DE60011408T2

DE60011408T2 - Zusammensetzung oder expandierte mikroporöse struktur mit rascher auflösung , zur verwendung im pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, diätetischen, kosmetischen und lebensmittel-bereich und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE60011408T2
Application number: DE60011408T
Authority: DE
Inventors: Eric Goutay; Laurence Lachamp; Jacques Frances; Jo[L Bougaret; Bruno Paillard
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2005-06-16
Anticipated expiration: 2020-03-31
Also published as: DK1165052T3; WO2000057856A1; ES2221840T3; FR2791569B1; ATE268592T1; CA2368651A1; PT1165052E; EP1165052B1; FR2791569A1; DE60011408D1; EP1165052A1; AU3663000A

Description

Die Erfindung betrifft neue mikroporöse homogene Zusammensetzungen zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung mit rascher, sogar sofortiger Auflösung, die für den oralen Weg oder eine Anwendung in Kontakt mit Schleimhäuten bestimmt sind, und ihre Herstellungsverfahren.
Feste Zusammensetzungen mit rascher oder sofortiger Auflösung haben seit langem den Formulierer, aber auch den Arzt und den Patienten interessiert, die bei diesen letztgenannten interessanten Eigenschaften im Sinne der Befolgung begegneten. Was sehr junge oder alte Personen betrifft, bei denen die Deglutition von festen Formen Probleme bereitet, bringen die Zusammensetzungen, wie sie in der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, einen tatsächlichen Vorteil mit sich, da sie entweder in einem Glas Wasser oder direkt unter der Zunge, wo sie sich sofort auflösen, eingenommen werden können.
Durch diese Merkmale stellen die Zusammensetzungen, die den Gegenstand der Erfindung bilden, die ideale Lösung für eine ambulante Behandlung dar.
Darüber hinaus kommen sie günstig der unbewussten Assoziation entgegen, die vom Patienten zwischen der Schnelligkeit der Lösung oder Auflösung der Zusammensetzung und der Schnelligkeit der Wirkung des Moleküls, insbesondere bei den Analgetika, den gegen Nausea wirkenden Mitteln, den gegen Ulkus wirkenden Mitteln, den Antiasthmatika und den gegen Angina wirkenden Mitteln, gemacht wird. Diese unbewusste Assoziation kann in einigen Fällen die Wirksamkeit des Moleküls verbessern.
Man versteht unter Form mit rascher Auflösung galenische Formen, deren Auflösung unterhalb von 15 Minuten gemäß der Monographie Tabletten (Compressi) der französischen oder europäischen Pharmakopoe verbleibt.
Auf dem Gebiet der Pharmazie werden bereits mehrere Formulierungen mit rascher Auflösung verwendet. Die aufschäumenden Tabletten oder Granulate ermöglichen die Auflösung in weniger als 5 Minuten durch rasche Lösung oder Dispergierung des Moleküls dank einer gesteuerten Entwicklung von Kohlendioxid, die ausgehend von einer chemischen Säure-Base-Reaktion erhalten wird.
Diese Technologie, die heute sehr viel verwendet wird und in zahlreichen Patenten ( EP 673 644 ; EP 369 228 ; FR 2 552 308) beschrieben ist, wird im industriellen Maßstab nur von wenigen Firmen beherrscht. In der Tat erfordert diese Technik ein beträchtliches Know-how bei der Durchführung des Schrittes der feuchten Granulation, aber auch eine sehr teuer aufrechtzuerhaltende Umgebung mit gesteuerter Feuchtigkeit.
Darüber hinaus erlauben die bedeutende Größe und das bedeutende Aufschäumen der Form es nicht, diese herkömmlichen aufschäumenden Tabletten in der Mundhöhle oder in Abwesenheit von Wasser zu verwenden.
Dieses Problem wurde in neuen Formulierungen gelöst, welche als Mikro-Aufschäumer bezeichnet werden, die Gegenstand des kürzlich herausgegebenen amerikanischen Patents US 5178878 gewesen sind.
In Wasser dispergierbare Tabletten oder Granulate stellen Formen mit rascher Auflösung dar, deren Eigenschaft im Wesentlichen auf der Verwendung von Verbindungen beruht, die als Supersprengmittel bezeichnet werden. Im Kontakt mit Wasser erzeugen diese letztgenannten durch ihr sehr beträchtliches Quellvermögen die „Explosion" der komprimierten oder granulären Masse.
Zahlreiche Patente beschreiben diese Art von galenischen Formen (FR 95/00947, EP 0 347 767 , EP 0 716 852 und EP 0 361 354 ), und die große Mehrheit verwendet die folgenden Verbindungen: Stärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Einige Autoren verwenden weniger übliche Sprengmittel, wie Tone vom Smektit- oder Attapulgit-Typ (WO 92113527) oder Gummis und spezieller Guargummi ( EP 0 273 005 ).
Was die aufschäumenden Tabletten betrifft, sind diese Formen sehr schwierig ohne Wasser zu verwenden und sind demgemäß an eine bukkale oder sublinguale ambulante Verwendung schlecht angepasst. Es ist auch in sehr zahlreichen Fällen notwendig, das Volumen und so das Gewicht der Tablette zu erhöhen, um über eine spezifische Oberfläche zu verfügen, die mit einer raschen Auflösung kompatibel ist.
Die Formulierung dieser Art von Tabletten, die auf den ersten Blick einfach erscheinen kann, ist in der Tat ziemlich komplex und beruht auf einem Kompromiss zwischen der Härte und der Auflösung, der als Funktion der physikochemischen Natur und des Gehalts des Wirkstoffs so gut wie möglich optimiert werden muss.
Vor kurzem beschrieb das Patent EP 764 019 die Entwicklung von Formen zur raschen Auflösung ausgehend von durch Strangpressen amorph gemachten Zuckern mittels eines Verfahrens, das die Kompressionsphase (Kompaktieren mittels eines Kompressionsdosierers) minimiert. Aufgrund der geringen Härte der Kompakte musste die Besitzerfirma dieser neuen Form den Schritt der Abpackung (Blister-Typ) durch die Anpassung von Verfahren lösen, die mit industriellen Geschwindigkeiten wenig kompatibel sind.
Darüber hinaus beruhen die Technologien der aufschäumenden und in Wasser dispergierbaren Tabletten auf diskontinuierlichen Verfahren, die eine Phase der Kompression einer oder mehrerer pulverförmiger Mischungen einschließen.
Dies bringt notwendigerweise eine geringe Produktionsgeschwindigkeit im Vergleich zu einem kontinuierlichen Verfahren und eine Erhöhung der Gestehungskosten mit sich.
Parallel zu den zwei vorangehenden Tablettenformen gibt es auf dem Gebiet der Pharmazie einheitliche feste Formen, die durch Lyophilisierung hergestellt werden und als orale Lyophilisate bezeichnet werden.
Diese Technologie der Lyophilisierung ist seit Jahren bekannt (FR 2 403 078) und wird verwendet, um physikochemisch empfindliche Moleküle zu konservieren und zu verabreichen.
Diese schwerfällige und teure Technologie, bei der Lyophilisierungsdauer auf industrieller Ebene nahe bei 24 Stunden liegt, deren Energieverbrauch erhöht ist (5 kW/h pro kg Wasser), kann im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung aus wirtschaftlichen Gründen nicht bei allen Produkten angewendet werden.
Jedoch ermöglicht es die Lyophilisierung durch Verwendung klug gewählter Hilfsstoffe, zu Formen zu gelangen, die eine rasche Auflösungen entweder im Kontakt mit einem passenden Wasservolumen oder nach In-Kontakt-Bringen mit Speichel zeigen.
Zahlreiche neuere Dokumente beschreiben diese Art von galenischen Formen (GB 2 111 423, US 5 039 540 , US 5 120 549 , WO 9414422 und EP 651 997 , EP 399 902 )
Vorteilhaft sind die Lyophilisate an eine ambulante bukkale und sublinguale Verwendung angepasst. Hingegen verleihen die in der Formulierung verwendeten festen Pulver bei ihrem Kontakt eine klar wahrnehmbare unangenehme körnige Empfindung. Darüber hinaus erlaubt ihre schwierige und wenig flexible Herstellungsweise, welche auch immer die verwendeten Formen mit rascher Auflösung sind, es nicht, die Auflösungsgeschwindigkeit gemäß der Notwendigkeit der Verwendung anzupassen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Zusammensetzungen und ihre Herstellungsverfahren, wie nachstehend beschrieben und in den Beispielen erläutert, vorzuschlagen, welche es gestatten, Auflösungszeiten zu erhalten, die gleich, sogar geringer sind als diejenigen oraler Lyophilisate. Wie diese letztgenannten kann die neue Form entweder mit einem angepassten Wasservolumen oder direkt im Mund oder in Kontakt mit den Schleimhäuten gelöst werden.
Jedoch weisen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung dank ihrer Formulierung und ihres kontinuierlichen Herstellungsverfahrens, das einen Schritt des Mischens der Komponenten, der Extrusion oder des Einspritzens der pastenartigen Zusammensetzung in einen Blister, dann einen Schritt der kontinuierlichen Trocknungs-Formgebung (oder Formung) mit Mikrowellen unter Vakuum umfasst, eine vollständig verschiedene Struktur auf, bei der die festen Teilchen, die zu einem Zeitpunkt des Verfahrens gelöst werden, bei ihrem Kontakt mit der Mundschleimhaut nicht mehr wahrnehmbar sind. Darüber hinaus ermöglicht es das kontinuierliche Herstellungsverfahren im Pilot- oder industriellen Maßstab, durch seine Anpassungsfähigkeit (Zeit Funktion des Volumens) und seinen kleineren Energieverbrauch viel weniger kostspielig zu sein als das Lyophilisierungsverfahren.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung mit schneller Auflösung in einem wässrigen Medium oder in Kontakt mit Schleimhäuten umfasst 1 bis 50 Gew.-% eines oder mehrerer Wirkstoffe, 50 bis 99 Gew.-% eines Trägers, der ein oder mehrere Polymere, gegebenenfalls ein oder mehrere Verdünnungsmittel und gegebenenfalls ein oder mehrere Additive, insbesondere Geschmacks- oder Färbemittel, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine expandierte mikroporöse isotrope Struktur mit rascher Auflösung aufweist und die Polymere aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polymeren pflanzlichen Ursprungs, gegebenenfalls in Kombination mit Polymeren tierischen Ursprungs oder synthetischen Polymeren besteht, und der Träger derart ist, dass das oder die Bindemittel-Polymere in der Zusammensetzung in einem Verhältnis größer oder gleich 1 (Gew./Gew.) und spezieller zwischen 6 und 98 % einschließlich (Gew./Gew.) vorliegen.
Die Zusammensetzung weist eine poröse Struktur auf, insbesondere ein Dichte unter 0,9 g/cm³.
Ein geeigneter Auflösungstest, da er das Verhalten der Zusammensetzungen bei der Auflösung veranschaulicht, besteht darin, die Zusammensetzung in ein Becherglas zu geben, das 100 ml Wasser enthält, dessen Temperatur zwischen 15 und 25 °C liegt. Die Zeit, die erforderlich ist, bis die Gesamtheit der Form gelöst wird, wird vermerkt.
Andererseits wird das Verfahren USPXXIII, Apparatur Nr. 2, als Apparatur mit Flügeln bezeichnet, welches als Auflösungsmedium destilliertes Wasser bei 37 °C und eine Umdrehungsgeschwindigkeit der Flügel von 50 U/min verwendet, als Auflösungstest in vitro verwendet.
In Fall der Form, die als expandiert bezeichnet wird, bezieht sich der Expansionsgrad auf das Volumenverhältnis von Zusammensetzungen nach Trocknungs-Formgebung (oder Formung) mit Bezug auf das Volumen vor dem Trocknen.
Diese Volumenänderung wird auch von einer Veränderung der Dichte begleitet.
Dies ist eine neue pharmazeutische, veterinärmedizinische, diätetische, Lebensmittel- oder kosmetische Form, bei der die homogene und gesteuerte Expansion des Polymers dank der Verfahrensbedingungen des Schrittes der Trocknungs-Formgebung (oder Formung) mit Mikrowellen unter Vakuum es ermöglicht, eine isotrope poröse Struktur zu erhalten, die dann eine Geschwindigkeit der Auflösung in Wasser oder der Mundhöhle oder in Kontakt mit Schleimhäuten verleiht, die von einigen Sekunden zu einigen Minuten gemäß des Erfordernisses der Verwendung betragen kann.
Die Originalität dieser Erfindung beruht auch auf der Wahl des Polymers oder der Polymere, des oder der Verdünnungsmittel(s), die für den Aufbau der Harzmatrix der Form verwendet werden, aber auch auf dem Herstellungsverfahren, welches ermöglicht, dass man die Formen kontinuierlich innerhalb eines Zeitraums von weniger als 1 Stunde, bevorzugt weniger als 30 Minuten erhält, deren Porosität und Form bei dem Schritt der Trocknungs-Formgebung (oder Formung) durch Mikrowellen unter Vakuum kontinuierlich moduliert werden kann.
Unter den Wirkstoffen, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung geeignet sind, kann man hinweisend und nicht beschränkend die Wirkstoffe anführen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den Medikamenten oder Lebensmittelzusätzen besteht.
Die verwendeten Wirkstoffe weisen eine sehr unterschiedliche Löslichkeit auf, wie Milnacipran (wässrige Löslichkeit gleich 800 g/l), Piroxicam und Domperidon (wässrige Löslichkeit unter 100 mg/l) oder Phforoglucinol (wässrige Löslichkeit von etwa 30 g/l).
Es werden auch auf nicht beschränkende Weise als Antimigräne-Analgetika die Derivate von Roggen-Ergot (Ergotamin, Dihydroergotamin, Methysergid) oder die Serotonin-Antagonisten (Cyproheptadin, Pizotifen, Oxeteron) angeführt. Als antipyretische und/oder entzündungshemmende analgetische Derivate von Arylcarbonsäuren werden Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Mefenaminsäure angeführt. Als antipyretische und/oder entzündungshemmende analgetische Derivate von Arylalkansäuren werden Diclofenac, Indometacin angeführt, und als antipyretische und/oder entzündungshemmende analgetische Derivate von Enolsäuren werden Phenylbutazon und Tenoxicam angeführt. Als Lokalanästhetika werden Lidocain und Tetracain angeführt. Als Mittel gegen Angina werden Isosorbit-5-mononitrat, Molsidomin angeführt. Als spasmolytische Anticholinergika werden Metoclopramid, Loperamid, Mebeverin, Papaverin, Trimebutin angeführt. Als Sekretionshemmer werden Cimetidin, Ranitidin angeführt. Als Muskelrelaxantien werden Diazepam, Progabid, Dantrolen, Mephenesin, Baclofenen, die Antiulkus-Mittel (im breiten Sinn), die Antihochdruckmittel, die Umwandlungsenzym-Hemmer, die Angiotensin(II)-Antagonisten, die Calcium-β-Blocker-Antagonisten, die peripheren zentralen Vasodilatatoren, die Koronar-Vasodilatatoren, die Antiarrhythmika, die Blutplättchen-Aggregations hemmer, die Antibiotika, die oralen Kortikoide, die Antimigränemittel, die Antipsychotika, die Hypnotika, die Sedativa und die gegen Nausea wirkenden Mittel angeführt.
Das Polymer gemäß der Erfindung muss zwei Bedingungen erfüllen, die häufig widersprüchlich sind, d.h. einerseits seine Bindemitteleigenschaft, die es ihm ermöglicht, extrudiert oder gepritzt, dann geformt zu werden, und andererseits seine Fähigkeit zur sofortigen Auflösung, nachdem es dem Verfahren der Trocknungs-Formgebung (oder Formung) unterzogen worden ist.
Die physikochemischen Eigenschaften, die spezielle, wenig erhöhte Konzentration des oder der Matrix-Polymere für die Formen mit rascher Auflösung sowie die Bedingungen der Trocknungs-Formgebung (oder Formung) sind wichtige Kriterien, da sie stark die Porosität und die Formung durch Expansion der Form und demgemäß die Geschwindigkeit der Auflösung beeinflussen, was demgemäß eine strenge Auswahl dieser Polymere hinsichtlich der chemischen Struktur und des Molekulargewichts, aber auch eine genaue Steuerung der Parameter der verwendeten Vakua und Wärmeenergie für die Durchführung der Erfindung auferlegt.
In der Tat können gewisse Polymere durch ihren zu betonten hydrophoben Charakter sich nicht eignen, da sie, was auch immer ihr Molekulargewicht ist, in wässrigem Medium in einem Viskositätsbereich, der ihre Verteilung durch Spritzen oder Extrusion gestattet, nicht dispergiert oder formuliert werden können. Andere hydrophile Polymere mit zu hohem Molekulargewicht oder zu empfindlich für eine Temperaturerhöhung erlauben es ebenfalls nicht, das erfindungsgemäße Ziel zu erreichen.
Umgekehrt führt eine schlechte Steuerung der Verfahrensbedingungen der Trocknungs-Formgebung (oder Formung) (Vakuum, Wärmeenergie, Dauer) je nach Formulierung zu nicht porösen Formen oder zu Formen mit heterogener Porosität oder zu zu expandierten Strukturen, die mit der Verwendung gemäß der Erfindung inkompatibel sind.
Diese Kriterien variieren gemäß der Art der Polymere oder der Kombination der gewählten Polymere.
Nichtsdestoweniger stellt man im Allgemeinen fest, dass sich das hydrophile Polymer in einem Bereich mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen etwa 1 000 und etwa 2000000 Da befinden muss, wobei es sich versteht, dass für jedes Polymer ein Unterbereich des Molekulargewichts vom Fachmann leicht bestimmt werden kann, insbesondere durch die vorstehend erwähnten Auflösungstests.
Unter diesen Polymeren werden insbesondere die Polysaccharide pflanzlichen Ursprungs angeführt, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse ausgehend von nativen Stärken erhalten werden. Unter den Polysacchariden pflanzlichen Ursprungs, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse ausgehend von nativer Stärke erhalten werden, werden insbesondere diejenigen angeführt, die der Definition von Maltodextrin oder Glucosesirup entsprechen. Vorzugsweise ist das Polymer pflanzlichen Ursprungs vom Polysaccharid-Typ, das durch chemische oder enzymatische Analyse erhalten wird, aus Maltodextrinen oder Glucosesirupen mit Dextrose-Äquivalent-(DÄ-) Graden zwischen 5 und 50 und vorzugsweise zwischen 6 und 34 oder deren Mischungen ausgewählt.
Es werden insbesondere die Polysaccharide pflanzlichen Ursprungs angeführt, die chemisch modifiziert sind. Unter chemisch modifizierter Stärke versteht man das Natriumglycolat von Stärke. Unter den hydrophilen Polymeren werden auch die chemisch modifizierten, von Cellulose abstammenden Polymere, Alkylcellulosen, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxpropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (CMCNa) mit niedriger oder mittlerer Viskosität angeführt.
Es werden auch Polymere der Gummiart angeführt. Als Polymer der Gummiart werden Guargummi, Gummi arabicum, Xanthangummi, Pektin und die Alginate oder deren Mischungen angegeben.
Unter den synthetischen Polymeren werden die Polyethylenglycole (PEG), Polyvinylpyrrolidon (PVP) angeführt.
Unter den Polymeren tierischen Ursprungs werden die Proteine, wie Gelatine, Kollagen, Natriumcaseinate, Chondroitinsäuresulfat und dessen Hydrolysate, Chitosane und deren lösliche Hydrolyse-Derivate, oder deren Mischungen angeführt.
Die Mischungen dieser verschiedenen Polymere in geeigneten Verhältnissen werden ebenfalls in Betracht gezogen. In der Tat findet beispielsweise im Fall einer Mischung von Maltodextrin/PVP die Bildung von sehr löslichen mikroporösen Strukturen statt.
Vorzugsweise liegen das oder die Polymer(e) in der Formulierung zu einem Prozentsatz vor, der mit einer Viskosität zwischen 100 mPa·s und 100000 mPa·s, vorzugsweise zwischen 100 und 50000 mPa·s, kompatibel ist.
Unter den Verdünnungsmitteln werden Mannit, Saccharose, Lactose, Fructose, Sorbit, Xylit, Maltit und Dicalciumphosphat-Dihydrat angeführt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann bis zu 10 % Additive umfassen. Diese Additive sind insbesondere aus der Gruppe ausgewählt, die aus Weichmachern, Geschmacksmitteln, Färbemitteln, Trübungsmitteln ausgewählt sind.
Vorzugsweise weist die Zusammensetzung zur pharmazeutischen oder Lebensmittel-Verwendung gemäß der Erfindung eine Auflösungszeit zwischen 1 Sekunden und 10 Minuten, vorzugsweise unterhalb 1 Minute, vorteilhaft unter 30 Sekunden, bei der Einnahme durch den Patienten auf, sei dies in Anwesenheit eines angepassten Wasservolumens oder im direkten Kontakt mit der Mundschleimhaut oder jeder anderen Schleimhaut, auf welche die expandierte mikroporöse Form aufgebracht wird.
Man kann gemäß einer vorteilhaften Abwandlung die Zusammensetzung auch durch ihre Dichte, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,9 g/cm³, vorteilhaft zwischen 0,2 und 0,7 g/cm³, charakterisieren.
Darüber hinaus ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung derart beschaffen, dass der oder die Wirkstoffe) in der mikroporösen oder porösen expandierten Matrix in gelöstem Zustand, dispergiert oder in Form dünner Filme vorliegen.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform besteht die Endverpackung aus Polypropylen oder Polytetrafluorethylen (Teflon^®).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welches das Mischen des Wirkstoffs, der Verdünnungsmittel und Polymere und der Additive, dann eine direkte Extrusion oder ein direktes Einspritzen in eine Form oder einen Blister je nach Viskosität der Formulierung umfasst, wobei die Form oder der Blister und das Trocknungsverfahren es ermöglichen, der Zusammensetzung die Endform zu verleihen.
Diese Zusammensetzung, die als Kompakt bezeichnet wird, wird einer sofortigen dielektrischen kontinuierlichen Mikrowellen-Behandlung unter Vakuum unterzogen, was gleichzeitig und auf optimale Weise das Trocknen der Form und die Schaffung von Porosität und die Formung (oder Formgebung) sicherstellt, wobei es jedoch vermieden wird, zu hohe Wärmeniveaus zu erreichen, die einen Abbau des Wirkstoffs herbeiführen können.
Die Zusammensetzung wird anschließend vorzugsweise im Rahmen eines kontinuierlichen Verfahrens gewonnen und verpackt.
Gemäß einem allgemeinen Verfahren der Durchführung ist das Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung mit rascher Auflösung der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man eine pastenartige Formulierung, die einen oder mehrere Wirkstoffe, ein oder mehrere Polymere, ein oder mehrere Verdünnungsmittel und gegebenenfalls ein oder mehrere Additive umfasst, homogenisiert, sie in einen Blister eingespritzt, dann dadurch, dass man sie trocknet-expandiert und die Form durch ein Verfahren der Mikrowellen-Art unter Vakuum bildet, um eine mikroporöse expandierte isotrope Struktur insbesondere mit einer Dichte unterhalb von 0,9 g/cm³ entstehen zu lassen.
Vorzugsweise ist das Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur pharmazeutischen oder Lebensmittel-Verwendung mit rascher Auflösung dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknungs-Formgebung (oder Formung) und die Steuerung der Porosität im Verlauf einer gleichzeitigen Vorgehensweise verläuft und derart ist, dass das verwendete Vakuumniveau zwischen 30 und 700·10² Pa und vorzugsweise zwischen 60 und 500·10² Pa (30 bis 700 mBar und vorzugsweise zwischen 60 und 500 mBar) liegt, um eine mikroporöse expandierte isotrope Struktur mit regelmäßiger Form insbesondere mit einer Dichte unter 0,9 g/cm³ entstehen zu lassen.
Vorteilhaft ist das Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung mit rascher Auflösung dadurch gekennzeichnet, dass die pastenartige Formulierung, die durch Homogenisierung erhalten wird, eine Viskosität zwischen 100 mPa·s und 100 000 mPa·s, vorzugsweise zwischen 100 und 50000 mPa·s aufweist, dann durch Einspritzen oder Extrusion dieser Masse in einen Blister gekennzeichnet, der vorteilhaft die Endverpackung sein kann. Vorzugsweise liegen die Temperaturen während des Schritts der Trocknung und Formung zwischen 25 °C und 80 °C, was so den Abbau der wärmelabilen Wirkstoffe vermeidet.
Die Dauer des Trocknungs- und Formungsvorgangs liegt vorteilhaft unterhalb 1 Stunde, bevorzugt 30 Minuten.
Gemäß der vorteilhaften Ausführungsform ist der Blister die Endverpackung von einer chemischen Natur der Polypropylen- oder Polytetrafluorethylen-Art.
Die Erfindung wird nun auf nicht beschränkende Weise durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel Nr. 1
Eine Mischung (MD1), die aus 40 % Wasser, 56 % Maltodextrin mit DÄ von etwa 19 und 4 % Orangenaroma zusammengesetzt ist und deren Viskosität bei etwa 600 mPa·s liegt, wird in Polypropylen-Blister verteilt (etwa 0,7 bis 1 ml).
Diese Proben werden eine nach der anderen in einen Mikrowellenofen eingeführt, der mit einer Vakuumpumpe verbunden ist, und verschiedenen Verfahrensbedingungen unterzogen.
Das Verfahren wird so kontinuierlich durchgeführt und durch die Steuerung der Energieniveaus, die der Probe zugeführt werden, der Temperatur des Produkts und des Vakuumniveaus, das an der Probe angelegt wird, gesteuert.
Verfahrensbedingung a:
Die Probe wird in ihren Polypropylen-Blister eingespritzt, dann einem Vakuumniveau von 20·10² Pa (20 mBar) und einer Mikrowellenleistung auf solche Weise ausgesetzt, dass die Probe etwa 11 W im Verlauf der 10 Minuten des Verfahrens absorbiert.
Unter diesen experimentellen Bedingungen (1a) geht die Probe sehr schnell eine ungesteuerte Expansion und eine Trocknung ein, was zu einer nicht-isotropen expandierten makroporösen Form führt, die als aufgeschwemmt qualifiziert ist, wie es in der Photographie der 1 mit einem Vergrößerungsfaktor von 4 veranschaulicht ist und mit einer Verwendung auf dem pharmazeutischen oder Lebensmittel-Gebiet inkompatibel ist.
Verfahrensbedingung b:
Eine neue Probe (0,7 ml) wird in ihren Polypropylen-Blister eingespritzt und 15 Minuten lang Mikrowellen bei einem Druckniveau von 60·10² Pa (60 mBar) ausgesetzt.
Unter diesen experimentellen Bedingungen (1b) absorbiert die Probe zwischen 3 und 4 W und geht eine gesteuerte Expansion und eine Trocknung ein, was zu einer isotropen mikroporösen expandierten Form mit einer Dichte von etwa 0,22 und einem Volumen von etwa 3 cm³ gemäß dem Ziel hinsichtlich der Morphologie und der Auflösung führt. Ein Beispiel der unter diesen Bedingungen erhaltenen Formen findet sich in der Photographie der 2 (Vergrößerungsfaktor von 4).
In der Tat zeigen gemäß diesen experimentellen Bedingungen hergestellte Proben Auflösungen von 30 Sekunden in einem Glas Wasser und in der Größenordnung von einem Dutzend Sekunden im Mund.
Verfahrensbedingung c:
Eine neue Probe (1c) wird in ihren Polypropylen-Blister eingespritzt und 20 Minuten lang einer solchen Leistungseinwirkung, dass sie 2,5 W absorbiert, und einem Vakuumniveau von 90·10² Pa (90 mBar) ausgesetzt.
Unter diesen experimentellen Bedingungen (1c) geht die Probe eine kontrollierte Expansion und eine Trocknung ein, was zu einer isotropen mikroporösen expandierten Form mit einer Dichte von etwa 0,22 gemäß dem Ziel im Hinblick auf die Morphologie und die Auflösung führt.
In der Tat zeigen die gemäß diesen experimentellen Bedingungen hergestellten Proben Auflösungen von 30 Sekunden in einem Glas Wasser und in der Größenordnung von einem Dutzend Sekunden im Mund.
Verfahrensbedingung d:
Eine neue Probe (1d) wird in ihren Polypropylen-Blister eingespritzt und 15 Minuten lang einer solchen Leistungseinwirkung, dass sie etwa 3,5 W absorbiert, und einem Vakuumniveau von 90·10² Pa (90 mBar) über 5 Minuten, dann 60·10² Pa (60 mBar) über 10 Minuten ausgesetzt.
Unter diesen experimentellen Bedingungen (1d) geht die Probe eine kontrollierte Expansion und eine Trocknung ein, was zu einer isotropen mikroporösen expandierten Form mit einer Dichte von etwa 0,2 gemäß dem Ziel hinsichtlich der Morphologie und der Auflösung führt.
In der Tat zeigen die gemäß diesen experimentellen Bedingungen hergestellten Proben Auflösungen von 35 Sekunden in 100 ml Wasser und in der Größenordnung von einem Dutzend Sekunden im Mund.
Dieses Beispiel veranschaulicht perfekt die Erfindung im Hinblick auf ihr Verfahren in dem Sinn, dass dieselbe Grundformulierung, die verschiedenen Mikrowellen-Trocknungsbedingungen unter Vakuum ausgesetzt wird, zu isotropen mikroporösen expandierten Formen mit rascher Auflösung mit einer vollständig unterschiedlichen und steuerbaren Porosität und Abmessungsregelmäßigkeit führt.
In der Tat ermöglicht es das Trocknungsverfahren gemäß der Erfindung auf überraschende Weise durch eine kluge Wahl und Verfolgung der Verfahrensbedingungen Vakuumniveau und Temperatur des Produkts, die Trocknung, die Schaffung von Porosität und die Formung des Endprodukts zu bewirken.
In den angeführten Beispielen handelt es sich bei der dielektrischen Energiequelle um Mikrowellen, aber aus Gründen der Kompatibilität (Abbaubarkeit, dielektrische Reaktivität) mit der Formulierung oder von industriellen Erfordernissen (Schnelligkeit des Verfahrens oder technologische Wahl) kann diese Weise der Energiezufuhr gegebenenfalls und vorteilhaft durch Hochfrequenzen ersetzt werden.
Beispiele Nr. 2
Beispiel 2a:
Eine isotrope mikroporöse expandierte Form, die 490 mg Maltodextrin (DÄ 19), 10 mg Orangenaroma und 100 mg dehydratisiertes Phloroglucinol enthält, wird erhalten, nachdem man eine pastenartige Mischung mit einer Viskosität von etwa 3000 mPa·s den vorstehend beschriebenen experimentellen Bedingungen (1b) ausgesetzt hat.
Die erhaltene isotrope mikroporöse expandierte Form mit einer Dichte von etwa 0,21 und einem Volumen von 2,80 cm³ weist Merkmale der Auflösung und Form gemäß den Zielen (32 Sekunden) auf, wie in der 3 veranschaulicht (Photographie mit einem Vergrößerungsfaktor von 5,5).
Beispiel 2b:
Eine Form der gleichen Zusammensetzung, die aber einen nicht gesteuerten Expansionsgrad sowie eine sehr heterogene mikroporöse expandierte Struktur aufweist, wird erhalten, indem man die gleiche Mischung Druckbedingungen von 30·10² Pa (30 mBar) und einer absorbierten Leistung von 4 W aussetzt. Diese Form, obwohl sie im Einklang mit dem Ziel der Auflösung (etwa 30 Sekunden) steht, steht nicht mit den Zielen der Form im Hinblick auf die erhaltene Unregelmäßigkeit der Oberfläche und des inneren Harzes in Einklang.
Beispiel Nr. 3
Eine isotrope mikroporöse expandierte Form, die 588 mg Maltodextrin (DÄ 19), 10 mg Minzearoma und 100 mg Phloroglucinol enthält, wird erhalten, indem man eine Mischung mit einer Viskosität von etwa 3000 mPa·s den vorstehend beschriebenen Bedingungen (1 b) aussetzt.
Die isotrope mikroporöse expandierte Form weist einen gesteuerten Expansionsgrad (Endvolumen 2,75 cm³), eine Dichte von etwa 0,21 auf, und sie löst sich innerhalb von etwa 30 Sekunden in 100 ml Wasser und in der Größenordnung von einem Dutzend Sekunden im Mund auf.
Beispiel Nr. 4
Eine isotrope mikroporöse expandierte Form, die 572 mg Maltodextrin (DÄ 19), 10 mg Minzearoma, 10 mg Xylit und 100 mg Phloroglucinol enthält, wird erhalten, indem man eine Mischung mit einer Viskosität von etwa 3100 mPa·s den vorstehend beschriebenen Bedingungen (1b) aussetzt.
Die gemäß den Zielen erhaltene isotrope mikroporöse expandierte Form weist einen Expansionsgrad (Endvolumen 2,95 cm³), eine Dichte von etwa 0,22 auf und löst sich innerhalb von etwa 32 Sekunden in 100 ml Wasser und praktisch sofort im Mund auf.
Beispiel Nr. 5
Eine isotrope mikroporöse expandierte Form, die 455 mg Maltodextrin (DÄ 19), 102 mg PVP, Typ Kollidon 12PF, 20 mg natürliches Minzearoma, 20 mg Xylit und 100 mg Phloroglucinol enthält, wird erhalten, indem man eine Mischung mit einer Viskosität von etwa 3000 mPa·s den vorstehend beschriebenen Bedingungen (1b) aussetzt.
Die gemäß den Zielen erhaltene Form weist einen Expansionsgrad (Endvolumen 2,75 cm³), eine Dichte von etwa 0,2 auf, löst sich innerhalb etwa 30 s in 100 ml Wasser und sofort beim Kontakt mit der Mundschleimhaut auf.
Beispiel 6
Beispiel 6a:
Eine isotrope mikroporöse expandierte Form der folgenden Zusammensetzung: 515 mg Maltodextrin (DÄ 19) und 85 mg Milnacipran wird erhalten, nachdem man eine Mischung mit einer Viskosität von etwa 2 800 mPa·s den in Beispiel 1b beschriebenen Bedingungen ausgesetzt hat.
Diese isotrope mikroporöse expandierte Form weist eine Dichte von etwa 0,25 auf und löst sich innerhalb von 30 Sekunden in 100 ml Wasser und sofort beim Kontakt mit der Mundschleimhaut auf.
Beispiel 6b:
Eine Mischung mit der gleichen Zusammensetzung, die den gleichen Bedingungen elektrischer Leistung, aber bei Druckniveaus unterhalb der Größenordnung von 40·10² Pa (40 mBar) ausgesetzt wurde, weist eine expandierte poröse Struktur von nicht gesteuerter Form und Größe auf, wie es in der Photographie der 4 mit einer Vergrößerung von 4 veranschaulicht ist, welche nicht mit einer Verwendung auf dem pharmazeutischen Gebiet kompatibel ist.
Beispiele 7
Beispiel 7a:
Eine isotrope mikroporöse expandierte pharmazeutische Form mit einer Zusammensetzung von 515 mg Maltodextrin (DÄ 19), 85 mg Piroxicam, wird erhalten, nachdem man eine Mischung mit einer Viskosität von etwa 3500 mPa·s in einen Polypropylen-Blister eingeführt hat. Diese Mischung wird in einem Mikrowellenofen unter Vakuum den folgenden Bedingungen ausgesetzt: 3,3 W, die von der Probe absorbiert werden, und einem Vakuumniveau von 70·10² Pa (10 mBar) über 10 Minuten.
Unter den experimentellen Bedingungen (7a) weisen die Proben eine mit dem Ziel übereinstimmende Struktur mit einem Expansionsgrad von etwa 3,5 und eine Auflösung von 35 Sekunden in 100 ml Wasser und sofort beim Kontakt mit der Mundschleimhaut auf.
Beispiel 7b:
Unter verschiedenen experimentellen Bedingungen, d.h. 8 W, die von der Probe absorbiert werden, und einem Vakuumniveau von 30·10² Pa (30 mBar) über 7 Minuten ist die erhaltene Form mit der gleichen Zusammensetzung, obwohl sie mit den Zielen hinsichtlich der Auflösung in Einklang steht, nicht hinsichtlich der Form geeignet.
Beispiel Nr. 8
Eine isotrope mikroporöse expandierte pharmazeutische Form mit einer Zusammensetzung von 515 mg Maltodextrin (DÄ 19), 85 mg Domperidon, wird gemäß den Zielen der Erfindung erhalten, nachdem man eine Mischung mit einer Viskosität von etwa 3500 mPa·s in einen Polypropylen-Blister eingeführt hat. Diese Mischung wird in einem Mikrowellenofen unter Vakuum den folgenden Bedingungen ausgesetzt: 3 W, die von der Probe absorbiert werden, und einem Vakuumniveau von 65·10² Pa (65 mBar) über 10 Minuten.
Beispiel Nr. 9
Eine isotrope mikroporöse expandierte pharmazeutische Form mit einer Zusammensetzung von 100 mg Maltodextrin (DÄ 19), 650 mg Mannit und 50 mg Piroxicam wird erhalten, nachdem man eine pastenartige Zusammensetzung mit einer Viskosität von 2000 mPa·s einem Trocknungsverfahren (zwischen 90·10² und 500·10² Pa (90 und 500 mBar) über 0,5 h) unterzogen hat. Unter diesen klug gewählten Verfahrensbedingungen weist die erhaltene Form morphologische Eigenschaften und eine Auflösung auf, die mit den Zielen in Einklang stehen.
Beispiel Nr. 10
Unter den in Beispiel 1b beschriebenen experimentellen Bedingungen war es möglich, isotrope mikroporöse expandierte pharmazeutische Formen mit einer sofortigen Auflösung mit einer Zusammensetzung von 100 mg Phloroglucinol, 40 mg Natriumcaseinat, 20 mg Xylit und 400 mg Mannit zu erhalten.
Beispiel Nr. 11
Auf ähnliche Weise konnten pharmazeutische Formen mit der folgenden Zusammensetzung, d.h. 100 mg Phloroglucinol, 50 mg Chitosan und 400 mg Maltodextrin mit einem DÄ von etwa 19 erhalten werden. Diese Formen weisen morphologische und Auflösungs-Eigenschaften gemäß den Zielen auf.
Beispiel Nr. 12
Mischungen allein auf der Basis von Maltodextrin oder Glucosesirup mit verschiedenen Dextrose-Äquivalent-Graden (6, 14, 21, 34), die entweder mit Hilfe von Orangen-, Minzearoma oder mit Kaffee-Extrakt aromatisiert wurden und anfänglich 30 bis 40 % Wasser enthielten, ließ man, nachdem sie Mikrowellen unter Vakuum (90·10² bis 500·10² Pa (90 bis 500 mBar) über 0,5 h) ausgesetzt worden waren, expandierte poröse Formen annehmen, die sofort in Wasser löslich waren und im Einklang mit dem Ziel bezüglich der Form standen. Diese isotropen mikroporösen expandierten Zusammensetzungen mit Monodosen können leicht als Erfrischungsgetränke verwendet werden.
Beispiel 13
Isotrope mikroporöse expandierte Formen, die 500 mg Lactose, 40 mg Maltodextrin (DÄ 19) und 50 mg Piroxicam enthielten, wurden erhalten, indem man eine Mischung mit einem anfänglichen Wassergehalt in der Größenordnung von 20 % (Gew./Gew.) einer Modulation der experimentellen Bedingungen aussetzte, indem man über 0,5 Stunden insbesondere die Mikrowellenleistung verringerte, die zur Probe übertragen wurde, und indem man bei Drücken arbeitete, die zwischen 100·10² und 500·10² (100 und 500 mBar) lagen.
Diese Formen weisen nach der Einwirkung der erfindungsgemäßen Behandlung einen Wassergehalt von weniger als 1 % des Gesamtgewichts auf.
Diese isotropen mikroporösen expandierten Formen zeigen eine Auflösungszeit gemäß dem Ziel.
Beispiel 14
Isotrope mikroporöse expandierte Formen, die 500 mg Lactose, 30 mg Natriumcarboxymethylcellulose (niedrige Viskosität) und 10 mg Piroxicam enthielten, wurden erhalten, indem man eine Mischung mit einem anfänglichen Wassergehalt in der Größenordnung von 30 % (Gew./Gew.) den experimentellen Bedingungen 13 aussetzte.
Diese Formen weisen nach der Einwirkung der erfindungsgemäßen Behandlung einen Wassergehalt von weniger als 1 % des Gesamtgewichts auf.
Diese isotropen mikroporösen expandierten Formen zeigen eine Auflösungszeit gemäß dem Ziel.
Beispiel 15
Isotrope mikroporöse expandierte Formen, die 500 mg Lactose, 10 mg Xanthangummi und 60 mg Maltodextrin mit DÄ 34 und 10 mg Piroxicam enthielten, wurden erhalten, indem man eine Mischung mit einem anfänglichen Wassergehalt in der Größenordnung von 30 % (Gew./Gew.) den experimentellen Bedingungen 13 aussetzte.
Diese Formen weisen nach Einwirkung der erfindungsgemäßen Behandlung einen Wassergehalt von weniger als 1 % des Gesamtgewichts auf.
Diese mikroporösen Formen zeigten eine Auflösungszeit gemäß dem Ziel.
Beispiel 16
Eine Charge von 500 mikroporösen expandierten Formen, die 450 mg Mannit, 67 mg Maltodextrin mit DÄ 19, 7 mg Minzearoma und 21 mg Piroxicam enthielten, wurde innerhalb von 30 Minuten in einem industriellen Vakuum-Mikrowellengerät unter Bedingungen erhalten, die den vorstehend in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensbedingungen ähnlich waren.
Die erhaltenen Formen, die morphologische und Auflösungs-Eigenschaften gemäß unseren Zielen zeigen, erwiesen sich darüber hinaus als stabil, nachdem sie 6 Monate lang einem beschleunigten Stabilitätstest bei 40 °C/75 % relativer Feuchtigkeit unterzogen worden waren.
Beispiel 17
Eine Charge von 500 mikroporösen expandierten Formen, die 450 mg Mannit, 67 mg Maltodextrin mit DÄ 19, 7 mg Minzearoma und 21 mg Domperidon enthielten, wurde innerhalb von 30 Minuten in einem industriellen Vakuum-Mikrowellengerät unter Bedingungen erhalten, die den vorstehend in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensbedingungen ähnlich waren.
Die erhaltenen Formen, die morphologische und Auflösungs-Eigenschaften gemäß unseren Zielen zeigen, erwiesen sich darüber hinaus als stabil, nachdem sie 6 Monate lang einem beschleunigten Stabilitätstest bei 40 °C/75 % relativer Feuchtigkeit unterzogen worden waren.

Claims

Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung, umfassend 1 bis 50 Gewichts-% eines oder mehrerer Wirkstoffe, 50 bis 99 Gewichts-% eines Trägers, der ein oder mehrere Polymere umfasst, gegebenenfalls ein oder mehrere Verdünnungsmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere Zusätze, insbesondere Aroma oder Farbstoff, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine expandierte mikroporöse isotrope Struktur aufweist, wobei die Polymere aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Polymeren pflanzlichen Ursprungs, gegebenenfalls in Kombination mit Polymeren tierischen Ursprungs oder synthetischen Polymeren, besteht, und der Träger derart ist, dass das oder die Polymer(e) in der Zusammensetzung in einem Verhältnis größer oder gleich 1% (Gew./Gew.) und spezieller zwischen 6 und 98% (Gew./Gew.) eingeschlossen vorliegen, und dadurch, dass sie durch das Verfahren erhältlich ist, welches die Schritte umfasst: – Homogenisierung einer dickflüssigen Formulierung, die den einen oder die mehreren Wirkstoff(e), das oder die Polymer(e), gegebenenfalls den Zusatz oder die Zusätze und das oder die Verdünnungsmittel umfasst, – Einspritzen in ein Formungselement, – gleichzeitiges Trocknen und Formen durch ein Verfahren der Mikrowellen- oder Hochfrequenz-Art mit einem Vakuumniveau von 30 bis 700·10² Pa.
Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer pflanzlichen Ursprungs aus Polysacchariden, die durch chemische oder enzymatische Hydrolyse von chemisch modifizierter Stärke erhalten werden, Polymeren der chemisch modifizierten Cellulose-Derivat-Art oder Polymeren der Pflanzengummi-Art oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid aus Maltodextrinen oder Glucosesirupen, Stärke-Natriumglycolaten oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer pflanzlichen Ursprungs aus Maltodextrinen oder Glucosesirupen mit Dextrose-Äquivalent- (DÄ)-Graden, die zwischen 3 und 50 und vorzugsweise zwischen 6 und 34 eingeschlossen sind, oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer pflanzlichen Ursprungs der Cellulose-Derivat-Art aus Natriumcarboxymethylcellulose mit niedriger oder mittlerer Viskosität, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polymer pflanzlichen Ursprungs um Guargummi, Gummi arabicum, Xanthangummi, Pectin und Alginate oder deren Mischungen handelt.
Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das synthetische Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer tierischen Ursprungs aus Natriumcaseinaten, Chitosan und dessen in Wasser löslichen Hydrolyse-Derivaten, Gelatine, Kollagen, Chondroitinsäuresulfat und deren Hydrolysaten oder deren Mischungen ausgewählt ist.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymer(e) in der Formulierung zu einem Prozentsatz von mindestens gleich 1% (Gew./Gew.) und spezieller zwischen 6% und 98% (Gew./Gew.) vorliegen und mit einer Viskosität zwischen 100 mPa·s und 100000 mPa.s einschließlich kompatibel sind.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lbensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Polymer(e) in der Formulierung zu einem Prozentsatz von mindestens gleich 1 % (Gew./Gew.) und spezieller zwischen 6 und 98% (Gew./Gew.) vorliegen und mit einer Viskosität zwischen 100 und 50000 mPa.s einschließlich kompatibel sind.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das fakultative Verdünnungsmittel aus Mannit, Saccharose, Lactose, Fructose, Sorbit, Xylit, Maltit und Dicalciumphosphatdihydrat ausgewählt ist.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichte unterhalb von 0,9 g/cm³ liegt.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Dichte zwischen 0,2 und 0,7 g/cm³ einschließlich liegt.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe) in der mikroporösen expandierten isotropen Matrix in gelöstem oder dispergiertem Zustand oder in schuppenartigen Formen vorliegen.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe) ohne Beschränkung aus Analgetika, Antimigränemitteln, antipyretischen und/oder entzündungshemmenden Analgetika, Lokalanästhetika, Antianginamitteln, spasmolytischen Anticholinergika, sekretionshemmenden Mitteln, Muskelrelaxantien, gegen Nausea wirkenden Mitteln, zentralen und peripheren Vasodilatatoren ausgewählt sind.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Milnacipran, Piroxicam, Phloroglucinol, Domperidon besteht.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Endverpackung als Formungselement dient und vom Polypropylen-Typ ist.
Mikroporöse expandierte isotrope Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Endverpackung vom Polytetrafluorethylen- (Bsp.: Teflon^®) Typ ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass man eine dickflüssige Formulierung, die einen oder mehrere Wirkstoffe, ein oder mehrere Polymere, gegebenenfalls einen oder mehrere Zusätze und ein oder mehrere Verdünnungsmittel umfasst, homogenisiert, sie in ein Formungselement einspritzt, dann dadurch, dass man gleichzeitig durch ein Verfahren der Mikrowellen- oder Hochfrequenz-Art mit einem Vakuumniveau, das zwischen 30 und 700·10² Pa einschließlich und vorzugsweise zwischen 60 und 500·10² Pa einschließlich (30 und 700 mBar und vorzugsweise zwischen 60 und 500 mBar einschließlich) liegt, trocknet und formt, um eine expandierte mikroporöse isotrope Struktur mit regelmäßiger Form, insbesondere mit einer Dichte unterhalb von 0,9 g/cm³, entstehen zu lassen.
Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen expandierten isotropen Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die dickflüssige Formulierung, die durch Homogenisierung erhalten wird, eine Viskosität zwischen 100 mPa.s und 100000 mPa.s einschließlich, vorzugsweise zwischen 100 und 50000 mPa.s aufweist, dann Einspritzen oder Extrusion dieser Masse in die Endverpackung.
Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen expandierten isotropen Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperaturen während der Trocknungs- und Formungsphase zwischen 25°C und 80°C einschließlich liegen, wodurch man die Zersetzung von wärme abilen Wirkstoffen vermeidet.
Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen expandierten isotropen Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Dauer des Trocknungs- und Formungsvorgangs simultan ist und unterhalb einer Stunde, bevorzugt 30 Minuten liegt.
Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen expandierten isotropen Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Element, in dem die gleichzeitige Trocknung-Formung bewirkt wird, die Endverpackung ist.
Verfahren zur Herstellung einer mikroporösen expandieren isotropen Zusammensetzung zur pharmazeutischen, veterinärmedizinischen, Lebensmittel-, diätetischen oder kosmetischen Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren zum Erhalt kontinuierlich durchgeführt wird.
Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 als Zusammensetzung mit rascher Auflösung.
Verwendung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Zeit des Zerfalls durch Aufnahme von Wasser unterhalb von einer Minute, vorzugsweise 30 Sekunden bei den Verwendungsbedingungen in direktem Kontakt mit einer Schleimhaut, insbesondere einer bukkalen Schleimhaut, oder in einem passenden Wasservolumen aufweist.