CN112741801A - 一种新型卡波非聚合物及其给药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新型药物剂型，特别是涉及适于实现活性组合物的缓控释或持续给药的某些聚合物基质或复合物，属于药剂技术领域。本发明提供了一种聚合物给药系统，该系统是通过聚卡波非钙型组合物与水和/或其他助溶剂的相互作用而形成的。所得产物特别可用作活性成分如药物等的载体或包衣，以及用作药物辅料，活性成分和中间产物的包衣，以延迟底物例如颗粒，糖晶体和片剂的溶解。

Description

一种新型卡波非聚合物及其给药系统

技术领域

本发明涉及新型药物剂型，特别是涉及适于实现活性组合物的缓控释或持续给药的某些聚合物基质或复合物，属于药剂技术领域。

背景技术

美国专利第4,615,697号提供了对该主题的极好的综述，尤其是因为它涉及将生物粘合剂组合物用于颊部给药的用途。专利中公开的颊部给药系统利用已知的生物粘合剂将聚合物系统插入颊腔中之后将其保持在适当的位置。该药物从生物粘附基质中释放出来并吸收到颊壁中。专利中公开的组合物提供了治疗物质的透粘膜给药方式，所述治疗物质由于溶解度限制，极性考虑，由于pH引起的降解，酶暴露或“首通效应”而引起生物利用度不良。口服后经肝脏或胃肠道酶代谢。然而，尽管这种输送系统具有通用性，但在实际应用中具有某些缺点。美国专利No.4,900,552提供了一种用于在口腔内延时释放释放活性成分的组合物。该专利所述的组合物包括三叠层层压膜片段，该片段能够在附着于口腔壁的同时在颊腔内给药活性成分。三叠层膜片段包括可水合的生物粘附性基础层，非粘附性储库层以及夹在基础层和储库层之间并结合到其上的不透水屏障。这种组合物就其本质而言是复杂的结构，需要详细的配制技术以实现所需的组合物。

海藻酸，包括其盐，也已经以各种形式和组合使用，以提供用于施用活性物质组合物的生物粘附组合物。作为其一个实例，交联的藻酸盐胶的使用在美国专利3,640,741中有所描述，这种物质适合用作生物粘合剂。

作为生物粘附方法的替代，含片，糖果，糖脂，口香糖等通常用于给药活性组合物。通常，在缓慢溶解或崩解的材料中夹带活性物质，例如普通和复杂的碳水化合物，淀粉，天然和合成的聚合物等。置于依赖于溶合或崩解这些类型的药物给药系统，这是当基质与唾液接触后溶解或崩解时，活性组合物被释放。

对于口香糖给药系统，通常使用橡胶状聚合物，例如聚丁二烯，其在口中不溶解或崩解。活性成分的释放是由于咀嚼和咀嚼作用使活性成分通过聚合物基质扩散和迁移到产品表面，最终导致活性成分与唾液混合。

前述两种类型的给药系统均具有以下缺点：活性成分的释放速率高度依赖于个体的咀嚼作用。此外，糖的存在和咀嚼作用会刺激唾液分泌，从而导致有效释放时间很有限。此外，制剂中高含量糖的存在会促进细菌生长并引起牙齿和牙周疾病。

由于现有技术给药方法中的上述所有缺点，因此需要一种适合口服，口腔和牙龈部位释放的给药系统，以克服了现有技术系统中的此类缺陷。

开发适合于肠胃外应用的控释给药系统也引起了相当大的兴趣。文献中已经报道了各种复杂的方法，例如可生物降解的植入物，脂质体，可注射的微球，可注射的微海绵注射剂。在所有这些类型的控释给药系统中，都有许多限制。所以对这样的给药系统产生了需求，那就是可以容易地制造并且可以使用当前可用的给药系统进行肠胃外给药。利用本发明，可以设计一种给药系统，该给药系统在注射时是溶液状态，但是在体内聚合形成水凝胶基质，从而在几天到几个月的时间段内实现活性成分的受控释放。

烧伤治疗和伤口愈合应用需要特殊的给药系统以局部施用活性成分。在这种情况下，受影响的局部区域受到严重损害，只能忍受非常低的附加创伤。文献报道液体制剂，喷雾剂，凝胶剂，药性绷带和液体皮肤用于提供活性成分的受控局部给药，这些方法每种都有其自身的缺陷。许多皮肤病和眼科疾病例如牛皮癣，皮炎和眼部感染等对治疗有额外的要求，这就要求对于特定部位或身体的大范围需要局部药理作用的受控给药系统。

另一个值得关注的应用领域是放化疗的部位特异性和靶器官传递。在这些应用中的有效治疗需要在特定部位，例如肿瘤细胞，活动过度的腺体等中获得非常高浓度的活性成分。据报道，由外部设备（如磁聚焦）处理的“仓库”给药或“给药仓库”将药物包含在靶器官内，但已知技术的复杂性带来了额外的不良并发症和要求。

发明内容

本发明提供了一种聚合物给药系统，该系统是通过聚卡波非钙型组合物与水和/或其他助溶剂的相互作用而形成的。所得产物特别可用作活性成分如药物等的载体或包衣，以及用作药物辅料，活性成分和中间产物的包衣，以延迟底物例如颗粒，糖晶体和片剂的溶解。类似，并提供了一种实现速率控制释放活性成分的方法。该组合物特别适用于局部给药，肠胃外给药，口腔，牙龈和口服控制释放给药的活性组合物，其形式为颗粒剂，胶囊剂，片剂，咀嚼型胶基糖，可摄取和可植入的大剂量药丸，糖果，脂质体，可倾倒的液体，凝胶，栓剂之类。

本发明提供了若干优点和益处，包括改进的组合物和方法，用于在一段时间内将活性组合物控制释放到口腔，颊或牙龈皮肤或粘膜上。所述组合物对它们所接触的皮肤或粘膜没有明显的刺激性，并且它们可以基本上包含任何药物或美容成分。

本发明还提供了一种通过使用含有治疗有效量的活性组合物的聚合物载体进行控释治疗的方法，其中所述聚合物复合载体是通过聚卡波非钙型组分在水存在下与水相互作用而形成的活性组合物，然后用于使要用所述活性组合物接触的皮肤或粘膜区域接触足够长的时间，以使治疗有效量的所述活性成分从复合物中释放出来。

本发明还提供了通过使用聚合物载体和治疗有效量的活性组合物进行控释治疗的方法，所述活性组合物是在给药后在体内形成的“复合水凝胶”，以提供对药物的控释。在几天至几个月的时间段内从基质中释放活性成分。

该组合物以聚合物相和液相两部分形式提供。作为起效的两个阶段，系统最初保持为液体状态，以便于肌肉注射。注射后，它会在短时间内形成高度结构化的水凝胶基质，以提供活性成分（例如分散在基质中的药物）的受控给药。

本发明还提供了用于局部给药控制释放的传送系统。该治疗由一种可倾倒的制剂组成，该制剂在局部应用后几秒钟内固化。给药系统由两部分系统组成，该系统包括聚合物相和液相。活性药物可以存在于任何一个或两个阶段中都存在，可以将这两个部分彻底混合以引发络合。本发明的一些制剂可以非常粘稠，使得它们可以在要治疗的区域上，形成控释水凝胶系统。这样的系统允许分散在基质内的药物扩散到局部施用的位置。由于基质的水凝胶性质，可以保护材料从局部位置自由扩散到基质中，因此成为可透气的保护屏障。

本发明还提供了在靶向期望的部位（例如癌性肿瘤，活动过度的腺体等）上使用化疗的方法。该系统由两部分组成，聚合物相和液相。当两部分混合在一起时，系统会在短时间内保持流体流动，以便进行给药。在给药部位，它的内部结构就成形了，以在目标部位区域内形成包含活性药物的复杂水凝胶基质。包含聚卡波非钙和其他赋形剂以及活性物质的聚合物给药系统可以与非极性溶剂和助溶剂一起配制以维持其流动性。一旦注射，细胞间和/或细胞内的水将渗透进来并激活水凝胶基质的形成，药物的控制释放系统开始生效。

利用本发明，可以设计一种给药系统，该输送系统在注射时是流体，但是在体内聚合形成水凝胶基质，从而在几天到几个月的时间内实现活性成分的受控释放。

通过下面的详细描述，实施例和权利要求，本发明的其他益处和优点是显而易见的。

具体实施方式

本发明涉及可用作控释载体的聚合物给药系统，以及使用这种系统的方法。本发明的给药系统是通过聚卡波非钙型组合物与水相互作用而形成的。优选地，钙阳离子最初与聚卡波非型组合物以盐的形式存在。该组合物还包含有效量的活性成分，其被掺入聚合物基质中。

本发明的基质通过形成胶/海绵状的复合水凝胶来提供控释效果，该复合水凝胶可例如以水合形式将活性成分从基质中溶解和扩散。片剂，菱形含片，糖果，颗粒剂，栓剂等。水凝胶基质系统可以在应用时形成，这种治疗方法特别适用于治疗皮肤病和眼部疾病，例如通过烧伤和伤口愈合治疗，眼部感染和眼部炎症，以及用于肠胃外或局部应用活性成分。

聚卡波非钙在与水和任选助溶剂接触后，会在几分钟内凝结成粘性水凝胶材料，该材料可以是橡胶状物质，也可以是高刚性物质，例如，如果添加需要的水量，这种内聚材料可以是橡胶/海绵的稠度，并且没有任何固有的味道或气味。此外，当暴露于唾液时，组合物不容易溶解或崩解，并且可以承受一定轻重范围的咀嚼。此外，该组合物可以通过延迟可溶性物质在基质内和从基质中的溶解和扩散来控制其释放。

所得的聚卡波非钙和水的基质可以是聚合物水凝胶基质，其可以通过切割形成适当大小和形状的小片。可以将所得产品干燥至任何程度的硬度和水分含量。或者，可将聚卡波非化钙与其他赋形剂和活性剂混合，并与水和其他助溶剂混合，制粒，干燥至所需的初始干重水分含量，并使用常规压片方法压片。例如，所得产品可以模制成菱形含片，栓剂或胶剂，例如，封装在明胶胶囊中；压成片剂；研磨成干粉或颗粒，如果需要，可以进一步包衣。

此外，当在给药时成形后，本发明的成分可作为摄入或植入的丸的形式使用，如通过肠外注射，给药后将仅随着时间的推移而可控地释放活性成分。

活性成分的控释速率取决于水凝胶基质的结构，该结构可以通过使用极性和非极性助溶剂及其含量和其他成分（例如碳水化合物和水解胶体）来进行修饰，从而改变基质的物理和化学性质属性。例如，可以使用辅助亲水胶体，例如纤维素聚合物，其为纤维素醚，例如甲基纤维素，纤维素烷基羟基酯，例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟甲基纤维素或羟乙基纤维素，纤维素烷基羧酸盐，如羧甲基纤维素和羧乙基纤维素，以及纤维素烷基羧酸盐的碱金属盐，如羧甲基纤维素钠和羧乙基纤维素钠，以及羧聚甲基（分子量250万至350万）。阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芩胶、黄原胶、碱金属或碱土金属焦糖酸盐、海藻酸盐、海藻酸铵或海藻酸钠或其混合物。简单或复杂的碳水化合物或多元醇，例如蔗糖、木糖、甘露醇、葡萄糖、淀粉、多元表面活性剂等也可用于修饰水凝胶结构

聚卡波非钙，任选地在水凝胶或多元醇或助溶剂的存在下，与水的相互作用导致形成溶解度不同的水凝胶复合物，这可以影响活性成分从基质中的溶出。活性成分的受控释放速率部分取决于最初形成复合物时的水和其他助溶剂的量，聚合物与其他赋形剂（包括水凝胶和/或碳水化合物）如果存在相互作用，活性成分的释放速率也部分取决于此。活性成分，诸如药物，可通过海绵基质的扩散或浸出或基质的溶蚀而释放。诸如药物的活性成分可以以受控方式释药长达数月之久。通常情况下，药物释放持续时间可能为数周，对于植入的药丸等，则需要几天，例如1至3天。在口服给药的可咀嚼产品中，释放的持续时间通常为至少约四至十二小时，并且通常为约二分之一小时或更长。

本发明的控释组合物将包含按重量计约0.5至约65％重量，优选按重量计大于1至约35％范围内的活性物质组成。聚卡波非钙聚合物的存在量为组合物重量的约0.5％至约99％，优选约1％至约50％。助剂和辅助赋形剂的存在量可以为组合物重量的约0.01％至约99％，优选约0.25％至约50％。基于聚卡波非钙的重量，水通常将以约5至约200％，优选约10至约100％的量存在。添加的水量可以根据是否存在其他赋形剂而变化。本文所述的水含量是引发水凝胶形成而添加的量。一旦形成凝胶，就可以除去水以获得干粉，颗粒或基质，或者可以添加更多的水以获得所需的稠度。

持续释放基质将任选地包含常规用于药物剂型的其他可食用无毒成分。因此，本发明的组合物可任选地包含一种或多种赋形剂，其量为按重量计约0.1％至约99％，优选地按重量计约1％至约95％，例如乳糖，糖，玉米淀粉，改性玉米淀粉，甘露醇，山梨糖醇和无机盐（例如碳酸钙）。可任选存在的其他常规成分包括防腐剂，稳定剂，增塑剂，助溶剂，抗粘剂或硅胶流动调节剂或助流剂。

除了活性成分自身带来的任何毒性外，本发明的组合物对动物基本无毒，无论应用在动物的任何部位。因此，当与皮肤或粘膜接触并粘附在皮肤或粘膜上时，该组合物不会引起明显的变白或起泡作用。另外，也不存在由于在动物中使用本发明的组合物而产生的免疫毒性副作用。

本文中使用的短语“药学上可接受的”，“生理上可耐受的”和“医学上惰性的”是指所描述的材料可以用于在人或其他哺乳动物中或对人或其他哺乳动物的治疗而不会引起不良影响，例如毒性，起泡或变白。术语“粘膜或皮肤组织”，并且这些材料本身不是活性成分或生物粘合剂，如本文所用。

活性成分

可用于本发明的活性成分通常选自药物。基本上任何这样的试剂都可以用于本发明，包括固体和液体活性成分。

因此，该活性组合物可以是药物，用于治疗身体疾病的药物，用于治疗精神疾病的药物，抗生素活性组合物，化疗剂，抗炎剂，高分子量蛋白质或多肽处理剂等。活性成分也可以是营养剂。

本发明广泛适用于制备多种剂型，例如片剂，胶囊剂，注射剂，半固体制剂，吸入剂和植入剂；药物可以是处方药或非处方药。

可应用的药物包括用于治疗心血管疾病的药物，例如氯噻嗪（利尿剂），普萘洛尔（降压药），肼屈嗪（外周血管扩张剂），异山梨醇或硝酸甘油（冠状血管扩张剂），美托洛尔（β阻滞剂），普鲁卡因酰胺（抗心律不齐），或香豆素（抗凝剂）；用于治疗身体疾病的药物，例如共轭雌激素（激素），甲苯磺丁酰胺（抗糖尿病药），左甲状腺素（甲状腺疾病），普萘林（抗痉挛药），西咪替丁（抗酸药），苯丙醇胺（抗肥胖药），阿托品或苯甲草酸盐（止泻药），多库酯（缓泻剂）或氯丙嗪（抗过敏药）; 氟哌啶醇或氯丙嗪（镇静剂），多塞平（精神兴奋药），苯妥英类抗惊厥药等用于治疗精神疾病的药物，左旋多巴（抗帕金森病），苯二氮卓（抗焦虑）或苯巴比妥（镇静剂）；抗炎药，例如氟美洛酮，对乙酰氨基酚，非那西丁，阿司匹林，氢化可的松或泼尼松；抗组胺药，如盐酸苯海拉明或马来酸右氯苯那敏；抗生素，如磺胺，磺胺甲二唑，盐酸四环素，青霉素及其衍生物，头孢菌素衍生物或红霉素；化疗药物，如磺胺噻唑，阿霉素，顺铂或呋喃西林；局部麻醉剂，例如苯佐卡因；心脏药，例如洋地黄或地高辛；镇咳药和祛痰药，如磷酸可待因，右美沙芬或盐酸异丙肾上腺素；口服杀菌剂，如盐酸洗必泰或己基间苯二酚；酶，如盐酸溶菌酶或右旋糖苷酶；避孕药，如雌激素；眼科治疗剂，例如噻吗洛尔或庆大霉素等。另外，药物治疗物质还可以包括蛋白质，内啡肽，人生长激素或牛生长激素，或更低分子量的多肽或那些多肽的缀合物连接蛋白质载体。

根据本发明口服给药的药物包括，例如，肾上腺素能药物如麻黄碱，脱氧麻黄碱，去氧肾上腺素，肾上腺素等，胆碱能药物如毒扁豆碱，新斯的明等，抗痉挛药如阿托品，甲氧茶碱，罂粟碱等，葫芦巴龙毒剂（如毒死胺等），镇定剂和肌肉松弛剂，如氟奋嗪，氯丙嗪，三氟丙嗪，美芬素，甲丙氨酯等，抗抑郁药如阿米替林，去甲替林等，抗组胺药如苯海拉明，三羟甲基苯丙胺，奋乃静，氯丙嗪，氯丙啶胺等，降压药，如狼疮，利血平等，心脏活性物质，如苯达氟甲酰肼，氟甲酰肼，氯噻嗪，氨基甲酸酯，普萘洛尔，纳多洛尔，美托洛尔，阿替洛尔，普鲁卡因酰胺等，血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利和依那普利），支气管扩张剂（如茶碱），类固醇（如睾丸激素，泼尼松龙等），抗菌剂（如磺酰胺）如磺胺嘧啶，磺胺嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺异恶唑等，抗疟疾剂如氯喹等，抗生素如四环素，制霉菌素，红霉素，链霉素，头孢拉定和其他头孢菌素，青霉素，半合成青霉素，灰黄霉素和灰黄霉素水合氯醛，苯巴比妥和其他巴比妥类药物，戊二酰亚胺，抗结核药（例如异烟肼等），镇痛药（例如阿司匹林，对乙酰氨基酚，丙氧芬，哌替啶，布洛芬等），这些物质经常以游离化合物或盐形式使用，例如酸加成盐，碱金属盐如碱金属盐等。具有相同或不同生理活性的其他治疗剂也可以用于药物制剂中。在本发明的范围内。

活性组合物可以单独使用或以两种或多种此类试剂的混合物使用。

可存在于本发明组合物中的其他成分包括口气清新剂和调味剂，例如留兰香油，薄荷油，肉桂醛，氯化十六烷基吡啶，薄荷醇糖精钠，甘草甜素，麦芽糖浆，柠檬酸，酒石酸，柠檬油，柑橘类香料等，氟化钠等，适合于治疗或预防牙周疾病的抗牙斑/抗菌组合物，例如氯丁醇，氯百里酚，氯己定，它们的盐等，牙齿疼痛控制成分，例如，苯佐卡因，利多卡因等。

除上述成分外，还可以加入各种药学上可接受的添加剂中的其他添加剂，目的是获得所需的加工和物理性质，包括增强活性物质的分散性和稳定性成分。除活性成分外还可以使用的这类添加剂包括以下物质：稳定剂/防腐剂，例如对羟基苯甲酸烷基酯，抗氧化剂，抗真菌剂等；着色剂，例如铝色淀，二氧化钛等；赋形剂/崩解调节剂，例如硅酸镁，硅酸酐，硅酸铝，碳酸钙，偏硅酸铝镁，磷酸氢钙等；硬脂酸及其盐；棕榈酸; 滑石; 以及乳化剂，分散剂，粘合剂，增稠剂等的其他物质。

剂量形式

本发明的组合物可以以多种物理形式提供。例如，组合物可以是干燥形式，半固体或液体悬浮液形式的聚合物体系和活性组合物的紧密混合物。组合物也可以以三维结构形式提供，例如胶囊，微囊聚集体，薄膜或层压体。当以三维结构提供时，活性成分包含在医学惰性基质中。

本发明的组合物也可以分两部分提供：含有聚卡波非钙和其他药物或其他赋形剂的聚合物相，以及含有水和任选的助溶剂的液相。可以在一个阶段或两个阶段中掺入一种或多种活性药物。当聚合物和液体部分混合时，发生“聚合”。

本发明的组合物还可以以聚卡波非钙和任选的其他赋形剂在非极性溶剂例如植物油和合成油中的悬浮液的形式提供，当它们通过肠胃外注射，植入或局部与体液（水）接触时，在应用中，将“聚合”以原位形成复杂的水凝胶基质并提供控释给药系统。这样的系统对于肠胃外和局部应用是有用的。

活性成分在本发明的组合物中的存在量应足以在期望的时间段内预防，治愈和/或治疗病症，本发明的组合物将被施用，该量为在本文中称为“有效量”。众所周知，特别是在药物领域，药物的有效量随所使用的特定药物，所治疗的病症和从体内药物消除的速率而变化，并且随药物的使用，使用它的动物，以及该动物的体重而变化。因此，可能没有办法为每种活性组合物定义有效量。因此，有效量是指在本发明的成分中提供足够量的活性成分以在期望的时间段内在治疗动物的体内或体内提供所需活性成分活性的量，通常小于通常使用的量。

因为血液中适合治疗特殊情况的特定活性成分的量是众所周知的，化妆品中使用的适当活性成分的量也是众所周知的，因此配制一系列这种药物的控释组合物在实验室是比较容易的。本发明包含一系列这样类型的活性组合物，以确定对于本发明的特定组合物这样的活性组合物的有效量。 尽管不能说明所有活性组合物的有效量，但是本发明的典型组合物每剂剂量可包含约一微克至约一克的活性组合物。 更优选地，本发明的组合物每剂可包含约一微克至约400毫克。

几种类型的材料适用于形成聚卡波非型组合物组分。聚合物包含多个重复单元，其中至少约80%包含至少一个羧基官能团和约0.05%至约1.5%基本上不含聚烯基聚醚的交联剂，所述百分比分别基于未聚合重复单元和交联剂的重量。在更优选的实践中，至少约90%的重复单元包含至少一个羧基官能团，在更优选的实践中，至少95%的重复单元包含至少一个羧基官能团。最优选地，该材料是仅由羧基官能团单体和交联剂聚合的反应产物。在更优选的实践中，该组分含有约0.1%到约1%（按重量计）的聚合交联剂。该材料还含有5%到25%，优选18%到22%的钙作为聚合物酸的钙盐。这种聚合物的某些种类在市场上以“聚卡波非钙”的通用名称出售。

因此，可用于本发明的聚卡波非钙类组合物聚合物可定义为至少重量比80％的单烯键式不饱和羧基官能单体与重量比约0.05至约1.5％的不含聚烯基聚醚的交联剂的共聚反应产物。18-22％的钙。剩余的重量由100％的单体构成。

除上述两种成分外，聚卡波非型聚合物还可包括聚合的单烯键式不饱和重复单元，例如一种或多种上述酸的C1-C6烷基酯，例如丙烯酸己酯，甲基丙烯酸丁酯和巴豆酸甲酯；上述酸的羟亚烷基官能酯，每分子平均含有1至约4个含2-3个碳原子的氧化烯基，例如甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯和四甘醇单丙烯酸酯；甲基丙烯酰胺，丙烯酰胺及其C1-C4单和二烷基衍生物，例如N-甲基丙烯酰胺，N-丁基甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺；苯乙烯;在本领域中已知可与上述含羧基官能团的单体和交联剂共聚的聚合物和类似物。聚合物最优选仅由单烯键式不饱和羧基官能单体和交联剂制备。

可用于本发明的聚卡波非钙组合物可通过常规的自由基聚合技术制备，也可采购优选的聚卡波非化合物组分，其商品名称“聚卡波非钙”。 美国药典指出聚卡波非钙是与二乙烯基二醇交联的聚丙烯酸钙盐， 在“吸收能力”项下的试验中，其钙含量不低于18%且不超过22%，并且每1克粉末吸收不少于35克的碳酸氢钠溶液。

聚卡波非组分必须以其钙盐形式存在。基于聚卡波非的重量，二价阳离子的存在量应为约5％至约25％，优选约18％至约22％。

聚卡波非型组合物与水的相互作用应在约3至约10的pH下，优选在约5.5至约8.5的pH下。在这种pH下的相互作用将确保聚卡波非型组合物和水形成所需的结构。

聚卡波非型组分可以任何合适的方式与水相互作用。水可以不同比例与其他助溶剂（例如甘油，丙二醇或聚乙二醇）混合，以影响聚合物水凝胶的形成。

在使聚卡波非钙与水相互作用之前，可以将如前所述的活性成分掺入到聚卡波非型组合物中。可以通过将活性成分溶解或分散在聚卡波非化钙的基质中来进行掺入。聚卡波非类型组合物的量将影响最终产品的稠度。因此，最终产品可以从水的稠度到固体干粉的稠度范围。聚卡波非型组合物可以固体或非水体系或混合溶剂体系的形式引入反应中。除非另有说明，否则本申请中所有百分数均以重量计。

聚卡波非化钙与水的相互作用导致形成复杂的水凝胶基质结构，该结构随后起控制活性成分在基质本身内或从基质本身扩散或其他运输的作用。

取决于所使用的组分的比例，特定活性成分的组分的物理状态，掺入方法，组分的混合顺序等，所需的控制释放或持续释放水平将变化。也可以存在其他添加剂，这些添加剂可以改变基质的特性及其释放性能。

一般配方注意事项

在典型的实践中，组合物中聚合物复合物与活性成分的重量比为约200,000：1至约1：100。然而，在优选的实践中，聚合物配合物与活性组合物的重量比为约100,000∶1至约10∶1。那些重量比是使用干物质确定的。

除了活性组合物和聚合物复合物之外，本发明的组合物还可包含药学上可接受的稀释剂和/或一种或多种作为医学惰性基质存在的物质。

本发明的组合物是聚合物基质和活性成分的紧密混合物，并且包括在给药时通过混合各种组分而形成的混合物。本文中使用的短语“紧密混合物”是指将组合物的组分基本均匀地混合，从而使这些组分均不被局部化。对于本发明的某些液体组合物，在使用前可能需要少量的搅拌，以在使用时达到紧密混合的状态。制备分两部分，聚合物相和液相在使用前混合。一旦这两个阶段混合，组成如上文所说的聚合物复合物。或者，可以将非极性溶剂和助溶剂中的聚合物成分经肠外给药或局部给药应用，并且由应用部位的体液中的水形成水凝胶。

治疗方法

还考虑了一种控制释放的治疗方法。根据该方法，提供了本发明的控制释放组合物。本发明的成分可置于口腔、口腔或牙龈区域。或者，在控制释放治疗方法中，如前所述，提供含有每剂量有效量活性成分的控制释放成分，并且该控制释放成分可最初存在或可原位形成。待处理的皮肤或粘液膜区域与所提供的成分接触。可根据本方法施用上述每种组合物。

为了原位形成本发明的配合物，有必要通过相对于肠胃外注射的方式给药。在这种情况下，应避免使用能够引发多聚卡波非钙氢键的水或其他液体。通常优选使用聚卡波非钙的载体作为液体，该液体是非极性溶剂，例如动物或植物油，或合成油，例如硅酮。因此，用于该目的的载体通常是疏水的。但是，对于某些应用，可以使用甘油，丙二醇，聚乙二醇或其他一元或多元醇作为聚卡波非钙的载体。

实施例1

该实施例说明了本发明组合物的制备，该组合物是使用聚卡波非钙和口气清新剂的控释糖果组合物。在此实施例中，使用了聚卡波非钙USP（Carbopol）。可以使用其他等级的该树脂的不同粒度和表面积的材料来获得其他期望的性能。

将60克聚卡波非钙与500毫克薄荷油（NF）混合。在一个单独的容器中，将20克的甘露醇与20克的海藻酸钠混合。另外，向该混合物中加入五百毫克的薄荷油NF，并充分混合。

将约40克纯净水加入上述制备的聚卡波非钙混合物中，并将制剂快速混合均匀。使制剂胶凝约1分钟，这时，加入以上制备的甘露醇和海藻酸钠混合物，并将制剂充分混合以获得均匀湿润的海绵状物质。然后将团块卷成小条型卷，切成约200毫克重的小块。用手将这些块滚动成直径约1/8-1/4英寸的小球。如此制得的球在37℃下干燥二十四小时。

测试

干燥后看上去是非常坚硬的大理石型糖果球。观察到该球在37℃的水中，温和搅拌下维持2-6小时后崩解。该球在两到六个小时内在口中缓慢溶解，并且薄荷油在这段时间内释放出来。球（糖果）不粘不腻，并且在一段时间内口感清新。即使不断地在嘴里晃动，糖果也没有破裂，但溶解缓慢。

从该实验中很清楚，该制剂可以用作多种产品的控释应用。控释能力的主要原因是聚卡波非钙与少量和有限量的水混合时有形成橡胶状海绵状水凝胶材料的趋势。显示水通过氢键引起内部结构化和“聚合”。海藻酸钠和/或甘露醇的掺入能够使物料达到所需的分解和结合的程度。甘露醇的添加还用于在吮吸糖果时获得所需的味道和清凉效果。

实施例2

倒入含有抗菌剂的烧伤敷料

该实施例说明了本发明组合物的制造，该组合物以“二组分体系”形式提供，该“二组分体系”适合作为控释系统倒在敷料上用于烧伤治疗。在该实施例中使用聚卡波非钙USP（Carbopol）。

通过干热灭菌法将五十克聚卡波非钙灭菌。将无菌粉末与五克无菌甘露醇混合。将干燥粉末包装进合适的玻璃容器作为“固相1”。在另一个单独的容器中，制备40毫升含1％硝酸银的无菌溶液。准备“浇铸”烧伤敷料时，将硝酸银溶液添加到聚卡波非钙/甘露醇钙混合物中。将悬浮液充分混合以分散聚卡波非钙材料并引发聚合。六十秒后，制剂开始变稠，适合慢慢将其倒在患处以形成现场伤口敷料。

在实验室试验中，将敷料倒在平板玻璃板上。该制剂固化，并在不到两分钟的时间内显得干燥，变得像海绵织物。切成小块的这种制剂，浸入100毫升去离子水，保持在37℃。将样品连续轻轻摇动。在指定的采样时间间隔内去除水并添加新鲜量的水。测试水样品中硝酸银的存在和释放。发现这些碎片在72小时内以相当恒定的速率释放硝酸银。约96小时后，硝酸银从基质中完全释放出来。在另一个实验中，将制剂倒在受试者的手上。该制剂在几秒钟内固化成海绵状块。制剂保持不变而不会引起任何刺激，灼痛或不适感，并且很容易剥离而不会引起任何疼痛。

从该实验中可清楚看出，该制剂可以用作局部和大剂量缓控释制剂。

Claims (10)

1.一种聚合物控释组合物，其包含由（1）聚卡波非钙成分的相互作用形成的反应配合物，所述聚卡波非钙成分为水可溶胀但水不溶的纤维状交联的羧基官能聚合物，所述聚合物包含（a）多个重复单元，其中至少约80％包含至少一个羧基官能团，和（b）约0.05%至约1.5%交联剂，基本上不含聚烯基聚醚，所述百分比分别基于未聚合重复单元和交联剂与（2）水的重量，该组的活性物质由药物、口气清新剂和香精中选择，其中聚卡波非钙的存在量为约0.1至约99％，存在的活性物质的量为基于组合物的重量的约0.0001至约65％，并且存在的水的量为聚卡波非钙的重量的约5％至约200％，所述相互作用为在约3至约10的pH中，并且在所述相互作用之前最初存在聚卡波非钙，以钙盐的形式存在，基于聚卡波非的重量，钙含量为约5％至约25％ 。

2.根据权利要求1所述聚合物控释组合物，其特征在于：所述活性物质是药物。

3.根据权利要求2所述聚合物控释组合物，其特征在于：还包含亲水胶体。

4.根据权利要求3所述聚合物控释组合物，其特征在于：还包含简单或复杂的碳水化合物或多元醇。

5.根据权利要求3所述聚合物控释组合物，其特征在于：还包含一种或多种选自甘油，丙二醇和聚乙二醇的助溶剂。

6.根据权利要求3所述聚合物控释组合物，其特征在于：是通过组合两组分体系形成的，该体系包括作为一种组分的含有聚卡波非钙的聚合物相和作为第二组分的含有水或任选地其他溶剂的液相，并且在使用时形成复合物；通过肠胃外给药时通过将分散在非极性溶剂中的聚合物相与来自体液的水混合而原位形成；至少约90％的所述聚合物重复单元包含至少一个羧基官能度。

7.根据权利要求3所述聚合物控释组合物，其特征在于：至少约95％的所述聚合物重复单元包含至少一个羧基官能度；所述组合物包含所述反应复合物和所述活性物质的紧密混合物；所述聚合物包含约0.1至约1重量％的聚合的交联剂。

8.根据权利要求3所述聚合物控释组合物，其特征在于：所述羧基官能度是由聚合丙烯酸提供的。

9.根据权利要求3所述聚合物控释组合物，其特征在于：所述反应络合物与所述活性物质的重量比为约200,000：1至约1：100。

10.一种控释方法，包括以下步骤：

其中基于组合物的重量，聚卡波非钙的存在量为约0.1至约99％，活性物质的存在量为约0.0001至约65％（重量），水的存在量为以聚卡波非钙的重量为基准，约5％至约200％，所述相互作用在约3至约10的pH下，并且在所述相互作用之前，最初以钙盐的形式存在聚卡波非钙具有钙含量为聚卡波非的重量的约5％至约25％；且存在的水量为聚卡波非钙的重量的约5％至约200％，所述相互作用在约3至约10的pH下，并且在所述相互作用之前，最初存在聚卡波非钙，

以聚卡波非的重量计，钙含量为约5％至约25％；

（b）将要用所述成分处理的皮肤或粘膜的一个区域接触一段时间，该时间足以使治疗有效量的所述活性物质从所述络合物中释放。