KR20010021911A - 구강내에서의 약제의 제어방출용 탄닌산-중합체 조성물 - Google Patents

구강내에서의 약제의 제어방출용 탄닌산-중합체 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제 또는 타 제제용의 제어방출형 또는 서방형 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 조성물에 있어 필수 성분으로는 일종 이상의 중합체와 탄닌산 또는 탄닌을 포함한다. 약학 또는 타 제제의 방출은 예정된 시간 및 예정된 농도에서 이루어진다. 상기 제제의 작용부위는 국소적, 국부적 또는 전신적이다. 중합체는 셀룰로스성 또는 단백질성이다.

Description

구강내에서의 약제의 제어방출용 탄닌산-중합체 조성물{TANNIC ACID-POLYMER COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF PHARMACEUTICAL AGENTS, PARTICULARLY IN THE ORAL CAVITY}
제어방출형 제품은 약학분야에서 널리 공지되어 있으며, 목적하는 수준을 얻는데 필요한 투여횟수를 줄이므로써 환자의 승낙(compliance)을 증가시키면서 목적하는 시간에 걸쳐 약제의 목적하는 수준을 유지하는 데 이용된다.
중합체와 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 조성물
칼데론 등(J.Agr.Food Chem. 16:479(1968))은 젤라틴과 공침하여 젤라틴/탄닌 침전물을 형성하는 탄닌산 공침과 큐브라초 탄닌 공침을 비교했다. 칼데론은 난 알부민과 젤라틴 만큼 상이한 단백질이 쉽게 탄닌과 결합하여 침전물을 형성한다고 발표했다. 칼데론은 과일쥬스, 와인 및 맥주와 같은 천연음료에서 단백질과 탄닌간 침전물의 형성문제를 언급하였으며, 젤라틴과 같은 단백질을 탁한 용액에 첨가하는 것이 탁한 입자를 포집하고 음료내의 탄닌을 감소시킬 것인지의 가능성도 조사하였다. 칼데론은 그 침전물에 대한 특정 이용에 대해서는 관심이 없었으며 또한, 그들에 대한 더 이상의 특성규명도 하지 않았다.
미국특허 제3,255,018호는 탄닌산과 젤라틴 복합물을 함유하는 점착성 츄잉검을 개시한다. 이 복합물은 치아에 달라붙지 않는 검기제를 만드는 데 첨가된다.
미국특허 제3,679,792호는 충치 방지 활성을 갖는 츄잉검 조성물을 개시한다. 이 츄잉검은 츄잉검 조성물이 치아 및 특히, 특정형태의 의치 및 인공치아에 달라붙는 경향을 상쇄시키는 점착제로서 사용되는 젤라틴-탄닌산 부가물을 함유한다.
미국특허 제4,274,410호는 질내 피임기구와 약물방출 스폰지를 개시한다. 이 특허는 콜라젠 슬러리와 이 콜라젠을 교차결합시키는 타닝제제(tanning agent)를 개시한다.
미국특허 제5,223,029호는 의학적, 치과적 이용을 위한 경화재료를 개시한다. 필수성분으로는 인산삼칼슘 또는 인산사칼슘이 있고, 탄닌과 콜라젠을 포함할 수 있는 경화조절제가 있다. 이 특허는 분해된 젤라틴(수용성 젤라틴 또는 젤라틴 21, 니타 젤라틴 인크의 제품)의 이용을 제안한다. 콜라젠은 탄닌용액과 무관한 용액을 제조함으로써, 탄닌용액에 용해시켜, 또는 그 분말상태로 이용하여 사용될 수 있다. 탄닌-콜라젠 배합물에 대해서, 경화제 이외의 용도와 물리적 특성에 관해서는 개시되지 않는다. 추가적으로, 이 특허는 유동 점착제로서가 아닌, 시멘트의 형성을 위한 탄닌산의 저속방출용으로서 그 복합물의 용도를 개시한다. 또한, 이 복합물이 약물 방출용으로 사용되어야 한다거나 이러한 목적에 적합하다는 제안은 없다.
로두 등(J. Oral Pathol. 17:324(1988))은 국소필름형성약제, ZilactinTM의 가용성 성분의 체외 살비루스 활성을 평가하였다. ZilactinTM은 하이드록시프로필셀룰로스계 필름형성약제이다. 다른 활성 성분은 탄닌산, 살리실산 및 붕산을 포함하고, 이것은 그 약제의 특이한 점착성 필름형성 특성에 대해 필수적인 것으로 개시 되어있다.
로두 등(J. Oral Pathol. 17:564(1988))은 하이드록시프로필셀룰로스에 근거하고 3개의 유기산과 복합체를 형성한 점막 생점착제로서 생점착제 ZilactinTM를 개시한다. ZilactinTM는 수시간 동안, 자극원으로부터의 궤양의 보호와 현저한 통증완화를 초래하는 점착 및 가용성 필름을 형성하는 것으로 보고되어있다. 다른 구체예 중에서, 이 약제는 모화합물 ZilactinTM을 사용한 비교시험용으로 측정한 SD40 알코올에 용해된 하이드록시프로필셀룰로스 및 탄닌산의 배합으로 만들어졌다. 이러한 2원 복합물의 물리적 특성은 조사되지 않았으며, 이 약물 방출용 복합물의 어떠한 용도도 개시되거나 제안되지 않았다.
미국특허 제5,081,157호는 체조직으로의 약제의 국소응용에 대한 필름형성 조성물을 개시한다. 필름형성 조성물은 유착 필름을 형성함으로써 피부 점막조직과 다른 습한 조직의 치료용으로 하이드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 에스테르화제는 상기 필름의 필수성분이다. 탄닌산과 같은 약한 카르복실산은 특이한 에스테르화제 성분으로서 제안된다. 셀룰로스 화합물은 약한 카르복실산과 반응하여 상기 필름을 형성한다.
가미즈 그라시아 등(J. Pharm. Biomed. Anal. 15:447(1997))은 정제내 알부민 탄닌산염을 측정하는 유동주입분석방법을 개시한다. 알부민 탄닌산염은 탄닌산(탄닌)과 알부민(50%)의 화합물이며, 설사 치료에 있어 그것의 수렴특성에 대해 이용된다. 이 특허는 알부민 탄닌산염을 약제의 담체가 아닌 약제로서 개시한다. 이 화합물의 어떤 물리적 특성도 보고되어 있지않다.
미국특허 제4,524,824호는 탄닌산-단백질 배합물로 구성된 탄닌산 유도체가 보고되어있는 치과용시멘트를 개시한다. 제안된 단백질은 알부민과 젤라틴을 포함한다. 침전물은 탄닌산과 단백질 간에 형성된다. 침전물은 유동 점착제가 아닌 세멘트의 형성을 위한 탄닌산의 저속방출용으로 사용된다. 또한, 그러한 복합체를 사용하여 약제를 방출하는 것에 대한 어떠한 개시 또는 제안도 없다. 상기 복합물의 어떤 물리적 특성도 제시되어 있지않다.
WO93/10827은 약한 유기산(예, 탄닌산)을 첨가함으로써 전처리된 단백질계 코팅을 이용한 코팅 가이드와이어를 개시한다. 제안된 단백질은 젤라틴, 콜라젠 및 알부민을 포함한다. 이 코팅에 대해서 어떤 물리적 특성도 제시되어 있지않다. 또한, 상기 코팅으로부터 약제를 방출한다는 어떠한 개시나 제안도 없다.
구강전달기구
구강 제어방출형 전달기구는 이상적으로, 방출속도와 프로필이 생리학적 및 시간치료적 요구에 적합하도록 해야한다. 기술분야에서는 설하정, 구내정, 버컬정(buccals)과 같은 자유로운 형태를 기술한다. 비부착 구강 서방형 또는 제어 방출제형 외에도, 구강점막에 점착하고 활성약제를 직접적으로 구강점막으로 또는 타액으로 전달하는 기타 제형도 고안된다. 연고와 다른 끈적한 점착성 조성물도 사용되어왔다. 이런 모든 제형 내의 활성성분은 국부적으로 또는 전신으로 작용할 수 있다.
미국특허 제4,829,056호는 에토르핀, 하나 이상의 단당류, 이당류 또는 이들의 혼합물 및 중량비로 3:1 내지 1:1인 크산탄검과 구주콩검의 혼합물로 구성되며, 크산탄과 구주콩검의 배합질량에 대한 단당류 및/또는 이당류의 총중량은 20:1 내지 3:1의 비율에 있는 버컬정(buccal tablets)을 기술하고있다. 버컬정은 턱의 치은표면과 협측점막 간에 위치하게 되는데, 여기에서 협측정제는 겔화되어 수화된 연질 정제를 제공하며, 이 정제는 최고 2시간 동안 에토르핀의 방출을 제공할 수 있는 위치로 유지된다. 버컬정은 개선된 생체이용성을 제공하는 것으로 언급되고 있다.
미국특허 제4,948,580호는 구강약제전달기구로서 사용될 수 있는 생체점착 조성물을 기술하고 있는데, 이 조성물은 공중합체 폴리(메틸비닐에테르/말레산 무수물)과 연고 기제에 분산된 젤라틴으로 구성된 냉동건조 중합체 혼합물을 포함한다. 그 조성물은 스테로이드, 항진균제 및 항균제와 같은 활성성분을 구강점막으로 전달하기에 유용한 것으로 언급되고 있다.
미국특허 제4,597,959호는 서방성을 가지는 것으로 알려져 있는 웨이퍼 형태의 미용호흡개선제 조성물을 기술한다. 이 조성물은 점착기제에 함유된 방향 물질의 마이크로캡슐화된 다수의 액체 방울을 포함한다.
미국특허 제5,077,051호는 크산탄검, 구주콩검, 증량제 및 활성제제를 포함하는 생체점착성 마이크로캡슐을 기술한다. 이 마이크로캡슐은 완충제를 충치방지용으로 구강에 전달하는데 유용한 것으로 언급되어 있다. 이 마이크로캡슐은 활성제제의 고온 수용액 또는 현탁액을 조제하고; 크산탄검, 구주콩검 및 증량제를 첨가하여 점성용액을 형성하며, 그리고 점성용액을 냉각시킨 다음 건조시켜서 마이크로캡슐로 형성되는 고체물질을 얻거나 준비되거나 점성용액을 분무건조시켜서 마이크로캡슐을 형성함으로써 조제된다.
미국특허 제4,915,948호는 점막에 대해 개선된 점착력을 가지는 것으로 언급된 정제를 기술한다. 이 정제는 크산탄검, 펙틴 및 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 생체중합체와 실온에서 약 20g/100g 용액 보다 큰 수용해도를 가지는 고체 폴리올을 포함한다.
미국특허 제4,994,276호, 제5,128,143호 및 제5,135,757호는 상승작용성 이종분산 다당류(예, 이종다당류, 예컨대, 구주콩검과 같은 이종다당류와 가교결합할 수 있는 다당류검과 배합된 크산탄검)로 구성된 것으로 약제와 윤활분말을 첨가한 후, 직접압축, 통상의 습식 과립화 또는 이 둘을 동시에 이용한 구강고체투여제형으로 가공될 수 있는 제어방출형 부형제를 기술하고 있다. 제제로부터 약제의 방출은 0차 또는 1차 메카니즘에 따라 진행하는 것으로 보고되어 있다.
미국특허 제4,059,686호는 통상의 투여제형에 있어 약학적 활성제제, 약학적 담체 및 소듐 폴리아크릴레이트의 혼합물임을 특징으로하는 구강 투여용 약학 제제를 기술한다. 이것은 어떤 국부 지점에 강하게 점착되고 적절한 양의 활성제제를 방출하면서 연장된 시간에 걸쳐서 점차로 용해된다. 그 제제는 점막에 점착하도록 고안되어있다.
미국특허 제4,876,092호는 필수성분으로서, 카르복시비닐 중합체, 수용성 메타크릴 공중합체, 다가 알코올 및 약학적 활성제를 함유하는 점착층과, 필수성분으로서, 약학적 활성이 있고, 수불용성이고, 필름형성성인 고분자량 화합물 및 가소제를 함유하는 불투수성 및 수불용성 담체층을 포함하는 시이트 형태의 점착 제제를 기술하며 이것은 일정 시간에 걸쳐 구강내에 점착될 수 있고 활성제제를 방출할 수 있다. 그 제제는 점막에 점착되도록 고안되어있다.
미국특허 제3,972,995호는 약제의 협측투여용 투여제형을 기술하는데, 이것은 입의 내부표면에 직접 도포가능하다. 투여제형은 지지 부재의 일면에 적용된 비수용성, 방수 및 유동성이 있는 습기-활성화 점착제 전구물인 지지부재 및 이 지지 부재의 중앙부에 직접 또는 매트릭스내에 분산되어 도포된 활성 성분으로 구성되어 있다. 투여제형은 입의 내부 표면에 직접 도포된다. 타액과의 접촉은 점착제를 활성화하고 지지 부재가 입의 내부표면에 점착하도록 해서 활성 성분을 제한된 영역의 구강 점막에 노출시키는 동시에 활성성분을 구강 환경의 잔여물로부터 분리한다.
미국특허 제5,330,761호는 국부적 활성제제, 이종분산검 매트릭스 및 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 제어방출형 생체점착성 정제를 기술한다. 최종 생성물은 점막에 점착되고 국부적 활성제제를 요망되는 시간에 걸쳐 방출한다.
나가이, 티 등(J. Cont. Rel. 6:353(1987))은 협점막이 아닌 사람의 치은에 강하게 붙는 서방성 정제를 기술한다. 불투수성 지지층(필름)을 가진 자가-투여 플라스터도 기재되어 있다.
미국특허 제4,772,470호는 혼화성 상태에 있는 폴리카르복실산 및/또는 폴리카르복실산 무수물 및 비닐 아세테이트 중합체의 혼합물을 포함하는 연질 점착 필름을 포함하는 구강 붕대와 그 안에 국소 약제를 함유한 그러한 구강붕대를 포함하는 구강 제제를 개시한다. 구강 붕대와 제제는 구강점막 또는 치아에 적용될 때, 오랜 시간의 강한 점착력을 나타내는 것으로 보고되어있다. 이 특허는 약학적 활성제제의 국소투여용 조성물을 개시하는 것을 목적으로 한다. 상기 특허는 주로 마취 조성물의 용도에 관한 것이지만 또한, 다른 제제를 포함할 수도 있다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 용매에 활성제제를 포함하고, 혼합물 상태로 생체점착물을 포함하기도 한다.
미국특허 제4,900,554호는 점착층의 일면에 걸쳐 위치한 지지층과 점착층을 가지는 체조직에 적용하기 위한 점착기구를 기술한다. 점착층은 물에서 용해 또는 팽창시에 점착특성을 가지는 일종 이상의 아크릴산 중합체 및 일종 이상의 비수용성 셀룰로스 유도체를 포함한다. 지지층은 비수용성이거나 약수용성이다. 이 특허는 또한 생체점착제를 포함하는 혼합물에 활성제제를 포함하는 조성물을 개시한다. 더구나, 이것은 지지층을 포함해서 점착제가 인접 영역에 점착하지 않도록 한다.
미국특허 제5,446,070호는 약학적 활성 화합물의 국소투여 방법과 조성물 및 특히, 국소투여용 마취제 화합물에 관한 것이다. 상기 특허의 발명은 국소 투여용의 유동성 생체점착 조성물이다. 이 발명은 국소 투여용 유동성 생체점착 조성물로서 다당류 생체점착 담체와의 혼합물에 약학적 활성제제, 용매 및 가소제를 포함하고 있으며, 상기 조성물은 실질적으로 물이 없으며 수불용성이며, 약학적 활성제제는 비결정화된 형태로 존재한다. 상기 특허는 매우 다량의 마취제를 점착특성의 소실 없이 담체에 첨가할 수 있어 상기 제제의 실질적인 결정화가 없이 마취제를 조직으로 더욱 신속하게 전달할 수 있는 것으로 개시하고 있다. 이 특허는 치아와 같은 경질조직으로의 국소투여용 조성물의 이용을 개시한다.
유럽특허 제223 245호는 메타크릴레이트 단량체와 치아적용용 중합반응 개시제를 함유하고 경화된 충전제를 형성하는 동일계 중합 특성을 가지는 경화성 조성물을 개시한다. 이 특허는 그러한 충전제를 활성제제와 배합하여 사용함으로써 경화된 충전제로부터 활성제제를 방출하는 것을 개시한다.
또한, 상기 인용한 참고문헌은 각각 서방성 조성물을 논하고 있고, 이들중 다수가 구강에서 약학적 활성 제제를 방출시키는데 이용될 수 있다.
몇가지 문제가 구강에서의 제어방출형 또는 서방성 제제와 관련되어 있다.
주요한 문제점은 유효농도로 지속적 방출을 제공하는 것이다. 예로서, 입에서 시작하여 다른 체부분으로 들어가는 진균성 감염은 면역타협 환자에게 생명을 위협하는 것이다. 따라서, 항진균제를 진행중인 곳에 방출하는 것이 바람직하다. 그러나 그러한 목적을 달성하기는 매우 어렵다.
버컬정 및 설하정은 주로 전신성 효과를 목적으로 하는 약학 제제이다. 이러한 정제는 뺨과 치은 사이 또는 혀 아래에 위치되어 천천히 용해된다. 구강 점막을 통해 흡수되는 약제는 간문 순환이 아니라 전신성 순환을 통해서 직접 흡수된다. 이러한 정제의 잇점은 약제의 효과적인 흡수에 있는데, 그 이유는 약제가 간에 의해 분해되지 않기 때문이다. 그러나 정제의 붕괴 및 용해가 너무 빠르다면 이 투여방법의 목적은 달성되지 않는다.
이러한 서방성 기구가 갖는 문제는 안락감의 영역을 포함한다. 환자는 흔히, 이러한 구강 서방성 기구를 거부하는데, 그 이유는 이들이 "이질적"(foreign) 느낌을 가지기 때문이다. 결과로서, 이러한 기구는 흔히, 환자에 의해 제거된다.
최근, 손상 부분에 직접 적용가능한 구내염용 정제가 개발되었다. 그러나, 이러한 제제는 또한 경질이고, 특정의 두께를 가지며, 이것을 이용하는 환자는 그것의 존재를 의식한다. 따라서, 이 정제는 혀로 제거될 수 있고 먹고 마시는 동안 삼켜질 수도 있다. 그러므로, 장시간동안 구강 내에 유지하는 것은 어렵다.
게다가, 공지의 제제는 대개 입 내에서 용해되거나 붕괴되는 성분으로 구성되어 있다. 따라서, 그 제제에 함유된 약학적 활성 제제는 구강내 점막을 통해 흡수됨 없이 대개 삼켜진다. 그러므로, 이러한 제제는 구강용 서방성 또는 제어방출형 제제로서 완전히 만족스럽지는 않다.
상기 언급한 제제의 붕괴를 지연시키기 위해, 다음 시도가 이루어졌으나, 구강 투여용 조제품으로서 성공적인 결과는 없었다:
1. 녹말과 같은 붕괴제를 사용하지 않고 더많은 양의 결합제를 첨가하는 방법;
2. 스테아르산 마그네슘과 같은 다량의 소수성 윤활제를 첨가하는 방법;
3. 왁스 또는 파라핀과 같은 발수성물질로 정제를 코팅하는 방법.
연고는 구강 투여용으로는 만족스럽지 못한데, 그 이유는 불충분한 점착성 및 다소 높은 용해도 때문이다.
연장된 시간동안 좋은 점착력을 보여주는 점막 패치는 패치 부위에서의 점막 가려움 및 과민 상태 또는 심한 경우에는 심지어 괴사와 같은 부작용을 야기한다. (Contact-Dermatitis 25(4):230-6(1991);Maturitas 13(2):151-4(1991).) 건강상의 합병증에 더하여 제품의 부작용 프로필은 외과의사에 의한 치료 또는 응급실 방문으로 치료비용의 증가를 초래할 수 있다.
또다른 문제는 치아로의 편재화된 방출이다. 말하자면, 치아로 전달되도록 고안된 제제(예, 치아 표백제 및 탈감작제)의 적용은 대개, 전달이 치아에 국부적으로가 아니라 전체의 구강으로 되기 때문에 낭비가 된다.
또다른 문제는 구강용 서방형 기구의 적용의 어려움이다.
주요 문제점은 전달 시스템이 구강과 같은 수성 환경에 있을 때, 매우 가용성 있는 약제의 지속 방출을 얻기 어렵다는 것이다. 하이드로젤 시스템은 약제를 너무 빨리 방출한다. 미란성(erosive) 시스템 예컨대, 중합체 EudragitTM를 이용한 시스템은 또한, 바람직하지 않게 신속한 방출을 초래한다.
따라서, 다음의 특징을 가지는 구강 제어방출형 약제전달기구에 대한 필요성이 있다. 방출은 적정시간, 적정 농도에서, 특히, 전달 시스템이 구강과 같은 수성 환경에 있을 때, 매우 수용성인 약제의 경우 지속될 수 있다. 괴사는 피해진다. 방출은 치아에 편재화될 수 있다. 적용은 쉽고 복잡하지 않다. 환자에게 안락감이 제공된다. 상기 기구는 구강에 "이질적" 느낌을 주지 않는다. 상기 기구는 협측 흡수를 촉진하여 방출제제의 빠른 전신적인 전달을 초래한다. 상기 기구는 또한, 구강 점막의 국부 치료를 제공할 수 있다.
본 발명은 일종 이상의 약제 또는 타 제제 방출용의 제어방출형 또는 서방성 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물의 필수 성분은 일종 이상의 중합체와 탄닌산 또는 탄닌을 포함한다. 목적 제제의 방출은 예정된 시간 및 예정된 농도로 조절될 수 있다. 제제의 작용부위는 국소적, 국부적 또는 전신적이다. 중합체는 셀룰로스성 또는 단백질성이다.
도1:리포좀에 포집되지 않은 니코틴을 함유하는 패치에 비교되는, 리포좀에 포집된 니코틴을 함유하는 패치로부터의 체외 니코틴방출. 도1은 원심분리된 리포좀 타입 MLV를 함유하는 패치 #285-23A(I, II), 285-23B(III, IV), 285-28(V)로 부터의 평균 니코틴 방출과 비리포좀 니코틴 패치 #49A00(VI, VIII)로부터의 니코틴 방출에 대한 비교 결과를 도시한 것이다. 채워진 원은 I-II; 채워진 사각형은 III-IV; 빈 삼각형은 V 및 채워진 삼각형은 VI-VIII 이다.
도2:리포좀에 포집되지 않은 니코틴을 함유하는 패치에 비교되는, 리포좀에 포집된 니코틴을 함유하는 패치로부터의 체내 니코틴방출. 도2는 원심분리된 리포좀 타입 MLV를 함유하는 패치 #285-28로부터의 니코틴 방출을 비리포좀 패치 #158-64로부터의 니코틴 방출과 비교하여 도시한 것이다. 채워진 원은 #285-28이며 채워진 박스는 #158-64이다.
도3:패치로부터의 플루비프로펜의 체외 방출
본 발명은 넓게는, 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
매우 바람직한 구체예로, 본 발명은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이며, 이 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출 할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
추가로 본 발명은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌과 약제를 포함하는 액체 조성물을 포괄하는 것으로서, 액체 조성물은 건조되어 약학제제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
매우 바람직한 구체예로, 본 발명은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌과 약제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것으로서, 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하도록 건조되는 침전물을 형성한다.
추가로 본 발명은 중합체, 탄닌산 및 탄닌과 약제를 포함하는 액체 조성물을 포괄하는 것으로서, 약학제제는 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되고, 액체 조성물은 건조되어 약학제제를 제어방출할 수 있는 고체조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
매우 바람직한 구체예로, 본 발명은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌과 약제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것으로서, 약제는 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되고, 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
당연히 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 고체 조성물을 포괄하며 고체 조성물은 약제를 제어방출할 수 있다.
바람직한 구체예로, 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 고체 점착성 조성물에 관한 것으로서, 고체 조성물은 약제를 제어방출할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
대안적인 구체예에 있어, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 개시한 각 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다양한 상태의 치료에 있어 또는 제제의 제어방출을 요하는 용도에 있어, 고체 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예에 있어, 본 발명은 구강내에서의 약제의 서방용 조성물에 관한 것이다.
매우 바람직한 형태로, 본 발명은 국소적, 전신적 또는 편재적 치료용 제제를 방출할 수 있는 치아 또는 다른 경질 치과용 구조물의 표면에 부착될 수 있는 약학적 구강 패치의 형태이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 넓게는, 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이며, 이 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질로는 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
대안적인 구체예에 있어, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 중합체로는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어 액체 조성물은 중합체와 탄닌산 또는 탄닌의 혼합물을 포함한다.
액체 조성물의 최소 필수 성분은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌일 수 있다. 그러나, 액체 조성물은 일종 이상의 중합체를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 조성물은 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함할 수 있다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만 아니라, 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌을 주성분으로 할 수 있다.
임의성분으로는 가소제, 예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트레이트 에스테르를 들 수 있으며, 이 중에서 글리세롤은 중합체가 가수분해된 젤라틴일때 특히 바람직한 가소제이다.
그러나, 글리세롤은 단백질이 탄닌산 또는 탄닌과의 배합물로 이용되는 본 명세서에서 또는 일반적인 구체예에서 기술된 타 단백질과 함께 가진 가소제로서 이용할 수도 있다.
임의성분으로는 유화제를 첨가할 수도 있다.
매우 바람직한 구체예로, 본 발명은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이며, 이 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
대안적인 구체예에 있어, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 셀룰로스 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
바람직한 구체예에 있어 액체 조성물은 중합체와 탄닌산 또는 탄닌의 혼합물을 포함한다.
액체 조성물의 최소 필수 성분은 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌일 수 있다. 그러나, 액체 조성물은 일종 이상의 중합체를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 조성물은 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포괄할 수 있다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만아니라, 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌을 주성분으로 할 수 있다.
임의 성분으로는 가소제 예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트레이트 에스테르를 들 수 있으며, 이 중에서 글리세롤은 중합체가 가수분해된 젤라틴일때 특히 바람직한 가소제이다.
임의성분으로는 유화제를 첨가할 수도 있다.
본 발명은 또한 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌과 약제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것으로서, 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
대안적인 구체예에 있어, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제이다. 바람직한 셀룰로스 중합체로는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
바람직한 구체예에 있어 액체 조성물은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함한다.
따라서, 액체 조성물의 최소 필수 성분은 중합체 탄닌산 또는 탄닌 및 약제일 수 있다. 그러나, 액체 조성물은 일종 이상의 중합체 또는 중합체 형태가 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 즉, 상기 조성물은 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함할 수 있다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만아니라 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 주성분으로 할 수 있다.
임의성분으로는 가소제 예컨대, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트레이트 에스테르와 같은 가소제를 들 수 있으며, 이 중에서 글리세롤은 중합체가 단백질일때, 특히 가수분해된 젤라틴일때 특히 바람직한 가소제이다.
임의성분으로는 유화제를 첨가할 수도 있다.
매우 바람직한 구체예로, 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것이며, 이 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출 할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하거나 약제를 제어방출 할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질로는 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민을 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
대안적인 구체예에 있어, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 셀룰로스 중합체로는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 들 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어, 액체 조성물은 중합체와 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함한다.
점착성 고체 조성물을 형성하는 최소 필수 성분은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제일 수 있다. 그러나, 액체 조성물은 일종 이상의 중합체 또는 중합체 형태를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 조성물은 다양한 단백질, 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함할 수 있다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만아니라 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 주성분으로 할 수 있다.
임의성분으로는 가소제, 예컨대 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트레이트 에스테르와 같은 가소제를 들 수 있으며, 이 중에서 글리세롤은 중합체가 가수분해된 젤라틴일때 특히 바람직한 가소제이다.
유화제를 임의성분으로 첨가할 수도 있다.
추가로 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물을 포괄하는 것으로서, 약제는 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되고, 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 고체조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
또한, 바람직한 구체예에서 약학제제가 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되는 것인 본 발명의 이러한 측면에 대해 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질로는 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민을 들 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다.
리포좀은 다중라멜라 소낭 또는 단일라멜라 소낭일 수 있다. 리포좀은 포스포리피드 및/또는 스핑고리피드 및 선택적으로 콜레스테롤, 포스파티드산 및 항산화제와 같은 리피드를 포함한다. 바람직한 포스포리피드는 콩 레시틴, 난 레시틴, 콩 포스파티딜콜린, 난 포스파티딜콜린, 합성 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민의 각각이거나 혼합물 형태이다. 바람직한 스핑고리피드는 스핑고미엘린이다. 매우 바람직한 리포좀은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 콜레스테롤 및 항산화제를 포함한다.
마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어는 중합체 및 선택적으로 가소제와 유화제를 포함한다. 이러한 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어를 포함하는 바람직한 중합체는 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리메틸시아노메타크릴레이트와 같은 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리락트산과 폴리락트산/글리콜산 공중합체와 같은 폴리에스테르, 에틸셀룰로스와 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 유도체와 알부민, 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴과 같은 단백질, 그리고 소듐 알기네이트, 펙틴, 키토산, 구아검 및 크산탄검과 같은 다당류이다.
본 발명의 액체 조성물의 대안적인 구체예에서, 중합체로는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 셀룰로스 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
그러한 바람직한 구체예에서, 액체 조성물은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집된 약제의 혼합물을 포함한다.
따라서, 액체 조성물의 최소 필수 성분은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집된 약제일 수 있다. 그러나, 일종 이상의 중합체 또는 중합체 형태가 포함될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함한다. 일종 이상의 리포좀 형태 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어 또는 이들 간의 배합물이 포함된다는 것도 이해된다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만아니라 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 특정 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어, 또는 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어의 배합물에 포집된 약제를 주성분으로 할 수 있다.
선택적인 제제로는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트레이트 에스테르와 같은 가소제를 포함하고, 이 중에서 글리세롤은 상기 중합체가 단백질, 및 특히 가수분해된 젤라틴일 때 특히 바람직한 가소제이다.
유화제를 임의제제로서 첨가할 수도 있다.
매우 바람직한 구체예에 있어, 또한 약제가 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되는 본 발명의 추가적인 측면에 대해서, 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물에 관한 것으로서, 약제는 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되고, 액체 조성물은 건조되어 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체조성물을 형성하거나 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하도록 건조될 수 있는 침전물을 형성한다.
바람직한 구체예에 있어 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
리포좀은 다중라멜라 소낭 또는 단일라멜라 소낭일 수 있다. 리포좀은 포스포리피드 및/또는 스핑고리피드 및 선택적으로 콜레스테롤, 포스파티드산 및 항산화제와 같은 리피드를 포함한다. 바람직한 포스포리피드는 콩 레시틴, 난 레시틴, 콩 포스파티딜콜린, 난 포스파티딜콜린, 합성 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민의 각각이거나 혼합물로이다. 바람직한 스핑고리피드는 스핑고미엘린이다. 매우 바람직한 리포좀은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 콜레스테롤 및 항산화제를 포함한다.
마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어는 중합체 및 선택적으로 가소제와 유화제를 포함한다. 이러한 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어를 포함하는 바람직한 중합체는 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리메틸시아노메타크릴레이트와 같은 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리락트산과 폴리락트/글리콜산 공중합체와 같은 폴리에스테르, 에틸셀룰로스와 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 유도체와 알부민, 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴과 같은 단백질, 그리고 소듐 알기네이트, 펙틴, 키토산, 구아검 및 크산탄검과 같은 다당류이다.
본 발명의 액체 조성물의 대안적인 구체예에서 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 셀룰로스 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
그러한 바람직한 구체예에서, 액체 조성물은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집된 약제의 혼합물을 포함한다.
따라서, 액체 조성물의 최소 필수 성분은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집된 약제일 수 있다. 그러나, 일종 이상의 중합체 또는 중합체 형태가 포함될 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함한다. 일종 이상의 리포좀 형태 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어 또는 이들 간의 배합물을 또한 포함한다는 것이 추가적으로 이해된다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만아니라 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 특정 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어, 또는 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어의 배합물에 포집된 약제를 주성분으로 할 수 있다.
선택적인 제제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 시트레이트 에스테르와 같은 가소제를 포함하고, 이 중에서 글리세롤은 상기 중합체가 단백질, 및 특히 가수분해된 젤라틴일 때 특히 바람직한 가소제이다.
유화제를 임의제제로서 첨가할 수도 있다.
당연히 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 고체 조성물을 포함하며 고체 조성물은 약제를 제어방출할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
대안적으로, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
액체 조성물이 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함할 수 있기 때문에, 고체 조성물은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함한다.
따라서, 약제는 중합체-탄닌산/탄닌의 건조 매트릭스에 분산되거나 매립된다.
고체 조성물의 최소 필수 성분은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함할 수 있다. 그러나, 고체 조성물은 일종 이상의 적절한 중합체를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 조성물은 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀루로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함한다.
따라서, 상기 고체 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체 뿐만아니라 다른 적절한 단백질과 셀룰로스 중합체, 탄닌산 또는 탄닌과, 약제로 구성될 수 있다.
적당한 경우에, 본 발명의 고체 조성물은 적절한 약제 코팅으로 코팅될 수 있다.
바람직한 구체예에 있어 본 발명은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 고체 점착성 조성물에 관한 것으로서 상기 고체 조성물은 약제를 제어방출할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 중합체는 단백질이다. 바람직한 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 중합체는 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 셀룰로스 중합체는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
고체 점착성 조성물은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함한다.
따라서, 약제는 중합체-탄닌산/탄닌의 건조된 점착성 매트릭스에 분산되거나 매립된다.
고체 점착성 조성물의 최소 필수 성분은 중합체, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함할 수 있다. 그러나, 고체 조성물은 일종 이상의 적절한 중합체를 함유할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 상기 조성물은 일종 이상의 단백질, 일종 이상의 셀룰로스 중합체 및 이 둘의 배합물을 포함한다.
따라서, 상기 조성물은 본 명세서에서 개시된 특정 단백질 또는 셀룰로스 중합체, 이들의 배합물 뿐만아니라 다른 적절한 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 주성분으로 할 수 있다.
본 명세서에서 기술된 상기 고체 조성물은 생분해성 제제를 포함한다.
상기 기술이 특히 약제 방출에 관한 것이지만, 다른 제제들이 본 명세서에서 기술된 고체 조성물로부터 방출될 수 있다는 것을 알아야 한다. 그러한 제제의 예로는 화장품, 비타민, 미네랄, 향미제, 착색제, 살충제와 같은 독소, 방취제 등을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 개시된 고체 조성물로부터 약제 또는 다른 제제의 방출을 조절하는데 있어, 상기 제제는 중합체:탄닌산 매트릭스에 포집될 수 있다. 그 포집의 정도와 지속방출의 정도는 중합체 선택에 의해 조절된다.
중합체-타닉 복합체를 제조하기 위해 사용되는 용매는 방출조절제로서 유용할 수 있는데, 이것은 이들이 본 실시예에서 보여주는 것처럼 방출율에 크게 영향을 주기 때문이다.
본 명세서의 실시예에서 나타낸 바와 같은 외부 중합체 매트릭스는 방출조절제의 형태인데, 이것은 약물의 방출을 조절하는데 기여하기 때문이다. 이것은 다양한 양으로 내부 매트릭스로부터 방출을 지연시키기 위해 그 고유 방출조절제의 유무하에 제형화될 수 있다.
약제 방출은 또한, pH 조절제, 방출조절제, 용해도조절제 및 이들의 배합물을 건조된 침전물에 첨가되는 중합체의 용액 또는 현탁액에 첨가함으로써 제어할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 명세서에서 개시된 각 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
가장 포괄적인 구체예에 있어, 중합체 및 탄닌산 또는 탄닌은 용매에 혼합하고, 이 혼합물을 건조시켜 고체 조성물을 형성한다.
또한, 상기 중합체는 먼저 용매에 용해시키며 탄닌산 또는 탄닌은 혼합 이전에 용매에 따로 용해시킨다.
상기 중합체는 탄닌산 또는 탄닌과 혼합될때 침전물을 형성할 수도, 형성하지 않을 수도 있다. 탄닉산 또는 탄닌이 중합체와 함께 침전물을 형성하는 구체예에 있어, 상기 조성물은 다음과 같이 제조된다.
(1) 중합체를 용매에 용해한다.
(2) 탄닌산 또는 탄닌을 용매에 첨가한다.
(3) 침전물을 형성케한다.
(4) 침전물을 건조시켜 고체 조성물을 형성한다.
약제(들)는 중합체 용액 또는 탄닌산 용액에 첨가될 수 있다. 침전물을 형성하는 중합체 용액에 첨가될 때, 약제는 형성된 침전물에 혼합되고, 그 결과, 침전물이 건조될 때, 약제는 침전물로부터 형성된 고체 조성물에 매립되거나 분산된다.
그러나, 대안적인 구체예에 있어, 고체 조성물은 단계 1-4에서처럼 형성할 수 있으며, 그 다음, 일종 이상의 약제를 이 침전물에 첨가할 수 있고, 이 침전물은 추가적으로 건조된 침전물로부터의 약제(들)의 제어방출용으로 처리한다. 상기 약제는 용액내 건조 침전물에 첨가한 다음 건조시키거나 분말형태로 침전물과 함께 혼합할 수 있다. 그 다음 이것을 당해분야에 널리 알려진 방법에 따라 함께 압착하거나 성형할 수 있다.
상기 중합체에 대한 바람직한 용매로는 물, 에탄올 및 물과 에탄올의 혼합물, 이소프로판올, 물과 이소판올의 혼합물, n-프로판올 및 물과 n-프로판올의 혼합물을 들 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다.
탄닌산 또는 탄닌의 바람직한 용매는 물, 에탄올 및 물과 에탄올의 혼합물, 이소프로판올, 물과 이소프로판올의 혼합물, n-프로판올 및 물과 n-프로판올의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
중합체가 단백질일때, 바람직한 용매로는 물, 에탄올 및 물과 에탄올의 혼합물, 이소프로판올, 물과 이소프로판올의 혼합물, n-프로판올 및 물과 n-프로판올의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
중합체가 셀룰로스 중합체일때, 바람직한 용매는 물, 에탄올 및 물과 에탄올의 혼합물, 이소프로판올, 물과 이소프로판올의 혼합물, n-프로판올 및 물과 n-프로판올의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
중합체와 탄닌산이 동일한 용매에 용해될때, 바람직한 용매로는 물, 에탄올 및 물과 에탄올의 혼합물, 이소프로판올, 물과 이소프로판올의 혼합물, n-프로판올 및 물과 n-프로판올의 혼합물을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
대안적인 구체예에 있어, 상기 개시된 건조 침전물은 분말로 분쇄하고 분말은 다시 용매 내에서 추가적인 중합체와 혼합한 다음, 이 혼합물을 건조시킴으로써 최종 고체 조성물을 형성한다. 이러한 이차 중합체는 복합물에 대한 외부 매트릭스를 형성한다.
중합체-탄닌산/탄닌 침전물과 혼합하는 데 바람직한 중합체는 분말을 물리적으로 함께 결합시켜 분말이 덩어리로 치아에 점착하도록 하는 특정 중합체를 포함한다. 중합체는 유동성이 요구되기 때문에 가소제는 필수적이다. 중합체는 분해성이고/이거나 타액이 중합체를 통해 확산되어 분말로부터 약제 방출이 가능하도록 해야한다. 중합체는 분말이 용해되지 않는 용매에 용해되거나 분산되어 중합체가 첨가될 때, 분말이 다시 용해되지 않게 하는 것이어야 한다.
이러한 이차 중합체는 선택적으로 방출조절제, pH 조절제, 유화제 및 용해도조절제와 함께 제형화될 수 있다.
바람직한 이차 중합체는 폴리아크릴레이트 중합체 및 특히, EudragitTM 중합체이다.
일차 중합체가 단백질 또는 셀룰로스 중합체일때 이차 중합체로서 사용될 수 있는 바람직한 중합체로는 EudragitTML-100, EudragitTML30D-55, EudragitTMS-100, EudragitTMNE-100, EudragitTMNE-30, EudragitTMRL, EudragitTMRS, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 펙틴, 칼슘 펙티네이트, 알긴산, 칼슘 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르보폴, 구아검 검트라가칸, 검아카시아, 다른 야체 검들 및 키토산을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
이차 중합체는 타닉-중합체 복합물 분말(침전물)에 대한 매트릭스로 작용한다. 이것은 분말을 함께 결합시켜 적용이 쉽도록 하고, 투약량을 제어한다. 즉, 미리 측정된 양의 약학 제제(들)는 반복적인 용도라기 보다는 단일 용도로 사용될 수 있다(예, 치아상에 바니쉬 코팅된 것).
이것은 추가적으로, 타액이 침전물과 반응하는 능력을 제어 또는 약화시켜 약제 방출율을 제어할 수 있다. 중합체의 분해 및 타액과의 투과성은 분말이 타액으로 방출되게하고, 따라서 약제 방출이 가능케한다.
바람직한 구체예에 있어, 상기 조성물은 다음과 같이 제조된다: (1) 단백질과 약제는 에탄올과 물을 포함하는 용매에 용해시킨다; (2) 탄닌산 또는 탄닌은 에탄올과 물을 포함하는 용매에 용해시킨다; (3) 침전물이 형성되게 한다;(4) 침전물을 건조시켜 고체조성물을 형성한다.
매우 바람직한 구체예에 있어, 상기의 처음 네 단계가 수행되지만 다음 단계들이 추가적으로 수행된다: (5) 건조 침전물을 분말상태로 분쇄한다; (6) 분말을 물에서 라텍스 현탁액으로서 또는 에탄올과 물을 포함하는 용매 내에서 EudragitTM 중합체 및 가소제와 혼합한다; (7) 혼합물을 건조시킨다.
본 발명의 매우 바람직한 구체예에 있어, 단백질은 가수분해된 젤라틴이며 이차 중합체는 EudragitTML-100 이다.
바람직한 약제는 니코틴, 니코틴염, 니코틴 중합체 복합물, 리도카인, 피록시켐, 플루르비프로펜, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르타레이트, 써마트립탄 숙시네이트, 이소소비드 디니트레이트, 이소소비드 모노니트레이트, 니페디핀, 온단세트론 하이드로클로라이드 및 펩타이드 약제를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 매우 또는 현격한 수용성이 있는 약제는 특히 단백질-탄닌산/탄닌 침전물이 형성된 구체예로부터의 방출용으로 특히 적합하다. 이차 중합체를 포함하는 구체예는 그러한 약제를 방출하는데 특히 적합히다.
본 발명의 특정 구체예에 있어, 동일한 또는 상이한 약제가 이차 중합체 용액에 첨가될 수 있으며 이들로부터 방출될 수 있다(고화시).
본 발명은 또한, 다양한 상태의 치료에 고체 조성물을 사용하는 용도에 관한 것이다. 조성물은 또한, 위장관으로의 구강 전달용 캡슐 형태의 분말 또는 마이크로캡슐로서(캡슐은 압축되어 단일로 또는 전형적인 부형제와 함께 위장관으로의 구강 전달용 정제로 됨), 구강으로의 국부 전달용 또는 위장관으로의 전달용 로젠지, 직장 전달용 좌약, 질의 정제 또는 질의 좌약으로서, 국소 부위용 연고로서 사용될 수 있다.
따라서, 조성물의 용도에 따라, 조성물의 물리적 형태는 조정할 수 있다. 예로서, 조성물은 필름, 나노입자, 마이크로입자 또는 비드로서 사용할 수 있다. 조성물은 또한 단독으로 또는 전형적인 부형제와 함께 압축되는 캡슐 형태의 마이크로캡슐 또는 분말로서, 로젠지, 좌약, 질의 정제 또는 좌약으로서 또는 연고로서 사용할 수 있다. 적합한 경우, 본 발명의 조성물은 적절한 약제 코팅물로 코팅할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어, 본 발명은 구강에서 약제의 서방용 조성물에 관한 것이다. 매우 바람직한 형태로, 본 발명은 치아, 의치 및 다른 경질 치과 구조물의 표면에 부착될 수 있는 약학적 구강 패치의 형태이다.
본 발명방법은 적정 시간동안 적정량 제제의 빠른 전신성 전달을 초래하는 활성제제의 협측 흡수를 제공한다.
본 발명방법은 또한, 치아 영역에 국한되어 구강에서 다른 부위의 방출을 피하면서 활성제제를 전달하는 방법을 제공한다.
본 발명방법은 또한, 구강 또는 인후 부위에서 손상부위의 국부 치료를 가능케 한다.
본 발명은 또한, 고체의 서방형 조성물을 환자 입의 경질 표면, 예로서, 치아 또는 의치에 강하게 점착시킴으로써 본 명세서에서 기술된 조성물을 환자에 제공한다.
약학적 구강 패치로서 고체 조성물은 약제 방출목적에 따라 특정 모양 및 크기로 조절될 수 있다. 따라서, 많은 양의 약제가 방출된다면 서방형 조성물에 있어 약제의 농도를 증가시키는 것 외에도 고체 형태는 크기 및/또는 두께에 있어 더 커질 수 있다.
모양과 크기에 대해서 중요하게 고려해야 할 점은 패치가 적용시, 환자에게 이상한 감각을 주지 않는 것이고, 효과적으로 적합한 레벨로, 적정 시간동안 적정의 약학적 활성 제제를 방출하는 것이다. 예로서, 적은 양의 약제의 빠른 방출에는 약제가 분산되는 박층이 필요할 수도 있다.
다음 고려 사항은 적용 부위를 선택하는 데 있어 중요하다: (1)적용 부위로의 타액의 유동; (2)적용의 용이함; (3)환자의 안락감.
패치 조성물은 연장된 시간동안 구강에 잔존하는 것이 적절하다. 바람직한 구체예에 있어, 패치는 구강에 6 내지 8시간 잔존한다. 그러나, 다른 구체예는 원하는 다양한 시간동안 지속될 수 있다.
본 발명은 또한, 방출속도가 최종 고체형태에서 조절될 수 있도록 하는 서방형 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 조성물을 사용하여 구강에 적절한 약학제제를 방출하는 방법에 관한 것이다. 언급한 것처럼 바람직한 제제는 수용성이거나 매우 수용성이지만 어떤 약학적 활성 제제도 방출될 수 있는 가능성이 있다.
또한, 어떠한 상태도 패치로부터 약제 방출에 의해 치료할 수 있는 가능성이 있다. 이것에 대해서는 아래에서 더욱 상세히 설명한다.
바람직한 적용부위는 치아 상부를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
약학적 활성 제제의 작용 부위는 입, 인후 및 식도의 구강 점막, 그 자체 구강 점막을 경유한 전신 전달 또는 하나 이상의 치아로의 국부 전달을 포함한다.
최종의 제어방출 생성물에 포함된 활성제제의 양은 과도한 실험없이 당업자에 의해 결정될 수 있으며 일반적으로 최종 생성물의 약 0.1 내지 약 35중량%이다. 포함되는 활성제제의 구체적인 양은 물론 특유한 제제 및 제제의 용도에 좌우된다.
본 발명은 향미제 및 감미료와 같은 다른 국부적 활성제제를 포함할 수 있다. 향미제 제제는 천연물일 수도 있고 합성물일 수도 있다. 향미제 제제는 윈터그린, 페퍼민트, 스피어민트, 멘솔, 프루트 플래버, 바닐라, 시나몬, 다양한 향료 또는 당해기술에 알려진 것들과 같은 흔한 향미제이다. 일반적으로 특정 향미제 또는 식품 첨가물(예, Chemical Used in Food Processing, Pub. No. 1274, National Academy of Sciences, pages 63-258 에 기술된 것)이 사용될 수 있다. 사용되는 향미제의 양은 대개 향미의 유형, 각각의 향미 및 요망되는 강도와 같은 요소들에 종속하는 우선의 문제이다. 일반적으로 최종 생성물은 약 0.1 내지 약 5.0중량% 향미제를 포함한다.
본 발명에 유용한 감미료는 슈크로즈와 아스파탐을 포함한다. 일반적으로 감미료(존재시)는 최종 생성물의 약 0.001 내지 5.0중량%의 양으로 포함된다.
착색제(예, 이산화티타늄, F.D. & C., 및 D. & C. 염료; 커크-오트머 Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 5, pp. 857-884 참조), 연화제, 안정제, 결합제, 향기조절제 및 방부제의 유효량은 또한, 이들이 점착성을 손상시키거나 약학적 효과를 방해하지 않는한 패치에 함유될 수 있다.
"치료학적 유효량"이란 용어는 본 명세서에서 기술된 치과적 패치로부터 방출될때 바람직한 효과를 제공하기에 충분한 약학적 활성제제의 양을 의미한다. 이러한 양은 당해기술에서 알려져 있거나 당해기술에서 알려진 방법으로 결정될 수 있다. 그 양은 선택되는 제제와 작용부위가 치아 자체인가, 구강 점막(및 구강 점막 영역)인가 또는 전신적인가에 의존한다.
조성물에서 약제량의 상한치는 중합체 매트릭스 특성과 약제와 중합체 매트릭스의 화학적 상호작용에 의해 결정된다.
구강에 있어 바람직한 양과 농도를 제공하기에 필요한 조성물내 활성약제의 양은 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 패치 단위면적당(즉, mm2또는 mm3당) 약제의 농도와 양은 독립적으로 변화시켜 목적하는 효과를 얻을 수 있다. 감소된 두께의 투여제형에 함유된 약제의 더 높은 농도는 빠른 개시 및 짧은 지속시간을 갖는 제제를 생성시킨다. 증가된 두께의 투여제형에 함유된 약제의 보다 높은 농도(mm2또는 mm3당 약제의 더 높은 mg)는 빠른 개시 및 긴 지속시간을 가진 강력한 효과를 산출한다. 감소된 두께의 투여제형에서 약제의 낮은 농도는 더 긴 개시와 더 짧은 지속시간을 갖는 온건한 효과를 초래한다. 증가된 두께의 투여제형에 함유된 약제의 낮은 농도는 더 긴 개시와 더 긴 지속시간을 가지는 온건한 영향을 가진다. 상기 설명에서 나타낸 바와 같이, 박막 또는 후막 코팅능은 본 발명의 실시자가 특유의 흥미로운 해부학적 부위에 대해 필요한대로 및 특정 약제에 따라 시스템의 투여량을 변화시킬 수 있게 한다. "개시"라는 용어는 약학 제제의 목적하는 농도 레벨에 약학 제제에 도달하는데 필요한 시간을 의미한다. 이것은 이것의 일반적이고 당해기술에서 인정되는 의미에 따라 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "지속시간"이라는 용어는 목적하는 농도의 약학 제제가 전달되는 시간을 의미한다. 이 용어는 이것의 일반적이고 당해기술에서 인정되는 의미에 따라 사용된다.
본 명세서에서 사용된 "점착제"는 방출층을 치아 또는 구강내 기타 경질 구조물(예컨대, 의치)에 부착 및 바람직하게는 강하게 부착시키는 점착제를 의미한다. 점착제로서 사용할 수 있기 위해서는, 물질이 습기 또는 구강의 습한 환경에서 점착력을 유지할 수 있어야 한다. 점착제는 또한, 이것이 또다른 점착제에 의해 부착을 강화할 필요없이 관심부위에 부착한다는 점에서 "자가점착성"일 수 있다. 따라서, "점착제"이라는 용어는 이것의 일반적이고 당해기술이 인정하는 의미에 따라 사용된다.
점착력은 오로지 특정 형태의 시험 또는 용법에 대해 정량화될 수 있다. 이것은 그 자체로는 다양한 측정 방법으로 수행될 수 있는 표면 자유 에너지 또는 필름 두께와 같은 기본적 물리적 특성이 아니다. 따라서, "점착 특성"은 해당 용도의 상황에서 정의되고 측정되어야 한다. 주어진 점착제가 구강에 대해 유용한 것인가는 인공 타액에서 박리(peel)시험으로 결정할 수 있다.
점착강도는 미국특허 제4,615,697호에서 개시된 바와 같이, 힘, 예컨대, 평방 센티미터당 다인으로 측정하는 표준시험에 의해 측정할 수 있다.
"피험자" 또는 "환자"라는 용어는 모든 척추동물, 바람직하게는 인간을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "패치"라는 용어는 치아, 또는 입 내의 덴쳐와 같은 다른 경질 구조물에 점착할 수 있는 삼차원 고체 조성물을 의미하며, 이것은 약학적 활성 제제를 함유할 수 있으며 약학적 활성 제제를 유효량으로, 바람직한 시간동안, 구강 내의 부착 지점으로부터 방출할 수 있다.
"약학적 활성 제제"는 치과용 패치로부터 방출되어 바람직하지않은 생리학적 상태를 예방하거나, 치유하거나, 호전시킬 수 있는 특정 화합물 또는 생화합물을 의미한다(아래 참조). "약제"라는 용어는 본 명세서에서 번갈아 사용된다. 이들 용어는 이들의 일반적이고 당해 기술이 인정하는 의미에 따라 사용된다.
치료의 목적에 따라 어떠한 제제도 사용될 수 있지만, 다음 예가 있다.
1. 항염증성, 진통제 : 함량 0.1-5%
2. 스테로이드성 항염증제 : 함량 0.002-0.5%
3. 항히스타민제 : 0.1-2%
4. 국부 마취제 : 0.05-2%
5. 살균제 및 소독제 : 0.01-10%
6. 혈관수축약 : 0.01-1%
7. 지혈제 : 0.05-1%
8. 화학요법약 : 0.05-1%
9. 항생제 : 0.001-10%
10. 화장품
11. 치아 탈감각제 : 0.1-10%
12. 항진균약 : 0.1-10%
13. 혈관확장약물 : 0.1-10%
14. 혈압강하제 : 0.1-10%
15. 진토약 : 0.1-10%
16. 항편두통제 : 0.1-10%
17, 항부정맥약 : 0.1-10%
18. 항천식약 : 0.1-10%
19. 항우울제 : 0.1-10%
20, 백신 : 0.1-1%
21. 펩타이드 : 0.1-1%
22. 호르몬 : 0.1-1%
23. 항프로톤 펌프 또는 H 수용체 차단제 : 0.1-10%
24. 금연 보조제 : 1-5%
항염증성, 진통제의 예로는 아세트아미노펜, 메틸 살리실레이트, 모노글리콜 살리실레이트, 아스피린, 메페나믹산, 플루페나믹산, 인도메타신, 디클로페낙, 알코페낙, 디클로페낙 소듐, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 펜티작, 부펙사막, 피록시캠, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 클로페존, 펜타조신, 메피리졸 및 티아라미드 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
스테로이드성 항염증제의 예로는 하이드로코티존, 프레도니졸론, 덱사메타존, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 하이드로코티존 아세테이트, 프레도니졸론 아세테이트, 메틸프레도니졸론, 덱사메타존 아세테이트, 베타메타존, 베타메타존 발레레이트, 플루메타존, 플루오로메톨론, 베클로메타존 디프로피오네이트 및 부데소니드를 들 수 있다.
항히스타민제의 예는 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 디펜하이드라민 살리실레이트, 디펜하이드라민, 클로르페니라민 하이드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 이소티펜딜 하이드로클로라이드, 트리펠렌아민 하이드로클로라이드, 프로메타진 하이드로클로라이드 및 메트딜라진 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
국부 마취제의 예로는 디부카인 하이드로클로라이드, 디부카인, 리도케인 하이드로클로라이드, 리도카인, 벤조카인, p-부틸아미노벤조산 2-(디에틸아미노) 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드, 테트라카인 하이드로클로라이드, 클로로프로카인 하이드로클로라이드, 옥시프로카인 하이드로클로라이드, 메피바카인, 코카인 하이드로클로라이드 및 피페로카인 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
살균제 및 소독제의 예로는 티메로졸, 페놀, 티몰, 벤즈알코니움 클로라이드, 벤즈에토니움 클로라이드, 클로르헥시딘, 프로비돈 요오다이드, 쎄틸피리디니움 클로라이드, 유제놀 및 트리메틸암모늄 브로마이드를 들 수 있다.
혈관수축약의 예로는 나파졸린 니트레이트, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드 및 트라마졸린 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
지혈제의 예로는 트롬빈, 피토나디온, 프로타민 설페이트, 아미노카프로산, 트라넥사믹산, 카르바조크롬, 카르박소크롬, 소듐 설포네이트, 루틴 및 헤스페리딘을 들 수 있다.
화학요법 약제의 예로는 빈블라스틴, 시스-플라틴, 5-플루로우라실(5FU), 메토트랙세이트(MTX), 6 머캅토프린(6MP), 1-β-D-아라비노프라노실사이토신(아라-C), 메클로에타민, 클로람부실, 멜팔란옥사자포스포린, 카르보플라틴, JM40, 스피로플라틴, 테트라플라틴, JM216 및 탁솔을 들 수 있다.
항생제의 예로는 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 에리트로마이신, 린코마이신, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 클로람페니콜, 카나마이신, 스트랩토마이신, 젠타마이신, 바시트라신 및 시클로세린을 들 수 있다.
항진균 약제의 예로는 암포테리신, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루르코나졸, 그리소풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 터비나핀 하이드로클로라이드, 운데케논산 및 징크 운데코노에이트를 들 수 있다.
혈관확장 약제로는 부플로메딜 하이드로클로라이드, 부체네인 하이드로클로라이드, 나프티드로푸리 옥살레이트, 옥스펜티필린, 글리세롤 트리니트레이트, 이소소비드 디니트레이트, 이소소비드 모노니트레이트 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트를 들 수 있다.
혈압강하 약제로는 아믈로디핀, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 클로니딘 하이드로클로라이드, 디아족사이드, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 에날라프릴 말레에이트, 에날라프릴랏, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 니페디핀, 아테놀올, 메토프롤롤 타타레이트, 옥스펜올올 하이드로클로라이드, 프로프라놀 하이드로클로라이드 및 베라파밀 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
항부정맥 약제의 예로는 퀴니딘, 퀴니딘염, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 리도카인 및 멕실에틴 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
진토 약제의 예로는 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 나빌론 및 온단세트론 하이드로클로라이드를 들 수 있다.
프로톤 펌프 억제제 또는 H 수용체 차단제의 예로는 오메프라졸, 라니티딘 및 시메티딘을 들 수 있다.
항편두통 약제의 예로는 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르타레이트, 수마트립탄 숙시네이트 및 다른 트립탄 약제를 들 수 있다.
펩타이드 또는 단백질 약제의 예로는 인슐린, 부세렐린 아세테이트, 고세를린 아세테이트, 루프로렐린 아세테이트, 칼시토닌, 사이클로스포린, 고나도렐린, 소마스타틴, 바소프레신, 옥시토신, 인터페론 및 인간 성장 호르몬을 들 수 있다.
항우울 약제의 예로는 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 이미프라민, 마프로틸린 하이드로클로라이드 및 페넬진 설페이트를 들 수 있다.
항천식 약제로는 살부타몰 및 터부탈린 설페이트를 들 수 있다.
금연 보조제의 예로는 니코틴, 니코틴염, 니코틴 중합체 복합물 및 코티닌을 들 수 있다.
화장품의 예로는 호흡 신선제 및 치아 표백제를 들 수 있다.
약제 방출이 치아에 편재될 때, 바람직한 약제로는 카르바미드 퍼옥사이드와 같은 치아표백제와 포타슘 니트레이트 및 스트론튬 클로라이드와 같은 치아 탈감각작제를 들 수 있다.
본 명세서에서 기술된 패치로 치료할 수 있는 상태로는 구강 감염, 외상, 저 또는 고혈압, 헬리코벡터 감염, 통증, 기침, 편두통, 구토, 구역질, 염증, 수면시 호흡정지, 코고는 것, 저드(gerd) 및 역류병을 들 수 있지만 이들에 국한되지는 않는다. 바람직한 상태로는 효모균 감염, 치주병, 코고는 것, 구강 궤양 또는 다른 외상을 들 수 있다.
이하에서는, 실시예를 참고로 본 발명은 상세히 설명하지만, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 알아야 한다.
실시예1
매우 가용성인 약제의 연장된 지속 방출
재료 및 방법
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입했다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입했다.
더 니코브랜드 콤파니(The Nicobrand Company)로부터 니코틴을 구입했다.
라오브(Laob)로부터 필로카르핀을 구입했다.
제제 제조
가수분해된 젤라틴과 약제(니코틴 또는 필로카르핀)를 에탄올 및 물의 혼합물(또는 물 단독)에 용해하였다. 물과 에탄올(또는 물 단독)의 탄닌산 용액을 첨가하였다. 형성된 침전물을 일정 중량이 될때까지 공기건조시키고 분말로 분쇄했다.
체외 방출 실험
분말(0.5g)을 투석백에 삽입하여 실온, 100ml 포스페이트 버퍼(0.01M, pH 7.4)에서 교반하였다. 0.5ml의 샘플을 분석용으로 취했다.
결과
매우 가용성 약제인 니코틴과 필로카르핀 제제를 준비하였다. 매우 가용성인 약제의 제어방출을 설명하기 위해 사용된 제제는 표1-2에 보였다.
액체 제제 245-49(니코틴)
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 10
1N HCl 6
니코틴 1
에탄올 40
물 33
탄닌산 10
액체 제제 245-43C(필로카르핀)
성분 중량%
필로카르핀 0.3
가수분해된 젤라틴 9
탄닌산 9
물 81.7
상기 제제로부터 얻어진 분말로부터의 활성 성분의 체외 방출을 시험하였다. 결과를 표3-4에 요약하였다.
제제 245-49로부터의 니코틴의 체외 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 1.99 3.50
0.5 3.19 5.45
1 5.18 7.39
2 8.76 10.50
3 12.35 16.34
4 17.93 23.35
5 21.91 26.85
6 25.10 30.74
7 27.09 35.80
제제 245-43C로부터의 필로카르핀의 체외 방출
시간(시) % 누적 방출
0.25 2.77
0.5 5.03
1 7.28
2 14.22
3 19.77
4 25.32
5 31.56
6 37.46
7 42.66
8 47.86
이 결과들은 이러한 제제로 매우 가용성이 높은 약제의 방출을 조절할 수 있음을 보여준다. 방출은 8시간 방출된 약제의 절반 미만으로 오랜 시간에 걸쳐 발생할 수 있다.
실시예2
매우 가용성인 약제의 연장된 제어방출에서 약제 방출 속도에 대한 제어:I
재료 및 방법
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입했다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입했다.
머크(Merck)로부터 소듐 살리실레이트를 구입했다.
제제 제조
젤라틴-탄닌산 분말은 매우 가용성인 약제인 소듐 살리실레이트와 함께 제형화하고 두가지 다른 비율의 에탄올 대 물을 이용하여 제조하였다. 제제 245-66A에서 용매의 무게비는 3:1(에탄올:물) 이었으며, 제제 245-68A에서는 1:1 이었다.
결과
사용된 제제는 표5-6에 나타냈다.
액체 제제 245-66A
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 10
소듐 살리실레이트 1
물 19
에탄올 60
탄닌산 10
액체 제제 245-68A
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 10
소듐 살리실레이트 1
물 39.5
탄닌산 10
에탄올 39.5
체외 방출 시험은 실시예1에서 처럼 이들 제제로부터 얻어진 분말에 대해 수행하였다.
체외 방출 시험의 결과는 표7과 8에 요약한다.
제제 245-66A로부터의 소듐 살리실레이트의 체외 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 15 24
0.5 21 34
1 29 45
2 40 57
3 45 66
4 52 70
5 59 78
6 68 83
7 74 86
제제 245-68A로부터의 소듐 살리실레이트의 체외 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 9 14
0.5 15 20
1 22 29
2 32 39
3 39 47
4 44 52
5 49 56
6 52 60
7 55 64
용매 혼합물 내에서 높은 비율의 물은 활성성분의 방출율을 감소시키는 반면에 더 높은 에탄올 양은 방출율을 증가시킨다. 두 경우 모두, 매트릭스로부터 매우 가용성인 물질인, 소듐 살리실레이트의 연장된 방출을 나타냈다.
실시예3
매우 가용성인 약제의 연장된 제어방출에서 약제 방출율에 대한 제어
재료
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입하였다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입하였다.
더 니코브랜드 콤파니(The Nicobrand Company)로 부터 니코틴을 구입하였다.
제제 제조
젤라틴-탄닌산 분말을 매우 가용성인 약제 니코틴과 함께 제형화하고, 두가지 다른 비율의 에탄올 대 물을 사용하여 제조하였다. 제제 245-70에서 용매의 무게비는 3:1(에탄올:물)이고, 제제 245-49에서는 1:1 이었다.
결과
제제들을 표 9 및 10에 나타내었다.
액체 제제 245-70
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 10
1N HCl 5
니코틴 1
물 17
에탄올 57
탄닌산 10
액체 제제 245-49
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 10
1N HCl 6
니코틴 1
물 34
에탄올 39
탄닌산 10
체외 방출 시험을 실시예1에서 처럼 이들 제제로부터 얻어진 분말에 대해 수행하였다.
제제 245-70 및 241-49로부터의 니코틴 방출 패턴을 표11 및 12에 나타내었다.
제제 245-70로부터의 니코틴 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 15 12
0.5 20 17
1 28 25
2 38 35
3 43 42
4 45 46
5 46 52
6 49 55
7 49 56
제제245-49로부터의 니코틴 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 4.5 4
0.5 6 5
1 7 7
2 11 10
3 13 11
4 15 14
5 17 16
6 19 18
7 20 19
소듐 살리실레이트에 대해서 나타난 바와 같이, 용매 혼합물의 효과는 또한 니코틴을 사용하여 얻었다. 제제의 제조중 용매 혼합물에서 물의 증가량은 더 느린 방출을 초래하였다.
실시예4
약학 구강 패치로부터 니코닌의 연장된 지속 방출
재료
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입하였다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입하였다.
룀 파마(Rhom Pharma)로부터 유드라짓 L-100, 유드라짓 30D-55 및 트리에틸 시트레이트 NF를 구입하였다.
더 니코브랜드 콤파니(The Nicobrand Company)로부터 니코틴을 구입하였다.
제제 제조
제제 245-70(표9)으로부터 형성된 분말을 유드라짓 L-100과 가소제의 에탄올용액과 혼합함으로써 형성하였다. 이 혼합물을 플라스틱 몰드로 옮겨 건조시켜 점착성 약학 구강 패치를 형성하였다.
체외 방출
상온에서 건조 패치(300mg)을 100ml 완충액(포스페이트, 0.01M, pH 7.4) 중에서 교반하였다. 이 용액의 샘플(0.5ml)을 분석하였다.
결과
체외 방출 시험을 수행하였다. 결과를 표13에 요약하였다.
약학적 구강 패치로부터 니코틴의 체외 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 2 3.5
0.5 3.2 5.5
1 5.2 7.4
2 8.8 10.5
3 12.4 16.3
4 17.9 23.4
5 21.9 26.9
6 25.1 30.7
7 27.1 35.8
실시예5
약학적 구강 패치로부터 필로카르핀의 연장된 지속 방출
재료
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입하였다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입하였다.
룀 파마(Rhom Pharma)로부터 유드라짓 L-100, 유드라짓 30D-55 및 트리에틸 시트레이트 NF를 구입하였다.
라옵(Laob)으로부터 필로카르핀을 구입하였다.
제제 제조
제제 245-43C(표2)로부터 형성된 분말을 유드라짓 L 30D-55의 물 현탁액과 혼합함으로써 형성하였다. 이 혼합물을 플라스틱 몰드로 옮겨 건조시켜 약학 구강 패치를 형성하였다.
체외 방출
상온에서 건조 패치(300mg)을 100ml 완충액(포스페이트, 0.01M, pH 7.4) 안에서 교반하였다. 이 용액의 샘플(0.5ml)을 분석하였다.
결과
체외 방출 시험을 수행하였다. 그 결과를 표14에 요약하였다.
약학적 구강 패치로부터 필로카르핀의 체외 방출
시간(시) % 누적 방출 % 누적 방출
0.25 7.9 4.3
0.5 11.6 6.2
1 16.1 8.5
2 21 12
3 27 15.1
4 31.1 17.8
5 32.6 21.6
결과는 수시간동안 약학적 구강 패치로부터 가용성 약제의 방출을 조절할 수 있음을 보여준다.
실시예6
점착성 약학적 구강 패치로부터 니코틴의 체외 방출
재료
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입하였다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입하였다.
룀 파마(Rhom Pharma)로부터 유드라짓 L-100 및 트리에틸 시트레이트 NF를 구입하였다.
더 니코브랜드 콤파니(The Nicobrand Company)로부터 니코틴을 구입하였다.
제제 제조
액체 제제 158-72(표15)로부터 형성된 분말을 유드라짓 L-100과 가소제의 에탄올 용액과 혼합함으로써 형성하였다. 이 혼합물을 플라스틱 몰드로 옮겨 건조시켜 점착성 약학 구강 패치를 형성하였다.
액체 제제 158-72
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 28
37% HCl 0.5
니코틴 1
물 47.5
에탄올 3
탄닌산 20
체내 방출 시험
니코틴 2mg을 함유하는 약학적 구강 패치(190mg)를 자가점착에 의해 상부 구치의 협측부에 부착하였다.
주어진 시간 간격으로 침을 뱉어내 타액 샘플을 얻어서 니코틴 함량을 측정하였다.
결과
지원자는 4시간동안 약학적 구강 패치를 착용했다. 패치는 치아의 외형과 일치하였으며 착용감이 좋았다. 타액 샘플을 모아서 크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과를 표16에 나타내었다.
약학적 구강 패치로부터 니코틴의 체내 방출
시간(분) 농도(ppm)
0 0.3
15 13.4
30 25.1
60 23.8
90 51.6
120 20.1
180 26.3
240 18.1
결과는 가용성 약제의 예로서 임상적으로 상당한 정도의 니코틴이 수시간동안 구강 내에 유지될 수 있음을 나타낸다. 약학적 구강 패치는 시험 전체 시간동안 치아에 자가점착되었다.
실시예7
제2 점착성 약학적 구강 패치로부터 니코틴의 체내 방출
재료
크로다(Croda)로부터 가수분해된 젤라틴을 구입하였다.
머크(Merck)로부터 탄닌산 USP를 구입하였다.
룀 파마(Rhom Pharma)로부터 유드라짓 30D-55 및 트리에틸 시트레이트 NF를 구입하였다.
더 니코브랜드 콤파니(The Nicobrand Company)로부터 니코틴을 구입하였다.
제제 제조
액체 제제 41B001SL(표17)로부터 형성된 분말을 유드라짓 L-30D-55와 가소제의 수성 현탁액과 혼합함으로써 형성하였다. 이 혼합물을 플라스틱 몰드로 옮겨 건조시켜 점착성 약학 구강 패치를 형성하였다.
액체 제제 41B001SL
성분 중량%
가수분해된 젤라틴 27.5
37% HCl 1
니코틴 1.6
물 46.5
에탄올 3.2
탄닌산 20.1
체내 방출 실험
니코틴 2mg을 함유하는 약학적 구강 패치(115mg)를 자가점착에 의해 상부 구치의 협측부에 부착하였다.
주어진 시간 간격으로 침을 뱉어내 타액 샘플을 얻어서 니코틴 함량을 측정하였다.
결과
지원자는 4시간동안 약학적 구강 패치를 착용했다. 패치는 치아의 외형과 일치하였으며 착용감이 좋았다. 타액 샘플을 모아서 크로마토그래피로 분석하였다. 그 결과를 표18에 나타내었다.
약학적 구강 패치로부터 니코틴의 체내 방출
시간(분) 농도(ppm)
0 0.3
30 2.7
60 5.6
120 11.3
180 28.6
240 0.7
결과는 임상적으로 상당한 정도의 니코틴이 수시간동안 구강 내에 유지될 수 있음을 나타낸다. 약학적 구강 패치는 시험 전체 시간동안 치아에 자가점착되었다.
실시예8
약학적 구강 패치로부터 리포좀에 캡슐화된 니코틴의 방출
니코틴을 다중라멜라 소낭(MLV) 및 소형 단일라멜라 소낭(SUV) 형태 양자의 리포좀에 포집시켰다. 리포좀 형성을 위해 사용된 제제를 표19에 나타내었다.
MLV 및 SUV 리포좀의 성분
형태 재료 중량(g) 몰%
니코틴리포좀 MLV 난포스파티딜콜린(PC) 99%합성포스포티딜에탄올아민(PE)99%콜레스테롤95% 10.10.275 60.96.632.5
니코틴리포좀 SUV 콩포스파티딜콜린(PC)합성포스포티딜에탄올아민(PE)99%콜레스테롤95% 1.20.120.3 62.86.830.4
포스포리피드와 리피드를 100-1000ml 둥근 바닥 플라스크에서 클로로포름:메탄올(2:1) 25ml에 용해시켰다. 리피드 용액은 회전증발기 장치를 사용하여 2시간 건조시켜 플라스크의 각면에 리피드 필름을 형성시켰다. H2O 또는 PBS(포스페이트 완충 염수)용액(0.01M, pH 7.4)를 첨가하여 리피드를 수화시키고 37℃ 수조에서 2-4시간동안 와류진탕하여 MLV 리포좀을 형성하였다. 표준 화학 및 전자 현미경 기술로 리포좀의 특성을 평가하였다.
MLV 니코틴 리포좀
니코틴(0.2ml), 휘발성 및 수용성 약제를 수성 매질에 용해시키고 수화단계에서 리피드 필름에 첨가하였다.
SUV 니코틴 리포좀
수성 매질에서 니코틴(0.2ml)을 위약 리포좀(MLV)에 첨가한 다음 1시간 동안 초음파 처리하여 SUV 형태의 니코틴 리포좀을 형성하였다.
니코틴의 포집율을 각각의 형태의 리포좀에 대해 측정하였으며 이것을 표20에 나타냈다.
리포좀에의 니코틴 캡슐화의 효율성
리포좀 형태 % 캡슐화
SUV 36
MLV 15
리포좀에의 니코틴 캡슐화는 수용성 약제에 대해서 기대한 것과 같음을 알 수 있다. MLV보다 SUV에서 더 많은 약제가 캡슐화되었는데, 이유는 이러한 형태의 리포좀에서 더 높은 퍼센트의 내부 수성 부피에 기인한다.
리포좀을 4℃에 저장하였다(밀폐상태에서).
외부 중합체 매트릭스의 유무하에 MLV 리포좀에 포집된 니코틴을 사용하여 약학적 구강 패치를 제조하였다. 패치의 다른 성분을 표21에 제시하였다.
패치의 비활성 성분
재료 배치#285-23AWgt(g) 배치#285-23BWgt(g) 배치#285-28Wgt(g) 배치#49A004Wgt(g) 배치#158-64Wgt(g)
물BycoE 3.32.6 3.32.6 3.13.1 3326 3326
물에탄올탄닌산 1.10.31.9 1.10.31.9 1.3-1.7 11319 11319
매트릭스(Eudr.L-30D+글리세린)매트릭스(Eudr.L-100+에탄올) +- -+ -- -+ -+
배치#285-23A, 285-23B의 패치:
포집된 니코틴을 함유한 MLV 리포좀 2g을 물에 현탁시켰다. BycoETM을 첨가하고 마지막에 에탄올-물에 녹아있는 탄닌산 용액을 첨가하였다. 침전물을 50℃에서 건조시키고 분말상태로 분쇄하였으며, EudragitTM(대략 1:1)을 기제로 하는 중합체 매트릭스와 혼합하였다. 폴리프로필렌 몰드에 혼합물(190mg/웰)로 채웠으며 35℃에서 건조시켰다. 이들 패치들은 각각 니코틴 ∼2mg을 함유하며, 외부 중합체 매트릭스와 함께 형성되었다.
배치#285-28의 패치:
탄닌산 수용액을 BycoETM용액에 적가하였다. 탄닌산-바이코 제제 0.45g을 포집된 니코틴을 함유하는 MLV 리포좀 0.63g과 혼합하였다. 폴리프로필렌 몰드에 이 혼합물(280mg/웰)을 채우고 오븐에서 35℃에서 건조시켰다. 이들 패치는 각각 니코틴 ∼2mg을 함유하며, 외부 중합체 매트릭스 없이 형성되었다.
리포좀#49A004 및 158-64 없는 패치:
염산으로 중화된 니코틴을 물에 용해시켰다. BycoETM을 첨가하였으며, 마지막에 에탄올-물에 녹아있는 탄닌산용액을 첨가하였다. 침전물을 50℃에서 건조시키고 분말상태로 분쇄하였으며, EudragitTM(대략 1:1)을 기제로 하는 중합체 매트릭스와 혼합하였다. 폴리프로필렌 몰드에 혼합물(190mg/웰)로 채웠으며 35℃에서 건조시켰다. 이들 패치들은 각각 니코틴 ∼2mg을 함유하며, 외부 중합체 매트릭스와함께 형성되었다.
방출 분석
체외: 리포좀을 함유하는 패치를 분자량 컷오프 50,000을 가지는 투석튜브에 넣어 50-100ml 포스페이트 완충 염수(PBS) (0.01M, pH 7.4) 부피 용액에서 교반하였다. 0-7시간에 0.2ml 샘플을 수거하였다. 니코틴은 유효한 HPLC 방법으로 측정하였다.
체내: 약학적 구강 패치를 치아의 상위 후치에 부착했다. 타액 샘플을 0-180분의 시간에 수집하였다. 니코틴은 유효한 HPLC 방법으로 측정하였다.
체외 결과
체외 약학적 구강 패치로부터 니코틴 방출의 평균 결과를 도1에 나타내었다.
리포좀 패치#285-28(V)로부터 약제의 방출은 비리포좀 니코틴 패치 #49A004(VI-VIII)로부터보다 더 느렸다. 이들 양형태의 패치로부터 니코틴의 방출은 단일속도상수(single rate constant)를 특징으로 하였다. 반대로, 리포좀 패치 #285-23A(I 및 II) 및 #285-23B(III 및 IV)로부터 니코틴의 방출 프로필은 약제의 2상 방출을 특징으로 하였으며, 이것은 또한 비리포좀 제제보다 더 느렸다.
체내 결과
체내에서 니코틴의 방출실험을 원심분리된 니코틴 리포좀 형태 MLV를 함유하는 패치#285-28을 사용하여 수행하였으며 비리포좀 니코틴 패치#158-64와 비교하였다. 그 결과를 도2에 나타냈다.
타액내 니코틴의 농도는 리포좀이 없는 제제의 경우에 더 높았음을 알 수 있다. 방출 프로필은 유사하였다.
실시예9
약학적 구강 패치로부터 리포좀에 캡슐화된 플루르비프로펜의 방출
플루르비프로펜을 다중라멜라 소낭(MLV) 형태의 리포좀에 다음과 같이 포집시켰다:
콩 포스파티딜콜린(14mg)을 풀루르비프로펜 2.3g과 함께 1000ml의 둥근 바닥 플라스크 내의 에탄올 100ml에 용해시켰다. 회전 증발기를 이용하여 리피드 용액을 1.5 시간동안 건조시켜 플라스크의 각면상에, 그 내부에 분산된 플루르비프로펜을 가진 리피드 필름을 형성하였다. 물 140ml를 첨가해서 리피드를 수화시켰으며 2시간 회전시키고 한시간 동안 천천히 교반하여 MLV 리포좀을 형성하였다. 표준 화학 및 전자현미경 기술로 리포좀의 특성을 규명하였다. 캡슐화되지않은 플루르비프로펜을 투석으로 제거하였다. 10℃에서 1시간 동안, 17500rpm으로 원심분리함으로써 리포좀을 얻었다.
배치#285-62의 패치:
1.3g의 물에 녹아있는 탄닌산(1.7g)을 가수분해된 젤라틴(BycoETM) 3.1g 수용액에 적가하였다. 탄닌산-가수분해된 젤라틴 제제를 포집된 풀루르비프로펜을 함유하는 MLV 리포좀 9.6g과 혼합하였다. 폴리프로필렌 몰드에 그 혼합물(200mg/웰)을 채웠고 패치를 30℃ 오븐에서 건조시켰다.
방출 분석
체외:리포좀을 함유하는 패치를 부피 용액 100ml PBS(0.01M, pH 7.4)에 교반하였다. 샘플 0.2ml를 0-7시간에 수집하였다. 유용한 HPLC 방법으로 플루르비프로펜을 측정하였다.
체외 결과:
약학적 구강 패치로부터 플루르비프로펜의 체외 방출의 평균결과를 도3과 표22에 나타냈다. 패치로부터 플루르비프로펜이 명백히 지속 방출됨을 알 수 있다.
플루르비프로펜의 누적 방출
시간 % 누적 방출
0 0
15 7.53
30 10.94
60 15.37
120 21.12
180 27.19
240 30.81
300 33.66
360 37.44

Claims (41)

  1. 가수분해된 젤라틴 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물.
  2. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물.
  3. 하이드록시에틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌을 주성분으로 하는 액체 조성물.
  4. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하거나, 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하는 상기 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌의 침전물을 형성하는 것인, 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물.
  6. 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하는 것인, 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물.
  7. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하거나, 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하는 상기 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌의 침전물을 형성하는 것인, 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌을 포함하는 액체 조성물.
  9. 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌으로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물로서, 상기 액체 조성물은 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하는 것인, 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물.
  10. 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 단백질을 포함하는 액체 조성물.
  11. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제 화합물을 포함하는 액체 조성물.
  12. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제 화합물의 혼합물을 포함하는 액체 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 또는 콜라젠으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  14. 하이드록시에틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제 화합물의 혼합물을 포함하는 액체 조성물.
  15. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 상기 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하거나, 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하는 상기 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌의 침전물을 형성하는 것인, 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물.
  17. 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하는 것인, 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물.
  18. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 상기 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하거나, 건조되어 이로부터 약제 화합물을 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 형성하는 상기 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌의 침전물을 형성하는 것인, 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 콜라젠 및 알부민 및 탄닌산 또는 탄닌으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 액체 조성물.
  20. 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물로서, 이 액체 조성물은 건조되어 이로부터 약제를 제어방출할 수 있는 점착성 고체 조성물을 형성하는 것인, 셀룰로스 중합체를 포함하는 액체 조성물.
  21. 제15항, 제17항, 제18항 또는 제20항에 있어서, 약제가 리포좀 또는 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어에 포집되는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 리포좀은 콩 레시틴, 난 레시틴, 콩 포스파티딜콜린, 난 포스파티딜콜린, 합성 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민 및 스핑고미엘린과 같은 포스포리피드 및/또는 스핑고리피드를 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 것을 특징으로 하는 액체조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노캡슐 또는 나노스피어가 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 폴리알킬 메타크릴레이트, 폴리메틸시아노메타크릴레이트와 같은 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리락트산과 폴리락트산/글리콜산 공중합체와 같은 폴리에스테르, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 유도체와 알부민, 젤라틴 및 가수분해된 젤라틴과 같은 단백질, 그리고 소듐 알기네이트, 펙틴, 키토산, 구아검 및 크산탄검과 같은 다당류를 포함하는 것을 특징으로 하는 액체 조성물.
  24. 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 셀룰로스 중합체를 포함하는 고체 조성물로서, 이 고체 조성물은 이로부터 상기 약제를 제어방출할 수 있는 것인, 셀룰로스 중합체를 포함하는 고체 조성물,
  25. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함하는 고체 조성물로서, 이 고체 조성물은 이로부터 상기 약제를 제어방출할 수 있는 것인, 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제의 혼합물을 포함하는 고체 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  27. 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 고체 점착성 조성물로서, 이 고체 점착성 조성물은 이로부터 상기 약제를 제어방출할 수 있는 것인, 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 포함하는 고체 점착성 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 또는 콜라젠으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 점착성 조성물.
  29. 하이드록시에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 탄닌산 또는 탄닌으로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로스 중합체 및 약제로 구성된 고체 점착성 조성물로서, 이 고체 점착성 조성물은 이로부터 상기 약제를 제어방출할 수 있는 것인, 셀룰로스 중합체 및 약제로 구성된 고체 점착성 조성물.
  30. 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법으로서, 이 방법은 (1) 물, 알코올 및 물:알코올로 구성되는 그룹으로부터 선택된 용매의 액체 용액에 단백질, 탄닌산 또는 탄닌 및 약제를 제공하는 단계, (2) 침전물이 단백질 및 탄닌산 또는 탄닌 간에 형성되도록 하여 약제를 침전물 내에 포집하는 단계, (3) 상기 침전물을 건조시켜 상기 고체 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것인, 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 고체 조성물로부터의 상기 약제 방출이 상기 용액의 알코올:물의 비율에 의해 조절되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  32. 제27항에 있어서, 상기 약제의 방출이 (1)용액 또는 현탁액 내의 EudragitTM 중합체, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 펙틴, 칼슘 펙티네이트, 알긴산, 칼슘 알기네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르보폴, 구아검, 굼 트라가칸트, 검아카시아, 및 키토산으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이차 중합체와 가소제를 상기 건조된 침전물에 첨가하는 단계, (2)상기 단계(1)의 성분을 건조시키는 단계인 추가 단계들에 의해 제어되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 EudragitTM중합체는 EudragitTML-100, EudragitTML30D-55, EudragitTMS-100, EudragitTMNE-100, EudragitTMNE-30, EudragitTMRL 및 EudragitTMRS 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  34. 제29항에 있어서, 제어방출 용액에서 알콜:물의 비율에 의해 추가적으로 조절되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  35. 제28항 또는 제31항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올인 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 약제 방출이 pH 조절제, 방출조절제 또는 용해도조절제를 이차 중합체의 용액 또는 현탁액에 첨가함으로써 추가로 제어되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  37. 제29항에 있어서, 상기 약제 또는 다른 약제가 상기 이차 중합체의 용액 또는 현탁액에 포함되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  38. 제27항 내지 제32항중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 단백질은 젤라틴, 가수분해된 젤라틴, 알부민 및 콜라젠으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제를 제어방출할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 방법.
  39. 제22항 내지 제26항중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 사용하는 방법으로서, 상기 조성물은 약제를 구강으로 방출하는데 사용되는 것인 사용방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 조성물의 형태가 본 명세서에서 기술한 것과 같은 치아 패치인 것인 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 약제는 니코틴, 니코틴염, 니코틴 중합체 복합물, 리도카인, 피록시캄, 플루르프로펜, 디하이드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르타레이트, 써마트립탄 숙시네이트, 이소소비드 디니트레이트, 이소소비드 모노나이트레이트, 니페디핀, 온단세트론 하이드로클로라이드 및 펩타이드 약제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
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