CN114364373A

CN114364373A - 粘附性药物递送微粒以及包含该粘附性药物递送微粒的产品

Info

Publication number: CN114364373A
Application number: CN202080054109.7A
Authority: CN
Inventors: A·彭哈斯
Original assignee: AMD Pharma Ltd
Current assignee: AMD Pharma Ltd
Priority date: 2019-08-16
Filing date: 2020-08-16
Publication date: 2022-04-15
Also published as: IL290545A; CA3146610A1; EP4013394A4; US20220273579A1; US20220287981A1; WO2021033182A1; WO2021033180A8; EP4013452A1; EP4013452A4; WO2021033180A1; EP4013394A1

Abstract

本文提供了一种用于在上胃肠道施用药物组合物的微粒，其包含芯体和第一包衣层，所述芯体包含至少一种药物组合物；至少一种赋形剂，所述第一包衣层包含生物粘附材料；任选的通道形成剂；成膜聚合物；和交联剂，其中所述交联剂在暴露于水性环境时与所述成膜聚合物相互作用。

Description

粘附性药物递送微粒以及包含该粘附性药物递送微粒的产品

技术领域

本发明涉及制药学领域，具体地涉及粘附性药物递送微粒和包含其的产品，其特别针对药物组合物在上胃肠道的靶向递送。

背景技术

用于药物递送的控释系统通常被设计为在胃肠道(GI)的特定区域中施用药物。某些药物的挑战通常是特定的吸收区域，其中超出该区域，药物可能很少或不会吸收到人体中。

所需的吸收率和程度导致药物活性物质达到目标血液水平，这与药物的安全性和有效性直接相关。

一些药物在胃肠道中的吸收窗口很窄，使得极难提供含有这些药物的有效控释组合物，并且常常导致最终的药物组合物需要每天给药数次或具有高毒性风险或严重的副作用。

此外，除了药物吸收的特定位置问题之外，药物位于所需位置的持续时间也很重要。对于某些药物，尤其是神经活性药物，如果血清浓度变化很大，患者可能会出现副作用或疗效降低。

在整个胃肠道中，与其他区域相比，存在对于药物吸收可能更复杂的特定区域，例如以酸性环境和胃壁上不断分泌黏膜为特征的胃，例如十二指肠被认为是多种药物的最佳吸收部位，例如，由于胆汁的分泌，它实际上是整个胃肠道内相当短的部分。

因此，需要用于控制通过胃肠道内特定区域转移的药剂的吸收的特定组合物和方法。

发明内容

根据一些示范性实施方案，本文提供了包含一种或多种药物组合物的生物粘附性微粒，其中所述微粒包含一种或多种药剂，其将通过胃肠道的一个或多个部分，优选地，通过上胃肠道被吸收到人体中。

根据一些示范性实施方案，本文提供了一种用于在上胃肠道施用药物组合物的微粒，其包含：芯体和第一包衣层，

所述芯体包含：

至少一种药物组合物；

至少一种赋形剂，

所述第一包衣层包含：

生物粘附材料；

任选的通道形成剂；

成膜聚合物；和

交联剂，

其中所述交联剂在暴露于水性环境时与所述成膜聚合物相互作用。

根据一些示范性实施方案，芯体还可以包含亲水性组分和粘合剂。

根据一些示范性实施方案，第一层还可以包含通道形成剂。

根据一些示范性实施方案，生物粘附材料可以选自以下材料组中的一个或多个：

a.多阴离子聚合物，选自包括以下的组：聚卡波非USP、交联聚丙烯酸聚合物例如卡波普974P NF(卡波姆均聚物类型B)、卡波普971P NF(卡波姆均聚物类型A)、卡波普934PNF(卡波姆934P)、卡波普71G、卡波普980NF(卡波姆均聚物类型C)、卡波普981NF、卡波普5964EP、卡波普940NF、卡波普941NF、卡波普1342NF、卡波普934NF、卡波普ETD 2020NF、卡波普Ultrez 10NF、卡波普TR-1NF、卡波普TR-2NF，或其组合；

b.多阳离子聚合物，选自包括以下的组：阳离子淀粉、阳离子聚乙烯醇、阳离子多糖和/或阳离子胶。

根据一些示范性实施方案，生物粘附材料可以优选地是聚卡波非USP。

根据一些示范性实施方案，交联剂可以是允许成膜聚合物原位交联的组合物，并且选自包括以下的组：咖啡酸、单宁酸、菊苣酸、碳二亚胺、京尼平、没食子酸、硼酸和硼酸钠(硼砂)。

根据一些示范性实施方案，通道形成剂可包含选自包括以下的组中的聚合物：低分子量聚乙二醇(PEG)、低分子量聚环氧乙烷(PEO)、低分子量聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、低分子量聚乙烯醇(PVA)、低分子量羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)。

根据一些示范性实施方案，通道形成剂可以是低于30千道尔顿的低分子量PVP。

根据一些示范性实施方案，本文提供了包含本发明微粒的产品，其中该产品可包含不同直径或基本相似直径的微粒。

根据一些示范性实施方案，本文提供了制备本发明的微粒的方法，其中芯体可以通过造粒或挤出来制备。

附图说明

图1描绘了根据本发明的一些示范性实施方案的拉伸生物粘附性测试图。

具体实施方式

根据一些示范性实施方案，本文提供了一种生物粘附性微粒，其包含一种或多种药物组合物，其中所述微粒包含一种或多种药剂，其将通过胃肠道的一个或多个部分优选地，通过上胃肠道被吸收到人体中。

通常使用生物药物分类系统(BCS)对药物进行分类，该BCS根据其溶解度和通过肠壁的渗透性将用于口服施用的药物组合物分为四个主要类别。

根据BCS，分类如下：

I类-高渗透性、高溶解度

II类-高渗透性，低溶解度

III类-低渗透性，高溶解度

IV级-低渗透性、低溶解度。

根据一些实施方案，术语“药物组合物”，在本文中也称为“活性物质”或“活性药物成分(API)”，可以包括来自I、II、II和IV类，优选地，来自I类和/或II类的任何合适的药物。

根据一些实施方案，药物组合物可以选自包括以下的组：咖啡因、卡马西平、氟伐他汀、酮洛芬、美托洛尔、萘普生、普萘洛尔、茶碱、维拉帕米、地尔硫卓、加巴喷丁、左旋多巴、双丙戊酸钠、伊曲康唑及其相关物、氟康唑、特康唑、酮康唑和沙康唑、灰黄霉素和相关化合物(例如griseoverdin)、抗疟疾药物、免疫系统调节剂(例如环孢素)、心血管药物(例如地高辛和螺内酯)、布洛芬、达那唑、阿苯达唑、氯法齐明、阿昔洛韦、卡马西平、蛋白质、肽、多糖、核酸、核酸寡聚体、病毒、新霉素B、卡托普利、阿替洛尔、丙戊酸、司他夫定、沙丁胺醇、阿昔洛韦、甲氨蝶呤、拉米夫定、麦角新碱、环丙沙星、阿米洛利、卡泊芬净、氯噻嗪、妥布霉素、环孢菌素、别嘌醇、乙酰唑胺、强力霉素、氨苯砜、萘啶酸、磺胺甲恶唑、他克莫司和紫杉醇。

根据一些实施方案，本发明的生物粘附性微粒可以包含一种或多种药剂以及至少一种生物粘附性粘合剂和任选的至少一种亲水性组分。

根据一些示范性实施方案，术语“微粒”可包括任何合适的小尺寸颗粒，包括例如颗粒、丸粒、微粒、细粒、球体等。

根据一些实施方案，与片剂或大颗粒相比，根据本实施方案的微粒的使用允许更大的表面积，这例如直接影响API的吸收速率和/或程度。

根据一些实施方案，术语“生物粘附性物”、“生物粘附性聚合物”或“生物粘附性材料”可以指本文公开的生物粘附性组合物，其包括除了本发明的生物粘附性聚合物和生物粘附性组合物之外还包含一种或多种附加组分的材料。

根据一些实施方案，生物粘附性物还可以包括一种或多种生物粘附性聚合物的共混物。

在一些实施方案中，术语“生物粘附性聚合物”可用于指其中聚合物本身具有生物粘附性的组合物，以及其中非生物粘附性聚合物或生物粘附性差的聚合物与赋予组合物生物粘附性的化合物组合作为一个整体的组合物，如本文中详细描述的。

生物粘附材料通常可以指具有长时间粘附到生物表面的能力的材料。生物粘附需要生物粘附材料和受体表面之间的接触，使得生物粘附材料渗入表面的缝隙(例如组织和/或粘液)。

根据一些示范性实施方案，生物粘附性物可包括任何高分子量交联聚丙烯酸聚合物。根据一些实施方案，此类聚合物可因交联密度而不同，并可分为以下类别。

Ⅰ.丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物(也称为卡波普均聚物)。

Ⅱ.丙烯酸和丙烯酸C10-C30烷基酯与烯丙基季戊四醇交联的聚合物(也称为卡波普共聚物)。

Ⅲ.包含聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物的卡波姆均聚物或共聚物(也称为卡波普互聚物)。

根据一些示范性实施方案，生物粘附物可以选自以下材料组中的一个或多个：

1.多阴离子聚合物，选自包括以下的组：聚卡波非AA-1USP、交联的聚丙烯酸聚合物例如卡波普974P NF(卡波姆均聚物类型B)、卡波普971P NF(卡波姆均聚物类型A)、卡波普934P NF(卡波姆934P)、卡波普71G、卡波普980NF(卡波姆均聚物类型C)、卡波普981NF、卡波普5964EP、卡波普940NF、卡波普941NF、卡波普1342NF、卡波普934NF、卡波普ETD 2020NF、卡波普Ultrez 10NF、卡波普TR-1NF、卡波普TR-2NF，或其组合。

2.多阳离子聚合物，选自包括以下的组：阳离子淀粉、阳离子聚乙烯醇、阳离子多糖和/或阳离子胶。更优选地，多阳离子聚合物可以是壳聚糖，它是一种线性多糖。根据一些实施方案，壳聚糖具有范围为80％至95％的脱乙酰度。壳聚糖还可任选地具有范围为50mpa至800mpa的粘度。壳聚糖可以任选地是羧甲基壳聚糖、三甲基壳聚糖或季铵化壳聚糖。阳离子淀粉或多糖可任选地包含聚葡糖胺、壳聚糖的组分之一。例如，阳离子聚合物可以任选地是D-葡糖胺的β-1,4聚合物或D-葡糖胺和N-乙酰基-D-葡糖胺的β-1,4聚合物。阳离子胶的任选非限制性示例可包括但不限于阳离子瓜尔胶和阳离子羟丙基瓜尔胶，及其组合。

在另一个实施方案中，多阳离子聚合物可以是阳离子聚乙烯醇，其非限制性示例包括聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)/聚乙烯醇接枝共聚物的甲基氯化物季盐或聚(丙烯酸二甲基氨基乙酯)/聚乙烯醇接枝共聚的甲基硫酸盐季盐、包含侧接的季铵盐的聚乙烯醇及其组合，或本领域已知的任何其他药学上可接受的阳离子聚乙烯醇。

根据一些实施方案，生物粘附物是与二乙烯基二醇交联的高分子量丙烯酸聚合物，例如聚卡波非，USP

根据一些实施方案，这种生物粘附物能够增强活性成分向各种粘膜的递送。

根据一些示范性实施方案，聚卡波非可以以制剂的40-90％，优选60-90％，最优选约70％的浓度存在。

根据一些示范性实施方案，微粒可包括通道形成剂，以引起微粒中孔的形成，例如以引起药物组合物开始从微粒挤出到周围环境中。

根据一些实施方案，术语“通道形成剂”可以包括任何合适的水溶性聚合物，包括例如低于30KD的低分子量聚乙二醇(PEG)、低于20KD的低分子量聚环氧乙烷(PEO)、低于30KD的低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、低于31KD的低分子量聚乙烯醇(PVA)、低粘度级羧甲基纤维素钠(Na-CMC)(如7L和7L2)、低粘度羟乙基纤维素(HEC)(如250JR或250LR)，或其组合。

根据一些实施方案，通道形成剂可优选为低于30千道尔顿的低分子量PVP。

根据一些示范性实施方案，术语“成膜聚合物(FFP)”可以指能够在水性环境中形成原位交联膜的任何合适的聚合物，包括例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)和/或水解明胶。

根据一些示范性实施方案，可以使用交联剂以允许成膜聚合物的原位交联。

根据一些实施方案，如本文所用的术语“交联剂”可包括选自包括以下的组中的组合物：咖啡酸、单宁酸、菊苣酸、碳二亚胺和京尼平、没食子酸、硼酸、硼酸钠(硼砂)。

根据一些实施方案，交联剂可以在与水性环境接触时变得有活性。根据一些实施方案，交联剂可以溶解在有机溶剂中并且当用于颗粒的包衣时可以没有活性，但是可以由于暴露于水而在人体中变得有活性。

根据一些实施方案，当提及交联剂时，术语“变得有活性”可以是指水性环境可以引起交联剂和成膜聚合物之间的分子间相互作用，例如通过由交联剂引起成膜聚合物中的交联而阻碍成膜聚合物的溶解。

十二指肠可能是材料难以粘附的位置，因为十二指肠的绒毛具有叶状外观，这是一种组织学可识别的结构，并且分泌粘液的布伦纳腺仅在十二指肠中发现。十二指肠壁也由形成肌层粘膜的非常薄的细胞层组成。

胃肠道中材料难以粘附的其他区域可包括胃，它具有酸性和粘膜环境，还有空肠。

根据一些示范性实施方案，本发明的微粒组分的独特组合可特别有利于粘附到十二指肠壁衬里，以及粘附到胃和/或空肠衬里。

根据一些实施方案，微粒可以是不未包衣的颗粒，包含一种或多种药剂以及至少一种生物粘附性粘合剂、至少一种亲水性组分和任选的粘合剂。

根据一些实施方案，微粒可以是包衣颗粒，包含芯体，其包含一种或多种药剂的；任选的亲水性组分和任选的粘合剂；

第一层包含生物粘附性聚合物、亲水性组分和成膜聚合物。

根据一些实施方案，成膜聚合物可以包括单一聚合物或成膜聚合物的混合物，其中成膜聚合物可以是可溶的或不溶的(在水或胃液中)。

根据一些示范性实施方案，一些重要参数例如药物递送系统的大表面积(其源自微粒的相对较小的粒径)和微粒的亲水性(其源自薄膜包衣制剂中的亲水成分(例如亲水赋予剂(例如高分子量聚环氧乙烷)、亲水通道形成剂(通道效应剂)、亲水膜形成聚合物(其通过亲水性交联剂进行原位交联)、最后是亲水性生物粘附性聚合物))的组合特别有利于药物递送系统在暴露于胃液后立即和快速润湿过程，从而粘附到胃肠道例如胃、十二指肠和空肠区域的上部。

根据一些示范性实施方案，本文提供了一种组合物，本文也称为产品，其包含多个根据本发明的微粒。

根据一些示范性实施方案，包含在组合物中的微粒可以具有基本相似的尺寸和/或直径，例如，以允许特定的统一释放速率。

Brunauer–Emmett–Teller(BET)理论旨在解释气体分子在固体表面上的物理吸附，是测量材料比表面积的重要分析技术的基础。

根据一些实施方案，微粒尺寸可以在100至1500微米的范围内，优选地在300至1200微米并且最优选地在500至1000微米的范围内。

根据一些实施方案，当暴露于人体中的水性环境时，例如由于通道形成剂的溶解，可以在本发明的微粒表面上产生多个孔。

微粒的尺寸、形状、孔体积、孔分布可直接影响表面积并因此影响药物组合物从微粒释放的速率和/或程度。

根据一些实施方案，本文提供了一种递送系统，其包含多种具有不同尺寸的微粒，任选地包含可溶性或不溶性聚合物，允许立即释放或持续释放或其组合。

实施例1

基于活性材料的微囊化，进行实验以测试本发明的递送系统的作用机制。该系统的独特性尤其体现在，一旦系统暴露于十二指肠pH，包衣层的生物粘附性能主要被激活。然后该系统被卡在十二指肠中以通过受控方式直接在十二指肠中释放活性物质以提供持久的释放，以实现每天一次或每天两次的方案。

在该实验中，制备了多种用于体外测试其生物粘附性能的制剂，并使用特定的拉伸测试仪(TA.XTPlus Texture Analyzer，Texture Technologies，Scarsdale，NY))在模拟的上胃肠道条件下进行测试。

实验的目的是评估：

1.制剂是否具有生物粘附性？

2.生物粘附力是否取决于pH值，如果是，它在十二指肠的pH下是否最高？

3.生物粘附性能是否在十二指肠液pH值或胃液pH值中被激活？

4.通过测试筛选配方能否得出能够呈现最高生物粘附力的特定配方？

5.膜样品的制备方法会影响其粘附性特征吗？

方法

在实验期间，制备了数十种不同类型的小圆盘形式的膜制剂。一种合成粘液，其化学成分模拟存在于胃肠系统中的天然粘液，被用作底物。使用拉伸测试仪(T A.XTPlusTexture Analyzer，Texture Technologies，Scarsdale，NY)进行测试。在测试之前，通过滴入一定体积的各种缓冲溶液润湿样品，表征(根据pH值)十二指肠液或胃液。

测试样品的结果和结论：

1.所有制剂都表现出生物粘附性能。

2.发现生物粘附性是pH依赖性的。

3.最佳粘附性具体地在十二指肠的pH值中发现。在以较高酸度水平为特征的胃pH环境中，粘附力极低，表明粘附在胃壁上的能力较低。

4.在不同的膜组成中，可以发现一种特定的制剂，它主要能够呈现特别高的粘附力。

5.一些制剂的独特制备方法极大地影响了粘附能力。

尽管本发明已经根据一些具体示例进行了描述，但许多修改和变化是可能的。因此应理解，在所附权利要求的范围内，本发明可以以不同于具体描述的方式的其他方式来实现。

Claims

1.一种用于在上胃肠道施用药物组合物的微粒，包含：芯体和第一包衣层，

所述芯体包含：

至少一种药物组合物；

至少一种赋形剂，

所述第一包衣层包含：

生物粘附材料；

任选的通道形成剂；

成膜聚合物；和

交联剂，

2.根据权利要求1所述的微粒，其中所述芯体还包含亲水性组分和粘合剂。

3.根据权利要求1所述的微粒，其中所述第一包衣层还包含通道形成剂。

4.根据权利要求1所述的微粒，其中所述生物粘附材料选自以下材料组中的一个或多个：

c.多阴离子聚合物，其选自包括以下的组：聚卡波非USP、交联聚丙烯酸聚合物例如卡波普974P NF(卡波姆均聚物类型B)、卡波普971P NF(卡波姆均聚物类型A)、卡波普934P NF(卡波姆934P)、卡波普71G、卡波普980NF(卡波姆均聚物类型C)、卡波普981NF、卡波普5964EP、卡波普940NF、卡波普941NF、卡波普1342NF、卡波普934NF、卡波普ETD 2020NF、卡波普Ultrez 10NF、卡波普TR-1NF、卡波普TR-2NF，或其组合；

d.多阳离子聚合物，其选自包括以下的组：阳离子淀粉、阳离子聚乙烯醇、阳离子多糖和/或阳离子胶。

5.根据权利要求4所述的微粒，其中所述生物粘附材料包含聚卡波非USP。

6.根据权利要求1所述的微粒，其中所述交联剂是允许成膜聚合物原位交联的组合物，并且选自包括以下的组：咖啡酸、单宁酸、菊苣酸、碳二亚胺、京尼平、没食子酸、硼酸和硼酸钠(硼砂)。

7.根据权利要求1所述的微粒，其中所述通道形成剂包含选自包括以下的组中的聚合物：低分子量聚乙二醇(PEG)、低分子量聚环氧乙烷(PEO)、低分子量聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、低分子量聚乙烯醇(PVA)、低分子量羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、低分子量羟乙基纤维素(HEC)。

8.根据权利要求1所述的微粒，其中所述通道形成剂是低于30千道尔顿的低分子量PVP。

9.一种包含根据权利要求1所述的微粒的产品，其中所述产品包含不同直径的微粒。

10.一种包含根据权利要求1所述的微粒的产品，其中所述产品包含直径基本上相似的微粒。

11.一种用于制备根据权利要求1所述的微粒的方法，其中所述芯体通过造粒或挤出而制备。