CZ2000181A3

CZ2000181A3 - Kompozice kyselina tříslová-polymer pro kontrolované uvolňování farmaceutických činidel, zejména v ústní dutině

Info

Publication number: CZ2000181A3
Application number: CZ2000181A
Authority: CZ
Inventors: Itzhak E. Lerner; Vered Rosenberger; Moshe Flashner
Original assignee: Perio Products Ltd.
Priority date: 1998-07-22
Filing date: 1998-07-22
Publication date: 2000-06-14

Abstract

Řešení se týká komposic s kontrolovanýmnebo trvalým uvolňováním, pro uvolňováníjednoho nebo více farmak nebo jiných činidel. Podstatné složky komposic podle předkládaného řešení zahrnujíjeden nebo více polymerů a kyselinutříslovou nebo tanin. Uvolňování farmaka nebo jiného činidla se děje v předemstanovenémčasovémúdobí a při předemstanovené koncentraci. Místo působení činidlaje topické, lokální nebo systémové. Polymeryjsou celulosové nebo peptidové.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká komposic s kontrolovaným nebo trvalým uvolňováním, pro uvolňování jednoho nebo více farmak nebo jiných činidel. Podstatné složky komposic podle předkládaného vynálezu zahrnují jeden nebo více polymerů a kyselinu tříslovou nebo tanin. Uvolňování požadovaného činidla může být upraveno na předem určenou časovou periodu a pro předem určenou koncentraci. Místo působení činidla může být topické, lokální nebo systémové. Polymery jsou celulosové nebo proteinové.

Dosavadní stav techniky

Produkty s kontrolovaným uvolňováním jsou na poli farmacie obecně známé a používají se pro udržování požadované úrovně medikamentu po požadovanou časovou periodu, když snížení počtu aplikací nutných k tomu, aby byla dosažena požadovaná úroveň, pacientovi více vyhovuje.

Komposice obsahující polymery a kyselinu tříslovou nebo tanin

Calderon a spol., J. Agr. Food Chem. 16·. 479 (1968) srovnávali koprecipitaci kyseliny tříslové a kebračového taninu se želatinou při vzniku precipitátů želatina / tanin. Calderon zjistil, že se proteiny tak rozdílné jako vaječný albumin a želatina, ochotně spojují s taniny a tvoří precipitáty. Calderon řešil problém tvorby precipitátů mezi proteiny a taniny v přírodních nápojích jako ovocných šťávách, vínech a pivu a zkoumal dále možnost, že přidávání proteinu, jako je želatina, k zakalenému roztoku může zachycovat zakalující částice a snížit v nápoji tanin. Calderon nebyl zaměřen na jakékoliv využití precipitátů a dále je necharakterisoval.

U. S. patent č. 3,255,018 popisuje adhesivní žvýkací gumu obsahující kyselinu tříslovou a želatinový komplex. Tento komplex byl přidán, aby se base žvýkací gumy stala k zubům neadhesivní.

U. S. patent č. 3,679,792 popisuje komposici žvýkací gumy, která je účinná proti zubnímu kazu. Žvýkací guma obsahuje adukt želatina-kyselina tříslová používaný jako adhesivum, aby působil proti tendenci komposic žvýkací gumy lepit se na zuby a zejména na určité typy zubních náhrad a umělých zubů.

U. S. patent 6. 4,274,410 popisuje intravaginální prostředek proti početí a tampon pro uvolňování medikamentu. Spis uvádí kašovitou směs kolagenu a činidla pro vyčiňování, aby se kolagen zesíťoval.

U. S. patent č. 5,223,029 popisuje vytvrzovací materiál pro medicínské a dentální použití. Hlavní komponenty představuje trikalcium fosfát nebo tetrakalcium fosfát a přípravek upravující vytvrzování, který může obsahovat tanin a kolagen. Spis navrhuje použití rozštěpené želatiny (ve vodě rozpustná želatina, nebo želatina 21, produkty fy Nitta Gelatin lne.). Kolagen může být použit tak, že se nezávisle na roztoku taninu připraví roztok, jeho rozpuštěním v roztoku taninu, nebo se použije v práškovém stavu. Není udáno nic než prostředek upravující vytvrzování a nejsou udány fysikální charakteristiky kombinace taninu s kolagenem. Dokument popisuje dále použití komplexu pro pomalé uvolňování kyseliny tříslové pro tvojDu zubního cementu a ne jako flexibilního adhesiva. Dále není naznačeno, že by byl tento komplex používán pro uvolňování léku nebo byl pro tento účel vhodný.

Rodu a spol., J. Oral Pathol. 17: 324 (1988) zjišťovali in vitro virocidní aktivitu rozpustných komponent medikamentu Zilactin™, tvořícího topické filmy. Zilactin™ je filmotvomým medikamentem na basi hydroxypropylcelulosy. Jiné aktivní ingredience zahrnují tříslovou kyselinu, salicylovou kyselinu a kyselinu boritou, o nichž se zjistilo, že jsou nezbytné pro jedinečné adherentní filmotvorné vlastnosti medikamentu.

Rodu a spol., J. Oral Pathol. 17: 564 (1988) popsali bioadhesivní přípravek Zilactin™ jako mukosální bioadhesivum, které je založeno na hydroxypropylcelulose a je komplexováno třemi organickými kyselinami. O Zilactinu™ je uvedeno, že tvoří adherentní a rozpustný film, jehož výsledkem je výrazná úleva od bolesti a ochrana vředů před dráždidly několik hodin. Medikace byla mezi jinými provedeními uskutečněna kombinací hydroxypropylcelulosy a kyseliny tříslové rozpuštěné v SD 40 alkoholu testováním s matečnou sloučeninou Zilactinem™ pro srovnání. Fysikální vlastnosti tohoto binárního komplexu nebyly zkoumány a použití tohoto komplexu pro uvolňování léčiv nebylo popsáno nebo navrženo.

U. S. patent č. 5,081,157 popisuje filmotvornou komposici pro topíckou aplikaci léčiv na tělesné tkáně. Filmotvorná komposice obsahuje hydroxy3 ·'» ·· ·» propylcelulosu pro ošetřování kožních mukosálních tkání a jiných vlhkých tkání vytvořením adherentního filmu. Podstatnou složkou filmu je esterifikační činidlo. Slabá karboxylová kyselina jako kyselina tříslová je navrhována jako specifická složka esterifikačního činidla. Celulosová sloučenina reaguje se slabou karboxylovou sloučeninou za vytvoření filmu.

Gamiz Gracia a spol., J. Pharm. Biomed. Anal. 15: 447 (1997) uvádí metodu proudové injekční analýzy pro stanovení tanátu albuminu v tabletách. Tanát albuminu je sloučenina tříslové kyseliny (taninu) s albuminem (50 %), která se pro své adstringentní vlastnosti používá při léčení průjmu. Tento dokument popisuje tanát albuminu jako léčivo a nikoliv jako nosič léku. Fysikální vlastnosti této sloučeniny nejsou uvedeny.

U. S. patent č. 4,524,824 popisuje zubní cement, ve kterém se uvádí derivát kyseliny tříslové tvořený kombinací tříslové kyseliny a proteinu. Navržené proteiny zahrnují albumin a želatinu. Z tříslové kyseliny a proteinu se tvoří precipitáty. Precipitáty se používají k pomalému uvolňování kyseliny tříslové pro tvorbu cementu a nikoliv pro vytvoření flexibilního adhesiva. Kromě toho zde není ani popis ani návrh pro použití takového komplexu jako léčiva. Žádné fysikální charakteristiky komplexu nejsou poskytovány. , /

WO 93/10827 popisuje povlak vodících spojů používajících^^ovláK který byl před tím ošetřen přidáním slabých organických kyselin, např. kyseliny tříslové. Navržené proteiny zahrnují želatinu, kolagen a albumin. Žádné fysikální charakteristiky povlaku nejsou poskytovány. Dále není popis nebo návrh pro uvolňování farmaka z povlaku.

Systémy pro orální uvolňování

Aplikační systémy pro kontrolované uvolňování v ústech by ideálně měly být adaptovány tak, aby rychlosti a profily uvolňování mohly být řízeny podle fysiologických a chronoterapeutických požadavků. V praxi se popisují tři způsoby, jako pod jazyk ukládané tablety, pastilky a bonbony. Vedle neuplatňovaných forem stálého nebo kontrolovaného uvolňování, jsou navrhovány jiné formy pro přilnutí k ústní sliznici a uvolnění účinného farmaceutického činidla buď přímo do ústní sliznice nebo do slin. Byly použity také masti a jiné lepivě ulpívající komposice. Aktivní ingredience ve všech těchto formách může působit lokálně nebo systémově.

• · • · 4

4 «4 • · • · • · •444 444 • * · *44 ♦· 4 4 9 4

4 4 4

4 4

U. S. patent č. 4,829,056 popisuje ústní pastilku sestávající z etorphinu, nejméně jednoho monosacharidu, disacharidu nebo jejich směsí a směsi xanthanové klovatiny a klovatiny lusků rohovníku (svatojanského chleba) v hmotnostním poměru 3 : 1 až 1 : 1, ph čemž celková hmotnost mono- a/nebo disacharidu ve vztahu xanthanové klovatině a klovatině svatojanského chleba je v poměru 20 : 1 až 3 : 1. Ústní pastilka je zamýšlena pro umístění mezi povrch dásně spodní čelisti a ústní sliznici, kde zgelovatí a vytvoří měkkou hydratovanou tabletu, která může být udržována na místě tak, aby poskytovala uvolňování etorphinu až po dvě hodiny. Uvádí se, že ústní pastilka vykazuje zlepšenou biovyužitelnost.

U. S. patent č. 4,948,580 popisuje bioadhesivní komposici, která může být používána jako systém pro orální uvolňování léčiv a obsahuje směs lyofilisovaných polymerů, tvořenou z kopolymerů poly(methyl-vinylether) / maleinanhydrid a želatiny, dispergovanou v základu masti. Uvádí se, že komposice je užitečná pro podávání do ústní sliznice takových ingredienci! jako jsou steroidy, antifungální přípravky a antibakteriální prostředky.

U. S. patent č. 4,597,959 popisuje kosmetickou směs pro osvěžování dechu v& formě oplatek, o níž se uvádí, že má vlastnosti pomalého uvolňování. Směs obsahuje mnohočetné mikroenkapsulované kapalné kapičky aromatického materiálu uložené v adhesivní basi.

U. S. patent č. 5,077,051 popisuje bioadhesivní mikrokapsle, které obsahují xanthanovou klovatinu, klovatinu svatojanského chleba, objem zvyšující prostředek a aktivní činidlo. Uvádí se, že mikrokapsle jsou vzhledem k prevenci zubního kazu užitečné pro podávání pH regulujících činidel do ústní dutiny. Mikrokapsle se připravují tak, že se připraví horký vodný roztok nebo suspense aktivního činidla, přidá xanthanová klovatina, klovatina svatojanského chleba a objem zvyšující prostředek, aby se vytvořil viskosní roztok. Potom se (a) viskosní roztok ochladí a pak usuší, aby se získal tuhý materiál, který se potom zformuje do mikrokapslí, nebo (b) se viskosní roztok vysuší ve spreji, aby se získaly mikrokapsle.

U. S. patent č. 4,915,948 popisuje tabletu, o které se uvádí, že má zlepšenou adhesi ke sliznicím. Tableta obsahuje ve vodě rozpustný biopolymer zvolený z xanthanové klovatiny, pektinu a jejich směsi a tuhého polyolu, který má při teplotě místnosti ve vodě větší rozpustnost než kolem 20 g /100 g roztoku.

U. S. patenty č. 4,994,276, 5,128,143 a 5,135,757 popisují přípravek pro kon&lované uvolňování, složený ze synergických heterodispersních polysacharidů ( • · < ·» aa a· · a aaaa a · · * a a · a a ·£ · f a · a a a a I a · a · · • · a * a · a · • a a· a a a ·· aaaa «a a a např. heteropolysacharidů jako je xanthanová klovatina v kombinaci s polysacharidickou klovatinou schopnou zesíťovat s heteropolysacharidem jako je klovatina svatojanského chleba), který je způsobilý pro zpracování do tuhých orálních dávkovačích forem za použití buď přímého stlačení následujícího po přidání léčiva a lubrikačního prášku, konvenční granulací za mokra nebo kombinaci obou. Uvádí se, že uvolňování medikamentu probíhá podle mechanismů nultého nebo prvního řádu.

U. S. patent č. 4,059,686 popisuje farmaceutický přípravek pro ošetřování ústní dutiny charakterisovaný tím, že v konvenční formě dávky je směsí farmakologicky účinné látky, farmaceutického nosiče a polyakrylátu sodného. Silně lpí na místě působení a postupně se rozpouští v prodlouženém časovém úseku za uvolňování vhodných množství aktivní látky. Přípravek je zamýšlen pro adhesi na sliznicích.

U. S. patent č. 4,876,092 popisuje adhesivní přípravek ve formě folie, který po určitou dobu může ulpívat v ústní dutině a uvolňovat účinnou látku, tvořený adhesivní vrstvou obsahující jako hlavní složky karboxyvinylový polymer, ve vodě nerozpustný methakrylový kopolymer, vícesytný alkohol a farmaceuticky aktivní látku a pro vodu neprostupnou a ve vodě nerozpustnou nosnou vrstvu, obsahující jako hlavní složky farmaceuticky aktivní, ve vodě nerozpustnou, filmotvornou sloučeninu o vysoké molekulární hmotnosti a změkčovadlo. Přípravek je určen k tomu, aby ulpíval na sliznici.

U. S. patent č. 3,972,995 popisuje pro ústní administraci formu dávkování léčiva, která je přímo aplikovatelná na vnitřní povrch úst. Forma dávky léčiva je tvořena z nosného členu, který je ve vodě nerozpustný, pro vodu neprostupný a flexibilní, z vlhkostí aktivovaného adhesivního prekursoru, aplikovaného na jeden povrch nosného členu a aktivní ingredience, aplikované na střední část nosného členu buď přímo nebo dispergované v matrici. Dávková forma se aplikuje přímo na vnitřní povrch úst. Kontakt se slinami aktivuje adhesivum a způsobí, že nosná součást přilne k vnitřnímu povrchu úst, čímž vystaví aktivní ingredienci do omezeného úseku ústní sliznice, zatímco od zbývajícího ústního okolí aktivní ingredienci isoluje.

U. S. patent č. 5,330,751 popisuje bioadhesivní tabletu s kontrolovaným uvolňováním, která obsahuje lokálně aktivní činidlo, heterodispersní klovatinovou matrici a farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo. Finální produkt ulpívá na sliznicích a uvolňuje lokálně účinné činidlo po požadovanou dobu.

Nagai T., a spol. [J. Cont. Rel. 6: 353 (1987)] popisuje tabletu s trvalým uvolňováním schopnou těsně se přilepovat k lidským dásním a ne ke sliznici tváře. Dále je popsána samostatná náplast s podložkou (filmem) pro vodu nepropustnou.

1). S. patent č. 4,772,470 uvádí orální bandáž obsahující měkký adhesivní film obsahující směs polykarboxylové kyseliny a/nebo anhydridu polykarboxylové kyseliny a vinylacetátový polymer v kompatibilním stavu a orální přípravek obsahující takovou orální bandáž, ve které je inkorporováno topické léčivo. O orální bandáži nebo přípravku je uvedeno, že vyvíjí silnou, dlouho trvající adhesi, když se aplikuje na ústní sliznici nebo zuby. Smyslem tohoto patentu je poskytnout komposici pro topickou administraci farmaceuticky aktivních činidel. Prvotně je koncipován na použití anestetických komposic, může ale také obsahovat i jiná činidla. Komposice obsahuje aktivní činidlo ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle a v příměsi obsahuje také bioadhesivum.

U. S. patent č. 4,900,554 popisuje adhesivní přípravek pro aplikaci na tělesné tkáně, který má adhesivní vrstvu a vrstvu podložky umístěnou z jedné strany adhesivní vrstvy. Adhesivní vrstvu tvoří jeden nebo více polymerů akrylové kyseliny, které mají adhesivní vlastnosti po rozpuštění nebo nabobtnání ve vodě a nejméně jeden ve vodě nerozpustný celulosový derivát. Podložka je ve vodě nerozpustná nebo ve vodě málo rozpustná. Tento patent uvádí komposici obsahující aktivní látku v příměsi, která obsahuje také bioadhesivum. Dále pak obsahuje podložku, takže adhesivum neulpívá na přilehlých oblastech.

U. S. patent č. 5,446,070 se týká komposic a metod pro topickou administraci farmaceuticky aktivních látek a specificky pak anestetických sloučenin pro topickou administraci. Vynálezem je flexibilní, bioadhesivní komposice pro topickou administraci. Vynálezem je flexibilní, bioadhesivní komposice pro topickou administraci obsahující farmaceuticky aktivní látku, rozpouštědlo jako plastifikátor s příměsí polysacharidového bioadhesivního nosiče, při čemž komposice je v podstatě prostá vody, v podstatě nerozpustná a farmaceuticky aktivní látka je při tom přítomna v nekrystalické formě. Patent uvádí, že nosič může být plněn výjimečně vysokým přídavkem anestetických činidel, aniž by se ztrácely adhesivní vlastnosti, takže může docházet k rychlejšímu poskytování anestetického činidla do tkáně, aniž by docházelo k podstatné krystalisaci činidla. Spis uvádí, že se komposice používá k topické administraci na tvrdou tkáň jako jsou zuby.

9 · 9 · 9 9 · · · 9 • 9 9 9 9 9 · 9 9 99 w

9 «9 · 999«

9 · · 9 5 9 9 9

9999 999 9 C 99 9 9 9« «9

Evropská patentová přihláška 223 245 uvádí komposici obsahující methakrylátové monomery a iniciátor polymerisace pro aplikaci na zuby, jejíž vlastností je polymerisace in šitu za vytvoření tvrdé výplně. Spis uvádí používání takového plniva v kombinaci s aktivní látkou, takže se aktivní látka uvolňuje z vytvrzeného plniva.

Kromě toho každý ze shora citovaných odkazů dále diskutuje komposice komposice pro stálé uvolňování, ze kterých mnohé mohou být použity pro uvolňování farmaceuticky aktivní látky v ústní dutině.

S formulacemi s kontrolovaným nebo trvalým uvolňováním v ústní dutině jsou spojeny některé problémy.

Hlavním problémem při prodlouženém uvolňování je zajistit účinné koncentrace. Na příklad fungální infekce začínající v ústech a nastupující pak v jiných částech těla, jsou životu nebezpečné pro pacienty s ohroženou imunitou. Je proto žádoucí uvolňování houbomorného činidla nepřetržitým způsobem. Toho se však velice těžce dosahuje.

Ústní pastilky a sublingvální pastilky jsou farmaceutické přípravky zamýšlené původně pro systémový účinek. Tyto pastilky se umísťují mezi tvář a dáseň nebo pod jazyk a nechávají se pomalu rozplynout. Léčiva absorbovaná ústní sliznicí nastupují přímo, nikoliv cirkulací vrátnicovou, nýbrž systémovou cirkulací. Výhoda těchto pastilek je v účinné absorpci léku, protože lék není rozkládán játry. Jestliže však je rozpad a rozplývání pastilky příliš rychlé, cíle tohoto způsobu administrace se nedosáhne.

Problém s těmito přípravky pro trvalé uvolňování leží v oblasti pohodlí. Pacienti často tyto přípravky pro trvalé uvolňování odmítají, protože mají cizorodý pocit. Výsledkem je, že pacient často tyto přípravky vytlačí.

V současné době byla vyvinuta tableta pro stomatitidu, která je aplikovatelná přímo na zasaženou oblast. Avšak tento přípravek je také tvrdý a má určitou tlouštku a osoby, které jej používají, si jeho přítomnost uvědomují. Tableta může tedy být jazykem vypuzena a během jídla a pití polknuta. Proto je nesnadné udržet ji v ústní dutině dlouhý čas.

Známé přípravky kromě toho jsou obvykle složeny z komponent, které jsou v ústech rozpustné nebo rozložitelné. Farmaceuticky účinné látky obsažené v přípravcích jsou tedy často spolknuty, aniž by byly absorbovány sliznicí v ústní < · * ♦ · «· ·· · · • · φ · φ « · φ φ · · t » · Β · · · « « «

Φ »·«· ♦·(·«·

Φ Φ · · · I · · · « · · · ·»· · Ν ···« ·· ·« dutině. Tak nejsou tyto přípravky jako preparáty s trvalým nebo kontrolovaným uvolňováním úplně uspokojující.

Aby se u shora zmíněných přípravků oddálil rozpad, byly bez úspěšných výsledků jako preparátu pro ústní dutinu, provedeny následující pokusy:

1. přidávat větší množství pojidla, aniž by bylo použito desintegrační činidlo jako je škrob;

2. přidávat větší množství hydrofobního lubrikantu jako je magnesium stearát;

3. potahovat tabletu vodu odpuzující látkou jako je vosk nebo parafin.

Masti nejsou pro administraci do ústní dutiny uspokojující vzhledem k nedostatečné adhesi a spíše vysoké rozpustnosti.

Mukosální náplasti, které vykazují dobrou adhesi po prodlouženou časovou periodu způsobují nepříznivé reakce jako svědění a podráždění sliznice v místě náplasti a v několika případech i nekrosu. [Contact-Dermatitis 25(4): 230-6 (1991); Maturitas 13(2): 151-4 (1991)]. Kromě zdravotních komplikací může vést profil vedlejších účinků produktu k dalším terapeutickým výdajům vyžadujícím ošetření lékařem nebo návštěvy ošetřoven první pomoci.

Jiným problémem je lokalisované uvolňování na zuby. Aplikace prostředků, které jsou určeny pro uvolňování na zuby, na příklad činidla pro bělení a znecitlivění, jsou totiž neúčelné, protože uvolňování probíhá z největší části v celé ústní dutině a ne lokálně na zubu.

Jiným problémem je nesnáz s aplikací přípravku pro trvalé uvolňování v ústní dutině.

Zvláštní problém představuje potíž dosáhnout prodlouženého uvolňování vysoce rozpustných léčiv, když je přípravek pro uvolňování ve vodném prostředí jako existuje v ústní dutině. Hydrogelové systémy uvolňují léčivo příliš rychle. Erosivní prostředky, jako na příklad systémy užívající polymer Eudragit™, poskytují uvolňování, které je rovněž nežádoucně rychlé.

Proto tedy existuje potřeba farmaceutického orálního přípravku pro kontrolované uvolňování s následujícími charakteristikami. Uvolňování může být udržováno při požadovaných koncentracích po vyžadovanou časovou periodu a zejména u vysoce rozpustných léčiv, když je prostředek pro uvolňování ve vodném prostředí jako existuje v ústní dutině. Zabrán/ se nekrose. Uvolňování může být lokalisováno na zuby. Aplikace je snadná a nekomplikovaná. Je zajištěno pacientovo pohodlí. Přípravek nemá vytvářet v ústní dutině cizorodý pocit. Přípravek <« 9 9 9« 9» • •99 9 ♦ · ♦ · * · « ·« »9 · » · * 9 * 9 · · · 9 9 9 · 9 * 9 999 «99« «99» 999 99 9«·· <9 »9 usnadňuje absorpci v ústech a jejím výsledkem je rychlé systémové podávání uvolňované látky. Přípravek může umožňovat také lokalisované ošetření ústní sliznice.

Podstata vynálezu

Vynález je obecně zaměřen na kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin, kterážto komposice buď vysychá na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka, nebo tvoří precipitát, který je způsobilý být vysušen na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

Ve vysoce výhodném provedení je vynález zaměřen na kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin, kde kapalná komposice vysychá na adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka, nebo tvoří precipitát, který může vysychat na adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

Vynález dále zahrnuje kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutické činidlo, kde kapalná komposice vysychá na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla, nebo tvoří precipitát, který je způsobilý vysychat na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla.

Ve vysoce výhodných provedeních je vynález zaměřen na kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutické činidlo, kde se kapalná komposice vysychá na adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla, nebo tvoří precipitát, který vysychá na adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla.

Vynález dále zahrnuje kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutické činidlo, kde je farmaceutické činidlo zachyceno v liposomech nebo mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách, a kde kapalná komposice vysychá na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla, nebo tvoří precipitát, který schopen vysušení na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla.

Ve vysoce výhodných provedeních je vynález zaměřen na kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutické činidlo, kde je farmaceutické činidlo zachyceno v liposomech nebo mikrokapslích, mikrokuličkách, • 4

4*4 • · • » *** *’ ··” *’ ·· nanokapslích nebo nanokuličkách, a kde kapalná komposice vysychá na adhesivní tuhouá komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla, nebo tvoří precipitát, který schopen vysušení na adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla.

Vynález přirozeně zahrnuje tuhé komposice obsahující polymer, kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, kde je tuhá komposice schopná kontrolovaného uvolňování farmaceutického činidla.

U preferovaných provedení je vynález zaměřen na tuhou adhesivní komposici obsahující polymer, kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde je tuhá komposice způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla.

U preferovaných provedení je polymerem protein. Preferované proteiny zahrnují želatinu, hydrolyzovanou želatinu, albumin a kolagen, ale nejsou omezeny jen na ně.

Při alternativních provedeních je polymerem celulosový polymer. Preferované polymery představuje hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, ale nejsou omezeny jen na ně.

Vynález je také zaměřen na způsoby přípravy každé ze zde uváděných komposic.

Vynález je také zaměřen na použití tuhých komposic při léčení různých stavů nebo případů, u nichž je žádoucí kontrolované uvolňování činidla.

Ve výhodných provedeních je vynález zaměřen na komposici pro trvalé uvolňování farmaka v ústní dutině.

Ve vysoce výhodné formě je vynález ve formě farmaceutické orální náplasti, která může být připevněna na povrch zubu nebo jiné tvrdé zubní struktury, kde může uvolňovat činidlo pro topické, systémové nebo lokální ošetření.

Podrobný popis výhodných provedení

Vynález se je široce zaměřen na kapalnou komposici obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin, kterážto komposice buď vysychá na tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka, nebo tvoří precipitát, který «·« · ·a *» · ♦ ·· · 4 * 9 · · « » « « * * ·«»· « » « » je způsobilý být vysušen tak, aby utvořil tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

U preferovaných provedení je polymerem protein. Preferované proteiny zahrnují, želatinu, hydrolyzovanou želatinu, albumin a kolagen, ale nejsou omezeny jen na ně.

U preferovaných provedení vynálezu obsahuje kapalná komposice směs polymeru a kyseliny tříslové nebo taninu.

Minimálními esenciálními komponentami kapalné komposice může být polymer a kyselina tříslová nebo tanin. Rozumí se však, že komposice může obsahovat více než jeden polymer. Komposice tak může obsahovat více než jeden protein, více než jeden celulosový polymer a kombinace obou.

Takto může komposice sestávat v podstatě z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových polymerů, právě tak jako jiných vhodných proteinů a celulosových polymerů a kyseliny tříslové nebo taninu.

Případné složky představují změkčovadla jako glycerol, polyethylenglykoly a estery citrónové kyseliny; když je polymerem hydrolyzovaná želatina, je zvláště preferovaným změkčovadlem glycerol.

Avšak glycerol může být jako změkčovadlo používán i s jinými, zde uvedenými proteiny nebo v obecných provedeních, ve kterých je užíván protein v kombinaci s kyselinou tříslovou nebo taninem.

Případně mohou být přidávány i emulsifikátory.

U vysoce preferovaných provedení se vynález týká kapalné komposice obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde se kapalná komposice vysuší, aby utvořila adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka, nebo tvoří precipitát, který se suší, aby vytvořil adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

U preferovaných provedení je polymerem protein. Preferované proteiny zahrnují, želatinu, hydrolyzovanou želatinu, kolagen a albumin, ale nejsou omezeny jen na ně.

« · • · «« ft··· · • « · ft * ·

Při alternativních provedeních je polymerem celulosový polymer. Preferované celulosové polymery představuje hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropyl-methylcelulosa, ale nejsou omezeny jen na ně.

Minimálními podstatnými komponentami kapalné komposice může být polymer a kyselina tříslová nebo tanin. Rozumí se však, že komposice může obsahovat více než jeden polymer. Komposice tak může obsahovat více než jeden protein, více než jeden celulosový polymer a kombinace obou.

Případně mohou být obsaženy jiné složky. Ty představují změkčovadla jako glycerol, polyethylenglykoly a citráty; když je polymerem hydrolyzovaná želatina, je zvláště preferovaným změkčovadlem glycerol.

Případně mohou být přidávány i emulsifikátory.

Vynález dále zahrnuje kapalné komposice obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde se kapalná komposice vysuší, aby utvořila adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka, nebo tvoří precipitát, který se suší, aby vytvořil adhesivní tuhou komposici umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

Při alternativních provedeních je polymerem celulosový polymer. Preferované celulosové polymery představuje hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, ale nejsou omezeny jen na ně.

U preferovaných provedení vynálezu obsahuje kapalná komposice směs polymeru a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaka.

Minimálními podstatnými komponentami kapalné komposice může být polymer a kyselina tříslová nebo tanin a farmaceutické činidlo. Rozumí se však, že komposice může obsahovat více než jeden polymer. To znamená, že komposice může obsahovat více než jeden protein, více než jeden celulosový polymer a kombinace obou.

»4 · 4

4 * « 4 ♦ · · »4 4 • 4 4

Takto může komposice sestávat v podstatě z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových polymerů, právě tak jako jiných vhodných proteinů a celulosových polymerů a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaka.

Případná činidla představují změkčovadla jako glycerol, polyethylenglykoly a estery citrónové kyseliny; když je polymerem hydrolyzovaná želatina, je zvláště preferovaným změkčovadlem glycerol.

Případně mohou být přidávány i emulsifikátory.

Alternativně je polymerem celulosový polymer. Preferované celulosové polymery představuje hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, ale nejsou omezeny jen na ně.

U preferovaných provedení vynálezu obsahuje kapalná komposice směs polymeru a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku.

Minimálními podstatnými komponentami pro vytvoření adhesivní tuhé komposice může být polymer a kyselina tříslová nebo tanin a farmaceutický přípravek. Rozumí se však, že kapalná komposice může obsahovat více než jeden polymer nebo typ polymeru. Komposice tak zahrnuje směsi různých proteinů, celulosových polymerů a jejich kombinace.

Takto může komposice sestávat v podstatě z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových polymerů, právě tak jako jiných vhodných proteinů a celulosových polymerů a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku.

Případné složky představují změkčovadla jako glycerol, polyethylenglykoly a citráty; když je polymerem hydrolyzovaná želatina, je zvláště preferovaným změkčovadlem glycerol.

Případně mohou být přidávány i emulsifikátory.

Vynález dále zahrnuje kapalné komposice obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde je farmaceutické činidlo φ

φφφφ • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ • φ φ · ♦ Φ φ » zachyceno v liposomech nebo mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách, a kde se kapalná komposice vysuší, aby se utvořila tuhá komposic e umožňující kontrolované uvolňování farmaceutického činidla, nebo tvoří precipitát, který schopen vysušení, aby se utvořila tuhá komposice umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

Také z tohoto hlediska vynálezu, ve kterém je farmaceutické činidlo zachyceno v liposomech nebo mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách, je v preferovaných provedeních polymerem protein. Preferované proteiny zahrnují želatinu, hydrolyzovanou želatinu, kolagen a albumin, ale nejsou omezeny jen na ně.

Liposomem může být multilamelární váček nebo unilamelární váček. Liposomy se skládají z fosfolipidů a/nebo sfingolipidů a případně z lipidů jako cholesterolu a fosfatidové kyseliny a antioxidantů. Upřednostňovanými fosfolipidy jsou sojový lecitin, vaječný lecitin, sojový fosfatidylcholin, vaječný fosfatidylcholin, syntetický fosfatidylcholin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycerol, fosfatidylethanolamin buď samotné nebo ve směsích. Preferovaným sfingolipidem je sfingomyelin. Vysoce preferované liposomy obsahují fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, cholesterol a antioxidant.

Mikrokapsle, mikrokuličky, nanokapsle nebo nanokuličky obsahují polymery a případně změkčovadla a emulsifikátory. Preferované polymery obsažené v mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách jsou polyalkylmethakryláty jako polymethylmetharylát, polyalkylkyanoakryláty jako polymethylkyanomethakrylát, polyestery jako kyselina polymléčná a kopolymery kyselina polymléčná / kyselina glykolová, celulosové deriváty jako ethylcelulosa a acetát celulosy a proteiny jako albumin, želatina a hydrolysovaná želatina a polysacharidy jako alginát sodný, pektin, chitosan, guarová klovatina a xanthanová klovatina.

V alternativních provedeních kapalné komposice podle vynálezu je polymerem celulosový polymer. Preferované celulosové polymery představují hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, ale neomezují se jen na ně.

V takových preferovaných provedeních obsahuje komposice směs polymeru, tříslové kyseliny nebo taninu a farmaka zachyceného v liposomech nebo v mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách.

4 • 4

4 4 4

4»· *· ··♦·

4« · 4 «

4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 ··

Minimálními podstatnými komponentami kapalné komposice může proto být polymer a kyselina tříslová nebo tanin a farmaceutický přípravek v mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách. Rozumí se však, že může být obsažen více než jeden polymer nebo typ polymeru. To jest, že jsou obsaženy více než jeden protein, více než jeden celulosový polymer a kombinace obou. Rozumí se dále, že může být také obsažen více než jeden liposom nebo mikrokapsle, mikrokuličky, nanokapsle nebo nanokuličky anebo kombinace kteréhokoliv z nich.

Takto může komposice sestávat v podstatě z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových polymerů, právě tak jako jiných vhodných proteinů a celulosových polymerů a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku zachycených v liposomech nebo v mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách.

Případné složky představují změkčovadla jako glycerol, polyethylenglykoly a citráty; když je polymerem protein a zejména hydrolyzovaná želatina, je zvláště preferovaným změkčovadlem glycerol.

Případně mohou být přidávány i emulsifikátory.

Ve vysoce preferovaných provedeních i z tohoto dalšího hlediska vynálezu, při kterém je farmaceutické činidlo zachyceno v liposomech nebo v mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách, se vynález týká kapalné komposice obsahující polymer a tříslovou kyselinu nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde je farmaceutické činidlo zachyceno v liposomech nebo mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách, a kde se kapalná komposice vysuší, aby se utvořila tuhá komposicie způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla, nebo tvoří precipitát, který schopen vysušení, aby se utvořila tuhá komposice umožňující kontrolované uvolňování farmaka.

U preferovaných provedení je polymerem protein. Preferované proteiny zahrnují želatinu, hydrolyzovanou želatinu, kolagen a albumin, ale nejsou omezeny jen na ně.

Liposomy mohou být multilamelární váček nebo unilamelární váček. Liposomy se skládají z fosfolipidů a/nebo sfingolipidů a případně z lipidů jako cholesterolu a fosfatidové kyseliny a antioxidantů. Upřednostňovanými fosfolipidy jsou sojový lecitin, vaječný lecitin, sojový fosfatidylcholin, vaječný fosfatidylcholin, syntetický fosfatidylcholin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycerol, fosfatidylethanolamin buď samotné nebo ve směsích. Preferovaným sfingolipidem je

Φ ft •

φ ft «ΦΦ· « • φ φφ φ φ φ φ φ φ * ♦ φ · · φ φ · « ft • φ * φ fosfatidylethanolamin buď samotné nebo ve směsích. Preferovaným sfingolipidem je sfingomyelin. Vysoce preferované liposomy obsahují fosfatidylcholin, fosfatidylethanolamin, cholesterol a antioxidant.

Mikrokapsle, mikrokuličky, nanokapsle nebo nanokuličky obsahují polymery a případně změkčovadla a emulsifikátory. Preferované polymery obsažené v těchto mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách jsou polyalkylmethakryláty jako polymethylmetharylát, polyalkylkyanoakryláty jako polymethylkyanomethakrylát, polyestery jako kyselina polymléčná a kopolymery kyselina polymléčná / kyselina glykolová, celulosové deriváty jako ethylcelulosa a acetát celulosy a proteiny jako albumin, želatina a hydrolysovaná želatina a polysacharidy jako alginát sodný, pektin, chitosan, guarová klovatina a xanthanová klovatina.

Takto může komposice sestávat v podstatě z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových polymerů, právě tak jako jiných vhodných proteinů a celulosových polymerů a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku zachycených v liposomech nebo v mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách, jak je zde uvedeno.

Případně mohou být přidávány i emulsifikátory.

Vynález samozřejmě zahrnuje tuhé komposice obsahující polymer, kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde je tuhá komposice způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaka.

·» 4 • 4 4 4 * 4

4

4444 44«

* «

4« 444«

4« « 4 4

4 4 4

4 4 4 «4

Alternativně je polymerem celulosový polymer. Preferované polymery představuje hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, ale nejsou omezeny jen na ně.

Poněvadž kapalná komposice může obsahovat směs polymeru, kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku, obsahuje podle toho tuhá komposice směs polymeru, kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku.

Tak farmaceutický přípravek je dispergován nebo zakotven ve vysušené matrici polymer-kyselina tříslová / tanin.

Minimální esenciální komponenty v tuhé komposici mohou zahrnovat polymer, kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutický přípravek. Avšak je třeba si uvědomit, že tuhá komposice může obsahovat více než jeden vhodný polymer. Tak zahrnuje komposice více než jeden protein, více než jeden celulosový protein a kombinace obou.

Tuhá komposice takto může v podstatě sestávat z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových esterů stejně tak jako z jiných vhodných proteinů a celulosových esterů a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku.

Pokud je to vhodné, může být tuhá komposice podle tohoto vynálezu potažena vhodným farmaceutickým povlakem.

U preferovaných provedení se vynález týká tuhé adhesivní komposice obsahující polymer, kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutický přípravek, kde je tuhá komposice způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaka.

Tuhá adhesivní komposice obsahuje směs polymeru, kyseliny tříslové nebo tanin a farmaceutický přípravek.

·· · 99 ·* ·· ·· *··· ♦·«♦ ··· ♦ * · ·· · ♦··· • ···· ·>··<· • * · » « · » · * ···· ··· ·· 9999 99 99

Tak farmaceutický přípravek je dispergován nebo zakotven ve vysušené adhesivní matrici polymer-kyselina tříslová / tanin.

Minimálními esenciálními komponentami v tuhé adhesivní komposici mohou být polymer, kyselina tříslová nebo tanin a farmaceutický přípravek. Avšak je třeba si uvědomit, že tuhá komposice může obsahovat více než jeden polymer. Takto zahrnuje komposice více než jeden protein, více než jeden celulosový protein a kombinace obou.

Tuhá komposice takto může v podstatě sestávat z jakéhokoliv ze zde uvedených proteinů nebo celulosových esterů, jejich kombinace, stejně tak jako z jiných vhodných proteinů a celulosových esterů a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického přípravku.

Zde popisované tuhé komposice zahrnují biodegradabilní formulace.

I když se hořejší popis vztahuje specificky na uvolňování farmak, je třeba pochopit, že ze zde popisovaných tuhých komposic mohou být uvolňovány i jiné látky. Příklady takových látek představují kosmetické přípravky, vitaminy, minerály, aromatické látky, toxiny jako pesticidy, vonidla a podobné.

Pro kontrolu uvolňování farmaka nebo jiné látky ze zde uvedených tuhých komposic, může být činidlo zachyceno v matrici polymer-kyselina tříslová. Rozsah takového zachycení a tím i rozsah trvalého uvolňování se řídí volbou polymeru.

Rozpouštědla užívaná k přípravě polymer-taninového komplexu mohou být užitečná jako činidla k adjustaci uvolňování, protože, jak je zde v příkladech provedení vynálezu ukázáno, mohou silně ovlivňovat rychlost uvolňování.

Jak je uvedeno v příkladech provedení vynálezu je vnější polymemí matrice ve formě uvolňování upravujícího činidla, protože přispívá ke kontrole uvolňování léku. Může být formulována buď s nebo bez vlastních uvolňování upravujících činidel, aby zpomalovala uvolňování z vnitřku matrice v různých množstvích.

Uvolňování farmaka může být také kontrolováno přídavkem pH upravujících činidel, uvolňování upravujících činidel, rozpustnost upravujících činidel a jejich kombinací k roztoku nebo suspensi polymeru přidávaného k vysušenému precipitátu.

Vynález se také týká způsobů přípravy každé ze zde popisovaných komposic.

Při nejrozšířenějším provedení se polymer a tříslová kyselina nebo tanin smísí v rozpouštědle a směs se potom vysuší, aby utvořila tuhou komposici.

Alternativně může být polymer nejprve rozpuštěn v rozpouštědle a tříslová kyselina nebo tanin rozpuštěn odděleně v rozpouštědle před smísením.

• · » » · · · « « 4664 464 94 4494 44 49

Polymer může nebo nemusí tvořit precipitát, když je míšen s tříslovou kyselinou nebo taninem. Při provedeních, ve kterých kyselina tříslová nebo tanin tvoří s polymerem precipitát, se komposice připraví takto:

(1) polymer se rozpustí v rozpouštědle, (2) do rozpouštědla se přidá tříslová kyselina nebo tanin, (3) nechá se vzniknout precipitát, (4) precipitát se vysuší, aby utvořil tuhou komposici.

Farmaceutický/é přípravek/přípravky může/mohou být přidáván/y k roztoku polymeru nebo k roztoku kyseliny tříslové. Když je/jsou přidáván/y k roztoku polymeru, který bude tvořit precipitát, je pak farmaceutický přípravek vmíchán do precipitátu, který se utvořil, takže když se precipitát vysuší je farmaceutický přípravek usazen nebo dispergován v tuhé komposici, která se z precipitátu vytvořila.

Avšak při alternativních provedeních může být tuhá komposice vytvořena jako v krocích 1-4 a potom může být přidáno jedno nebo více farmak k tomuto precipitátu, který se dále zpracuje pro kontrolované uvolňování farmaka/farmak z vysušeného precipitátu. Farmaceutický přípravek může být přidáván k vysušenému preparátu v roztoku a potom následně vysušen nebo může být s precipitátem smísen v práškové formě. To pak může být slisováno nebo jiným způsobem dohromady zformováno způsoby, které jsou v praxi běžné.

Preferovaná rozpouštědla pro polymer představuje voda, ethanol a směsi vody a ethanolu, isopropylalkohol a směsi vody a isopropylakolholu, n-propanol a směsi vody a n-propanolu, ale nejsou omezeny .' jen na ně.

Preferovaná rozpouštědla pro kyselinu tříslovou nebo tanin představuje voda, ethanol a směsi vody a ethanolu, isopropylalkohol a směsi vody a isopropylakolholu, n-propanol a směsi vody a n-propanolu, ale nejsou omezeny jen na ně.

Je-li polymerem protein jsou preferovaná rozpouštědla voda, ethanol a směsi vody a ethanolu, isopropylalkohol a směsi vody a isopropylakolholu, n-propanol a směsi vody a n-propanolu, ale nejsou omezeny jen na ně.

Je-li polymerem celulosový polymer jsou preferovaná rozpouštědla voda, ethanol a směsi vody a ethanolu, isopropylalkohol a směsi vody a isopropylakolholu, n-propanol a směsi vody a n-propanolu, ale nejsou omezeny jen na ně.

Jestliže jsou polymer a kyselina tříslová rozpouštěny ve stejném rozpouštědle, patří mezi preferovaná rozpouštědla voda, ethanol a směsi vody a ethanolu, • · · 9 9 9 9 ·· 99 * 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 99 9 9 9 9 # • 9 9 9 9 9999·· * * 999 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99 99 isopropylalkohol a směsi vody a isopropylakolholu, n-propanol a směsi vody a npropanolu, ale nejsou omezeny se jen na ně.

Při alternativních provedeních je ze shora popsaný vysušený precipitát rozemlet na prášek a tento prášek se pak smísí s dalším polymerem v rozpouštědle a tato směs se potom vysuší na finální tuhou komposici. Tento druhý polymer takto vytváří vnější matrici nad komplexem.

Preferované polymery pro míšení s precipitátem polymer - tříslová kyselina / tanin zahrnují jakýkoliv polymer, který fysikálně váže prášek dohromady a dovoluje, aby prášek jako hmota ulpěl na zubu. Je nutné, aby byl polymer flexibilní, a proto je nezbytné změkčovadlo. Polymer by měl být degradabilní a/nebo umožňovat, aby jím mohly difundovat sliny a umožňovat uvolňování léku z prášku. Polymer by měl být buď rozpustný nebo dispergovatelný v rozpouštědle, ve kterém je prášek nerozpustný tak, aby se prášek znovu nerozpustil, když se polymer přidává.

Tento druhý polymer může být případně formulován s činidly upravujícími uvolňování, činidly upravujícími pH, emulsifikátory a činidly upravujícími rozpustnost.

Preferovaným druhým polymerem je akrylátový polymer a zejména polymer Eudragit™.

Preferovanými polymery, které mohou být používány jako druhé polymery, když je prvním polymerem protein nebo celulosový polymer jsou Eudragit™ L-100, Eudragit™ L30D-55, Eudragit™ S-100, Eudragit™ NE-100, Eudragit™ NE-30, Eudragit™ RL, Eudragit™ RS, hydroxypropylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, pektin, kalcium pektinát, algová kyselina, alginát vápenatý, acetát-ftalát celulosy, karbopol, guarová klovatina, tragant, akaciová klovatina, jiné rostlinné klovatiny a chitosan, ale neomezuje se to jen na ně.

Druhý polymer slouží jako matrice pro prášek taninového-polymerního komplexu (precipitátu). Váže prášek dohromady pro snadnou aplikaci a kontrolu dávkování. To značí, že při jedné jednotlivé aplikaci může být aplikováno předem odměřené množství farmaceutického/farmaceutických činidla/činidel přesněji než při opakovaných aplikacích (například jako lak nanesený na zuby).

Dále může pomoci kontrolovat stupeň uvolňování léku kontrolováním nebo zeslabováním schopnosti slin interagovat s precipitátem. Degradace polymeru a permeabilita pro sliny odměřuje uvolňování prášku do slin a tím i uvolňování farmaka.

Při preferovaných provedeních se komposice připraví takto: (1) protein a farmaceutický přípravek se rozpustí v rozpouštědle obsahujícím ethanol a vodu; (2) ftft ·· < 9 4 4

Φ Φ · Φ

Φ Φ · Φ • Φ « Φ

Φ· ΦΦ přidá se tříslová kyselina nebo tanin v rozpouštědle obsahujícím ethanol a vodu; (3) nechá se vytvořit precipitát; (4) precipitát se vysuší, aby utvořil tuhou komposici.

Při vysoce preferovaných provedeních se provedou první čtyři ze shora uvedené kroky, ale potom se provedou další dodatečné kroky: (5) vysušený precipitát je rozemlet do prášku; (6) prášek se smísí s Eudragit™ polymerem a změkčovadlem v rozpouštědle obsahujícím ethanol a vodu nebo jako latexová suspense ve vodě; (7) směs se usuší.

Při vysoce preferovaných provedeních vynálezu je proteinem hydrolyzovaná želatina a druhým polymerem Eudragit™ L-100.

Preferovaná farmaka představují nikotin, soli nikotinu, komplexy nikotinu a polymeru, lídokain, piroxikam, flurbiprofen, dihydroergotamin mesylát, ergotamin tartarát, sumatriptan sukcinát, isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát, nifedipin, ondansetron hydrochlorid a peptidová léčiva, avšak neomezuje se to jen na ně. Vysoce nebo výrazně ve vodě rozpustná farmaka jsou zejména vhodná pro uvolňování v případech, kdy byl vytvořen precipitát protein-tříslová kyselina / tanin. Pro uvolňování takových farmak jsou zvláště vhodné příklady obsahující druhý polymer.

Při určitých provedeních vynálezu může být do roztoku druhého polymeru přidáván tentýž nebo odlišný farmaceutický přípravek a z něho může být uvolňován (po ztuhnutí).

Vynález se také týká používání tuhých komposic při ošetřování různých stavů. Komposice mohou být používány jako prášek nebo mikrokapsle v kapslích při orální aplikaci do gastrointestinálního traktu, slisovány do tablet samotné nebo s typickými excipienty pro orální aplikaci do gastrointestinálního traktu, jako pastilka pro lokální aplikaci v ústní dutině nebo pro aplikaci do gastrointestinálního traktu, jako čípky pro rektální podávání, jako vaginální tablety nebo čípky nebo jako mast pro topické použití.

Podle toho může být v závislosti na způsobu použití komposic upravována fysikální forma komposice. Komposice může být používána na příklad jako film, nanočástice, mikročástice nebo perlička. Komposice by mohly být také používány jako prášek nebo mikrokapsle v kapslích, slisovány do tablet samotné nebo s typickými excipienty, jako pastilka, jako čípky, jako vaginální tablety nebo čípky nebo jako mast. Pokud je to vhodné může být komposice podle vynálezu potažena vhodným farmaceutickým povlakem.

U preferovaných provedení se vynález týká komposice pro trvalé uvolňování farmaceutickéko přípravku v ústní dutině. U nejvíce preferovaného způsobu je vynález ve formě farmaceutické orální náplasti, která může být připevněna na povrch zubu, zubní náhrady nebo jiných tvrdých zubních struktur.

Způsob zajišťuje v ústech absorpci aktivní látky, jejímž výsledkem je rychlé systémové podávání požadovaných množství aktivní látky po požadovanou časovou periodu.

Způsob zajišťuje také podávání aktivní látky omezené na oblast zubů a zabraňuje uvolňování někde jinde v ústní dutině.

Způsob také dovoluje lokalisované ošetření postižených míst v ústní dutině nebo v oblasti hrdla.

Vynález také zde tuhou adhesivně ulpívající látkou popsanými komposicemi, poskytuje pacientovi komposici s trvalým uvolňováním na tvrdém povrchu pacientových úst, na příklad zubů nebo zubních náhrad.

Jako farmaceutická orální náplast může být tuhá komposice modifikována do jakéhokoliv tvaru a velikosti v závislosti na cílech uvolňování léčiva. A tak mají-li být u komposice s trvalým uvolňováním uvolňována velká množství léčiva spolu se zvyšováním koncentrace léčiva, může mít tuhá forma větší velikost a/nebo silnější tlouštku.

Důležitým požadavkem na tvar a velikost je, aby náplast při aplikaci u pacienta nevyvolávala neobvyklý pocit a mohla účinným způsobem uvolňovat požadovaný farmaceuticky účinný prostředek v požadované úrovni a v požadované době trvání. Pro rychlé uvolňování malého množství léčiva může vyžadována tenká vr va, v níž je léčivo dispergováno.

Pro volbu místa aplikace jsou důležité následující požadavky: (1) proudění slin kolem místa; (2) přístupnost pro aplikaci; (3) pohodlí pacienta.

Komporájty náplasti jsou vhodné k tomu, aby zůstaly v ústní dutině po delší dobu. Při vhodném provedení zůstává náplast v ústní dutině mezi 6 až 8 hodinami. Při jiných provedeních může vydržet různé požadované doby.

Vynález se také týká způsobu přípravy komposic s trvalým uvdňováním tak, že stupeň uvolňování může být upraven ve finální tuhé formě.

Vynález se také týká způsobů používání komposic podle předkládaného vynálezu pro uvolňování příslušných farmaceutických prostředků v ústní dutině. Potenciálně může být uvolňován jakýkoliv farmaceutický prostředek, i když, jak bylo • 9 • * ···· « ·· »· »· ·· ·· 19 19 · « · «

9 9 9 9 19 1

9 9 9 9 9 9 9

999 11 1111 91 91 zmíněno, výhodnými prostředky jsou ty, které jsou rozpustné nebo velmi rozpustné ve vodě.

Kromě toho může být pomocí uvolňování farmaka z náplasti ošetřován potenciálně jakýkoliv stav. Takové stavy jsou podrobněji popsány níže.

Preferovanými místy aplikace jsou horní zuby, ale neomezuje se to jen na ně.

Místa pro působení farmaceuticky účinných prostředků zahrnují ústní sliznici, hrdlo a jícen per se, systémové uvolňování cestou ústní sliznice nebo lokalisované uvolňování na jeden nebo více zubů.

Množství účinného prostředku obsaženého ve finálním produktu pro kontrolované uvolňování může být odborníkem určeno bez nepatřičného experimentování a je obvykle od kolem 0,1 % do kolem 35 % hmotnosti finálního produktu. Konkrétní množství obsaženého účinného prostředku bude ovšem záležet na jednotlivém prostředku a jeho zamýšleném použití.

Předkládaný vynález může zahrnovat jiná lokálně účinná činidla jako aromatická činidla a sladidla. Aromatická činidla mohou být přírodní nebo syntetická. Aromatickým činidlem je běžná aromatická látka, kam patří silice libavky, silice mát, menthol, ovocné vůně, vanilka, skořice, různé koření a další látky v praxi známé. Obecně mohou být používány jakékoliv aromatické látky nebo aditiva do potravin jako jsou ty, které jsou popisovány v Chemical Ušed in Food Processing, publikace č. 1274, National Academy of Sciences, str. 63-258. Množství použité aromatické látky podléhá obvykle preferenci takových faktorů jako je druh aroma, individuální aroma a požadovaná síla. Konečný produkt obsahuje aromatickou látku obvykle od kolem 0,1 % do kolem 5 % hmotnostních.

Sladidla užitečná podle předkládaného vynálezu představuje sacharosa a aspartam. Pokud jsou sladidla obsažena, tvoří v konečném produktu obvykle množství od kolem 0,001 % do kolem 5,0 % hmotnostních.

Účinná množství barvících činidel (např. oxid titaničitý, F. D. & C. a D. & C. barviva; viz Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, sv. 5, str. 857-884); zvláčňovadla, stabilizátory, pojidla, činidla upravující vůni a konservační prostředky mohou být v náplasti obsaženy rovněž, pokud nezhoršují adhesivitu nebo nebrání farmakologickým účinkům.

Termínem terapeuticky účinné množství je míněno množství farmaceuticky účinného prostředku, které je dostatečné pro vyvolání požadovaného efektu, když je uvolňováno ze zde popisované dentální náplasti. Taková množství jsou v praxi

9 ♦· ·· ·« • · · · · · · 9 φ ·· · • · » · · ···· • · · · · ·«···· • 9 · · · · · φ « •fefe* frfe* ·· ···» ·· »4 známá nebo mohou být určena metodami v oboru běžnými. Množství záleží na zvolených činidlech a zda je místem působení zub per se, ústní sliznice (a úsek ústní sliznice), nebo zda je působení systémové.

Homí hranice množství léčiva v komposici závisí na vlastnostech polymemí matrice a na chemické interakci léčiva s polymemí matricí.

Množství účinného prostředku v komposici, potřebné pro poskytnutí požadovaných množství a koncentrace v ústní dutině, může být určeno známými metodami. Pro dosažení požadovaného účinku, může být nezávisle měněna koncentrace a kvantita účinného prostředku na jednotku obsahu náplasti (t.j. čtvereční nebo kubický milimetr). Vyšší koncentrace prostředku obsaženého v dávkové formě se zmenšenou tlouštkou, budou mít výsledek v prostředku s rychlým nástupem a krátkým trváním. Vysoké koncentrace prostředku obsaženého v dávkové formě se zvětšenou tlouštkou (více miligramů prostředku na čtvereční nebo kubický milimetr), budou mít výsledek v silném účinku s rychlým nástupem a dlouhým trváním. Nízké koncentrace prostředku v dávkové formě se zmenšenou tlouštkou, budou mít výsledek v mírném účinku s delším nástupem a krátkým trváním. Nízké koncentrace prostředku v dávkové formě se zvětšenou tlouštkou, budou mít mírný účinek s delším nástupem a delším trváním. Jak je uvedeno v hořejším výkladu, tomu, kdo praktikuje vynález, umožňuje schopnost tenkého nebo tlustého pokrývání, možnost měnit dávkování systému jak je zapotřebí pro konkrétní anatomická místa zájmu a podle specificky léčiva. Termínem nástup je myšleno, že znamená čas potřebný k dosažení požadované hladiny koncentrace farmaceutického přípravku. Je používán podle svého normálního a v praxi uznávaného významu.

Zde používaným termínem trvání se míní doba, během které je poskytována požadovaná koncentrace farmaceutického prostředku. Tento termín je používán podle svého normálního a v praxi uznávaného významu.

Zde používaným termínem adhesivní je myšleno adhesivum, které upevňuje a nejlépe silně přilepuje vrstvu pro uvolňování na zuby nebo v ústech na jiné tvrdé struktury jako jsou zubní náhrady. K tomu, aby se substance kvalifikovala jako adhesivum, musí být schopná udržovat adhesi ve vlKkých nebo mokrých prostředích ústní dutiny. Může být také samolepící tak, že se přilepuje na místo zájmu, aniž by bylo zapotřebí zesilovat její přilepení pomocí jiného adhesiva. A tak je termín adhesivní používán podle svého normálního a v praxi uznávaného významu.

44	•	44		44	44		44
• ·	4·	4	4	4 4	4	4	4	4
•	•	4	4	4	4	4	4	4
								4
•	4	4	4	4	4	4	4	4
• 444	• 4«	44		4444	44		44

Adhesi je možné kvantifikovat pouze s ohledem na specifický typ testu nebo použití. Není o sobě základní fysikální vlastností, jako je volná energie povrchu nebo tlouštka filmu, jejichž měření mohou být uskutečněna řadou způsobů. Adhesní chování musí být proto definováno a měřeno v kontextu zamýšlené aplikace. Zda je dané adhesivum účinné v ústní dutině může být určeno loupacím testem v umělých slinách.

Jak je uvedeno v U. S. patentu č. 4,615,697 může být síla adherence měřena standardními testy pro měření síly, na příklad v dyn na čtvereční centimetr.

Termínem subjekt nebo pacient jsou myšleni všichni savci především lidé.

Termínem náplast jak je zde používán se myslí, že znamená trojrozměrnou tuhou komposici, která může být přilepena k zubům, nebo jiným tvrdým strukturám v ústech, jako jsou zubní náhrady, která může obsahovat farmaceuticky účinný prostředek, a která ze svého místa upevnění v ústní dutině může uvolňovat farmaceuticky účinný prostředek po požadovanou dobu.

Farmaceuticky účinným prostředkem je míněna jakákoliv chemikálie nebo biochemikálie, která může být uvolňována ze zubní náplasti, aby zamezovala, léčila nebo zlepšovala nežádoucí fysiologický stav (viz níže). Zaměnitelně je zde užíván termín léčivo. Tyto termíny jsou používány podle svých normálních a v praxi uznávaných významů.

Třebaže v závislosti na účelu terapie může být použit jakýkoliv prostředek, následující slouží jako příklady:

1. protizánětlivé a analgetické prostředky: obsah 0,1-5 %

2. steroidní protizánětlivé prostředky: obsah 0,002-0,5 %

3. antihistaminika: 0,1-2 %

4. lokální anestetika: 0,05-2 %

5. baktericida a desinficiencia:0,01-10 %

6. vasokonstriktory: 0,01-1 %

7. hemostatika: 0,05-1 %

8. chemoterapeutika: 0,05-1 %

9. antibiotika: 0,001-10 %

10. kosmetické přípravky

11. zub znecitlivující přípravky: 0,1-10 %

12. antifungální prostředky: 0,1-10 %

13. vasodilatátory: 0,1-10 %

• ·

14. antihypertensiva: 0,1-10%

15. antiemetika: 0,1-10 %

16. prostředky proti migréně: 0,1-10 %

17. antiarytmika: 0,1-10 %

18. antiastmatika: 0,1-10 %

19. antidepresanty: 0,1-10%

20. vakciny: 0,1-1 %

21. peptidy: 0,1-1 %

22. hormony: 0,1-1 %

23. antiprotonová čerpadla nebo blokátory H receptorů: 0,1-10 %

24. prostředky pro odvyknutí kouření: 1-5 %

Příklady protizánětlivých a analgetických prostředků zahrnují acetaminophen, methylsalicylát, monoglykOl-salicylát, aspirin, mefenamovou kyselinu, flufenamovou kyselinu, indomethacin, diclofenac, aclofenac, diclofenac sodnou sůl, ibuprofen, flubiprofen, fentizac, bufexamac, piroxicam, fenylbutazon, oxyfenbutazon, clofezon, pentazocin, mepirizole a hydrochlorid tiaramidu.

Příklady steroidních protizánětlivých prostředků zahrnují hydrokortizon, prednisolon, dexamethason, triamcinolon acetonid, fluocinolon acetonid, hydrokortison acetát, prednisolon acetát, methylprednisolon, dexamethason acetát, betamethason, betamethason valerát, flumethason, fluorometholon, beclomethason dipropionát a budesonid.

Příklady antihistaminik zahrnují difenhydramin hydrochlorid, difenhydramin salicylát, difenhydramin, chlorfeniramin hydrochlorid, chlorfeniramin maleinát, isothipendyl hydrochlorid, tripelenamin hydrochlorid, promethazin hydrochlorid a methdilazin hydrochlorid.

Příklady lokálních anestetik zahrnují dibukain hydrochlorid, dibukain, lidokain hydrochlorid, lidokain, benzokain, hydrochlorid 2-(diethylaminoethyl)esteru kyseliny p-butylaminobenzoovq prokain hydrochlorid, tetrakain hydrochlorid, chlorprokain hydrochlorid, oxyprokain hydrochlorid, mepivakain, kokain hydrochlorid a piperokain hydrochlorid.

Příklady baktericid a desinficiens zahrnují thimerosol, fenol, thymol, benzalkonium chlorid, benzethonium chlorid, chlorhexidin, providon jodid, cetylpyridinium chlorid, eugenol a trimethylamonium bromid.

• · · ·» · · • · ftft · · · · • · · · ·

2l • · · ♦ · ···· ··· ·· · ···

Příklady vasokonstriktorů zahrnují nafatazolin nitrát, tetrahydrozolin hydrochlorid, oxymetazolin hydrochlorid, fenylefrin hydrochlorid a tramazolin hydrochlorid.

Příklady hemostatik zahrnují thrombin, fýtonadion, protamin sulfát, aminokapronovou kyselinu, tranexamovou kyselinu, karbazochrom, karbaxochromsulfát sodný, rutin a hesperidin.

Příklady chemoterapeutických léčiv zahrnují vinblastin, cis-platinu, 5-fluoruracil (5FU), methotrexát (MTX), 6-merkaptopurin (6MP), Ι-β-D-arabinofuranosylcytosin (ara-C), mechlorethamin, chlorambucil, melfalan oxazafosporiny, karboplatinu, JM40, spiroplatinu, tetraplatinu, JM216 a taxol.

Příklady antibiotik zahrnují penicilín, meticilin, oxycilin, cefalotin, cefaloridin, erythomycin, lincomycin, tetracyklin, chlortetracyklin, oxytetracyklin, metacyklin, chloramfenikol, kanamycin, streptomycin, gentamicin, bacitracin a cykloserin.

Příklady antifungálních prostředků zahrnují amfotericin, klotrimazol, ekonazol nitrát, fluokoazol, grisofulvin, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, nystatin, terbinafin hydrochlorid, undecenovou kyselinu a undeconoát zinečnatý.

Příklady vasodilatačních léků zahrnují buflomedil hydrochlorid, buchenein hydrochlorid, naftidrofury oxalát, oxpentifylin, glycerol trinitrát, isosorbid trinitrát, isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát a pentaerythritol tetranitrát.

Příklady antihypertensivních léků zahrnují amlodipin, benazepril hydrochlorid, kaptopril, klonidin hydrochlotid, diazoxid, diltiazem hydrochlorid, enalapril maleinát, enalaprilat, felodipin, isradipin, nikardipin hydrochlorid, nifedipin, atenolol, metoprolol tartarát, oxpenolol hydrochlorid, propranolol hydrochlorid a verapamil hydrochlorid.

Příklady léků proti arytmii zahrnují chinidin, soli chinidinu, prokainamid hydrochlorid, lidokain a mexiletin hydrochlorid.

Příklady antiemetických léků zahrnují metoclopramid hydrochlorid, nabilon a ondansetron hydrochlorid.

Příklady antiprotonových čerpadel nebo blokátorů H receptorů zahrnují omeprazol, ranitidin a cimetidin.

Příklady léků proti migréně zahrnují dihydroergotamin mesylát, ergotamin tartarát, sumatriptan sukcinát a jiná triptanová léčiva.

Příklady peptidových nebo proteinových léčiv zahrnují insulin, buserelin acetát, goserlin acetát, leuprorelín acetát, kalcitonin, cyklosporin, gonadorelin, somastatin, vasopresin, oxytocin, interferon a lidský růstový hormon.

2$ .· te·· ··· ·· ···· ·· ··

Příklady léků proti depresi zahrnují fluoxetin hydrochlorid, imipramin, maprotilin hydrochlorid a fenelzin sulfát.

Příklady antiastmatik zahrnují salbutamol a terbutalin sulfát.

Příklady prostředků pro odvyknutí kouření zahrnují nikotin, soli nikotinu, polymerní komplexy nikotinu a kotinin.

Příklady kosmetických prostředků zahrnují osvěžovače dechu a zubní bělidla.

Jestliže je činidlo lokalisováno na zubech, preferované látky zahrnují prostředky pro bělení zubů jako je karbamid peroxid a zuby znecitlivující činidla jako je dusičnan draselný a chlorid strontnatý.

Stavy, na něž se dá aplikovat ošetřování zde popisovanou náplastí, představují orální infekce, poranění, nízký nebo vysoký krevní tlak, infekce Heliobacterem, bolest, kašel, migréna, zvracení, žaludeční nevolnost, zánět, zástava dechu ve spánku, chrápání, zpětný tok do hltanu a jícnu. Preferovanými stavy jsou infekce kvasinkami, choroby ozubice, chrápání, ústní vředy nebo jiná poranění.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1: ln vitro uvolňování nikotinu z náplastí obsahujících nikotin zachycený v liposomech ve srovnání s náplastmi obsahujícími nikotin, který v liposomech zachycen není. Obrázek 1 ukazuje průměr uvolňování nikotinu z náplastí č. 285-23A (I, II), 285-23B (III, IV), 285-28 (V) obsahujících centrifugované liposomy typu MLV a srovnání s uvolňováním nikotinu z náplasti č. 49A00 (VI, Vlil), kde nikotin v liposomech zachycen není. Plný kotouček je l-ll, plný čtvereček je lll-IV; prázdný trojúhelník je V a plný trojúhelník je VI-VIII.

Obrázek 2: ln vivo uvolňování nikotinu z náplastí obsahujících nikotin zachycený v liposomech ve srovnání s náplastmi obsahujícími nikotin, který v liposomech zachycen není. Obrázek 2 ukazuje uvolňování nikotinu z náplasti č. 28528 obsahující centrifugované liposomy typu MLV a srovnání s uvolňováním nikotinu z náplasti č. 158-64, kde nikotin v liposomech zachycen není. Plný kotouček je č.28528, plný čtvereček je č. 158-64.

Obrázek 3: ln vitro uvolňování flubiprofenu z náplasti.

Nyní bude vynález podrobněji ilustrován s odkazem na následující příklady, avšak je třeba chápat, že tyto příklady nejsou myšleny jako omezení vynálezu.

• · · *

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Prolongované trvalé uvolňování vysoce rozpustných léčiv

Materiály a metody

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Nicotin byl zakoupen u The Nicobrand Company.

Pilokarpin byl zakoupen u fy Laob.

Preparace formulací

Hydrolysovaná želatina a droga (nikotin nebo pilokarpin) byly rozpuštěny ve směsi ethanolu a vody (nebo vody samotné). Byl přidán roztok kyseliny tříslové ve vodě a ethanolu (nebo vodě samotné). Precipitát, který se vytvořil, byl vysušen do konstantní hmotnosti a rozemlet na prášek.

Experimenty uvolňování in vitro

Prášek (0,5 g) byl vložen do dialysačních vaků, které byly míchány ve 100 ml fosfátového pufru (0,01 M, pH 7,4) při teplotě místnosti.

Výsledky

Byly připraveny formulace nikotinu a pilokarpinu, které oba jsou vysoce rozpustné drogy. Tyto formulace, použité k ilustraci kontrolovaného uvolňování vysoce rozpustných drog, jsou uvedeny v Tabulkách 1-2.

I • 9 · 9 · 9 · 99 99

99« 9 999 9*9

9 999 9999

9999 99 9 99 9999 99 99

Tabulka 1 : Kapalná formulace 245-49 (nikotin)
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	10
1 N HCI	6
Nicotin	1
Ethanoi	40
Voda	33
Kyselina tříslová	10

Tabulka 2 : Kapalná formulace 245-43C (pilokarpin)
Ingredience	Hmotnost %
Pilokarpin	0,3
Hydrolysovaná želatina	9
Kyselina tříslová	9
Voda	81,7

Bylo testováno in vitro uvolňování aktivních ingrediencí z prášků získaných z těchto formulací. Výsledky jsou sumarizovány v Tabulkách 3-4.

Tabulka 3: ln vitro uvolňování nikotinu z formulace 245-49
Čas (h)	% kumul. uvolňování '	% kumul. uvolňování
0,25	1,99	3,50
0,5	3,19	5,45
1	5,18	7,39
2	8,76	10,50
3	12,35	16,34
4	17,93	23,35
5	21,91
6	25,10	30,74
7	27,09	35,80

« ·

4 4 4 · 4 4

4 «444

4 4 4 4 · 4

4 4 4 4 4

4444 4 · 44

Tabulka 4: !n vitro uvolňování pilokarpinu z formulace 245-43C
Čas (h)	Rel.% kumul.
0,25	2,77
0,5	5,03
1	7,28
2	14,22
3	19,77
4	25,33
5	31,56
6	37,46
7	42,66
8	47,86

Výsledky ukazují, že u těchto formulací je možné kontrolovat uvolňování vysoce rozpustných drog. Uvolňování může probíhat po mnoho hodin s méně než polovinou drogy uvolněné v osmi hodinách.

Příklad 2

Kontrola stupně uvolňování léčiva při prolongovaném kontrolovaném uvolňování vysoce rozpustného léčiva: I

Materiály a metody

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Salicylát sodný byl zakoupen u fy Merck.

Preparace formulace

Prášek želatina-tříslová kyselina byl formulován s vysoce rozpustným léčivem, salicylátem sodným a připraven za použití dvou různých poměrů ethanolu a vody. U

32.

• *

formulace 245-66A byl hmotnostní poměr rozpouštědel 3:1 (ethanol: voda) a u formulace 245-68A byl 1:1.

Výsledky

Použité formulace jsou popsány v Tabulkách 5-6.

Tabulka 5 : Kapalná formulace 245-66A
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	10
Salicylát sodný	1
Voda	19
Ethanol	60
Kyselina tříslová	10

Tabulka 6 : Kapalná formulace 245-68A
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	10
Salicylát sodný	1
Voda	39,5
Kyselina tříslová	10
Ethanol	39,5

Jako v příkladu 1 byly s prášky získanými z těchto formulací provedeny studie uvolňování in vitro.

Výsledky studií uvolňování in vitro jsou sumarisovány v Tabulkách 7 a 8.

· 4 4 4 4 4 · • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ·

4 4 4 4

4444 ··· 44 4444

Tabulka 7: /n vitro uvolňování salicylátu sodného z formulace 245-66A
Čas (h)	% kumul. uvolňování	% kumul. uvolňování
0,25	15	24
0,5	21	34
1	29	45
2	40	57
3	45	66
4	52	70
5	59	78
6	68	83
7	74	86

Tabulka 8: In vitro uvolňování salicylátu sodného z formulace 245-68A
Čas (h)	% kumul. uvolňování	% kumul. uvolňování
0,25	9	14
0,5	15	20
1	22	29
2	32	39
3	39	47
4	44	52
5	49	56
6	52	60
7	55	64

Lze vidět, že vysoký podíl vody ve směsi rozpouštědel snižuje stupeň uvolňování aktivní ingredience, zatímco vyšší obsah ethanolu zasuje stupeň uvolňování. V obou případech má každý prolongované uvolňování vysoce rozpustné substance, salicylátu sodného, z matrice.

• fe · · · ·· ·· • · «φ ··«« · » * • · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9999 99

Příklad 3

Kontrola stupně uvolňování léčiva při prolongovaném kontrolovaném uvolňování vysoce rozpustného léčiva: II

Materiály

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Nikotin byl zakoupen u fy The Nicobrand Company.

Preparace formulace

Prášek želatina-tříslová kyselina byl formulován s vysoce rozpustnou drogou, nikotinem a připraven za použití dvou různých poměrů ethanolu a vody. U formulace 245-70 byl hmotnostní poměr rozpouštědel 3:1 (ethanol: voda) a u formulace 24549 byl 1:1.

Výsledky

Formulace jsou popsány v Tabulkách 9 a 10.

Tabulka 9 : Kapalná formulace 245-70
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	10
1 N HCI	5
Nicotin	1
Voda	17
Ethanol	57
Kyselina tříslová	10

• · · · * · * ♦ * · · ··«· • · · · · • · » · · * • · · · · ···· ··· ·· ····

3	13	11
4	15	14
5	17	16
6	19	18
7	20	19

Jak bylo ukázáno pro salicylát sodný, byl efekt směsi rozpouštědel dosažen také s nikotinem. Výsledkem zvýšeného množství vody ve směsi rozpouštědel během preparace formulace je pomalejší uvolňování.

Příklad 4

Prolongované trvalé uvolňování nikotinu z farmaceutické orální náplasti

Materiály

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Eudragit L-100, Eudragit 30D-55 a triethyl citrát NF byly zakoupeny u Rhóm Pharma.

Nicotin byl zakoupen u The Nicobrand Company.

Preparace formulací

Náplast byla vytvořena smísením prášku vzniklého ve formulaci 245-70 (Tabulka 9) s ethanolovým roztokem Eudragitu L-100 a změkčovadla.

Směs byla přenesena do plastických forem a vysušena tak, že vytvořila adhesivní farmaceutickou orální náplast.

Uvolňování in vitro

Suché náplasti (300 mg) byly při teplotě místnosti míchány ve 100 ml pufru (fosfát, 0,01 M, pH 7,4). Vzorky roztoku (0,5 ml) byly analyzovány.

3β

Tabulka 10 : Kapalná formulace 245-70
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	10
1 N HCI	6
Nicotin	1
Voda	34
Ethanol	39
Kyselina tříslová	10

Typické příklady uvolňování nikotinu z formulací 245-70 a 241-49 jsou ilustrovány v Tabulkách 11 a 12.

Tabulka 11:	Uvolňování nikotinu z formulace 245-70
Čas (h)	% kumul. uvolňování	% kumul. uvolňování
0,25	15	12
0,5	20	17
1	28	25
2	38	35
3	43	42
4	45	46
5	46	52
6	49	55
7	49	56

Tabulka 12:	Uvolňování nikotinu z formulace 245-49
Čas (h)	% kumul. uvolňování	% kumul. uvolňování
0,25	4,5	4
0,5	6	5
1	7	7
2	11	10

27:

Výsledky

Byly provedeny experimenty uvolňování in vitro a výsledky jsou sumarisovány v Tabulce 13.

Tabulka 13: In vitro uvolňování nikotinu z farmaceutické orální náplasti
Oas (h)	% kumul. uvolňování	% kumul. uvolňování
0,25	2	3,5
0,5	3,2	5,5
1	5,2	7,4
2	8,8	10,5
3	12,4	16,3
4	17,9	23,4
5	21,9	26,9
6	25,1	30,7
7	27,1	35,8

Příklad 5

Prolongované trvalé uvolňování pilokarpinu z farmaceutické orální náplasti

Materiály

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Pilokarpin byl zakoupen u fy Laob.

Preparace formulací

Náplast byla vytvořena smísením prášku vzniklého ve formulaci 245-43C (Tabulka 2) s vodnou suspensi Eudragitu L 30D-55.

• · · · · 4 9

9 4 9 4 4 9 4 4

9 4 4 4 4

9Q · · · · · ·

VQ 9444 494 94 4494

Směs byla přenesena do plastických forem a vysušena tak, že vytvořila farmaceutickou orální náplast.

Uvolňování in vitro

Výsledky

Byly provedeny experimenty uvolňování in vitro a výsledky jsou sumarisovány v Tabulce 14.

Tabulka 14: In vitro uvolňování pilokarpinu z farmaceutické orální náplasti
Čas (h)	% kumul. uvolňování	% kumul. uvolňování
0,25	7,9	4,3
0,5	11,6	6,2
1	16,1	8,5
2	21	12
3	27	15,1
4	31,1	17,8
5	32,6	21,6

Výsledky ukazují, že lze po několik hodin kontrolovat uvolňování rozpustných léčiv z farmaceutické orální náplasti.

Příklad 6

In vivo uvolňování nikotinu z adhesivní farmaceutické orální náplasti

Materiály

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

·« · 99 99 ' 99 99

9999 9999 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9· 9999 99 99

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Eudragit L-100 a triethyl citrát NF byly zakoupeny u Rhóm Pharma.

Nicotin byl zakoupen u The Nicobrand Company.

Preparace formulací

Náplast byla vytvořena smísením prášku vzniklého z kapalné formulace 15872 (Tabulka 15) s ethanolovým roztokem Eudragitu L 100 a změkčovadla.

Tabulka 15 : Kapalná formulace 158-72
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	28
37 % HCI	0,5
Nifcotin	1
Voda	47,5
Ethanol	3
Kyselina tříslová	20

Experiment uvolňování in vivo

Farmaceutická orální náplast (190 mg) obsahující 2 mg nikotinu byla vlastní adhesí připevněna na lícní stranu horní stoličky.

V daných časových intervalech byly vyplivovány vzorky slin a testovány ne< obsah nikotinu.

Výsledky

Jeden dobrovolník nosil farmaceutickou orální náplast po dobu čtyř hodin. Náplast byla přizpůsobena obrysům zubů a pohodlně se nosila. Vzorky slin byly ·· * ♦ · ·· ·· ftft • · · · · ftft · · ftft · • · ftft · ♦ · ft · ft ftftftft ftftftftft* ft · ··· ft · · · ftft·· ··· ftft ftftftft ·· »· shromažďovány a chromatograficky analyzovány. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 16.

Tabulka 16: ln vivo uvolňování nikotinu z farmaceutické orální náplasti
Čas (min)	Koncentrace (ppm)
0	0,3
15	13,4
30	25,1
60	23,8
90	51,6
120	20,1
180	26,3
240	18,1

Výsledky naznačují že klinicky významné koncentrace nikotinu jako příkladu rozpustné drogy, mohou v ústní dutině vytrvat po několik hodin. Farmaceutická orální náplast ulpívala na zubu vlastní adhesí po celou dobu experimentu.

Příklad 7 ln vivo uvolňování nikotinu z druhé adhesivní farmaceutické orální náplasti

Materiály

Hydrolysovaná želatina byla zakoupena u fy Croda.

Tříslová kyselina USP byla zakoupena u fy Merck.

Eudragit L-100 a triethyl citrát NF byly zakoupeny u Rhóm Pharma.

Nicotin byl zakoupen u The Nicobrand Company.

Preparace formulací

Náplast byla vytvořena smísením prášku vzniklého z kapalné formulace 41B001SL (Tabulka 17) s vodnou suspensi Eudragitu L 30D-55 a změkčovadla.

Tabulka 17 : Kapalná formulace 41B001SL
Ingredience	Hmotnost %
Hydrolysovaná želatina	27,5
37 % HCL	1
Nicotin	1,6
Voda	46,5
Ethanol	3,2
Kyselina tříslová	20,1

Experiment uvolňování in vivo

Farmaceutická orální náplast (115 mg) obsahující 2 mg nikotinu byla vlastní adhesí připevněna na lícní stranu horní stoličky.

V daných časových intervalech byly vyplivovány vzorky slin a testovány na. obsah nikotinu.

Výsledky

Jeden dobrovolník nosil farmaceutickou orální náplast po dobu čtyř hodin. Náplast byla přizpůsobena obrysům zubů a pohodlně se nosila. Vzorky slin byly shromažďovány a chromatograficky analyzovány. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 18.

Tabulka 18: in vivo uvolňování nikotinu z farmaceutické orální náplasti
Čas (min)	Koncentrace (ppm)
0	0,3
30	2,7
60	5,6
120	11,3

φφ Φ· φ φ φ φ φ » φ • β • φ φ * φ ··«« · φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

180	28,6
240	0,7

Výsledky naznačujíce klinicky významné koncentrace nikotinu mohou v ústní dutině vytrvat po několik hodin. Farmaceutická orální náplast ulpívala na zubu vlastní adhesi po celou dobu experimentu.

Příklad 8

Uvolňování v liposomech enkapsulovaného nikotinu z farmaceutické orální náplasti

Nikotin byl zachycen v liposomech jak typu multilamelárního váčku (MLV) tak typu malého unilamelárního váčku (SUV). Formulace použité k vytvoření liposomů jsou udány v Tabulce 19.

Tabulka 19: Ingredience MLV a SUV liposomů
Typ	Materiály	Hmotnost (g)	mol %
Nikotin	Vaječný fosfatidylcholin (PC) 99%	1	60,9
Liposomy MLV	Syntetický fosfatidylethanolamin (PE) 99% Cholesterol 95%	0,1 0,275	6,6 32,5
Nikotin	Sojový fosfatidylcholin (PC)	1,2	62,8
Liposomy SUV	Syntetický fosfatidylethanolamin (PE) 99% Cholesterol 95%	0,12 0,3	6,8 30,4

Fosfolipidy a lipidy byly rozpuštěny v 25 ml směsi chloroform : methanol (2 1) ve 100 - 1000 ml baňce s kulatým dnem. Roztok lipidu byl 2 hodiny pomocí rotační odparky sušen, aby na stěnách baňky vytvořil film lipidu. Lipidy byly hydratovány přidáním 10 - 20 ml H2O nebo roztokem PBS (fosfátem pufrovaná solanka) (0,01 M, pH 7,4), následovaným mícháním a třepáním ve vodní lázni 37°C po 2 - 4 hodiny, aby se vytvořily MLV liposomy. Liposomy byly charakterisovány standardními technikami chemickými a technikami elektronového mikroskopu.

• 4 ·	44	*4	• 4	44
	♦ ·	4		•	9 4	4	•	«	4
•	•	4		4	4	9	4	4	4
									4
•	•	•		•	4	4	4	4	4
4444	···		44		• 4··		• 4	44

MLV nikotin liposomy:

Nikotin (0,2 ml), těkavá a ve vodě rozpustná droga, byl rozpuštěn ve vodném prostředí a v hydratačním kroku přidán k lipidovému filmu.

SUV nikotin liposomy:

.Nikotin (0,2 ml) ve vodném prostředí byl přidán k placebu liposomů (MLV) a následně podroben působení ultrazvuku, aby se vytvořily liposomy nikotinu SUV typu.

Procentuální zachycení nikotinu bylo stanoveno pro každý typ liposomů a je uvedeno v Tabulce 20.

Tabulka 20: Účinnost enkapsulace nikotinu v liposomech
Typ liposomů	% enkapsulace
SUV	36
MLV	15

Lze vidět, že enkapsulace nikotinu v liposomech proběhla jak se očekávalo pro drogu rozpustnou ve vodě. V SUV bylo enkapsulováno více drogy než v MLV díky vyšším procentům objemu vnitřní vody v tomto typu liposomů.

Liposomy byly skladovány těsně uzavřené při 4°C.

Farmaceutické orální náplasti byly zhotoveny za použití nikotinu zachyceného v MLV liposomech s a bez vnější polymerní matrice. Další ingredience náplastí jsou uvedeny v Tabulce 21.

Tabulka 21: Neúčinné ingredience náplastí
Materiály	Násada č. 285-23A (9)	Násada č. 285-23B (g)	Násada č. 285-28 (g)	Násada č. 49A004 (g)	Násada č. 158-64 (g)
H₂O	3,3	3,3	3,1	33	33
BycoE	2,6	2,6	3,1	26	26
H₂O	1.1	1,1	1,3	11	11
Ethanol	0,3	0,3	-	3	3
Kyselina tříslová	1.9	1,9	1,7	19	19
Matrice (Eudragit L-30D + glycerol)	+	-	-	-	-

Matrice (Eudragit L-100 +
ethanoi)	-	+	-	+	+

Náplasti násad č. 285-23A, 285-23B:

g MLV liposomů obsahujících zachycený nikotin byly suspendovány ve vodě. byl přidán BycoE™ a nakonec byl přidán roztok tříslové kyseliny ve směsi ethanol-voda. Precipitát byl sušen při 50°C, rozemlet na prášek a smísen s matricí založenou na Eudragitu™ (přibližně 1:1). Směsí byly naplněny polypropylenové formy (190 mg na jamku) a vysušeny při 35°C. Každá z těchto náplastí obsahuje ~2 mg nikotinu a jsou tvořeny s vnější polymemí matricí.

Náplasti násada č. 285-28:

Roztok kyseliny tříslové ve vodě byl po kapkách přidán do roztoku BycoE™. 0,45 g připravené tříslové kyseliny s BycoE™ bylo smíseno s 0,63 g MLV liposomů obsahujících zachycený nikotin. Směsí byly naplněny polypropylenové formy (280 mg na jamku) a vysušeny při 35°C v sušárně. Každá z těchto náplastí obsahuje ~2 mg nikotinu a jsou tvořeny bez vnější polymemí matrice.

Náplasti bez liposomů č. 49A004 a 158-64:

Nikotin neutralisovaný HCI byl rozpuštěn ve vodě. Byl přidán BycoE™ a nakonec byl přidán roztok tříslové kyseliny ve směsi ethanol-voda. Precipitát byl sušen při 50°C, rozemlet na prášek a smísen s matricí založenou na Eudragitu™ (přibližně 1:1). Směsí byly naplněny polypropylenové formy (190 mg na jamku) a vysušeny při 35°C. Každá z těchto náplastí obsahuje ~2 mg nikotinu a jsou tvořeny s vnější polymemí matricí.

Analýzy uvolňování:

ln vitro: Náplasti obsahující liposomy s řezem molekulární hmotnosti 50.000 byly vloženy do dialyzačních zkumavek a míchány v oddělených roztocích 50-100 ml fosfátem pufrované solanky (PBS) (0,01 M, pH 7,4). Vzorky o 0,2 ml byly odebírány v intervalech 0 - 7 h. Nikotin byl stanovován ověřenou HPLC metodou.

ln vivo: Farmaceutická orální náplast byla upevněna na horní zadní zub. Vzorky slin byly odebírány v intervalech 0-180 minut. Nikotin byl stanovován ověřenou HPLC metodou.

• · · * · · · · · · · • · ·· · ·· · φ « ·

Výsledky in vitro:

Průměrné výsledky in vitro uvolňování nikotinu z farmaceutických orálních náplastí jsou sumarisovány na obrázku 1.

Uvolňování drogy z liposomálních náplastí č. 285-28 (V) bylo pomalejší než z nikotinových náplastí bez liposomů č. 49A004 (VI-VIII). Uvolňování nikotinu z obou těchto typů náplastí bylo charakterisováno jednotnou rychlostní konstantou. Na rozdíl od toho profil uvolňování nikotinu z liposomálních náplastí č. 285-23A (I a II) a č. 28523B (III a IV) byl charakterisován dvěma fázemi uvolňování drogy a uvolňování bylo také pomalejší než u formulace bez liposomů.

Výsledky in vivo:

Experimenty uvolňování nikotinu in vivo byly provedeny za použití náplasti č. 285-28 obsahující centrifugované nikotinovéliposomy typu MLV a byly srovnávány s náplastí č. 158-64 bez liposomů. Výsledkyjsou uvedeny na obrázku 2.

Lze vidět, že koncentrace nikotinu ve slinách byly vyšší u formulace bez liposomů. Profily uvolňování byly podobné.

Příklad 9

Uvolňování v liposomech enkapsulovaného flurbiprofenu z farmaceutických orálních náplastí

Flurbiprofen byl zachycen v liposomech typu multilamelárních váčků následujícím způsobem:

Sojový fosfatidylcholin (14 g) byl rozpuštěn ve 100 ml ethanolu spolu s 2,3 g flurbiprofenu ve 1000 ml baňce s kulatým dnem. Lipidový roztok byl 1,5 hodiny sušen na rotační odparce, aby na stěně baňky utvořil film lipidu s flurbiprofenem v něm dispergovaným. Lipidy byly přidáním 140 ml H₂O hydratovány, následovalo 2 hodiny třepání a 1 hodinu pomalé míchání, aby se utvořily MLV liposomy. Liposomy byly charakterisovány standardními chemickými technikami a pomocí elektronové mikroskopie. Liposomy byly získány centrifugací 1 hodinu při 10°C a při 17 500 ot/min.

• ·

Náplasti násada č. 285-62:

Tříslová kyselina (1,7 g) ve 1,3 g vody byla po kapkách přidána k roztoku 3,1 g hydrolysovaná želatiny (BycoE™) ve vodě. Popravená tříslová kyselina s hydrolysovanou želatinou byly smíseny s 9,6 g MLV liposomů obsahujících zachycený flurbiprofen. Polypropylenové formy byly naplněny směsí (200 mg na jamku) a náplasti byly při 30°C v sušárně vysušeny.

Analýzy uvolňování:

in vitro: Náplasti obsahující liposomy míchány v oddělených roztocích 100 ml PBS (0,01 M, pH 7,4). Vzorky o 0,2 ml byly odebírány v intervalech 0 - 7 h. Flurbiprofen byl stanovován ověřenou HPLC metodou.

Výsledky in vitro·.

Průměrné výsledky in vitro uvolňování flurbiprofenu z farmaceutických orálních náplastí jsou sumarisovány na obrázku 3 a v Tabulce 22. Trvalé uvolňování flurbiprofenu z náplastí lze jasně vidět.

Tabulka 22: Kumulativní uvolňování flurbiprofenu
Čas	% kumulativního uvolňování
0	0
15	7,53
30	10;94
60	15,37
120	21,12
180	27,19
240	30,81
300	33,66
360	37,44

'^«UUO^úJÉLiUllinit

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje hydrolysovanou želatinu a kyselinu tříslovou nebo tanin.
2. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu tříslovou nebo tanin.
3. Kapalná komposice vyznačená tím, že sestává v podstatě z hydroxyethylcelulosy a kyseliny tříslové nebo taninu.
4. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje protein a kyselinu tříslovou nebo tanin, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutické sloučeniny z ní nebo tvoří precipitát uvedeného proteinu a kyseliny tříslové nebo taninu, který vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutické sloučeniny z ní.
5. Kapalná komposice podle nároku 4 vyznačená tím, že uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, kolagen a albumin.
6. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje celulosový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, a kyselinu tříslovou nebo tanin, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutické sloučeniny z ní.
7. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje protein a kyselinu tříslovou nebo tanin, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na adhesivní tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutické sloučeniny z ní nebo tvoří precipitát uvedeného proteinu a kyseliny tříslové nebo taninu, který vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutické sloučeniny z ní.

»ft · · • · · • · ·

AS
8. Kapalná komposice podle nároku 7 vyznačená tím, že uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, kolagen a albumin.
9. Kapalná komposice podle nároku 7 vyznačená tím, že obsahuje celulosový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, a kyselinu tříslovou nebo tanin, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na adhesivní tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutické sloučeniny z ní.
10. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje protein, který je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, albumin a kolagen, a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutickou sloučeninu.
11. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje hydroxypropylmethylcelulosu a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutickou sloučeninu.
12. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje směs proteinu a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutické sloučeniny.
13. Kapalná komposice podle nároku 12 vyznačená tím, že uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, albumin a kolagen.
14. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje směs hydroxyethylcelulosy a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutické sloučeniny.
15. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje protein a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutického přípravku nebo tvoří precipitát uvedeného proteinu a kyseliny

4 <7 .................

tříslové nebo taninu, který vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.
16. Kapalná komposice podle nároku 15 vyznačená tím, že uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, kolagen a albumin.
17. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje celulosový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.
18. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje protein a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na adhesivní tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutického přípravku nebo tvoří precipitát uvedeného proteinu a kyseliny tříslové nebo taninu, který vysychá na tuhou komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.
19. Kapalná komposice podle nároku 18 vyznačená tím, že uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, kolagen a albumin a tříslová kyselina nebo tanin.
20. Kapalná komposice vyznačená tím, že obsahuje celulosový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, přičemž uvedená kapalná komposice vysychá na tuhou adhesivní komposici způsobilou pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní..
21. Kapalná komposice podle nároků 15, 17, 18 nebo 20 vyznačená tím, že farmaceutické činidlo je zachyceno v liposomech nebo mikrokapslích, mikrokuličkách, nanokapslích nebo nanokuličkách.

4 4 4 4 4 · · 4 4 44 4

4 4 44 4 4444

4 444 4 444 44 4

4 4 444 4444

56) ....... ’* *.......
22. Kapalná komposice podle nároku 21 vyznačená tím, že uvedený liposom obsahuje fosfolipidy a/nebo sfingolipidy jako sojový lecitin, vaječný lecitin, sojový fosfatidylcholin, vaječný fosfatidylcholin, syntetický fosfatidylcholin, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidylglycerol, fosfatidylethanolamin a sfingomyelin, samotné nebo ve směsích.

<
23. Kapalná komposice podle nároku 21 vyznačená tím, že uvedené mikrokapsle, mikrokuličky, nanokapsle nebo nanokuličky obsahují polymery jako polyalkylmethakryláty jako polymethylmetharylát, polyalkylkyanoakryláty jako polymethylkyanomethakrylát, polyestery jako kyselina polymléčná a kopolymery kyselina polymléčná / kyselina glykolová, celulosové deriváty jako ethylcelulosa a acetát celulosy a proteiny jako albumin, želatina a hydrolysovaná želatina a polysacharidy jako alginát sodný, pektin, chitosan, guarová klovatina a xanthanová klovatina.
24. Tuhá komposice vyznačená tím, že obsahuje celulosový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, přičemž uvedená tuhá komposice je způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.
25. Tuhá komposice vyznačená tím, že obsahuje směs proteinu a kyseliny tříslové nebo taninu a farmaceutického činidla, přičemž je uvedená tuhá komposice způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.
26. Tuhá komposice podle nároku 22 vyznačená t í m, ž e uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, albumin a kolagen.
27. Tuhá adhesivní komposice vyznačená tím, že obsahuje protein a kyselinu tříslovou nebo tanin a farmaceutické činidlo, přičemž uvedená tuhá adhesivní komposice je způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.

« · ftft ft ···· • · · · · · ftft ft· · • · ft·· ···· ···· ··· ftft ···· ·· ftft
28. Tuhá adhesivní komposice podle nároku 24 vyznačená tím, ž e uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, albumin a kolagen.
29. Tuhá adhesivní komposice vyznačená tím, že obsahuje farmaceutické činidlo a celulosový polymer vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa, a kyselinu tříslovou nebo tanin, přičemž uvedená tuhá adhesivní komposice je způsobilá pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla z ní.
30. Způsob výroby tuhé komposice způsobilé pro kontrolované uvolňování farmaceutického činidla vyznačený tím, že uvedený způsob se skládá:

(1) připraví se kapalný roztok proteinu, tříslové kyseliny nebo taninu a farmaceutického činidla v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří voda, alkohol a voda s alkoholem, (2) nechá se vytvořit precipitát mezi proteinem a tříslovou kyselinou nebo taninem zachycující takto farmaceutické činidlo do precipitátu, (3) uvedený precipitát se nechá vysušit a tak utvoří uvedenou tuhou komposici.
31. Způsob podle nároku 27 vyznačený tím, že uvolňování uvedeného farmaceutického činidla z uvedené tuhé komposice je kontrolováno poměrem alkohol: voda v uvedeném roztoku.
32. Způsob podle nároku 27 vyznačený tím, že uvolňování uvedeného farmaceutického činidla je kontrolováno dalšími kroky:

(1) přidáním druhého polymeru vybraného ze skupiny, kterou tvoří polymery typu Eudragitu™, hydroxypropylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, pektin, kalcium pektinát, algová kyselina, alginát vápenatý, acetát-ftalát celulosy, karbopol, guarová klovatina, tragant, akaciová klovatina v roztoku nebo suspensi a změkčovadla, k uvedenému suchému precipitátu, (2) ponecháním komponent v kroku (1) vysušit.

5233. Způsob podle nároku 29 vyznačený tím, že uvedené polymery typu Eudragitu™ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří Eudragit™ L-100, Eudragit™ L 30D-55, Eudragit™ S-100, Eudragit™ NE-100, Eudragit™ NE-30, Eudragit™ RL a Eudragit™ RS.
34. Způsob podle nároku 29 vyznačený tím, že kontrolované uvolňování je dále upraveno poměrem alkohol: voda v uvedeném roztoku.
35. Způsob podle jednoho z nároků 28 nebo 31 vyznačený tím, ž e uvedený alkohol je ethanol.
36. Způsob podle nároku 29 vyznačený tím, že kontrolované uvolňování uvedeného farmaceutického činidla je kontrolováno dále přídavkem pH upravujících činidel, uvolňování upravujících činidel nebo rozpustnost upravujících činidel do roztoku nebo k suspensi druhého polymeru.
37. Způsob podle nároku 29 vyznačený tím, žev roztoku nebo suspensi uvedeného druhého polymeru je obsaženo uvedené farmaceutické činidlo nebo jiné farmaceutické činidlo.
38. Způsob podle některého z nároků 27-32 vyznačený tím, že uvedený protein je volen ze skupiny, kterou tvoří želatina, hydrolysovaná želatina, albumin a kolagen.
39. Způsob použití komposic podle některého z nároků 22 - 26 vyznačený tím, že uvedená komposice je používána pro uvolňování farmaceutického prostředku v ústní dutině.
40. Způsob podle nároku 36 vyznačený tím, že formou uvedené komposice je zubní náplast jak je zde popsáno.
41. Způsob podle nároku 37 vyznačený tím, že uvedené farmaceutické činidlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří nikotin, soli nikotinu, • fe • ··· fe fefe · · fefe fe fefe fe* · fefefefe • fefefefe ······ ~ · · fefefe fefefe fe

5j3 ............. ·· ·· komplexy nikotinu a polymeru, lidokain, piroxikam, flurbiprofen, dihydroergotamin mesylát, ergotamin tartarát, sumatriptan sukcinát, isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát, nifedipin, ondansetron hydrochlorid a peptidové léčiva.