ES2294026T3 - Polimeros degradables de poliacetal. - Google Patents

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Ruth Duncan
Shane Garrett
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Abstract

Un polímero representado por la fórmula (I), en la que R y R1 se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C1-18, alquenilo C2-18, alquinilo C2-18, arilo C6-18, alcarilo C7-18 y aralquilo C7-18; X es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil; Y es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C1-200, alquenodiilo C2-200, alquinodiilo C2-200, cicloalcanodiilo C6-200, cicloalquenodiilo C6-200, cicloalquinodiilo C6-200, arilenodiilo C6-200, alcarilenodiilo C7-200, aralquilenodiilo C7-200 o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y n es un número entero de 2 a 10.000.

Description

Polímeros degradables de poliacetal.
Antecedentes de la invención Ámbito de la invención
Esta invención se refiere a polímeros degradables de poliacetal y agentes terapéuticos derivados de los mismos, a la fabricación de estos materiales y a métodos de tratamiento de enfermedades basados en la utilización de los mismos.
Descripción de la técnica relacionada
La terapia con polímeros (R. Duncan, "Polymer therapeutics for tumor specific delivery", Chem. & Ind. 7, 262-264, 1997) se desarrolla para aplicaciones biomédicas que requieren polímeros fisiológicamente solubles; e incluye polímeros biológicamente activos, conjugados de polímero-fármaco, conjugados de polímero-proteína y otros constructos covalentes de moléculas bioactivas. Un grupo ejemplar de conjugados de polímero-fármaco es que se deriva de los copolímeros de hidroxipropil-metacrilamida (HPMA), que se han estudiado ampliamente para la conjugación de fármacos citotóxicos destinados a la quimioterapia del cáncer (R. Duncan, "Drug-polymer conjugates: potential for improved chemotherapy", Anti-Cancer Drugs 3, 175-210, 1992; D. Putnam y col., "Polymer conjugates with anticancer activity", Adv. Polym. Sci. 122, 55-123, 1995; R. Duncan y col., "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", STP Pharma 6, 237-263, 1996). Un polímero de HPMA conjugado con la doxorrubicina, conocido como PK-1, se halla actualmente en la fase II de evaluación en el Reino Unido. El PK-1 presenta una toxicidad reducida si se compara con la doxorrubicina libre en los estudios de la fase I (P. Vasey y col., "Phase I clinical and pharmacokinetic study of PKI (HPMA copolymer doxorubicin): first member of a new class of chemotherapeutic agents: drug-polymer conjugates", Clin. Cancer Res. 5, 83-94, 1999). La dosis máxima tolerada del PK-1 es 320 mg/m^{2}, que es 4-5 veces mayor que la dosis clínica habitual de la doxorrubicina
libre.
Los polímeros empleados para desarrollar terapia de polímeros pueden desarrollarse por separado para otras aplicaciones biomédicas que requieran el uso del polímero como material. Por lo tanto, para la entrega de fármacos específica de sitio o de tejido pueden fabricarse estructuras de liberación de fármaco (incluidas las micropartículas y las nanopartículas), hidrogeles (incluidos los geles inyectables y las soluciones viscosas), sistemas híbridos (p. ej. los liposomas con polietilenglicol conjugado en la superficie exterior) y dispositivos (incluidas las varillas, perdigones, cápsulas, láminas, geles). Los polímeros se han empleado ampliamente en el ámbito clínico como excipientes de formulaciones de fármacos. Dentro de estas tres grandes áreas de aplicación: (1) moléculas fisiológicamente solubles, (2) materiales y (3) excipientes, los polímeros biomédicos proporcionan una amplia plataforma tecnológica para optimizar la eficacia de un fármaco terapéuticamente activo.
Se está utilizando un número creciente de polímeros fisiológicamente solubles como reactivos macromoleculares para la conjugación de moléculas bioactivas. Muchos polímeros tienen el inconveniente de tener una estructura no degradable. Por ejemplo, los copolímeros de polietilenglicol (C. Monfardini y col., "Stabilization of substances in circulation", Bioconjugate Chem. 9, 418-450, 1998; S. Zalipsky, "Chemistry of polyethylene glycol conjugates with biologically active molecules", Adv. Drug Delivery Rev. 16, 157-182, 1995; C. Delgado y col., "The uses and properties of PEG-linked proteins", Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. B, 249-304, 1992; M.L. Nucci y col., "The therapeutic values of poly(ethylene glycol)-modified proteins", Adv. Drug Delivery Rev. 6, 133-151, 1991; A. Nathan y col., Copolymers of lysine and polyethylene glycol: "A new family of functionalized drug carriers", Bioconjugate Chem. 4, 54-62, 1993) y de la HPMA (D. Putnam y col., "Polymer conjugates with anticancer activity", Adv. Polym. Sci. 122, 55-123, 1995; y R. Duncan y col., "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment de cancer", STP Pharma 6, 237-263, 1996) se han estudiado ampliamente los copolímeros con vistas a la conjugación. En general, el PEG se utiliza también en la industria farmacéutica como excipiente de formulación. Estos polímeros hidrófilos son solubles en medios fisiológicos, pero su principal inconveniente estriba en que la cadena principal del polímero no se degrada "in vivo". Por ello resulta imposible evitar la acumulación de estos polímeros en el cuerpo. Solamente pueden utilizarse para la administración sistémica aquellos polímeros que tienen un peso molecular inferior al umbral renal. Es imperativo que, para el uso sistémico de los polímeros no degradables, tales como la HPMA y el PEG, se administren solamente moléculas de un peso molecular tal que se puedan eliminar rápidamente, de lo contrario habrá que contar invariablemente a largo plazo con una acumulación nociva dentro del tejido (L. Seymour y col., "Effect of molecular weight (Mw) of N- (2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers on body distributions and rate of excretion after subcutaneous, intraperitoneal and intravenous administration to rats", J. Biomed. Mater. Res. 21, 341-1358, 1987; P. Schneider y col., "A review of drug-induced lysosomal disorders of the liver in man and laboratory animals", Microscopy Res. Tech. 36, 253-275, 1997; C. Hall y col., "Experimental hypertension elicited by injections of methyl cellulose", Experientia 17, 544-454, 1961; C. Hall y col., "Macromolecular hypertension: hypertensive cardiovascular disease from subcutaneously administered polyvinyl alcohol", Experientia 18, 38-40,
1962).
Aunque algunos polímeros naturales, como los polisacáridos, tienen la ventaja de ser degradables "in vivo", p. ej. el dextrano, es típico de ellos que carezcan de uniformidad estructural estricta y tengan la tendencia a la modificación química (es decir, a la conjugación de una molécula bioactiva) para convertirse en inmunógeno o no degradable (J. Vercauteren y col., "Effect of the chemical modification of dextran on the degradation by dextranases", J. Bio. Comp. Polymers 5, 4-15, 1990; W. Shalaby y col., "Chemical modification of proteins and polysaccharides and its effect on enzyme-catalyzed degradation", en: S. Shalaby, coord., Biomedical Polymers. Designed-to-degrade systems; editorial Hanser Publishers, Nueva York, 1994). Se han estudiado otros polisacáridos para aplicaciones de conjugación médica, incluido el quitosano (Y. Ohya y col., "\alpha-1,4-Polygalactosamine immobilised 5-fluorouracils through hexamethylene spacer groups via urea bonds", J. Cont. Rel. 17, 259-266, 1991), los alginatos (A. Al-Shamkhani y col., "Synthesis, controlled release properties and antitumor activity of alginate cis-aconityl daunomycin conjugates", Int. J. Pharm. 122, 107-119, 1995; S. Morgan y col., "Alginates as drug carriers: covalent attachment of alginates to therapeutic agents containing primary amine groups", Int. J. Pharm. 122, 121-128, 1995), el ácido hialurónico (B. Schechter y col., "Soluble polymers as carriers of cisplatinum", J. Cont. Rel. 10, 75-87, 1989), el 6-O-carboximetil-quitano (Y. Ohya y col., "In vivo and in vitro antitumor activity of CM-Chitin immobilized doxorubicins by lysosomal digestible tetrapeptide spacer groups", J. Bioact. Compat. Polymers 10, 223-234, 1995) y el 6-O-carboximetil-pululano (H. Nogusa y col., "Synthesis of carboxymethylpullulan peptide-doxorubicin conjugates and their properties", Chem. Pharm. Bull. 43, 1931-1936, 1995).
Para conjugarse con una molécula bioactiva pueden utilizarse otros polímeros naturales, por ejemplo proteínas. Se ha investigado por ejemplo la albúmina como proteína utilizada para conjugarse con una molécula bioactiva (P. Balboni y col., "Activity of albumin conjugates of 5-fluorodeoxiuridine and cytosine arabinoside on poxviruses as a lysosomotropic antiviral chemotherapy", Nature 264, 181-183, 1976; A. Trouet y col., "A covalent linkage between daunorubicin and proteins that is stable in serum and reversible by lysosomal hydrolases as required for a lysosomotropic drug-carrier conjugate. In vitro and in vivo studies", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 79, 626-629, 1982; F. Dosio y col., "Preparation, characterization and properties in vitro and in vivo of a paclitaxel-albumin conjugate", J. Cont. Rel. 47 (3), 293-304, 1997; T. Yasuzawa y col., "Structural determination of the conjugate of human serum albumin with a mitomycin C derivative, KW-2149, by matrix assisted laser desorption/ionization mass spectrometry", Bioconjugate Chem. 8, 391-399, 1997; A. Wunder y col., "Antitumor activity of methotrexate-albumin conjugates in rats bearing a Walker-256 carcinoma", Int. J. Cancer 76, 884-890, 1998). Las principales limitaciones del uso de una proteína para conjugarla con un compuesto bioactivo estriban en la propensión a la inmunogenicidad inducida y a la degradación no específica de la proteína "in vivo" y en la desnaturalización y la alteración irreversible de la proteína durante la preparación del conjugado. Se han investigado también otras proteínas, por ejemplo la transferrina, que se fija sobre el receptor de transferrina y, de este modo, tiene el potencial de sufrir una absorción mediada por el receptor (T. Tanaka y col., "Intracellular disposition and citotoxicity of transferrin-mitomycin C conjugate in HL60 cells as a receptor-mediated drug targeting system", Biol. Pharm. Bull. 21 (2), 147-152, 1998) y varios inmunoconjugados (D. Gaal y col., "Low toxicity and high antitumor activity of daunomycin by conjugation to an immunopotential amphoteric branched polypeptide", Eur. J. Cancer, 34 (1), 155-61, 1998; P. Trail y col., "Site-directed delivery of anthracyclines for the treatment of cancer", Drug Dev. Res. 34, 196-209, 1995; E. Eno-Amooquaye y col., "Altered biodistribution of an antibody-enzyme conjugate modified with polyethylene glycol", Br. J. of Cancer 73, 1323-1327, 1996; P. Flanagan y col., "Evaluation of antibody-[N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide]-copolymer conjugates as targetable drug-carriers. 2. Body distribution of anti Thy-1,2 antibody, antitransferrin receptor antibody B3/25 and transferrin conjugates in DBA2 mice and activity of conjugates containing daunomycin against L1210 leukemia in vivo", J. Cont. Rel. 18, 25-38, 1992; C. Springer y col., "Ablation of human choriocarcinoma xenografts in nude mice by antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT) with three novel compounds", Eur. J. Cancer 11, 1362-1366, 1991). Se ha reivindicado a menudo que la distribución monodispersa de pesos moleculares es una ventaja significativa para el uso de proteínas en fármacos conjugados, pero esto solamente será útil si una especie individual de conjugado de proteína-fármaco puede obtenerse de modo reproducible a una escala adecuada y que además sea estable al almacenaje. En la práctica esto no es viable en general desde el punto de vista económico ni tecnológico. Existe, pues, demanda de polímeros sintéticos degradables, desarrollados para aplicaciones biomédicas y, específicamente, para aplicaciones de conjugación, que permitan evitar las limitaciones inherentes al uso de polímeros naturales en estas
aplicaciones.
Los polímeros sintéticos que se han sintetizado y estudiado como potencialmente degradables incluyen a los polímeros derivados de aminoácidos (p. ej. del ácido poliglutámico, la poli[^{5}N-(2-hidroxietil)-L-glutamina), la \beta-poli-(2-hidroxietil-aspartamida), el ácido poli(L-glutámico) y la polilisina). Estos polímeros, si se sintetizan para aplicaciones de conjugación que requieren la solubilidad fisiológica, no se degradan "in vivo" en cualquier grado en un período de tiempo de 10 a 100 horas. Se han investigado también con fines de conjugación otros polímeros y copolímeros adicionales, incluidos los pseudo-poli(aminoácidos) (K. James y col., "Pseudo-poly(amino acid)s: Examples for synthetic materials derived from natural metabolites", en: K. Park, coord., Controlled Drug Delivery: Challenges and Strategies; American Chemical Society 389-403, 1997, Washington, DC) y los poliésteres, por ejemplo los copolímeros de ácido poliláctico y ácido poli(glicólico), ácido poli(a o b-málico) (K. Abdellaoui y col., "Metabolite-derived artificial polymers designed for drug targeting, cell penetration and bioresorption", Eur. J. Pharm. Sci. 6, 61-73, 1998; T. Ouchi y col., "Synthesis and antitumor activity of conjugates of poly(a-malic acid) and 5-fluorouracil bound via ester, amide o carbamoyl bonds", J. Cont. Rel. 12, 143-153, 1990), copolímeros de bloques, por ejemplo PEG-lisina (A. Nathan y col., "Copolymers de lysine and polyethylene glycol: A new family of functionalized drug carriers", Bioconjugate Chem. 4, 54-62, 1993), la poli(lisina-citramida) (K. Abdellaoui y col., "Metabolite-derived artificial polimers designed for drug targeting, cell penetration and bioresorption", Eur. J. Pharm. Sci. 6, 61-73, 1998) y los copolímeros de bloques derivados de aminoácido-PEG (G. Kwon y col., "Block copolymer micelles as long-circulating drug vehicles", Adv. Drug Del. Rev. 16, 295-309, 1995; y V. Alakhov y col., "Block copolymeric biotransport carriers as versatile vehicles for drug delivery", Exp. Opin. Invest. Drugs 7 (9), 1453-1473, 1998).
Se sabe que los acetales son hidrolíticamente lábiles en medio ácido suave. Por tanto, los polímeros biomédicos que poseen enlaces acetal en la cadena principal presentan velocidades más elevadas de hidrólisis en entornos biológicos, que son moderadamente ácidos que en los entornos médicos de pH neutro o básico. Por ejemplo, se espera que los poliacetales solubles, que pueden conjugarse con una molécula bioactiva, se degraden a mayor velocidad en sus grupos funcionales acetal durante la absorción celular, debido al aumento de la acidez durante la endocitosis. Los poliacetales presentan además velocidades mayores de hidrólisis en las regiones ácidas del tracto gastrointestinal. Se espera que poliacetales adicionales puedan degradarse a mayores velocidades en sitios de tejidos enfermos que sean suavemente ácidos (p. ej. tumores sólidos).
La obtención de poliacetales puede realizarse por reacciones de acetalización o transacetalización que conducen a la formación de un producto secundario de bajo peso molecular (p. ej. agua o un alcohol). Es necesaria la eliminación completa de tal producto secundario para que la polimerización sea reproducible y para asegurar que el poliacetal no se degradará durante el almacenaje. Normalmente se requieren condiciones enérgicas para obtener polímeros de peso molecular elevado. Si se utilizan monómeros funcionalizados, relevantes para aplicaciones médicas, tales condiciones conducen a menudo a cambios químicos no específicos en el monómero. Los poliacetales pueden obtenerse sin generar una molécula pequeña, que requeriría la eliminación por polimerización catiónica con apertura de anillo, empleando acetales bicíclicos (L. Torres y col., "A new polymerization system for bicyclic acetals: Toward the controlled/"living" cationic ring opening polymerization of 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane", Macromolecules 32, 6958-6962, 1999). Estas condiciones de reacción carecen de versatilidad, porque requieren monómeros acetálicos bicíclicos, que son difíciles de obtener con un amplio abanico de grupos funcionales que son útiles para las aplicaciones de
conjugación.
Los poliacetales pueden obtenerse también sin generar productos secundarios de molécula pequeña, lo cual requiere la eliminación de los mismos por reacción de dioles y éteres de divinilo empleando un catalizador, del modo descrito por Heller (J. Heller y col., "Preparation of polyacetals by the reaction of divinyl ethers and polyols", J. Polym. Sci., Polym. Lett. Ed. 18, 293-297, 1980; J. Heller y col., "Polyacetal hydrogels formed from divinyl ethers and polyols", patente US-4,713,441, 1987). Estos poliacetales tienen una estructura uniforme, porque son polímeros de estructura estrictamente alternante del tipo A-B. La estructura uniforme en el desarrollo de polímeros biomédicos es crítica para la optimización del perfil biológico y para asegurar que el polímero cumple los requisitos impuestos por las autoridades sanitarias. La polimerización de dioles y éteres de di-vinilo se realiza sin eliminación de moléculas pequeñas y en condiciones suaves. Esto es más eficaz que las polimerizaciones en las que tiene que eliminarse una molécula (p. ej. agua o metanol). Los poliacetales idóneos para la conjugación pueden obtenerse por utilización de monómeros de tipo dioles apropiadamente funcionalizados, éteres de divinilo y/o éteres de hidroxi-vinilo. De este modo es posible obtener poliacetales para la conjugación que posean un grupo funcional para la conjugación, ya sea en la unidad monómera A, ya sea en la B. Tal uniformidad estructural es ventajosa para controlar la conjugación de moléculas bioactivas a lo largo de la cadena principal del polímero.
La obtención de poliacetales biodegradables, derivados de polisacáridos, se ha descrito químicamente en el documento WO 96/32419. Esta estrategia no permite obtener materiales poliméricos provistos de uniformidad estructural y adolece de las limitaciones ya mencionadas, en ellos la modificación química (es decir, la conjugación de una molécula bioactiva) conduce a menudo a polisacáridos inmunogénicos o no degradables. No es posible obtener materiales poliméricos que tengan una estructura alternada A-B, al contrario, los poliacetales derivados de polisacáridos son demasiado variados para que puedan analizarse químicamente en el grado que es necesario para cumplir los requisitos impuestos por las autoridades sanitarias.
Las publicaciones de estos y otros documentos aludidos a lo largo de esta aplicación se incorporan a la misma como referencias en su totalidad.
Resumen de la invención
El primer aspecto de la presente invención se refiere a un grupo de nuevos polímeros degradables, representados por la fórmula (I):
1
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{6-200}, aralquilenodiilo C_{6-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000.
Otro aspecto de la invención se refiere a un agente bioactivo, con preferencia un fármaco, conjugado con un polímero degradable de la fórmula (I).
Otro aspecto de la invención se refiere a la obtención de los nuevos polímeros degradables y a la nueva terapéutica de polímeros.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un conjugado de polímero-fármaco de la presente invención en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un conjugado de polímero-fármaco de la presente invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad, por ejemplo el cáncer.
Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo el cáncer, que consiste en administrar a un paciente, que necesite tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una terapia de polímero de la presente invención.
Otro aspecto adicional de la invención se refiere a prepolímeros útiles para la obtención de polímeros degradables.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica que representa la superposición de las trazas de poliacetal 3, detectadas por cromatografía de penetración a través de gel, disuelto en una solución de pH 7 y a 37ºC durante un período de 21 días.
La figura 2 es una gráfica que representa la superposición de las trazas del poliacetal 3, detectadas por cromatografía de penetración a través de gel, del poliacetal 3 disuelto en una solución de pH 5,5 y a 37ºC durante un período de 21 días.
La figura 3 es una gráfica que representa la degradación del poliacetal 3 expresada en forma de pérdida porcentual de peso molecular a valores de pH de 7,4, 6,5 y 5,5 frente al tiempo.
La figura 4 es una gráfica que representa un ensayo de lisis del poliacetal 3 en glóbulos rojos de la sangre.
La figura 5 es una gráfica que representa la citotoxicidad del poliacetal 3 empleando una línea celular B16F10.
La figura 6 es una gráfica que representa las trazas del poliacetal 22, detectadas por cromatografía de penetración a través de gel (GPC), en una solución tampón de fosfato a pH 7,4 y una solución en la que l pH se ajusta a 1-2 por adición de HCl.
La figura 7 es una gráfica que representa el perfil de degradación del poliacetal 22 a pH 7,4 y 5,5 que se manifiesta en una pérdida de peso molecular (Mw).
La figura 8a es una gráfica que representa la lisis del poliacetal en glóbulos rojos de la sangre (RBC) y sus productos de degradación durante un período de tiempo de 1 hora. No se observa lisis en RBC del poliacetal en este ensayo.
La figura 8b es una gráfica que representa la lisis del poliacetal 22 en los glóbulos rojos de la sangre y sus productos de degradación durante un período de tiempo de 5 horas. No se observa lisis en RBC del poliacetal en este ensayo.
La figura 9 es una gráfica que representa la citotoxicidad del poliacetal 22 empleando la línea celular B16F10. El poliacetal 22 no despliega citotoxicidad en este ensayo.
La figura 10 es una gráfica que representa la eficacia de marcado de un reactivo Bolton-Hunter marcado con I^{125} del poliacetal 22 para obtener el poliacetal conjugado 23. En esta figura se representa el producto en bruto.
La figura 11 es una gráfica que representa la eficacia de marcado de un reactivo Bolton-Hunter marcado con I^{125} del poliacetal 22 para obtener el poliacetal conjugado 23. En esta figura se representa el producto conjugado purificado.
La figura 12 es una gráfica que representa la distribución en el cuerpo del conjugado de poliacetal radiomarcado 23 al cabo de 5 min y 1 hora. Pone de manifiesto que el conjugado de poliacetal permanece en la sangre sin acumularse en los órganos mencionados.
Descripción detallada de la invención I. Definiciones
Los términos aquí empleados se basan en sus significados reconocidos y los expertos en la materia podrán entenderlos de modo inequívoco.
El término "alquilo" indica un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono que se indica.
El término "alquenilo" indica un resto hidrocarburo insaturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono que se indica y el rasgo distintivo de un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo" indica un resto hidrocarburo insaturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono que se indica y el rasgo distintivo de un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalquilo" indica un resto hidrocarburo cíclico saturado monovalente, que tiene el número de átomos de carbono que se indica.
Los términos "cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" indican resto hidrocarburo cíclicos insaturados monovalentes. Un "cicloalquenilo" se caracteriza por un doble enlace carbono-carbono y el "cicloalquinilo" se caracteriza por un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo" indica un resto carbocíclico aromático insaturado monovalente, que tiene uno o dos anillos, por ejemplo el fenilo, naftilo, indanilo o bifenilo, o un resto heterocíclico aromático insaturado monovalente, por ejemplo el quinolilo, dihidroisoxazolilo, furanilo, imidazolilo, piridilo, ftalimido, tienilo y similares.
El término "alcarilo" indica un resto arilo sustituido por uno o más grupos alquilo.
El término "aralquilo" indica un resto alquilo sustituido por uno o más grupos arilo.
El término "alcanodiilo" indica un resto hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que tiene el número de átomos de carbono que se indica.
Los términos "alquenodiilo" y "alquinodiilo" indican restos hidrocarburo insaturados divalentes, lineales o ramificados. Un "alquenodiilo" se caracteriza por un doble enlace carbono-carbono y un "alquinodiilo" se caracteriza por un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalcanodiilo" indica un resto hidrocarburo cíclico saturado divalente, que tiene el número de átomos de carbono que se indica.
Los términos "cicloalquenodiilo" y "cicloalquinodiilo" indican restos hidrocarburo cíclicos insaturados divalentes. Un "cicloalquenodiilo" se caracteriza por un doble enlace carbono-carbono y un "cicloalquinodiilo" se caracteriza por un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilenodiilo" indica un resto carbocíclico aromático insaturado divalente, que tiene uno o dos anillos. El término "alcarilenodiilo" indica un resto arilenodiilo sustituido por uno o más grupos alquilo y el término "aralquilenodiilo" indica un "alquilenodiilo" sustituido por uno o más grupos arilo.
El término "enlace peptídico" se emplea en su significado habitualmente aceptado.
El término "enlace hidrolíticamente lábil" indica un enlace que es capaz de sufrir una hidrólisis, por ejemplo un enlace éster, amida, acetal o hidrazona. El enlace hidrolíticamente lábil es con preferencia lábil en medio ácido.
El término "halógeno" o "halo" indica átomos de cloro, bromo, yodo o flúor.
El término "sacárido" se utiliza con su significado habitualmente aceptado. Los términos "polisacárido" y "oligosacárido" indican moléculas de hidratos de carbono que contienen más de una unidad sacárido.
El término "grupo activador/protector" indica un grupo un compuesto multifuncional que puede activar temporalmente o bloquear temporalmente un sitio reactivo, cuando se quiere efectuar una reacción química de modo selectivo en un sitio reactivo. El sitio reactivo puede ser distinto del sitio ocupado por el "grupo activador/protector". Los grupos "activadores/protectores" indican también, en el contexto de la presente invención, los grupos activadores/protectores habitualmente conocidos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los grupos activadores, tales como el N-succinimidilo, pentaclorofenilo, pentafluorfenilo, para-nitrofenilo, dinitrofenilo, N-ftalimido, N-norbornilo, cianometilo, piridilo, triclorotriazina, 5-cloroquinilino y los grupos protectores tales como el N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) (Fmoc), carbobenciloxi (Cbz), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilideno)-etilo (Dde) e imidazolilo.
El término "prepolímero" indica un reactivo utilizado para obtener un polímero, es decir, monómeros y otras subunidades, a partir de los cuales se obtienen los polímeros.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para conseguir tal tratamiento de la enfermedad.
El término "tratar" o "tratamiento" indica la inhibición de la enfermedad (es decir, detener su desarrollo) y el alivio de la enfermedad (es decir, producir la regresión de la enfermedad).
I. Los polímeros degradables
Los nuevos polímeros degradables se representan mediante la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R y R^{1} se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{6-200}, aralquilenodiilo C_{6-200} o cualquiera de los restos anteriores, en el que el esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro de dicho esqueleto; y
n
es un número entero de 2 a 10.000.
\vskip1.000000\baselineskip
I. Formas de ejecución actualmente preferidas
En una forma preferida de ejecución, R y R^{1} de la fórmula (I) son el mismo y se eligen entre hidrógeno, alquilo C_{1-12}, alquenilo C_{2-12}, alquinilo C_{2-12}, arilo C_{6-12}, alcarilo C_{7-12} y aralquilo C_{7-12}; con mayor preferencia hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, arilo C_{6-10}, alcarilo C_{6-10} y aralquilo C_{7-10}; con preferencia especial hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquenilo C_{2-4}.
En una forma preferida de ejecución, X es un resto alcanodiilo C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está opcionalmente en su esqueleto carbonado por uno o más restos elegidos entre C(O), C(O)NR^{1}, C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento, de modo que N es capaz de unirse a un agente bioactivo, o es un resto capaz de unirse a un agente bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo puede tener un resto o restos sustituyentes, elegidos entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y trialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e
hidroxi.
En una forma de ejecución de la invención, el resto alcanodiilo o el resto o restos sustituyentes contienen un resto amina primaria, secundaria o terciaria.
Con preferencia especial, X no contiene un sacárido, oligosacárido ni polisacárido.
En la definición de X, cualquier grupo o resto alquilo es con preferencia alquilo C_{1-18}, cualquier resto o grupo alquenilo es con preferencia alquenilo C_{2-18}, cualquier resto o grupo alquinilo es con preferencia alquinilo C_{2-12}, cualquier resto o grupo arilo es con preferencia arilo C_{6-24}, cualquier resto o grupo alcarilo es con preferencia alcarilo C_{7-24} y cualquier resto o grupo aralquilo es con preferencia aralquilo C_{7-24}, cualquier resto o grupo cicloalquilo es con preferencia cicloalquilo C_{4-24}, cualquier resto o grupo cicloalquenilo es con preferencia cicloalquenilo C_{5-24} y cualquier resto o grupo cicloalquinilo es con preferencia cicloalquinilo C_{5-24}.
Con preferencia especial X se elige entre los siguientes grupos (IV)- (VIII):
3
4
5
en los que R^{2} y R^{3} se eligen con independencia entre enlaces covalentes y restos alcanodiilo C_{1-18} terminados en OH o éter de vinilo; cada R^{12} se elige con independencia entre cadenas de aminoácidos sintéticos o naturales; cada R^{4} se elige con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, grupos activadores/protectores y los restos (IX), (X), (XI) y (XII)
6
R^{5} y R^{6} se eligen entre el grupo formado por -NH_{2}, -NHR^{13}, -OR^{13}, cada resto R^{13} se elige con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-4} y grupos activadores/protectores; y
m es un número entero de 0 a 20.
Y se representa con preferencia mediante la fórmula -(C_{n}H_{2n}O)_{q}C_{n}H_{2n}-, en la que n es un número entero de 2 a 10, con preferencia 2 ó 3 y q es un número entero de 1 a 200.
El peso molecular del polímero de la fórmula (I) se sitúa con preferencia en el intervalo de 10.000 a 100.000.
II. Obtención del polímero de la fórmula (I)
El polímero de la fórmula I
7
en la que
R y R^{1} se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y es un resto elegido entre el grupo formado por alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{6-200}, aralquilenodiilo C_{6-200}, en cualquiera de los grupos anteriores, el esqueleto carbonado está sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonato; y
n es un número entero de 2 a 10.000
puede obtenerse por reacción de un diol de la fórmula (II)
8
con un éter de divinilo de la fórmula (III)
9
en la que R, R^{1}, X e Y tienen los significados definidos anteriormente.
El diol de la fórmula (II) con preferencia es un compuesto polietilenglicol o polipropilenglicol que tiene un peso molecular comprendido entre 100 y 20.000, con mayor preferencia un polietilenglicol que tiene un peso molecular comprendido entre 200 y 10.000, con preferencia especial un polietilenglicol que tiene un peso molecular comprendido entre 200 y 5.000, en particular un peso molecular comprendido entre 200 y 4.000. Estos materiales son productos comerciales suministrados por muchos fabricantes, por ejemplo Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, MO) y Shearwater Polymers, Inc. (Huntsville, AL). Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que el reactivo de la fórmula (II) puede contener además cualquier diol de la fórmula (II), así como otros glicoles y dioles idóneos para el uso como biomateriales.
El éter de divinilo de la fórmula (III) puede adquirirse como producto comercial o puede sintetizase por cualquier método idóneo, ya conocido de la técnica. Por ejemplo, Los éteres de amino-vinilo, que son productos comerciales, pueden combinarse con ésteres de metilo para obtener éteres de divinilo de la fórmula (III). De igual manera, el compuesto éter de hidroxi-vinilo es un producto comercial y puede utilizarse para la síntesis de polímeros poliacetales con restos éster en la cadena principal. Los ésteres de metilo pueden incluir, por ejemplo, a ésteres de tipo malonato, iminas por ejemplo los iminodiacetates y otros compuestos ya conocidos de la técnica. Los compuestos previos de síntesis preferidos son los ésteres de metilo simétricos y aquirales.
La reacción de polimerización puede llevarse a cabo en un sistema sin disolventes, aunque la reacción se efectúa con preferencia en presencia de un disolvente orgánico elegido entre hidrocarburos alifáticos y aromáticos, que puede estar opcionalmente halogenado, éteres (incluidos los éteres cíclicos), sulfóxidos de dialquilo y alcoholes (con preferencia alcoholes impedidos estéricamente, por ejemplo alcoholes secundarios y terciarios). Los disolventes preferidos incluyen al tetrahidrofurano (THF), diclorometano y tolueno. Un disolvente especialmente preferido es el
tolueno.
La polimerización se lleva a cabo en general en presencia de un catalizador idóneo, por ejemplo un catalizador de la catálisis ácida, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido n-butírico, ácido trifluoracético o ácido oxálico. Un catalizador preferido es el ácido p-toluenosulfónico (p-TSA).
La polimerización se lleva a cabo a una temperatura de -10ºC a 200ºC, con preferencia de 20ºC a 120ºC, con preferencia especial entre 25ºC y 60ºC.
I. Poliacetales conjugados con agentes bioactivos y su obtención
Los polímeros funcionalizados de la invención incluyen a los polímeros provistos de funcionalidad bioactiva y por ello incluyen a los polímeros que llevan agentes bioactivos. Los polímeros poliacetales degradables de la invención que llevan grupos funcionales bioactivos pueden formarse a partir de sustratos que incluyan agentes bioactivos, a partir de polímeros con los que se conjugan agentes bioactivos o a partir de sustratos que se combinan para formar agentes bioactivos.
Un agente bioactivo puede unirse a X de la fórmula (I) en una fórmula especialmente preferida de ejecución, cuando X es (IX), (X), (XI), (XII), o >NR^{2'}, en el que N está unido a los átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento, de modo que N sea capaz de unirse a un agente bioactivo, o es un grupo capaz de unirse a un agente bioactivo, los átomos N de los grupos >NR^{2'}, (IX), (X), (XI) y (XII) están o son capaces de estar unidos mediante enlace covalente al agente bioactivo.
El agente bioactivo es con preferencia un agente farmacéuticamente activo (un "fármaco"). Los fármacos idóneos incluyen a cualquier fármaco, del que se desea acción prolongada y/o una entrega intracelular dirigida o específica e incluyen a los agentes anticancerosos, por ejemplo la doxorrubicina, la daunomicina, el paclitaxel, el taxotero y similares, con preferencia especial, la doxorrubicina. Otros agentes bioactivos incluyen a los polipéptidos y proteínas. El método de unión puede variar algo, según sea el agente bioactivo, como se describe seguidamente; los expertos en la materia serán capaces de seleccionar el agente bioactivo deseado aplicando sus conocidos y las enseñanzas de esta solicitud, y unir el agente bioactivo al polímero poliacetálico degradable de esta invención, formando de este modo un polímero conjugado de esta invención.
La unión del agente bioactivo con el polímero de la fórmula (I) puede efectuarse mediante reacción del polímero con el agente bioactivo o un compuesto previo de síntesis del agente bioactivo.
Los agentes bioactivos pueden unirse al polímero de cualquier modo adecuado. La unión se efectúa con preferencia después de la reacción de polimerización que produce un polímero degradable de la fórmula (I).
La unión de los agentes bioactivos puede efectuarse también de otras maneras. Por ejemplo, la unión puede efectuarse mediante engarces constituidos por restos que se unen mediante enlace covalente y reticulan a los agentes con los polímeros. Tales engarces pueden incluir puentes disulfuro o enlaces éster o pueden ser engarces lábiles en medio ácido, por ejemplo el engarce hidrazona, descrito por Greenfield y col., Cancer Res. 50, 6600-6607, 1990, y las referencias que contiene. Como alternativa, la unión puede realizarse mediante un enlace disulfuro "protegido" que impide estéricamente el ataque de los iones tiolato, como los existentes en los agentes de unión tiosulfato de S-4-succinimidiloxicarbonil-\alpha-metil-bencilo (SMBT) y 4-succinimidiloxicarbonil-alfa-metil-\alpha-(2-piridilditio)tolueno (SMPT), del modo descrito en la patente US-6,048,736 de Kosak.
Cuando el agente bioactivo tiene un grupo amino, puede ser útil formar un semiéster carbonato reactivo en el polímero P, P-O-CO-X, en el que X es un grupo saliente fácil, utilizando reactivos tales como el carbonil-diimidazol, el cloroformiato de p-nitrofenilo o el carbonato de bis-N-succinimidilo. El polímero activado P, P-O-CO-X, puede hacerse reaccionar con el agente bioactivo en condiciones en las que no se destruya su actividad, lo cual conduce de modo predominante a engarces uretano que se insertan a través del grupo amino. Por ejemplo, el carbonil-diimidazol puede hacerse reaccionar con grupos hidroxilo terminales del polímero. La reacción puede interrumpirse con una solución acuosa de pH neutro y aislarse el polímero activado, por ejemplo por diálisis o cromatografía de exclusión de tamaños, del modo descrito en la patente US-5,468,478 de Saifer y col.
La unión (conjugación) de los agentes bioactivos puede efectuarse por reacción con polímeros o monómeros que tengan grupos funcionales electrófilos. Para este fin pueden formarse, por ejemplo, prepolímeros que tengan monómeros funcionalizados en su cadena con sustituyentes electrófilos, que tengan, por ejemplo dioles o éteres de bis-vinilo.
El siguiente esquema de reacción ilustra un método de obtención de un conjugado farmacológico de polímero-doxorrubicina.
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Esquema 2
10
En este esquema, el PEG es el resto de un polietilenglicol (sin los grupos hidroxi terminales), los grupos OH terminales del polietilenglicol se representan explícitamente, cuando se alude al glicol entero.
Los agentes bioactivos que pueden unirse (conjugarse) a los polímeros poliacetálicos de la invención incluyen a los polipéptidos y proteínas. Tal conjugación puede efectuarse en las cadenas sustituyentes y en los grupos terminales. Por ejemplo, los polímeros poliacétalicos conjugados de la invención incluyen a las proteínas conjugadas con un polímero poliacetálico degradable.
I. Administración y composición farmacéutica
Las composiciones que contienen polímeros poliacetálicos degradables, con o sin agentes bioactivos agregados, son composiciones solubles en agua o composiciones en suspensión coloidal, idóneas para la incorporación a soluciones farmacéuticas o composiciones farmacéuticas o para la administración a un paciente o un animal que tenga que tratarse. Por ejemplo, los polímeros poliacetálicos de la invención son solubles en agua y soluciones acuosas, por ejemplo la solución salina, la solución salina tamponada con fosfato (PBS) y otras soluciones tampón. Los polímeros poliacetálicos son solubles en soluciones de un amplio intervalo de pH.
En general, las composiciones de polímeros poliacetálicos degradables se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces por cualquiera de los modos usuales, ya conocidos de la técnica. Los polímeros poliacetálicos degradables con agentes bioactivos agregados pueden administrarse directamente a soluciones que bañan células, tejidos u órganos "in vitro". Las composiciones farmacéuticas que contienen agentes bioactivos agregados a polímeros poliacetálicos degradables pueden administrarse a un animal, incluido el ser humano, por una de las vías siguientes: oral, tópica, sistémica (p. ej. transdérmica, intranasal o mediante supositorio), o parenteral (p. ej. por inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). Las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y contienen un agente bioactivo unido a un polímero poliacetálico degradable de la invención en combinación por lo menos con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes idóneos son bien conocidos de los expertos y se podrá encontrar información sobre ellos y sobre los métodos de formulación de composiciones en las referencias estándar, por ejemplo en Alfonso, A.R.: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985. Los excipientes líquidos apropiados, en especial para las soluciones inyectables, incluyen el agua, una solución salina acuosa, una solución acuosa de dextrosa y los
glicoles.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen agentes bioactivos unidos a polímeros degradables de poliacetal de la invención pueden fabricarse con arreglo a cualquier método ya conocido de la técnica para la fabricación de productos farmacéuticos. Tales formulaciones pueden contener agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Tales formulaciones pueden mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que sean idóneos para la fabricación.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral pueden formularse empleando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica, en dosis idóneas para la administración oral. Tales vehículos permiten la preparación de formulaciones farmacéuticas en formas de dosificación unitarias del tipo tabletas, píldoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etc., idóneas para la ingestión en el paciente.
Las composiciones para la inyección intravenosa contienen un conjugado de polímero-fármaco de la invención en combinación por lo menos con un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. Los vehículos líquidos aceptables no son tóxicos, facilitan la administración y no afectan negativamente al beneficio terapéutico del conjugado polímero-fármaco. Tales vehículos idóneos incluyen, pero no se limitan a: agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. En las composiciones farmacéuticas pueden incluirse además excipientes y otros agentes junto con los polímeros degradables de poliacetal y agentes bioactivos agregados. Pueden añadirse además otros aditivos y agentes, por ejemplo antioxidantes, agentes antisépticos o antibióticos, tampones, estabilizantes solubilizantes y otros agentes, a las composiciones de polímeros poliacetálicos degradables de la invención. Por ejemplo en las composiciones farmacéuticas que contienen composiciones de polímeros poliacetálicos degradables de la invención pueden incluirse el sulfóxido de dimetilo, ácido benzoico, ácido ascórbico o tocoferol. Por tanto, las composiciones inyectables que contienen agentes bioactivos conjugados con polímeros degradables de poliacetal contendrán con preferencia agua o soluciones o emulsiones salinas, vehículos farmacéuticamente aceptables y pueden contener además agentes tamponantes, tales como el tampón fosfato o el tampón HEPES y opcionalmente otros agentes.
En general, los conjugados de polímero-fármaco de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante una inyección intravenosa. Una cantidad terapéuticamente puede variar en función de la gravedad de la enfermedad, de la edad y de la salud relativa del sujeto, de la potencia del conjugado empleado y de otros factores. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede situarse entre 0,001 miligramos por kg (mg/kg) de peso corporal al día y 100 mg/kg de peso corporal al día. La cantidad se situará con preferencia entre 0,1 y 10 mg/kg/día. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz para un paciente de 70 kg puede situarse entre 0,07 y 7000 mg/día, con preferencia entre 7 y 700 mg/día. Para la práctica de esta invención, un experto en el tratamiento de enfermedades, tales como el cáncer, será capaz de determinar, en base a sus conocimientos y a esta solicitud, la cantidad terapéuticamente eficaz de un agente bioactivo concreto agregado a un polímero poliacetálico degradable.
Los polímeros degradables de poliacetal de la invención, con o sin agentes bioactivos agregados, pueden secarse o liofilizarse y almacenarse en este estado durante un período considerable de tiempo sin que sufran degradación ni descomposición significativas. Estas composiciones secas o liofilizadas pueden reconstituir para el uso, p. ej. para la inyección, en un momento conveniente después del almacenaje, por adición de una cantidad apropiada de un líquido idóneo, con preferencia una solución tampón acuosa, por ejemplo una solución salina. Una cantidad apropiada es la cantidad suficiente para proporcionar el volumen deseado, de modo que resulte una solución de la concentración final deseada.
Los excipientes útiles para la fabricación de composiciones liofilizadas incluyen a los sacáridos, aminoácidos y sales, por ejemplo sales inorgánicas. Los sacáridos pueden ser, por ejemplo, monosacáridos, tales como glucosa y fructosa, disacáridos, tales como maltosa, lactosa y sucrosa, polisacáridos, tales como dextrano y almidón, y alcoholes de azúcar, tales como la manita, la sorbita o la glicerina. Los aminoácidos pueden incluir, por ejemplo, la glicina y las sales pueden incluir por ejemplo, el cloruro sódico y el cloruro potásico. Tales excipientes pueden utilizarse solos o en combinación y pueden ser útiles para impedir la agregación de la solución reconstituida del polímero.
La cantidad de un conjugado de polímero-fármaco de la invención puede variar en cuanto a composición. En general, la composición final contendrá del 0,001% p/p al 30% p/p del conjugado de polímero-fármaco, con preferencia del 0,01% p/p al 10% p/p, con mayor preferencia del 0,1% p/p al 5% p/p, el resto está constituido por el o los vehículos.
I. Utilidad farmacológica
Los polímeros degradables son útiles en un amplio abanico de aplicaciones farmacéuticas y biomédicas. Los usos de los polímeros degradables incluyen el recubrimiento de tabletas farmacológicas, el recubrimiento de lentes de contacto, el recubrimiento de implantes quirúrgicos y dispositivos médicos, los geles, como ingredientes de soluciones farmacéuticas tópicas y ópticas, el uso en formulaciones farmacéuticas, incluidas las formulaciones farmacéuticas de liberación retardada y las formulaciones farmacéuticas específicas. La conjugación de agentes bioactivos, por ejemplo los fármacos anticancerosos, con polímeros degradables permite ampliar la eficacia del agente bioactivo.
Los polímeros degradables de poliacetal de la invención son idóneos para el uso en aplicaciones farmacéuticas y biomédicas, ya que poseen propiedades superiores si se comparan con los materiales anteriores.
Los polímeros poliacetálicos de la invención son degradables en condiciones fisiológicas en una escala temporal idónea para la entrega eficaz de los agentes bioactivos a un animal. Además, la biodistribución de los polímeros degradables de poliacetal de la invención en el cuerpo y en el torrente circulatorio del animal que recibe dichos polímeros es favorable para la entrega eficaz de los agentes bioactivos destinados al tratamiento de muchas enfermedades. Los polímeros y agentes bioactivos permanecen en el torrente circulatorio durante horas, no minutos, no desembocan con preferencia en el hígado, sino que permanecen en circulación, con lo cual favorecen una acción prolongada de los agentes bioactivos, y no son tóxicos.
La estabilidad de los poliacetales degradables de la invención difieren en solución, en función de los diferentes pH. Los poliacetales degradables de la invención son muy estables en soluciones acuosas de pH cercano al neutro, menos estables en soluciones más ácidas. Tal como se indica en la figura 1, el poliacetal 3 (a pH 7 y 37ºC) es muy estable, con pocos cambios de peso molecular en un lapso de tiempo comprendido entre 1 y 505 h (21 días). Sin embargo, el poliacetal 3 menos estable cuando se disuelve a pH 5,5 a 37ºC. Tal como se representa en la figura 2, el poliacetal 3 se degrada esencialmente en unidades de PEG monómero después de 155 h (6,5 días). Los resultados de tres ensayos de estabilidad se recogen en la figura 3, en la que la degradación del poliacetal 3 a lo largo del tiempo se representa en forma de pérdida porcentual de peso molecular (Mw) en cada valor de pH frente al tiempo, para los valores de pH de 5,5, 6,5 y 7,4.
Los polímeros poliacetálicos de la invención no son tóxicos para las células. Esto se representa en la figura 4, en la que se recogen los resultados del ensayo de lisis del poliacetal 3 en los glóbulos rojos (RBC). En este ensayo no se observa lisis en los RBC para el poliacetal 3. El dextrano, que se emplea como control, no sufre lisis en los RBC, mientras que la poli(etilenimina) (PEI), es el control que provoca la lisis en los RBC. Además, las mediciones directas de toxicidad en células de cultivo arroja resultados de citotoxicidad no medible. Tal como se representa en la figura 5, la citotoxicidad de poliacetal 3 se mide empleando la línea celular B16F10. El poliacetal 3 no despliega citotoxicidad en este ensayo si se compara con la polilisina, que se emplea como control citotóxico. El dextrano se emplea como control no citotóxico.
De modo similar a los resultados obtenidos con el polímero poliacetálico 3, el polímero poliacetálico 22 también es sensible al pH. Esto se representa en la figura 6, en la que se muestran las trazas solapadas de GPC del amino-poliacetal 22 en una solución tamponada con fosfato a pH 7,4 y una solución en la que el pH se ajusta a 1-2 por adición de HCl. El poliacetal 22 se degrada por completo en minutos después de la exposición a un pH 1-2 produciendo la traza representada con la flecha marcada a pH 1-2. Esta traza de GPC es consistente con el peso molecular del PEG_{3.400}. El perfil de degradación del amino-poliacetal 22 a pH 7,5 y pH 5,5 se representa en la figura 7, en la que se recoge la pérdida de peso molecular en función del tiempo. El estudio de degradación representado en la figura 7 se realiza a 37ºC y con una concentración de 3 mg/ml del poliacetal 22; en cada pH se analizan tres muestras separadas. El poliacetal 22 se degrada con mayor rapidez en un medio débilmente ácido de pH 5,5 que en el pH fisiológico, relativamente neutro, de 7,4. El pH liposómico se sitúa en el intervalo de pH 5,0 a pH 5,5. Se elige el valor experimental de pH = 5,5 para alcanzar el pH lisosómico, que sería el existente en un conjugado de polímero fisiológicamente soluble después de la absorción celular por endocitosis dentro del lisosoma.
La biocompatibilidad "in vitro" del amino-poliacetal 22 se representa en las figuras 8a, 8b y 9. En la figura 8a se representan los resultados de los ensayos de lisis en glóbulos rojos al cabo de 1 hora y en la figura 8b se representan los resultados de los ensayos de lisis en glóbulos rojos al cabo de 5 horas. En la figura 9 se representan los resultados de los ensayos de citotoxicidad. Estos ensayos indican que el poliacetal 22 no es lítico ni tóxico para estas células, por lo tanto tiene un perfil favorable de biocompatibilidad.
Los polímeros poliacetálicos de la invención no provocan lisis de glóbulos rojos. Los resultados del ensayo de lisis de glóbulos rojos (RBC) del amino-poliacetal 22 y sus productos de degradación se representa en la figura 8a durante un período de tiempo de 1 hora. Los productos de degradación se obtienen disolviendo el poliacetal 22 en una solución salina tamponada con fosfato (PBS), ajustando el pH a 1-2 por adición de HCl, permitiendo que se degrade el poliacetal, añadiendo después una pequeña cantidad de NaOH para reajustar el pH a 7,4. No se observa lisis de RBC en este ensayo para el poliacetal 22. Se emplea el dextrano como control; no provoca lisis de los RBC. Se emplea también como control la poli(etilenimina) (PEI); provoca la lisis de los RBC. De manera similar, en la figura 8b se representan los resultados de un ensayo de lisis de glóbulos rojos del amino-poliacetal 22 y sus productos de degradación durante un período de tiempo de 5 horas. En este ensayo no se observa lisis de los RBC para el poliacetal 22. Se emplean de nuevo como compuestos de control el dextrano y la poli(etilenimina) (PEI): el dextrano no provoca lisis de los RBC, mientras que la PEI provoca lisis de los RBC. Por tanto, los resultados representados en las figuras 8a y 8b demuestran que el polímero poliacetálico de la invención, el poliacetal 22, no es lítico para los glóbulos rojos durante un período de cinco horas.
Además, los polímeros poliacetálicos de la invención no son citotóxicos. En la figura 9 se recoge un ensayo de citotoxicidad de un poliacetal 22, cuya cadena tiene un sustituyente amina, empleando la línea celular B16F10. Tal como se representa en la figura 9, la polilisina es citotóxica en concentraciones muy inferiores a 0,1 mg/ml. Sin embargo, el poliacetal 22 no presenta citotoxicidad en este ensayo para concentraciones de varios mg/ml, por lo cual se tolera extraordinariamente bien en estas células, si se compara con el control citotóxico, la polilisina. Se observa que el dextrano, empleado como control no citotóxico, no es citotóxico, incluso cuando se emplea en concentraciones relativamente altas.
Los poliacetales de la invención permanecen en circulación en la sangre con una pérdida relativamente pequeña entre el torrente sanguíneo y los órganos. Los polímeros poliacetálicos de la invención marcados con I^{125} pueden formarse aplicando los métodos de Bolton-Hunter, tal como se representa en las figuras 10 y 11 y se describe en el ejemplo 7. En el estudio de distribución en el cuerpo, representado en la figura 12, el poliacetal 23 se halla predominantemente en la sangre, tanto al cabo de 5 min, como al cabo de 1 hora después de la administración. La presencia continuada del poliacetal 23 en la sangre en cantidades significativas al cabo de una hora es una característica sorprendente y favorable del poliacetal de la invención. Este estudio indica que el poliacetal 23 permanece en la sangre, sin acumularse en los órganos mencionados. En particular y a diferencia de muchos polímeros conocidos anteriormente, el poliacetal de la invención no se absorbe significativamente en el hígado, sino que permanece sustancialmente en circulación en la sangre al cabo de una hora. Por lo tanto, el poliacetal de la invención posee propiedades favorables de presencia de larga duración en la sangre, de muy poca eliminación de la circulación por los órganos, y, por tanto, debido a que se pierde muy poco poliacetal retenido en el hígado, de degradación relativamente escasa en el hígado.
Los polímeros funcionalizados de la invención, por ejemplo los formados por síntesis a partir de productos previos funcionalizados o por inserción de agentes bioactivos, por ejemplo fármacos anticancerosos sobre los polímeros degradables de poliacetal de la invención, pueden ser útiles para mejorar la eficacia del agente bioactivo. Tal como se representa en la figura 12, los polímeros poliacetálicos permanecen en circulación con eliminación o pérdida relativamente escasas de la sangre en una escala de tiempo de horas, una propiedad que mejora la eficacia de los fármacos anticancerosos insertados sobre los polímeros degradables de poliacetal de la invención. Los animales toleran dosis elevadas de fármacos anticancerosos, que son más eficaces para el tratamiento del tejido canceroso que las dosis bajas, cuando dichos fármacos anticancerosos están fijados sobre los polímeros degradables de poliacetal de la invención.
I. Prepolímeros de la fórmula (XIII)
Los prepolímeros son nuevos éteres de divinilo representados mediante la fórmula (XIII)
11
en la que R^{7} y R^{8} se eligen entre los mismos grupos que R y R^{1}, Z es un grupo alcanodiilo C_{1-24}, opcionalmente sustituido en su esqueleto carbonado por uno o más o una mezcla de grupos elegidos entre carbonilo, péptido, éster, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente bioactivo, -O- y -S-, y el grupo alcanodiilo contiene un grupo sustituyente R^{9}, dicho R^{9} se elige entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e hidroxi.
En una forma preferida de ejecución, R^{9} contiene por lo menos un grupo activador/protector.
En la definición de Z, cualquier grupo o resto alquilo es con preferencia alquilo C_{1-18}, cualquier resto o grupo alquenilo es con preferencia alquenilo C_{2-18}, cualquier resto o grupo alquinilo es con preferencia alquinilo C_{2-18}, cualquier resto o grupo arilo es con preferencia arilo C_{6-24}, cualquier resto o grupo alcarilo es con preferencia alcarilo C_{7-24} y cualquier resto o grupo aralquilo es con preferencia aralquilo C_{7-24}, cualquier resto o grupo cicloalquilo es con preferencia cicloalquilo C_{4-24}, cualquier resto o grupo cicloalquenilo es con preferencia cicloalquenilo C_{5-24} y cualquier resto o grupo cicloalquinilo es con preferencia cicloalquinilo C_{5-24}. Los compuestos previos de síntesis preferidos son los ésteres de metilo simétricos aquirales.
Z tiene con preferencia una de las siguientes estructuras (XIV), (XV), (XVI), (XVII) y (XVIII):
12
en las que
R^{10} y R^{11} se eligen entre enlaces covalentes y restos alcanodiilo C_{1-6};
R^{9} tiene el significado definido antes,
R^{12} se elige entre cadenas laterales de aminoácido sintético o natural; y
p es un número entero de 0 a 20.
Los prepolímeros aquí descritos pueden obtenerse por cualquier método idóneo, incluidos los métodos descritos en los ejemplos, tales como los siguientes ejemplos 3, 4 y 5.
Un proceso de obtención de un prepolímero de la fórmula (XIII) puede consistir en los pasos siguientes. Para obtener un prepolímero de la fórmula (XIII):
13
en la que
R^{7} y R^{8} se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
Z es un resto alcanodiilo C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está opcionalmente dentro del esqueleto carbonado por uno o más grupos elegidos entre C(O), C(O)NR^{1}, C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo contiene un resto sustituyente R^{9} elegido entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e hidroxi;
los pasos del proceso consisten en:
hacer reaccionar un éster de metilo de la fórmula (XIX)
14
con un éter de vinilo de la fórmula (XX)
15
o de la fórmula (XXI)
16
en la que X significa un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil e Y es un resto elegido entre el grupo formado por alcanodiilo C_{1-200} lineal o ramificado, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200}, o cualquiera de los restos anteriores, en los que el esqueleto carbonado está sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro de dicho esqueleto.
En una forma preferida de ejecución del método de obtención de un prepolímero de la fórmula (XIII), R^{9} contiene por lo menos un grupo activador/protector.
Estos prepolímeros son especialmente útiles para la obtención de polímeros de la fórmula (I) por métodos ya conocidos de la técnica e ilustrados en los ejemplos. Los prepolímeros funcionalizados, como son los prepolímeros funcionalizados con agentes bioactivos o productos previos de agentes bioactivos, son útiles para la obtención de polímeros de la fórmula que contienen agentes bioactivos. Las estructuras siguientes representan algunos prepolímeros especialmente preferidos de la presente invención.
Esquema 1
17
Ejemplos Generalidades
Los polímeros degradables de la presente invención pueden obtenerse por reacción de polietilenglicol (PEG) como fuente de diol (se emplean PEGs de pesos moleculares de 3.400 g/mol) y el éter de divinilo del trietilenglicol, que es un producto comercial. Se elige el PEG como diol porque se reconoce en general como seguro (GRAS) por las autoridades sanitarias y se emplea ampliamente para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Sin embargo, los expertos en la materia podrán apreciar que son también idóneos para la práctica de la invención otros dioles, incluidos los PEGs de peso molecular más bajo o más elevado. Se efectúa el uso del éter de divinilo no funcionalizado, el éter de divinilo de trietilenglicol, en ensayos previos para confirmar el perfil apropiado de degradación (requerido para la degradación lisosómica) y para confirmar la biocompatibilidad "in vitro". Los expertos comprenderán fácilmente que los polímeros degradables de poliacetal de la invención pueden obtenerse también a partir de materiales de partida funcionalizados. Por ejemplo pueden utilizarse como materiales de partida los éteres de vinilo funcionalizados, en particular los éteres de divinilo funcionalizados, para la obtención de polímeros degradables de poliacetal de la invención. Cada uno de los ejemplos que siguen va precedido de un esquema que resumen la reacción practicada. m es en cada caso un número entero que representa una molécula de PEG que tiene un peso molecular identificado como Mn.
Ejemplo 1
Síntesis del poliacetal 3 por polimerización en tolueno
18
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, equipado con varilla agitadora, termómetro, trampa Dean Stark y condensador, se introducen el polietilenglicol (Mn = 3.400 g/mol, 17,0 g, 5,0 mmoles, 1,0 eq.), ácido para-toluenosulfónico monohidratado (0,03 g, 0,15 mmoles, 0,03 eq.) y tolueno (60 ml). En atmósfera de nitrógeno se realiza una destilación azeotrópica de la solución agitada de tolueno (baño de aceite, T = 150ºC) durante dos horas. Después se deja enfriar la solución a \approx50ºC y se le añade con una jeringuilla el éter de divinilo del tri(etilenglicol) (1,073 g, 1,083 ml, 5,2 mmoles, 1,04 eq.). En un minuto la mezcla reaccionante se vuelve visiblemente más viscosa y después de 15 minutos la viscosidad parece ya muy elevada. Se añade tolueno (30,0 ml) para reducir la viscosidad y se agita la mezcla reaccionante incolora transparente a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se le añade NaHCO_{3} acuoso (al 8,0%, 2,0 ml) a la mezcla reaccionante, que entonces se agita rápidamente durante 15 minutos. Se deja sedimentar la fase acuosa y se decanta cuidadosamente la fase toluénica sobre hexano en agitación (200 ml), para precipitar el poliacetal. Después de agitar en hexano durante 10 minutos más, se recoge el poliacetal, se introduce en una solución recién preparada de hexano y se agita durante 10 minutos más. Se recoge de nuevo el poliacetal y se seca con vacío a 50ºC durante 4 horas, obteniéndose un sólido blanco mullido (fofo). Se determina el peso molecular, que resulta ser Mw = 42.806 g/mol, Mn = 26.760 g/mol; polidispersidad = 1,60, según la GPC. Se calibra la GPC con patrones de PEG de 56.000, 23.500 y 5.598 g/mol.
Ejemplo 2
Síntesis del poliacetal 3 por polimerización en THF
Se calienta a reflujo una suspensión de PEG_{3400} (1,041 g, 0,306 mmoles) y ácido para-toluenosulfónico (25 mg) en tolueno (50 ml); sobre el matraz se ha montado una trampa Dean Stark y el condensador está conectado a un globo de argón. Pasados 150 min se ha separado por destilación la mayor parte del tolueno. Al residuo se le añade el éter de divinilo (0,306 mmoles, 1,0 eq.) en THF recién destilado (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente y atmósfera de argón durante 16 h. Se añade trietilamina (0,2 ml) y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se vierte la mezcla sobre hexano (300 ml) con agitación rápida, pasados 5 min se separa el hexano por decantación y se lava el residuo con más hexano (200 ml) durante 30 minutos. Se separa el polímero por filtración.
Para las polimerizaciones en diclorometano se aplica el mismo procedimiento.
Ejemplo 3
Síntesis de éteres de bis-vinilo útiles para la fabricación de poliacetales
Se obtienen los éteres de vinilo a partir de ésteres de metilo utilizando el éter de aminovinilo, que es un producto comercial. De este modo se evita el uso de metales pesados para obtener el resto éter de vinilo.
19
Se agita a temperatura ambiente durante 3 días una solución del éter de vinilo del 3-amino-1-propanol 5 (0,27 mmoles, 2,2 eq.) y malonato de dimetilo 4 (0,12 mmoles, 1 eq.) en diclorometano (5,0 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con diclorometano (50 ml), se lava con agua (2 x 35 ml), una solución conc. de NaCl (35 ml) y se seca con MgSO_{4}. Se evapora el disolvente, formándose un residuo semisólido, que se tritura en éter-hexano (1:1), de este modo se obtiene el éter de bis-vinilo 6.
Ejemplo 4
Síntesis de éteres de bis-vinilo útiles para obtener poliacetales con grupos funcionales capaces de conjugarse con compuestos bioactivos
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Una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (20 ml) del iminodiacetato de dimetilo 7 (10 mmoles, 1,0 eq.) y éter de vinilo del 3-amino-1-propanol 5 (40 mmoles, 4,0 eq.) se agita a 90ºC durante 1 h. Se enfría la solución y se extrae tres veces con acetato de etilo (80 ml cada vez). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra en el evaporador rotatorio, obteniéndose el éter de bisvinilo 8 en forma de sólido cristalino blanco.
A continuación se hace reaccionar el éter de bis-vinilo 8 con diversos agentes acilantes (p. ej. glicina protegida con Fmoc, éster de N-hidroxisuccinimida y cloroformiato de bencilo) para proteger (bloquear) el grupo funcional amino del compuesto 8 antes de iniciar la polimerización. El grupo protector (bloqueante) es importante, porque permite que la polimerización progrese sin reacciones secundarias que podrían competir con el grupo funcional a conjugar. Después de la polimerización se tiene que eliminar el grupo protector sin provocar la degradación del poliacetal. Esta estrategia se ilustra en el ejemplo 5 de obtención y polimerización del éter de bis-vinilo derivado del ácido glutámico 11 y posterior desprotección del poliacetal.
Ejemplo 5
Síntesis de éteres de bis-vinilo útiles para la obtención de poliacetales con un grupo funcional amina primaria protegido (9\rightarrow11). Fabricación de un poliacetal funcionalizado en su cadena con un sustituyente amino empleando un monómero de éter de bis-vinilo funcionalizado en su cadena con un sustituyente (11\rightarrow13) Síntesis del cloruro de Fmoc-glutamilo 10 (9\rightarrow10)
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A una suspensión del ácido Fmoc-glutámico 9 (3,13 g, 8,5 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se le añade cloruro de oxalilo (5,0 g, 39 mmoles). Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añade la DMF (2 gotas). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de argón. Se añade THF recién destilado (6,0 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de argón. Se añade hexano (400 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separa el hexano por decantación y se recristaliza el residuo en CH_{2}Cl_{2}/hexano, obteniéndose el compuesto 10 en forma de cristales blancos (1,41 g).
Síntesis del éter de divinilo del ácido Fmoc-glutámico 11 (10\rightarrow11)
Al cloruro del bis-ácido 10 (1,41 g, 3,47 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) se le añade por goteo a 0ºC durante 5 min y con agitación vigorosa una solución del éter de vinilo del 3-aminopropilo 5 (701 mg, 6,94 mmoles) y NaHCO_{3} en agua (10 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lava con una solución acuosa de NaHCO_{3} al 2% (150 ml), salmuera (150 ml) y se seca con MgSO_{4}. Por concentración se forma un sólido marrón pálido, que se recristaliza en isopropanol/hexano, obteniéndose el éter de divinilo 11 en forma de sólido blanco mate (910 mg).
Síntesis del monómero de éter de bis-vinilo con grupos funcionales amino 13 (11\rightarrow13)
22
En un matraz de fondo redondo, equipado con una trampa Dean Stark para recoger el agua, se calienta a reflujo una suspensión de PEG_{3400} 1 (1,041 g, 0,306 mmoles) y ácido p-toluenosulfónico (25 mg) en tolueno (50 ml). Cuando se observa que ya no aumenta el nivel de agua recogido, se saca la mayor parte del tolueno del matraz de fondo redondo por destilación. Al residuo se le añade el éter de divinilo 11 (164 mg, 0,306 mmoles) en THF recién destilado (benzofenona sódica) (10 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h. Se le añade trietilamina (0,2 ml) y se agita la mezcla durante 5 minutos. Se vierte la mezcla sobre hexano (300 ml) con agitación rápida para precipitar el poliacetal 12. Pasados 5 min se decanta el hexano y se agita el poliacetal 12 con hexano fresco (200 ml) durante 30 min. Se filtra el poliacetal 12, se recoge y se seca con vacío. Se determina el peso molecular medio por GPC (eluyente: agua, 1 ml/min; patrones de PEG), que resulta ser de 14.300 g/mol. Se elimina el grupo Fmoc disolviendo el polímero en diclorometano (al 7% en peso), después se añade morfolina y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 min. El poliacetal 13 provisto de grupos funcionales amino se precipita en una solución agitada de hexano (200 ml).
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Ejemplo 6
Síntesis de un éter de bis-vinilo simétrico aquiral 16 con un grupo amina primaria protegido para la fabricación de poliacetales provistos de un grupo funcional capaz de conjugarse con compuestos bioactivos
23
En un matraz de fondo redondo de 25 ml y una sola boca se agita a temperatura ambiente durante 12 horas una solución del Cbz-gly-NHS (0,75 g, 2,5 mmoles), el clorhidrato del aminomalonato de dimetilo 14 (0,45 g, 2,5 mmoles) y trietilamina (0,375 ml) en diclorometano (5 ml). Se forma un precipitado blanco, que se supone que es el clorhidrato de la trietilamina. Se diluye la mezcla reaccionante en diclorometano (80 ml), se trasvasa a un embudo de decantación y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se filtra y se elimina el disolvente en el evaporador rotatorio, obteniéndose el dimetilmalonato del aminoácido 15 en forma de sólido blanco (83%). La síntesis del éter de bis-vinilo 16 se efectúa en diclorometano por el mismo procedimiento que se ha descrito para la obtención del éter de bis-vinilo 8 (ejemplo 4).
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Ejemplo 7
Preparación y evaluación de la biocompatibilidad "in vitro" de un poliacetal funcionalizado en su cadena con un sustituyente 22
En este ejemplo se describe la obtención de un poliacetal funcionalizado en su cadena con un sustituyente. Este poliacetal 22 se obtiene mediante un proceso de terpolimerización empleando un monómero diol adecuadamente funcionalizado 20 para la incorporación del grupo funcional de la cadena sustituyente al poliacetal. Después se conjuga un agente radiomarcado con el poliacetal 22 para obtener el compuesto conjugado 23, que se emplea para el estudio de la biodistribución "in vivo". En este ejemplo se describe también un estudio de degradación "in vitro" del poliacetal 22.
Síntesis de un diol 20 que está funcionalizado para obtener la cadena sustituyente del poliacetal final
24
A una solución rápidamente agitada del aminodiol 19 (1,0 g, 10,0 mmoles) y NaOH (1 M, 25 ml) que se ha enfriado a 0-2ºC con un baño de agua-hielo se le añade lentamente una solución del cloruro de Fmoc (3,4 g, 13,1 mmoles, 1,2 eq.) en diclorometano (10 ml) durante un período de 1 h. Se agita la solución a 0ºC durante 1 h más, después a temperatura ambiente durante 4 h. Se trasvasa la mezcla reaccionante a un evaporador rotatorio y se elimina el diclorometano por evaporación. Al residuo acuoso se le añade el acetato de etilo (70 ml), se trasvasa la solución a un embudo de decantación, se lava la fase orgánica con una solución acuosa diluida de HCl (al 5%), una solución diluida de NaHCO_{3}, salmuera, se seca con MgSO_{4} y se concentra en el evaporador rotatorio, formándose un sólido que se recristaliza en cloroformo, de este modo se obtiene el amino-diol protegido con Fmoc 20.
Proceso de terpolimerización para obtener el poliacetal con grupo funcional amino 21. Este es un producto previo polimérico del poliacetal deseado con grupo funcional amina 22
25
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, de una sola boca, equipado con varilla agitadora se introducen el PEG_{3400} 1 (5,005 g, 1,47 mmoles, 1,0 eq.) y el ácido p-toluenosulfónico (0,012 g). Se calienta esta mezcla con vacío (0,5-1,0 torr) a una temperatura de 80-90ºC (baño de aceite) durante 3,0 h. Después de enfriar el matraz se purga con nitrógeno y se introducen en él el Fmoc-serinol 20 (0,461 g, 1,47 mmoles, 1,0 eq.) y THF recién destilado (10,0 ml; destilado sobre benzofenona sódica). A esta solución agitada se le añade una solución de trietilenglicol 2 (0,601 ml, 2,94 mmoles, 2,0 eq.) en THF (10,0 ml). Se agita vigorosamente la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas, después se le añade la trietilamina (0,3 ml) para desprotonar al ácido p-toluenosulfónico. Se añade lentamente la mezcla reaccionante a una solución agitada de hexano (100 ml) para precipitar el poliacetal 21, que se filtra, se recoge y se seca con vacío a temperatura ambiente.
El análisis GPC indica que su peso molecular se sitúa en 25.000 g/mol (eluyente: solución de tampón fosfato, 1 ml/min; 2 columnas Hydrogel de Waters; patrones de PEG). El análisis RMN-H confirma la incorporación equivalente del monómero Fmoc-amino-diol 20 y el PEG al poliacetal 21. La eliminación del grupo Fmoc se describe a continuación.
26
Se agita a temperatura ambiente una solución del poliacetal 21 (2,050 g) en piperidina al 20% en diclorometano (10 ml). Para el seguimiento de la reacción se recurre a la cromatografía de capa fina (eluyente: acetato de etilo). Se aísla el poliacetal provisto de grupos funcionales amino 22 en primer lugar por reparto de la piperidina y una cantidad desconocida de productos secundarios en hexano y después se evapora el diclorometano. Se disuelve el residuo en THF, se vierte esta solución sobre una solución agitada de hexano (100 ml) para precipitar el amino-poliacetal deseado 22. El análisis GPC indica que el peso molecular del polímero se sitúa en 23.000 g/mol (eluyente: solución de tampón fosfato 1 ml/min; 2 columnas Hydrogel de Waters; patrones de PEG). El análisis RMN-H^{1} indica la pérdida del grupo bloqueador aromático, sin reducción del grupo funcional acetal.
Conjugación de un compuesto electrófilo con el poliacetal 22
27
Puede aplicarse el método de Bolton-Hunter (3-(4-hidroxi-5-[I^{125}]yodofenil)-propionato de N-succinimidilo) para yodar péptidos, que no contengan restos tirosina, o péptidos cuya actividad se destruya por yodación de la tirosina, véase por ejemplo, A.E. Bolton y col., Biochem. J. 133, 529-38, 1973. La conjugación del reactivo de Bolton-Hunter radiomarcado con el poliacetal funcionalizado con grupos amina 22 permite obtener el poliacetal conjugado 23 que está radiomarcado con I^{125}.
Se dota al amino-poliacetal 22 de un radiomarcador empleando el reactivo de Bolton-Hunter, para ello se disuelve en primer lugar el poliacetal 22 (50 mg) a razón de 10 mg/ml en tampón borato (0,1 M) a pH 8,5 con adición de una pequeña cantidad de NaOH. A esta solución agitada se le añade una solución del reactivo de Bolton-Hunter (500 \muCi) en benceno con un 2% v/v de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 minutos, se saca una parte alícuota pequeña (10 \mul) como muestra para guardar en archivo y para determinar la eficacia del marcado. Se diluye la mezcla reaccionante restante con una solución de tampón fosfato (PBS) hasta 10 ml, se trasvasa a tubos de diálisis (corte de pesos moleculares en 1000 g/mol) y se dializa frente al agua (5,0 l) hasta que ya no se detecta radiactividad en el líquido dializado. Se cambia el agua dos veces al día durante un período de tres días. Después de la diálisis se determina la cantidad de yodo libre [I^{125}] que permanece en la preparación por electroforesis de papel y se trasvasan los 10 ml de solución que contienen el poliacetal radiomarcado 23 a un vial y se guardan a -18ºC.
Se determina la eficacia del marcado por electroforesis de papel tal como se representa en las figuras 5 (producto en bruto) y 6 (producto purificado 23). La distribución corporal en la rata del poliacetal radiomarcado 22 se representa en la figura 7.

Claims (25)

1. Un polímero representado por la fórmula (I),
28
en la que
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000.
2. El polímero de la reivindicación 1, en el que R y R^{1} son el mismo y se eligen entre hidrógeno, alquilo C_{1-4} y alquenilo C_{2-4}.
3. El polímero de la reivindicación 1, en el que X es un resto alcanodiilo C_{1-24}, opcionalmente sustituido en su cadena carbonada por uno o más restos elegidos entre C(O), C(O)NR^{1}, C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento de manera que N es capaz de fijar un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo puede llevar un grupo o grupos sustituyentes elegidos entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y trialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e hidroxi.
4. El polímero de la reivindicación 3, en el que el resto alcanodiilo o un resto sustituyente contiene un grupo amina primaria, secundaria o terciaria.
5. El polímero de la reivindicación 1, en el que X no contiene un sacárido, oligosacárido ni polisacárido.
6. El polímero de la reivindicación 1, en el que X se elige entre los restos (IV)-(VIII)
29
30
31
en los que
R^{2} y R^{3} se eligen entre enlaces covalentes y restos alcanodiilo C_{1-18};
R^{12} se elige entre cadenas laterales de aminoácidos sintéticos o naturales;
R^{4} se elige entre el grupo formado por hidrógeno, grupos activadores/protectores y los restos (IX), (X), (XI) y (XII)
32
R^{5} y R^{6} se eligen entre el grupo formado por -NH_{2}, -NHR^{13}, -OR^{14} (en los que los restos R^{13} y R^{14} se eligen entre el grupo formado por grupos activadores/protectores); los restos (IX), (X), (XI) y (XII) y R, teniendo R la misma definición que en la reivindicación 1, y cada resto puede ser el mismo o diferente; y
m es un número entero de 0 a 20.
7. El polímero de la reivindicación 6, en el que X no contiene un sacárido, oligosacárido ni polisacárido, y está unido mediante enlace covalente a un grupo activador/protector.
8. Un conjugado de polímero-fármaco que contiene un polímero de la fórmula (1)
33
en la que
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000.
9. El conjugado de polímero-fármaco de la reivindicación 8, en el que el fármaco es un agente anticanceroso elegido entre el grupo formado por la doxorrubicina, la daunomicina, el paclitaxel y el taxotero.
10. El conjugado de polímero-fármaco de la reivindicación 9, en el que el fármaco es la doxorrubicina.
11. Un proceso para la obtención de un polímero de la fórmula (I)
34
en la que
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
es un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000;
\vskip1.000000\baselineskip
dicho proceso consiste en hacer reaccionar un diol de la fórmula (II)
35 
\vskip1.000000\baselineskip
con un éter de divinilo de la fórmula (III)
36
en la que R, R^{1}, X e Y tienen los significados definidos anteriormente.
12. El proceso de la reivindicación 11, en el que Y tiene la fórmula -(C_{n}H_{2n}O)_{q}C_{n}H_{2n}-, en la que n es un número entero de 2 a 10 y q es un número entero de 1 a 200.
13. El proceso de la reivindicación 11, en el que la reacción de polimerización se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico elegido entre los hidrocarburos alifáticos y aromáticos, que pueden estar opcionalmente halogenados, los éteres (incluidos los éteres cíclicos), los sulfóxidos de dialquilo y los alcoholes.
14. El proceso de la reivindicación 11, en el que la polimerización se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
15. El proceso de la reivindicación 11, en el que la polimerización se realiza a una temperatura entre -10ºC y 200ºC.
16. Un proceso la obtención de un conjugado de polímero-fármaco que contiene un polímero de la fórmula (I)
37
en la que
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000;
dicho proceso consiste en hacer reaccionar un polímero de la fórmula (I), en la que X es un resto capaz de conjugarse mediante un enlace covalente con un fármaco, con el fármaco.
17. El proceso de la reivindicación 16, en el que el fármaco es un agente anticanceroso.
18. Una composición farmacéutica que contiene un conjugado de polímero-fármaco que contiene un polímero de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
38
en la que
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000;
en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que el fármaco es un agente anticanceroso.
20. El uso de un conjugado de polímero-fármaco que contiene un polímero de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
39
en la que
R y R^{1} se eligen con independencia entre el grupo formado por hidrógeno y restos alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
X
está conjugado mediante un enlace covalente con un fármaco anticanceroso mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil;
Y
es un resto elegido entre el grupo formado por restos alcanodiilo C_{1-200}, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200} o cualquiera de los restos anteriores cuyo esqueleto carbonado esté sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro del esqueleto carbonado; y
n
es un número entero de 2 a 10.000;
para la fabricación de un medicamento que tiene propiedades anticancerosas.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que el fármaco es la doxorrubicina.
22. Un prepolímero que tiene la estructura (XIII)
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40
en la que
R^{7} y R^{8} se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
Z es un resto alcanodiilo C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está opcionalmente dentro del esqueleto carbonado por uno o más grupos elegidos entre C(O), C(O)NR^{1}, C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo contiene un resto sustituyente R^{9} elegido entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e hidroxi.
23. El prepolímero de la reivindicación 22, en el que R^{9} contiene por lo menos un grupo activador/protector.
24. El prepolímero de la reivindicación 22, en el que Z se representa mediante una estructura elegida entre (XIV), (XV), (XVI), (XVII) y (XVIII),
41
en las que
R^{9} se elige entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e hidroxi;
R^{12} se elige entre el grupo formado por cadenas laterales aminoácido sintético o natural;
R^{10} y R^{11} se eligen entre enlaces covalentes y grupos alcanodiilo C_{1-6}; y
p es un número entero de 0 a 20.
25. Un proceso para la obtención de un prepolímero de la fórmula (XIII)
42
en la que
R^{7} y R^{8} se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1-18}, alquenilo C_{2-18}, alquinilo C_{2-18}, arilo C_{6-18}, alcarilo C_{7-18} y aralquilo C_{7-18};
Z es un resto alcanodiilo C_{1-24}, dicho resto alcanodiilo está opcionalmente dentro del esqueleto carbonado por uno o más grupos elegidos entre C(O), C(O)NR^{1}, C(O)O, >NR^{2'}, en el que N está unido a dos átomos de carbono del esqueleto carbonado y R^{2'} es hidrógeno, o es un grupo capaz de desplazamiento de modo que N es capaz de fijar un agente bioactivo, o es un grupo capaz de fijar un agente bioactivo, -O- y -S-, y el resto alcanodiilo contiene un resto sustituyente R^{9} elegido entre haloarilo, haloalquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, alcoxiarilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, mono-, di- y tri-alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoacilo, N-aril-N-alquilaminoalquilo, aminoarilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalquiniloxi, haloalcoxi, aralcoxi, alcoxiariloxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, mono-, di- y trialquilaminoalcoxi, arilaminoalcoxi, N-aril-N-alquilamino-alcoxi, aciloxi, aciloxialquilo, acilaminoalquilo, N-diacil-iminoalquilo, acilamino, alquilamino e hidroxi; en el que R^{9} contiene por lo menos un grupo activador/protector;
dicho proceso consiste en hacer reaccionar un éster de metilo de la fórmula (XIX),
43
con un éter de vinilo de la fórmula (XX)
44
o de la fórmula (XXI)
45
en la que X significa un grupo capaz de conjugarse con enlace covalente con un agente bioactivo mediante un enlace peptídico o un enlace hidrolíticamente lábil e
Y es un resto elegido entre el grupo formado por alcanodiilo C_{1-200} lineal o ramificado, alquenodiilo C_{2-200}, alquinodiilo C_{2-200}, cicloalcanodiilo C_{6-200}, cicloalquenodiilo C_{6-200}, cicloalquinodiilo C_{6-200}, arilenodiilo C_{6-200}, alcarilenodiilo C_{7-200}, aralquilenodiilo C_{7-200}, o cualquiera de los restos anteriores, en los que el esqueleto carbonado está sustituido por uno o más átomos de oxígeno dentro de dicho esqueleto.
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