ES2965383T3 - Polímero y composición a partir de una fuente renovable - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a polímeros, sus composiciones y métodos de producción de polímeros en general. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y usos de dichos polímeros, composiciones y composiciones farmacéuticas. Más en particular, la presente invención se refiere a polímeros de lactona de jazmín, donde los grupos colgantes de dichos polímeros pueden usarse fácilmente para unir restos funcionales que comprenden agentes activos. Además, la presente invención se refiere a lactonas de jazmín modificadas que pueden usarse fácilmente en métodos de producción de polímeros de la presente invención. Más particularmente, la invención se refiere a polímeros de monómeros renovables, que pueden usarse en aplicaciones tales como administración y diagnóstico de fármacos, conjugados de polímero y fármaco, dispositivos médicos, productos cosméticos, polímeros con unidad marcadora, polímeros utilizables como retardantes de llama, ingeniería de tejidos, recubrimientos, pinturas, lubricantes y plásticos biodegradables. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Polímero y composición a partir de una fuente renovable
Campo de la invención
La presente invención se refiere a polímeros, a composiciones de los mismos y a métodos para producir polímeros en general. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a usos de dichos polímeros, composiciones y composiciones farmacéuticas. Más particularmente, la presente invención se refiere a polímeros de lactona de jazmín, cuyos grupos colgantes de dichos polímeros pueden usarse fácilmente para unir restos funcionales que comprenden agentes activos. Además, la presente invención se refiere a lactonas de jazmín modificadas que pueden usarse fácilmente en métodos para producir los polímeros de la presente invención. Más particularmente, la invención se refiere a polímeros a partir de monómeros renovables, que pueden usarse en aplicaciones tales como administración de fármacos y diagnóstico, conjugados de polímero-fármaco, dispositivos médicos, productos cosméticos, polímeros con unidad marcadora, polímeros que pueden usarse como retardantes de llama, ingeniería de tejidos, recubrimientos, pinturas, lubricantes y plásticos biodegradables.
Antecedentes de la invención
Los polímeros son materiales avanzados ampliamente usados, que se encuentran prácticamente en todos los materiales usados en la vida cotidiana. Los polímeros encuentran aplicación en diferentes dominios de las ciencias, tecnologías e industrias, incluyendo diversas fibras, y aplicaciones biomédicas, tales como implantes, dispositivos médicos y administración de fármacos.
Los polímeros actualmente usados proceden principalmente de combustibles fósiles y, por tanto, son necesarias alternativas más ecológicas. Los polímeros de base biológica se derivan de fuentes de biomasa renovables; sin embargo, todos estos polímeros no son respetuosos con el medioambiente. Por tanto, además de las fuentes usadas en la producción de polímeros, la biodegradación de los polímeros usados en diversas aplicaciones es un problema global central que aún es necesario abordar. Por ejemplo, el plazo para que una bolsa de plástico no biodegradable convencional se descomponga en el entorno terrestre es de 500 años o más. Sin embargo, hay ejemplos de polímeros (sintéticos) que se biodegradan más rápido, por ejemplo, policaprolactona, poli-3-hidroxibutirato, poli(ácido láctico) y acetato de celulosa. Los polímeros biodegradables han encontrado una gran variedad de aplicaciones, por ejemplo, en biomedicina y más especialmente en sistemas de administración dirigida de fármacos. Sin embargo, todavía falta simplicidad en los diseños de los polímeros y una amplia aplicabilidad de un solo material o enfoque. Además, un diseño simplista de un polímero biodegradable con el alcance de capacidad de ajuste según la aplicación deseada, la reproducibilidad y el uso de materias primas renovables económicas en la producción de polímeros son cualidades clave de las que aún carecen los polímeros biodegradables actualmente usados.
Los conjugados de polímero-fármaco han demostrado su eficacia superior y aproximadamente diez de tales formulaciones se encuentran en ensayos clínicos. Los conjugados basados en polietilenglicol (PEG) ya se encuentran en el mercado, tales como Adagen® (PEG-proteína adenosina desaminasa) y Movantik® (PEG-naloxona). Además, un conjugado de polímero-fármaco notificado que se encuentra en el mercado o en ensayos clínicos incluye Jivi®, que es una conjugación de factor VIII recombinante con dominio B delecionado con PEG [Coyle et al., Phase I study of BAY 94-9027, a PEGylated B-domain-deleted recombinant factor VIII with an extended half-life, in subjects with hemophilia A, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2014, 12, 488 - 496]. Jivi® es un medicamento inyectable usado para sustituir al factor de coagulación (factor VIII o factor antihemofílico) que se encuentra ausente en personas con hemofilia A. Sin embargo, la ausencia de degradabilidad y la falta de restos funcionales (tipo y número) asociados con PEG limita sus aplicaciones. Además, lograr una alta carga de fármaco, una terapia de combinación, una inserción de ligando de direccionamiento y un agente de contraste en un solo nanoportador es bastante complicado usando PEG como polímero clave.
Además, DEP® docetaxel es un conjugado de docetaxel con dendrímero de polilisina y se encuentra en ensayos de fase II para el tratamiento de tumores sólidos [documento US8420067B2]. NK012®, un conjugado de SN38 (7-etil-10-hidroxi-camptotecina) con copolímero de PEG-b-poli(ácido glutámico), donde poli(ácido glutámico) se usó como sitio de unión, es otro ejemplo de conjugado de polímero-fármaco [documento US8734846B2]. Además, se ha descrito la conjugación de paclitaxel y doxorrubicina con poli(ácido láctico) (PLA) usando su copolímero de bloque mPEG-b-PLA [documento US7018655B2].
Se conocen copolímeros de bloque anfífilos a partir de 8-decalactona para aplicaciones de administración de fármacos; a partir de la técnica (Bansal et al., Polym. Chem., 2015, 6, 7196-7210).
Se han realizado esfuerzos para crear mejores alternativas a los polímeros procedentes de combustibles fósiles, pero los métodos notificados usados para insertar restos funcionales de elección en una cadena polimérica son tediosos y costosos. Por tanto, existe la necesidad de polímeros biodegradables y funcionales novedosos que puedan producirse con mínimos esfuerzos. Además, se necesitan urgentemente polímeros novedosos que puedan sintetizarse usando monómeros obtenidos a partir de recursos renovables como alternativas ecológicas a los polímeros procedentes de combustibles fósiles.
Breve descripción de la invención
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar polímeros y composiciones novedosos para superar los problemas anteriores. Los objetos de la invención se logran mediante un polímero, una composición y una composición farmacéutica tal como se caracterizan por lo que se indica en las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas de la invención se dan a conocer en las reivindicaciones dependientes.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar polímeros novedosos que estén formados a partir de recursos renovables. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar polímeros que puedan usarse para conjugar agentes activos con los polímeros.
Por consiguiente, la presente invención proporciona polímeros novedosos que comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I]
o una sal del mismo, en la que R1 y R2 son tal como se definen en las reivindicaciones.
Un aspecto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones novedosas que comprendan un polímero de fórmula [I] y al menos un agente activo, o sales del mismo, en la que R1 y R2 son tal como se definen en las reivindicaciones.
Otro aspecto adicional de la presente invención es proporcionar métodos para producir los polímeros según la invención.
Otro aspecto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan uno o más polímeros de fórmula [I] o una cantidad eficaz de una o más composiciones tal como se definen en las reivindicaciones en combinación con uno o más de otros principios activos, en las que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto adicional de la presente invención es proporcionar usos de los polímeros, las composiciones y las composiciones farmacéuticas novedosos según las reivindicaciones.
La invención se basa en la realización y el hallazgo sorprendentes de que pueden producirse polímeros biodegradables novedosos de lactona de jazmín a partir de lactona de jazmín o derivados de la misma tal como se da a conocer en la presente invención. Por tanto, una ventaja de la invención es que los polímeros novedosos pueden producirse a partir de una fuente renovable como alternativa ecológica a los polímeros procedentes de combustibles fósiles. Una realización y una ventaja sorprendentes adicionales de la presente invención es que los polímeros comprenden posibilidades versátiles de unir agentes activos a los polímeros. Otra ventaja adicional de la presente invención es que los polímeros novedosos comprenden cargas bajas a altas de agentes activos en los polímeros.
Además, la presente solicitud da a conocer sorprendentemente que las composiciones de conjugados fármacopolímero de la presente invención muestran la liberación de fármacos que responde a estímulos de los fármacos conjugados. Una ventaja adicional de las composiciones de conjugados fármaco-polímero de la presente invención es que diferencian entre células normales y cancerosas, por lo que dan como resultado una menor toxicidad para las células normales en comparación con las células cancerosas, por lo que producen menos efectos secundarios. Otro hallazgo y otra ventaja sorprendentes adicionales de la presente invención es que se aumentó la capacidad de supervivencia de los ratones cuando se trataron con la invención.
Breve descripción de los dibujos
A continuación se describirá la invención en mayor detalle por medio de realizaciones preferidas con referencia a los dibujos adjuntos [complementarios], en los que:
La figura 1 ilustra un ejemplo de espectros UV-Vis superpuestos de HCl de doxorrubicina (DOX, espectro negro) y conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx', DOX-PJL, espectro difuminado) (longitud de onda (nm) frente a absorbancia).
La figura 2a ilustra un ejemplo de distribución de tamaño por volumen (volumen (%) frente a tamaño (d. nm)) de conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx') a partir de una medición de distribución de tamaño usando dispersión dinámica de luz (DLS); y la figura 2b ilustra un ejemplo de una imagen de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de un conjugado de fármaco-polímero (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx') después de la redispersión de dicho conjugado en agua. La figura 2a indica que mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx') está polidisperso con un tamaño medio de menos de 150 nm (pico 1: tamaño (d.nm) del 59,64 %, volumen de 64,5 y desv. est. (d.nm) de 21,97; pico 2: tamaño (d.nm) del 293,8 %, volumen de 35,5 y desv. est. (d.nm) de 136,4; promedio de Z (d.nm) de 158,8 y Pdl de 0,292).
La figura 3 ilustra la liberación in vitro (en %) de DOX a partir del conjugado mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx') frente al tiempo (h) usando DTT 10 pM ( ★ ) o DTT 100 pM (•) a pH 5,0. La liberación se realizó en presencia de ditiotreitol (DTT) con el fin de iniciar la escisión del enlace disulfuro presente en la estructura del conjugado mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx'). El experimento indica que a mayor concentración de DTT, puede obtenerse más liberación de fármaco, lo que proporciona una liberación de fármaco que responde a estímulos de DOX a partir del conjugado mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx').
La figura 4 ilustra un ejemplo de perfiles de toxicidad in vitro de un polímero mPEG-b-PJL-OH (1d') en líneas celulares normal (fibroblastos embrionarios de ratón, MEF) y cancerosa (MDAMB-231), después de 48 horas (figura 4A) y 72 horas (figura 4B) de incubación de dichas líneas celulares (% de proliferación celular frente a las líneas celulares MEF y MDAMB-231 usando dichos tiempos de incubación de 48 h y 72 h y diferentes concentraciones de polímero mPEG-b-PJL-OH (1d'); 0,5 mg/ml (•); 1 mg/ml (■); y 2 mg/ml (A)). Los resultados indican que las muestras de polímero con una concentración de 0,5 mg/ml no inician la toxicidad en los puntos de tiempo.
La figura 5 ilustra un ejemplo del porcentaje de proliferación observado de las líneas celulares cancerosa (MDAMB-231) y normal (MEF) después de la incubación con diferentes concentraciones de HCl de doxorrubicina (DOX: 25 pg/ml (1); 50 pg/ml (3); 100 pg/ml (5); y 150 pg/ml (7)) o conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx', DOX-PJL) que contiene diferentes cantidades de DOX conjugada: 25 pg/ml (2); 50 pg/ml (4); 100 pg/ml (6); y 150 pg/ml (8)) de dichas líneas celulares durante 24 horas (figura 5a) y 72 horas (figura 5b). Los resultados indican claramente que el conjugado mPEG-b-PJL-S-S-DOX (DOX-PJL, 1dx') diferencia entre células normales y cancerosas y, por tanto, se observó una baja toxicidad con células MEF, mientras que se encontró que la DOX libre era igualmente citotóxica independientemente de la línea celular usada.
La figura 6 ilustra un ejemplo de imágenes confocales que muestran la captación celular de doxorrubicina (DOX) y conjugado PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx') en células MDAMB-231 después de 30 min de incubación: DOX en células MDAMB-231 (figura A); células MDAMB-231 (figura B); imagen fusionada de (A) y (B) (figura C); PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx') en células MDAMB-231 (figura D); células MDAMB-231 (figura E); imagen fusionada de (D) y (E) (figura F). DOX conjugada (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) es menos fluorescente que el fármaco libre tal como se muestra en la figura 7.
La figura 7 ilustra un ejemplo de un espectro de fluorescencia de DOX libre (-) y DOX conjugada con polímero (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx'), (•)) (longitud de onda (nm) frente a unidades de fluorescencia relativa (UFR)). DOX conjugada (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) es menos fluorescente que DOX.
La figura 8 ilustra un ejemplo de imágenes confocales que muestran la captación celular de DOX y su conjugado PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) en células MEF normales: DOX en células MEF (figura A); células MEF (figura B); imagen fusionada de (A) y (B) (figura C); PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) en células MEF (figura D); células MEF (figura E); imagen fusionada de (D) y (E) (figura F). DOX conjugada (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) es menos fluorescente que el fármaco libre y se observa la fluorescencia de células MDAMB-231 con DOX conjugada (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')). Estos resultados indican una escisión mínima del enlace disulfuro de mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) en células normales debido a una disponibilidad inadecuada de glutatión. A su vez, esto produjo menos toxicidad para las células normales en comparación con las células cancerosas.
La figura 9A ilustra un ejemplo de volumen tumoral de células de cáncer de mama murino (4T1) en ratones Balb/c frente al día de inyección cuando se trataron con Adrisome (T), PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’)) (A), DOX ( ■ ) y control (•), con una dosis de doxorrubicina equivalente de 7,5 mg/kg por animal. La inyección de muestra, en días alternos (10 dosis en total), comenzó a partir del día 6 después de la inyección de células 4T1. Todos los animales del grupo de DOX murieron después de 4 dosis, mientras que los animales del grupo de Adrisome murieron después de 5 dosis. La figura 9B ilustra el cambio de peso (%) de ratones Balb/c frente al día de inyección cuando se trataron tal como antes (Adrisome (T), PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’))(A),DOX ( ■ ) y control (•).
La figura 10 ilustra un ejemplo de capacidad de supervivencia (%) de ratones Balb/c frente al día de inyección cuando se trataron con DoX (•••), Adrisome (-•-•), control (---) y PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’)) (-), con una dosis de doxorrubicina equivalente de 7,5 mg/kg de animal. La inyección de muestra, en días alternos (10 dosis en total), comenzó a partir del día 6 después de la inyección de células 4T1. Todos los animales del grupo de DOX murieron después de 4 dosis, mientras que los animales del grupo de Adrisome murieron después de 5 dosis. Este gráfico indica que, debido a la baja toxicidad y a un efecto citotóxico preciso del conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’), los animales que recibieron PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx’) vivieron más tiempo que el grupo de control.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a polímeros que comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I]
o una sal de los mismos, en la que R1 y R2 son tal como se definen en las reivindicaciones. La invención se basa en la realización y el hallazgo sorprendentes de que pueden producirse polímeros de lactona de jazmín biodegradables novedosos a partir de lactona de jazmín o derivados de la misma tal como se da a conocer en la presente invención. Por tanto, una ventaja de la invención es que los polímeros novedosos pueden producirse a partir de una fuente renovable como alternativa ecológica a los polímeros procedentes de combustibles fósiles. Una realización y ventaja sorprendentes adicionales de la presente invención es que los polímeros comprenden posibilidades versátiles de unir agentes activos a los polímeros. Otra ventaja adicional de la presente invención es que los polímeros novedosos comprenden cargas bajas a altas de agentes activos en los polímeros.
Además, la presente solicitud da a conocer sorprendentemente que las composiciones de conjugados fármacopolímero de la presente invención muestran una liberación de fármacos que responde a estímulos de los fármacos conjugados. Una ventaja adicional de las composiciones de conjugados fármaco-polímero de la presente invención es que diferencian entre células normales y cancerosas, por lo que dan como resultado una menor toxicidad para las células normales en comparación con las células cancerosas, por lo que producen menos efectos secundarios. Otro hallazgo y otra ventaja sorprendentes adicionales de la presente invención es que se aumentó la capacidad de supervivencia de los ratones cuando se trataron con la invención.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar polímeros que comprendan al menos una unidad de repetición, que tiene la fórmula [I]. En un aspecto de la presente invención, los polímeros de la invención comprenden posibilidades versátiles de unir agentes activos a los polímeros. Los polímeros de la invención pueden modificarse con grupos de unión adecuados que pueden usarse para conjugar principios activos para formar las composiciones de polímeros conjugados con agentes activos de la invención. Además, los agentes activos pueden unirse directamente a los polímeros de la invención.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar las lactonas de jazmín modificadas de la presente invención. En un aspecto de la presente invención, las lactonas de jazmín modificadas pueden polimerizarse para formar los polímeros de la presente invención.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar las lactonas de jazmín funcionalizadas con agentes activos de la presente invención. En un aspecto de la presente invención, las lactonas de jazmín funcionalizadas pueden polimerizarse para formar las composiciones de la presente invención.
Aún otro objetivo es proporcionar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los polímeros de la presente invención pueden modificarse y/o funcionalizarse con agentes activos para formar las composiciones y las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Dichas composiciones farmacéuticas pueden usarse como medicamento.
Las siguientes realizaciones son a modo de ejemplo. Aunque la memoria descriptiva puede referirse a “una” o “alguna” realización en varios sitios, esto no significa necesariamente que cada una de tales referencias sea a la misma realización ni que la característica sólo se aplica a un única realización. Las características individuales de diferentes realizaciones también pueden combinarse para proporcionar otras realizaciones. Además, debe entenderse que las expresiones “que comprende”, “que contiene” y “que incluye” no son limitativas de las realizaciones descrita a consistir únicamente en esas características que se han mencionado y que tales realizaciones también pueden contener características/estructuras que no se hayan mencionado específicamente.
El término “polímero”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, se refiere a homopolímeros y copolímeros lineales o bidimensionales o tridimensionales naturales y/o sintéticos que pueden ser polímeros ramificados o no ramificados tales como, pero sin limitarse a, polímeros en forma de estrella, polímeros en forma de peine, polímeros en forma de cepillo, polímeros dendronizados, polímeros en escalera y dendrímeros. Los polímeros que contienen únicamente un solo tipo de unidad de repetición se denominan homopolímeros, mientras que los polímeros que contienen dos o más tipos de unidades de repetición se denominan copolímeros. Los copolímeros incluyen, pero no se limitan a, copolímeros alternos, copolímeros periódicos, copolímeros estadísticos, copolímeros al azar, copolímeros de bloque y copolímeros de injerto.
El término “copolímero”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, se refiere a polímeros derivados de más de una especie de monómero.
El término “monómero”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, se refiere a una molécula que puede someterse a polimerización, aportando de ese modo unidades constitucionales a la estructura esencial de un polímero. Los monómeros se usan para formar la una o más unidades de repetición del polímero. Los monómeros incluyen, pero no se limitan a, lactonas, carbonatos, ésteres, lactamas, alquenos y epóxidos. Los ejemplos de monómeros preferidos incluyen, pero no se limitan a, lactona de jazmín, lactida, glicolida, caprolactona, decalactona, butirolactona, pentadecalactona, hidroxibutanoato, etileno, óxido de etileno, carbonato de etileno y caprolactama.
El término “unidad de repetición”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, se refiere a una parte de la cadena principal (estructura principal) de un polímero que está conectada en al menos dos extremos a la cadena polimérica. Es decir, la unidad de repetición es una parte de un polímero cuya repetición producirá la cadena polimérica completa (excepto los grupos terminales) uniendo las unidades de repetición entre sí sucesivamente a lo largo de la cadena. Además, una unidad de repetición es una unidad estructural básica de un polímero, correspondiendo dicha unidad de repetición a una unidad de monómero que se ha polimerizado para producir un polímero.
El término “alquilo C1-20”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo como tal o como parte del grupo haloalquilo, perhaloalquilo o alcoxilo, es un grupo hidrocarburo alifático lineal, ramificado o cíclico, especialmente lineal o ramificado, que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, alquilo C1-20 tiene de 1 a 20 átomos de carbono en el resto alquilo, y, por tanto, por ejemplo, alquilo C1-3 incluye metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, y alquilo C1-6 incluye adicionalmente n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo y hexilo de cadena ramificada y lineal. Teniendo grupo hidrocarburo adecuadamente de 1 a 20, preferiblemente de 1 a 7, átomos de carbono en el resto alquilo. Los ejemplos de grupos hidrocarburo alifático cíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término “alquenilo C2-20”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, es un grupo hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un doble enlace olefínico entre cualesquiera dos átomos de carbono y que tiene adecuadamente de 2 a 20, preferiblemente de 2 a 7, átomos de carbono en el resto alquenilo, tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 3-propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquenilo lineales que tienen un doble enlace terminal tales como los grupos vinilo y alilo.
El término “alquinilo C2-20”, tal como se usa en el presente documento, es un grupo hidrocarburo insaturado lineal o ramificado que tiene al menos un triple enlace olefínico entre cualesquiera dos átomos de carbono y que tiene adecuadamente de 2 a 20, preferiblemente de 2 a 7, átomos de carbono en el resto alquenilo, tal como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término “alquilenilo C1-10” tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, es un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene adecuadamente de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de un grupo alquilenilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH<3>)-, -C(CH<3>)<2>-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>-.
El término “haloalquilo”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por halógenos: en particular I, Br, F o Cl. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, sin limitación, clorometilo, fluorometilo, -CH2CF3, trifluorometilo (-CF3) y triclorometilo (-CCb).
El término “halógeno”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo por sí mismo o como parte de otros grupos, se refiere a los elementos del grupo VIIa e incluye F, Cl, Br y I.
El término “cicloalquilo mono, bi, tri o tetracíclico saturado o parcialmente insaturado”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 30 átomos de carbono y, por tanto, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, transcicloocteno, ciclooctino, bicido[2.2.1]heptilo, bicido[2.2.1]heptenilo, 1,4-diazabiddo[2.2.2]octanilo, biddo[4.4.0]decanilo y perhidrocidopenta[a]fenantrenilo. Debe entenderse que el cicloalquilo puede ser un compuesto espirocíclico, bicíclico condensado o bicíclico en puente.
El término “heterociclo mono, bi, tri o tetracíclico saturado o parcialmente insaturado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a anillo(s) alifático(s) o parcialmente insaturado(s) que tiene(n) uno o más heteroátomos, preferiblemente de 1 a 12 heteroátomos, como átomos de anillo, en los que dichos heteroátomos incluyen al menos los heteroátomos indicados en el mismo contexto y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, S, O, P, Si y Se, preferiblemente de N, O y S, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de heterociclos monocíclicos saturados incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, oxiranilo y ditianilo. Debe entenderse que el heterociclo puede ser un compuesto espirocíclico, bicíclico condensado o bicíclico en puente.
El término “opcionalmente sustituido”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, indica que el grupo al que se refiere o bien no está sustituido o bien está sustituido independientemente con uno o más, preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes unidos en cualquier átomo disponible para producir un compuesto estable. Por ejemplo, fenilo puede estar sustituido una vez con un sustituyente indicado unido a la posición o, m o p del anillo de fenilo. En general, “sustituido” se refiere a un grupo sustituyente tal como se define en el presente documento en el que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el mismo se reemplazan por un enlace con un átomo distinto de hidrógeno a menos que se indique lo contrario. Los grupos sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, CO2H y ésteres del mismo; alquilo C1-4, en particular metilo; OH y éteres del mismo; NO2, N3, NOH y éteres de los mismos; CN, NH2 y amidas de los mismos; SH y tioéteres del mismo; SC(O)-alquilo C1-6, OC(O)-alquilo C1-6, NHC(O)-alquilo C1-6, NHC(O)NH-alquilo C1-6, NHC(O)O-alquilo C1-6, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5, alcoxilo C1-4, en particular metoxilo y acetoxilo. Preferiblemente, dicho grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con OH, NH2, CO2H y halógeno.
“Opcional” u “opcionalmente” indica que puede producirse, pero no necesariamente, la circunstancia o el evento descrito posteriormente, y que la descripción incluye casos en los que se produce la circunstancia o el evento y casos en los que no. “Comprende” o “que comprende” indica que el conjunto descrito posteriormente puede incluir, pero no necesariamente, otros elementos.
El término “arilo” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos. Los ejemplos de arilos incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftalenilo. El arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes tal como se define en el presente documento y en lo sucesivo.
El término “heteroarilo” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a un anillo aromático monocíclico y policíclico que comprende uno o más heteroátomos, preferiblemente de 1 a 12 heteroátomos, como átomos de anillo, en el que dichos heteroátomos incluyen al menos los heteroátomos indicados en el mismo contexto y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de N, O, S, P, Si y Se, preferiblemente de N, O y S, a menos que se indique lo contrario. Sólo es necesario que el grupo heteroarilo tenga cierto grado de carácter aromático. El heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes tal como se define en el presente documento y en lo sucesivo. Los ejemplos de heteroarilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, fosfolilo, silolilo, triazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, salinilo, fosfinina, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazina, tiazina, diozina, ditiina, triazinilo y tetrazinilo. Los ejemplos de heteroarilos bicíclicos incluyen indolilo, quinolinilo, benzoazepinilo, benzotiazolilo y otros arilos bicíclicos resultantes de la fusión de un heteroarilo monocíclico y un anillo de benceno u otro heteroarilo monocíclico. Los ejemplos de heteroarilos tricíclicos incluyen carbazolilo, acridinilo, otros arilos tricíclicos resultantes de la fusión de un heteroarilo bicíclico tal como se definió anteriormente y un anillo de benceno u otro heteroarilo monocíclico.
La definición “-N(O=CC=C)C=O” usada en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a un grupo maleimida, que puede unirse al polímero o a la lactona de jazmín a través de su átomo de nitrógeno mediante un enlace, un grupo de unión (L) o un heteroátomo, tal como O, S o N, es decir, el grupo maleimida puede estar N-sustituido con un grupo divalente adecuado, tal como un alquilenilo C1-10, un grupo polietileno divalente u otro grupo de unión (L) tal como se define en el presente documento y en lo sucesivo, que puede unirse al monómero o al polímero. Los ejemplos de un grupo maleimida con grupos de unión incluyen, pero no se limitan a, 2,5-dioxo-2,5-dihidropirrol-1-ida:
4-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-1-oxobutan-1-ida:
1 -propil-1 H-pirrol-2,5-diona:
en las que ^ define la unión del grupo maleimida, con o sin un grupo de unión, al polímero o a la lactona de jazmín. Se presenta un ejemplo de un grupo maleimida, que se une a través de un grupo de unión a un polímero de la invención, en la estructura a continuación:
Cuando cualquier variable tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula [I], la fórmula [II] o la fórmula [xy], su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada una de las demás apariciones. Además, son permisibles combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente si tal combinación da como resultado un compuesto estable.
La definición “resto funcional” usada en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a un resto química que puede unirse, de manera covalente o con enlace(s) iónico(s), al polímero o a la lactona de jazmín de la invención. Los restos funcionales incluyen, pero no se limitan a, agentes activos y grupos de unión.
El término “composición” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a una sustancia química y también a una mezcla de al menos dos sustancias químicas. Una composición de una sustancia química puede comprender un polímero de la invención y al menos un agente activo. Por tanto, dicho al menos un agente activo puede unirse de manera covalente a un polímero de la invención, o dicho al menos un agente activo puede formar enlace(s) iónico(s) con el polímero de la invención. Debe entenderse que una composición de la invención también puede comprender una mezcla de dicho al menos un agente activo y un polímero de la invención.
El término “agente activo” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a al menos una molécula que presenta una propiedad deseada que es útil en diferentes aplicaciones. Los ejemplos de agentes activos incluyen, pero no se limitan a, principios activos, principios farmacéuticos activos, anticuerpos, aptámeros, unidades que tienen fluorescencia, radiactividad o cualquier otra propiedad que puede detectarse, proteínas, péptidos y retardantes de llama, y cualquier derivado de los mismos. Dicho agente activo puede modificarse químicamente para reaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Los ejemplos de agentes activos incluyen, pero no se limitan a, ADA, aptámero anti-PDGFB, agonista de TLR7/TLR8, paclitaxel, neocarzinostatina, hialuronidasa, alendronato, inhibidor peptídico cíclico del complemento C3, L-asparaginasa, hormona del crecimiento humana, oxaliplatino, camptotecina, interferón a 2b, IL-10, amifostina, SN-38, interferón a 2a, arginina desiminasa, rotigotina, irinotecán, G-CSF, arginasa 1, somatostatina, cabazitaxel, antagonista del receptor de HGH, uricasa, Pt(II), agonista del receptor de opioides p , aptámero anti-VEGF, carboxihemoglobina, inhibidor de TrkA, loxenatida, epoetina beta, Fab’ anti-CD40L, docetaxel, aptámero anti-CXCL12, Fab’ anti-TNF, inhibidor aptamérico del complemento C5, epirrubicina, FGF21, fenilalanina amoniaco liasa, IL-2, cisplatino, asparaginasa, interferón p ía, factor VIII recombinante Fc-factor de von Willebrand, factor VIII, naloxona y colorantes de seguimiento, tales como FITC, rodamina, TRITC, transferrina, ácido fólico y ADN, y cualquier derivado de los mismos.
El término “principio farmacéutico activo” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere al principio en un medicamento o pesticida que es biológicamente activo. Dicho principio farmacéutico activo puede modificarse químicamente para reaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Los ejemplos de principios farmacéuticos activos incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, camptotecina, cisplatino, oxaliplatino, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, carboplatino, cetuximab, pemetrexed, bortezomib, topotecán, azacitidina, vinorelbina, mitoxantrona, fludarabina, alemtuzumab, carmustina, ifosfamida, idarrubicina, mitomicina, fluorouracilo, rituximab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, metotrexato, melfalán, arsénico, denileucina diftitox, citarabina, levofolinato de calcio, ciclofosfamida, etopósido, Viscum album, mesna, gemtuzumab, ozogamicina, busulfán, pentostatina, cladribina, bleomicina, daunorrubicina, bendamustina, dacarbazina, raltitrexed, vincristina, mitoxantrona, fotemustina, fosfato de etopósido, porfímero sódico, ciprofloxacina, amoxicilina, ampicilina, kanamicina y vinblastina, y cualquier derivado de los mismos.
Los principios farmacéuticos activos pueden ser una combinación de cualesquiera dos o más de diferentes categorías de principios farmacéuticos activos, ejemplificados como agentes anabólicos, anestésicos, analgésicos, agentes antiácidos, agentes antiartríticos, anticuerpos, anticonvulsivos, antifúngicos, antihistamínicos, antiinfecciosos, antiinflamatorios, antimicrobianos, antimitóticos, agentes antiparasitarios, antiprotozoarios, agentes antiulcerosos, productos farmacéuticos antivirales, fármacos de modificación de la conducta, productos biológicos, sangre y sucedáneos de la sangre, broncodilatadores y expectorantes, agentes fotosensibilizadores, terapia contra el cáncer y productos farmacéuticos relacionados, productos farmacéuticos cardiovasculares, productos farmacéuticos del sistema nervioso central, diuréticos, anticonceptivos, hormonas del crecimiento, terapias contra la diabetes, hematínicos, productos farmacéuticos para la fecundidad, terapias de sustitución hormonal, promotores del crecimiento, inmunodepresores, hemostáticos, hormonas y análogos, inmunoestimulantes, minerales, relajantes musculares, productos nutracéuticos y dietéticos, productos naturales, productos farmacéuticos oftálmicos, productos terapéuticos para la obesidad, productos terapéuticos para el dolor, fármacos para la osteoporosis, proteínas, péptidos y polipéptidos, retinoides, productos farmacéuticos respiratorios, sedantes y tranquilizantes, productos de trasplante, acidificantes urinarios, esteroides, vitaminas, y vacunas y adyuvantes, y/o los agentes antitumorales enumerados anteriormente, ya sea como entidad individual cuando sea apropiado o como restos funcionales independientes. Las combinaciones a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, combinaciones de: productos farmacéuticos quimioterápicos; productos farmacéuticos antinflamatorios y productos farmacéuticos antiartríticos; productos terapéuticos para la obesidad y productos terapéuticos para la diabetes; hormonas del crecimiento y promotores del crecimiento; relajantes musculares y antinflamatorios; productos farmacéuticos respiratorios y broncodilatadores o antimicrobianos; productos quimioterápicos y vitaminas, y similares.
Otro grupo de agentes farmacéuticamente activos contemplados en el presente documento son moléculas o residuos de las mismas que por sí mismo no pueden proporcionar necesariamente ninguna actividad fisiológica deseada o significativa, pero imparten un efecto fisiológico cuando se unen a la superficie o al núcleo del polímero o cuando se administran en combinación (ya sea por separado, de manera secuencial o como composición íntima) con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos.
El término “aptámero” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a oligonucleótidos o moléculas peptídicas que se unen a una molécula diana específica. Dicho aptámero puede modificarse químicamente para reaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Las moléculas diana incluyen, pero no se limitan a, lisozima, trombina, elemento de respuesta transactivadora del virus de la inmunodeficiencia humana (TAR del VIH), hemina, interferón y, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), antígeno prostático específico (PSA), dopamina y factor de choque térmico 1 (HSF1), y derivados de los mismos.
El término “unidades que tienen fluorescencia, radiactividad o cualquier otra propiedad que puede detectarse” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a moléculas que presentan propiedades que pueden utilizarse para detectar dichas moléculas. Dichas unidades pueden modificarse químicamente para reaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Las propiedades que pueden detectarse incluyen, pero no se limitan a, fluorescencia, radiactividad y luminiscencia. Los ejemplos de unidades incluyen, pero no se limitan a, fluoresceína y derivados y análogos de la misma (tales como isotiocianato de fluoresceína (FITC)), eosina y derivados y análogos de la misma, rodamina, doxorrubicina, Cy3, Cy5, proteína fluorescente verde (GFP), fludesoxiglucosa ([18F]FDG) y fluorodopa ([18F]6-fluoro-L-DOPA). Las aplicaciones de dichas unidades incluyen, pero no se limitan a, medicina, sensores químicos, detectores biológicos, marcaje de moléculas y colorantes, y cualquier derivado de los mismos.
El término “proteína” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a una molécula que comprende más de 50 monómeros de aminoácidos unidos de manera covalente entre sí mediante enlaces peptídicos. Dicha proteína puede modificarse químicamente para reaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Los ejemplos de proteínas incluyen, pero no se limitan a, interferón, hialuronidasa, asparaginasa, epoetina beta y factor VIII (FVIII o factor antihemofílico (AHF)), y cualquier derivado de los mismos.
El término “péptido” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a una molécula que comprende hasta 50 aminoácidos unidos de manera covalente entre sí mediante enlaces peptídicos. Dicho péptido puede modificarse químicamente para reaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Los ejemplos de péptidos incluyen, pero no se limitan a, sustancia P (SP), glucagón, hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) y neuroquinina A (sustancia K), y cualquier derivado de los mismos.
El término “retardante de llama” usado en el presente documento y en lo sucesivo se refiere a una molécula que se usa en combinación con un material para mejorar las propiedades retardantes de llama del material. Dicho retardante de llama puede modificarse o no modificarse químicamente para reaccionar o interaccionar con los polímeros o las lactonas de jazmín de la invención. Por ejemplo, los retardantes de llama a base de fósforo y nitrógeno que pueden reaccionar o interaccionar con dobles enlaces, grupos hidroxilo, amina, éster carboxílico y ácido carboxílico de los polímeros y las lactonas de jazmín de la invención se consideran como compuestos potenciales para modificar y proporcionar las propiedades retardantes de llama de las lactonas de jazmín, los polímeros y las composiciones de la invención. Como retardantes de llama pueden usarse moléculas tanto inorgánicas como orgánicas; los ejemplos de retardantes de llama incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos halogenados, compuestos que contienen fósforo, compuestos metálicos, hidróxidos y derivados de melamina. Los ejemplos de retardantes de llama incluyen, pero no se limitan a, ácido 2-carboxietilfenilfosfínico (CEPPA), ácido fosfórico (H3PO4), ácido fosforoso (H3PO3) y ésteres de los mismos, tales como trifenilfosfato, trietilfosfato y metacrilato de 3-((dietoxifosforil)oxi)-2-hidroxipropilo; melamina fenólica metacrilada (MAPM), 9,10-dihidro-9-oxa-10-fosfafenantren-10-óxido (DOPO) y derivados del mismo, tales como 3-(6-oxidodibenzo[c,e][1,2]oxafosfinin-6-il)dihidrofuran-2,5-diona (DOPO-<m>AH) y 2-(6-oxido-6H-dibenzo[c,e][1,2]oxafosforin-6-il)1,4-bencenodiol (DOPO-HQ); tris(2,3-dibromopropil)fosfato y tetrabromobisfenol, y cualquier derivado de los mismos.
Debe entenderse que uno o más agentes activos pueden conjugarse con, encapsularse en o adsorberse sobre los polímeros o las composiciones de la invención. Tal como se usa en el presente documento, dichos uno o más agentes activos pueden unirse de manera covalente a la estructura principal del polímero, a un grupo colgante del polímero o a una reticulación del polímero, formando de ese modo un conjugado del polímero y el agente activo.
Además, el/los agente(s) activo(s) puede(n) unirse a un grupo lateral de la lactona de jazmín, a la lactona de jazmín modificada o a la estructura principal, a un grupo colgante o a una reticulación de los polímeros a través de uno o más enlaces iónicos. Debe entenderse que enlaces iónicos quiere decir enlaces que implican una atracción electrostática entre iones de cargas opuestas, por ejemplo, Na+ y Cl-, NH4+ y SO42-, e iones amonio orgánicos y aniones carboxilato. Además, los enlaces iónicos incluyen, pero no se limitan a, puentes salinos (enlaces de hidrógeno y enlaces iónicos), interacciones pi catiónicas, fuerzas de van der Waals y otros enlaces que no son covalentes por naturaleza.
Además, dicho(s) agente(s) activo(s) puede(n) unirse de manera covalente a o formar enlace(s) iónico(s) con uno o más grupos de unión L, es decir, se une(n) a la lactona de jazmín o al polímero de la invención, formando de ese modo un conjugado de dicho(s) agente(s) activo(s) y la lactona de jazmín o el polímero de la invención.
El término “grupo colgante”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que está unido a la estructura principal del polímero. El término “grupo lateral”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que está unido a la molécula central, por ejemplo, un monómero. Los términos “grupo colgante” y “grupo lateral” pueden significar lo mismo o la definición específica dada en el presente documento, y deben interpretarse como no limitativos a una u otra definición. Por ejemplo, en el caso de poli(lactona de jazmín) (PJL), el resto que forma el grupo colgante puede ser el grupo pent-2-en-1-ilo, unido al carbono número 5 en la fórmula a continuación:
Un grupo lateral de la lactona de jazmín (6-(pent-2-en-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-ona) se refiere al grupo pent-2-en-1-ilo unido al carbono número 6 de tetrahidro-2H-piran-2-ona, según la fórmula a continuación:
Debe entenderse que el agente activo puede estar directamente conectado a la estructura principal del polímero o a un monómero, al grupo colgante del polímero o al grupo lateral de la lactona de jazmín, o a una parte de una reticulación del polímero, o puede haber uno o más restos sucesivos, por ejemplo, grupos de unión L, entre el agente activo y la estructura principal del polímero o un monómero, el grupo colgante del polímero o el grupo lateral de la lactona de jazmín, o una reticulación del polímero. El grupo de unión L y/o el agente activo corresponden a cualquiera de R1 y R2 de la fórmula [I] y la fórmula [MI].
Los términos “grupo de unión L” o “grupo de unión” usados en el presente documento y en lo sucesivo se refieren a restos químicos que se unen a la lactona de jazmín o a los polímeros de la invención. Dicho grupo de unión L puede ser neutro o estar cargado de manera positiva o negativa. Además, dicho grupo de unión L también puede unirse de manera covalente a o formar enlace(s) iónico(s) con un agente activo, uniendo de ese modo dicho agente activo a dicha lactona de jazmín o a dicho polímero de la invención. Dicho grupo de unión L también puede unirse de manera covalente a o formar enlace(s) iónico(s) con otro grupo de unión L. Debe entenderse que un grupo de unión L y un resto funcional pueden significar lo mismo o la definición específica dada en el presente documento, y deben interpretarse como no limitativos a una u otra definición. Los ejemplos de grupos de unión incluyen, pero no se limitan a, un enlace, -O-, -S-, -NH-, -(C=O)-, -O-(C=O)-, -(C=O)-O-, -NH(C=O)-, -(C=O)-NH-, -O-(C=O)-NH-, -NH-(C=O)-O-, -NH(C=O)-NH-, -(C=O)-S-, -S-(C=O)-, -S-(C=O)-NH-, -O-(C=O)-S-, -NH-(C=O)-S-, -O-(C=O)-alquilenil C1-10-O-, -O-alquilenil C<m>0-(C=O)-O-, -O(C=O)-O-, -alquilenil C1-20-CO2-, -alquilenil C1-20-O-, -alquilenil C1-20-NH-, -alquilenil C1-20-S-, -alquilenil C1-10-N(O=CC=C)C=O, -alquilenil C1-10-N(O=CC=C)C=O, -(CH2CH2O)mCH2CH2-N(O=CC=C)C=O, -alquilenil C1-10-S-S-alquilenil C1-10-CO2-, -(CH2CH2O)m-alquilenil C1-10-S-S-alquilenil C1-10-CO2-, -alquinil C2-20, -O(CH2CH2O)m-, -(CH2CH2O)m-, -[CH<2>CH<2>O)<n>CH<2>CH<2>S-, -(CH<2>CH<2>O)<n>CH<2>CH<2>N(R6)<2>, -alquilenil C<1-20>-, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, CO<2>R6, OR6, N(R6)<2>, N+(R6)<3>, SR6, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, haloalquilo C<1-10>, alquilenil C<1-10>-CO<2>H, alquilenil C<1-10>-OH, alquilenil C<1-10>-N(R6)<2>, fenilo, en las que R6, R21, m y n son tal como se definen en el presente documento y en lo sucesivo, o sales de los mismos. Debe entenderse que el grupo de unión L también puede formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos R1 y R2 de la fórmula [I], un heterociclo o cicloalquilo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado, o un heteroarilo o arilo monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal como se define en el presente documento y en lo sucesivo, o sales de los mismos. Los ejemplos específicos de grupos de unión L incluyen, pero no se limitan a, un enlace, -S-, -NH-, -NH3+, -O-, -SCH2CH2O-, -SCH2CH2NH-, -SCH2CH2NH3+, -SCH2CH2-(C=O)-O-, -SCH2CH2-(C=O)-O-, -OCH2-C(-OH)-CH2S-, -O-(C=O)-CH2-C(-SH)-(C=O)-O- y -O-(CH<2>CH<2>O)<3>-CH<2>CH<2>-S-.
Restos funcionales adicionales que pueden introducirse en los polímeros de la invención son aquellos que cambian las propiedades de los polímeros, tales como, pero sin limitarse a, propiedades mecánicas, propiedades físicas, propiedades químicas, propiedades térmicas, propiedades eléctricas, propiedades ópticas y propiedades de degradación. Los ejemplos de estos restos funcionales incluyen, pero no se limitan a, (adamantanilmetil)amida y terc-butildimetilsilanolato, y cualquier derivado de los mismos.
Alternativamente, el grupo de unión L es un grupo de unión sensible a estímulos (también denominado grupo de unión que responde a estímulos) que reacciona en respuesta a cambios incluyendo, pero sin limitarse a, de pH, luz, temperatura, campo magnético, sonido, pulso eléctrico, potencial redox o son sensibles a enzimas o glucosa y, posteriormente, libera el agente activo a partir del polímero. Los ejemplos de grupos de unión sensibles a estímulos incluyen, pero no se limitan a, grupo éster, grupo carbonato, grupo tiocetal y disulfuro (ditiolado).
Los términos “modificación” y “modificar” usados en el presente documento y en lo sucesivo se refieren a la introducción de restos(s) funcional(es), por ejemplo, grupo(s) de unión, o derivados de los mismos, en un monómero o un polímero para formar un monómero modificado y un polímero modificado, respectivamente. Por tanto, debe entenderse que la modificación de una lactona de jazmín o un polímero de la invención forma un producto que se denomina en el presente documento y en lo sucesivo producto “modificado”. Debe entenderse que puede modificarse al menos una parte de los monómeros. Un ejemplo de dicho monómero es, pero sin limitarse a, el monómero de lactona de jazmín con fórmula [III], y un ejemplo de dicho polímero es un polímero con fórmula [I]. Además, dicho polímero modificado incluye tanto homopolímeros modificados como copolímeros modificados. La modificación de dicho monómero o polímero se realiza con una reacción química de al menos un reactivo adecuado, que puede ser un resto funcional o derivados del mismo, y el monómero o el polímero, o alternativamente, dicho monómero o polímero se pone en contacto íntimo con al menos un reactivo adecuado, que puede ser un resto funcional o derivados del mismo. Por tanto, dicho(s) resto(s) funcional(es) se une(n) de manera covalente al monómero o al polímero, o forma(n) enlace(s) iónico(s) con el monómero o el polímero. La modificación de la lactona de jazmín o del polímero de la invención puede realizarse antes, durante y/o después de las reacciones de polimerización que forman los productos modificados.
Debe entenderse que la reacción o la puesta en contacto íntimo de una lactona de jazmín o un polímero de la invención con resto(s) funcional(es), por ejemplo, agente(s) activo(s), o derivados de los mismos, forma un producto que se denomina en el presente documento y en lo sucesivo producto “funcionalizado”. Por tanto, dicho(s) resto(s) funcional(es) se une(n) de manera covalente al monómero o al polímero, o forma(n) enlace(s) iónico(s) con el monómero o el polímero. Dicho producto funcionalizado formado puede ser un monómero de lactona de jazmín funcionalizado, y en el caso de polímeros, dicho producto generalmente se denomina composición. Debe entenderse que las composiciones y los polímeros funcionalizados pueden significar lo mismo o la definición específica dada en el presente documento y en lo sucesivo, y debe interpretarse que no son limitativos a una u otra definición. También debe entenderse que los monómeros de lactona de jazmín y los polímeros pueden ser monómeros de lactona de jazmín modificados y polímeros modificados. Por tanto, dichos productos funcionalizados también pueden ser lactonas de jazmín modificadas funcionalizadas y polímeros (composiciones) modificados funcionalizados y, por tanto, dicho(s) agente(s) activo(s) se une(n) de manera covalente al/a los grupo(s) de unión del monómero modificado o del polímero modificado, o dicho(s) agente(s) activo(s) forma(n) enlace(s) iónico(s) con el/los grupo(s) de unión del monómero modificado o del polímero modificado. Dicha introducción de agente(s) activo(s), o derivados del/de los mismo(s) en las lactonas de jazmín y los polímeros de la invención puede realizarse antes, durante y/o después de las reacciones de polimerización que forman los productos funcionalizados. Debe entenderse que los términos “modificado” y “funcionalizado” pueden significar lo mismo o la definición específica dada en el presente documento, y no deben interpretarse como limitativos a una u otra definición.
Debe entenderse que la introducción de un resto funcional también incluye la posterior funcionalización de los polímeros y las lactonas de jazmín de la invención. En particular, el doble enlace de la lactona de jazmín o de la unidad de repetición de fórmula [II] o de otros grupos disponibles en el/los polímero(s) puede hacerse reaccionar usando diversos tipos de reacciones incluyendo, pero sin limitarse a, reacción de tiol-eno, reacción de tiol-ino, reacción de alquino-azida, reacción de Diels-Alder, reacción de adición, reacción de oxidación, reacción clic de tiol-bromo, reacción de esterificación, reacción de acoplamiento, reacción de amidación, polimerización por coordinación, polimerización por radicales libres, polimerización por radicales por transferencia de átomos y transferencia de cadena por adición-fragmentación reversible. Debe entenderse que la introducción de un resto funcional puede comprender una o más reacciones sucesivas del mismo tipo de reacción o diferente.
Los términos “reacción de polimerización” y “polimerización” se refieren a reacciones de monómeros que forman polímeros. Los términos “reacción de polimerización” y “polimerización” pueden significar lo mismo o la definición específica dada en el presente documento y deben entenderse como no limitativos a una u otra definición. Las reacciones de polimerización pueden usar mecanismos de, incluyendo, pero sin limitarse a, polimerización por apertura de anillo (ROP) catiónica, ROP aniónica, ROP por coordinación-inserción, ROP por monómeros activados, polimerización por radicales libres, polimerización por radicales por transferencia de átomos y transferencia de cadena por adición-fragmentación reversible. Las reacciones de polimerización incluyen polimerización tanto por crecimiento cadenas como por etapas. Las reacciones de polimerización pueden realizarse en presencia o en ausencia de un iniciador. Los ejemplos de iniciadores incluyen, pero no se limitan a, metoxi-polietilenglicol (mPEG), alcohol propílico, glicerol, alcohol alílico, alcohol cetílico, alcohol bromobencílico, alcohol mercaptobencílico, ácido cianúrico, alcohol clorobencílico, (2-metilbutil)amina, bis(amina) de polioxietileno, etilendiamina, y sus derivados. Puede usarse un catalizador tal como un catalizador metálico, orgánico o inorgánico, en las reacciones de polimerización. Los ejemplos de catalizadores incluyen, pero no se limitan a, alcóxidos de estaño, alcóxidos de lantánido, cocatalizadores de tiourea, sulfonamida, base de fosfaceno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5,7-triazabiciclo-[4.4.0]dec-5-eno (TBD), ácido metano y trifluorometanosulfónico, difenilfosfato (DPP), ácido fosforamídico y metales de tierras raras, y derivados de los mismos.
Debe entenderse que en una reacción de polimerización de al menos dos monómeros diferentes para formar un copolímero de la invención, la totalidad de los al menos dos monómeros diferentes pueden estar presentes al mismo tiempo en la reacción de polimerización. Alternativamente, un primer monómero diferente puede estar presente en primer lugar en la reacción de polimerización y posteriormente se añadirá un segundo monómero, que es diferente del primer monómero diferente, a la reacción de polimerización en la que está presente el primer monómero diferente. Monómeros diferentes adicionales pueden someterse a dicha reacción de polimerización antes de, durante o después de la adición de dicho segundo monómero. Por ejemplo, el monómero de lactona de jazmín puede polimerizarse en presencia de un monómero de lactona de jazmín modificado para formar un polímero de la invención. En otro ejemplo, el monómero de lactona de jazmín puede someterse en primer lugar a una reacción de polimerización, y durante la reacción de polimerización, puede añadirse un monómero de lactona de jazmín modificado a dicha reacción de polimerización, formando de ese modo un polímero de la invención. En un ejemplo adicional, una mezcla de un monómero de lactona de jazmín, un monómero de lactona de jazmín modificado y un monómero de lactida puede someterse a una reacción de polimerización para formar un polímero de la invención. En aún otro ejemplo, una mezcla del monómero de lactona de jazmín y una lactona de jazmín funcionalizada se somete a una primera reacción de polimerización para formar un primer polímero, y después de dicha primera reacción de polimerización para formar un primer polímero, una mezcla de un monómero de lactona de jazmín modificado, un monómero de lactida y dicho primer polímero se somete a una segunda reacción de polimerización para formar un segundo polímero.
Debe entenderse que las estructuras de los polímeros de la invención presentadas en el presente documento son sólo presentaciones esquemáticas de los polímeros. Por tanto, debe entenderse que los grupos de unión (L) y/o los agentes activos pueden unirse en una o más unidades de repetición del polímero o de la lactona de jazmín, en cualquier átomo posible. Es decir, la siguiente estructura incluye casos en los que el agente activo (A) y/o el grupo de unión (L) se unen a la unidad de repetición del polímero y casos en los que el agente activo (A) y/o el grupo de unión (L) no se unen a la unidad de repetición del polímero:
en la que L representa grupo(s) de unión y A representa agente(s) activo(s), representando de ese modo un polímero en el que todas las unidades de repetición contienen un agente activo (A) y/o un grupo de unión (L), pero también representando un copolímero en el que ninguna o una parte de las unidades de repetición, en cualquier combinación, contiene un agente activo (A) y/o un grupo de unión (L), ejemplificándose este último caso mencionado por la siguiente estructura:
Debe entenderse que la composición o la composición farmacéutica de la presente invención puede consistir en una o más combinaciones de diferentes agentes activos y grupos de unión. Las combinaciones de agentes activos incluyen, pero no se limitan a, principio farmacéutico activo y unidad que tiene fluorescencia (por ejemplo, doxorrubicina y fluoresceína), principio farmacéutico activo y aptámero (por ejemplo, trastuzumab y antígeno prostático específico), principio farmacéutico activo, aptámero y unidad que tiene radiactividad (por ejemplo, sorafenib, factor de crecimiento endotelial vascular y fludesoxiglucosa). También debe entenderse que los dos o más agentes activos pueden estar presentes en la composición o la composición farmacéutica de la presente invención en cantidades diferentes.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” representa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y no indeseable ni biológicamente ni de otro modo, e incluye que es útil tanto para uso veterinario así como para uso farmacéutico en seres humanos.
El término “sal” se refiere a sales que pueden formar los compuestos de fórmula [I], [Ia], [Ib], [Ic], [Id], [Ie], [Iy] y [II], se sabe que las sales son tóxicas o no tóxicas y se usan habitualmente para, por ejemplo, mejorar la solubilidad del polímero o de la composición. Normalmente, éstas son sales de adición de ácido o sales de adición de base, tal como se define en el presente documento y en lo sucesivo, de los compuestos a los que se hace referencia. Los ejemplos de ácidos inorgánicos, que forman sales adecuadas, incluyen, pero no se limitan a, los ácidos de cloruro de hidrógeno, de bromuro de hidrógeno, sulfúrico y fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos, que forman sales adecuadas, incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico y ácido glutárico. Los ejemplos de sales de base incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como sales de aluminio, amonio, calcio, potasio, sodio y zinc.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que se sabe que no son tóxicas y se usan habitualmente en la bibliografía farmacéutica. Normalmente, éstas son sales de adición de ácido o sales de adición de base de los compuestos a los que se hace referencia de la invención.
La expresión “sal de adición de ácido” incluye cualquier sal de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxica que pueden formar los compuestos de fórmula [I], [Ia], [Ib], [Ic], [Id], [Ie], [Iy] y [II]. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales de adición de ácido adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ácidos de cloruro de hidrógeno, de bromuro de hidrógeno, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales de adición de ácido adecuadas incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido cinámico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, y similares. El término “sal de adición de ácido”, tal como se usa en el presente documento, también comprende solvatos que pueden formar los compuestos y las sales de los mismos, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares. Estas sales también incluyen sales útiles para la resolución quiral de racematos.
La expresión “sal de adición de base” incluye cualquier sal de adición de base no tóxica que pueden formar los compuestos de fórmula [I], [Ia], [Ib], [Ic], [Id], [Ie] y [Iy]. Las sales de adición de base adecuadas incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio, manganeso, potasio, sodio y zinc, en particular sales de sodio y amonio. Los ejemplos adicionales de sales de adición de base orgánica incluyen sales de trialquilaminas, tales como trietilamina y trimetilamina, y sales de colina.
Los términos “reactivo adecuado” y “reactivo” se refieren a compuestos químicos que reaccionan o no reaccionan con otro compuesto químico. Debe entenderse que los reactivos no se limitan a los compuestos químicos que se añaden a un sistema con el fin de producir una reacción, sino también a compuestos químicos (reactantes) que, junto con el/los material(es) de partida y otros compuestos químicos, forman compuestos químicos como productos que son distintos del/de los material(es) de partida. Los reactivos se consumen o no se consumen en las reacciones de polímeros o lactonas de jazmín, o derivados de los mismos. Los términos “reactivo” y “reactante” pueden significar lo mismo o la definición específica dada en el presente documento y deben entenderse como no limitativos a una u otra definición. Por tanto, el término “reactivo” se refiere a reactivos, reactantes, catalizadores, agentes activos, agentes activos conjugados con grupos de unión, productos intermedios y compuestos químicos orgánicos e inorgánicos que forman sales con los compuestos de la invención. Los ejemplos de reactivos incluyen, pero no se limitan a, tioles, aminas, 2-mercaptoetanol, 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona, clorhidrato de cisteamina, ácido 3-mercaptopropiónico, cloruro de hidrógeno, ácido acético, trietilamina, doxorrubicina, HCl de doxorrubicina, doxorrubicina-TK, ácido 3,3’-ditiodipropiónico, N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP).
Los objetos de la invención pueden lograrse mediante polímeros novedosos que comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I]
en la que
cada R1 y R2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, R6, R21, SR6, SR21, SC(O)R6, SC(O)R21, OR6, OR21, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, NHC(O)R6, NHC(O)R21, NHC(O)NHR6, NHC(O)NHR21, N+(R6)s, Na, NO2, NOR6, CN y halógeno; o
R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo o cicloalquilo mono, bi, tri o tetracíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más SR21, SR6, SC(O)R6, SC(O)R21, OR21, OR6, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, N+(R6)<3>, R6, R21, halógeno, Na, NO2, NOR6, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5; un heteroarilo o arilo mono, bi, tri, tetra o pentacíclico opcionalmente sustituido con uno o más SR21, SR6, SC(O)R6, SC(O)R21, OR21, OR6, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, N+(R6)<3>, R6, R21, halógeno, Na, NO2, No R6, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5; R6 se selecciona cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilenilo C1-10, haloalquilo C1-10 y fenilo;
R21 se selecciona cada uno independientemente de alquilenil C1-10-CO2H, alquilenil C1-10-OH, alquilenil C1-10-NHR6, alquilenil C1-10-SH, alquilenil C1-10-N(O=CC=C)C=O, alquilenil C1-10-S-alquilenil C1-10-S-alquilenil C1-10-N(O=CC=C)C=O, (CH2CH2O)mCH2CH2-N(O=CC=C)C=O, alquilenil C1-10-S-S-alquilenil C1-10-CO2H, (CH2CH2O V alquilenil C1-10-S-S-alquilenil C1-10-CO2H, alquinilo C2-20, (CH2CH2O)mH, (CH2CH2O)nCH2CH2SH, (CH<2>CH<2>O)<n>CH<2>CH<2>N(R6)<2>, alquilenilo C<1-10>, haloalquilo C<1-10>, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, CO<2>R6,<o>R6, N(R6)<2>, N+(R6)<a>, SR6, N<a>, NO<2>, NO<r>6, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, haloalquilo C<1-10>, alquilenil C<1-10>-CO<2>H, alquilenil C<1-10>-OH, alquilenil C<m 0>-N(R6)<2>, fenilo;
m es un número entero desde 1 hasta 100;
n es un número entero desde 1 hasta 100;
o
R1 y R2 forman juntos un doble enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos, y
con la condición de que R1 y R2 no sean todos hidrógeno al mismo tiempo, o una sal de los mismos.
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que R1 es H y R2 es SH, OH o NH2, en particular SH. Los polímeros que comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que R1 es H y R2 es SH, OH o NH2, en particular SH, son particularmente versátiles para modificarse con resto(s) funcional(es).
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que R1 es SH, OH o NH2, en particular SH, y R2 es H. En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo o cicloalquilo mono, bi, tri o tetracíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más SR21, SR6, SC(O)R6, SC(O)R21, OR21, OR6, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, N+(R6)<a>, R6, R21, halógeno, N<3>, NO<2>, NOR6, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5; un heteroarilo o arilo mono, bi, tri, tetra o pentacíclico opcionalmente sustituido con uno o más SR21, SR6, SC(O)R6, SC(O)R21, OR21, OR6, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, N+(R6)<3>, R6, R21, halógeno, N<3>, NO<2>, NOR6, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5;
R6, R21, m y n son tal como se definieron previamente;
o una sal de los mismos.
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que R1 y R2 forman juntos un doble enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos. Los polímeros que comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que R1 y R2 forman juntos un doble enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos, son particularmente versátiles para modificarse con resto(s) funcional(es).
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un copolímero formado a partir de monómeros que comprenden lactonas, carbonatos, ésteres, lactamas, alquenos y epóxidos.
En una realización preferida de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un copolímero y la(s) otra(s) unidad(es) de repetición del copolímero se forma(n) a partir de monómero(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en lactonas, preferiblemente lactona de jazmín; carbonatos, ésteres, lactamas, alquenos, epóxidos y cualquier combinación de los mismos.
En una realización preferida de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un copolímero y la(s) otra(s) unidad(es) de repetición del copolímero se forma(n) a partir de monómero(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en lactona de jazmín, lactida, glicolida, caprolactona, decalactona, butirolactona, pentadecalactona, hidroxibutanoato, carbonato de etileno, etileno, óxido de etileno, caprolactama y cualquier combinación de los mismos.
En una realización más preferida de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un copolímero y la otra unidad de repetición del copolímero se forma a partir de un monómero seleccionado de lactida.
En una realización más preferida de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un copolímero y la otra unidad de repetición del copolímero se forma a partir de un monómero seleccionado de glicolida.
En una realización de la invención, un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en el que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], puede obtenerse a partir de la reacción de uno o más monómeros seleccionados del grupo que consiste en lactona de jazmín, un monómero de lactona de jazmín modificado con fórmula (III) tal como se describe más adelante, carbonatos, ésteres, lactamas, alquenos y cualquier combinación de los mismos, preferiblemente seleccionado de lactona de jazmín, un monómero de lactona de jazmín modificado con fórmula (III) tal como se describe más adelante, lactida, glicolida, caprolactona, decalactona, butirolactona, pentadecalactona, hidroxibutanoato, carbonato de etileno, etileno y caprolactama, opcionalmente en presencia de un iniciador y/o un catalizador, en el que el iniciador, si está presente, se selecciona del grupo que consiste en metoxi-polietilenglicol (mPEG), polietilenglicol (PEG), alcohol propargílico, alcohol propílico, glicerol, alcohol alílico, alcohol cetílico, alcohol bromobencílico, alcohol mercaptobencílico, ácido cianúrico, alcohol clorobencílico, (2-metilbutil)amina, bis(amina) de polioxietileno, etilendiamina, y sus derivados, preferiblemente seleccionado de mPEG, PEG y alcohol propargílico, y en el que el catalizador, si está presente, se selecciona de un grupo que consiste en alcóxidos de estaño, alcóxidos de lantánido, cocatalizadores de tiourea, sulfonamida, base de fosfaceno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD), ácido metano y trifluorometanosulfónico, difenilfosfato (DPP), ácido fosforamídico, lipasas, hidrolasas y metales de tierras raras, y derivados de los mismos, preferiblemente seleccionado de TBD y DBU. Debe entenderse que, en la preparación de los polímeros de la invención, si están presentes grupos de extremo de OCH2CH2(OCH2CH2)oOH u OCH2CH2(OCH2CH2)oOCH3 (o es un número entero desde 1 hasta 1000) en los polímeros de la invención, entonces dichos grupos de extremo se derivan de los iniciadores tales como mPEG o PEG usados en la preparación de los polímeros de la invención. Por tanto, debe entenderse que dichos grupos de extremo no se forman a partir de la reacción de los monómeros de óxido de etileno (epóxido), sino a partir de un iniciador tal como mPEG o PEG.
En una realización preferida de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un copolímero formado a partir de monómeros que se seleccionan de un grupo que consiste en lactona de jazmín, lactida, glicolida, caprolactona, decalactona, butirolactona, pentadecalactona, hidroxibutanoato, carbonato de etileno, etileno, óxido de etileno y caprolactama. En una realización preferida, el copolímero se forma a partir de lactona de jazmín y lactida. En otra realización preferida, el copolímero se forma a partir de lactona de jazmín y glicolida. En aún otra realización preferida, el copolímero se forma a partir de lactona de jazmín y un monómero de lactona de jazmín modificado con fórmula (III) tal como se describe más adelante, en la que R1 y R2 son tal como se definieron previamente.
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero es un homopolímero.
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [II]
En todavía una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que el polímero tiene una fórmula que se selecciona de las fórmulas Ia a Ie
en las que
cada X se selecciona independientemente de un grupo que consiste en O, OR6, S, SR6 y N(R6)2, en la que R6 se selecciona cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilenilo C1-10, haloalquilo C1-10 y fenilo;
o es un número entero desde 1 hasta 1000;
p es un número entero desde 10 hasta 2000;
q es un número entero desde 10 hasta 2000;
o una sal de los mismos. Resulta claro para un experto en la técnica que si X está unido a un átomo de carbono, entonces X puede seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en OR6, SR6 y N(R6)2, y si X está unido a dos átomos de carbono, entonces X puede seleccionarse independientemente de un grupo que consiste en O y S.
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero tiene una fórmula que se selecciona de las fórmulas If a Ij
en las que
cada X se selecciona independientemente de un grupo que consiste en OR6, SR6 y N(R6)2, preferiblemente seleccionado de OR6 y SR6, más preferiblemente seleccionado de OR6;
cada Y se selecciona independientemente de un grupo que consiste en O, S y NR6, preferiblemente seleccionado de O;
en la que R6 se selecciona cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilenilo C1-10, haloalquilo C1-10 y fenilo, preferiblemente seleccionado de metilo;
o es un número entero desde 1 hasta 1000;
p es un número entero desde 10 hasta 2000;
q es un número entero desde 10 hasta 2000;
o una sal de los mismos.
En una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en los que el polímero tiene la fórmula Ix
en la que
Z se selecciona independientemente de un grupo que consiste en OCH<2>CH<2>(OCH<2>CH<2>)oOCH<3>, OCH2CH2(OCH2CH2)oOH, OCH2CH2CH3, OCH(CH2OH)2, OCH2CH((OH)(CH2OH)), OCHCH=CH2, OCH2CECH, O-alquilo C1-20, O(2-BrPh), O(4-BrPh), O(2-ClPh), O(4-ClPh), O(2-SHPh), O(4-SHPh), (2-O, 4,6-di-OH(1,3,5-triazina)), NH(CH2(CH3)(CH2CH2CH3)), NHCH2CH2(OCH2CH2)oNH2, NHCH2CH2NH2, preferiblemente seleccionado de OCH2CH2(<o>CH2CH2)<o>O<c>H3, OCH2C=<c>H y O-alquilo C<18>, más preferiblemente seleccionado de OCH<2>CH<2>(OCH<2>CH<2>)oOCH<3>;
o es un número entero desde 1 hasta 1000;
p es un número entero desde 10 hasta 2000;
o una sal de los mismos.
En aún una realización de la invención, los polímeros comprenden al menos una unidad de repetición, en los que el polímero tiene una fórmula ly
en la que
cada X se selecciona independientemente de un grupo que consiste en O, S y NR6, en la que R6 se selecciona cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilenilo C1-10, haloalquilo C1-10 y fenilo;
p es un número entero desde 10 hasta 2000;
o una sal de los mismos.
La presente invención también proporciona una composición novedosa que comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], y al menos un agente activo, o una sal del mismo.
En una realización de la invención, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en el que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en el que el al menos un agente activo, o derivados del mismo, se une de manera independiente y covalente a o forma enlace(s) iónico(s) con el polímero.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el al menos un agente activo se selecciona independientemente de un principio activo, un principio farmacéutico activo, un anticuerpo, un aptámero, una unidad que tiene fluorescencia, radiactividad o cualquier otra propiedad que puede detectarse, una proteína, un péptido y un retardante de llama, y cualquier derivado de los mismos. En aún una realización preferida, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el al menos un agente activo es un principio farmacéutico activo, o un derivado del mismo.
En aún una realización preferida, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el al menos un agente activo es una unidad que tiene fluorescencia, que puede detectarse, o un derivado de la misma.
En aún una realización preferida, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el al menos un agente activo es un retardante de llama, o un derivado del mismo.
En una realización de la invención, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el al menos un agente activo se selecciona independientemente de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, camptotecina, cisplatino, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína (FITC), rodamina, biotina, ácido fólico, transferrina, ácido arginilglicilaspártico (RGD), rituximab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, ácido 2-carboxietilfenilfosfínico (CEPPA), ácido fosfórico (H3PO4), ácido fosforoso, 9,10-dihidro-9-oxa-10-fosfafenantren-10-óxido y fludesoxiglucosa ([<18>F]FDG), y cualquier derivado de los mismos.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el al menos un agente activo es doxorrubicina, o un derivado de la misma.
En una realización preferida de la invención, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que los agentes activos son doxorrubicina y fludesoxiglucosa ([<18>F]FDG), o cualquier derivado de los mismos.
En aún una realización preferida de la invención, la composición comprende un polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en la que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I], en la que el agente activo es ácido 2-carboxietilfenilfosfínico (CEPPA), o un derivado del mismo.
La presente invención también proporciona un método para producir un polímero o una sal del mismo, comprendiendo el método las etapas de
i) proporcionar lactona de jazmín como monómero de lactona de jazmín,
ii) opcionalmente modificar al menos parte de los monómeros de lactona de jazmín de i) con al menos un reactivo adecuado para formar un monómero de lactona de jazmín modificado con fórmula (III),
en la que R1 y R2 son tal como se definieron previamente,
iii) someter el monómero de lactona de jazmín de i) y/o el monómero de lactona de jazmín modificado de ii) a una reacción de polimerización para formar un polímero.
En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que la reacción de polimerización de iii) se realiza en presencia de al menos un monómero adicional para formar un copolímero.
En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que el polímero formado o el copolímero formado se hace reaccionar adicionalmente o se pone en contacto íntimo con al menos un reactivo adecuado que puede reaccionar o interaccionar con el polímero formado o el copolímero formado para formar un polímero modificado o un copolímero modificado, respectivamente.
En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que el polímero formado, el copolímero formado, el polímero modificado formado o el copolímero modificado formado se hace reaccionar adicionalmente o se pone en contacto íntimo con al menos un agente activo para formar una composición.
En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que al menos una parte del monómero de lactona de jazmín de i) y/o del monómero de lactona de jazmín modificado de ii) se hace reaccionar o se pone en contacto íntimo con al menos un agente activo antes de o durante la reacción de polimerización de iii) para formar una lactona de jazmín funcionalizada y/o una lactona de jazmín modificada funcionalizada, respectivamente, y someter la lactona de jazmín funcionalizada formada y/o la lactona de jazmín modificada funcionalizada a una reacción de polimerización para formar una composición. En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que la lactona de jazmín funcionalizada formada y/o la lactona de jazmín modificada funcionalizada se somete a una reacción de polimerización en presencia de al menos un monómero adicional para formar una composición.
En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que el al menos un agente activo se selecciona independientemente de un principio activo, un principio farmacéutico activo, un anticuerpo, un aptámero, una unidad que tiene fluorescencia, radiactividad o cualquier otra propiedad que puede detectarse, una proteína, un péptido y un retardante de llama, y cualquier derivado de los mismos.
En una realización de la invención, se proporciona un método para producir un polímero, o una sal del mismo, en el que el agente activo comprende doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, camptotecina, cisplatino, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína (FITC), rodamina, biotina, ácido fólico, transferrina, ácido arginilglicilaspártico (RGD), rituximab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, ácido 2-carboxietilfenilfosfínico (CEPPA), ácido fosfórico (H3PO4), ácido fosforoso, 9,10-dihidro-9-oxa-10-fosfafenanthrene-10-óxido y fludesoxiglucosa ([<18>F]FDG), y cualquier derivado de los mismos.
Los objetos de la invención también se logran mediante una composición farmacéutica novedosa que comprende uno o más polímeros tal como se definieron previamente o una cantidad eficaz de una o más composiciones tal como se definieron previamente, en combinación con uno o más de otro principios activos, en la que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida de la invención, la composición farmacéutica es junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los objetos de la invención también se logran mediante una composición farmacéutica tal como se definió previamente para su uso como medicamento.
Utilidad de la invención
Los polímeros de la invención son polímeros de lactona de jazmín, cuyos grupos colgantes de dichos polímeros pueden usarse fácilmente para unir restos funcionales que comprenden agentes activos. Además, en el presente documento se dan a conocer lactonas de jazmín modificadas que pueden usarse fácilmente en los métodos para producir polímeros de la presente invención. Dichas lactonas de jazmín modificadas pueden producirse a partir de lactona de jazmín, que contiene un grupo lateral de 5 carbonos, que pueden usarse fácilmente para unir restos funcionales incluyendo uno o más agentes activos. Las composiciones farmacéuticas de polímeros de lactona de jazmín que comprenden uno o más agentes activos pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección, en particular enfermedades, trastornos y afecciones que incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, carcinoma de próstata, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de endometrio, hiperplasia de endometrio, cáncer de pulmón, cáncer de colon, heridas tisulares, arrugas cutáneas y cataratas.
Además, las composiciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos descritos anteriormente y que pueden prevenirse, tratarse y/o mejorarse mediante dichas composiciones y composiciones farmacéuticas. Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse como medicamento. Además, la presente invención incluye métodos para tratar las enfermedades o los trastornos tal como se describieron en el presente documento o tal como se describen más adelante, que comprenden administrar una composición farmacéutica según las reivindicaciones a un paciente o sujeto que lo necesita. Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de las enfermedades o los trastornos tal como se describieron en el presente documento o tal como se describen más adelante.
El término “tratamiento o prevención”, tal como se usa en el presente documento y en lo sucesivo, incluye la profilaxis o la prevención, así como la reducción del riesgo de que el individuo padezca el trastorno o la afección nombrado, o el alivio, la mejora, la eliminación o la cura de dicho trastorno una vez que se ha establecido.
Los términos “administrar” o “administrado” a un sujeto o paciente incluyen dispensar, suministrar o aplicar la composición o composición farmacéutica al sujeto mediante cualquier vía adecuada para la administración de la composición o composición farmacéutica a un sitio en el cuerpo donde se desea.
Las composiciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,1 |ig/kg a aproximadamente 300 mg/kg, preferiblemente entre 1,0 |ig/kg y 10 mg/kg de peso corporal. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
El término “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de una composición o una composición farmacéutica que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto siente o proporciona una indicación de un efecto). Tal tratamiento no tiene por qué mejorar por completo la afección o enfermedad. Además, tal tratamiento o prevención puede usarse junto con otros tratamientos tradicionales para reducir la afección conocidos por los expertos en la técnica.
Las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención se usan lo más preferiblemente solas o en combinación, es decir, administradas de manera simultáneamente, por separado o secuencial con otros principios activos, por ejemplo, compuestos farmacéuticamente activos o productos biológicos. Las cantidades de la(s) composición/composiciones o composición/composiciones farmacéutica(s) de la invención, particularmente una composición farmacéutica que comprende un polímero de fórmula [I] y un agente activo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el/los otro(s) principio(s) activo(s) y los momentos relativos de administración se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por diversas vías, por ejemplo, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarticular, intratecal, intramuscular, intraperitoneal, tópica y mediante inyecciones intradérmicas, y por las vías transdérmica, rectal, bucal, oromucosa, nasal, ocular y a través de inhalación y a través de implante.
Las composiciones y composiciones farmacéuticas pueden formularse en una formulación farmacéutica adecuada; las formas de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, disoluciones, dispersiones, suspensiones, polvos, cápsulas, comprimidos, pastillas, cápsulas de liberación controlada, comprimidos de liberación controlada y pastillas de liberación controlada. Además de los principios farmacológicamente activos, las formulaciones farmacéuticas de las composiciones pueden contener portadores farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y sustancias auxiliares que facilitan el procesamiento de los agentes activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica como para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen varios recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles a la hora de seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes tipos de excipientes: diluyentes (por ejemplo, almidones, manitol), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio), aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o metilcelulosa), aditivos (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice), disgregantes (por ejemplo, almidón de patata), lubricantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio), deslizantes (por ejemplo, sílice pirógena, talco, carbonato de magnesio), agentes de granulación (por ejemplo, agua, etanol), agentes de recubrimiento (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, ceras, goma laca, plásticos, fibras vegetales), agentes humectantes (por ejemplo, monopalmitato de sorbitano, Poloxamer 407), disolventes (por ejemplo, agua), codisolventes (por ejemplo, etanol, propilenglicol), agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, derivados de celulosa, grasas hidrogenadas comestibles), emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), edulcorantes (por ejemplo, sacarosa), agentes aromatizantes (por ejemplo, cereza, lima), agentes de enmascaramiento del sabor (por ejemplo, vainilla, cítricos), agentes colorantes (por ejemplo, óxido de titanio), agentes antiapelmazantes (por ejemplo, dióxido de silicio), humectantes (por ejemplo, glicerina, sorbitol), agentes quelantes (por ejemplo, sales de EDTA, histidina, ácido aspártico), plastificantes (por ejemplo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo), agentes de aumento de la viscosidad (por ejemplo, metilcelulosa), antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, cisteína), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, ácido sórbico o ácido ascórbico), estabilizadores (por ejemplo, polisorbato 20 y 80, Poloxamer 407), tensioactivos (por ejemplo, polietilenglicol, polisorbato 80) y agentes tampón (por ejemplo, fosfatos de sodio y potasio, tampones citrato, acetato, carbonato o glicina en función del intervalo de pH objetivo). El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas en función de cuánto excipiente esté presente en la composición o composición farmacéutica y qué otros componentes estén presentes en la composición.
Las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a, para administración parenteral y tópica que incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, suspensiones y disolventes estériles acuosos y no acuosos. Ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, aceite de pescado y ésteres orgánicos inyectables. Los portadores acuosos incluyen, pero no se limitan a, agua, disoluciones de agua-alcohol, incluyendo solución salina y vehículos parenterales en medio tamponado incluyendo disolución de cloruro de sodio, disolución de dextrosa de Ringer, disolución de dextrosa más cloruro de sodio, disolución de Ringer que contiene lactosa, o aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen, pero no se limitan a, reponedores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos, tales como aquellos basados en dextrosa de Ringer, y similares. Las composiciones acuosas y las composiciones farmacéuticas acuosas según la invención pueden comprender agentes tampón adecuados, tales como fosfatos de sodio y potasio, tampones citrato, acetato, carbonato o glicina en función del intervalo de pH objetivo. El uso de cloruro de sodio como agente de ajuste de la tonicidad también es útil. Las composiciones y composiciones farmacéuticas pueden incluir otros excipientes, tales como agentes estabilizantes o conservantes. Los excipientes estabilizantes útiles incluyen tensioactivos (polisorbato 20 y 80, Poloxamer 407), polímeros (polietilenglicoles, povidonas), hidratos de carbono (sacarosa, manitol, glucosa, lactosa), alcoholes (sorbitol, glicerol, propilenglicol, etilenglicol), proteínas adecuadas (albúmina), aminoácidos adecuados (glicina, ácido glutámico), ácidos grasos (etanolamina), antioxidantes (ácido ascórbico, cisteína, etc.), agentes quelantes (sales de EDTA, histidina, ácido aspártico) o iones metálicos (Ca, Ni, Mg, Mn). Entre los agentes conservantes útiles se encuentran alcohol bencílico, clorbutanol, cloruro de benzalconio y posiblemente parabenos. La composición y composición farmacéutica según la presente invención puede proporcionarse en forma concentrada o en forma de un polvo para su reconstitución bajo demanda. En tales casos, pueden usarse formulaciones de polvo para disolución para los excipientes de inyección/infusión mencionados anteriormente. En el caso de la liofilización, se prefieren determinados crioprotectores, incluyendo polímeros (povidonas, polietilenglicol, dextrano), azúcares (sacarosa, glucosa, lactosa), aminoácidos (glicina, arginina, ácido glutámico) y albúmina. Si se añade disolución para la reconstitución al envase, puede consistir, por ejemplo, en agua pura para inyección o disolución de cloruro de sodio o disoluciones de dextrosa o glucosa.
Además, los polímeros de fórmula [I] y [II] pueden usarse como productos intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otras composiciones farmacéuticamente activas, que pueden obtenerse a partir de los polímeros de fórmula [I] y [II], y, por ejemplo, mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de restos funcionales.
Además, las composiciones y composiciones farmacéuticas de la presente invención que muestran toxicidades reducidas y/o una eficacia mejorada de los agentes activos pueden ser útiles en el diagnóstico y la administración de fármacos. Por ejemplo, las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser útiles como portadores de administración de fármacos como, por ejemplo, nanoportadores (NC). Los conjugados de polímero-fármaco de la invención que forman NC muestran propiedades beneficiosas de direccionamiento y/o liberación de fármacos, especialmente los NC sensibles a estímulos ofrecen una liberación de fármacos mejorada en el sitio diana deseado. Por tanto, los polímeros que comprenden principio(s) farmacéutico(s) activo(s) y/o unidad(es) que puede(n) detectarse, por ejemplo, unidades que tienen fluorescencia, pueden ser útiles en el diagnóstico de fármacos.
Los polímeros y las composiciones de la invención también pueden ser útiles en dispositivos médicos, productos cosméticos, retardantes de llama, ingeniería de tejidos, recubrimientos, pinturas, lubricantes y plásticos biodegradables.
Ejemplos
Síntesis de homopolímero de poli(lactona de jazmín) (PJL, 1y’):
Se sintetizó poli(lactona de jazmín) (PJL) a través de polimerización por apertura de anillo (ROP) de lactona de jazmín en masa. Se transfirió el monómero de lactona de jazmín seco (5,00 g, 30,0 mmol) a un matraz que contenía el alcohol iniciador alcohol propargílico (0,07 g, 1,3 mmol) y se agitó durante 10-15 minutos para preparar una mezcla homogénea. Luego se añadió 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD) (0,08 g, 0,6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y se dejó reaccionar la mezcla durante 11 h a temperatura ambiente. Posteriormente se extinguió el líquido viscoso obtenido (91 % de conversión según 1H-RMN) mediante la adición de 5 ml de una disolución de ácido benzoico en acetona (0,03 g/ml), se precipitó el polímero en metanol frío y se evaporó el disolvente residual a vacío. Se recuperó el polímero PJL como un líquido viscoso incoloro con un rendimiento de 4,4 g.
FTIR: 2960 (tensión C-H), 1727 (C=O), 1157 (C-O, éster), 722 (C=C) cm-1.1H-RMN (500 MHz, CDCls): (¿ppm 5,50 - 5,38 (m, 18H), 5,30 - 5,18 (m, 19H), 4,91 - 4,78 (m, 19H), 4,64 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,63 -3,53 (m, 1H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,11 (m, 80H), 2,08 - 1,90 (m, 40H), 1,75 - 1,30 (m, 81H), 1,02 - 0,83 (m, 60H).
Síntesis de homopolímero terminado en amina protegido con Boc (PIL-NHBoc, 1ya’):
Para preparar polímero terminado en amina protegido con Boc, se disolvieron PJL (1ya’, 2 g, 0,65 mmol) y 2-(Boc-amino)etanotiol (0,23 g, 1,3 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona (DMPA) (0,33 g, 13 mmol) a la mezcla y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h en una cámara de UV equipada con una bombilla de UV A/B. Se precipitó la mezcla de reacción en metanol frío y se eliminó el disolvente a vacío para producir homopolímero terminado en amina protegido con Boc PJL-NHBoc (1x’). El análisis por RMN confirmó el consumo de los dobles enlaces de PJL (1ya’).
Síntesis de copolímero de poli(lactona de jazmín) (PJL) (mPEG-b-PJL, 1a’):
Se sintetizó un copolímero de dibloque (tipo AB) de lactona de jazmín usando metoxi-PEG (mPEG) como iniciador. Se añadió mPEG seco (5,0 kDa, 5 g, 1,0 mmol) en un matraz que contenía únicamente lactona de jazmín seca (5,04 g, 30,0 mmol) y se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó durante 10 minutos, hasta que se obtuvo una mezcla homogénea. Se añadió TBD (0,11 g, 0,8 mmol) y se dejó reaccionar la mezcla durante 7 horas a 50 °C (88 % de conversión según 1H-RMN). Luego se enfrió la mezcla de reacción, se extinguió mediante la adición de 5 ml de una disolución de ácido benzoico en acetona (0,3 g/5 ml) y se precipitó el polímero resultante en metanol frío seguido de la eliminación del disolvente residual a vacío. Se disolvió el material seco obtenido en una cantidad mínima de acetona y volvió a precipitarse en éter de petróleo. Se evaporó cualquier disolvente residual a vacío para producir el copolímero deseado. Se recuperó el copolímero mPEG-b-PJL (1a’) como un material similar a una cera (rendimiento de 8,2 g).
FTIR: 2885 (tensión C-H), 1730 (C=O), 1341 (flexión C-H), 1105 (C-O, éster y éter solapados), 730 (C=C) cm-1.
1H-RMN (500 MHz, CDCls): (^pm 5,52 - 5,42 (m, 22H), 5,32 - 5,21 (m, 23H), 4,94 - 4,81 (m, 23H), 4,22 (dd, J = 10,8, 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,64 (s, 495H), 3,38 (s, 3H), 2,43 - 2,13 (m, 101H), 2,13 - 1,94 (m, 50H), 1,75 -1,38 (m, 100H), 0,96 (dt, J = 11,5, 5,0 Hz, 75H).
Modificación posterior a la polimerización del copolímero (mPEG-b-PIL) para insertar un resto funcional de elección (mPEG-b-PIL-COOH, 1c’):
Se utilizó la reacción clic de tiol-eno para modificar los grupos eno disponibles de la cadena de mPEG-b-PJL. Brevemente, se disolvieron mPEG-b-PJL (1a’, 1,0 g, 0,11 mmol) y ácido 3-mercaptopropiónico (1,07 g, 10,1 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió DMPA (0,097 g, 0,38 mmol) a la mezcla anterior y se agitó durante la noche en una cámara de UV equipada con un agitador y una bombilla de UV A/B. Luego se precipitó la mezcla de reacción en dietil éter frío seguido de la eliminación del disolvente residual a vacío para recuperar el producto como un sólido pegajoso de color blanco (rendimiento de 1,1 g).
FTIR: 2884 (tensión C-H), 1726 (C=O), 1342 (flexión C-H), 1107 (C-O) cm<-1>.<1>H-RMN (500 MHz, CDCls): (¿ppm 5,25 - 4,75 (m, 22H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,64 (s, 523H), 3,38 (s, 3H), 2,73 (d, J = 6,5 Hz, 44H), 2,62 (t, J = 6,9 Hz, 44H), 2,54 (s, 21H), 2,32 (s, 44H), 1,97 - 1,31 (m, 238H), 0,93 (ddd, J = 22,6, 11,1,6,3 Hz, 70H). Modificación posterior a la polimerización del copolímero (mPEG-b-PIL, 1a’) para insertar un resto funcional de elección (mPEG-b-PIL-OH, 1d’):
Se utilizó la reacción clic de tiol-eno para modificar los grupos eno disponibles de la cadena de mPEG-b-PJL. Brevemente, se disolvieron mPEG-b-PJL (1a’, 1,0 g, 0,11 mmol) y 2-mercaptoetanol (0,8 g, 10,1 mmol) en DCM (5 ml). Se añadió 2,2-dimetoxi-2-fenilacetofenona (DMPA) (0,097 g, 0,38 mmol) a la mezcla anterior y se agitó durante la noche en una cámara de UV equipada con un agitador y una bombilla de UV A/B. Luego se precipitó la mezcla de reacción en dietil éter frío seguido de la eliminación del disolvente residual a vacío para recuperar el producto como un sólido pegajoso de color blanco (rendimiento de 1,1 g).
FTIR: 3433 (O-H), 2886 (tensión C-H), 1727 (C=O), 1341 (flexión C-H), 1106 (C-O) cm-1. 1H-RMN (500 MHz, CDCh) (¿ppm 5,32 - 4,80 (m, 23H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 4,02 (d, J = 29,8 Hz, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 41H), 3,64 (s, 518H), 3,38 (s, 3H), 2,85 - 2,63 (m, 47H), 2,63 - 2,45 (m, 23H), 2,32 (s, 47H), 1,82 - 1,31 (m, 238H), 1,07 - 0,82 (m, 76H).
Modificación posterior a la polimerización de copolímero (mPEG-b-PIL, 1a’) para insertar un resto funcional de elección (mPEG-b-PIL-NH? HCl, 1e’):
Para preparar un polímero terminado en amina, se disolvieron mPEG-b-PJL (1a’, 0,5 g, 0,06 mmol) y clorhidrato de cisteamina (0,58 g, 5,1 mmol) en etanol (5 ml) que contenía 1 ml de DCM. Se añadió DMPA (0,05 g, 0,2 mmol) y se agitó durante la noche en una cámara de UV equipada con un agitador y una bombilla de UV A/B. Se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a partir del filtrado a vacío. Se disolvió el producto seco en agua y se dializó (corte de peso molecular (MWCO): 2 kDa) durante 4 días frente a agua y se secó por congelación para obtener el producto purificado como un sólido coloreado de color amarillo claro (rendimiento de 0,52 g).
FTIR: 2877 (tensión C-H), 1727 (C=O), 1342 (flexión C-H), 1107 (C-O) cm-1.1H-RMN (500 MHz, DMSO-tá): ^pm 5,42 (s, 7H), 5,27 (d, J = 36,6 Hz, 7H), 5,07 - 4,58 (m, 15H), 3,49 (s, 495H), 3,22 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 2,89 (d, J = 6,8 Hz, 32H), 2,72 - 2,56 (m, 31H), 2,35 - 2,05 (m, 58H), 1,90 (s, 14H), 1,71 - 1,19 (m, 159H), 1,04 - 0,60 (m, 70H).
Conjugación de doxorrubicina (DOX) con mPEG-b-PIL-OH (1d’) a través del enlace disulfuro (mPEG-b-PIL-S-S-DOX, 1dx’):
Se utilizó reacción de acoplamiento de carbodiimida para conjugar doxorrubicina con el grupo colgante del polímero. Se utilizó un grupo de unión sensible a la reducción (ácido 3,3’-ditiodipropiónico) para sintetizar el conjugado de polímero-fármaco con el fin de lograr una liberación del fármaco controlada específica del sitio. En primer lugar se convirtió el grupo de unión disulfuro en su forma de anhídrido usando el procedimiento notificado. Brevemente, se disolvió ácido 3,3’-ditiodipropiónico (3,0 g, 48 mmol) en cloruro de acetilo (30 ml) y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 12 h a 70 °C. Se eliminó el disolvente a vacío y se lavó el residuo con etil éter y se secó a vacío para proporcionar la forma de anhídrido del ácido ditiodipropiónico (DTPA, 2,6 g) como un sólido de color blanco. FTIR: 1793 (C=O, anhídrido), 1043 (CO-O-CO) cm-1.
Posteriormente, se disolvieron HCl de doxorrubicina (DOX, 0,1 g, 0,18 mmol), DTPA (0,04 g, 0,22 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,54 mmol) en DMF (10 ml), se agitaron durante 24 h en la oscuridad y se monitorizó la reacción mediante cromatografía en capa fina (CCF). Después de completarse la reacción, se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se añadió N-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)-N-et¡lcarbod¡¡mida (EDC, 0,14 g, 0,9 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se añadió una disolución de mPEG-b-PJL-OH (1d’, 0,16 g, 0,018 mmol) y 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (DMAP, 0,01 g, 0,09 mmol) en DMF (5 ml) a la mezcla de reacción anterior. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 días a temperatura ambiente y luego se dializó frente a agua durante una semana para eliminar la DOX, el DTPA, la EDC y la DMAP sin reaccionar. Se secó por congelación la disolución purificada para obtener un sólido de color rojo oscuro como el producto mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’, rendimiento de 0,22 g).
Síntesis del grupo de unión tiocetal (TK, grupo de unión sensible a las especies reactivas del oxígeno, 1z’):
Se mezclaron acetona anhidra (5,8 g, 98,2 mmol) y ácido 3-mercaptopropiónico anhidro (5,2 g, 49,1 mmol) con cloruro de hidrógeno seco y se agitaron durante 6 h a temperatura ambiente. Luego se colocó la mezcla de reacción en una mezcla de hielo-sal para lograr la cristalización. Luego se lavó el producto cristalizado varias veces con hexano frío y agua helada. Luego se secó el producto coloreado de color blanco a vacío para proporcionar TK (1z’, rendimiento de 3,6 g).
1H-RMN (400 MHz, CDCls): ^pm 2,91 (4H), 2,68 (4H), 1,60 (6H).
Síntesis de doxorrubicina-TK (DOX-TK, 1zx’):
Se realizó acoplamiento de los fármacos al grupo de unión TK a través de acoplamiento de carbodiimida. Brevemente, se disolvieron TK (1z’, 0,07 g, 0,28 mmol), N-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)-N-et¡lcarbod¡¡mida (EDC, 0,064 g, 0,33 mmol) y N-hidroxisuccinimida (0,038 g, 0,33 mmol) en DCM (10 ml), y se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se agitó durante 1 h. Se disolvió por separado HCl de doxorrubicina (DOX, 0,15 g, 0,28 mmol) en DCM (10 ml) que contenía 100 |al de trietilamina y se añadió a la mezcla anterior. Luego se agitó la mezcla de reacción durante 24 h en la oscuridad y se monitorizó la reacción mediante CCF. Después de completarse la reacción, se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente para proporcionar DOX-TK (1zx’).
Síntesis de docetaxel-TK (DTX-TK, 1zy’):
Para preparar DTX-TK, se disolvieron TK (1z’, 0,047 g, 0,18 mmol) y N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N-etilcarbod¡¡m¡da (EDC, 0,069 g, 0,36 mmol) en DCM (10 ml), y se enfrió la mezcla hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. Se disolvieron por separado docetaxel (D<t>X, 0,15 g, 0,18 mmol) y DMAP (0,044 g, 0,36 mmol) en DCM y se añadieron a la mezcla anterior, se agitaron en la oscuridad durante 36 h y se monitorizó la reacción mediante CCF. Después de completarse la reacción, se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente para proporcionar DTX-TK (1zy’).
Conjugación de doxorrubicina (DOX) y docetaxel (DTX) con mPEG-b-PJL-OH (1d’) usando DOX-TK (1zx’) y DTX-TK (1zy’) para sinterizar mPEG-b-PJL-TK-DOXDTX (1dxy’):
A una disolución de los productos intermedios DOX-TK (1zx’) y DTX-TK (1zy’) en DMF (10 ml) se le añadió EDC (0,04 g, 0,2 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se añadió una disolución de mPEG-b-Pj L-o H (1d’, 0,5 g, 0,056 mmol) y DMAP (0,007 g, 0,056 mmol) en DMF (10 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla de reacción durante 40 h a temperatura ambiente mientras se monitorizaba mediante CCF. Después de completarse la reacción, se transfirió la mezcla a tubos de diálisis y se dializó frente a agua durante dos semanas para retirar los reactantes y reactivos. Se secó por congelación la disolución purificada para obtener el conjugado de polímero-fármaco sensible a las ROS mPEG-b-PJL-TK-DOXDTX (1dxy’) (0,68 g).
Contenido de fármaco:
Se determinó la cantidad de DOX presente en el conjugado de polímero usando espectroscopia de UV-Vis. Se disolvió mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’, 1 mg) en 1 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se registró la absorción a A,máx de 481 nm usando el espectrofotómetro NanoDrop 2000c (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.). Se calculó la concentración de fármaco usando una curva de calibración de patrón previamente preparada y se halló que cada mg de conjugado contiene aproximadamente 0,3 mg de DOX. La figura 1 representa los espectros de UV-Vis solapados de DOX y su conjugado de polímero mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’).
Tamaños de los conjugados de fármaco-polímero:
Se midieron el tamaño y el índice de polidispersidad del conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’) mediante dispersión dinámica de luz (DLS) usando un dispositivo ZetaSizer NanoZS® (Malvern Instruments, R.U.). Se diluyeron las muestras (50 ^g/ml con respecto al polímero) con agua MilliQ y se transfirieron a cubetas para el análisis. Las mediciones se realizaron a 25 °C y el análisis de datos se llevó a cabo usando el software Malvern ZetaSizer versión 7.12. La figura 2a representa la distribución de tamaño por volumen (volumen (%) frente a tamaño (d. nm)) del conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’) a partir de una medición de distribución de tamaño usando<d>L<s>. Se tomaron imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) para confirmar el tamaño y para determinar la morfología superficial. Se obtuvieron imágenes de la muestra (50 ^g/ml) en rejillas de TEM sin tinción. Las imágenes de TEM se tomaron usando un dispositivo JEM 1400-Plus (JeOl Ltd., Tokio, Japón). Para realizar las observaciones por TEM, se depositó directamente una gota de la muestra diluida sobre una rejilla de cobre y se observó mediante TEM después del secado. La figura 2b representa un ejemplo de una imagen de TEM de un conjugado de fármaco-polímero (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx’) después de la redispersión de dicho conjugado en agua.
Liberación de fármacos in vitro:
El perfil de liberación de DOX a partir del conjugado mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx’) se determinó mediante un método de diálisis a pH 5,0 en presencia de diferentes cantidades de ditiotreitol (DTT). Brevemente, se disolvió una cantidad calculada de mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx', 5 mg) en medios de liberación, es decir, tampón acetato (pH 5,0 que contiene o bien 10 |iM o bien 100 |iM de DTT). Luego se colocó la disolución en tubos de diálisis (Float-A-Lyzer) que tenía un corte de peso molecular (MWCO) de 3,5-5 kDa. Se dializaron las muestras frente a 500 ml de medios de liberación a 37 °C. Los medios de liberación se reemplazaron por medios de liberación nuevos cada 24 h. Se midió el volumen de disolución en los tubos de diálisis a intervalos de tiempo apropiados (~6 h) y se restableció al original con medios de liberación, si era necesario. Se sacaron muestras (5 |il) directamente de los tubos de diálisis a intervalos de tiempo predeterminados y se restableció el volumen de disolución en los tubos de diálisis con medios de liberación nuevos. Las muestras se analizaron usando un espectrofotómetro de UV-Vis a Xmáx de 492 nm para calcular la cantidad de DOX restante en la bolsa de diálisis. La figura 3 representa los resultados a partir de una determinación del perfil de liberación de DOX a partir del conjugado mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx').
Estudios celulares in vitro:
Se usaron células de cáncer de mama triple negativo MDAMB-231 y células sanas de fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) (ATCC) para los estudios in vitro. Se cultivaron las células en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con alto contenido en glucosa complementado con suero bovino fetal (FBS) al 10 %, penicilina-estreptomicina al 1 % y L-glutamina 2 mM a 37 °C, en una incubadora humidificada con el 5 % de CO2. Las células se hicieron pasar 2-3 veces a la semana una vez que alcanzaron una confluencia del 90-100 %.
Se usó un ensayo de viabilidad celular WST-1 para determinar la citotoxicidad del polímero y la eficacia de DOX en células cancerosas y sanas. Se incubaron células MDAMB-231 y MEF durante la noche en una placa de 96 pocillos (7000 células por pocillo) en medio de crecimiento celular a 37 °C con el 5 % CO2. Al día siguiente, se reemplazó el medio de crecimiento celular por medio nuevo que contenía diferentes concentraciones de polímero mPEG-b-PJL-OH (1d'; 0,5, 1,0 ó 2,0 mg/ml), HCl de DOX (25, 50, 100 ó 150 |ig/ml) o conjugado de DOX-PJL mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx'; 25, 50, 100 ó 150 |ig/ml) y se incubó durante 48 h o 72 h. Se prepararon reservas de muestra en PBS y se prepararon todas las diluciones para el ensayo de viabilidad celular en medio de crecimiento celular. Después de 48 h y 72 h de incubación a 37 °C, el 5 % de CO2, se añadieron 10 |il de reactivo de proliferación celular WST-1 y se incubó la placa durante 2 h adicionales. Luego se leyó la absorbancia de las muestras según el protocolo del fabricante (420-480 nm). Se notificó el porcentaje de proliferación celular con respecto a las células sin tratar (100 % de viabilidad). Para eliminar el fondo debido a la doxorrubicina, se prepararon controles de doxorrubicina sin células y se midieron y restaron los valores de absorbancia antes de la representación gráfica. Las figuras 4A y 4B representan los resultados a partir de los perfiles de toxicidad in vitro de un polímero mPEG-b-PJL-OH (1d') en las líneas celulares MEF y MDAMB-231. Las figuras 5A y 5B representan los resultados a partir de los perfiles de toxicidad in vitro de DOX y mPEG-b-PJL-S-S-DOX (DOX-PJL, (1dx')) en las líneas celulares MEF y MdAMB-231.
Captación celular (mediante microscopía confocal):
Se evaluó la captación celular mediante obtención de imágenes confocales de células fijas en el punto de tiempo de 0,5 h. La configuración de la microscopía consistía en el dispositivo Leica TCS SP5 STED (Leica Microsystems), el software LASAF (paquete de aplicación de Leica), un tubo fotomultiplicador (PMT) y objetivos de aceite 100x. La obtención de imágenes se realizó usando la opción de barrido secuencial que consiste en excitación de fotón único para DOX libre y conjugado de DOX mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx'). Las muestras se excitaron mediante un láser de argón a 488 nm, y se recogió la emisión a partir de DOX entre 510 nm y 600 nm. Se hicieron crecer células MDAMB-231 y MEF tal como se describió anteriormente al 60 %-70 % de confluencia sobre cubreobjetos. Las muestras (2 |ig/ml equivalente a DOX) se prepararon en 1 ml de medio de crecimiento celular y se añadieron a las células que estaban creciendo sobre los cubreobjetos. Después de una incubación de 0,5 h, se retiró el medio y se lavaron las células 1x con solución salina tamponada con fosfato (PBS). Luego se fijaron las células con paraformaldehído (PFA) al 4 % durante 10 min a temperatura ambiente. Después de 10 min, se lavaron las células 3x con PBS. La figura 6 representa ejemplos de imágenes confocales que muestran la captación celular de DOX y conjugado de DOX PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx') en células MDAMB-231. La figura 7 representa un ejemplo de espectros de fluorescencia de DOX libre y DOX conjugada con polímero (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx'). La figura 8 representa ejemplos de imágenes confocales que muestran la captación celular de DOX y conjugado de DOX PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX, 1dx') en células MEF.
Estudios in vivo en animales:
Todos los experimentos con animales se realizaron con la aprobación del Comité Institucional de Ética Animal (IAEC), Instituto Nacional de Inmunología, Nueva Delhi. Se inyectaron por vía subcutánea células de cáncer de mama murino (4T1) (1,5 * 106) en 200 |il de FBS en los flancos derechos de ratones Balb/c hembra de 5 semanas de edad. Los ratones se aleatorizaron en cuatro grupos (6 ratones en cada grupo) después de que desarrollaron un tumor de ~75 mm3. Luego se sometieron los grupos a diferentes tratamientos de (a) PBS (grupo de control); (b) doxorrubicina libre; (c) conjugado de PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) y (d) Adrisome (formulación de DOX liposómica comercializada) con una dosis de doxorrubicina equivalente de 7,5 mg/kg, por vía intravenosa a través de la vena de la cola lateral en días alternos (10 dosis en total). Se realizaron mediciones del tumor cada dos días usando un compás calibrador digital, y se calculó el volumen tumoral usando la fórmula L * B2/2, en la que L y B son la longitud y anchura del tumor. Cada ratón se pesó antes de la dosificación y la pérdida de peso con respecto a la dosificación. El estudio de supervivencia se continuó hasta que se encontró vivo el último ratón en todos los grupos. La figura 9A representa un ejemplo del efecto de PBS, DOX, PJL-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) y Adrisome sobre el volumen tumoral de células de cáncer de mama murino (4T1) en ratones Balb/c frente al día de inyección. La figura 9B representa un ejemplo del cambio de peso (%) de ratones Balb/c frente al día de inyección cuando se trataron tal como antes. La figura 10 representa un ejemplo del efecto de PBS, DOX, Pj L-DOX (mPEG-b-PJL-S-S-DOX (1dx')) y Adrisome sobre la capacidad de supervivencia (%) de ratones Balb/c frente al día de inyección cuando se trataron tal como antes.
Resultará obvio para un experto en la técnica que, a medida que avanza la tecnología, el concepto inventivo puede implementarse de diversos modos. La invención y sus realizaciones no se limitan a los ejemplos descritos anteriormente, sino que pueden variar dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Polímero que comprende al menos una unidad de repetición, en el que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [I]
    en la que cada R1 y R2 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en H, R6, R21, SR6, SR21, SC(O)R6, SC(O)R21, OR6, OR21, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, NHC(O)R6, NHC(O)R21, NHC(O)NHR6, NHC(O)NHR21, N+(R6)s, Na, NO2, NOR6, CN y halógeno; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclo o cicloalquilo mono, bi, tri o tetracíclico saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno o más SR21, SR6, SC(O)R6, SC(O)R21, OR21, OR6, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, N+(R6)a, R6, R21, halógeno, Na, NO2, NOR6, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5; un heteroarilo o arilo mono, bi, tri, tetra o pentacíclico opcionalmente sustituido con uno o más SR21, SR6, SC(O)R6, SC(O)R21, OR21, OR6, OC(O)R6, OC(O)R21, OC(O)NHR6, OC(O)NHR21, NR6R21, N(R6)<2>, N+(R6)a, R6, R21, halógeno, Na, NO2, No R6, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, haloalquilo C1-5; R6 se selecciona cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilenilo C1-10, haloalquilo C1-10 y fenilo; R21 se selecciona cada uno independientemente de alquilenil C1-10-CO2H, alquilenil C1-10-OH, alquilenil C1-10-NHR6, alquilenil C<1-10>-SH, alquilenil C<1-10>-N(O=CC=C)C=O, alquilenil 0<1-10>-S-alquilenil 0<1-10>-S-alquilenil C<1-10>-N(O=CC=C)C=O, (CH<2>CH<2>O)<m>CH<2>CH<2>-N(O=CC=C)C=O, alquilenil 0<1-10>-S-S-alquilenil C<1-10>-CO<2>H, (CH<2>CH<2>O V alquilenil C1-10-S-S-alquilenil C1-10-CO2H, alquinilo C2-20, (CH2CH2O)mH, (CH2CH2O)nCH2CH2SH, (CH<2>CH<2>O)<n>CH<2>CH<2>N(R6)<2>, alquilenilo C<1-10>, haloalquilo C<1-10>, opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, OO<2>R6,<o>R6, N(R6)<2>, N+(R6)<a>, SR6, N<a>, NO<2>, NO<r>6, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, haloalquilo C<1-10>, alquilenil C<1-10>-CO<2>H, alquilenil C<1-10>-OH, alquilenil C<m 0>-N(R6)<2>, fenilo; m es un número entero desde 1 hasta 100; n es un número entero desde 1 hasta 100; o R1 y R2 forman juntos un doble enlace entre los átomos de carbono a los que están unidos, y con la condición de que R1 y R2 no sean todos hidrógeno al mismo tiempo, o una sal del mismo.
  2. 2. Polímero según la reivindicación 1, en el que el polímero es un copolímero formado a partir de monómeros que comprenden lactonas, carbonatos, ésteres, lactamas, alquenos y epóxidos.
  3. 3. Polímero según la reivindicación 2, en el que dichos monómeros se seleccionan de un grupo que consiste en lactona de jazmín, lactida, glicolida, caprolactona, decalactona, butirolactona, óxido de etileno, etileno, pentadecalactona, hidroxibutanoato, carbonato de etileno y caprolactama.
  4. 4. Polímero según la reivindicación 1, en el que el polímero es un copolímero y se forma(n) otra(s) unidad(es) de repetición del copolímero a partir de monómero(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en lactonas, carbonatos, ésteres, lactamas, alquenos, epóxidos y cualquier combinación de los mismos.
  5. 5. Polímero según la reivindicación 4, en el que la(s) otra(s) unidad(es) de repetición del copolímero se forma(n) a partir de monómero(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en lactona de jazmín, lactida, glicolida, caprolactona, decalactona, butirolactona, pentadecalactona, hidroxibutanoato, carbonato de etileno, etileno, óxido de etileno, caprolactama y cualquier combinación de los mismos.
  6. 6. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la al menos una unidad de repetición tiene la fórmula [II]
  7. 7. Polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el polímero tiene una fórmula que se selecciona de If a Ij
    en las que cada X se selecciona independientemente de un grupo que consiste en OR6, SR6 y N(R6)2; cada Y se selecciona independientemente de un grupo que consiste en O, S y NR6; en las que R6 se selecciona cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo C1-20, alquenilo C2-20, alquinilo C2-20, alquilenilo C1-10, haloalquilo C1-10 y fenilo; o es un número entero desde 1 hasta 1000; p es un número entero desde 10 hasta 2000; q es un número entero desde 10 hasta 2000; o una sal del mismo.
  8. 8. Polímero según la reivindicación 1 o la reivindicación 6, en el que el polímero tiene una fórmula ly
    en la que cada X se selecciona independientemente de un grupo que consiste en O, S y NR6, en la que R6 es tal como se define en la reivindicación 1 ; p es un número entero desde 10 hasta 2000; o una sal del mismo.
  9. 9. Composición que comprende un polímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y al menos un agente activo, o una sal del mismo.
  10. 10. Composición según la reivindicación 9, en la que el al menos un agente activo se une de manera independiente y covalente a o forma enlace(s) iónico(s) con dicho polímero.
  11. 11. Composición según la reivindicación 9 ó 10, en la que el al menos un agente activo se selecciona independientemente de un principio activo, un principio farmacéutico activo, un anticuerpo, un aptámero, una unidad que tiene fluorescencia, radiactividad o cualquier otra propiedad que puede detectarse, una proteína, un péptido y un retardante de llama.
  12. 12. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el al menos un agente activo se selecciona independientemente de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, camptotecina, cisplatino, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína (FITC), rodamina, biotina, ácido fólico, transferrina, ácido arginilglicilaspártico (RGD), rituximab, trastuzumab, cetuximab, bevacizumab, ácido 2-carboxietilfenilfosfínico (CEPPA), ácido fosfórico (H3PO4), ácido fosforoso, 9,10-dihidro-9-oxa-10-fosfafenantren-10-óxido y fludesoxiglucosa ([<18>F]FDG), y cualquier derivado de los mismos.
  13. 13. Método para producir un polímero o una sal del mismo, comprendiendo el método las etapas de i) proporcionar lactona de jazmín como monómero de lactona de jazmín, ii) opcionalmente modificar al menos parte de los monómeros de lactona de jazmín de i) con al menos un reactivo adecuado para formar un monómero de lactona de jazmín modificado con fórmula (III),
    en la que R1 y R2 son tal como se definen en la reivindicación 1, iii) someter el monómero de lactona de jazmín de i) y/o el monómero de lactona de jazmín modificado de ii) a una reacción de polimerización para formar un polímero.
  14. 14. Composición farmacéutica que comprende uno o más polímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una cantidad eficaz de una o más composiciones según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en combinación con uno o más de otro(s) principio(s) activo(s), en la que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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