KR20070122522A

KR20070122522A - Ｐｅｇ-폴리(오르토 에스테르) 그라프트 공중합체 및 약학조성물

Info

Publication number: KR20070122522A
Application number: KR1020077025175A
Authority: KR
Inventors: 조르제 헬러
Original assignee: 에이피 파마, 인코포레이티드
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-28
Publication date: 2007-12-31
Also published as: AU2006230226A1; US20090048151A1; WO2006105148A2; US7456213B2; EP1865989A2; JP2008537757A; WO2006105148A3; CN101426529A; US20060235083A1; CA2601547A1

Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)를 포함하는 그라프트 공중합체 전달 비이클, 그리고 전달 비이클 및 활성제를 포함하는 방출 조절 약학 조성물에 관한 것이다. 그라프트 공중합체 전달 비이클은 써모겔 그라프트 공중합체일 수 있다. 약학 조성물은 활성제의 국부 전달 조절을 위해 국소형, 주사형 또는 주입형 제형일 수 있다.

Description

ＰＥＧ-폴리(오르토 에스테르) 그라프트 공중합체 및 약학 조성물 {PEG-POLY(ORTHO ESTER) GRAFT COPOLYMERS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}

본 발명은 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)를 포함하는 그라프트 공중합체 전달 비이클, 및 전달 비이클 및 활성제를 포함하는 방출 조절 약학 조성물에 관한 것이다. 그라프트 공중합체 전달 비이클은 써모겔 (thermogel) 그라프트 공중합체일 수 있다. 약학 조성물은 활성제의 국부 전달 조절을 위해 국소형, 주사형 또는 주입형 제형의 형태일 수 있다.

종양 표적화용 미셀형 시스템

암 치료에서 주요 문제중 하나는 종양에서 항암제의 충분한 농도 달성의 어려움이다. 이것은 사용될 수 있는 양을 엄격하게 제한하는 상기 작용제의 독성, 때때로 극도의 독성에 기인한다. 그러나, 암 화학치료에서 주요한 발견은 소위 EPR (증강된 침투 및 체류; enhanced permeation and retention) 효과이었다. EPR 효과는, 새롭게 형성되는 혈관구조인, 종양 혈관구조가 불완전하게 형성되는 상피를 갖고 거대 분자에 대해 필수적으로 불침투성인 기존의 노후 혈관구조보다 더욱 훨씬 침투성이라는 관찰에 기초한다. 더욱이, 종양내 임파성 배액 (lymphatic drainage) 이 매우 불량해서 종양에 전달되는 항암제의 체류를 촉진시킨다.

EPR 효과는, 정상 혈관구조에 침투하기에 너무 크지만, 종양 혈관구조에 침투할만큼 충분히 작은 항암 약물을 함유하는 전달 시스템을 이용함으로써 암 표적화에서 사용될 수 있고, 2가지 접근책이 개발되었다. 한가지 접근책으로, 가수분해적으로 불안정한 연결을 경유하여 중합체에 화학적으로 결합되는 항암 약물을 함유하는 수용성 중합체를 사용한다. 상기 약물-중합체 구성물은 정맥안으로 주입되고 종양내에서 축적되며, 여기에서 세포내이입을 경유하여 세포에 의해 흡수되고 중합체에 약물을 부착시키는 불안정성 결합의 효소적 분열을 경유하여 세포의 리소좀 분획에서 방출된다. 상기 접근책의 2가지 단점이 있는데, 첫째는, 비분해성 수용성 중합체가 사용되고, 이것은 중합체의 분자량이 신장 분비 역치 미만임을 확인하기 위해 중합체의 엄청난 분별화를 요구한다는 것이고, 둘째는, 약물이 중합체에 화학적으로 부착되고, 실제로 극복되야 하는 결과적 단속 장애물을 갖는 새로운 약물 정체성을 창조한다는 것이다. 암 진단 및 치료에서 중합체 공액물의 용도가 R. Duncan 등, "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer" [S.T.P. Pharma Sciences, 6(4), 237-263 (1996)] 에서 논의되고, 알기네이트-생물활성제 공액물의 예는 Al-Shamkhani 등, U.S. Pat. No. 5,622,718 에서 제공된다.

대안적 접근책이 기재되어 있다. 상기 접근책에서, B-블록이 소수성이고 A-블록이 친수성인 AB 또는 ABA 블록 공중합체가 제조된다. 상기 재료가 물에 배치되는 경우, 소수성 코어 및 코어를 둘러싸는 친수성 쉘을 갖는 미셀 (micelle) 로 자가-조립될 것이다. 상기 미셀은 직경이 약 100 nm 이고, 이것은 정맥안으 로 주입되는 경우, 미셀이 정상 혈관구조를 이탈할 수 없을 정도로 충분히 크지만, 종양내 혈관구조를 이탈할만큼 충분히 작다. 추가로, 100 nm 직경은 세망내피계에 의해 인식되기에 너무 작아서, 혈류내에서 미셀 수명을 증강시킨다. 부가적으로, 친수성 블록이 폴리(에틸렌 글리콜)인 경우, "스텔스" 리포좀으로 관찰되는 바와 같이, 순환 시간의 추가 증강이 주목된다. 블록 공중합체 미셀의 용도는 G. S. Kwon 등, "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles" [Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309 (1995)] 에서 검토된다.

폴리(DL-락트산-코-글리콜산)/(폴리(에틸렌 글리콜) 그라프트 공중합체 (PLGA-g-PEG) 에 기초하는 써모겔화 생물분해성 중합체 제형이 생체내 생물의학 적용을 갖는 용도로 보고되었다. PLGA/PEG 그라프트 공중합체 시스템은 단백질 및 세포계 치료용으로 유망한 기반임이 보고되었다 (B. Jeong 등, Biomacromolecules 2002, 3, 865-868 참조).

PEG 가 친수성이고 PLGA 가 소수성이기 때문에, PLGA-g-PEG 공중합체는 소수성 골격을 갖는 반면, PEG-g-PLGA 공중합체는 친수성 골격을 갖는다. 그러므로, 상기 중합체의 계면활성제 성질로 인해, PLGA-g-PEG 및 PEG-g-PLGA 가 물에서 미셀을 형성한다. 상기 미셀에서, 친수성 PEG 는 가요성 쉘을 형성하는 반면, 소수성 PLGA 는 미셀 코어를 형성한다.

써모겔

BASF 에 의해 시판되는, PLURONIC

은 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 트리블록 (triblock) 을 형성하는 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 폴리(옥시프로필렌) 블록으로 구성되는 공중합체의 일종이다. 트리블록 공중합체는 물을 흡수하여 역 써모겔화 거동을 발휘하는 겔 또는 써모겔을 형성한다. 역 써모겔화 거동은, 저온에서 액체 용액으로서 존재하고, 생리학적으로 관련된 온도에서 겔을 역으로 형성하는 공중합체의 특징을 언급한다. 그러나, PLURONIC

시스템은 비(非)생물분해성이다.

U.S. 특허 No. 6,117,949 에는, A 블록으로서 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 또는 폴리(락티드) 중합체로 만들어진 소수성 중합체 다량 및 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B 블록 소량으로 구성되고, 전체 중량 평균 분자량이 약 2000 내지 4990 이며, 역 써모겔화 특성을 보유하는 수용성 생물분해성 ABA- 또는 BAB-형 트리블록 중합체가 개시되어 있다. 트리블록 공중합체는 친수성 및 소수성 약물, 펩티드 및 단백질 약물, 그리고 올리고뉴클레오티드의 비경구 투여용 약물 전달계를 제공한다.

U.S. 특허 No. 6,004,573 에는, 소수성 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 A-블록 다량 및 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B-블록 소량으로 구성되고, 전체 평균 분자량이 약 3100 내지 4500 이며, 역 써모겔화 특성을 보유하는 수용성 생분해성 ABA-형 블록 공중합체가 개시되어 있다. 유효 농도의 블록 공중합체 및 약물이 수상에 균일하게 함유되어 약물 전달 조성물을 형성할 수 있다. 조성물은 온혈 동물에 액체로서 비경구, 안구, 국소, 경피, 질, 경요도, 직장, 코, 입 또는 귀 전달 수단으로 투여될 수 있고 체온에서 겔이다. 조성물은 또한 겔로서 투여될 수 있고, 약물은 비독성 생성물로 생물분해하는 겔로부터 조절된 속도 로 방출된다. 약물의 방출 속도는 각종 파라미터 예컨대 소수성/친수성 함량, 공중합체 농도, 분자량 및 블록 공중합체의 다분산성을 변환시킴으로써 조정될 수 있다. 공중합체가 양쪽친화성이기 때문에 조성물에서 약물의 가용성 및/또는 안정성을 증가시키는 작용을 한다.

U.S. 특허 No. 5,702,717 에는, 약물의 방출 조절용 겔 저장부의 결과적 형성과 함께 액체로서 온혈 동물에 대한 생물분해성 중합체 메트릭스중 약물의 비경구 전달용 시스템 및 방법이 개시되어 있다. 시스템은 역 써모겔화 특성을 갖는 주입형 생물분해성 블록 공중합체 약물 전달 액체를 포함한다. 전달 액체는 내부에 용해 또는 분산되는, 생물분해성 블록 공중합체 메트릭스내에 직접적으로 함유되는 유효량의 약물을 갖는 수용액이다. 공중합체는 투여되는 동물의 체온 미만의 역 겔화 온도를 갖고 폴리(α-히드록시산) 및 폴리(에틸렌 카르보네이트) 로 이루어지는 군으로부터 선택된 부재를 포함하는 소수성 A 중합체 블록 (i) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 친수성 B 중합체 블록 (ii) 로 구성된다.

활성제의 전달

다수 종의 활성제 예컨대 항생제, 방부제, 코르티코스테로이드, 항종양제, 및 국부 마취제는 국부 적용, 또는 주입으로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 활성제는 국부적으로 또는 전신적으로 작용할 수 있다. 국소 전달은 조성물 예컨대 연고, 크림, 에멀션, 용액, 서스펜션 등의 사용을 통해 달성될 수 있다. 활성제 전달용 주입물은 용액, 서스펜션 및 에멀션을 포함한다. 상기 제형 전체는 수년 동안 활성제의 전달에 널리 사용되고 있다. 그러나, 상기 제형은, 이들이 단기 작용성이며 그러므로 이들은 종종 하루에 수회 투여되어 활성/치료가 요구되는 부위에서 혈류내 치료적으로 유효한 투여 레벨을 유지해야 한다는 단점을 겪는다.

최근, 이들의 투여 후, 장기 치료 응답을 제공하는 투여 형태를 개발하는데 상당한 진보를 이루었다. 상기 생성물은 마이크로캡슐화, 예컨대 리포좀, 마이크로캡슐, 미소구, 미립자 등으로 달성될 수 있다. 상기 타입의 투여 형태로, 활성제는 전형적으로 마이크로캡슐, 리포좀 또는 미립자에 포착되거나 캡슐화되고 그 다음 주입을 경유하여 또는 이식의 형태로 신체 속에 도입된다. 빈번한 투여에 대한 필요를 제거하는, 상기 투여 형태로부터 활성제의 방출 속도는 조절된다. 그러나 종종 고 비용을 초래하는 이들의 제조는 성가시다. 또한, 이들은, 다수 경우, 재생산성이 낮고 결국 이들의 방출 패턴의 신뢰성이 부족하게 된다. 또한, 유기 용매가 제조 방법에서 사용되면, 고 독성일 수 있는 조성물에서 유기 용매 잔류물이 존재할 수 있다. 유기 용매의 사용은 또한 환경 및 화재 위험 이유로 바람직하지 않다.

치료제의 전달용 합성 생물분해성 중합체에서의 관심은 1970년대 초에 폴리(락트산)을 이용하는 Yolles 등 [Polymer News, 1, 9-15 (1970)] 의 연구와 함께 시작되었다. 그 시기 이후, 수많은 기타 중합체가 제조되었고 활성제의 방출 조절용 생물침식성 (bioerodible) 메트릭스로서 조사되었다. U.S. 특허 No. 4,079,038, 4,093,709, 4,131,648, 4,138,344, 4,180,646, 4,304,767, 4,946,931 및 5,968,543 에는 활성제의 전달 조절용으로 사용될 수 있는 생물분해성 또는 생 물침식성 중합체의 각종 형태가 개시되어 있다. 다수의 상기 중합체가 반 (semi)고체의 형태로 나타날 수 있다. 그러나, 반고체 중합체 재료는 종종 너무 점성이다. 결국, 활성제는 반고체 중합체 재료로부터 종종 용이하게 그리고 신뢰성 있게 방출될 수 없다.

중합체 치료법을 개발하는데 사용되는 중합체가 또한 재료로서 사용되는 중합체를 필요로 하는 기타 생물의학적 적용에 별도로 개발될 수 있다. 그래서, 약물 방출 메트릭스 (미립자 및 나노입자 포함), 히드로겔 (주입형 겔 및 점성 용액 포함) 및 혼성 시스템 (예. 외부 표면 상의 공액된 폴리(에틸렌 글리콜)을 갖는 리포좀) 및 장치 (막대, 펠렛, 캡슐, 필름, 겔 포함) 는 조직 또는 부위 특이적 약물 전달용으로 제작할 수 있다. 중합체가 또한 약물 제형에서 부형제로서 임상학적으로 널리 사용된다. 상기 3가지 넓은 적용 구역: (1) 생리학적 가용성 분자, (2) 재료, 및 (3) 부형제 내에서, 생물의학적 중합체가 활성 치료 약물의 효율 최적화를 위한 광범위 기술 기반을 제공한다.

폴리(오르토 에스테르)가 약물 전달 방출 지연용 잠재성 비이클로서 공지되어 있다 (예를 들어, Heller, "Poly (Ortho Esters)" [Adv. Polymer Sci, 107, 41-92 (1993)], 및 본 발명에서 인용된 참조문, 그리고 U.S. 특허 No. 4,304,767, 4,946,931, 4,957,998 및 5,968,543 참조).

U.S. 특허 No. 5,939,453 에는 폴리에틸렌 글리콜 및 임의 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조되는 블록 공중합체가 기재되어 있다.

본 출원에서 언급되는 상기 및 기타 문헌은 본 출원에서 참조로 포함된다.

약물 전달 조절용 생물침식성 그라프트 공중합체 메트릭스

친수성 A 블록 및 소수성 B 블록을 포함하는 AB, ABA, 또는 BAB 블록 공중합체에서, A 및 B 블록은 상용성이고 현미경 범위 상에서 상 분리성 (phase-separate) 일 것이다. 유사하게, 상기 주목된 바와 같이, 양쪽 소수성 및 친수성 단위를 갖는 그라프트 공중합체, 예컨대 PLGA-g-PEG 및 PEG-g-PLGA 는 또한 상 분리를 실시할 수 있다. 상기 상 분리는 재료에 독특하고 유용한 열 특성을 부여한다.

그라프트 공중합체의 개발에서 상당한 종래기술이 있다 (예를 들어, B. Jeong et al., Biomacromolecules 2002, 3, 865-868; B. Jeong et al., Macromolecules 2000, 33, 8317-8322; 및 B. Jeong, et al., Client. Comm. 2001, 1516-1517 참조). 본 출원을 통해 언급되는 상기 및 기타 문헌의 개시는 본 발명에서 전체가 참조로 포함된다.

그러나, 써모겔 그라프트 공중합체를 포함하여, 소수성, 생물침투성 세그먼트가 본 발명에서 기재된 바와 같은 단위를 포함하는 폴리(오르토 에스테르)인 어떠한 그라프트 공중합체 시스템은 기재되지 않았다.

본 발명의 요약

본 발명의 한 구현예는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리(오르토 에스테르) ("POE") 공중합체를 포함하는 그라프트 공중합체 전달 비이클을 제공한다. 그라프트 공중합체는 써모겔 그라프트 공중합체일 수 있다. 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르) 그라프트 공중합체, 특히, 본 발명에 적합한 POE-g-PEG 는 화 학식 L1, 화학식 L2, 화학식 I-VII, 및 본 발명에 개시된 것으로 나타낸다.

본 발명의 또다른 구현예는 활성제 국소 전달 조절용 방출 조절 그라프트 공중합체 약학 조성물을 제공한다. 조성물은 활성제 및 그라프트 공중합체 전달 비이클을 포함한다. 본 발명에서 참조된 바와 같이, 본 발명의 그라프트 공중합체는 써모겔 그라프트 공중합체일 수 있고, 그라프트 공중합체는 미셀로서, 약물 전달 시스템용 메트릭스로서, 그리고 종래 기술에 공지된 바와 같은 조직 공학 적용에 또한 유용할 수 있다. 특별 구현예에서, 그라프트 공중합체는 써모겔 그라프트 공중합체이다.

본 발명의 추가 구현예는 국소적으로 작용하는 활성제, 특히 국소 마취제 및 항구토제의 전달 조절용 써모겔 그라프트 공중합체 주사형 또는 주입형 조성물을 제공한다.

제 1 측면에 따르면, 본 발명은, 하기 화학식 L1 또는 화학식 L2 를 포함하는 그라프트 공중합체 전달 비이클을 제공한다:

[식중:

L' 는 하나 이상의 -C(O)O-, -OC(O)-, -COS-, -SC(O)-, -C(S)O-, -CON-, -CONH-, -CONR'-, -NCO-, -NHCO-, -R'NCO-, -0C0₂-, -0C0N-, -OCONH-, -NCO₂-, -NHCO₂-, -OCONR'-, -R'NCO₂-, -NCONH-, -NHCON-, -NHCONH-, NR'CONH-, NR'CON-, -NHCONR'-, -NCONR'-, -NR'CONR'-, -CO-, 임의 치환 C₂-C₄ 알켄, 또는 임의 치환 C₂-C₄ 알킨이 임의 삽입되는, C, N, O, S 또는 P 를 포함하는 2 - 10 원자의 골격 사슬을 포함하는 링커(linker)이고, 여기에서 각 R' 는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴기이고;

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 는 C₁-C₄ 알킬이고;

R 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고, 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 은 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다].

또다른 측면에 따르면, 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 그라프트 공중합체를 제공한다:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 은 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다]. 상기 공중합체의 한 변형에서 R 이 H 인 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물이 있다. 공중합체의 또다른 변형에서, n 은 50 내지 25O 의 정수이고, p 는 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형에서, R¹ 은 에틸이고 R² 는 H 이다. 또다른 변형에서, A 는 R⁵ 이고 R⁵ 는 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 한 특별 구현예에서, A 가 R⁴ 인 단위 0.1 몰% 이상. 상기의 또다른 변형에서, 공중합체는 A 가 R⁴ 인 단위 약 0.5 - 50 몰% 를 포함한다. 또다른 변형에서, 공중합체는 A 가 R⁴ 인 단위 약 1 - 30 몰% 를 포함한다. 또다른 변형에서, A 는 R⁴ 이고 x 는 1 내지 2 이다. 상기의 한 특별 변형에서, R⁸ 는 수소 또는 메틸이다. 또다른 변형에서, R⁹ 는 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- 이다. 또다른 변형에서, A 는 R⁵ 이고 R⁵ 는 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 은 50 내지 250 의 정수이고, p 는 10 내지 50 의 정수이다.

한 측면에 따르면, R 이 H 이고 R³ 이 메틸인 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물을 제공한다. 한 변형에서, n 은 50 내지 250 의 정수이고, p 는 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형에서, R¹ 은 에틸이다. 또다른 변형에서, A 는 R⁵ 이고 R⁵ 는 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 한 변형에서, A 가 R⁴ 인 단위 0.1 몰% 이상. 또다른 변형에서, A 가 R⁴ 인 단위 약 0.5 - 50 몰%. 또다른 변형에서, A 가 R⁴ 인 단위 약 1 - 30 몰%. 상기의 한 특별 변형에서, p 는 1 내지 2 이다. 상기의 또다른 변형에서, R⁸ 은 수소 또는 메틸이다. 또다른 변형에서, R⁹ 는 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- 이다. 한 특별 변형에서, A 는 R⁵ 이고 R⁵ 는 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 은 50 내지 250 의 정수이고, p 는 10 내지 50 의 정수이다.

또다른 측면에 따르면, 디(케텐 아세탈), 디올 HO-A-OH, 및 하기 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 IIIa 또는 화학식 IVa 의 화합물을 H0-R⁴-0H, H0-R⁵-0H, H0-R⁶-0H, 또는 HO-R⁷-OH 로서 정의되는 화학식 H0-A-0H 의 디올 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 공중합체의 제조 방법을 제공한다:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔 기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다];

[식중 L 은 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고; R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다].

또다른 측면에 따르면, (a) 하기 화학식의 디(케텐 아세탈)과 (b) 2개 이상의 폴리올 또는 폴리올 사이의 혼합물과의 반응 생성물인 공중합체를 제공한다:

[식중 L 은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다].

한 변형에서, 폴리올중 하나 이상은 2 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올이다. 또다른 측면에서, 상기의 공중합체를 포함하는 조직 재생 또는 정형외과적 복원용 장치를 제공한다.

또다른 측면에 따르면, (a) 활성제; 및 (b) 비이클로서 상기 기재된 공중합체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 변형에서, 활성제의 분율은 조성물의 1 중량% 내지 60 중량% 이다. 한 변형에서, 활성제의 분율은 조성물의 5 중량% 내지 30 중량% 이다. 또다른 변형에서, 활성제는 항감염제, 방부제, 스테로이드, 치료성 폴리펩티드, 단백질, 항염증제, 암 화학치료제, 마취제, 항구토제, 국소 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오티드, RNA, DNA, 및 역배열 올리고뉴클레오티드로부터 선택된다. 한 측면에 따르면, 활성제는 치료성 폴리펩티드이다. 또다른 측면에 따르면, 활성제는 국소 마취제이다. 또다른 변형에서, 상기 약학 조성물은 추가로 글루코코르티코스테로이드를 포함한다.

상기의 특별 변형에서, 활성제는 항혈관형성제이다. 또다른 변형에서, 활성제는 암 화학치료제이다. 상기의 한 변형에서, 활성제는 항생제이다. 또다른 변형에서, 활성제는 항염증제이다. 또다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 활성제를 상기 약학 조성물의 형태로 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 방출 조절된 국소 투여로 치료가능한 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 국소 마취제를 상기의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류내 부위에서 국소 통증의 예방 또는 완화 방법을 제공한다.

또다른 측면에 따르면, 상기 공중합체를 포함하는 약물 운반체에 물리적으로 포착되지만 공유 결합되지 않는 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수불용성 활성제 전달용 미셀형 약학 조성물을 제공한다. 상기의 한 변형에서, 활성제는 항암제이다.

또다른 측면에 따르면, 상기 공중합체를 포함하는 메트릭스에서 분산된 활성제를 포함하는, 활성제 방출 지연용 조성물을 제공한다. 또다른 변형에서, 하기 화학식 L3 또는 L4 의 그라프트 공중합체를 제공한다:

[식중

L' 는 하나 이상의 -C(O)O-, -OC(O)-, -COS-, -SC(O)-, -C(S)O-, -CON-, -CONH-, -CONR'-, -NCO-, -NHCO-, -R'NCO-, -OCO₂-, -OCON-, -OCONH-, -NCO₂-, -NHCO₂-, -OCONR'-, -R'NCO₂-, -NCONH-, -NHCON-, -NHCONH-, NR'CONH-, NR'CON-, -NHCONR'-, -NCONR'-, -NR'CONR'-, -CO-, 임의 치환 C₂-C₄ 알켄, 또는 임의 치환 C₂-C₄ 알킨이 임의 삽입되는, C, N, O, S 또는 P 를 포함하는 2 - 10 원자의 골격 사슬을 포함하는 링커이고, 여기에서 각 R' 는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴기이고; n 은 2 내지 500 의 정수이고; p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정 수이고; R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고; R 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; 각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 O 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 은 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 O 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

또다른 측면에 따르면, 하기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 그라프트 공중합체를 제공한다:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R' 는 결합, -(CH₂)_a-, 또는 -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- (여기에서 a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이다) 이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 B 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m 은 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 O 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

한 변형에서, 공중합체는 R 이 H 인 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 화합물이다. 또다른 변형에서, n 은 5O 내지 250 의 정수이고, p 는 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형에서, R¹ 은 에틸이고 R² 는 H 이다. 또다른 변형에서, B 는 R⁵ 이고 R⁵ 는 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 또다른 변형에서, B 가 R⁴ 인 단위 0.1 몰% 이상. 상기의 한 변형에서, B 가 R⁴ 인 단위 약 0.5 - 50 몰%. 또다른 변형에서, B 가 R⁴ 인 단위 약 1 - 30 몰%. 또다른 변형에서, B 는 R⁴ 이고 x 는 1 내지 2 이다. 또다른 변형에서, R⁸ 은 수소 또는 메틸이다. 또다른 변형에서, R⁹ 는 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- 이다. 또다른 변형에서, B 는 R⁵ 이고 R⁵ 는 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 은 50 내지 250 의 정수이고, p 는 10 내지 50 의 정수이다.

한 측면에 따르면, 디(케텐 아세탈), 디올 HO-B-OH, 및 하기 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 VIa 또는 화학식 VIIa 의 화합물을 H0-R⁴-0H, H0-R⁵-0H, H0-R⁶-0H, 또는 HO-R⁷-OH 로서 정의되는 화학식 H0-B-0H 의 디올 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 공중합체의 제조 방법을 제공한다:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 은 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다];

한 측면에 따르면, (a) 하기 화학식의 디(케텐 아세탈)과 (b) 2 이상의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물 사이의 반응 생성물인 공중합체를 제공한다:

[식중: L 은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다].

한 변형에서, 폴리올중 하나 이상은 2 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올이다. 한 변형에서, 상기 공중합체를 포함하는 조직 재생 또는 정형외과적 복원용 장치를 제공한다. 또다른 측면에 따르면, (a) 활성제; 및 (b) 비이클로서 상기 공중합체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 한 변형에서, 활성제의 분율은 조성물의 1 중량% 내지 60 중량% 이다. 또다른 변형에서, 활성제의 분율은 조성물의 5 중량% 내지 30 중량% 이다. 또다른 변형에서, 활성제는 항감염제, 방부제, 스테로이드, 치료성 폴리펩티드, 단백질, 항염증제, 암 화학치료제, 마취제, 항구토제, 국소 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오티드, RNA, DNA, 및 역배열 올리고뉴클레오티드, 그리고 이들의 혼합물로부터 선택된다. 조합으로 사용될 수 있는 상기 활성제의 비배타적 예는 화학치료제 및 항구토제를 포함한다. 특별 변형에서, 활성제는 치료성 폴리펩티드이다. 또다른 변형에서, 활성제는 부피바카인(bupivacaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 피로카인(pyrrocaine) 및 프릴로카인(prilocaine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제이다. 또다른 변형에서, 상기 공중합체는 추가로 글루코코르티코스테로이드를 포함한다. 또다른 변형에서, 활성제는 항혈관형성제이다. 또다른 변형에서, 활성제는 암 화학치료제이다. 또다른 변형에서, 활성제는 항생제이다. 또다른 변형에서, 활성제는 항염증제이다.

한 측면에 따르면, 치료적 유효량의 활성제를 상기 약학 조성물의 형태로 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 방출 조절된 국소 투여로 치료가능한 질병 상태의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 국소 마취제를 상기의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류내 부위에서 국소 통증의 예방 또는 완화 방법을 제공한다.

또다른 측면에 따르면, 상기의 공중합체를 포함하는 물리적으로 포착되지만 공유 결합되지 않는 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수불용성 활성제 전달용 미셀형 약학 조성물을 제공한다. 한 변형에서, 활성제는 항암제이다. 상기의 또다른 변형에서, 항구토제는 5-HT₃ 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 콜린억제제, GABA_B 수용체 아고니스트, NK₁ 수용체 안타고니스트, 및 GABA_A α₂ 및/또는 α₃ 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 항구토제는 5-HT₃ 안타고니스트이다. 또다른 변형에서, 5-HT₃ 안타고니스트는 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron) 및 트로피세트론(tropisetron)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형에서, 조성물은 추가로 제 2 항구토제를 포함하여 조합 조성물을 형성한다. 한 변형에서, 제 2 항구토제는 알파-2 아드레노수용체 아고니스트, 도파민 안타고니스트, 콜린억제제, GABA_B 수용체 아고니스트, NK₁ 수용체 안타고니스트, 및 GABA_A α₂ 및/또는 α₃ 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 상기 공중합체를 포함하는 메트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 방출 지연용 조성물을 제공한다.

또다른 측면에 따르면, (a) 활성제; 및 (b) 전달 비이클로서 상기 기재된 공중합체 전달 비이클을 포함하는 방출 조절된 약학 조성물을 제공한다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은, 치료적 유효량의 활성제를 상기 기재된 약학 조성물의 형태로 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 방출 조절된 국소 투여로 치료가능한 질병 상태의 치료 방법, 특히 국소 마취제의 투여에 의한 통증의 치료 방법을 제공한다.

또다른 측면에 따르면, 본 발명은, 치료적 유효량의 작용제를 상기 기재된 약학 조성물의 형태로 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 방출 조절된 국소 투여로 치료가능한 질병 상태의 치료 방법, 특히 항구토제의 투여에 의한 오심(mausea) 및/또는 구토의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

정의

본 명세서에서 다른 언급이 없는 한, 전체 기술 및 과학 용어는 이들이 합성 화학, 약리학 및 미용학의 종래 기술에서 당업자에 의해 통상적으로 사용되고 이해되는 바와 같이 이들의 종래 정의에 따라 본 발명에서 사용된다.

"활성제" 는 유익한 또는 유용한 결과를 생산하는 임의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함한다. 활성제는 비이클, 운반체, 희석제, 윤활제, 결합제 및 기타 제형화 보조제, 및 캡슐화 또는 기타 보호 성분 같은 성분과 구별된다. 활성제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 약학, 농약학 또는 미용학 작용제이다. 적당한 약학 작용제는 국부 또는 병변내 적용 (예를 들어, 벗겨진 피부, 열상, 천자 상처 등에 적용, 뿐만 아니라 수술 절개에 적용 포함) 에 의해 또는 주입, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 안구내 또는 관절내 주입에 의해 대상에 투 여될 수 있는, 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 약학적 활성제를 포함한다. 상기 작용제의 예는 하기를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다: 항감염제 (항생제, 항바이러스제, 살균제, 옴약제 또는 이치료제 포함), 방부제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트(chlorhexidine gluconate), 마페니드(mafenide) 아세테이트, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 니트로푸라존 (nitrofurazone), 니트로메르솔(nitromersol) 등), 스테로이드 (예, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 치료성 폴리펩티드 (예, 인슐린, 에리트로포이에틴(erythropoietin), 모르포겐성 단백질, 예컨대 뼈 모르포겐성 단백질 등), 진통제 및 항염증제 (예, 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 케토롤락(ketorolac), COX-1 억제제, COX-2 억제제 등), 암 화학치료제 (예, 메클로레타민(mechlorethamine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 플루오로우라실(fluorouracil), 티오구아닌(thioguanine), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 멜팔란(melphalan), 클로르암부실(chlorambucil), 스트렙토조신(streptozocin), 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 타목시펜(tamoxifen) 등), 마취제 (예, 모르핀, 메페리딘(meperidine), 코데인(codeine) 등), 국소 마취제 (예, 아미드- 또는 아닐리드형 국소 마취제, 예컨대 부피바카인, 디부카인(dibucaine), 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인(tetracaine) 등), 항구토제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트 론, 트로피세트론, 메토클로프라미드(metoclopramide), 돔페리돈(domperidone), 스코폴아민(scopolamine) 등, 항혈관형성제 (예, 콤브레스타틴(combrestatin), 콘토르트로스타틴(contortrostatin), 항-VEGF 등), 폴리사카라이드, 백신, 항원, RNA, DNA 및 기타 폴리뉴클레오티드, 역배열 올리고뉴클레오티드 등. 본 발명은 또한 기타 국소적으로 작용하는 활성제, 예컨대 수렴제, 지한제, 자극제, 발적제(rubefacient), 발포제, 경화제(sclerosing agent), 가성제, 부식제, 각질용해제, 일광차단제 그리고 저색소화제 및 항소양제(antipruritic agent)를 포함하는 각종 피부병에 적용할 수 있다. 용어 "활성제" 는 추가로 살생물제, 예컨대 살균제, 살충제, 및 제초제, 식물 성장 촉진제 또는 억제제, 보존제, 소독제, 공기정화제 및 영양제를 포함한다. 활성제의 프로드러그는 본 발명의 범위내에 포함된다.

"알킬" 은 1 내지 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 선형 포화 히드로카르빌, 또는 3 내지 지정된 탄소 원자의 수 (예. C₁ _-4 알킬) 를 갖는 분지형 또는 고리형 포화 히드로카르빌을 나타낸다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로프로필메틸 등을 포함한다. 알킬기가 추가로 치환되는 치환부의 일부인 경우, 또는 알킬기가 사슬 또는 링커의 일부를 포함하는 경우, 용어 "알킬" 은 용어 "알킬렌" 과 교환가능하게 사용될 수 있다.

"알킬렌" 은 1 내지 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 2 가, 3가 또는 4가 알킬렌 라디칼, 또는 3 내지 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 분지형 또는 고리형 포화 시클로알킬레닐 (예, C₁ _-4 알킬레닐, 또는 C₃ _-7 시클로알킬레닐) 을 나타내고, 예를 들어, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,6-헥실렌, 1,2,5-헥실렌, 1,3,6-헥실렌, 1,7-헵틸렌 등을 포함한다.

"생물침식성", "생물분해성" 및 "생물침식성능" 은, 가장 특히 생리학적 pH 및 온도에서 생물의 작용을 포함하여, 생물학적 환경의 작용에 의한 폴리오르토에스테르의 분해, 해체 또는 소화를 언급한다. 본 발명의 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)의 생물침식용 주요 메카니즘은 폴리에틸렌글리콜 및/또는 폴리(오르토 에스테르)의 단위 사이 및 단위내 결합의 가수분해이다. 공중합체의 생물분해는 비독성 부산물을 형성한다.

"그라프트 공중합체" 는 또다른 중합체의 그라프트를 함유하는 중합체 골격의 특정 형태를 갖는 중합체이다. 그래서, 그라프트 공중합체는 2 이상의 상이한 중합체를 함께 결합시킴으로써 제조될 수 있거나; 또는 그라프트 공중합체는 또다른 (골격) 중합체의 사슬을 따라 개시부위로부터 단량체 하나의 중합화로 제조될 수 있다. 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 그라프트 공중합체는 하나 이상의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 이의 유도체로 그라프트되는 하나 이상의 폴리(오르토 에스테르) (POE) 를 골격으로서 갖는 중합체, 그리고 하나 이상의 폴리(오르토 에스테르)로 그라프트되는 하나 이상의 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체를 골격으로서 갖는 중합체를 포함한다. 본 발명에서 사용되는 바와 같이, 구 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (또는 PEG/POE, PEG-g-POE, 또는 POE-g-PEG) 는 상기 조합의 전체를 포함한다.

"포함하는" 은 용어에 따르는 나열된 요소를 함유하거나, 보유하거나, 포괄하거나 또는 내포하는 것을 의미하도록 해석되는 내포성 용어이고, 기타 비인용된 요소를 배제하지 않는다.

"방출 조절", "방출 지연", 및 유사 용어는 적용 또는 주입시 즉시 분산되기 보다는 일정 시간에 걸쳐 확인가능하고 조절가능한 속도로 전달 비이클로부터 활성제가 방출되는 경우에 발생하는 활성제 전달의 모드를 나타내는데 사용된다. 방출 조절 또는 지연은 수시간, 수일 또는 수개월 동안 연장될 수 있고, 다수 인자의 함수로서 가변적일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대해, 방출 속도는 조성물내 부형제의 농도 및 (사용되는 경우) 선택되는 부형제의 형태에 달려있을 것이다. 방출 속도의 또다른 결정요소는 중합체내 임의 산 민감성 결합의 가수분해의 속도 또는 폴리(오르토 에스테르)의 단위 사이 및 단위내 결합의 가수분해 속도이다. 가수분해 속도는 차례로 폴리(오르토 에스테르)의 조성 및 폴리(오르토 에스테르)내 가수분해성 결합의 수에 의해 조절될 수 있다. 본 약학 조성물로부터 활성제의 방출 속도를 측정하는 기타 인자는 입자 크기, 활성제의 용해도, 매질의 산성도 (메트릭스에 대한 내부 또는 외부) 및 메트릭스내 활성제의 물리 및 화학 특성을 포함한다.

"전달 비이클" 는, 해당 부위에 활성제의 수송, 격리 또는 기타 수단에 의한 활성제에 대한 접근 속도 또는 활성제의 방출 속도 조절, 및 활성이 필요한 구역에 작용제 적용의 촉진을 포함하는 관능을 갖는 조성물을 나타낸다.

"겔" 은 공중합체 용액 또는 약물 전달 액체의 온도가 공중합체의 겔화 온도로 또는 그 이상으로 상승함에 따라 발생하는 반고체 상을 나타낸다.

"겔화 온도" 는 생물분해성 공중합체가 역 써모겔화되는 온도; 즉 공중합체가 물에 가용성인 온도 미만 내지 공중합체가 상전이 되어 점성을 증가시키거나 반고체 겔을 형성하는 온도 초과이다.

"메트릭스" 는 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)가 침식하거나 분해될 때까지 작용제의 방출을 예방하는 방식으로 활성제를 필수적으로 보유하는 전달 비이클 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)의 물리 구조를 나타낸다.

"폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)-상용성" 은, 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)와 혼합되는 경우, 단일 상을 형성하고 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르)에 임의 물리적 또는 화학적 변화를 일으키지 않는 부형제의 특성을 언급한다.

"중합체 용액", "수용액" 등은, 상기 용액에 함유된 생물분해성 공중합체에 참조로 사용되는 경우, 관능성 농도로 내부에 용해되고 공중합체의 겔화 온도 미만의 온도에서 유지되는 상기 공중합체를 갖는 수계 용액을 의미할 것이다.

"프로드러그" 는 목적 생리학적 효과를 달성하기 위해 화합물의 생리학적 활성 또는 더욱 활성인 형태로 투여후 대상에 의해, 생체내, 예를 들어 생물학적 유체 또는 효소에 의해, 변화되거나 물질대사되어야 하는 화합물의 생리학적 비활성 또는 덜 활성인 형태를 나타낸다. 화합물의 프로드러그는 변형물(들)이 생체내 개열되어 모(parent) 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 화합물내 존재하는 하나 이상의 관능기(들)를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프러드러그는 화합물내 히드록시, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가 생체내 개열될 수 있는 임의 기에 결합되어 유리 (free) 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐기를 개별적으로 재생시키는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 에스테르 (예. 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 히드록시 관능기의 카르바메이트 (예. N,N-디메틸카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르 (예. 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), N-아실 유도체 (예. N-아세틸), 아미노 관능기의 N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 거울상이성체, 옥심, 아세탈, 케탈 그리고 화합물중 케톤 및 알데히드 관능기의 에놀 에스테르 등.

"역 써모겔화" 는, 용액의 온도가 공중합체의 겔화 온도 초과로 증가함에 따라, 공중합체의 용액이 점성 증가하고, 일부 환경에서 반고체 겔로 변형되는 현상이다. 점성 증가는 자발적일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "겔" 은 반고체 겔 상태 및 겔화 온도 초과에서 존재하는 고점성 상태 모두를 포함한다. 겔화 온도 미만으로 냉각되는 경우, 겔은 반대로 저점도 용액을 재형성한다. 저점도로의 상기 반전은 자발적일 수 있다. 용액과 겔 사이의 상기 순환이 영구 반복될 수 있는 것은 졸/겔 전이가 중합체 시스템의 화학적 조성에서 임의 변화를 관련시키지 않기 때문이다. 겔을 형성하는 모든 상호작용은 물리적 상호작용이 고 공유 결합의 형성 또는 파단에 관련하지 않는다.

"격리" 는 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르) 메트릭스의 내부 공간 내에 활성제의 감금 또는 체류이다. 메트릭스내 활성제의 격리는 작용제의 독성 효과를 제한시킬 수 있거나, 조절 방식에서 작용제의 작용 시간을 연장시킬 수 있거나, 유기체내 정밀하게 한정된 위치에서 작용제를 방출시킬 수 있거나, 또는 환경의 작용에 대한 불안정한 작용제를 보호할 수 있다.

본 발명에서 정의된 바와 같이 "써모겔" 은 5 내지 25 ℃ 에서 또는 그 근방에서 수중 용액으로서 존재하는 블록 또는 그라프트 공중합체이지만, 써모겔의 온도가 인체에 대해 체온 근방, 전형적으로 37 ℃ 근방으로 상승하는 경우, 공중합체는 물에서 실질적으로 불용성인 재료를 형성한다. 써모겔의 조성에 따라, 공중합체의 변형은 자발적으로 발생할 수 있고, 약 1초 미만에서, 또는 약 1 분 이하내에 발생할 수 있다. 써모겔의 조성에 따라, 써모겔은 실질적으로 투명한 용액으로서 존재할 수 있다.

써모겔의 한가지 특별한 이점은, 수용성 형태에서, 써모겔이 투여 동안 불편함을 상당히 감소시키는 소기공 침을 이용하여 투여될 수 있다는 것이다. 추가로, 소기공 침을 이용하여 써모겔을 투여하는 능력은, 대기공 침을 사용하거나, 또는 고체 장치의 이식이 더욱 복잡하고 성가시며, 이식 또는 작업에 곤란을 초래할 수 있고, 불필요한 조직 손상 등을 일으킬 수 있는 안구 적용에 대해 써모겔을 특히 유리하게 할 수 있다.

"치료적 유효량" 은, 질병 치료용 동물에 투여되는 경우, 해당 질병에 대한 치료를 달성하는데 충분한 양을 의미한다.

질병의 "치료하는" 또는 "치료" 는 질병에 걸리기 쉽게 될 수 있지만 질병의 징후를 경험하거나 나타내지 않는 동물에서의 발생으로부터 질병의 예방 (예방적 치료), 질병의 억제 (이의 진행 저속화 또는 제동), 질병의 부작용 또는 징후로부터 위안 제공 (완화성 치료 포함), 및 질병의 위안 (질병의 퇴보 발생) 을 포함한다. 본 발명의 목적에 대해, "질병" 은 통증을 포함한다.

"단위" 는, 예를 들어, 에틸렌글리콜 분자 또는 이의 유도체의 잔류물, 디비닐 에테르의 잔류물 및 폴리올의 잔류물을 포함하는, 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토 에스테르) 또는 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 사슬의 개별 세그먼트를 나타낸다.

"α-히드록시산 함유" 단위는 D 또는 D' 가 R⁴ 인 단위를 나타내고, 즉, 폴리올이 α-히드록시산 또는 이의 환상 디에스테르 및 화학식 HO-R⁴-OH 의 디올로부터 제조되는 단위를 나타낸다. α-히드록시산 함유 단위인 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 분율은 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 가수분해 (또는 생물침식성)의 속도, 및 차례로 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다.

"아민 함유" 단위는, D 또는 D' 가 R⁷ 인 단위의 2 형태중 하나인, 디올이 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 단위를 나타낸다. 아민 함유 단위인 폴리(오르토 에스테르)의 분율은 폴리(오르토 에스테르) 또는 이것을 함 유하는 그라프트 공중합체의 가수분해 (또는 생물침식)의 속도의 pH 민감성, 그리고 차례로, 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다. 개별 "아민 함유" 단위에 대해, 화학식 HO-R⁷-OH 의 디올은, 1 또는 2 아민기가 삽입되는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의 지방족 디올, 및 히드록시기 사이에 4 내지 20, 바람직하게는 4 내지 10 탄소 또는 질소 원자를 갖는 디(히드록시)- 또는 비스(히드록시알킬)-환상 아민을 포함하고; 아민기는 2차 또는, 바람직하게는, 3차 아민기이다.

"경성" 및 "연성" 단위는 폴리(오르토 에스테르)의 개별 단위를 나타내고, 전체로서 폴리(오르토 에스테르)에 대한 이의 분율은 폴리(오르토 에스테르) 또는 이것을 함유하는 그라프트 공중합체의 기계물리적 상태를 결정한다. "경성" 단위는 D 또는 D' 가 R⁵ 인 단위이고, "연성" 단위는 D 또는 D' 가 R⁶ 인 단위이다.

"수소 결합" 단위는, D 또는 D' 가 R⁷ 인 단위의 2 형태중 하나인 디올이 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 단위를 나타낸다. 수소 결합 단위인 폴리(오르토 에스테르)의 분율은 폴리(오르토 에스테르) 또는 이것을 함유하는 그라프트 공중합체의 기계물리적 상태를 결정한다.

"비이클" 및 "운반체" 는 치료적 또는 기타 생물학적 효과가 아닌 이유로 약학 또는 미용학 제제와 같은 조성물에 포함되는 성분을 나타낸다. 비이클 및 운반체에 의해 작용되는 관능은 활성제의 해당 위치로의 수송, 격리 또는 기타 수 단에 의한 활성제에 대한 접근 속도 또는 활성제의 방출 속도 조절, 및 활성이 필요한 구역에 작용제의 적용 촉진을 포함한다. 비이클 및 운반체의 예는 고체, 예컨대 미립자, 미소구, 막대 및 웨이퍼; 그리고 주사기 등으로 또는 장비, 예컨대 주걱으로의 확산에 의해 필수적이지 않은 반고체를 포함한다.

제공된 범위, 예컨대 온도, 시간, 크기 등은, 다른 특별한 언급이 없는 한, 적당히 고려되어야 한다.

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 화학식 I - VII 이고, 본 발명에 개시된 것이다. 상기 화학식들의 중합체중 일부는 써모겔일 수 있다.

또다른 측면에 따르면, 상기 공중합체를 포함하는 메트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 방출 지연용 조성물을 제공한다.

한 측면에 따르면, 화학식 II 에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 유용한 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 구조는 디케텐 아세탈 및 폴리(오르토 에스테르)를 형성하는 디케텐 아세탈 잔기중 하나이고, 디케텐 아세탈 잔기의 각 인접 쌍은 하나의 폴리올, 바람직하게는 디올의 잔기에 의해 분리되고, 디케텐 아세탈 잔기는 글리세롤 유도체인 링커를 통해 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 유도체에 연결된다.

또다른 측면에 따르면, 화학식 III 으로 나타내는 바와 같이, 본 발명에 유용한 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 구조는 폴리 (오르토 에스테르) 및 폴리(오르토 에스테르)를 형성하는 디케텐 아세탈 잔기중 하나이고, 디케텐 아세탈 잔기의 각 인접 쌍은 하나의 폴리올, 바람직하게는 디올의 잔기로 분리되고, 디케텐 아세탈 잔기는 카르복사미드 관능화된 글리세롤 유도체인 링커를 통해 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 유도체에 연결된다.

물의 존재하에서, α-히드록시산 함유 단위를 포함하는 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 37 ℃ 의 체온 및 생리학적 pH 에서 가수분해되어, 대응 히드록시산을 제조한다. 그 다음 상기 히드록시산은 산성 촉매로서 작용하여 외인성 산의 첨가 없이 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 가수분해 속도를 조절한다. 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 활성제를 포착하는 메트릭스 또는 전달 비이클로서 사용하는 경우, 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 가수분해는 활성제를 방출시킨다.

본 발명의 화합물에서 나타내는 화학식 "-RCH-CH₂-O-" 또는 "-OCH₂-CHR-" 의 치환 에틸렌 글리콜 단위 또는 이의 비대칭 유도체는 모두 본 발명의 범위내에 존재하는 의도이다. 본 발명의 화합물은, R 기의 성질, 반응물, 및 중합체 제조용 반응 조건에 따라, 2 단위의 다양한 상이 분율을 포함할 수 있거나, 기타 단위에 대해 우세한 한 단위를 함유할 수 있거나, 또는 중합체내 단위의 통계적 분포를 함유할 수 있다. 본 발명의 화학식에서 상기 2 단위의 하나 또는 기타를 묘사함으로써, 화합물 또는 중합체가 2 단위중 단 하나만, 2 단위의 상이한 비율, 2 단 위의 통계적 분포, 또는 기타 단위에 대한 우세한 한 단위를 포함할 수 있는 것이 본 발명의 목적으로 이해된다. 특히 바람직한 측면에 따르면, R 은 수소이다.

바람직한 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 하기인 것이다:

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 분자량이 1,000 내지 20,000, 바람직하게는 1,000 내지 10,000, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 8,000 이고;

m 은 2 내지 500 의 정수이고;

u 는 3 내지 100 의 정수이고;

R⁰ 는 H 이고;

R¹ 은 메틸이고;

R 은 수소이고;

R³ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

D 및 D' 는 각각 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷; 로부터 선택되고; 여기에서 :

R⁴ 는 하기이고:

[식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

{식중 s 는 0 내지 10, 특히 1 내지 4 의 정수이고, t 는 2 내지 50, 특히 2 내지 10 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 H 이다}];

R⁷ 은, 1 또는 2 아민, 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기를 함유하는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의 디올의 잔기이다.

바람직하게는, D 및 D' 가 R⁴ 인 단위의 분율이 0.01 - 50 mol%, 바람직하게는 0.05 - 30 mol%, 더욱 바람직하게는 0.1 - 25 mol% 이고;

D 및 D' 가 R⁹ 인 단위의 분율이 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만이고,

D 및 D' 가 R⁷ 인 단위의 분율이 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만이다.

상기 임의 바람직한 것의 존재가, 바람직한 것이 충족되지 못하는 동일 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 써모겔 그라프트 공중합체보다 더욱 바람직한 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 써모겔 그라프트 공중합체가 되어도, 바람직한 것은 통상 독립적이며, 다수의 바람직한 것이 충족되는 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 써모겔 그라프트 공중합체는 통상 소수의 바람직한 것이 충족되는 것보다 더욱 바람직한 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 써모겔 그라프트 공중합체가 될 것이다.

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 제조

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는, 본 발명에 참조되고, 예를 들어, Contemporary Polymer Chemistry [H. R. Allcock and F.W. Lampe, Prentice Hall, Inc. Englewood Cliffs, New Jersey 07632, 1981] 에 기재된 바와 같이, 종래 기술에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 II 의 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 화학식 IIa 의 디케텐 아세탈의 반응으로 제조될 수 있다. 본 발명의 한 특별 측면에 따르면, 화학식 IIa 의 디케텐 아세탈의 특정 화합물은 상용으로 수득될 수 있거나 종래 기술에 공지된 임의 적당한 수단으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 가변성 D 의 성질에 따라, 상용으로 수득된 아미노 비닐 에테르는 메틸 에스테르와 조합되어 화학식 IIa 의 디케텐 아세탈을 제공할 수 있다 (참조 U.S. 특허 공보 No. 2002/0082362 Al, Brocchini 등에 허여). 유사하게, 히드록시 비닐 에테르 화합물은 시판되고, 주사슬에서 에스테르 부분을 갖는 폴리(오르토 에 스테르) 중합체를 만드는데 사용될 수 있다. 메틸 에스테르는, 예를 들어, 에스테르, 예컨대 말로네이트, 이민, 예컨대 이미노디아세테이트, 및 종래 기술에 공지된 기타 화합물을 포함할 수 있다. 한 변형에서, 대칭 아키랄(achiral) 메틸 에스테르는 합성 전구체로서 사용될 수 있다.

바람직하게는 반응이, 임의로 할로겐화될 수 있는, 지방족 또는 방향족 탄화수소, 에테르 (환상 에테르 포함), 디알킬술폭시드 및 알콜 (바람직하게는 입체 장애 알콜, 예를 들어 2차 또는 3차 알콜), 또는 내부 용매의 혼합물로부터 선택되는 유기 용매의 존재하에서 실시하여도, 디케텐 아세탈과 화학식 HO-D'-OH 의 화합물 및 화학식 IIc 의 화합물의 중합 반응을 무용매(solventless) 시스템에서 실시할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄, 및 톨루엔을 포함한다. 특히 바람직한 용매는 톨루엔이다.

디올 HO-D'-OH 과 화학식 IIa 의 화합물과의 중합은 통상 적당한 촉매, 예컨대 산 촉매화용 촉매, 예를 들어, 염화수소산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, n-부티르산, 트리플루오로아세트산 또는 옥살산의 존재하에서 실시한다. 바람직한 촉매는 p-톨루엔 술폰산 (p-TSA) 이다. 유사하게, 화학식 IIb 의 디케텐 아세탈과 화학식 Ic 의 화합물의 중합은 또한 상기 기재된 유사 조건하에서 실시하여 화학식 II 의 목적 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 수득할 수 있다.

중합은 -10 ℃ - 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ - 120 ℃, 가장 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 실시될 수 있다.

본 발명의 한 측면에 따르면, 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 화학식 HO-D'-OH 또는 화학식 HO-D-OH 의 디올의 2 형태의 혼합물을 이용하여 제조될 수 있고, 혼합물은 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 목적 특성에 기초한 선택된 분율로 형성된다. D 또는 D' 가 R⁴ 인 디올의 증가량의 사용은 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 생물침식성능을 증가시키고, R⁹ 가 폴리에틸렌옥시드 부분 또는 알칸인 상기 디올의 사용은 중합체의 연화성을 증가시키고; D 또는 D' 가 R⁵ 인 디올의 증가량의 사용은 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 경화성을 증가시키고 (그러므로 특별한 환경에서 유용할 수 있어도, 통상 바람직하지 않다); D 또는 D' 가 R⁶ 인 디올의 사용은, 특히 상기 디올이 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방족 디올인 경우, 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 연화성을 증가시킨다. D 또는 D' 가 R⁷ 인 디올의 사용은 또한 통상 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 인접 사슬 사이의 수소 결합으로 인해 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 경화성을 증가시키고, 사용된 기타 디올에 따라 바람직할 수 있거나 아닐 수 있다.

화학식 H0-R⁴-0H, HO-R⁵-OH, H0-R⁶-0H 및 HO-R⁷-OH 의 디올은 종래 기술에 공지된 방법에 따라, 그리고 예를 들어 U.S. 특허 No. 4,549,010 및 5,968,543 에 기재된 바와 같이 제조된다. 디올의 일부는 시판된다. 폴리(오르토 에스테 르) 또는 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 부분을 포함하는 화학식 HO-R⁴-OH 의 디올은 화학식 HO-R⁹-OH 의 디올과 α-히드록시산의 환상 디에스테르, 예컨대 락티드 또는 글리콜리드 0.5 내지 10 몰 당량의 반응, 및 100 ℃ - 200 ℃ 에서 약 12 시간 내지 약 48 시간 동안 반응의 진행으로 제조될 수 있다. 특정 용매가 상기 반응에 필요하지 않아도, 유기 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피롤리돈, 테트라히드로푸란 및 메틸부틸 에테르가 사용될 수 있다.

디올, 특히 화학식 H0-R⁶-0H 의 디올의 제조는, 적당한 디케텐 아세탈과 과량의 적당한 디올을 반응시킴으로써, Heller et al, J. Polymer Sci, Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980) 에 통상 개시되어 있다. 화학식 HO-R⁷-OH 의 디올은 R⁷ 이 R'CONR"R' (아미드), R'CONR"COR' (이미드), R'NR"CONR"R' (우레아) 및 R'OCONR"R' (우레탄) 인 디올을 포함하고, 여기에서 각 R' 는 독립적으로 지방족, 방향족 또는 방향족/지방족 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌, 탄소수 2 내지 22, 특히 탄소수 2 내지 10 및 더욱 특히 탄소수 2 내지 5 의 특히 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R" 는 수소 또는 C₁ _-6 알킬, 특히 수소 또는 메틸, 더욱 특히 수소이다.

화학식 HO-R⁷-OH 의 일부 대표적 디올은 N,N'-비스-(2-히드록시에틸)-테레프탈아미드, N,N'-비스-(2-히드록시에틸)피로멜리트산 디이미드, 1,1-메틸렌디(p-페 닐렌)-비스-[3-(2-히드록시에틸)우레아], N,N'-비스-(2-히드록시에틸)옥사미드, 1,3-비스(2-히드록시에틸)우레아, 3-히드록시-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드, 4-히드록시-N-(3-히드록시프로필)부티르아미드 및 비스(2-히드록시에틸)에틸렌디카르바메이트를 포함한다. 상기 디올은 보고된 합성으로 종래 기술에 공지되어 있고 시판될 수 있다. 화학식 HO-(CH₂)_n-NHCO-(CH₂)_m-OH (식중 n 은 2 내지 6 의 정수이고 m 은 2 내지 5 의 정수이다) 의 대표적 디올은 2-아미노에탄올, 3-아미노프로판올, 4-아미노부탄올, 5-아미노펜탄올 또는 6-아미노헥산올과 β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 또는 ε-카프로락톤과의 반응으로 제조된다. 화학식 HO-(CH₂)_n-NHCOO-(CH₂)_m-OH (식중 n 및 m 은 각각 2 내지 6 의 정수이다) 의 대표적 디올은 직전에 언급된 동일 아미노알콜과 하기 화학식의 환상 카르보네이트, 예컨대 에틸렌 카르보네이트와의 반응으로 제조된다:

화학식 HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH 의 비스-아미드 디올은, 임의로 활성화된 형태로, 이산(diacid), 예컨대 디아실디할라이드와, 2당량의 히드록시-아민 (또는 아미노 알콜) 과의 반응으로 제조된다. 화학식 H0-R⁷-0H 의 디올의 기타 제조 방법은 종래 기술에 공지되어 있다.

일단 제조되면, 목적 분율로 화학식 H0-R⁴-0H 의 디올 그리고 화학식 H0-R⁵-0H, H0-R⁶-0H 및 HO-R⁷OH 은 디케텐 아세탈의 촐 몰수 대 디올의 총 몰수의 1:1 보다 약간 낮은 비율 (예. 0.5:1 - 0.9:1) 로, 적당한 용매중에 주위 온도에서, 화학식 Ia 의 디케텐 아세탈과 혼합된다. 디케텐 아세탈과 디올 사이의 축합 반응은, 예를 들어, U.S. 특허 No. 4,304,767, 4,549,010 및 5,968,543 에 기재된 조건하에서 실시되고, 종래 기술의 당업자에게 널리 공지되어 있고; 또한 반응물 자체의 구조로부터 쉽게 명백해질 것이다. 적당한 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 피롤리돈, 테트라히드로푸란 및 메틸부틸 에테르 등이다. 촉매는 상기 반응에 필요하다. 적당한 촉매는 피리딘내 요오드, p-톨루엔술폰산; 살리실산, 루이스산 (예컨대 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드, 붕소 트리클로라이드 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 제2주석 옥시클로라이드, 인 옥시클로라이드, 염화아연, 인 펜타클로라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 제1주석 옥토에이트, 제2주석 클로라이드, 디에틸 아연 및 이들이 혼합물); 브렌스테드 산 촉매 (예컨대 폴리인산, 가교 폴리스티렌 술폰산, 산성 실리카 겔 및 이들의 혼합물) 이다. 사용되는 촉매의 전형적인 양은 디케텐 아세탈에 대해 약 0.2 중량% 이다. 소량 또는 다량, 예컨대 디케텐 아세탈에 대해 0.005 중량% 내지 약 2.0 중량% 가 사용될 수 있다. 일단 반응이 완결되면, 반응을 워크업시키고 종래 기술에 공지된 표준 방법을 이용하여 생성물을 단리시킨다. 예 를 들어, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에서 로토증발(rotoevaporation)로 농축시킨다. 농축된 혼합물은 상승 온도에서 진공하에 추가로 건조될 수 있다.

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜은 또한 유시한 반응 조건하에서, 그러나 "사슬 스토퍼(stopper)" (폴리(오르토 에스테르) 사슬 형성을 종결시키는 시약) 의 존재하에서, 디케텐 아세탈과 선택된 디올(들)과의 반응으로 제조될 수 있다. 적당한 사슬 스토퍼는 C₅ _-2O 알칸올, 특히 C₁₀ _-20 알칸올이다. 사슬 스토퍼는 바람직하게는 디케텐 아세탈에 대해 1 - 20 mol% 로 존재한다. 상기 제조된 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜은 디케텐 아세탈과 단지 디올과의 반응으로 제조된 것보다 낮은 분자량 분산의 저분자량을 갖고, 그러므로 본 발명에 특히 적합하다.

대부분의 출발 재료는, 예를 들어, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Abitec Corporation (Columbus, OH), LIPO Chemicals Inc. (Paterson, NJ), 및 Jarchem Industries, Inc. (Newark, NJ) 로부터 시판된다.

공중합체 형성에 적합한 반응 조건은 폴리(오르토 에스테르) (POE) 의 형성에 널리 공지된 조건이다. 전형적으로, 반응은, 디올 및 에테르, 특히 THF 를 함유하는 α-히드록시산의 제조용으로 미리 언급된 용매와 같은 극성 비양성자성 용매에서 일어난다. 촉매는 원하거나 필요시 사용될 수 있고, 폴리(오르토 에스테르)의 형성을 위해 종래 기술에 공지된 촉매로부터 선택될 수 있다. 적당한 상기 촉매는 요오드/피리딘, 강산, 예컨대 p-톨루엔술폰산; 루이스산, 예컨대 붕소 트리클로라이드 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 주석 옥시클로라이드, 인 옥시클로라이드, 염화아연, 인 펜타플루오라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 제2주석 클로라이드 등; 및 브렌스테드 산, 예컨대 폴리인산, 폴리스티렌술폰산 등을 포함한다. 특히 적합한 촉매는 PTSA 이다. 사용된 촉매의 전형적인 양은, 0.005% 내지 2% 의 양이 사용될 수 있어도, 디비닐 에테르에 대해 약 0.2 중량% 이다.

본 발명의 그라프트 공중합체의 생물침식성능은 2가지 인자로 결정된다: 첫째, 공중합체가 수성 매질에서 용해/그대로 현탁되는 정도, 공중합체의 용해도; 및 둘째, 공중합체, 또는, 더욱 정확하게는, PA 중합체가 노출되는 환경에서 분해되는 정도. 수성 환경에서 공중합체의 PA 의 분해 속도는, 존재하면, 공중합체의 친수성 및 α-히드록시산 에스테르기의 분할로 결정되고, 상당한 생물침식성능은 PA 중합체를 형성하는데 사용되는 디올 혼합물에서 화학식 HO-R-OH 의 디올의 상당한 분할의 포함으로 달성된다.

본 발명의 그라프트 공중합체의 용도

본 발명의 그라프트 공중합체가, 활성제 등의 방출 지연용 비이클 등과 같은 용도를 포함하여, 생물분해성 중합체가 유용한 임의 용도에서 유용성을 발견하면서, 이들은 또한 양쪽 소수성 및 친수성 중합체를 갖는 그라프트 공중합체로서 이들의 성질이 특별한 이익을 제공하는 적용에서 특정 유용성을 발견할 것이고, 종래 기술의 당업자가 생물분해성 중합체의 용도를 양호하게 수득할 것이고, 종래 기술 및 본 개시를 고려하여, 본 발명의 그라프트 공중합체를 상기 용도에 채택하는데 어려움이 없을 것이기 때문에, 상기 용도는 더욱 자세히 기재될 것이다.

종양 표적화용 미셀형 시스템

미셀형 전달 시스템으로서 유용한 중합체는 친수성 폴리(에틸렌 글리콜) 및 소수성 폴리(오르토 에스테르)를 포함하는 그라프트 공중합체를 형성함으로써 제조될 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜)이 가용성이고 폴리(오르토 에스테르)가 불용성인, 상기 그라프트 공중합체를 물에 배치하는 경우, 공중합체 사슬은 자발적으로 자가-응집하여 미셀형 구조를 형성할 것이다. 동적 광산란과 같은 방법으로 측정될 수 있는, 상기 미셀의 수력학 직경은 10 - 30 nm 의 정도일 것이다. 정적 광산란과 같은 방법으로 측정될 수 있는 바와 같이, 상기 미셀은 수백 중합체 사슬을 함유할 것이다. 미셀은 2차 가역적 회합을 실시하여, 약 100 nm 의 평균 직경의 입자를 제공할 것이다. 상기 미셀이 신장에 분비되기에 너무 크지만, 개별 공중합체는 그렇지 않다. 추가로, 폴리(오르토 에스테르) 세그먼트를 생물분해성이도록 만들수 있기 때문에, 용이한 신장 분비가 발생할 것이다.

상기 미셀형 시스템의 주요 유용성은 소수성 코어에서 소수성 약물을 포착하고 가용화시키는 이들의 유용성에 있다. 상기 포착은 다수의 방식으로 용이하게 실시한다. 그래서, 약물은 미셀을 함유하는 수용액에 첨가될 수 있고, 단순 교반, 알맞은 온도로 가열, 또는 초음파처리로 포함될 수 있다. 미셀은 다양한 소수성 또는 불용성 활성제에 대한 효과적인 운반체이고, 세포이물흡수성 방법으로 종양에서 축적될 수 있는, 항암제용 운반체로서 특히 적합하다.

미셀형 착물을 형성할 수 있는 임의 항암제가 상기 용도에 적합하지만, 미셀 형 종양 표적화에 특히 적합한 항암제는 저 수용성 또는 고 방향족 함량을 갖는 것, 예컨대 안트라실린 항생제 (예. 독소루비신, 다우노루비신 및 에피루비신), 미토마이신 C, 파클리탁셀 및 이의 동족체 (예. 도세탁솔(docetaxol)), 플라티늄 동족체(예. 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴) 등이다. 기타 작용제는 항암 단백질, 예컨대 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), L-아스파라기나아제(asparaginase) 등, 그리고 광역학적 치료에서 사용되는 감광제를 포함할 수 있다.

또다른 측면에 따르면, 활성제가 임의 추가로 하나 이상의 영양 또는 식이 보충물을 포함하는, 상기 각각에 따른 약학 조성물을 제공한다. 한 변형에서, 활성제가 하나 이상의 영양 또는 식이 보충물인 상기 긱각에 따른 약학 조성물. 상기 약학 조성물의 또다른 변형에서, 영양 또는 식이 보충물은 비타민이다.

상기 기재된 영양 또는 식이 보충 조성물은 안구 질병을 갖는 사람에게 시각 민감성 손실의 예방, 안정화, 반전 및/또는 치료를 통해 망막 건강을 강화시키고 촉진시키는 인간 또는 기타 동물에의 투여에 사용될 수 있다. 조성물은 또한 백내장 발현의 예방, 안정화, 회복 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 기재된 본 영양 또는 식이 보충 조성물은 시각 민감성 손실을 감소시키기 위해 유효량의 특정 항산화제 및 고 용량 아연을 포함할 수 있다. 사람에게 후기 단계 또는 진행된 나이 관련 반점 퇴행 발현의 위험을 초기 나이-관련 반점 퇴행으로 감소시킴으로써 상기 조성물의 용도를 통해 시각 민감성 손실은 감소된다. 상기 조성물은 유사하게 백내장의 발현에 관련된 시각 민감성 손실의 위험을 감소시킬 수 있다. 상기 조성물용 출원이 U.S. 특허 No. 6,660,297 에 개시되어 있고, 이의 개시는 본 발명에서 전체가 포함된다.

안구/안과용 적용 :

상기 기재된 본 발명의 공중합체의 조성물은 대상의 망막 또는 시신경에 대한 손상의 치료에 사용될 수 있다. 상기 망막에 대한 손상은 반점 퇴행의 결과일 수 있고, 상기 시신경에 대한 손상은 녹내장의 결과일 수 있다.

본 발명은, 허혈성 또는 저산소 스트레스, 과도한 안압, 또는 상처로부터 발생하는 손상을 포함하여, 망막 및 시신경에 대한 상기 손상 예방 및/또는 치료 방법 및 공중합체 조성물을 제공한다. 조성물은 구체적으로 혈관폐색증 또는 전방 허혈성 시신경병증에 관련된 손상의 치료에 사용될 수 있다. 조성물은 또한 세포독소 또는 신경독소, 예컨대 글루타메이트 또는 기타 흥분성 아미노산 또는 펩티드, 과량의 세포내 칼슘, 및 유리 라디칼의 존재로부터 발생하는 손상의 치료에 유용하다. 특히, 조성물은 분지 및 중심 정맥/동맥 폐색증, 외상, 부종, 폐쇄각 녹내장, 개방각 녹내장, 나이 관련 반점 퇴행, 색소성 망막염, 망막 박리, 레이저 치료에 관련된 손상, 및 수술 광 유도된 의인성 망막병증에 관련된 손상의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 공중합체 조성물은 안구 손상 또는 질병의 치료용 안구 적출 또는 안구 치료에 사용될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, cAMP 조정자, 폴스콜린(forskolin), 아데닐레이트 시클라아제 활성화제, cAMP 를 자극시키는 대식세포 유도된 인자, 대식세포 활성화제, 칼슘 이온운반체, 세포막 탈분극, 포스포디에스 테라아제 억제제, 특정 포스포디에스테라아제 IV 억제제, β2-아드레노수용체 억제제 또는 혈관활성 장 펩티드를 포함하는, 그리고 활성제 예컨대 온코모둘린(oncomodulin)을 포함하는 향신경 인자를 포함하는, 활성제를 포함할 수 있다.

한 측면에 따르면, 본 발명의 조성물은 국소적으로 또는 피검자의 눈에 안구내 주입의 방식으로 투여될 수 있다.

약물 전달 조절용 생물침식성 그라프트 공중합체 메트릭스

공중합체를 방출 지연 비이클로서 사용하기 위해, 활성제는 공중합체의 메트릭스내에 포함되어야 하거나 공중합체의 캡슐 (또는 용어가 때때로 사용되는 바와 같이, "마이크로캡슐" 또는 "나노캡슐") 내에 캡슐화되어야 한다. 본 출원의 "본 발명의 배경" 부분에 인용된 참조문헌에서, 그리고 종래 기술의 당업자에 친숙한 기타 참조문헌에서 개시된 바와 같이, 생물분해성 중합체를 이용하는 방출 지연 투여 형태의 제조 방법은 종래 기술에 널리 공지되고; 그래서 종래 기술의 당업자는 그 기술 및 본 개시를 고려하여, 본 발명의 공중합체를 이용하여 방출 지연 제형을 제조하는데 어려움이 없을 것이다. 적당한 활성제는 치료제, 예컨대 약학적 또는 생리학적 활성제, 예를 들어, 약물 및 약제, 뿐만 아니라 질병의 예방 또는 치료에 유용한 예방제, 진단제, 및 기타 화학제 또는 재료를 포함한다. 본 발명의 조성물은 인간 및 기타 포유류의 치료적 치료에 특히 유용하지만, 또한 기타 동물에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방출 지연 조성물은 또한, 활성제의 연장된 방출이 목적인 환경속에, 미용제 및 농약의 방출, 또는 살생물제, 예컨대 살균제 또는 기타 살충제의 방출에 사용될 수 있다.

메트릭스 제형의 경우, 공중합체는 먼저 활성제와 혼합된다. 고 균질성은 이의 열 연화된 상태로 중합체를 활성화제와 혼합시키고, 온도를 낮춰 조성물을 경화시킴으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 공중합체는 적당한 케스팅 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트에 용해될 수 있고, 그 다음 활성제는 공중합체 용액에 분산 또는 용해될 수 있고, 이후 용매를 증발시켜 최종 조성물을 달성할 수 있다. 또다른 방법은 고체 공중합체 재료를 분말로 분쇄시키고 그 다음 분말화된 활성제와 혼합하는 것이다. 활성제는 또한 단량체의 혼합물에 포함된 후 중합시킬 수 있고, 단 중합 조건하에서 안정적이고 중합 반응을 방해하지 않아야 한다.

민감성 치료제의 포함 및 방출용 대안 방법은 상기 포함에 맞춰진 물성을 갖는 생물침식성 공중합체를 이용하는 것이다. 중합체 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 주입 염기에 현탁되는 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 내지 150 ㎛ 의 입자로서 피하 또는 근육내 주사로 주입될 수 있다. 주입용 약물-공중합체 조성물의 현탁에 유용한 액체 비이클은, 원한다면, 기타 보조제를 함유할 수 있는 등장성 식염수 또는 오일 (예컨대 옥수수유, 면실유, 피넛유 및 참기름) 을 포함한다.

또다른 주입형 투여 형태는 본 발명의 공중합체와 혼합되는 활성제로부터 제조될 수 있다. 상기 투여 형태는 용매와 함께 또는 용매 없이 주입으로 투여될 수 있다.

주입 또는 이식으로 투여되는 공중합체 조성물은 비독성 및 비반응성 물질로 체내 생물침식된다. 중합체내 가수분해성 결합의 수를 조절함으로써, 활성제는 목적 속도로 방출될 수 있다. 공중합체가 활성제를 함유한 메트릭스를 구성하는 본 공중합체로부터 제조되는 이식체는 또한 이들이 공중합체의 생물침식성능으로 인해 제거가 필요없는 이점을 갖는다.

일부 경우, 각종 두께의 본 공중합체로 코팅된 순수 활성제의 코어를 갖는 입자는 활성제의 전달 지연용으로 바람직할 수 있다. 활성제의 분리 입자의 코팅 또는 캡슐화는 종래 기술의 당업자에게 모두 널리 공지되는 종래 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 미세 분할된 약물 입자는 용해된 공중합체 및 기타 부형제를 함유하는 (약물이 불용성인) 용매 시스템에 현탁된 후, 분무 건조될 수 있다. 대안적으로 약물 입자는 회전 팬 또는 유체층 건조기에 배치될 수 있고 적당한 코팅량이 입자 상에 축적되어 목적 두께를 제공할 때까지 운반체 용매중에 용해된 공중합체는 약물 입자 상에 분무된다. 코팅은 또한 용해된 공중합체를 함유하는 용매 시스템에 약물 입자를 현탁시킨 후 공중합체를 침전시키고 약물 입자에 대해 코팅을 형성하는 비용매를 현탁액에 첨가함으로써 달성될 수 있다.

방출 지연 조성물에 대해, 활성제가 조절된 시간에 대해 방출될 것이기 때문에, 작용제는 통상 종래 단일 투여량보다 많은 양으로 존재한다. 활성제 및 공중합체의 상대적 분율은 치료제 및 목적 효과에 따라 광범위 (예. 0.1 내지 50 중량%) 에 걸쳐 변할 수 있다.

미용제 및 농약의 지연 조성물은 또한, 본 발명의 공중합체를 이용하여, 상기 기재된 바와 같은 방법중 어느 하나로 제조될 수 있다.

고체 공중합체는 또한 각종 정형외과적 적용에 유용하다. 예를 들어, 이들은 골연결 결함의 복원, 인대 및 힘줄 재건용 골절 고정 장치 그리고 골 대체제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 공중합체가 목적 레벨의 이들의 기계적-물리적 상태 및 목적 속도의 생물침식성능 양쪽을 동시에 선택한다는 사실은 또한 조직을 재생시키기 위해 이식에 앞서 세포를 시험관내에서 배양시킬 수 있는 그라프트 또는 뼈대로서 이들을 매력적이게 한다. 상기 접근책을 이용하여 재생될 수 있는 조직은 골, 힘줄, 연골, 인대, 간, 내장, 요관 및 피부 조직을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 예를 들어, 공중합체는 화상 또는 피부 궤양의 환자에 대해 피부를 재생시키기 위해 사용될 수 있다. 연골은 환자 (또는 공여자) 로부터 연골세포를 먼저 단리시키고, 본 공중합체로부터 제조된 뼈대 상에서 이들을 증식시키고 세포를 환자에 재이식시킴으로써 복원될 수 있다.

공중합체 뼈대 또는 이식체는 추가로 뼈대 또는 이식체 (예. 칼슘 나트륨 메타포스페이트 섬유) 의 기계적 특성을 강화시키기 위한 기타 생물학적 활성 물질 또는 합성 무기 재료 예컨대 강화 충전제 재료, 항생제, 또는 정형외과적 복원 및 조직 재생을 유도하고/거나 촉진시키기 위한 뼈 성장 인자를 함유할 수 있다.

필수적이지 않지만, 기타 약학적으로 허용가능한 불활성제, 예컨대 착색제 및 보존제가 또한 조성물에 포함될 수 있다는 것이 또한 이해된다.

바람직하게는, 제형은 용이하게 주사형 또는 주입형이고, 이는 국부 또는 안과 제형으로 널리 공지된 종류의 종래 튜브로부터, 무침 주사기로부터, 또는 16 게이지 이하의 침 (예컨대 16-25 게이지) 의 주사기로부터로부터 용이하게 분산될 수 있고, 피하, 피부내 또는 근육내로 주입될 수 있음을 의미한다. 제형은, 주사기, 주입형 또는 튜브 분산기를 포함하여, 종래 기술에 공지된 각종 방법을 이용하여 직접 또는 간접으로 피부 또는 상처에 적용될 수 있다.

개방창에 대한 표면 또는 피하 적용을 포함하여, 주입에 의해, 또는 기타 투여 경로로 국부 적용 또는 투여 후, 활성제는 조성물로부터 지연 및 조절 방식으로 방출된다. 방출 속도는 목적 치료 효과를 달성하기 위해 다양한 방식으로 제어 또는 조절될 수 있다. 속도는 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜중 α-히드록시산 함유 단위 또는 산 불안정성 단위의 몰% 를 변경함으로써 증가 또는 감소될 수 있다.

조성물은 또한 안정성이다. 활성제의 방출 속도는 멸균용 조사에 의해 영향을 받지 않는다.

특정 조성물 및 이의 용도

본 발명의 예시적 조성물, 및 이의 용도는 하기를 포함한다:

(1) 국소 통증의 완화 연장 또는 신경 차단 연장을 위한 조성물의 수술 부위에의 침적 등을 포함하는, 임의로 글루코코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 트리암시놀론과 조합으로, 국소 마취제를 함유하는 조성물. 상기 용도는 추가로 아래 논의된다;

(2) 종양 제어 또는 치료 및/또는 종양의 제거후 잔류 종양 세포로부터 종양의 재성장 억제를 위한, 종양이 제거된 수술 부위 또는 종양에 주사기 또는 주입에 의한 침적으로, 암 화학치료제를 함유하는 조성물, 예컨대 "활성제(Active Agent)" 로 상기 나열된 것;

(3) 발정 동기화 또는 피임을 위한, 프로게스토겐(progestogen), 예컨대 플루로게스톤(flurogestone), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 노르게스트렐(norgestrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노레틴드론(norethindrone) 등을 함유하는 조성물;

(4) 녹내장 여과 수술에 대한 부속물로서, 항대사물질, 예컨대 플루오로우라실 등을 함유하는 조성물; 황반 변성 및 망막 혈관신생의 치료를 위한, 항혈관신생제, 예컨대 콤브레스타틴을 함유하는 조성물; 및 눈에 대한 안과 약물의 방출 조절을 위한 기타 조성물;

(5) 매일 또는 기타 빈번한 주입에 대한 필요성을 피하면서, 하기 폴리펩티드의 전달 조절을 위한, 치료적 폴리펩티드 (단백질), 예컨대 인슐린, LHRH 안타고니스트 등을 함유하는 조성물;

(6) 관절내 적용 또는 주입을 위한, 항염증제, 예컨대 NSAID, 예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), COX-1 또는 COX-2 억제제 등, 또는 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 조성물;

(7) 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 수술후 감염을 억제하기 위해 수술 부위, 상처 속 또는 상처에 침적을 위한, 또는 (상처내 이물체로부터) 감염의 억제를 위한 항생제를 함유하는 조성물;

(8) 형성 단백질, 예컨대 골형성 단백질을 함유하는 조성물;

(9) RNA, DNA 또는 기타 폴리뉴클레오티드, 예컨대 역배열 올리고뉴클레오티드를 함유하는 조성물;

(10) 항구토제를 함유하는 조성물;

(11) 백신내 항원을 함유하는 조성물; 및

(12) 동반 치료 적용을 위한 상기 2종 이상의 활성제의 조합을 포함하는 조성물.

방출 조절 항구토제의 전달

본 발명은 추가로, 기타 약리학적 작용제와 함께 매스꺼움 및/또는 구토의 부작용을 최소화시키는 5-HT₃ 안타고니스트의 투여를 포함하는 환자의 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 운반체와 함께, HT₃ 안타고니스트를 포함하는, 구토의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "구토" 는 매스꺼움 및 토함을 포함한다. 본 발명의 주입형 형태중 HT₃ 안타고니스트는, 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스성 또는 박테리아성 감염, 임신, 전정 장애 (예. 동요병, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병(Meniere's disease)), 수술, 편두통, 및 두개내압의 변형에 의해 유도되는 구토를 포함하여, 급성, 지연성 또는 예상성 구토의 치료에서 유익하다. 본 발명에서 사용되는 HT₃ 안타고니스트는 예를 들어 암 치료 동안 방사선에 의해 유도되는 구토, 또는 방사선병의 치료에서; 그리고 수술후 메스꺼움 및 구토의 치료에서 특히 유익하다. 본 발명의 주입형 형태내 HT3 안타고니스트는 암 화학요법에서 통상 사용되는 것을 포함하여 항종양 (세포독성) 제에 의해 유도되는 구토, 및 기타 약리학적 작용제, 예를 들어, 알파-2 아드레노셉터(adrenoceptor) 안타고니스트, 예컨대 요힘빈(yohimbine), MK-912 및 MK-467, 그리고 IV 형 환상 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제 (PDE4) 억제제, 예컨대 RS 14203, CT-2450 및 롤리프람(rolipram)에 의해 유도되는 구토의 치료에서 유익하다.

화학치료제의 특정예는, 예를 들어, [D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, ed. J. Kucharczyk et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Fla., USA, 1991, pages 177-203, see page 188] 에 의해 기재되어 있다. 통상 사용되는 화학치료제의 예는 시스플라틴, 다카르바진(dacarbazine) (DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드(nitrogen mustard)), 스트렙토조신, 시클로포스파미드, 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신(adriamycin)), 다우노라비신(daunorabicin), 프로카르바진(procarbazine), 미토마이신, 시타라빈(cytarabine), 에토포사이드(etoposide), 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신 및 클로람부실(chlorambucil) (참조 R. J. Gralle et al. in Cancer Treatment Reports, 1984, 68, 163-172) 을 포함한다.

다수의 항구토제는, 이것이 수성 주입 매질에서 가용성을 제공함에 따라, 이들의 산부가염의 형태로 종래 사용되고 있다. 그러나, 상기 국소 항구토성 산 부가염 내에 다량의 산의 존재가 조성물을 더욱 신속하게 분해하고 항구토제를 신속하게 방출하기 때문에, 일반적으로 항구토제를 유리 염기 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 항구토제는 존재하는 산부가염의 소 분량으로만 사용될 수 있다 (산부가염의 소량의 첨가는 원한다면 증강된 방출을 제공할 수 있다).

본 발명의 항구토제의 주입형 형태는 상기 기재된 바와 같은 방식으로 항구토제를 전달 비이클에 혼입시킴으로써 제조된다. 항구토제의 농도는 약 0.1 - 80 wt%, 바람직하게는 약 0.2 - 60 wt%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 40 wt%, 가장 바람직하게는 약 1 - 5 wt%, 예를 들어, 약 2 - 3 wt% 으로 다양할 수 있다. 그 다음 조성물은 16 - 25 게이지 침의 주사기에 충전되고, 가장 효과적이라고 결정되는 부위에 주입된다. 본 발명의 공중합체 주입형 조성물은 약 가용성 및 가용성 항구토제 모두의 전달 조절용으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 항구토제의 적당한 종류는, 예를 들어, 5-HT₃ 안타고니스트, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론 또는 트로피세트론; 도파민 안타고니스트, 예컨대 메토클로프라미드 또는 돔페리돈; 항콜린제, 예컨대 스코폴라민(scopolamine); GABA_B 수용체 아고니스트, 예컨대 바클로펜(baclofen); 예를 들어 WO 97/49710 에 기재된 바와 같은 NK₁ 수용체 안타고니스트; 또는 WO 99/67245 에 기재된 바와 같은 GABA_A α₂ 및/또는 α₃ 수용체 아고니스트를 포함한다.

본 발명에서 사용되는 5-HT₃ 안타고니스트는 또한 종래 기술에 공지된 기타 항구토제의 사용과 함께 구토의 치료 또는 예방에 유용하다.

한 특정 측면에 따르면, 본 발명과 함께 사용되는 기타 항구토제의 적당한 종류는, 예를 들어, 클로니딘(clonidine), 아프라클로니딘(apraclonidine), 파라-아미노클로니딘, 브리모니딘(brimonidine), 나파졸린(naphazoline), 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 트라마졸린(tramazoline), 데토미딘(detomidine), 메데토미딘(medetomidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), B-HT 920, B-HIT 933, 자일라진(xylazine), 릴메니딘(rilmenidine), 구아나벤즈(guanabenz), 구안파신(guanfacine), 라베탈롤(labetalol), 페닐에프린(phenylephrine), 메펜테르민(mephentermine), 메타라미놀(metaraminol), 메톡사민(methoxamine) 및 자일라진(xylazine) 을 포함하여, 예를 들어, 알파-2 아드레노수용체 아고니스트를 포함한다.

기재된 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 화합물 또는 작용제는 종래 기술에 공지된 또다른 항구토제, 예컨대 5-HT₃ 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 항콜린제, GABA_B 수용체 아고니스트, NK₁ 수용체 안타고니스트, 및 GABA_Aα₂ 및/또는 α3 수용체 아고니스트와 함께 구토의 치료 또는 예방에 또한 유용하다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 단일 작용제 또는 조합물로서 항구토제는 독립적으로 염 또는 염들 혹은 작용제와 작용제의 염과의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 비독성 산, 예컨대 염화수소 산, 요오드화산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산, 인산, 황산 등의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 아민기의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬기를 운반하는 4급 암모늄염을 포함할 수 있다. 화합물이 산성 기, 예를 들어, 카르복실산 기를 운반하는 경우, 본 발명은 또한 이의 염, 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 비독성 염, 예컨대 이의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염을 고려할 수 있다.

본 발명의 조합물을 이용하는 경우, 5-HT₃ 안타고니스트 및 기타 항구토제는 환자에게 함께 본 발명의 공중합체 주입형 형태로 투여될 것이다. 본 발명의 한 측면에 따르면, 화합물은 동일한 약학적으로 허용가능한 운반체일 수 있고 그러므로 동시에 투여될 수 있다.

조합물로 투여되는 경우, 공중합체 주입형 형태의 단일 생성물로서 또는 개별 약학 조성물로서, 5-HT₃ 안타고니스트 및 기타 항구토 약제는 목적 효과의 명시와 일치하는 비율로 존재해야 한다. 특히 5-HT₃ 안타고니스트와 기타 항구토제의 중량비는 적합하게는 0.001 대 1 내지 1000 대 1, 및 특히 0.01 대 1 내지 100 대 1 일 수 있다.

본 발명은 추가로 환자에게 5-HT₃ 안타고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 구토에 수반하는 징후를 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 있어서, 5-HT₃ 안타고니스트는 환자에게 충분량으로 투여되어 환자에게 구토와 관련되는 징후 및/또는 근본적 병인을 치료 또는 예방한다.

주입에 의한 방출 조절 국소 마취제의 전달

국소 마취제는 일시적인 신경 전도 차단을 유도하고 수분 내지 수시간 지속하는 통증 완화를 제공한다. 이들은 수술 과정, 치과 조작 또는 상처에서 통증을 예방하는데 빈번하게 사용된다.

합성 국소 마취제는 2개 군: 약 가용성 화합물 및 가용성 화합물로 나뉠 수 있다. 전통적으로, 가용성 국소 마취제는 국부적으로 그리고 주입으로 적용될 수 있고, 약 가용성 국소 마취제는 표면 적용으로만 사용된다. 전통적으로 주입으로 투여되는 국소 마취제는 또한 2개 군, 에스테르 및 비(非)에스테르로 나뉠 수 있다. 에스테르는 (1) 벤조산 에스테르 (피페로카인(piperocaine), 메프릴카인(meprylcaine) 및 이소부카인(isobucaine)); (2) 파라-아미노벤조산 에스테르 (프로카인, 테트라카인, 부테타민(butethamine), 프로폭시카인(propoxycaine), 클로로프로카인(chloroprocaine)); (3) 메타-아미노벤조산 에스테르 (메타부테타민, 프리마카인(primacaine)); 및 (4) 파라-에톡시벤조산 에스테르 (파레톡시카인(parethoxycaine)) 를 포함한다. 비에스테르는 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 피로카인 및 프릴로카인을 포함하는 아닐리드 (아미드 또는 비에스테르)이다.

다수의 국소 마취제는 전통적으로 이것이 수성 주입 매질에서 가용성을 제공 함에 따라 이들의 산부가염의 형태로 사용된다. 그러나, 상기 국소 마취성 산부가염내에 다량의 산의 존재가 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜을 더욱 신속하게 분해시키고 국소 마취제를 방출시키기 때문에, 유리 염기 형태 또는 존재하는 산부가염의 소분량으로만의 국소 마취제를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다 (산부가염의 소량 첨가는 필요하면 증강된 방출을 제공할 수 있다).

본 발명의 국소 마취제의 주입형 형태는 상기 기재된 바와 같은 방식으로 국소 마취제를 전달 비이클에 혼입시킴으로써 제조된다. 국소 마취제의 농도는 약 0.1 - 80 wt%, 바람직하게는 약 1 - 60 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 - 40 wt%, 가장 바람직하게는 약 1 - 5 wt%, 예를 들어, 약 2 - 3 wt% 로 다양할 수 있다. 그 다음 조성물은 16 - 25 게이지 침의 주사기에 충전되고, 통증이 있는 부위 또는 수술 과정을 실시하는 부위에 주입된다. 본 발명의 주입형 조성물은 약 가용성 및 가용성 국소 마취제 양쪽의 전달 조절에 사용될 수 있다.

국소 마취제의 작용의 지속 기간이 신경 조직과의 실제 접촉 동안의 시간에 비례하기 때문에, 본 주입형 전달 시스템은 마취제의 효과를 오래 연장시킬 확장된 기간 동안 신경에서 마취제의 국소화를 유지시킬 수 있다.

베르데 (Berde) 등, U.S. 특허 No. 6,046,187 및 관련 특허를 포함하여, 다수의 저자는 글루코코르티코스테로이드의 공동 투여가 국소 마취제, 특히 방출 조절된 국소 마취제의 효과를 연장시킬 수 있거나 또는 달리 증강시킬 수 있고; 국소 마취제 및 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 제형, 및 방출 조절된 국소 마취용 이들의 용도가 본 발명의 범위내에 있음을 제안하였다.

실시예

폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 제조

하기 합성은 대표적인 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 제조를 예시한다. 출발 재료는 시판되거나 또는 선행 단락 및 U.S. 특허 No. 4,549,010 및 5,968,543 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

본 발명의 분해성 중합체의 제조는 디올의 공급원으로서 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 및 비관능화된 디케텐 아세탈을 이용하여 기재된 일반 공정으로 예시될 수 있다. 그러나, 저 또는 고 분자량의 PEG 를 포함하여, 기타 디올이 또한 본 발명의 실시에 적합하다는 것이 종래 기술의 당업자에게 명백할 것이다.

폴리(에틸렌 글리콜) (분자량 3,400 g/mol 의 PEG 를 사용했음) 및 시판되는 트리에틸렌 글리콜 디-비닐 에테르의 반응. PEG 가 디올로서 선택되는 것은 이것이 약물 조절 권한에 의해 일반적으로 안전 (GRAS) 으로서 인식되고 약학 제형으로 널리 사용되기 때문이다. 예비 실험에서, 비관능화된 디케텐 아세탈, 및 트리에틸렌 글리콜 디케텐 아세탈을 사용하여 적당한 분해 프로필 (리소좀성 분해에 필요) 을 확인하고 시험관내 생체적합성을 확인하였다. 본 발명의 분해성 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 중합체가 관능화된 출발 재료로부터 또한 제조될 수 있음이 종래 기술의 당업자에게 이해될 것이다. 예를 들어, 관능화된 디케텐 아세탈은 본 발명의 분해성 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜 중합체의 제조에서 출발 재료로서 사용될 수 있다. 각 경우에 m 은 동정된 분자량 Mn 의 PEG 분자를 나타내는 정수이다.

PEG 그라프팅 전 폴리(오르토 에스테르)의 분자량 (GPC 내 Mn) 은 2,000 - 5,000 으로 다양하다.

출발 재료는 하기와 같이 정제하고 제조하였다:

1,4-시클로헥실디메탄올 디비닐 에테르를 CaH₂ 상에서 증류로 정제시켰다.

1,4-시클로헥산디메탄올을 에틸아세테이트로부터 재침전으로 정제시켰다.

반응식 I: 폴리에틸렌글리콜-폴리(오르토에스테르) 그라프 공중합체의 합성

Fmoc-보호된 2-아미노-1,3-프로판디올 (Fmoc-보호된 세리놀(serinol)) 을 하기와 같이 합성하였다: 2 g (0.022 mol) 2-아미노-1,3-프로판디올 (세리놀) 을 Na2CO3 의 10% 용액 54 ml 에 용해시켰다. 10 ml 디옥산을 첨가하고 혼합물을 빙조에서 교반시켰다. 7.38 g (0.0285 mol) 의 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (Fmoc-Cl) 를 25 ml 디옥산에 용해시키고 상기 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 200 ml 의 물을 첨가하고 생성물을 에틸아세테이트로 추출시켰다. 에틸아세테이트 층을 수집하고 MgSO₄ 로 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재침 전시키고 진공하에 건조시켰다.

PEG-N-숙신이미딜 카르보네이트 (PEG-SC) 를 하기와 같이 제조하였다: 1 mmol 의 α-메틸-ω-히드록시 폴리에틸렌 글리콜 (MPEG-OH) 을 2 ml 아세토니트릴 및 0.4 ml 피리딘에 용해시켰다. 2 mmol 의 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 에테르에서 침전시키고, 침전물을 여과시키고 진공하에 건조시켰다.

약학 조성물의 제조

활성제로서 부피바카인을 갖는 써모겔 약학 조성물은 먼저 부피바카인을 미세 입자로 분쇄하고 체질한 후, 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 선택량과 혼합시킴으로서 제조되었다. 혼합 공정은 실온에서 진공 하에 실시되었다. 부피바카인 입자의 추가 크기 축소는 써모겔 조성물을 볼 밀에 통과시킴으로써 실시되었다.

활성제로서 그라니세트론을 갖는 써모겔 약학 조성물은 먼저 부피바카인을 미세 입자로 분쇄하고 체질한 후, 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜의 선택량과 혼합시킴으로써 제조된다. 혼합 공정은 실온에서 진공 하에 수행된다. 그라니세트론 입자의 추가 입자 축소는 써모겔 조성물을 볼 밀에 통과시킴으로써 실시된다.

약학 조성물의 방출 프로필

상기 예의 조성물을 칭량하고, 틀어서 여는 뚜껑이 있는 병에 배치시켰다. 100 mL 의 5OmM PBS (pH 7.4) 를 각 병에 첨가하였다. 시험 병을 37 ℃ 인큐베 이터로 옮기고 회전자 진탕기 (36 rpm) 의 상부에 배치시켰다. 다양한 시점에서, 병을 인큐베이터로부터 빼내고 약 5 mL 의 샘플을 빼내고 263 nm 에서 HPLC 에 의해 부피바카인 함량에 대해 분석하였다. 버퍼의 잔류 부피를 제거하고 100 mL 신선 버퍼로 대체하였다.

조성물에 따라, 임의 조성물은 다른 것보다 느리거나 빠른 방출 속도를 제공한다. 상기 시험 결과는 본 발명의 약학 조성물이 조성물의 방출 속도를 다양한 방식으로 조정하고 조절할 수 있는 이점을 갖는다는 것을 증명한다. 방출 속도는 U.S. 특허 No. 5,968,543 에 개시된 바와 같이 폴리오르토에스테르내 α-히드록시산 함유 단위의 몰% 를 변경시킴으로써 목적 치료 효과를 달성하기 위해 조정될 수 있다.

조성물은 조사될 수 있고, 조사 전 및 후 일부 조성물의 방출 속도는 상기 기재된 시험을 이용한 12일에 걸쳐 상당한 차이를 나타내지 않는다.

상기는 주로 예시 목적으로 제공된다. 분자 구조, 전달 비이클 또는 약학 조성물내 다양한 성분의 분율, 제조 방법 및 본 명세서에 기재된 발명의 기타 변수가 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 추가 변형되거나 치환될 수 있다는 것은 종래 기술의 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, 상기 본 명세서에서 제시된 바와 같이 특별 투여 이외의 유료 투여가 상기 지시된 본 발명의 화합물을 이용하여 임의 지시에 대해 치료되는 포유류의 응답성에서 변이들의 결론으로서 적용될 수 있다. 유사하게, 관찰된 특정 약리학적 응답은 선택된 특정 활성 화합물 또는 약학 운반체의 존재 여부, 뿐만 아니라 제형 타입 및 사용된 투여 방식에 따라 그리고 의존해서 다양할 수 있으며, 결과내 상기 예상 편차 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실용에 따라 고려된다. 그러므로, 본 발명이 하기 청구항의 범위로 한정되어야 하고 상기 청구항은 합당한 만큼 광범위하게 해석되어야 한다는 의도이다.

에폭시-종결 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜): 플라스크에 2몰의 에피클로로히드린을 충전하고, 3몰의 수산화나트륨을 반응 용기에 교반하면서 첨가하였다. 1몰의 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜) (MPEG 2000) 을 적가하고, 반응 온도를 약 40 ℃ 에서 유지시켰다. MPEG 첨가 후, 교반을 1.5 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 과량의 수산화나트륨 및 형성된 염화나트륨을 제거하고, 그 다음 분자 체 상에서 건조시켰다.

에폭시-종결 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)의 가수분해: 240g 의 에폭시-종결 메톡시-폴리(에틸렌 글리콜)을 1500 의 물에 용해시키고 0.2 ml 진한 황산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 격렬하게 교반시키고, 산을 수산화나트륨으로 중화시키고 물을 감압 하에서 증류제거시켰다. 생성물은 전체 미량의 물을 제거하기 위해 주의해서 건조시키고 추가 정제 없이 그라프트 공중합체의 제조에서 사용된다.

그라프트 공중합체의 제조: 반응을 건조 박스에서 실시하였다. 21g (0.1 mole) 의 3,9-디에틸리덴-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸, 16.8 g (0.08 mole) 의 시클로헥산디메탄올 및 41.5 g (0.02 mole) 의 디올 I (R=H) 을 둥근 바닥 플라스크내 120 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 7.14 ml p-톨루엔 술폰 산 (테트라히드로푸란내 2% 용액) 을 교반 하에서 첨가하고 반응을 4 시간 동안 실시하였다.

플라스크를 건조 박스로부터 제거하고 몇 방울의 디이소프로필 에틸아민을 첨가하여 산성 촉매를 중화시켰다. 중합체를 많은 과량의 메탄올에 천천히 첨가하고, 고체 생성물을 여과로 단리시켰다.

본 명세서에 개시된 화학식의 기타 폴리(오르토 에스테르)-폴리에틸렌글리콜, 및/또는 화학식 HO-R⁴-OH, HO-R⁵-OH, HO-R⁶-OH, 및 HO-R⁷-OH 의 기타 디올을 함유하는 것은 유사한 방법으로 제조된다.

Claims

하기 화학식 L1 또는 L2 의 그라프트 공중합체:

[식중:

L' 는 하나 이상의 -C(O)O-, -OC(O)-, -COS-, -SC(O)-, -C(S)O-, -CON-, -CONH-, -CONR'-, -NCO-, -NHCO-, -R'NCO-, -OCO₂-, -OCON-, -OCONH-, -NCO₂-, -NHCO₂-, -OCONR'-, -R'NCO₂-, -NCONH-, -NHCON-, -NHCONH-, NR'CONH-, NR'CON-, -NHCONR'-, -NCONR'-, -NR'CONR'-, -CO-, 임의 치환 C₂-C₄ 알켄, 또는 임의 치환 C₂-C₄ 알킨이 임의 삽입되는, C, N, O, S 또는 P 를 포함하는 2 - 10 원자의 골격 사슬을 포함하는 링커이고, 여기에서 각 R' 는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴기이고;

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 는 C₁-C₄ 알킬이고;

R 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다].
하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 그라프트 공중합체:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다].
제 2 항에 있어서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물 (식들중 R 이 H 이다) 인 공중합체.
제 3 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
제 3 항에 있어서, R¹ 이 에틸이고, R² 가 H 인 공중합체.
제 3 항에 있어서, A 가 R⁵ 이고, R⁵ 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
제 2 항에 있어서, A 가 R⁴ 인 단위 0.1 mol% 이상을 포함하는 공중합체.
제 7 항에 있어서, A 가 R⁴ 인 단위 약 0.5 - 50 mol% 를 포함하는 공중합체.
제 8 항에 있어서, A 가 R⁴ 인 단위 약 1 - 30 mol% 를 포함하는 공중합체.
제 2 항에 있어서, A 가 R⁴ 이고, x 가 1 내지 2 인 공중합체.
제 2 항에 있어서, R⁸ 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
제 2 항에 있어서, R⁹ 가 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- 인 공중합체.
제 2 항에 있어서, A 가 R⁵ 이고, R⁵ 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
제 2 항에 있어서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물 (식들중 R 이 H 이고 R³ 이 메틸이다) 인 공중합체.
제 14 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
제 14 항에 있어서, R¹ 이 에틸인 공중합체.
제 14 항에 있어서, A 가 R⁵ 이고, R⁵ 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
제 14 항에 있어서, A 가 R⁴ 인 단위 0.1 mol% 이상을 포함하는 공중합체.
제 18 항에 있어서, A 가 R⁴ 인 단위 약 0.5 - 50 mol% 를 포함하는 공중합체.
제 19 항에 있어서, A 가 R⁴ 인 단위 약 1 - 30 mol% 를 포함하는 공중합체.
제 14 항에 있어서, p 가 1 내지 2 인 공중합체.
제 14 항에 있어서, R⁸ 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
제 14 항에 있어서, R⁹ 가 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- 인 공중합체.
제 14 항에 있어서, A 가 R⁵ 이고, R⁵ 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
디(케텐 아세탈), 디올 HO-A-OH, 및 하기 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 IIIa 또는 화학식 IVa 의 화합물을, H0-R⁴-0H, H0-R⁵-0H, H0-R⁶-0H 또는 H0-R⁷-0H 로 서 정의되는 화학식 HO-A-OH 의 디올 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 공중합체의 제조 방법:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다];

[식중 L 은 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고; R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다].
하기 (a) 와 (b) 사이의 반응 생성물인 공중합체:

(a) 하기 화학식의 디(케텐 아세탈):

[식중:

L 은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다],

(b) 2 이상의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물.
제 26 항에 있어서, 폴리올중 하나 이상이 2 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올인 공중합체.
제 2 항의 공중합체를 포함하는 조직 재생 또는 정형외과적 복원용 장치.
하기를 포함하는 약학 조성물:

(a) 활성제; 및

(b) 비이클로서 제 2 항의 공중합체.
제 29 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 중량% 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
제 30 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 중량% 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 항감염제, 방부제, 스테로이드, 치료성 폴리펩티드, 단백질, 항염증제, 암 화학치료제, 마취제, 항구토제, 국소 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오티드, RNA, DNA, 및 역배열 올리고뉴클레오티드로부터 선택되는 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 치료성 폴리펩티드인 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 국소 마취제인 약학 조성물.
제 34 항에 있어서, 추가로 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 항혈관형성제인 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 암 화학치료제인 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 항생제인 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 활성제가 항염증제인 약학 조성물.
제 29 항의 약학 조성물의 형태로 활성제의 치료적 유효량을 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 방출 조절된 국소 투여로 치료가능한 질병 상태의 치료 방법.
제 34 항의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 국소 마취제의 치료적 유효량을 포유류의 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 부위에서 국소 통증의 예방 또는 완화 방법.
제 2 항의 공중합체를 포함하는 약물 운반체에 물리적으로 포착되지만 공유결합되지 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수 불용성 활성제 전달용 미셀형 약학 조성물.
제 42 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
제 2 항의 공중합체를 포함하는 메트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제 방출 지연용 조성물.
하기 화학식 L3 또는 L4 의 그라프트 공중합체:

[식중

L' 는 하나 이상의 -C(O)O-, -OC(O)-, -COS-, -SC(O)-, -C(S)O-, -CON-, -CONH-, -CONR'-, -NCO-, -NHCO-, -R'NCO-, -OCO₂-, -OCON-, -OCONH-, -NCO₂-, -NHCO₂-, -OCONR'-, -R'NCO₂-, -NCONH-, -NHCON-, -NHCONH-, NR'CONH-, NR'CON-, -NHCONR'-, -NCONR'-, -NR'CONR'-, -CO-, 임의 치환 C₂-C₄ 알켄, 또는 임의 치환 C₂-C₄ 알킨이 임의 삽입되는, C, N, O, S 또는 P 를 포함하는 2 - 10 원자의 골격 사슬을 포함하는 링커이고, 여기에서 각 R' 는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴기이고;

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 A 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 O 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 은 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 O 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다].
하기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 그라프트 공중합체:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R' 는 결합, -(CH₂)_a-, 또는 -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- (여기에서 a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이다) 이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 B 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m 은 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 는 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 O 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다].
제 46 항에 있어서, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 화합물 (식들중 R 이 H 이다) 인 공중합체.
제 47 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
제 47 항에 있어서, R¹ 이 에틸이고, R² 가 H 인 공중합체.
제 47 항에 있어서, B 가 R⁵ 이고, R⁵ 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
제 46 항에 있어서, B 가 R⁴ 인 단위 0.1 mol% 이상을 포함하는 공중합체.
제 51 항에 있어서, B 가 R⁴ 인 단위 약 0.5 - 50 mol% 를 포함하는 공중합체.
제 52 항에 있어서, B 가 R⁴ 인 단위 약 1 - 30 mol% 를 포함하는 공중합체.
제 46 항에 있어서, B 가 R⁴ 이고, x 가 1 내지 2 인 공중합체.
제 46 항에 있어서, R⁸ 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
제 46 항에 있어서, R⁹ 가 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂- 인 공중합체.
제 46 항에 있어서, B 가 R⁵ 이고, R⁵ 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
디(케텐 아세탈), 디올 HO-B-OH 및 하기 화학식 IVa, 화학식 Va, 화학식 VIa 또는 화학식 VIIa 의 화합물을 H0-R⁴-0H, H0-R⁵-0H, H0-R⁶-0H 또는 HO-R⁷-OH 로서 정의되는 화학식 H0-B-0H 의 디올 또는 이들의 혼합물과 함께 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII 의 공중합체의 제조 방법:

[식중:

n 은 2 내지 500 의 정수이고;

p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;

R' 는 결합, -(CH₂)_a-, 또는 -(CH₂)_b-O-(CH₂)_c- (여기에서 a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수이다) 이고;

R¹ 은 C₁-C₄ 알킬이고;

R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

각 B 는 독립적으로 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 로부터 선택되고; 여기에서:

R⁴ 는 하기이고:

{식중:

x 는 0 내지 10 의 정수이고;

R⁸ 은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

R⁹ 는 하기로부터 선택된다:

(식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이고,

s 는 0 내지 30 의 정수이고,

t 는 1 내지 200 의 정수이고,

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다)};

R⁵ 은 하기로부터 선택되고:

{식중 m' 는 1 내지 6 의 정수이다};

R⁶ 은 하기로부터 선택되고:

{식중:

x 는 0 내지 30 의 정수이고;

y 는 1 내지 200 의 정수이고;

R¹⁰ 및 R¹¹ 은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

R¹² 및 R¹³ 은 독립적으로 C₁-C₁₂ 알킬렌이고;

R¹⁴ 는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; R¹⁵ 는 C₁-C₆ 알킬이거나; 또는 R¹⁴ 및 R¹⁵ 는 함께 C₃-C₁₀ 알킬렌이다};

R⁷ 은 (i) 디올 내부에 포함된 하나 이상의 아민 관능성을 함유하는 디올의 잔 기, 또는 (ii) 독립적으로 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄 기로부터 선택되는 하나 이상의 관능기를 함유하는 디올의 잔기이다];

[식중 L 은 수소 또는 C₁ _-3 알킬이고; R, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄ 알킬이다].
하기 (a) 와 (b) 사이의 반응 생성물인 공중합체:

(a) 하기 화학식의 디(케텐 아세탈):

[식중:

L 은 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이고,

B 는 제 58 항에 정의된 바와 같다],

(b) 2 이상의 폴리올 또는 폴리올의 혼합물.
제 59 항에 있어서, 폴리올중 하나 이상이 2 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올인 공중합체.
제 46 항의 공중합체를 포함하는 조직 재생 또는 정형외과적 복원용 장치.
하기를 포함하는 약학 조성물:

(a) 활성제; 및

(b) 비이클로서 제 46 항의 공중합체.
제 62 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 중량% 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
제 63 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 중량% 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 항감염제, 방부제, 스테로이드, 치료성 폴리펩티드, 단백질, 항염증제, 암 화학치료제, 마취제, 항구토제, 국소 마취제, 항혈관 형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오티드, RNA, DNA, 및 역배열 올리고뉴클레오티드, 그리고 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 치료성 폴리펩티드인 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 부피바카인(bupivacaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 피로카인(pyrrocaine) 및 프릴로카인(prilocaine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제인 약학 조성물.
제 67 항에 있어서, 추가로 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 항혈관형성제인 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 암 화학치료제인 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 항생제인 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 항염증제인 약학 조성물.
제 62 항의 약학 조성물의 형태로 활성제의 치료적 유효량을 국소 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 방출 조절된 국소 투여로 치료가능한 질병 상태의 치료 방법.
제 67 항의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 국소 마취제의 치료적 유효량을 포유류의 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 부위에서 국소 통증의 예방 또는 완화 방법.
제 46 항의 공중합체를 포함하는 약물 운반체에 물리적으로 포착되지만 공유결합되지 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수 불용성 활성제 전달용 미셀형 약학 조성물.
제 75 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
제 65 항에 있어서, 항구토제가 5-HT₃ 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 콜린억제제, GABA_B 수용체 아고니스트, NK₁ 수용체 안타고니스트 및 GABA_A α₂ 및/또는 α₃ 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 77 항에 있어서, 항구토제가 5-HT₃ 안타고니스트인 약학 조성물.
제 78 항에 있어서, 5-HT₃ 안타고니스트가 온단세트론 (ondansetron), 그라니세트론 (granisetron) 및 트로피세트론 (tropisetron) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 79 항에 있어서, 조합 조성물을 형성하도록 제 2 항구토제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 80 항에 있어서, 제 2 항구토제가 알파-2 아드레노수용체 아고니스트, 도파민 안타고니스트, 콜린억제제, GABA_B 수용체 아고니스트, NK₁ 수용체 안타고니스트 및 GABA_A α₂ 및/또는 α₃ 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 46 항의 공중합체를 포함하는 메트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제 방출 지연용 조성물.
안구 치료용 활성제의 치료량을 포함하는 제 2 항 또는 제 46 항의 공중합체 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 안구 치료가 필요한 환자의 안구 치료 제공 방법.
cAMP 조정자, 폴스콜린(forskolin), 아데닐레이트 시클라아제 활성화제, cAMP 를 자극시키는 대식세포 유도된 인자, 대식세포 활성화제, 칼슘 이온운반체, 세포막 탈분극, 포스포디에스테라아제 억제제, 특정 포스포디에스테라아제 IV 억제제, β2-아드레노수용체 억제제 또는 혈관활성 장 펩티드, 그리고 향신경 인자의 치료적 유효량을 포함하는 제 2 항 또는 제 46 항의 공중합체 조성물을 망막 또는 시신경에 대한 손상 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 망막 또는 시신경에 대한 손상 치료 방법.
제 84 항에 있어서, 망막에 대한 손상이 시력감퇴의 결과인 방법.
제 29 항에 있어서, 활성제가 임의로 하나 이상의 영양 또는 식이 보충물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 임의로 하나 이상의 영양 또는 식이 보충물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 하나 이상의 영양 또는 식이 보충물인 약학 조성물.
제 62 항에 있어서, 활성제가 하나 이상의 영양 또는 식이 보충물인 약학 조성물.
제 86 항에 있어서, 영양 또는 식이 보충물이 비타민인 약학 조성물.
제 88 항에 있어서, 영양 또는 식이 보충물이 비타민인 약학 조성물.