PT99345A - Processo para a preparacao de sistemas apropriados para a libertacao de agentes terapeuticos - Google Patents

Description

c % "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SISTEMAS APROPRIADOS PARA A LIBERTAÇÃO DE AGENTES TERAPÊUTICOS"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um dispositivo e a um método para a libertação de um fármaco num sítio determinado do organismo. Mais particularmente esta invenção refere-se a um dispositivo e a um método para a libertação de um fármaco, por exemplo, um antibiótico no sítio do tecido doente tal como uma bolsa periodontal, para o tratamento de uma doença periodontal.

ANTECEDENTES

As doenças periodontais são comuns e estão disseminadas tendo-se demonstrado como resultado duma infecção provocada por uma bactéria patogénica estabelecida no sulco gengival. Esta situação, se não é detida, causará a formação de uma bolsa periodontal. As bactérias encontradas nas bolsas periodontais são mais anaerôbicas e contêm mais organismos gram-negativos dò que as bactérias que se encontram na parte superior da gengiva. A terapêutica e tratamento convencionais das doenças periodontais nos seres humanos envolve a eliminação mecânica da placa bacteriana e outros fragmentos acumulados da bolsa perio- dontal, frequentemente designada por aplanação e escavação da raiz. Os casos mais graves podem requerer cirurgia periodontal para eliminar o tecido danificado. Estes processos são dispendiosos e dolorosos/ causam grande hemorragia e, deste modo, não são bem aceites pelos doentes. Estes processos quanto muito são temporários e frequentemente requerem visitas ao dentista que são frequentemente necessárias.

Diversos factores reduzem a eficácia da aplicaçao supra-gengival de fármacòs e outros medicamentos no tratamento de uma doença periodontal. Por exemplo, a grande proximidade do tecido esponjoso de um dente prejudica a difusão de um medicamento na cavidade periodontal. Alem disso, produz-se continuadamente um líquido sub-gengival, na cavidade que escoa para o exterior. 0 líquido sub-gengival escoa para fora da cavidade com um débito entre 1 a 5 microlitros por hora, num tecido periodontal saudável e com um débito de cerca de 10 a 100 microlitros por hora num tecido periodontal doente.

Como resultado, a penetração de medicamentos aplicados topicamente ou na parte superior da gengiva tem sido muito ineficaz no tratamento de doenças periodontais. Com a aplicação tópica, os medicamentos não penetram mais do que 2 mm na cavidade periodontal e são rapidamente eliminados pela saída do fluido cervicular. Como as cavidades periodontais podem ter cerca de 5 mm ou mais de profundidade, a aplicação tópica não proporciona -3- "tf

um meio eficaz para o tratamento de bolsas periodontais. Têm sido propostas muitas técnicas para o tratamento de doenças periodontais, por exemplo, pastilhas contendo fármacos que se dissolvem lentamente na boca, gomas de mascar que contêm o fármaco, pensos bocais tópicos e compressas, composições aplicadas topicamente, por exemplo, ceras, pastas, cremes e pomadas e fio dental impregnado pelo fármaco. Estas técnicas, contudo, não são eficazes para a libertação de um fármaco numa bolsa pe-riodontal doente pelas razões citadas anteriormente. A aplicação sistémica de fármacos,· .como por exemplo a te traciclina, para o tratamento de doenças de periodontais também é·conhecida. Infelizmente, a aplicação sistémica de um antibiótico resulta em concentrações muito baixas do antibiótico libertado no sítio doente, por exemplo numa bolsa periodontal. Tam bém existe maior oportunidade para uma reacção sistémica indesejável a um fármaco administrado por via sistémica comparada com a administração localizada.

Para ultrapassar as desvantagens de tratamentos tópicos e da administração sistémica de antibióticos para tratar a doenças periodontal, têm sido inventados dispositivos de libertação do fármaco apropriados para colocação directa na bolsa .periodontal. Por exemplo, a patente de invenção norte-americana · N2 4 568 535 descreve um dispositivo de libertação contendo uma -4-

película de etilcelulose com metronidazol que é colocado numa cavidade periodontal durante uns tantos dias em que metronidazol se liberta lentamente. Apôs a libertação do metronidazol, a película deve ser removida da boca cirurgicamente. 0 antibiótico, por exemplo tetraciclina, contendo fibras também pode ser inserido numa cavidade periodontal para tratar a doença periodontal. Ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana ns 4 175 326. Apôs a libertação completa do antibiótico, devem ser removidas as fibras requerendo uma visita de verificação.$ ao den- 1' j tista. Além disso, certos técnicos têm verificado que a colocação das fibras na cavidade periodontal é morosa, aumentando assim o custo do tratamento.

Em resposta a estes problemas, foram propostos dispositivos de libertação de fármacos bbiodegradáveis, para o tratamento das doenças periodontais.. 0 dispositivo de libertação inclui habitualmente um antibiótico disperso num material biodegradável e bioeompatível. 0 dispositivo tem um tamanho e uma forma apropriados para inserção na cavidade periodontal, por exemplo, a forma de uma fibra; ver a patente de invenção norte-americana n2 4 764 377. 0 material biodegradável pode ser material polimérico natural,ou sintético, por exemplo, colagêneo ou poli-lactídio respectivamente. Após a inserção na cavidade periodontal, o antibiótico liberta-se lentamente durante vários dias. Após a libertação do fármaco, o’material desgasta-se e os produtos de desgaste são removidos da bolsa pelo escoamento normal do líqui- do das gengivas. Normalmente, os produtos de desgaste são ingeridos e eventualmente excretados pelo organismo. Uma vez que o. material se desgasta in situ dentro da bolsa periodontal, não existe necessidade de uma visita de verificação ao cirurgião dentista a fim de remover o dispositivo de libertação do fármaco.

Embora a utilização de dispositivos de libertação biodegradáveis represente um grande avanço no tratamento das doenças periodontais, permanece a necessidade da existência de um dispositivo que possa ser colocado mais fácil e rapidamente, na bolsa de tecido, tal como uma bolsa periodontal e que se adapte mais exactamente a dimensão e forma de cada bolsa para a libertação de um agente benéfico a fim de tratar uma situação de doença.

Baker, na patente de invenção norte-americana n2 4 780 320 descreve um sistema para a libertação de fármacos numa bolsa pe-riodontal que consiste em micropãrtículas::;b:iodegradáveis contendo um fármaco ou microcápsulas, num veio veicular fluido que é in-jectado na bolsa por meio de uma seringa. Estas pequenas partículas, contudo, têm vários inconvenientes quando são utilizadas numa bolsa de tecido. Quando são inseridas em cavidades do corpo, tal como uma bolsa periodontal, o olho ou a vagina onde existe um considerável escoamento de líquido, estas pequenas partículas são pouco retidas devido ao seu pequeno tamanho e natureza descontínua, particularmente quando presentes num meio fluído, e podem facilmente saírem por compressão ou escoarem da abertura

da bolsa de tecido. Outra limitação â utilização de micropartí-culas é a sua falta de reversibilidade sem grande intervenção.

Isto ê, se houver complicações apõs serem injectadas, ê consideravelmente mais difícil eliminá-las do organismo do que com implantes mais sólidos.

Bucalo, nas patentes de invenção norte-americanas numeros 3 982 537/ 4 030 499 e 4 054 138 descreve um material formado por um ôleo vegetal hidrogeriado ou gordura animal para implantação no tecido interno. O óleo/gordura hidrogenados funde após aquecimento a uma temperatura próxima de 55°C (130° F). Mistura--se o material com o fármaco ou com o antibiótico e injecta-se o tecido interior/ num estado moldavel. Logo que se injecta o material/ ele arrefece ate à temperatura do corpo e endurece sob a forma de um material sólido flexível. 0 material eventualmente, dissolve-se com o tempo e é absorvido rio tecido circundante. In-felizmente, este material apresenta vários inconvenientes. O óleo vegetal ou a gordura animal hidrogenados não são adequados à retenção numa bolsa periodontal que não constitui um tecido interno e tem uma grande abertura que comunica com o exterior. As temperaturas corporais/ os óleos vegetais e as gorduras animais hidrogenados sao extremamente moles e flexíveis e têm tendência para escoar. Existe uma tendência natural para que os tecidos esponjosos circundando a raiz dos dentes exerçam pressão sobre eles. Como resultado, as gorduras flexíveis e os óleos podem ser facilmente comprimidos para o exterior através da abertura da cavida- -7- β .¾ de periodontal, Esta situação e favorecida por uma actividade normal do doente como por exemplo, mastigar, engolir, resultando a expulsão do material triturado para fora da bolsa antes gue o regime de libertação do fármaco se tenha completado. Além disso, os materiais de Bucalo podem ser absorvidos no tecido corporal circundante, o gue limita grandemente a escolha de materiais gue se podem utilizar.

Na patente de invenção norte-americana n9 4 853 225,

Wahlig et al descrevem implantes de polissacáridos gue podem ser líguidos a temperaturas superiores à temperatura corporal e geles à temperatura corporal. Contudor os polissacáridos são uma fonte de alimentação natural das bactérias, proporcionando deste modo, um substrato para o desenvolvimento bacteriano. Como resultado, as composições contendo polissacáridos não são grande escolha para a utilização numa bolsa de tecido corporal aberta para o exterior particularmente às bolsas bocais onde grande numero de bactérias estão continuamente a introduzir-se. Além disso, as viscosidades de polissacáridos gelificadòs são relativamente baixas e os implantes de polissacáridos, tendem a escoar-se ou a serem escoados através da abertura da bolsa de tecido corporal.

Na patente de invenção norte-americana n2 4 938 763, Dunn et al., descrevem implantes polimêricos biodegradáveis gue são formados in situ no organismo. 0 polímero é colocado no animal sob a forma líguida e cuida de formar um implante in situ. Isto

é feito 1 ) quer por ura sistema termoplástico formado pela dissolução dum polímero não reactivo em um dissolvente biocompatível para formar um líquido, colocação do líquido nó animal e deixando que o dissolvente se disperse para produzir o implante; ou 2) por um sistema termorregulável formado pela mistura de um éster acrílico líquido, um pré-polímero biodegradável e um agente de tratamento colocando a mistura líquida no animal e permitindo que o pré-polímero forme um implante. Contudo, estes sistemas sao inconvenientes na sua utilização, porque devem ser misturados simultaneamente no momento da implantação resultando em fases adicionais e tempo extra para o médico e devem ser depois colocados imediatamente na bolsa antescque o polímero se reagrupe e solidifique.

Portanto, existe a necessidade na técnica actual de uma plataforma de libertação de fármaco que possa ser rápida e facilmente colocada numa bolsa de tecido tal como uma bolsa periodon-tal; que não seja facilmente expelido da bolsa por condições fisiológicas tal como o escoamento dum fluído ou actividades normais do doente, como por exemplo, mascar ou mastigar; e que desagregue no local da bolsa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Deste modo, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo de libertação de um fármaco que seja eficaz para libertar um fármaco, como por exemplo um antibiótico, numa cavidade de tecido doente, como por exemplo uma cavidade periodontal.

Constitui ainda um objectivo da presente invenção, propor cionar um dispositivo de libertação qué possa fácil e rapidamente inserido em uma bolsa de tecido doente, por um médico e que não requeira uma visita de verificação para remover o dispositir-vo.

Constitui ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar um dispositivo de libertação que permaneça numa bolsa de tecido doente, como por exemplo uma cavidade periodontal, por um grande período, sem ser expelido.

Estes e outros objectivos importantes são conseguidos pelos presentes dispositivo e método de libertação do fármaco. 0 dispositivo de libertação do fármaco consiste numa matriz contendo o fármaco que é colocada em uma cavidade de tecido doente, que liberta o fármaco numa quantidade com eficácia terapêutica durante um período de libertação previamente determinado. 0 material da matriz é aquecido até a uma temperatura elevada mas compatível fisiologicamente para amolecer o material até a um ponto em que este se torne flexível e possa ser injectàdo numa cavidade biológica. Logo que a matriz que contém o fármaco é introduzida na bolsa, o material arrefece rapidamente formando uma matriz -10- .¾ menos ou não flexível contendo o fármaco que é retida na bolsa. Devido à flexibilidade conferida pelo aquecimento, frequentemente não ê necessário incorporar um agente plastificante na matriz para a tornar flexível.

Uma vez injectada na bolsa biológica, a matriz arrefece

rapidamente para a temperatura corporal do animal hospedeiro. A esta temperatura,· a viscosidade da matriz é suficientemente alta para que a matriz não se desloque,opèlo escoamento sub-gengival ou pela actividade normal do doente como seja mastigar ou mascar. /

Quando o material da matriz é biodegradável, usualmente no momento ou após estar completo o período de tratamento, o material da matriz tornar-se-á biodegradado, isto é, desagrega-se, durante um determinado período, de uma estrutura unitária para pequenas sub-unidades inofensivas que podem ser expelidas da bolsa biológica. Quando o material da matriz não é biodegradável, a matriz tem que ser removida da bolsa tecidular após o período de tratamento especificado se completar. O método da presente invenção é particularmente útil para o aquecimento de composições poliméricas de alta viscosidade de forma a que a viscosidade diminua como resposta ao aquecimento e amoleça para produzir uma composição injectável, flexível que retoma a sua viscosidade mais alta após arrefecimento para a temperatura da bolsa biológica. A composição arrefece para uma con- -11- .¾ sistência mais viscosa com coesão suficiente para ser retida na bolsa biológica, possivelmente com a adição de um adesivo bio-compatível, diferentemente dos geles ou de soluções ou de outros líquidos.

De acordo com um aspecto preferido da presente invenção, a bolsa biológica do'ente consiste em uma cavidade sub-gengival e o fármaco é um antibiótico. 0 material da matriz é,ide preferência, um polímero hidrófòbo biodegradável, escolhido entre ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros do ácido láctico e do ácido glicólico, co-glicerato de polilactido, ço-glicerato de poliglicolido ou poli-(ortoésteres). A-designação de "temperatura elevada compatível fisiolo-gicamente", utilizada,na..presente memória;-descritiva, refere-se a uma temperatura que e próxima mas não acima da temperatura corporal natural do animal que recebe o dispositivo e que normalmente não causará dano aos tecidos no sítio de implantação. Por exem pio, nos seres humanos, uma temperatura com compatibilidade fisiológica situa-se geralmente entre cerca de 38°C e 55°C, de preferência entreccerca de 38°C e 45°C e ainda com maior preferência em graus pouco diferentes de temperatura corporal, por exemplo, entre cerca de 38°G e 40°C. A designação "bolsa de tecido" e "bolsa biológica" refere-se a uma bolsa de ocorrência natural no organismo de um ani- -12-

mal contendo uma abertura para o ambiente exterior.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 representa um aspecto lateral mostrando parcialmente a secção de uma bolsa periodontal doente e ilustra um método preferido de colocação do dispositivo de libertação do fármaco da presente invenção, numa cavidade periodontal. A figura 2 representa graficamente a libertação in vitro à temperatura de 37°C de um cloridrato de tetraciclina, no decurso do tempo de três composições de copolímero poliláctico/poli-glicôlico (PLGA), da presente invenção. A figura 3 representa graficamente a libertação in vitro â temperatura de 37°C de metronidazol,'durante certo tempo, de três composições de poli-(ortoéster) da presente invenção. A figura 4 representa graficamente a.llibertação in vitro à temperatura de 37°C de diacetato de cloro-hexidina, durante certo tempo, de duas composições de poli-(ortoéster) da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO

Um método preferido para a colocação do dispositivo de

libertação de fármacos da presente invenção, numa bolsa perio-dontal, está representado na figura 1. A bolsa periodontal, designada pelo numero 12, consiste em uma cavidade formada entre o dente 14 e a gengiva adjacente, 18. Quando a situação de doença progride, a bolsa 12 penetra progressivamente através da raiz 16 do dente.14. Sem tratamento, a gengiva 18 separar-se-á progressivamente da raiz de' 16 e permite que as bactérias alcacem a raiz 16 até que o dente se desprenda e eventualmente se perca. A fim de tratar a doença periodontal da bolsa 12, injecta -se na bolsa 12, por meio de uma seringa 20, uma matriz contendo o antibiótico 10, cujo material foi aquecido a uma temperatura elevada mas compatível fisiologicamente, de forma a que inicialmente se forme um líquido viscoso. A seringa 20 ê constituída por um tubo 21 e êmbolo 22 e uma agulha oca 24 com um comprimento apropriado para alcançar a bolsa periodontal 12i Normalmente, a agulha 24 deve ter um diâmetro interno, .que varie entre cerca de 0,2 e cerca de1,5 mm.

Para que o material 10 seja injectado através da agulha 24, deve ter uma viscosidade dinâmica inferior a 1 x 10 poise (a 0,1 radiano/s) e, de preferência, inferior a cerca de 5 x 10^ poise (a 0,1 radiano/s.), quando medida a uma temperatura compatível fisiologicamente. Contudo, logo que o material 10 é introduzido na bolsa periodontal 12, ê desejável que o material 10 se fixe e solidifique afim de assegurar que não é eliminado pelo lí-

«J -14- .¾ quido sub-gengival da bolsa 12. Isto é, deve ter uma viscosidade dinâmica, à temperatura corporal da bolsa periodontal, superior a cerca de 1 x 10 poise (a 0,1 radiano/s) e de preferência su- g perior a cerca de 5 x 10 poise (a 0,1 radiano/s).

Os materiais que constituem a matriz contendo o fármaco da presente invenção' são fluidos, isto é, o material pode ser vertido num contentor e adaptar-se-á forma do contentor, quando o material ê aquecido a uma temperatura compatível fisiologica-mente e pouco ou não fluido, isto é, quando o material se fixa não deve sair facilmente do contentor, quando fica à temperatura corporal de um animal hospedeiro. Os materiais contendo o fármaco, utilizados na presente invenção, devem ter, de preferência, uma viscosidade suficientemente baixa quando aquecidos a uma temperatura elevada mas com compatibilidade fisiológica para permitir que o material seja injectado através de uma seringa quando este está a uma temperatura suficientemente alta para permanecer na bolsa biológica. Além disso, a viscosidade à temperatura corporal não deve ser tão alta que o material fique muito duro e quebradiço causando desconforto ao hospedeiro e possível dano nos tecidos circundantes. Verificou-se que estes materiais com uma viscosidade dinâmica inferior a cerca de 1 x 10 poise, a 0,1 radiano/s exibem viscosidade suficientemente baixa para serem injectados com uma seringa. Assim, os materiais escolhidos como matriz na presente invenção devem apresentar uma viscosida- g de inferior a aproximadamente 1x10 poise a 0,1 radiano/s -15- quando aquecidos até a uma temperatura elevada mas com compati- > 6 bilidade fisiológica e superior a cerca de 1 x 10 poise quando à temperatura corporal. 0 material da matriz 10 é biocompatível, por exemplo, não deve ser toxico ou causar qualquer outra reacção indesejável, e pode ser biodegradável ou não biodegradável. O termo ','biodegra-dável" e utilizado para referir materiais que se desintegram em espécies inócuas de peso molecular baixo devido às substâncias corporais, tais como a água, enzimas ou bactérias e que depois são excretados do organismo. 0 material da matriz é também não tôxido, não carcinogénico e não provoca resposta imunolôgica in-desej ável. 0 material de matriz biodegradável é normalmente um polímero hidrôfòbo natural ou sintético,'embora os polímeros hidrófilos com ligação cruzada segam geralmente apropriados para os fins da presente invenção. O polímero- deve estar apto a manter a sua integridade estrutural durante pelo menos 5 dias apôs a colocação na bolsa tecidular e, preferencialmente, pelo menos cerca

J de 10 dias apôs colocaçao na bolsa.

Os materiais biodegradáveis naturais representativos incluem os polímeros de ocorrência natural, como por exemplo, co-lagéneo de ligação cruzada, agar-agar, gelatina de ligação cruzada, glicerina, polissacáridos ou açúcares fosfatados. -16-

Exemplos de polímeros sintéticos biodegradáveis incluem o ácido poliláctico e o ácido poliglicólico ou os seus derivados; polilactidios; poliglicolidos; copolímeros de lactidos e glico-lidos; glicerato de polilactido; co-glicerato de poliglicolido; poliamidas; poliésteres; poli-£>rto ésteres); policaprolactonas; polianidridos; pirrolidonas, por exemplo, metilpirrolidona e polímeros celulósicos reticulares, por. exemplo, carboximetil-celu-lose. Também se podem utilizar misturas e associações destes.

Um tipo preferido de polímero sintético biodegradável consiste nos poli-(orto ésteres). Matrizes de polímeros de poli--(orto ésteres) apropriados para libertação de um fármaco numa bolsa tecidular doente e métodos para a preparação dessas matrizes estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas n2s. 4 066 747, 4 070 347, 4 093 709, 4 119 579, 4 131 648, 4 136 252, 4 138 344, 4 155 740, 4 155'992, 4 180 646, 4 186 185, 4 322 323 e 4 346 709; cujas descrições aqui se incorporam como referências.

Os polímeros de poli-(ortoêstères)!especialmente uteis são os que são comercializados pela ALZA Corporation (Paio Alto, CA) com a marca registada Alzamer ^ e podem incluir homopolí-meros assim como co-polímeros e misturas de dois ou mais poli--(ortoésteres). Polímeros de poli-(ortoésteres) presentemente preferidos são o poli-(2,2-dioxociclo-hexanodimetileno-tetrahi-drofurano) ("POE-1") e associações poliméricas de poli-(2,2- -dioxociclo-hexanodimetileno-tetrahidrofurano {"POE-1") e poli--(2,2-dioxo-hexametileno-tetrahidrofurano (,,P0E-2n).

Um homopolímero de POE-1 de peso molecular elevado possui alta viscosidade, enquanto POE-1 de menor peso molecular exi birá menor viscosidade. Os homopolímeros de POE-1 para utilização na presente invenção são, portanto, escolhidos entre os de pesos moleculares que se situem numa escala que fornece a viscosidade pretendida para a prática da presente invenção. Alternativamente, os polímeros de POE-1 de peso molecular elevado e baixo podem-se combinar para proporcionar misturas com a viscosidade pretendida. Por peso molecular elevado entende-se POE-1 com cerca de 30 000 ou mais do que 60 000 de peso molecular e por peso molecular baixo quer referir-se POE-1 com peso molecular entre cerca de 2000 e 10 000. O material da matriz da presente invenção pode também ser escolhido entre misturas físicas de POE-1 e POE-2, copolí-meros de blocos de POE-1 e POE-2 e copolímeros de POE-1 e POE-2 escolhidos de forma aleatória. Existem vários métodos para a preparação destes materiais para matrizes. Os dois diferentes polímeros podem ser misturados fisicamente apos polimerizaçao (mistura física); podem ser misturados fisicamente sob a forma de blocos de polímeros de peso molecular baixo e em seguida serem polimerizados (blocos de copolímeros); ou segmentos:^dos dois polímeros, isto é, as fracções de diol podem ser misturadas na

proporção pretendida e reagirem conjuntamente com dietoxitetra--hidrofurano e serem polimerizados (copolímeros misturados de forma aleatória). Estes métodos estão explicados pormenorizada-mente nas patentes de invenção referenciadas anteriormente.

Presentemente verificou-se que as misturas poliméricas (misturas físicas) d'e poli-(ortoésteres) e particularmente dos poli-(ortoêsteres) de POE-1 e POE-2 oferecem um grau.importante de flexibilidade para a escolha de características de viscosida- / / de de uma matriz polimérica. A adição de POE-2 a POE-1 baixará viscosidade da mistura relativamente à de POE-1 isolado. Deste modo, variando-se a proporção de POE-1 em relação a POE-2 numa mistura polimérica, pode controlar ^-se a viscosidade de uma composição. As misturas poliméricas, POE-1/POE-2 podem conter entre cerca de 10% até 90% em peso de unidades de POE-1 e cerca de 90% a 10% em peso de unidades de POE-2. Por exemplo, uma mistura de dois polímeros a 90:10 POE-1:POE-2, deve apresentar grande viscosidade e apresenta o formato pretendido por extrusão ou por pressão de fusão, embora uma mistura a 10:90 de POE-1/POE-2 apresente baixa viscosidade e possa ser injectada à temperatura ambiente. De preferência, na prática da presente invenção, prefere-se uma relação desde cerca de 25:75 até cerca de 75:25 de POE-1 e POE-2 ou, com maior preferência, entre cerca de 40:60 até 60:40. Do mesmo modo, as misturas de POE-1 de peso molecular elevado e de POE-2 de peso molecular baixo, em várias proporções, podem ser formadas para proporcionar as viscosidades -19- que se pretende. A proporção de peso molecular alto para peso molecular baixo de POE-1 é de cerca de 90:10 até 10:90, de preferência de 27:75 até 75:25 aproximadamente e, com maior preferência entre cerca de 30:70 até cerca de 50:50. Deste modo, ê possível proporcionar uma gama de plataformas terapêuticas para a doença através de uma escolha cuidadosa da relação de pesos apropriados de polímeros de poli-(ortoésteres). Contudo, simultaneamente, a matriz pòlimérica não deve ser apenas flexível de forma a ser própria para injecção na cavidade periodontal ou noutra cavidade biologica, à temperatura de injecção, mas também deve ter uma viscosidade que permita à matriz permanecer à temperatura da cavidade por um período razoável sem risco de ser expelida. Estas duas exigências físicas contraditórias implicam uma escolha cuidadosa da relação particular de POE-1 para POE-2 ou de POE-1 de peso molecular alto para POE-1 de peso molecular baixo, para a mistura da matriz pòlimérica.

Para a utilização na presente invenção, o ácido polilác-tico, o ácido poliglicólico e os çopolímeros de ácido láctico e ácido glicólico são também polímeros biodegradáveis preferidos.

Os ácidos polilácticos uteis incluem tanto homopolíme-ros de ácido láctico e/ou lactidos cano çopolímeros de ácido láctico e/ou lactidos e ácido glicólico e/ou glicolidos. São particularmente preferidos os çopolímeros contendo entre cerca de 25 até 75 mole/% de unidades de ácido láctico e cerca de 25 a 75 mole/% -20- " .¾ de ácido glicolico. Habitualmente, os ácidos polilácticos sao preparados a partir de ésteres cíclicos dos ácidos lácticos. Podem-se utilizar as formas L(+) e D(-) do ácido láctico para se preparar ácido poliláctico assim como a mistura de ácido DL-lácti co ópticamente inactivo ou quaisquer misturas pretendidas de ácidos lácticos D(-) e L(+).

Os copolímeros do ácido láctico proporcionam flexibilidade na escolha da vida de uma matriz polimérica uma vez que esta pode ser controlada através da quantidade e tipo de co-mono- r mero utilizado. Alguns exemplos ilustrativos de co-monomeros apro- / priados incluem glicolido, glicerato, n -propiolactona, tetrame-tilglicolido, β -butirolactona, tetrametilglicolido, β -butiro-lactona, gama-butirolactona, pivalolactona e ésteres cíclicos intermoleculares do ácido tf -hidroxibutirico, ácido tf -hidroxi--isobutírico, ácido ^ -hidroxivalérico, ácido tf -hidroxi-iso-valérico, ácido tf -hidroxicaproico, ácido -hidroxi-# -etil-butirico, ácido tf -hidroxi-isocaproico, ácido tf -hidroxi-β -me-tilvalêrico, ácido tf-hidroxiheptanoico, ácido tf -hidroxiocta-noico, ácido -hidroxidecanoico, ácido tf-hidroximirístico, ácido Q^-hidroxiesteárico, ácido tf -hidroxilignocénico ou áci-co ^(-feniláctico. Um copolímero presentemente preferido ê o polilactido-co-glicolido.

Os ácidos polilácticos e os métodos para a sua preparação são bem conhecidos pelos, especialistas e documentados na bibliografia.

Os ácidos poliglicolicos também se tem verificado que possuem excelentes propriedades biodegradáveis. 0 ácido poligli-cólico é um homopolímero do ácido glicôlico (ácido hidroxiacé-tico). Na conversão de ácido glicôlico para ácido poliglicôlico, o ácido glicôlico reage inicialmente, com ele próprio para formar um glicolido de éster cíclico que, na presença de um catalisador e com aquecimento se converte num polímero de cadeia linear de peso molecular elevado. São bem conhecidas as propriedades dos ácidos poliglicolicos. Podem-se preparar copolímeros de ácido glicôlico utilizando co-monómeros apropriados como por exemplo lactido e os que foram referidos anteriormente relativamente aos copolímeros de ácido láctico.

Na presente invenção podem-se utilizar vários polímeros não biodegradáveis como material da matriz. As necessidades básicas são que a viscosidade do polímero se apresente numa gama apropriada à temperatura corporal e que a uma temperatura com compatibilidade fisiológica o material seja biocompatível com o ambiente em que e utilizado. Quando se utiliza o material não.’, degradável como matriz, é necessário que o implante seja removido da bolsa tecidular após se ter dispersado o fármaco da matriz . 0 fármaco incorporado no material de matriz da presente

invenção pode ser de tipos vários tais como, antibióticos, fár-macos anti-inflamatórios, anestésicos locais e agentes anti-cá-rie, por exemplo. Quando se injecta o material numa cavidade pe-riodontal doente, o fármaco inclui normalmente um antibiótico. 0 antibiótico pode ser de tipos vários. Por exemplo, os antibióticos úteis incluem, mas não se limitam a, tetraciclinas, penicilinas, cefalosporihas, oxitetraciclinas, clorotetraciclina, minociclina, metronidazol, cloranfenicol, clorexidina, estrepto-micina, neomicina, doxiciclina, quinolinas, por exemplo, sali-cilato de quinolina.ou tartrato de quinolina, macrolidos, por exemplo, eritromicina ou estreptomicina, ciprofloxacina, sul-fonamidas, compostos fenólicos, mercuriais, compostos de amónio quaternário, cloroexidina e as suas misturas. Para além de mistura de dois ou mais antibióticos, podem também utilizar-se misturas de um antibiótico com outro fármaco como por exemplo um fármaco anti-inflamatório, tal como aspirina, salicilamida, na-proxeno, indometacina, fenoprofeno, indoprofeno,iibuprofeno, car profeno ou diclofenac; anestésicos locais como lidocaína, novo-caína, bupivacaína e procaína amida; ou agentes anti-cárie como o fluoreto de sódio. A quantidade de fármaco presente num dispositivo de libertação, e que é necessária para alcançar o efeito terapêutico, depende de muitos factores, tais como o fármaco escolhido, a dosagem necessária mínima do fármaco, a permeabilidade da matriz ao fármaco, a taxa de desagregação da matriz e o período em que 23-

o farmaco deve actuar na cavidade. Geralmente, a quantidade varia, por exemplo, entre cerca de 1 e cerca de 60% em peso, de preferência entre cerca de 10 a cerca de 40% em peso ou com maior preferência, entre cerca de 15 e 30% em peso. A quantidade mínima de cada fármaco ê determinada pela exigência da quantidade de farmaco suficiente que deve estar presente no dispositivo para manter a taxa de libertação desejada durante um dado período de aplicação. O fármaco pode ser solúvel ou miscível com o material da matriz embora isto não seja absolutamente exigível desde que o fármaco se liberte lentamente do material durante o período pretendido. Quando se trata cavidades periodontais com uma de-terminadã.-.dimensão de cerCa de 50 microlitros, por exemplo, prefere-se colocar um dispositivo de libertação ali que contenha entre cerca de dois e cerca de· 50 mg do fármaco como por exemplo um antibiótico. O fármaco de preferência distribui-se uniformemente sobre a matriz.

Após a colocaçao na cavidade biológica, o fármaco liber-taése da matriz lentamente para a cavidade de forma a manter uma concentração eficaz do fármaco nesta cavidade por um período desejado. O fármaco e contido na matriz de forma a que seja libertado lentamente desse material para a cavidade biológica. 0 fármaco liberta-se lentamente do material da matriz de forma a que a concentração eficaz deste na cavidade se mantenha durante um período previamente determinado, de tal modo que, no caso do fármaco ser um antibiótico e a cavidade uma cavidade periodontal, ’Ν seja um período entre cerca de 1 e cerca de 30 dias, de preferência entre cerca de 7 e 21 dias. Deste modo, o antibiótico re-duz as bactérias patogénicas sub-gengivais como por exemplo Bacteroides gingivalis e muitos outros tipos de bactérias e também reduz a inflamação. Isto é muito mais eficaz que uma simples aplicação na cavidade de um antibiótico isolado. A quantidade de antibiótico colocada'na cavidade pode ser determinada de forma a que a quantidade pretendida se liberte durante um período desejado. O dispositivo de libertação da presente invenção pode também, eventualmente, incluir uma quantidade de um agente plas-tificante para alterar a viscosidade do material da matriz de forma a que esta se situe no grau requerido pela presente invenção. Quando se inclui um agente plastificante, este dependerá do material da matriz utilizado. Por exemplo, quando são utilizados certos copolímeros de ácido láctico e ácido glicólico, é desejável incluir um agente plastificante para manter o material de forma a não se tornar demasiado duro e quebrável após arrefecer para a temperatura corporal. Por outro lado, um agente plasti-ficante é frequentemente necessário quando se utilizam misturas de poli-(ortoésteres) como material da matriz. Agentes plastifi-cantes biocompatíveis apropriados incluem, mas não se limitam a, citrato de trietilo, citrato de acetil-trietilo, citrato de tri-butilo, citrato de acetil-tributilo, gliceridos de trietilo, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, óleos -25-

minerais, polibuteno, silicone líquido, glicerina, etileno-gli-col, polietileno-glicol, lactato de etilo, propileno-glicol, carbonato de propileno,· carbonato de etileno, butirolactona, triacetina, diacetina, oxido de etileno e oxido de propileno.

Nos aspectos presentemente preferidos, escolhe-se o agente plas-tificante entre citrato de trietilo e carbonato de propileno. Quando o agente plastificante é incluído no material da matriz 10, este geralmente esta na presente :i.:..numa’\-quantidade compreendida entre cerca de 5 e 30% em peso, de preferência entre cerca de 7 e 20% em peso.

Alem do fármaco e eventualmente de um agente plastifican-te, a matriz pode também conter agentes que regulam a velocidade de libertação do fármaco, agentes corantes, pigmentos, cargas inertes, agentes estabilizantes, excipientes e outros componentes convencionais dos produtos farmacêuticos ou sistemas polimê-ricos convencionais conhecidos pelos especialistas.

Os dispositivos e métodos da presente invenção são úteis geralmente para o tratamento de infecçÕes periodontais como por exemplo periodontites e gengivas irritadas como por exemplo as gengivites. Estas doenças ocorrem na parte inferior da margem gengival na bolsa periodontal ou ao longo da linha gengival.

Os dispositivos para libertação de fármaco aqui descritos apresentam-se sob a forma de um gel ou de um líquido viscoso que, quando a uma temperatura fisiologicamente compatível que permite a inserção ou injecção na cavidade periodontal por meio de uma seringa e sob a forma de uma massa mais ou menos viscosa a uma massa não flexível que permanece na cavidade periodontal quando â temperatura corporal do animal hospedeiro. 0 aquecimento para o grau de temperatura pretendido pode efectuar-se por diversos métodos e fontes de calor tais como um banho de água quente, uma placa aquecida ou uma estufa ou ainda um forno de microondas. 0 material da matriz pode ser aquecido antes da colocação no dispoí— sito de injecção ou apôs essa colocação. Em um método preferido desta invenção o material da matriz é aquecido com a utilização dum dispositivo de injecção, como por exemplo, uma seringa ou com um trocante que tem um compartimento aquecido adaptado para conter o material da matriz e um meio de aplicação com compressão controlada do material, no compartimento, como por exemplo, um pistão ou um punção para injectar o material através de uma agulha no sítio de tratamento. Ex;emplos de seringas aquecidas estão incluídas na patente de invenção norte-americana ns 4 030 499.

Na utilização, o material da matriz ê cõlocado no compartimento, o qual é depois aquecido electricamente ou por outro meio durante um período até que o material alcance temperatura e viscosidade desejadas. A pressão é depois aplicada manualmente ou por meios mecânicos de forma a inj ectar o material aquecido para o sítio de tratamento como por exemplo numa cavidade periodontal. A própria agulha pode ou não ser também aquecida. Quando a agulha não é aquecida, a temperatura a que o material é aquecido no « -27- compartimento pode ser superior à temperatura de aplicação adequada, para compensar qualquer arrefecimento ocasionado no material durante o transporte através da agulha não aquecida,;:para o sítio de tratamento. 0 processo de injecção pode realizar-se rápida e eficientemente. 0 material penetra no fundo da cavidade periodontal de forma a que os anaeróbios presentes na cavidade fiquem expostos i ao antibiótico â medida que é libertado. Não são utilizados fios, fibras ou películas que se possam deteriorar na cavidade. Quando o material é biodegradável, o dentista não o tem que remover após a libertação do antibiótico na cavidade periodontal.

Outra vantagem do dispositivo de libertação, da presente invenção, é que este é injectado na cavidade doente sob uma forma mole, flexível, de forma a que a preencha· completamente e, j portanto, adapta-se exactamente ao formato da cavidade. Pode adicionar-se um material adesivo se apropriado, para auxiliar a permanência do dispositivo no local da cavidade. Após arrefecimento para a temperatura corporal, o material da matriz adapta-se e permanece na cavidade periodontal e não é deslocado pelo líquido crevicular ou pelas actividades normais do doente Como seja mastigar ou engolir.

As matrizes injectadas da presente invenção podem ser utilizadas para o tratamento de cavidades biológicas no organis- -28- \

mo humano além de cavidades periodontais. Por exemplo, as matrizes da presente invenção podem ser inseridas em bolsas definidas na superfície da esclerótica do globo ocular e na conjuntiva da pálpebra. As matrizes da presente invenção podem ser introduzidas no saco lacrimal por exemplo, por utilização de um frasco de gotas oculares convencional. Qualquer dos fármacos utilizados para tratamento dos olhos- e de tecidos circundantes podem incorporar--se na matriz adaptada para introdução na cavidade ocular. Também é prático a utilização do olho e tecidos circundantes como ponto de penetração de fármacos sistémicos ou antigénios que finalmente penetram a circulação da corrente sanguínea ou a área nasofaríngea por vias normais e produzem uma resposta farmacológica no sítio afastado do olho. Portanto, os fármacos ou anti-gênios passarão através do olho ou no sítio circundante ao olho para a corrente sanguínea ou para as áreas nasofaríngea.f;Ou esofágica mas que não são utilizadas na terapêutica do olho propriamente dito, podem ser incorporados na matriz adaptada para inserção nas cavidades oculares. Fármacos apropriados para aplicação na terapêutica ocu-

J lar com a uma inserção ocular da presente invenção, consistente com dosagens e usos conhecidos são, sem limitação, antibióticos como por exemplo a tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitretraciclina, cloranfe-nicol, gentamicina ou eritromicina; agentes antibacterianos como as sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametiazol ou sulfisoxazol; -29- agentes antivíricos incluindo idoxuridina; e outros agentes an-tibacterianos como a nitrofurazona e o propiònato de sódio; agentes antialergicos como a antazolina, metapirilina/ clorfe-niramina, pirilamina ou profenpiridamina; agentes anti-inflama-tôrios como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexame-tasona, fosfato-21-dexametasona, flucinolona, medrisona, prednisolona, metilprednisolona, fosfato-21-prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona ou triamcinolona; agen tes descongestionantes como a penilefrina/ nafazolina ou tetra--hidrazolina; ag^ntesssmióticos e anticolinesterases como a pilo-carpina, salicilato de eserina, carbacol, fliiorofosfato de di--isòpropiio/ iodeto de fosfolina ou brometo de demecario; agentes midriáticos como sulfato de atropina, ciclopentolato, homa-/ tropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina ou hidróxido de anfetamina; e agentes simpatomimêticos como a epinèfrina.

Os materiais das matrizes da presente invenção podem ser utilizados também em dispositivos de libertação de fármacos in-travaginais. Os materiais da matriz aquecidos, da presente invenção, podem ser introduzidos na vagina utilizando uma seringa, um recipiente de compressão ou dispositivo idêntico. Uma vez in-jectada, a matriz arrefece para a temperatura corporal e solidifica. Este sistema de libertação é de muito maior preferência do que os cremes e pomadas intravaginais conhecidos pelos especialistas , que têm tendência para se escoarem para fora da vagina durante a utilização. -30-

As matrizes adaptadas á colocação na vagina podem incorporar numerosos fármacos, incluindo antibióticos e agentes anti-fungicos, para tratamento local e/ou situações sistémicas.

Podem conceber-se matrizes poliméricas com uma grande variedade de velocidades de exsudaçao e biodegrabilidade. As matrizes biodegradáveis podem ser sintetizadas para terem vidas menores, iguais, ou maiores do que o período de libertação efecti va do fármaco. Para matrizes de vida mais curta, a libertação do fármaco deve completar-se por uma associação de exsudação do fármaco da matriz com a biodegradação da matriz. Para matrizes de vida mais longas, a taxa de libertação do fármaco deve estar subs tancialmente dependente apenas, da separação do fármaco da matriz. O peso molecular de ácidos polilácticos e ácido poligli-côlico está estrèitamente relacionado com a vèlocidade de libertação de fármaco da matriz e com a velocidade de biodegradação desta. Verificou-se que pesos moleculares elevados, isto é, peso molecular igual a 15 000 ou superior, resultam em matrizes poliméricas que retêm a integridade estrutural durante períodos,'mais longos, enquanto que pesos moleculares menores, isto é, peso molecular igual ou inferior a 10 000 resultam em matrizes de vida mais curta. A cristalinidade também afecta as taxas de libertação e biodegradação. As matrizes poliméricas com graus mais elevados

-31- de cristalinidade têm velocidades de libertação menores e de biodegradação mais lenta. Sabe-se, evidentemente, que a cristalinidade tem efeito acentuado nas propriedades físicas. Consultar, Flory:"Principies of polymer Chemistry", 5â edição, páginas 49 e seguintes; 1966. Também tem sido referido na bibliografia que a difusão de gases através de membranas polimêrxcas é mais lenta, em geral, para os polímeros que têm um grau alto de cristalinidade que para aqueles polímeros que têm outros graus de cristalinidade menores.

Consultar, Michaels and Bixter: Flow of Gases through Polyethylene and Rubbery Polymers; "J. Poliy Sei."; 50;'ií961; p. 413-439. A velocidade a que um fármaco é libertado a partir de uma matriz biodegradável pode ser controlada desde que se escolham pesos moleculares apropriados e graus de cristalinidade da matriz polimérica. Por exemplo, se se pretende libertar um fármaco numa cavidade durante um período relativamente longo, isto é, 10 a 30 dias, deve utilizar-se um polímero de elevado peso molecular formado por um isômero ; ; opticamente puro de ácido láctico, como material da matriz. Por outro lado, se se pretende uma velocidade de libertação mais rápida durante um curto período, por exemplo, 1 a 10 dias, deve utilizar-se um copolímero de ácido láctico de baixo peso molecular apresentando um menor grau de cristalinidade sintetizado para utilização como matriz polimérica. Também -32- se sabe que a velocidade a que o fármaco se liberta da matriz pode ser ajustada pela variação da temperatura ou por outras condições de fabricação da matriz. Os técnicos nesta matéria sao capazes de determinar, por uma experimentação rotineira, associações apropriadas de pesos moleculares, graus de cristalinida-de, copolímeros e materiais de matriz polimérica em mistura e parâmetros de fabricação da matriz, tais como o grau de plastici-zação, para obter uma velocidade de libertação e duração pretendidas . A quantidade de fármaco libertado do material da matriz dependerá grandemente da quantidade de material que contem o fármaco que pode ser injectado na cavidade. A quantidade de material da matriz que pode ser injectada na cavidade por sua vez dependerá da dimensão dessa cavidade. Por exemplo, considerando o volume duma cavidade periodontal de 50 JX1 e considerando ainda que a cavidade pode ser completamente cheia com um material de matriz contendo um antibiótico, é preferível que o antibiótico se liberte da matriz a uma velocidade compreendida entre cerca de 0,1 a cerca 2 mg por dia. De preferência será a uma velocidade de 0,2 a 1 mg por dia, aproximadamente. Se apropriado, pode-se adicionar um agente regulador da libertação do fármaco, como por exemplo cloreto de sódio, anidrido maleico ou xilitol para auxiliarem a regulação da taxa de libertação do .antibiótico. No caso de libertação do antibiótico huma: cavidade: .periodontal, é preferível que o antibiótico libertado da matriz ocupe um período entre cerca de 1 a 30 dias, mais preferencialmente entre cerca de 7 a 21 dias aproximadamente ou ainda com maior preferência entre 7 a 14 dias. Uma vez que os objectos estranhos colocados na cavidade pe-riodontal podem realmente induzir uma doença periodontal, prefere-se na prática da presente invenção, utilizar material biodegradável como matriz e também que este material biodegradável se degrade tão rápido quanto possível apôs o regime de libertação ter acabado. Contudo, é permissível para o material biodegradável um período maior de degradação. O dispositivo de libertação da presentelinvenção é util em seres humanos e animais. Exemplos de animais incluem cães, gatos e outros animais como por exemplo macacos que podem ter problemas oculares e/ou doenças periodontais.

Os dispositivos de libertação do fármaco da presente invenção são mais ilustrados por meio dos exemplos seguintes. Estes exemplos são puramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser considerados como limitativos do seu âmbito em qualquer sentido, até porque estes exemplos e outros equivalentes serão evidentes para um perito nesta matéria à luz da: presente memória descritiva, desenhos e reivindicações acompanhantes. EXEMPLO 1

Num recipiente de vidro de 50 ml adicionaram-se 62% em i -34- peso de um copolímero de ácido láctico e ácido glicólico (PLGA), contendo 50 moles% de unidades de ácido láctico ê 50 moles% dê ácido glicólico e com um peso molecular médio de 7 000. Também se adicionaram 18% em peso de citrato de triètilo líquido (Ci-troflex 2 ® ) e 5% em peso de cloreto de sódio. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 50° C e agitou-se durante 5 minutos.

Em seguida, adiciona'ram-se 15% em peso de cloridrato de tetra-ciclina àquela mistura e agitou-se por mais 5 minutos. As viscosidades dinâmicas da formulação resultante a várias temperaturas, foram medidas (a 0,1 rádiano/s) utilizando um Rheometric / modelo RMS 800, e apresentam-se no quadro A.

QUADRO A

Viscosidade Dinâmica a 0,1 radiano/sec.

Exemplo 35°C o O O 45°C o O o in 1 5 4 x1 0’ 2 4 ,5x10 1 4 x10 5 xlO3 2 1 ,5X1 O5 6 x1 04 2 ,5x104 1 ,5x104 3 5 x1 O5 1 x1 O5 8 4 x10 4 x104 4 1 ,5x1 O6 4 x1 O5 1 ,5x1 O5 6 x.1 O4 5 4 xlD6 1 x106 3 x105 1 ,5x1 O5 6 3 x1 O5 2 x1 O5 1 ,8x1 O5 1 ,5x1 O5 7 6 x1 O5 4 ,5x105 4 x105 3 ,5x1 O5 8 1 ,5x1 O6 8 x105 1 x1 O5 4 ,5x1 O5 9 2 x1 O6 1 ,5x1 O6 1 x106 9 x1 O5 10 3 x1 O6 1 ,5x1 O6 5 .,5x1 O5 2 ,5x1 O5 11 2 x1 O6 8 x1 O5 4 X105 2 ,5x1 O5 -35- • EXEMPLOS 2-5

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 1, com ex-cepção das proporções de PLGA para citrato de trietilo variarem, prepararam-se as quatro composições indicadas no quadro B. 0 material biodegradável consistia no mesmo copolímero que se utilizou no exemplo 1. Mediu-se a viscosidade dinâmica das composições (0,1 radiano/s) que.· se: apresenta no quadro B.

QUADRO B

Citrato Tetraciclina

Exemplo PLGA (peso'%) de Trietil (peso 5 %) HC1 (peso' %) Na< 2 65 15 15 5 3 68 12 15 5 4 70 10 15 5 5 72 . 8 15 5 EXEMPLO 6

Num balão de vidro, em atmosfera de azoto, adicionaram--se 4,5 g do polímero de poli(orto-éster) POE-1 de peso molecular elevado (Pm = 50 000) e 5,5 g do polímero de poli(orto-és-ter) POE-2 de peso molecular de 33 500. Agitou-se a mistura à temperatura de 110°C durante vários minutos para se obter uma mistura polimêrica na proporção de 45/55 de POE-1/POE-2. Mediu-

-se a viscosidade dinâmica da formulação resultante como descrito no exemplo 1, apresentando-se os resultados no quadro A. EXEMPLOS 7-9

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 6, preparam--se três composições' poliméricas contendo diferentes proporções de POE-1 para POE-2, como representado no quadro C. As viscosidades dinâmicas foram medidas como descrito no exemplo 1 e apresentam-se no quadro A.

QUADRO C

Exemplo POE-1 POE-2 7 50 50 8 55 45 9 60 40 EXEMPLO 10

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 6, juntaram--se 5,0 g de POE-1 de peso molecular elevado, (Pm = 55 000) e 3 5,0 g de peso molecular baixo (Pm = 3 200) para no conjunto se obter uma mistura polimérica a 50/50. A viscosidade dinâmica do polímero mediu-se como descrito no exemplo 1 e apresentam-se os -37- resultados no quadro A. EXEMPLO 11

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 6, adicionaram-se 8,0 g de POE-1 de peso molecular elevado, (Pm = 55 000) e 2 g de carbonato de propileno para no conjunto se obter uma composição com uma relação 80/20 de POE-1 para carbonato de pro-pileno. Mediu-se a viscosidade dinâmica do polímero resultante que se apresenta no quadro A. EXEMPLO 12

Determinou-se a libertação in vitro de clóridrato de te-, traciclina, â temperatura de 37°C, no decorrer do tempo, de composições de PLGA de acordo com os exemplos 3, 4 e 5, como segue.

Colocaram-se 0,5 g da composição a ensaiar enuvum contentor de vidro conjuntamente com cerca de 100 ml de água destilada. Colocou-se o recipiente em um banho de água a 37°C, após o que se retiraram amostras da água destilada com intervalos regulares e se substituíram de novo com água. O conteúdo do fárma-co em cada amostra de água foi analisado por espectrofotometria UV a 357 nm. Os resultados apresentam-se na figura 2. EXEMPLO 13

Num balão de vidro, introduziram-se 48% em peso de POE-1 de peso molecular elevado, 32% em peso de POE-2, 20% em peso de metronidazol e 0,25% em peso de carbonato de sódio, um agente estabilizante e agitou-se durante 20 minutos à temperatura de 100°C. Observou-se a- libertação in vitro do metronidazol a partir da matriz polimêrica resultante a 60/40 de POE-1 para POE-2, à temperatura de 37°C, aplicando-se o processo descrito no exemplo 12, apresentando-se o perfil de libertação na figura 3. EXEMPLOS 14-15

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 13, repetiu--se a composição do exemplo 13, com excepção da relação POE-1/ POE-2 que se alterou para 55/45 (ex. 14) ou para 40/60 (Ex. 15). Mediu-se a libertação in vitro do fármaco nestas duas composições e apresenta-se na figura 3. EXEMPLOS 1-6 e 17

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 13, misturaram-se 42% em peso de POE-1 de elevado peso molecular, 28% em peso de POE-2, 20% em peso de diacetato de cloroexidina e 10% em peso de cloreto de sódio, misturando-se para se obter uma matriz polimêrica com uma relaçao de 60/40 de P0E-1/P0E-2 {Ex. 16). Do

1 -39- mesmo modo, misturaram-se 36% em peso de POE-1, 24% em peso de POE-2, 20% em peso de diacetato de cloro-hesidina e 20% em peso de cloreto de sódio para se obter uma matriz com uma relação de 60/40 de POE-1/POE-2 (Ex. 17). Mediu-se a libertação in vitro do diacetato de cloro-hexidina de.cada uma destas composições e apresenta-se na figura 4. EXEMPLO 18

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 13, misturaram-se 32% em peso de POE-1 de elevado peso molecular, (Pm = = 55 000), 48% em peso de POE-1 de baixo peso molecular, (Pm = = 3 200), 20% em peso de metronidazol e 0,25% em peso de carbona to de sódio, para se obter uma matriz polimêrica contendo metronidazol exibindo uma relação de 40/60 de POE-1 para POE-2 de peso molecular elevado e peso molecular baixo, respectivamente. EXEMPLO 19

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 13, misturaram-se 24% em peso de POE-1 de elevado peso molecular, (Pm = = 55 000) 36% em peso de POE-1 de peso molecular baixo, (Pm = = 3 200), 20% em peso de diacetato de cloro-hexidina e 0,20% em peso de cloreto de sódio para se obter uma matriz polimêrica contendo diacetato de cloro-hexidina apresentando uma relação de 40/60 entre POE-1 de peso molecular alto e POE-1 de peso molecu- lar baixo. EXEMPLO 20 A 64% em peso de POE-1 de elevado peso molecular adicionaram-se 16% em peso de carbonato de propileno como agente plas-tificante, 20% em peso de metronidazol e 0,25% em peso de carbonato de sodio. Agitou-se a mistura à temperatura de 37°C durante 20 minutos para se obter uma composição de matriz homopolimé-rica contendo metronidazol. EXEMPLO 21

Aplicando-se o processo descrito no exemplo 20, preparou--se uma composição de matriz homopolimérica contendo diacetato de cloro-hexidina, associando-se 48% em peso de POE-1 de elevado peso molecular com 12% em peso de carbonato de propileno, 20% em peso de diacetato de cloro-hexidina e 20% em peso de cloreto de sódio.

Claims (42)

1 / REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para libertar um agente terapêutico em unia cavidade de um tecido doente de um animal, caracterizado pe lo facto de se combinar: (a) um agente terapêutico a libertar em uma quanti dade eficaz sob o ponto de. vista terapêutico; e (b) uma matriz constituída por um polímero e contendo o agente terapêutico, sendo esse políme- 2

ro fluente a uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista farmacêutico para permitir a sua introdução na cavidade e pouco ou nada fluente ã temperatura do corpo do animal para permitir a retenção da matriz e a libertação do agente terapêutico no interior da mesma cavidade a uma velocidade eficaz, sob o ponto de . vista terapêutico durante um período pré-determinado para libertar o agente terapêutico.

2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para libertar um agente terapêutico em uma cavidade de um tecido doente de um animal, caracterizado pelo facto de. se utilizar: (a) o agente terapêutico a libertar em uma quantida de eficaz sob o ponto de vista terapêutico; e (b) uma matriz constituída por um polímero e conten do o agente terapêutico, sendo esse polímero fluente a uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista farmacêutico para permitir a sua introdução na cavidade e pouco ou nada fluen te a .temperatura do corpo do animal para permitir a retenção da matriz, que é biodegradã- . vel uma vez colocada na cavidade, e a liberta-r ção do agente terapêutico no interior da mesma cavidade a uma velocidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico durante um período pré--determinado para libertar o agente terapêuti-co.

.3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, carac terizado pelo facto de se utilizar um agente terapêutico escolhido entre antibióticos, anti-inflamatórios, antifúngicos, compostos para tratamento da cárie e anestésicos locais.

4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac terizado pelo facto de se utilizar como agente terapêutico um antibiótico para libertação em uma cavidade de tecido doente que consiste em uma cavidade periodontal.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac terizado pelo facto de se utilizar como antibiótico a tetraci-clina, a minociclina, o metronidazol, a clorexidina ou a doxici clina.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 2, carac terizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um polímero escolhido entre poli(orto-ésteres), ácidos polilãcti cos, ácidos poliglicólicos, polilactídeos, poliglicolidos e co- 4

polímeros ou as suas misturas.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de se utilizar também um plastificante biocompatlvel.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um copolímero de ácido láctico e de ácido glicõlico com, aproximadamente, 50 a 75% de unidades de· ácido láctico e, apro-ximadamente, 25 a 50% de unidades de ácido glicõlico.

9. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por uma mistura de polímeros de poli (2,2-dioxoci'clo-hexanodime tilenotetra-hidrofurano) e de poli(2,2-dioxo-hexametilenotetra--hidrofurano) em uma proporção compreendida entre, aproximadamente, 40:60 e 60:40.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por uma mistura de polímeros de peso molecular elevado, poli(2,2-dioxociclo-hexanodimetilenotetra-hidrofurano), e de pe so molecular baixo, poli(2,2-dioxociclo-hexanodimetilenotetra--hidrofurano), em uma proporção compreendida entre, aproximada- V 5 mente, 25:75 e 75:25.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um íiomopolímeró de poli(2,2-dioxociclo-hexanodimetilenote-tra-hidrofurano) e ainda um plastificante.

12. - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um material com unia viscosidade dinâmica inferior a, aproxi g madamente, 1x10 poise a 0,1 radianos/segundo a uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista fisiológico e superior g a, aproximadamente, 1x10 poise a 0,1 radianos/segundo à temperatura da cavidade do tecido do corpo.

13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca racterizado pelo facto de se utilizar ainda um plastificante biocompatível.

14.- Método para.libertar um agente terapêutico em uma cavidade de um tecido doente, caracterizado pelo facto: (a) de se aquecer uma matriz constituída por um po •límero contendo um agente terapêutico até uma temperatura elevada compatível sob o ponto de . vista fisiológico para transmitir fluidez ã ma- 6 * cs triz; (b) de se introduzir a matriz fluente contendo o agente terapêutico em uma cavidade; e (c) de se deixar arrefecer a matriz que contém o agente terapêutico até à temperatura corporal da cavidade, de tal modo que a mesma matriz se torne pouco ou nada fluente e fique retida na . cavidade.

15.- Método para libertar um agente terapêutico em uma cavidade de um tecido doente, caracterizado pelo facto: (a) de se aquecer uma matriz biodegradável constituída por um polímero e contendo um agente terapêutico até uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista fisiológico para transmitir fluidez à matriz.; (b) de se introduzir a matriz fluente biodegradá-...vel contendo o agente terapêutico em uma cavida de; e (c) de se deixar arrefecer a matriz biodegradável que contêm o agente terapêutico até ã temperatura corporal da cavidade, de tal modo que a mesma matriz se torne pouco ou nada fluente e fique retida na cavidade. 7

Λ

16. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se injectar a matriz em uma cavidade de um tecido doente.

17. - Método de acordo com a reivindicação 16, carac terizado pelo facto de se injectar a matriz em uma cavidade de tecido doente utilizando uma seringa.

18. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar um agente terapêutico escolhi do entre antibióticos, anti-inflamatórios, anti-fúngicos, compostos para tratamento da cárie e anestésicos locais.

19. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar como agente terapêutico um antibiótico para libertação em uma cavidade de tecido doente que consiste em uma cavidade periodontal.

20. - Método de acordo com a reivindicação 19, carac terizado pelo facto de sé utilizar como antibiótico a tetracicli na, a minociclina, o metronidazol> a clorexidina ou a doxicicli-na.

21·- Método de acordo com a reivindicação 15, carac / 8

terizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um polímero escolhido entre poli(orto-ésteres), ácidos polilácti-cos, ácidos poliglicólicos, polilactídeos, poliglicolidos e copo límeros ou as suas misturas.

22.- Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar também um plastificante biocompatlvel.

23. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um copolímero de ácido láctico e de ácido glicólico com, aproxi madamente, 50 a 75% de unidades de ácido, .láctico e, aproximada-mente, 25 a 50% de unidades de· ácido'glicólico.

24. - Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por uma mistura de polímeros de poli (2,2-dioxociclo-hexanodimetile-notetra-hidrofurano) e de poli(2,2-dioxo-hexametilenotetra-hidro furano) em uma proporção compreendida eij.tre,. aproximadamente, 40:60 e 60:40.

25.- Método de acordo com a reivindicação 15, carac terizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por 9 9

uma mistura de polímeros de peso molecular elevado, poli(2,2--dioxociclo-hexanodimetilenotetra-hidrofurano) e de peso mole cular baixo, poli(2,2-dioxociclo-hexanodimetilenotetra-hidro-furano), em uma proporção compreendida entre, aproximadamente, 25:75 e 75:25.

26. - Método de acordo com. a reivindicação .15, carac terizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um homopolímero de poli(2,2-dioxociclo-hexanodimetilenotetra--hidrofurano e ainda um plastificante.

27. - Método de acordo com a reivindicação 15, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um material com uma viscosidade dinâmica inferior a, aproxi- g madamente, 1x10 poise a 0,1 radiano/segundo a uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista fisiológico e superior g a, aproximadamente, 1x10 poise a 0,1 radiano /segundo ã temperatura da cavidade do tecido do corpo.

28. - Processo de acordo com a reivindicação 27, ca-racterizado pelo facto de se utilizar ainda um plastificante biocompatível.

29.- Processo para a preparaçao de um dispositivo para libertar um agente terapêutico em uma cavidade de um teci-

do doente, caracterizado pelo facto: (a) de se aquecer uma matriz constituída por um po límero e contendo um agente terapêutico até uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista fisiológico para transmitir fluidez ã matriz; (b) de se introduzir a matriz fluente contendo o agente terapêutico em uma cavidade; e (c) em deixar arrefecer a matriz que contém o agente terapêutico até à temperatura corporal da cavidade,.de tal modo que a mesma matriz se \ torne pouco ou nada fluente e fique retida na cavidade.

30.- Processo para a preparação de um dispositivo biodegradável qué permite libertar um agente terapêutico em uma cavidade de um tecido doente, caracterizado pelo facto: (a) de se aquecer uma matriz biodégradãvel constituída por um polímero e contendo um agente terapêutico até uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista fisiológico para transmitir fluidez, à matriz; (b) de se introduzir a matriz fluente biodegradã- . vel contendo o agente terapêutico em uma cavidade ; e 11 (c) de se deixar arrefecer a matriz biodegradável que contém o agente terapêutico até à tempera tura corporal da cavidade, de tal modo que a mesma matriz se torne pouco ou nada fluente e fique retida na cavidade.

.31.- Processo de acordo com a reivindicação 30, ca racterizado pelo facto de se injectar a matriz em uma cavidade de tecido doente.

32. - Processo de acordo com a reivindicação 31, ca-racterizado pelo facto de. se injectar a matriz em uma cavidade de tecido doente utilizando unia seringa.

33. - Processo de acordo coma reivindicação 30, ca racterizado pelo facto de se utilizar um agente terapêutico esco lhido entre antibióticos, anti-inflamatórios, anti-fúngicos, compostos para tratamento da cárie e anestésicos locais.

34. - Processo de acordo com a reivindicação 30, ca-racterizado pelo facto de se utilizar como agente terapêutico um antibiótico para libertação em uma cavidade de tecido doente que consiste em uma cavidade periodontal. 12

35.- Processo de acordo com a reivindicação 34, ca-racterizado pelo facto de se utilizar como antibiótico a tetraci clina, a minociclina, o metronidazol, a clorexidina ou a doxici- clina.

36, - Processo de acordo com a reivindicação 30, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um polímero escolhido entre poli(orto-ésteres),· ácidos polilãcti cos,· ácidos poliglicõlicos, polilactídeos, poliglicolidos e co-polímeros ou as suas misturas.

37. - Processo de acordo com a reivindicação 30, ca-racterizado pelo facto de se utilizar também um plastificante biocompatível.

38. - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de. se utilizar uma matriz constituída por um copolímero de- ácido láctico e de ácido glicólico com, aproximadamente, 50 a 75% de unidades de- ácido láctico e, apro-ximadamente, 25 a 50% de unidades de ácido glicólico.

39. - Processo de acordo com a reivindicação 30, ca . racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por uma mistura de polímeros de poli(2,2-dioxociclo-hexanodime-

tilenotetra-hidrofurano) e de poli{2,2-dioxo-hexametilenotetra--hidrofurano) em uma proporção compreendida entre, aproximada-mente, 40:60 e 60:40.

40.- Processo de acordo com a reivindicação 30, ca racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz, constituída por uma mistura de polímeros de peso molecular elevado, poli(2,2--díoxociclo-hexanodimetilenotetra-hidrofurano) e de peso molecu lar baixo, poli(2,2-dioxocíclo-hexanodimetilenotetra-hidrofura-no), em uma proporção compreendida entre, aproximadamente, 25:75 e 75:25.

41.- Processo de acordo com a reivindicação 30, ca-racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um homopolímero de poli(2,2-dioxociclo-hexanodim.etilenotetra-hi-drofurano) e ainda um plastificante.

42,- Processo de acordo com a reivindicação 30, ca racterizado pelo facto de se utilizar uma matriz constituída por um material com uma. viscosidade dinâmica ·inferior a, apro- g ximadamente, 1x10 poise a 0,1 radiano/segundo a uma temperatura elevada compatível sob o ponto de vista fisiológico e supe- . g rior a, aproximadamente, 1x10 poise a 0,1 radiano/segundo ã temperatura da cavidade do tecido do corpo. Θ Agente Oficial da Propriedade industrio·

RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SISTEMAS APROPRIADOS PARA A LIBERTAÇÃO DE AGENTES TERAPÊUTICOS" A presente invenção diz respeito a um material (10) que se pode utilizar para libertar um agente terapêutico como, por exemplo, um antibiótico, em uma cavidade de um tecido doente (12),. tal como uma cavidade periodontal. Este material (10) , é, de preferência, um po-limero biodegradável tal como um poli(orto--éster), um· ácido polilãctico, um ácido poliglicólico ou um copo -lírnero ou uma mistura destes compostos. Aquece-se o polímero con tendo o agente terapêutico até uma temperatura elevada compatível sob o ponto de. vista fisiológico antes de ser injectado na cavida de do. tecido (12) . Uma. vez injectado o material biodegradável (10) na cavidade (12) , o mesmo arrefece até ã temperatura corporal da cavidade (12). Ao arrefecer, o material (10) endurece e permanece no local pretendido da cavidade de tecido (12). O material endurecido (10) blodegrada-se na cavidade (12) e liberta o agente terapêutico durante um período de alguns dias. 15 (

FIG. I 20

0 Agente Oficial da Propriedade Industrial