JPH03135925A - 生物学上活性な薬剤を調節放出するための方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、生物学上活性な薬剤、特に医薬品を動物及び
ヒトの身体部位に調節放出する分野に関する。特に本発
明は、歯周病の病巣にこの種の薬剤を調節放出すること
による歯周病の処置に関するものでめる。

［従来の技術］ 各種の病理学的状態は、身体組織に対する微生物の侵襲
により感染部位における組織破壊を特徴とする局部的炎
症及び病巣の出現をもたらすことを特徴とする。蓄積し
た組織破壊の結果は４１ｉ織における特徴的なキャビテ
ィ若しくはギャップとなり、これは感染及び炎症の進行
として拡大する。

待に歯周病は、この経過を特徴とする。歯周病は、臨床
的及び組織学的に歯周組織の炎症とじて検出しうる各種
の病理学的状態を含む。これらは総合して歯肉、セメン
ト、歯周靭体及び歯槽骨で構成される。歯周病は歯の表
面における細菌の集落形成によって生じ、他の宿主及び
原因によって複唯化しうる。この病気はヒト並びに動物
に共通する。未処置の歯周病は、咀噛系の一体性及び機
能を害する歯の損失をもたらす。

種々の病状段階を経由する歯周病の進行は、歯肉の境界
領域における歯表面への歯垢と呼ばれる細菌の蓄積と共
に進行する［たとえば、ラテイチャク等、カラー・アト
ラス・オブ・ペリオドントロジ−（１９８５）参照］。

微生物歯垢の形成に対する反応は歯肉の炎症及びその結
果としての組織の破壊であって、「歯周ポケット」とし
て知られる歯表面に沿った開口部を形成する。ポケット
の細菌集落形成と炎症との経過が持続すると、歯周組織
の破壊が進行しかつ歯がゆるくなる。支持組織が失われ
て再生しないと、歯は最終的に失われる。

感染は局部的である。同じ患者は、罹患した歯の直ぐ近
くに全く健全な歯を有することがある。

歯周病を除去する１つの処置は、歯の表面及びポケット
から機械的手段により細菌を除去することを目的とする
。たとえばキューレット、シックル、ホー、ファイルな
どの各種の器具を用いて、細菌は感染領域から歯及びポ
ケットを１づつ引掻くことにより除去される。この種の
機械的方法は極めて時間がかかる。各歯は、処置するの
に約５〜１５分間を要する。患者の不快感及び苦痛は相
当なものである。細菌の機械的除去は、高度に熟練した
歯科医を必要とする治療の方法である。この方法は、特
にポケットが深くかつ歯根の亀裂若しくは分岐を伴って
存在する場合には実施困難である。機械的除去を改善す
るには、歯根表面への接近性及び観察を、たとえば被弁
術のような外科的方法により容易化することができる。

歯周病の病因及び進行には細菌が関与するので、歯周病
治療には抗菌剤も使用されている。感染部位における抗
菌剤の効果的濃度は、多量の薬剤の浸透性投与によって
達成することができる。長時間にわたり効果的濃度を維
持するには、数週間にわたり毎日２〜３回の投与を反復
する必要がある。

高投与量の抗生物質に長期間露呈すると副作用の高い危
険性を伴い、歯周病療法におけるこの処置の使用を箸し
く制限する。

有効な薬剤ｔＲ度を感染部位に得るための一層良好な方
法は、薬剤を歯周ポケットに直接側こすことである。こ
の方法によれば、局部的に必要とされる早の薬剤のみが
投与される。したがって、薬剤の全投与量が著しく減少
する。しかしながら、長期間（数日〜数週間）にわたり
薬剤の有効濃度を維持するには、薬剤含有系をポケット
内に保持せねばならず、ざらに薬剤を徐々にそこから放
出させねばならない。

歯周ポケット中へ薬剤を調節放出するための供給系は一
般に次の２つの範鴎に分類される：（１）ポケット中へ
挿入される固体薬剤含有の用具、または（２）たとえば
懸濁液、エマルジョン、小胞なとポケット中へ細いチュ
ーブ（たとえば針など）を介して供給される熱力学的に
不安定な液体系。

これら用具のうち固体薬剤含有の種類の例はテトラサイ
タリン充填された中空繊維であって、歯の周囲に結ばれ
かつ歯肉の下に押し下げられる。

この種の方式は、たとえばグツドソン等、ジャーナル・
クリニカル・ペリオドントロジー、第６巻、第８３〜９
２頁（１９７９）　；リンデ等、ジャーナル・クリニカ
ル・ペリオドントロジー、第６巻、第１４１〜１４９頁
（１９７９）　：及びデュン等、プロシーディング・イ
ンターナショナル・シンポジウム番コントロール・レリ
ース・ビオアクティブ・マテリアル、第１４巻、第２５
９〜２６０頁（１９８７）　］に記載されている。他の
種類の固体薬剤含有の用具は薬剤含有の高分子材料で形
成された帯片からなり、これらは所定形状に切断されて
ポケット中にたとえばピンセットにより挿入される［ア
ゾイー等、ジャーナル・クリニカル・ペリオドントロジ
ー、第５３巻、第６９３〜６９９頁（１９８２）　：ゴ
ロンブ等、ジャーナル・デンタルφリサーチ、第６３巻
、第１１４９〜１１５３頁（１９８４）　：米国特許第
４，５６８，５３５号：並びにミナベ等、ジャーナル・
クリニカル・ペリオドントロジー、第１６巻、第２９１
〜２９４頁（１９８９）］。

この種の用具は操作困難であり、かつ通常の口腔内作業
の間に不注意に失われることがある。その挿入は時間が
かかり、かつ異物の存在は炎症過程を誘発し或いは悪化
させる。

流体歯周供給系が、ベーカー等によりプロシーディング
・・インターナショナル・シンポジウム・コントロール
争レリース・ビオアクティブ・マテリアル、第１５巻、
第２３８ａ　〜２３８ｂ頁（１９８０）及びヨーロッパ
特許出願第２４４．１１８＠　（１９８７）に記載され
ている。薬剤を放出調節用重合体で分散させ又は被覆す
ることにより、微小粒子を作成する。次いで、これら微
小粒子をペースト若しくはゲルに懸濁させて、注射器及
びゴムチューブによって歯周ポケット内に入れる。この
種の方式における１つの欠点は、これらをキャリヤ媒体
に懸濁させた後に粒子から薬剤が漏れることによる、制
限された保存寿命である。他の欠点は、処置を成功させ
るほど充分長い時間にわたり歯周ポケット内に懸濁物を
保持しえないことである。炎症したポケット内における
歯肉滲出液の流動が著しく、この種の粒子を洗い出して
しまう傾向がある。

生物学上活性な物質の供給に関する独特な調節放出型の
製剤がヨーロッパ特許第１２６，７５１８１号公報に提
案されている。そこに記載された発明によれば、生物学
上活性な物質は水、グリセリン、エチレングリコール及
びプロピレングリコールの群から選択された液体と接触
させた際に立方相若しくはその他の液晶相を形成しうる
両親媒性物質との混合物として提供される。立方液晶相
は、両親媒性物質と水とで形成される熱力学上安定かつ
粘性の光学等六相として特性化される。立方相は、Ｘ線
回折パターンから明確に確認することができる。たとえ
ば六六相及び透穴六相のような他の液晶相を形成するこ
ともでき、これらは立方相と同様に薬剤供給に有用であ
ると記載されている。生物活性な物質は、水と両親媒性
化合物とで構成された液晶相に溶解され或いは分散され
る。

上記ヨーロッパ特許公報に記載された発明は調節放出供
給に関する技術の状態に進歩を示すが、この種の組成物
は身体部位にてその場で調節放出マトリックスを形成す
るには従来利用されておらず、また歯周病の処置にも使
用されていない。

［発明の要点］ 一面によれば本発明は、水性液と接触した際に逆六方液
晶相を形成するのに充分な量の少なくとも１種のモノグ
リセラード及び少なくとも１種の植物油と、そこに分散
された有効量の生物学上活性な薬剤とからなる、動物若
しくはヒトの身体部位に生物学上活性な薬剤を供給する
ための組成物に向けられる。組成物は室温にて固体であ
り、かつほぼ体温より低い融点を有する。

多面によれば本発明は、動物若しくはヒトにおける身体
部位に生物学上活性な薬剤を調節供給するための方法に
向けられる。上記組成物は投与用具から身体部位に放出
され、ここで組成物は身体部位からの水性液と合して逆
六方液晶相を形成し、活性薬剤を身体部位へ調節放出す
る。この新規な組成物は、その場の治癒過程で水性液と
合して逆六方液晶相を形成する。好適具体例において、
この方法は歯周病の処置に向けられ、組成物は歯周ポケ
ットに供給される。

さらに他の実施態様において本発明は、生物学上活性な
薬剤を身体部位に供給するのに適した投与用具からなる
製造物品に向けられる。この投与用具は、室温にて固体
でありかつほぼ人体よりも低い融点を有する組成物を含
有する。組成物は、有効量の少なくとも１種の生物学上
活性な薬剤と、水性液に接触した際に透穴方液晶相を形
成するのに充分な聞の少なくとも１種のモノグリセラー
ド及び少なくとも１種の植物油とからなっている。

結晶相は、活性薬剤を調節して身体部位に放出する。

本明細書中で用いる「生物学上活性な薬剤」という用Ｓ
Ｒは、動物若しくはヒトを犯す病気若しくは障害の治療
若しくは予防に有用であり、或いは動物若しくはヒトの
生理学的状態を調節するのに有用な任意の化合物若しく
は組成物を意味する。

広義において、「生物学上活性な薬剤」という用語は、
有効量で投与した際に生細胞若しくは生物に対し作用を
及ぼす任意の化合物若しくは組成物を意味する。

本明細書で使用する「水性液」という用語は、水又は少
なくも部分的に水を含む任意の液体を意味する。この種
の液体は特に水を含有する種々の体液若しくは分泌物を
全て包含し、本発明の組成物と接触した際にその場で透
穴方液晶相の形成を誘発する。

本明細書で使用する「液晶相」という用語はヨーロッパ
特許第１２８，７５１８１号公報に記載されたと同じ意
味を有し、すなわち固体結晶と等方性液体との間の中間
状態を示すために用いられ、単純な液体若しくは溶液の
性質と近似した長範囲程度及び短範囲程度の性質を特徴
とする［ケラ−等、ハイドブック・オブ・リキッド・ク
リスタルス、フェアラーク・ヘミ−、ワインハイム、ド
イツ国（１９８０）　］。水明ｍ書で用いるＵ立方液晶
相Ｊ及び「立方相」という用語はヨーロッパ特許第１２
６．７５１８１号公報に示されたと同じ意味を有し、す
なわち少なくとも１種の両親媒性物質と水とで構成され
た熱力学上安定かつ粘性の光学等六相を意味すべく使用
される。立方相は、そのＸ線回折パターンから明確に確
認することがでる。

本明細書で用いる「六方液晶相」及び「透穴方液晶相」
という用語は、少なくとも１種の両親媒性物質と水とで
形成された２つのシメンジョンにおける長範囲程度を特
徴とする熱力学上安定かつ粘性の光学異六相を意味する
。六六相は、そのＸ線回折パターンにより確認すること
ができる。

「透穴方」結晶相は、六六相と同じＸ線回折パターンを
示すが、これとは水希釈率を増大させた際のその挙動に
より容易に区別される。六六相は水で希釈しうるが、通
人六相は所定の点まで水を吸収する。ざらに水を添加す
ると、結晶相の外部に別の水相を形成する。これは、透
穴方結晶相が両親媒性分子により形成される水含有シリ
ンダーを特徴とするからであり、正六方結晶相とは逆で
ある。

本発明の組成物は、１種若しくはそれ以上の生物学上活
性な薬剤と１種若しくはそれ以上のモノグリセラード及
び植物油とを含む。モノグリセラード及び植物油は、水
性液と接触した際に透穴方液晶相を形成しうる量で存在
する。透穴方液晶相は、歯周ポケットに薬剤を供給すべ
〈従来使用されている流体系とは異なり、熱力学的に安
定である。熱力学的な安定性のため、透穴方液晶相を用
いれば高度に再現性のある調節放出系が可能となる。

組成物は室温（約２２〜２５°Ｃ）若しくはそれ以下に
て安定な固体であるが、はぼ正常な体温（約３７°Ｃ）
以下の温度で溶融する。この組成物は、透穴方液晶相を
形成する先駆体として特性化される。

先駆体の状態にある際、組成物は生物学上活性な薬剤を
均一分散して含有する極めて安定な固体マトリックスの
形態を有する。薬剤分散物の均一性は長期間の貯蔵にわ
たり実質的に一定である。しかしながら組成物は、目標
とする身体部位に適当な投与用具から押出しうるよう充
分に変形可能である。

組成物を水が存在する歯周ポケット又はその他の身体部
位に入れると、その場で即座に通人方液晶相が形成され
て生成物を高粘性の物質となし、これは歯周ポケット又
はその伯の身体部位の内部に保持される。この液晶相の
マトリックスは、身体部位への薬剤放出速度を効果的に
調節する拡散バリヤを形成する。

本発明における通人万液晶相を形成する際に用いうるモ
ノグリセラードは、たとえばグリセリンモノオレエート
及びグリセリンモノオレエートを包含する。

固体のグリセリンモノオレエートは、それぞれ異なる融
点を有する数種の結晶型で存在する。最も高い融点を有
するもの、すなわちβ型は熱力学的に安定である。した
がって、β型は貯蔵の間に組成変化が生じないので好適
な結晶型である。β−結晶型は、組成物の各成分（薬剤
、モノグリセラード及び植物油）を混合した後に、β型
の融点より僅か低い約２０〜２２℃の温度まで冷却する
ことにより得られる。

水とたとえばモノグリセラードのような両親媒性物質と
は即座に会合して増加量の両親媒性物質の存在下に熱力
学上安定なミセル相、立方相、六六相及びラメラ相を形
成することが知られている。

各相は、明確な親水性領域と疎水性領域とを特徴とする
。ざらに、通人方液晶相の発生は、水／モノグリセラー
ド系にて高温度（約４０℃）で或いはたとえば燐脂質の
添加により誘発されうろことも知られているが、この相
はモノグリセラードＱ度の比較的狭い範囲にわたっての
み存在することが観察されている。この相を得るのに必
要な比較的狭い範囲のモノグリセラード濃度は再現性を
困難にする。これは残念なことである。何故なら、両親
媒／水系の物理的会合よりなる種々の相、すなわちミセ
ル相、立方相、六六相、通人六相及びラメラ相の全ての
うち、医薬品の調節放出のためのマトリックスとして通
人六相が最も魅力的であるからである。通人六相におい
て、結晶の親水性領域は内側となる一方、疎水性領域は
外側となる。

通人方液晶相のマトリックスに同伴される生物学上活性
な薬剤は、水がマトリックス中に拡散するにつれて、こ
のマトリックスから徐々にのみ放出される。この相は立
方相よりも好適である。何故なら、これは高度に粘性で
あるが立方相はど粘性でなく、立方相よりも優秀な調節
放出特性を有するからである。

今回、第４成分として生物学上活性な薬剤を含有するモ
ノグリセラード／水系に所定量の植物油を添加すれば、
モノグリセラード濃度の関数として通人方液晶相の形成
が顕著に増大し、さらにこの相が体温（約３７℃）及び
約２０℃程度に低い温度にて生ずることが突止められた
。したがって本発明は、モノグリセラード／水の液晶系
を用いて生理学的温度で生物学上活性な薬剤を身体部位
に調節放出することを実用的に可能にする。

本発明の実施に有用な植物油は、植物源の固定油を包含
する。勿論、「固定油」という用語は、通常の条件下で
蒸発しない油を意味する。したがって、本発明の実施に
使用される固定油は、花から得られる揮発性の精油とは
異なり、植物の特徴である不揮発性の脂肪油である。

植物源の固定油は主としてトリグリセライド（すなわち
グリセリンの脂肪エステル）よりなり、これらはグリセ
リンの遊離ヒドロキシル基が同一の酸でエステル化され
る単純なトリグリセライド、或いは２種若しくは３種の
異なる酸でエステル化しうる混成トリグリセライドとす
ることができる。

固定植物油は植物の種子、果実若しくはナツト類から抽
出することができる。これらは、たとえば綿実油、サフ
ラワ油、コーン油、ゴマ油、アーモンド油、ケシの実油
、オリーブ油、落花生油、菜種油、大豆油など、或いは
精製された植物油、たとえばダイナミツト・ノーベル・
ウィン（３ｍｂＨ社からミグリオール（登録商標）とし
て入手しうるトリグリセライドを包含する。他の固定植
物油は当業者に公知でおる。本発明の実施にはゴマ油が
特に有用である。

医薬品を放出するための多くの調節放出系とは異なり、
水とモノグリセラードと植物油との間で形成される逆大
方液晶相を特徴とする本発明の組成物は薬剤をｐＨとは
無関係に放出する。これは、ｐＨが身体部位に応じて変
化しうるので重要である。さらに、ｐＨは単一の身体部
位でも経時的に変化しうる。ｐＨ変化に対する放出速度
の安定性は、歯及び歯周の用途に特に魅力的である。何
故なら、口腔内のｐＨは処置の経過中に患者により摂取
された植物及び液体の性質に応じて急激に変動しつるか
らである。

生理学上活性な薬剤は、病気又はその他の生物学的作用
若しくは状態の予防若しくは治療のため身体部位に有益
に投与される任意の物質で構成することができる。この
種の活性薬剤は歯周ポケットに供給しうるちのを包含し
、限定はしないが例示として次のものが挙げられる： 消毒剤、たとえばクロルヘキシジン、チオメルサール、
フェノール、クロラミン、インドホルム、過酸化水素：
抗菌剤、たとえばペニシリン、アンピシリン、アモキシ
シリン、セフアロスポリン、セホタキシム、フロキソメ
フ、セファロチン、モノバクタム、アズトレオナム、チ
ェナマイシン及びその誘導体を包含するβ−ラクタム抗
生物質；キノロン類、たとえばオフロキサシン、エノキ
サシン、ノルフロキサシン、ペルフロキ令ナシン、シプ
ロフロキサシンなどニアミノグリコシド類、たとえばゲ
ンタマイシン、トブラマイシン、シソマイシン、ネチル
マイシン、カナマイシンなど；テトラサイクリン；エリ
スロマイシン；リンコマイシン；ロキシスロマイシン；
クリンダマイシン：クロラムフェニコール：バシトラシ
ン；ポリミキシン；スルホナミド；メトロニダゾール：
チニダゾールユニモラゾール：オルニダゾール；フシジ
ン；ホスホマイシン；抗黴剤、たとえばアムホテリシン
、ナイスタチン、ミコナゾール、ケトコナゾール、ビホ
ナゾール、チコナゾール、フルコナゾール、ナタマイシ
ンなど：たとえば５−フルオロラシル、ヒドロキシ尿素
、ザイタラビン、チオテパ、シクロスポリンなどを包含
する細胞毒性物質：抗炎症剤、たとえばハイドロコーチ
シン、プレドニゾロン、ベタメサゾン、デキサメサゾン
、フルオコルトロン及びその他のステロイド；非ステロ
イド系の抗炎症剤、たとえばインドメタシン、イブプロ
フェン、ケトプロゲン、ピロキシカム、フルルビプロフ
ェン、ナプロキセン、アセチルサリチル酸及びフェニル
ブタゾン：ムラミダーゼ、アミラーゼ、デキストラナー
ゼ、オクタピノール及びデカピノールを包含するプラー
ク防止剤：たとえば血小板から得られる成長因子及びイ
ンシュリン類似の成長因子を包含する成長因子：コラゲ
ナーゼ阻止剤：骨吸収若しくは破骨活性の阻止剤、たと
えばエチオドロネート、クロドロネート、カルシトニン
など二局部麻酔剤、たとえばリドカイン、プロ力イン、
キシロカインなど：等々。

特に好ましくは、生物学上活性な薬剤は歯垢抑υ１及び
歯周病の処置に有用な抗菌剤である。この種の薬剤はた
とえばテトラサイクリン、クロルヘキシジン、メトロニ
ダゾール及びメトロニダゾールエステル、たとえば安息
香酸メトロニダゾールを包含する。

歯周ポケット（供給するための好適な抗微生物剤はメト
ロニダゾール及びそのエステルを包含する。歯肉炎、す
なわち不潔な口腔内衛生に関連する歯肉の炎症、並びに
歯周炎（歯周病）、すなわち口腔内組織の破壊を伴うま
で進行した歯肉炎の形態は、嫌気性細菌が主として増加
した細菌感染を特徴とする。したがって歯周病の処置は
、たとえば嫌気性細菌に対し活性であるメトロニダゾー
ルのような抗細菌剤の使用によって最も効果的に達成さ
れる。たとえばエチルセルロースのような高分子物質に
メトロニダゾールを混入して、これを病気にかかった歯
周ポケットに直接入れることを開示した米国特許筒４．
５６８．５３５＠公報を参照することができる。

投与に先立ち、生物学上活性な薬剤とモノグリセラード
と植物油とからなる組成物は、適する投与用具に貯蔵さ
れる。室温にて、投与用具に含有させた組成物は同相で
ある。向型的には、固体はかなり硬いペースト状ゲルの
形態であって、室温にて長期間にわたり安定である。ゲ
ルは、生物学上活性な薬剤を均一分散させて維持する。

しかしながら、可塑化剤として作用する植物油の存在に
より、この形態の組成物は投与用具から容易に押出すの
に充分なレベルの柔軟性を維持する。ゲルは、投与用具
から標的とする身体部位中へ当業者に知られた任意適当
な手段により放出することができる。

身体部位に組成物を供給するのに適した投与用具は、医
薬物質を含有しかつ機械的に放出するのに適した任意の
投与用具を包含する。一般に、投与用具は有利には標準
的な医療用若しくは歯科用注射器と共に使用するのに適
したアンプル若しくはカートリッジの形態である。好ま
しくは投与用具は、たとえば局部麻酔剤を負型的には歯
医者若しくは医者に供給する種類のようなアンプルの形
態である。この種の用具は当業者に周知されている。一
般に参照符号３０で示したこの種のガラスアンプルを第
８図に示す。このアンプルは生物学上活性な薬剤２２を
分散させて有する安定なベースト状の固定マトリックス
２０を含有する。アンプル３０は円筒上本体３１を備え
、これは放出端部３２に終端して薄い金属、ゴム若しく
はその他の材料で作成されたダイヤフラム３４により覆
われた開口部（図示せず）を備え、ダイヤフラムは皮下
注射針によって容易に刺通することができる。

ダイヤフラム３４は、アンプル３０の放出端部にキャッ
プ４０によって固定される。円筒状本体の他端部は開放
され、かつ皮下注射器（図示せず）のプランジャを受入
れるようにする。ゴムなどの材料で作成されたストッパ
３８は円筒状本体内で移動自在であって、アンプル内に
マトリックス２０を保持するのに役立つ。使用に際し、
ストッパ３８を注射器プランジャの力によってアンプル
の放出端部３２の方向に押し込み、アンプルの内容物を
身体部位に放出させる。

本発明の組成物は投与用具から任意の身体部位に便利に
施すことができ、この身体部位には充分量の水性液が通
人方液晶相の形成を誘発すべく存在すると共に生物学上
活性な薬剤の連続的局部供給を必要とする。或いは、身
体部位がこの部位に存在する体液からの充分な水性液を
含有しなければ、通人六相の形成を外部からの水又は他
の水性液の添加によって開始させることもできる。

身体部位は有利には組織におけるキャビティ、ポケット
若しくはその他の凹部の形態であり、ここに組成物を施
こして集めることができる。この種の身体部位はたとえ
ば刺傷、切開部、痩、外耳及びその他の組織スペース若
しくはボイドを包含する。本発明は、たとえば歯周ポケ
ット、後歯後の顎骨槽、歯根キャナルなどに施しうる歯
科用途に特に有用である。扱歯の場合、浸透投与された
抗生物質は、歯１１出及びこの部位への血液供給の停止
の結果として扱歯部位にもはや到達しえないことが判る
であろう。後歯後の抗生物質の局部的供給が、したがっ
て特に望ましい。

上記身体部位は単に例示の目的である。他の適用される
部位は、たとえば全ゆる外側身体表面を包含する。組成
物は皮膚へ施すためのプラスタの形態で有利に施すこと
ができ、皮膚へのこの物質の付着を促進するための接着
手段を有しても持たなくてもよい。

本発明の実施の結果その場で形成されるマトリックスは
、その主たる成分が脂質であるため完全に生物分解性で
ある。マトリックスは、身体自身のリパーゼの作用によ
って経時的に分解される。

したがって、生物学上活性な薬剤を調節して放出すると
共に、マトリックスは最終的に身体部位から減少しかつ
消失する。消失速度は挿入物の寸法及び厚さに直接関係
することが容易に判るであろう。

通人方液晶相を形成するための組成物におけるモノグリ
セラードと植物油との相対量は、広範囲に変化すること
ができる。一般に植物油は、投与用具から放出する際に
組成物の流動特性を向上させると共に安定な通人方液晶
相を水性液との接触に際し形成するのを誘発するのに充
分な聞で存在する。一般に植物油及びモノグリセラード
は、モノグリセラードと植物油との合計重量に基づき約
１：９９〜約３０　：　７０の植物油：モノグリセラー
ド、好ましくは約１：９９〜約２５　：　７５、特に好
ましくは約５：９５〜約１５　：　８５の重量比で存在
する。組成物中の薬剤の最（以下、「薬剤負荷」として
記載する）は薬剤の性質、所望の投与量及び所望の放出
速度に応じて変化することができる。典型的には、薬剤
負荷は全組成物に対し約１〜約５０重量％の範囲である
。

組成物に含有される生物学上活性な薬剤の特定量は、勿
論、たとえば活性薬剤の性質及びその強ざ；所望の治療
若しくはその他の効果をもたらすのに必要とぎれる最：
身体部位の性質など所定の因子に応じて変化する。生物
学上活性な薬剤の「有効量」は、目的とする身体部位に
治療上の局部レベルの薬剤を所望の時間にわたり達成し
かつ維持するのに充分な吊を意味する。

本発明の組成物は、モノグリセラードと植物油との各成
分を高められた温度にて混合し、次いで冷却して形成す
ることができる。その後、薬剤を添加し、かつ組成物を
適当な投与用具に収容する。

水又はその他の水性液と接触しかつ通人方液晶相を形成
した後、得られるゲルの粘度は極めて高く、ハーグ・Ｒ
Ｖ１００型粘度計にて０．３ｓ−１の剪断速度で測定し
て３５０，０ＯＯＣＰ以上でおる。

以下、第１〜６図を参照して、本発明の実施を歯周ポケ
ットへの施用につき例示する。

第１図には、歯周病に罹患した歯１０が示されている。

この歯は歯槽骨１３に付着している。歯周ポケット１１
が、ガム質１２と歯垢表面１５との間に形成されている
。ポケットの深さは、歯肉境界１４の高さとポケット基
部１６との間の差である。歯のセメント−エナメル接合
部を参照符号１７で示す。第１Ａ図は、注射器１８内に
含まれる、たとえば第８図のアンプル３０のような投与
用具（図示せず）の内容物を図示している。注射器は可
撓性の皮下注射針１９を備える。この状態にて組成物は
ペースト状固体２０の形態であって、その内部に第１Ａ
図で示したように生物学上活性な薬剤２２を均一分散さ
せて含有する。

第２図において、この物質はアンプル含有の注射器１８
から歯周ポケット１１中に挿入された可撓性針１９を介
して放出される。注射器から出ると、組成物は体温（約
３７℃）まで加熱され、かつ流動性液体まで溶融してポ
ケットを満たす。この時点で、分出された組成物は第２
Ａ図に図示したように流動性液体２４の形態である。こ
の液体は歯周ポケット全体に均一分配され、生物学上活
性な薬剤２２をそこに分散させて有する。

歯周ポケットの充填を第３図のように継続する。

しかしながら、充填が行なわれている際、液体物質は歯
肉液からの利用しうる水と接触しかつ合つして、流動性
液体から粘−弾性の固体マトリックス２６まで即座に相
変化を受け、前記マトリックスは熱力学上安定な通人方
液晶相を特徴とする（第３Ａ図参照）。

液晶相が歯周キャビティ内に位置した後、液晶マトリッ
クスから歯周ポケット中への生物学上活性な薬剤２２の
拡散が高度に調節されて始まる（第４Ａ図参照）。ざら
にマトリックス２６は、第５Ａ図に示したように、リパ
ーゼからの攻撃を受けて徐々に減少し始める。最終的に
、マトリックスが消失し、かつ正常なガム質１２の成長
が第６図及び第６Ａ図に示したように以前の歯周ポケッ
トを充填する。

［実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。

Ｘ生血−ユ ５２．８（ｌのグリセリンモノオレエートと７，２ｇの
ゴマ油とを５０’Ｃまで加熱し、かつ混合した。４０°
Ｃまで冷却した後、４０．２（ｌの安息香酸メトロニダ
ゾール（５〜５０迦の範囲の９０％粒子の粒子寸法分布
まで微細化したもの＞　　（２５ｇのメトロニダゾール
に相当する）を簡単な撹拌機によって混合物中に混入し
た。得られ生成物を螺動ポンプによりガラスカー１〜ツ
ツジ中に挿入し、２０〜２２°Ｃまで冷却することによ
り結晶化させた。結晶化した生成物は通人方液晶相の先
駆体からなり、これは水に露出すると膨潤して高粘性か
つ粘着性の異方性固体ゲル物質を形成し、この物質は安
息香酸メトロニダゾールをゆっくり放出した。燐酸塩緩
衝液（ｐＨ８，０）におけるゲル物質のインビトロ放出
経過を、ディショ試験器（医薬製剤からの薬剤の溶解を
試験するための市販の装置）を用いて測定した。全シン
ク状態を維持するため、各セルに１５００ｄの燐酸塩緩
衝液を用いた。流速を毎分２０ｒＩ１１に固定した。

各セル内に、４０〜８０ｍｇの安息香酸メトロニダゾー
ルに相当する１００〜２００ｍｇのゲルを含有した１個
のゼラチンカプセルを入れた。３ｄの試料を各セルから
定期的に採取し、かつベックマン分光光度計により３４
０ｎｍ及びフイリプス分光光度計により３１４ｎｍで分
析した。結果を第７図に曲線Ａで示す。

実施例　２ ７゜４８（７のグリセリンモノオレエートと１０．２ｇ
のゴマ油と１５ｉ７のメトロニダゾールとの混合物を実
施例１に記載したように作成した。生成物は通人方液晶
相の先駆体である。実施例１の手順にしたがって、イン
ビトロ放出経過を第７図に曲線Ｂで示す。曲線ＡとＢと
の比較から、溶解性の低いエステル型の活性薬剤、すな
わち安息＠酸メトロニダゾール（曲線Ａ）は水溶性の高
い非エステル化型の薬剤（曲線Ｂ）よりも遅い速度で放
出されることが判るであろう。

実施例１及び実施例２の組成物の臨床効果を、次のよう
に慣用の機械的処置と比較した。

中庸〜重度の歯周炎を有しかつ試験開始前の３か月間に
わたり抗生物質治療若しくは慣用の治療を何も受けてい
ない６１名の患者を選択した。各患者は、少なくとも５
ｍｍの検定ポケット深さのポケットを有する少なくとも
１本の歯を各四半部に有した。検査におけるポケット深
さ及び出血の記録を処置前、並びに処置してから２週間
、４週間、６週間及び１２週間後にも行なった。ポケッ
ト深さの減少及び出血の減少は、処置が成功したことを
示す。口腔分υ１設計を用い、すなわち口腔を４つの四
半部（右上、左上、左下及び６下）に分割することによ
り、同じ患者内で４種の異なる処置を比較した。各患者
には４種の処置、すなわち各四半部におけるランダム割
付けの１つの処置を行なった。

４種の処置は次の通りである： Ａ、２週間にわたり１週間に１回施す実施例１の組成物
（メトロニダゾール、２５％歯科用ゲル）：８．２週間
にわたり１週間に１回施す実施例２の組成物（メトロニ
ダゾール、１５％歯科用ゲル）二０．２週間にわたり１
週間に２回施す実施例２の組成物（メトロニダゾール、
１５％歯科用ゲル）；及び り、器具による慣用の治療。

第１表及び第２表に示した結果は、処置Ａ及びＣが３か
月間にわたる慣用の機械的治療と同等であることを示し
、これは歯周ポケット深さの平均的減少及び検査の際の
出血の平均的減少により決第１表 治療後のポケット深さの平均 １．５ Ａ：２５％ゲル １回／週 Ｂ：１５％ゲル １回／週 Ｃ：　１５％ゲル ２回／週 Ｄ：器具 ０．９５ ０．６６ ０．８６ １．０１ １．０８ ０．９９ ０．９４ １．１４ １．２８ １．１７ １．２７ １．３４ １．２５ ０．９９ １．１８ １．３１ 第２表 治療後の検査（おける １．５ Ａ：２５χグル １回／週 Ｂ：１５％ゲル １回／週 Ｃ：　１５％ゲル ２回／週 Ｄ：器具 ６ ０ ０ ２ ５ １ ２ひ ７ ２ ７ １ ７ ３ ０ ０ Ｇ 実施例　３ 実施例１により作成した組成物中のグリセリンモノオレ
エートとゴマ油との相対量を増加量の水の存在下で変化
さけると共に薬剤負ｒ！ｊ（４０％安息香酸メトロニダ
ゾール）を一定に維持しながら実験を行なった。１００
種以上の組成物を作成した。

液晶相の確認は、各組成物にっき３５°Ｃにて行なった
。このデータを第９図の部分３−成分相ダイヤグラムに
示プ。通人六相（Ｈ■）の大きい領域が見られる。ラメ
ラ相（Ｌａ〉、立方相（Ｃ）及び逆ミセル相（Ｌ２）の
各相も見られ、さらに立方相／水相（Ｃ／Ｗ＞の２相領
域及び通人六相／逆ミセル／水相（Ｈ■／Ｌ２／Ｗ＞の
３相領域も存在する。さらに、各相は未溶解の安息香酸
メトロニダゾールを追加相として含有する。実施例１の
組成物は、水で希釈する前に、点Ｑとして示される。点
Ｑと理論的水希釈限界である点Ｒとを結ぶ点線は、希釈
を増加する際の実施例１の組成物の相挙動を示す。

第９図を考慮すれば判るように、本発明は水との接触に
際し極めて安定な通人方液晶相を形成することを特徴と
する調節放出薬剤供給系を与える。

３成分相ダイヤグラムから明らかな比較的大きい寸法の
通人方液晶相の領域は、広範囲の成分濃度及び水希釈率
の増加にわたる相の安定性を証明する。

Ｘ匹叢−Ａ 実施例３の手順を、１％メトロニダゾールの薬剤負荷量
を含有するグリセリンモノオレエート／ゴマ油組成物に
つき行なった。データを、第１０図の部分３−成分相ダ
イヤグラムの形態で示す。

立方相、ラメラ相、通人六相及び逆ミセル相の領域が、
次の２相領域の他に見られる二立六相／水相（Ｃ／Ｗ＞
　、通人六相／水相（Ｈ■／Ｗ）及び通人六相／逆ミセ
ル相（ＨＩＩ／Ｌ２＞。通人六相／逆ミセル相／水相（
Ｈ■／Ｌ２／Ｗ＞の３相領域も見られる。この系におけ
る安息香酸メトロニダゾールは完全に溶解した。第９図
（４０％安息香酸メトロニダゾール負荷）におけると同
様に、比較的大きい通人六相の領域が見られる。

以上、本発明を実施例につき説明したが、本発明の思想
及び範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうること
が了解されよう。

【図面の簡単な説明】

第１〜６図は一本の歯に施して歯周病を処置する際の本
発明の実施を示す経過断面図であり、歯周ポケットに充
填すべく用いた組成物の物理的状態の変化を右側枠内に
図示し、 第７図は通人方液晶相を特徴とする２種のメトロニダゾ
ール含有の組成物に関するインビトロ放出経過の特性曲
線図であり、 第８図は本発明の実施に使用しうる典型的な投与用具の
斜視図であり、 第９図は本発明による典型的な組成物の各成分のωを水
での希釈率を増大して変化させながら一定の薬剤負荷（
４０％安息香酸メトロニダゾール）を維持することによ
り作成した部分３−成分相ダイヤグラムであり、 第１０図は本発明による典型的な組成物の各成分の但を
水での希釈率を増大して変化させながら一定の薬剤負荷
（１％メトロニダゾール）を維持して作成した部分３−
成分相ダイヤグラムである。 １０・・・歯　　　　　　　　１１・・・歯槽ポケット
１２・・・ガム質　　　　　　１３・・・歯槽骨１４・
・・歯肉境界　　　　　２０・・・マトリックス２２・
・・生物学上活性な薬剤２４・・・流動性液体３０・・
・アンプル　　　　　３１・・・円筒状本体３２・・・
絞出端部　　　　　３４・・・ダイヤフラム３８・・・
ストッパ　　　　　４０・・・キャップＦＩＧ、７ 時間（［１） 手続主甫正書（方式） 補正の対象

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）水性液と接触した際に逆六方液晶相を形成するの
   に充分な量の少なくとも１種のモノグリセラード及び少
   なくとも１種の植物油と、そこに分散された有効量の生
   物学上活性な薬剤とからなり、室温にて固体でありかつ
   体温より低い融点を有することを特徴とする、動物若し
   くはヒトの身体部位に生物学上活性な薬剤を放出するた
   めの組成物。
2. （２）生物学上活性な薬剤がメトロニダゾール若しくは
   そのエステルからなる請求項１記載の組成物。
3. （３）水と接触して逆六方液晶相を形成した際に生物学
   上活性な薬剤を調節して放出する請求項１記載の組成物
   。
4. （４）モノグリセラードがグリセリンモノオレエート及
   びグリセリンモノリノレエートよりなる群から選択され
   る請求項３記載の組成物。
5. （５）１〜５０重量％の生物学上活性な薬剤を含み、残
   部が１：９９〜３０：７０の重量比における植物油とモ
   ノグリセラードとの混合物からなる請求項４記載の組成
   物。
6. （６）植物油がゴマ油からなる請求項５記載の組成物。
7. （７）医薬品を身体部位に供給するのに適した投与用具
   からなる製造物品において、室温にて固体でありかつ体
   温よりも低い融点を有する組成物を内部に含有し、この
   組成物が有効量の生物学上活性な薬剤と、水性液に接触
   した際に逆六方液晶相を形成するのに充分な量の少なく
   とも１種のモノグリセラード及び少なくとも１種の植物
   油とからなり、前記液晶相が生物学上活性な薬剤を身体
   部位に調節して放出することを特徴とする製造物品。
8. （８）生物学上活性な薬剤がメトロニダゾール若しくは
   そのエステルからなる請求項６記載の物品。