FI109452B - Valmistusmenetelmä ja koostumus biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi kontrolloidusti vapauttaen - Google Patents

Description

109452

Valmistusmenetelmä ja koostumus biologisesti aktiivisten aineiden antamiseksi kontrolloidusti vapauttaen

Keksinnön ala 5 Keksintö koskee koostumusta biologisesti aktii visten aineiden, erityisesti lääkkeiden, antamiseksi eläinten ja ihmisten ruumiin kohtiin kontrolloidusti vapauttaen. Keksintö koskee myös menetelmää koostumuksen valmistamiseksi sekä edeltäjän käyttöä valmistuksessa. 10 Keksintö liittyy erityisesti parodontiittisairauden hoitamiseen antamalla tällaisia aineita kontrolloidusti vapauttaen parodontiittisairauden vaurioon.

Keksinnön taustaa

Erilaisille patologisille tiloille on tunnusomaista 15 mikrobien hyökkäys ruumiin kudoksiin, mikä johtaa paikalliseen tulehdukseen ja vaurioiden, joille on tunnusomaista kudoksen tuhoutuminen, esiintymiseen infektiokohdassa. Kertyneen kudostuhon tulos voi olla kudoksessa oleva tunnusomainen kuoppa tai aukko, joka voi suurentua, kun infektio 20 ja tulehdus etenee.

*:*: Parodontiittisairaudelle on erityisesti tunnus- omaista tämä taudinkulku. Iensairaudet käsittävät erilaiset ·. : patologiset tilat, jotka ovat kliinisesti ja histologisesti .·. ; todettavissa hampaanympäryskudosten tulehduksena. Viimeksi .! .’ 25 mainitut käsittävät yhdessä ikenen, hammas sementin, ham-paanympäryssiteen ja hammaskuoppaluun. Parodontiitti-’·* * sairauksia aiheuttaa bakteerien asettuminen asumaan hampaiden pinnalle, ja niitä voivat vaikeuttaa muut isännät ja • · aiheuttajatekijät. Sairaus on tavallinen sekä ihmisillä et-30 tä eläimillä. Hoitamaton parodontiittisairaus aiheuttaa . ,·. hampaiden menetystä, mikä vaarantaa puremisjärjestelmän eheyden ja toiminnan.

On hyvin dokumentoitua, että parodontiittisairauden • eteneminen eri vakavuusasteiden kautta alkaa bakteeri- : : 35 kertymästä, jota nimitetään plakiksi, hampaan pinnalla ienreuna-alueella. Katso esimerkiksi Rateitschak et ai., 2 109452

Color Atlas of Periodontology (1985). Reaktio tähän mikrobiplakin muodostumiseen on ikenen tulehdus ja seurauksena oleva kudosten vaurioituminen, joka aiheuttaa aukon muodostumisen pitkin hampaan pintaa, joka tunnetaan 5 "ientaskuna". Kun bakteerien asettuminen asumaan taskuun ja tulehdusprosessit jatkuvat, hampaanympäryskudosten tuhoutuminen etenee ja hammas tulee hölläksi. Jäätyään vaille tukikudoksia, jotka eivät regeneroidu, hammas lopulta lähtee irti. Infektio on paikallinen. Samalla potilaalla 10 voi olla täysin terveitä hampaita välittömästi sairastuneen hampaan lähellä.

Yksi hoito parodontiittisairauden poistamiseksi tähtää bakteerien poistamiseen hampaan pinnalta ja taskuista mekaanisten keinojen avulla. Käyttämällä 15 erilaisia instrumentteja kuten kaapimia, leikkuuteriä, jyrsimiä, viiloja jne. poistetaan bakteerit infektoituneilta alueilta raaputtamalla hampaat ja taskut yksi kerrallaan. Tällaiset mekaaniset menettelyt ovat hyvin aikaa vieviä. Kunkin hampaan käsittely vie noin 5-15 20 minuuttia. Potilaalle aiheutuva epämukavuus ja kipu ovat V: huomattavat. Bakteerien mekaaninen poistaminen on hoitomenetelmä, joka vaatii erittäin ammattitaitoisia ·. : hampaidenhoitajia. Menettely voi olla vaikea suorittaa, .·, ; erityisesti jos taskut ovat syvät ja niissä esiintyy ..." 25 juurihalkeamia tai -haaraumia. Mekaanisen poistamisen parantamiseksi juuren pinnan luoksepäästävyyttä ja "·* ’ yleiskuvan saamista siitä voidaan helpottaa kirurgisten menettelyjen kuten kaistaleleikkausten avulla.

·.**: Koska bakteerit liittyvät parodontiittisairauden 30 syihin ja etenemiseen, bakteerinvastaisia lääkkeitä on myös . käytetty hampaanympäryksen hoidossa. Bakteerinvastaisen lääkkeen tehokas pitoisuus infektiokohdassa voidaan ‘1’ aikaansaada antamalla systeemisestä korkea annostus • V lääkettä. Tehokkaan pitoisuuden ylläpitämiseksi pitkän : : 35 aikaa on tarpeellista toistaa annostuksen antaminen 2-3 kertaa päivässä useiden viikkojen ajan. Pitkäaikaiseen 3 109452 suurille antibioottiannostuksille alttiina olemiseen liittyy suuri sivuvaikutusriski, mikä seikka on suuresti rajoittanut tämän hoidon käyttöä hampaanympäryksen hoidossa.

5 Parempi tapa saavuttaa tehokas lääkkeen pitoisuus infektiokohdassa on antaa lääke suoraan ientaskuun. Tämän menetelmän mukaan annetaan ainoastaan lääkemäärä, joka vaaditaan paikallisesti. Lääkkeen kokonaisannostus pienenee siten huomattavasti. Kuitenkin lääkkeen tehokkaan pitoi-10 suuden säilyttämiseksi pitkän aikaa (päivistä viikkoihin), lääkkeen sisältävän järjestelmän täytyy pysyä taskussa ja lääkkeen täytyy vapautua siitä hitaasti.

Antojärjestelmät lääkkeiden kontrolloitua ientaskuun vapauttamista varten jakautuvat yleensä kahteen luok-15 kaan: 1) kiinteät lääkkeen sisältävät välineet, jotka si joitetaan taskuun, tai 2) termodynaamisesti epästabiilit, nestemäiset järjestelmät kuten suspensiot, emulsiot, rakkulat ja vastaavat, jotka annetaan taskuun ohuiden putkien kuten neulojen ja vastaavien avulla.

20 Esimerkkejä kiinteiden lääkkeen sisältävien V: välineiden luokasta ovat tetrasykliinillä täytetyt, ontot j*. kuidut, jotka sidotaan hampaan ympärille ja painetaan ·. : ikenen alle. Tällaisia järjestelmiä on kuvattu esimerkiksi \ julkaisuissa Goodson et ai., J. Clin. Periodon. 6 (1979) .! .'25 83 - 92; Lindhe et ai., J. Clin. Periodon. 6 (1979) 141 - 149 ja Dunn et ai., Proceed. Intern. Symp. Control Rel. '·* ’ Bioact. Mater. 14 (1987) 259 - 260. Muita kiinteiden lääkkeen sisältävien välineiden tyyppejä ovat suikaleet, ·.'·· jotka on muodostettu lääkkeen sisältävistä polymee-* .* 30 riaineista ja jotka leikataan sopivan muotoisiksi ja pannaan taskuun esimerkiksi pinsettien avulla: Addy et ai., !!.’ J. Periodontol. 53 (1982) 693 - 699; Golomb et ai., J.

'I* Dent. Res. 63 (1984) 1149 - 1153; US-patentti 4 568 535 ja Minabe et al·., J. Clin. Periodont. 16 (1989) 291 - 294.

: 35 Tällaisia välineitä on vaikea käsitellä, ja ne voidaan kadottaa vahingossa normaalien suun toimintojen aikana.

! 4 109452

Niiden paikalleenpano on aikaa vievää, ja vieraan kappaleen läsnäolo voi aiheuttaa tai pahentaa tulehdusprosesseja.

Nestemäisiä hampaan ympärille antamisen järjestelmiä ovat kuvanneet Baker et ai., Proceed. Intern. Symp.

5 Control Rel. Bioact. Mater. 15 (1988) 238a - 238b ja EP-patenttihakemusjulkaisu 244 118 (1987). Valmistetaan mikrohiukkasia dispergoimalla tai päällystämällä lääke käyttäen vapautumista kontrolloivaa polymeeriä. Mikrohiukkaset suspendoidaan sitten tahnaan tai geeliin ja pan-10 naan ientaskuun ruiskun ja kumiletkun avulla. Yksi tällaisten järjestelmien haittapuoli on rajoittunut varastointi-ikä, mikä johtuu lääkkeen vuotamisesta hiukkasista, kun ne on suspendoitu kantaja-aineeseen. Toinen haitta on suspension heikko pysyminen ientaskussa riittävän kauan niin että 15 tuloksena on onnistunut hoito. Ientulehdusnesteen virtaus tulehtuneessa taskussa on huomattavaa, ja sillä on taipumus huuhtoa tällaiset hiukkaset pois.

Ainutlaatuinen kontrolloidusti vapauttava valmiste biologisesti aktiivisten aineiden antamista varten on 20 ehdotettu Europpapatenttijulkaisussa 126 751 Bl. Siinä V: kuvatun keksinnön mukaan biologisesti aktiivinen aine j\. tarjotaan seoksessa sellaisen amfifiilisen aineen kanssa, ·. : joka kykenee muodostamaan kuutiollisen tai muun tyyppisen .·. ; nestekidefaasin saatettuna kosketuksiin ryhmästä, jonka .1 .' 25 muodostavat vesi, glyseroli, eteeniglykoli ja *..! propeeniglykoli, valitun nesteen kanssa. Kuutiollinen "·* ’ nestekidefaasi luonnehditaan termodynaamisesti stabiiliksi, viskoosiksi ja optisesti isotrooppiseksi faasiksi, jonka :.’‘i muodostavat amfifiilinen aine ja vesi. Kuutiollinen faasi 30 voidaan selvästi identifioida röntgensäteiden . ,·. diffraktiokuvion perusteella. Voidaan muodostaa muita nestekidefaaseja kuten heksagonaalinen ja käänteishek- * · 'C sagonaalinen faasi, jotka kuutiollisen faasin tavoin V kuvataan hyödyllisiksi lääkkeen antamista varten. Βίοι : 35 logisesti aktiivinen aine liuotetaan tai dispergoidaan 5 109452 nestekidefaasiin, joka koostuu vedestä ja amfifiilisestä yhdisteestä.

Vaikka keksintö, joka on kuvattu yllä mainitussa EP-patenttijulkaisussa, edustaa edistysaskelta kontrolloi-5 dusti vapauttaen antamisen alalla, sellaisia koostumuksia ei ole tähän mennessä käytetty kontrolloidusti vapauttavien matriisien muodostamiseksi itse paikalla ruumiin kohdissa eikä niitä ole käytetty parodontiittisairauden hoitoon.

Keksinnön 'tiivistelmä 10 Yksi keksinnön puoli koskee koostumusta biologisesti aktiivisen aineen antamiseksi eläimen tai ihmisen ruumiin kohtaan, joka koostumus sisältää vähintään yhtä monoglyseridiä ja vähintään yhtä kasviöljyä riittävinä määrinä käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muo-15 dostumiseksi sen ollessa kosketuksissa vesipitoisen nesteen kanssa ja tehokkaan määrän biologisesti aktiivista ainetta dispergoituna siihen. Koostumus on kiinteä suunnilleen huoneenlämpötilassa, mutta sen sulamispiste on suunnilleenn ruumiinlämpötilan alapuolella. Koostumukselle on tunnus-20 omaista se, mitä patenttivaatimuksessa 17 esitetään.

V: Toinen keksinnön puoli koskee menetelmää koostu- muksen valmistamiseksi biologisesti aktiivisen aineen anta- ·. : miseksi kontrolloidusti vapauttaen eläimen tai ihmisen ruu- * · * .·. ; miin kohtaan. Menetelmälle on tunnusomaista se, mitä pa-.! 25 tenttivaatimuksessa 1 esitetään. Koostumus annetaan annos- tuslaitteesta ruumiin kohtaan, jossa se yhdistyy ruumiin '·* ’ kohdasta peräisin olevan vesipitoisen nesteen kanssa muodostaen käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin, joka vapa-uttaa aktiivista ainetta ruumiin kohtaan kontrolloidulla 30 tavalla. Uusi koostumus yhdistyy vesipitoisen nesteen kans-. .·. sa paikan päällä toteutetussa kovetusprosessissa, mikä joh-,···’, taa käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostumiseen.

Edullisesti koostumusta käytetään parodontiittisairauden : hoidossa, jossa koostumus annetaan ientaskuun.

I 6 109452

Keksintö kohdistuu edelleen edeltäjän käyttöön I koostumuksen valmistuksessa, jolle käytölle on tunnus omaista se, mitä patenttivaatimuksessa 14 esitetään.

Lisäksi tässä esitetään tuotetta, joka käsittää 5 annostusvälineen, joka sopii biologisesti aktiivisten aineiden antamiseen ruumiin kohtiin. Annostusväline sisältää koostumuksen, joka on kiinteä huoneenlämpötilassa ja jonka sulamispiste on suunnilleen ruumiinlämpötilan alapuolella. Koostumus sisältää tehokkaan määrän vähintään 10 yhtä biologisesti aktiivista ainetta ja vähintään yhtä monoglyseridiä ja vähintään yhtä kasviöljyä riittävinä määrinä käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostumiseksi, kun se on saatettu kosketuksiin vesipitoisen nesteen kanssa. Kidefaasi vapauttaa aktiivista ainetta 15 ruumiin kohtaan kontrolloidulla tavalla.

Ilmaus "biologisesti aktiivinen aine" tarkoittaa tässä patenttijulkaisussa ja oheisissa patenttivaatimuksissa käytettynä mitä tahansa yhdistettä tai koostumusta, joka on hyödyllinen eläimiä tai ihmisiä 20 vaivaavien sairauden tai häiriöiden hoidossa tai ehkäisyssä V: tai minkä tahansa eläimen tai ihmisen fysiologisen tilan säätelyssä. Laajimmassa merkityksessään ilmaus ·. : "biologisesti aktiivinen aine" viittaa mihin tahansa ; yhdisteeseen tai koostumukseen, jolla on tehokkaana määränä .! .' 25 annettuna vaikutus eläviin soluihin tai organismeihin.

Ilmaus "vesipitoinen neste" tarkoittaa tässä käy-’·" " tettynä vettä tai mitä tahansa nestettä, joka koostuu ainakin osaksi vedestä. Tällaisia nesteitä ovat erityisesti mi-’·.’·· kä tahansa erilaisista ruumiin nesteistä tai eritteistä, 30 jotka sisältävät vettä, joka saatettuna kosketuksiin keksinnön mukaisen koostumuksen kanssa aiheuttaa paikalla käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostumisen.

Ilmauksella "nestekidefaasi" on tässä käytettynä • sama merkitys kuin on esitetty EP-patentti julkaisussa : : 35 126 751 Bl, nimittäin sitä käytetään tarkoittamaan sellaista välitilaa kiinteiden kiteiden ja isotrooppisten 7 109452 nesteiden välillä, jolle on tunnusomaista kauas ulottuva | järjestys ja lähiominaisuudet, jotka ovat lähellä yksin kertaisen nesteen tai liuoksen vastaavia piirteitä (Keller et ai., Handbook of Liquid Crystals, Verlag Chemie, 5 Weinheim, Saksa (1980)). Ilmauksilla "kuutiollinen nestekidefaasi" ja "kuutiollinen faasi" on tässä käytettyinä sama merkitys kuin on esitetty EP-patent-tijulkaisussa 126 751 Bl, nimittäin niitä käytetään tässä tarkoittamaan termodynaamisesti stabiilia, viskoosia ja 10 optisesti isotrooppista faasia, joka on valmistettu vähintään yhdestä amfifiilisesta aineesta ja vedestä. Kuutiollinen faasi voidaan selvästi identifioida sen röntgensäteiden diffraktiokuvion perusteella.

Ilmaukset "heksagonaalinen nestekidefaasi" ja 15 "käänteisheksagonaalinen nestekidefaasi" tarkoittavat tässä käytettyinä termodynaamisesti stabiileja, viskooseja ja | optisesti anisotrooppisia faaseja, joille on tunnusomaista i kaksiulotteinen kauas ulottuva järjestys ja jotka ovat muodostuneet vähintään yhdestä amfifiilisesta aineesta ja 20 vedestä. Heksagonaaliset faasit voidaan identifioida niiden V: röntgensäteiden diffraktiokuvion perusteella. Vaikka "käänteisheksagonaalinen" kidefaasi antaa saman ·. : röntgensäteiden diffraktiokuvion kuin heksagonaalinen : faasi, se voidaan helposti erottaa viimeksi mainitusta sen • · · .! .* 25 käyttäytymisen perusteella lisättäessä vedellä laimen- • · tamista. Heksagonaalinen faasi voidaan laimentaa vedellä, I · ’·’ ’ kun taas käänteisheksagonaalinen faasi imee vettä tiettyyn pisteeseen asti. Tämän jälkeen veden lisääminen johtaa erillisen vesifaasin luomiseen kidefaasin ulkopuolelle.

’ 30 Tämä johtuu siitä, että käänteisheksagonaaliselle kidefaasille ovat tunnusomaisia amfifiilisten molekyylien » * · muodostamat vettä sisältävät lieriöt - päinvastoin kuin * · ;* normaalilla heksagonaalisella kidefaasilla.

’.· Kuvioiden kuvaus : 35 Kuviot 1-6 esittävät tämän keksinnön käytännön vaiheet parodontiittisairauden hoidossa sovellettuna yhteen 8 109452 j ainoaan hampaaseen, esitettynä poikkileikkauksena. Koos- J tumuksen, jota on käytetty ientaskun täyttämiseen, fysikaalisen tilan muutokset on osoitettu kaavamaisesti ruuduissa.

5 Kuvio 7 on kahden metronidatsolia sisältävän koostumuksen, joille on tunnusomaista käänteishek-sagonaalinen nestekidefaasi, in vitro -vapauttamisprofiilin graafinen esitys.

Kuvio 8 on perspektiivikuva tyypillisestä annos-10 tusvälineestä, jota voidaan käyttää tämän keksinnön käytännössä.

Kuvio 9 on osittainen kolmen komponentin faasi-diagrammi, joka on aikaansaatu vaihtelemalla keksinnön i mukaisen tyypillisen koostumuksen komponenttien määriä 15 lisättäessä vedellä laimentamista pitäen samalla muuttumaton lääkekuormitus (40 % metronidatsoli- ! j bentsoaattia).

Kuvio 10 on osittainen kolmen komponentin faasidia-grammi, joka on aikaansaatu vaihtelemalla keksinnön mukai-20 sen tyypillisen koostumuksen komponenttien määriä lisättä- V: essä vedellä laimentamista pitäen samalla muuttumaton lää- kekuormitus (1 % metronidatsolia) .

*. : Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus * * · ; Keksinnön mukainen koostumus sisältää yhden tai • « · .! 25 useamman biologisesti aktiivisen aineen ja yhden tai useam- • I I » « man monoglyseridin ja kasviöljyn. Monoglyseridiä ja kas- * · » ’·’ ’ viöljyä on läsnä määränä, joka kykenee muodostamaan kään- teisheksagonaalisen nestekidefaasin saatettuna koske- » · ·,’·· tuksiin vesipitoisen nesteen kanssa. Käänteisheksago- ‘i(>: 30 naalinen nestekidefaasi on, toisin kuin nestesysteemit, |·, joita on tähän mennessä käytetty lääkkeiden antamiseen ien- # * · !!! taskuun, termodynaamisesti stabiili. Sen termodynaamisen * · Ί* stabiiliuden johdosta ovat erittäin hyvin toistettavissa • olevat kontrolloidusti vapauttavat järjestelmät mahdollisia : : 35 käänteisheksagonaalista nestekidefaasia käytettäessä.

9 109452

Koostumus on stabiili kiinteä aine huoneenlämpötilassa (noin 22 °C - 25 °C) ja sen alapuolella, mutta j sulaa lämpötilassa, joka on suunnilleen normaalin ruumiinlämpötilan (noin 37 °C) alapuolella. Koostumukselle 5 on tunnusomaista, että se on edeltäjä käänteisheksa-gonaalisen nestekidefaasin muodostamista varten. Koostumuksen ollessa edeltäjätilassa, se on sellaisen erittäin stabiilin kiinteän matriisin muodossa, joka sisältää biologisesti aktiivisen aineen tasaisesti dispergoituna 10 siihen. Lääkedispersion yhdenmukaisuus on oleellisesti muuttumaton pitkien säilytysaikojen ajan. Koostumus on kuitenkin riittävässä määrin muotoaan muuttava, niin että se voidaan pursuttaa ulos sopivasta annostusvälineestä kohteena olevaan ruumiin kohtaan.

15 Kun koostumus pannaan ientaskuun tai muuhun ruumiin kohtaan, jossa on läsnä vettä, käänteisheksagonaalinen nestekidefaasi muodostuu spontaanisti paikalla tehden tuotteen erittäin viskoosiksi massaksi, joka pysyy ientaskussa tai muussa ruumiin kohdassa. Tämä 20 nestekidefaasimatriisi muodostaa diffuusioesteen, joka tehokkaasti kontrolloi lääkkeen ruumiin kohtaan :1. vapautumisen nopeutta.

·. : Monoglyseridejä, joita voidaan käyttää käänteishek- • ·« sagonaalisten nestekidefaasien muodostamisessa tässä kek- .1 25 sinnössä, ovat esimerkiksi glyserolimono-oleaatti ja glyse-• · « » · ·’ rolimonolinoleaatti.

• · · ’·' ' Kiinteä glyseryylimono-oleaatti esiintyy useina ki- demuunnelmina, joista kullakin on erilainen sulamispiste. Muunnelma, jolla on korkein sulamispiste, β-muoto, on ter-30 modynaamisesti stabiili, β-muoto on siten edullinen kide-muoto, koska koostumuksessa ei tapahdu muutoksia säilytyk-sen aikana, β-kidemuoto saadaan koostumuksen komponenttien * · ';1' (lääke, monoglyseridi ja kasviöljy) sekoittamisen jälkeen j ‘ ί jäähdyttämällä lämpötilaan noin 20 - 22 °C, joka on juuri 35 β-muodon sulamispisteen alapuolella.

10 109452

On tunnettua, että vesi ja amfifiiliset aineet kuten monoglyseridit yhdistyvät spontaanisti muodostaen termodynaamisesti stabiileja miselli-, kuutiollisia, heksagonaalisia ja lamellifaaseja kasvavan määrän 5 amfifiilistä ainetta läsnä ollessa. Kullekin faasille ovat tunnusomaisia selvästi erotettavat hydrofiiliset ja hydrofobiset domeenit. Lisäksi vaikka tiedetään, että käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin esiintyminen voidaan aiheuttaa vesi/monoglyseridijärjestelmissä korkeassa 10 lämpötilassa (noin 40 °C) tai lisäämällä esimerkiksi fosfolipidejä, faasin on havaittu esiintyvän ainoastaan suhteellisen kapealla monoglyseridipitoisuuden alueella. Suhteellisen kapea monoglyseridipitoisuuden alue, joka on välttämätön faasin aikaansaamiseksi, tekee toistettavuuden 15 saavuttamisen vaikeaksi. Tämä on valitettavaa, koska kaikista amfifiilinen aine/vesijärjestelmien fysikaalisten yhdistymisten erilaisista faaseista - miselli-, kuutiollinen, heksagonaalinen, käänteisheksagonaalinen ja lamellifaasi - on käänteisheksagonaalinen miellyttävin 20 matriisina lääkkeiden kontrolloitua vapauttamista varten.

Y; Käänteisheksagonaalisessa faasissa kiteen hydrofiiliset alueet ovat sisällä ja hydrofobiset alueet ovat ·. : ulkopuolella. Biologisesti aktiivinen aine, joka on • · * ^ ! sisällytetty käänteisheksagonaaliseen nestekidefaasi-• · · .1 25 matriisiin, vapautuu ainoastaan hitaasti matriisista veden • · · ·_·* diffundoituessa sen läpi. Tämä faasi on edullisempi kuin *·* ' kuutiollinen faasi, sillä vaikka se on erittäin viskoosi, se ei ole niin viskoosi kuin kuutiollinen faasi ja sillä on • · Y*j paremmat kontrolloidun vapauttamisen ominaisuudet kuin *_ : 30 kuutiollisella faasilla.

Olemme havainneet, että kun tietynlainen määrä * · · !!. kasviöljyä lisätään monoglyseridi/vesi järjestelmään, joka sisältää neljäntenä komponenttina biologisesti aktiivisen | Y aineen, käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin esiinty- 35 minen monoglyseridipitoisuuden funktiona lisääntyy selvästi, ja faasin havaitaan esiintyvän ruumiinlämpötilassa u 109452 (noin 37 °C) ja niin alhaisissa lämpötiloissa kuin noin 20 °C. Keksintö tekee siten käytännössä mahdolliseksi biologisesti aktiivisten aineiden kontrolloidun vapauttamisen ruumiin kohtiin käyttäen monoglyseridi/vesi-5 nestekidejärjestelmiä fysiologisissa lämpötiloissa.

Kasviöljyt, jotka ovat hyödyllisiä tämän keksinnön käytännössä, käsittävät kasveista peräisin olevia rasvaöljyjä. Rasvaöljyllä tarkoitetaan luonnollisesti öljyä, joka ei haihdu tavallisissa olosuhteissa. 10 Rasvaöljyt, joita käytetään keksinnön käytännössä, ovat siten kasveille tunnusomaisia haihtumattomia rasvaöljyjä vastakohtana kukista saataville haihtuville eteerisille s öljyilleKasveista peräisin olevat rasvaöljyt koostuvat pää asiallisesti triglyserideistä, s.o. glyserolin rasva-15 estereistä, jotka voivat olla yksinkertaisia trigly-j seridejä, joissa glyserolin vapaat hydroksyyliryhmät on es- ! teröity samalla hapolla, tai sekatriglyseridejä, joissa kaksi tai kolme erilaista happoa voi olla esteröitynä. Kas-virasvaöljyt voidaan uttaa kasvien siemenistä, hedelmistä 20 tai pähkinöistä. Niitä ovat esimerkiksi puuvillansiemenöl-V: jy, safloriöljy, maissiöljy, seesamiöljy, manteliöljy, uni- :*. konsiemenöljy, oliiviöljy, maapähkinäöljy, rapsiöljy, soi- ·. i jaöljy ja vastaavat tai puhdistetut kasviöljyt kuten trig-* · * ! lyseridit, joita on saatavana toiminimeltä Dynamit Nobel * * · o 25 Wien GmbH tavaramerkkinä Miglyol . Alan ammatti-ihmiset • · « tuntevat muita kasvien rasvaöljyjä. Seesamiöljy on erityi- i · * * sen hyödyllinen tämän keksinnön käytännössä.

Toisin kuin monet kontrolloidusti vapauttavat • · !,'·· järjestelmät lääkkeiden antamista varten keksinnön mukainen 30 koostumus, jolle on tunnusomaista veden, monoglyseridin ja kasviöljyn kesken muodostuva käänteisheksagonaalinen * t » ;;; nestekidefaasi, vapauttaa lääkkeen pHrsta riippumattomalla i · tavalla. Tämä on merkittävää, koska pH voi vaihdella

> » I

| ‘ i ruumiin eri kohdissa. Lisäksi pH voi vaihdella ajan mukana 35 yhdessä ainoassa ruumiin kohdassa. Vapautumisnopeuden stabiilius pH-arvon muutosten suhteen on erityisen ι2 109452 edullista hammas- ja hampaanympäryskäytössä, koska suun pH-hoitamiseksi tai muuta biologista vaikutusta tai tilaa varten. Tällaisia aktiivisia aineita, mukaan lukien sellaisia, jotka voidaan antaa ientaskuun, luetellaan 5 seuraavassa valaisemisen vuoksi eikä rajoittamistar-koituksessa:

Antiseptisiä aineita kuten klooriheksidiini, tiomersaali, fenoleja, kloramiini, jodoformi, vetyperoksidi; bakteerinvastaisia aineita kuten β-laktaamianti-10 biootteja mukaan lukien esim. penisilliinejä, ampisilliini, amoksisilliini, kefalosporiineja, kefotaksiimi, floksomefi, kefalotiini, monobaktaameja, atstreonaami, tienamysiini ja niiden johdannaisia; kinoloneja kuten ofloksasiini, enoksasiini, norfloksasiini, perfloksasiini, siprofloksa-15 siini jne.; aminoglykosideja kuten gentamysiini, tobramysiini, sisomisiini, netilmisiini, kanamysiini jne.; tetrasykliinejä; erytromysiini; linkomysiini; roksitro-mysiini; klindamysiini; kloramfenikoleja; basitrasiineja; polymyksiinejä; sulfonamideja; metronidatsoli; tinidatsoli; 20 nimoratsoli; ornidatsoli, fusidiini; fosfomysiini; *.·. sientenvastaisia aineita kuten amfoterisiini, nystatiini, • · mikonatsoli, ketokonatsoli, bifonatsoli, tiokonatsoli, • · *, . flukonatsoli, natamysiini jne.; sytotoksisia aineita mukaan • · ; ; lukien esim. 5-fluoriurasiili, hydroksiurea, sytarabiini, • * · ’* *· 25 tiotepa, syklosporiini jne.; tulehdusta vastustavia aineita • » · ί kuten hydrokortisoni, prednisoloni, beetametasoni, V : deksametasoni, fluokortoloni ja muita steroideja; ei- steroidi- tulehdusta vastustavia lääkkeitä mukaan lukien esim. indometasiini, ibuprofeeni, ketoprofeeni, piroksi- • · 30 käämi, flurbiprofeeni, naprokseeni, asetyylisalisyylihappo > ( · *. ja fenyylibutatsoni; plakkia vastustavia aineita mukaan • * · lukien muramidaaseja, amylaaseja, dekstranaaseja, okta- • > ’···’ pinoli ja dekapinoli; kasvutekijöitä mukaan lukien esim.

verihiutaleista peräisin oleva kasvutekijä ja insuliinin • · 35 kaltainen kasvutekijä; kollagenaasin inhibiittoreita; luun * * » resorption tai luunsyöjäsoluaktiivisuuden inhibiittoreita 13 109452 kuten etiodronaatti, klodronaatti, kalsitoniini jne.; paikallisia puudutusaineita kuten lidokaiini, prokaiini, ksylokaiini jne. ym.

Edullisimmin biologisesti aktiivinen aine on bak-5 teerinvastainen aine, joka on hyödyllinen plakkien torjuntaa ja iensairauden hoitoa varten. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi tetrasykliini, klooriheksidiini, metro- nidatsoli ja metronidatsoliesterit kuten metronidat-solibentsoaatti.

10 Edullisimpia mikrobienvastaisia aineita annet tavaksi ientaskuun ovat metronidatsoli ja sen esterit. Tiedetään, että ientulehdukselle, joka on huonoon suun hygieniaan liittyvä ikenen tulehdus, ja hampaan kiinnityskudoksen tulehdukselle (parodontiittisairaus), 15 ientulehduksen muodolle, joka on edennyt käsittämään suun kudosten tuhoutumista, ovat tunnusomaisia baktee- rirasitukset, joissa ovat kasvavassa määrin hallitsevina anaerobiset bakteerit. Parodontiittisairauden hoito suoritetaan sen vuoksi tehokkaimmin käyttämällä 20 bakteerinvastaista ainetta kuten metronidatsolia, joka on aktiivinen anaerobisia bakteereja vastaan. Katso • · j esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 568 535, jossa esitellään ,*·,· metronidatsolin yhdistäminen polymeeriaineeseen kuten • · etyyliselluloosaan, joka pannaan suoraan sairastuneeseen • · 25 ientaskuun.

• » .·;·. Ennen antamista koostumus, joka sisältää bio logisesti aktiivisen aineen, monoglyseridin ja kasviöljyn, säilytetään sopivassa annostusvälineessä. Huoneenlämpö- ** tilassa annostusvälineen sisältämä koostumus on kiinteässä • · · ...* 30 tilassa. Tyypillisesti kiinteä aine on melko jäykän, : tahnamaisen geelin muodossa, joka on stabiili • « · .···. huoneenlämpötiloissa pitkiä aikoja. Geeli säilyttää • · · biologisesti aktiivisen aineen tasaisesti dispergoituneena • ·" siihen. Kuitenkin kasviöljyn, joka toimii pehmennysaineena, '...· 35 läsnäolon ansiosta koostumus säilyy tässä muodossa riittävän notkeana, niin että se voidaan helposti pursuttaa 14 109452 ulos annostusvälineestä. Geeli voidaan vapauttaa annos-tusvälineestä kohteena olevaan ruumiin kohtaan käyttäen mitä tahansa alan ammatti-ihmisten tuntemaa sopivaa keinoa.

Annostusvälineet, jotka ovat sopivia koostumuksen 5 antamiseen ruumiin kohtiin, käsittävät minkä tahansa annostusvälineistä, jotka ovat sopivia pitämään sisällään lääkeaineita ja niiden mekaanisesti vapauttamista varten. Yleensä annostusväline on edullisesti sellaisen ampullin tai kotelon muodossa, joka on sopiva käytettäväksi yhdessä 10 normaalien lääkintä- tai hammaslääkintäruiskujen kanssa. Edullisesti annostusväline on ampullin muodossa kuten malli, jossa paikallinen puudutusaine tyypilisesti toimitetaan hammaslääkäreille ja lääkäreille. Alan ammatti-ihmiset tuntevat tällaisia välineitä. Tämän tyyppinen 15 lasiampulli, joka on yleisesti merkitty numerolla 30, on esitetty kuviossa 8. Ampulli sisältää stabiilin tahnamaisen kiinteän matriisin 20, johon on dispergoitu biologisesti aktiivinen aine 22. Ampullilla 30 on lieriömäinen runko-osa 31, joka päättyy poistopäähän 32, joka sisältää aukon (ei 20 esitetty) päällystettynä ohuesta metallista, kumista tai • · muusta sellaisesta aineesta tehdyllä kalvolla 34, joka • · : voidaan helposti lävistää injektioneulalla. Kalvo 34 on .1·,· kiinnitetty lujasti ampullin 30 poistopäähän kannella 40.

• · ;’.j Lieriömäisen runko-osan toinen pää on avoin ja sopii • · 25 vastaanottamaan injektioruiskun männän (ei esitetty) . Tulppa 38, joka on tehty kumista tai vastaavasta aineesta, • · · on liikkuvana lieriömäisen runko-osan sisällä ja sen tarkoituksena on pitää matriisi 20 ampullissa. Käytettäessä *> " tulppa 38 työntyy ruiskun männän pakottamana ampullin 30 poistopäätä 32 kohti ja vapauttaa ampullin sisällön ruumiin • ·'· kohtaan.

• I · • · # · · • · · · · 15 109452

Keksinnön mukainen koostumus voidaan sopivasti I antaa annostusvälineestä mihin tahansa ruumiin kohtaan, I jossa on saatavilla riittävästi vesipitoista nestettä aiheuttamaan käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin 5 muodostuminen ja jossa tarvitaan biologisen vaikuttaja-aineen jatkuvaa paikallista saamista. Vaihtoehtoisesti jos ruumiin kohta ei sisällä riittävästi ruumiinnesteistä peräisin olevaa vesipitoista nestettä paikalla saatavilla, käänteisheksagonaalisen faasin muodostuminen voidaan panna 10 alkuun lisäämällä eksogeenistä vettä tai muuta vesipitoista nestettä.

Ruumiin kohta on edullisesti sellaisen kudoksessa olevan kolon, taskun tai muun syvennyksen muotoinen, johon koostumus voidaan lisätä ja kerätä. Tällaisia ruumiin 15 kohtia ovat esimerkiksi pistohaavat, viiltohaavat, ontelot, uikokorva ja muut kudospaikat tai -aukot. Keksintö on erityisen hyödyllinen hampaisiin liittyvässä käytössä, jolloin se voidaan lisätä esimerkiksi ientaskuihin, leukaluun kuoppiin hampaanpoistojen jälkeen, juurikanaviin 20 ja vastaaviin. Hampaanpoistojen tapauksessa ymmärretään, että synsteemisesti annettu antibiootti ei ehkä enää pääse • · | poistokohtaan seurauksena hampaan poistamisesta ja veren syötön kohtaan loppumisesta. Antibiootin paikallinen • a ;\j tarjoaminen poiston jälkeen on sen vuoksi erittäin • a 25 toivottavaa.

Yllä mainitut ruumiin kohdat on tarkoitettu • · · ainoastaan valaiseviksi esimerkeiksi. Muita käyttökohtia voivat olla esimerkiksi kaikki erilaiset ruumiin • ulkopinnat. Koostumus voidaan edullisesti antaa iholle ...· 30 käytettävän laastarilapun muodossa joko käyttäen tai : käyttämättä tarttumiskeinoa avustamaan materiaalin .**·. kiinnittymisessä ihoon.

• · ·

Matriisi, joka muodostuu paikan päällä keksinnön • »’ käytäntöön soveltamisen tuloksena, on täydellisesti * · · *...· 35 biologisesti hajoittuva, koska sen pääkomponentti on lipidi. Matriisi hajoaa ajan kuluessa ruumiin omien 109452 lipaasien vaikutuksesta. Siten biologisesti aktiivisen I aineen kontrolloidusti vapauttamisen ohella matriisi lopulta hajoaa ja katoaa ruumiin kohdasta. Voidaan helposti ymmärtää, että häviämisnopeus on suorassa suhteessa lisätyn 5 valmisteen kokoon ja paksuuteen.

Monoglyseridin ja kasviöljyn suhteellinen määrä koostumuksessa käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostamiseksi voi vaihdella huomattavan laajoissa rajoissa. Yleensä kasviöljyä on läsnä määränä, joka on 10 riittävä parantamaan koostumuksen virtausominaisuuksia vapautettaessa annostusvälineestä ja aiheuttamaan stabiilin käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostuminen kosketuksissa vesipitoisen nesteen kanssa. Yleensä kasviöljy ja monoglyseridi ovat läsnä kasviöljyn ja 15 monoglyseridin painosuhteessa, joka on noin 1 : 99 - noin 30 : 70, edullisesti noin 1 : 99 - noin 25 : 75, edullisimmin noin 5 : 95 - noin 15 : 85 monoglyseridin ja kasviöljyn yhteenlasketun painon perusteella. Koostumuksessa oleva lääkkeen määrä, jota alempana kuvataan 20 "lääkekuormituksena", voi vaihdella riippuen lääkkeen • · ,V laadusta, toivotusta annostuksesta ja toivotusta • · : *.. vapautumisnopeudesta. Tyypillisesti lääkekuormitus on noin 1 - noin 50 paino-% koko koostumuksesta.

• ·

Koostumukseen sisältyvä biologisesti aktiivisen 25 aineen spesifinen määrä vaihtelee luonnollisesti tiettyjen ]··'·' tekijöiden kuten aktiivisen aineen laadun ja sen tehokkuuden; määrän, joka vaaditaan halutun terapeuttisen tai muun vaikutuksen aikaansaamiseksi; ruumiin kohdan ’· '· luonteen ja vastaavien mukaan. Biologisesti aktiivisen • · · ...* 30 aineen "tehokkaalla määrällä" tarkoitetaan määrää, joka on : riittävä aineen terapeuttisen paikallisen määrän .··*. aikaansaamiseksi ja ylläpitämiseksi kohteena olevassa ruumiin kohdassa halutun ajan verran.

* Keksinnön mukainen koostumus voidaan muodostaa » » t ·...' 35 sekoittamalla monoglyseridi- ja kasviöljykomponentit kohotetussa lämpötilassa, mitä seuraa jäähdyttäminen. Sen j 17 109452 jälkeen lisätään lääke ja koostumus otetaan sopivaan annostusvälineeseen. Veden tai muun vesipitoisen nesteen kanssa kosketuksiin saattamisen ja käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostumisen jälkeen tuloksena olevan 5 geelin viskoosius on hyvin suuri, yli 350,000 cP mitattuna leikkausnopeudella 0,3 s"1 Haake RV100 -viskosimetrissä.

Keksinnön käytäntöä valaistaan sen käytössä ientaskuun kuvioissa 1-6.

Kuviossa 1 on esitetty parodontiittia sairastava 10 hammas 10. Hammas on kiinnittynyt hammaskuoppaluuhun 13. Ientasku 11 on muodostunut ikenen 12 ja hampaan juuren pinnan 15 välille. Taskun syvyys on ikenen reunan 14 huippukohdan ja taskun pohjan 16 välinen ero. Hampaan hammassementti-hammaskiilleliitoskohta on osoitettu nume-15 rolla 17. Kuvio la on kaavioesitys annostusvälineen (ei esitetty) kuten kuviossa 8 olevan ampullin 30 sisällöstä, joka sisältyy ruiskuun 18. Ruiskuun kuuluu taipuisa injektioneula 19. Tässä vaiheessa koostumus on tahnankaltaisen kiinteän aineen 20 muodossa, johon on 20 dispergoitunut tasaisesti biologisesti aktiivinen aine 22, * · : : kuten on osoitettu kuviossa la.

• »

Kuviossa 2 aine poistetaan ampullin sisältävästä /.(j ruiskusta 18 taipuisan neulan 19 avulla, joka on pantu .·. : sisään ientaskuun 11. Kun ruisku on tyhjennetty, koostumus • · 25 lämpenee ruumiinlämpötilaan (noin 37 °C) ja sulaa juoksevaksi nesteeksi, joka täyttää taskun. Tässä vaiheessa # * · ' annettu koostumus on juoksevan nesteen 24 muodossa, kuten on kaavamaisesti esitetty kuviossa 2a. Neste leviää • · # '· N tasaisesti kaikkialle ientaskuun vieden mukanaan siihen ’...· 30 dispergoidun biologisesti aktiivisen aineen 22.

. .·. Ientaskun täyttäminen jatkuu kuviossa 3. Kuitenkin .*··, täyttämisen tapahtuessa nestemäinen aine joutuu kosketuksiin ja yhdistyy saatavilla olevan iennesteestä : .·’ peräisin olevan veden kanssa ja sille tapahtuu spontaani >11 35 faasimuutos juoksevasta nesteestä sitkeänelastiseksi kiinteäksi matriisiksi 26, jolle on tunnusomaista 18 109452 termodynaamisesti stabiili käänteisheksagonaalinen neste-kidefaasi. Katso kuvio 3a.

Kun nestekidefaasi on paikallaan hammasta ympäröivässä ontelossa, biologisen aineen 22 diffuusio 5 nestekidematriisista ientaskuun alkaa erittäin kontrolloidulla tavalla. Katso kuvio 4a. Matriisi 26 alkaa myös hitaasti hajota lipaasien hyökkäyksen alaisena, kuten on esitetty kuviossa 5a. Lopulta matriisi katoaa ja ikenen 12 normaali kasvu täyttää entisen ientaskun, kuten on 10 esitetty kuvioissa 6 ja 6a.

Keksinnön käytäntöä valaistaan seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 52,8 g glyseryylimono-oleaattia ja 7,2 g 15 seesamiöljyä kuumennettiin 50 °C:seen ja sekoitettiin. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 40 °C:seen, 40,2 g metronidatsolibentsoaattia (hienonnettu hiukkaskoko- jakaumaksi, jossa 90 % hiukkasista oli väliltä 5-50 pm) , joka vastasi 25 g metronidatsolia, yhdistettiin seokseen 20 yksinkertaisen sekoittimen avulla. Tulokseksi saatu tuote « · pantiin lasisäiliöihin peristalttisen pumpun avulla ja kiteytettiin jäähdyttämällä 20 - 22 °C:seen. Kiteytetty .*_j tuote käsitti käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin .·. : edeltäjän, joka veden kanssa kosketuksiin saatettuna 25 turposi muodostaen erittäin viskoosin, tahmean, \.! anisotrooppisen kiinteän geelimassan, joka hitaasti • · a ’ vapautti metronidatsolibentsoaattia. Geelimassan in vitro - vapautusprofiili fosfaattipuskuriliuoksessa (pH 8,0) • · · *· " määritettiin käyttäen Disho-testauslaitetta (kaupallisesti 30 saatavana oleva instrumentti lääkkeiden liukenemisen . .*. farmaseuttisista valmisteista testaamista varten) . Täy- .···. dellisen uppotilan ylläpitämiseksi käytettiin 1500 ml ’·’ fosfaattipuskuriliuosta kutakin kennoa varten. Virtaus- : nopeus säädettiin 20 ml:ksi minuutissa. Kuhunkin kennoon 35 pantiin yksi gelatiinikapseli, joka sisälsi 100 - 200 mg geeliä, mikä vastasi 40 - 80 mg metronidatsolibentsoaattia.

I „ 109452 I 19 3 ml:n näytteitä otettiin määräajoin kustakin kennosta ja j analysoitiin aallonpituudella 320 nm käyttäen Beckman- spektrofotometriä ja allonpituudella 314 nm käyttäen Philips-spektrofotometriä. Tulokset on esitetty kuviossa 7, 5 käyrä A.

Esimerkki 2

Seos, jossa oli 7,48 g glyseryylimono-oleaattia ja 10,2 g seesamiöljyä ja 15 g metronidatsolia, valmistettiin kuten on kuvattu esimerkissä 1. Tuote on edeltäjä 10 käänteisheksagonaaliselle nestekidefaasille. In vitro -vapautusprofiili, joka on saatu noudattaen esimerkin 1 ohjetta, on esitetty kuviossa 7, käyrä B. Vertaamalla käyriä A ja B voidaan huomata, että aktiivisen aineen vähemmän liukoinen esterimuoto metronidatsolibentsoaatti 15 (käyrä A) vapautuu hitaammin kuin veteen paremmin liukeneva lääkkeen esteröitymätön muoto (käyrä B).

Esimerkin 1 ja esimerkin 2 koostumusten kliinistä tehokkuutta verrattiin tavanomaiseen mekaaniseen käsittelyyn seuraavasti.

20 Valittiin kuusikymmentäyksi potilasta, joilla oli • » ,ί.: kohtalaisesta vakavaan oleva parodontiitti ja jotka eivät olleet saaneet mitään antibioottihoitoa tai tavanomaista hoitoa niiden kolmen kuukauden aikana, jotka edelsivät : kokeen aloittamista. Kullakin potilaalla oli kussakin 25 hammassegmentissä vähintään yksi hammas, jonka taskun \.I tutkittu taskunsyvyys oli vähintään 5 mm. Merkinnät ’ taskunsyvyydestä ja verenvuodosta tutkittaessa tehtiin ennen hoitoa ja jälleen 2, 4, 6 ja 12 viikkoa hoidon • · * '· V jälkeen. Taskun syvyyden pieneneminen ja verenvuodon ..." 30 väheneminen ovat osoituksia onnistuneesta hoidosta.

. .*. Käyttämällä jaetun suun mallia, s.o. jakamalla suu neljäksi hammasegmentiksi (ylempi oikea, ylempi vasen, alempi vasen • ja alempi oikea) verrattiin neljää erilaista hoitoa samalla henkilöllä. Kukin potilas sai neljä hoitoa, s.o. yhden * I » ·...· 35 hoidon kuhunkin hammassegmenttiin satunnaisjärjestyksessä.

20 1 0 9 4 5 2 s ! f

Neljä hoitoa olivat seuraavanlaiset: A. Esimerkin 1 koostumus (metronidatsoli, 25 % hammasgeeli) annettuna kerran viikossa kahden viikon ajan; B. Esimerkin 2 koostumus (metronidatsoli, 15 % hammasgeeli) 5 annettuna kerran viikossa kahden viikon ajan; C. Esimerkin 2 koostumus (metronidatsoli, 15 % hammasgeeli) annettuna kaksi kertaa viikossa kahden viikon ajan ja D. Tavanomainen hoito instrumenttien avulla.

Tulokset, jotka on esitetty taulukoissa 1 ja 2, osoittavat, 10 että hoidot A ja C ovat tavanomaisen mekaanisen hoidon veroisia kolmen kuukauden ajan määritettynä ientaskujen syvyyden keskimääräisen pienenemisen ja tutkittaessa esiintyvän verenvuodon keskimääräisen vähenemisen avulla.

15 Taulukko 1

Taskujen syvyyden keskimääräinen pieneneminen (mm) hoidon jälkeen Aika (kuukausia)

Hoito 1 1,5 2 3 20 A: 25 % geeli 1/viikko 0,95 1,08 1,28 1,25 :: B: 15 % geeli 1/viikko 0, 66 0, 99 1, 17 0, 99 C: 15 % geeli 2/viikko 0,86 0, 94 1,27 1,18 .\j D: instrumentit 1,01 1,14 1,34 1,31 25 Taulukko 2

Tutkittaessa esiintyvän verenvuodon keskimääräinen väheneminen (%) hoidon jälkeen * Aika (kuukausia) ...* 30 Hoito 1 1,5 2 3 . .*. A: 25 % geeli 1/viikko 16 15 22 2 ,···. B: 15 % geeli 1/viikko 10 11 .17 10 • · ’·* C: 15 % geeli 2/viikko 20 20 21 20 : .· D: instrumentit 12 17 17 20 35 21 109452 i

Esimerkki 3

Suoritettiin kokeita vaihdellen glyseryylimono-oleaatin ja seesamiöljyn suhteellisia määriä koostumusessa, joka valmistettiin esimerkin 1 mukaan, kasvavien määrien 5 vettä läsnä ollessa, pitäen samalla lääkekuormitus (40 % metronidatsolibentsoaattia) muuttumattomana. Valmistettiin yli 100 koostumusta. Nestekidefaasin identtisyys määritettiin kunkin koostumuksen tapauksessa 35 °C:ssa. Tulokset on esitetty kuvion 9 osittaisessa kolmen 10 komponentin faasidiagrammissa. Esiintyy suuri käänteis-heksagonaalisen faasin (Hu) alue. Lamelli- (La) , kuu-tiollinen (C) ja käänteinen misellifaasi (L2) ovat myös selviä samoin kuin myös kaksifaasinen alue, jossa on i kuutiollinen faasi/vesi (C/W), ja kolmifaasinen alue, jossa 15 on käänteisheksagonaalinen faasi/käänteinen misellifaasi/-vesi (H11/L2/W). Kukin faasi sisältää myös liukenematonta metronidatsolibentsoaattia lisäfaasina. Esimerkin 1 koostumus ennen laimentamista vedellä on osoitettu kohtana Q. Kohdan Q ja kohdan R yhdistävä pisteviiva, teoreettinen 20 vedellälaimennusraja, osoittaa esimerkin 1 koostumuksen • * faasikäyttäytymisen lisättäessä laimennusta.

Tarkastelemalla kuviota 9 voidaan huomata, että tämä keksintö tarjoaa kontrolloidusti vapauttavan lääk-: keenantojärjestelmän, jolle on tunnusomaista erittäin 25 stabiilin käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin muodostu-minen veden kanssa kosketuksiin saattamisen jälkeen.

’ Käänteisheksagonaalisen nestekidefaasin alueen suhteellisen suuri koko, joka ilmenee kolmikantaisesta faasidia- • · · *· ’’ grammista, todistaa faasin stabiiliuden komponenttien ...· 30 pitoisuuksien ja vedellä laimentamisen lisäämisen huo- . mättävillä alueilla.

Esimerkki 4

Esimerkin 3 menetelmää noudatettiin glyseryylimono- : .* oleaatti/seesamiöljykoostumksella, joka sisälsi lääkekuor- » t » ·...' 35 mituksena 1 % metronidatsolia. Tulokset on esitetty kuvion 10 osittaisen kolmen komponentin faasidiagrammin muodossa.

109452 22

Kuutiollinen, lamelli-, käänteisheksagonaalinen ja käänteinen misellifaasialue ovat selviä seuraavien kaksi-faasisten alueiden lisäksi: kuutiollinen faasi/vesi (C/W), käänteisheksagonaalinen faasi/vesi (Hn/W) ja käänteis-5 heksagonaalinen faasi/käänteinen misellifaasi (H11/L2) . Kolmifaasinen alue, jossa on käänteisheksagonaalinen faasi/käänteinen misellifaasi/vesi (H11/L2/W), on myös selvä. Järjestelmässä oleva metronidatsolibentsoaatti oli täysin liuennut. Kuten kuviossa 9 (40 % metroni- 10 datsolibentsoaattikuormitus) on suhteellisen suuri käänteisheksagonaalisen faasin alue nähtävissä.

Tämä keksintö voidaan suorittaa muissa erityisissä muodoissa poikkeamatta sen hengestä tai oleellisista ominaisuuksista, ja siten oheisten patenttivaatimusten eikä 15 edellä olevan patenttijulkaisun on tarkoitus osoittaa keksinnön piiri.

• · • · • · * ♦ · • · · • · · * · • · • t · • · · * · 1 • · > ♦ » • » · I · • » t

» I

• • » · I 1 • ( ·

t « I

< » t I · I · · 1 » · I · » · · »

* I

» · » · ·

Claims (17)

23 1 0 9 4 5 2

1. Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi biologisesti aktiivisen aineen antamiseksi kontrolloidusti eläimen 5 tai ihmisen ruumiin kohtaan, joka koostumus on kiinteä suunnilleen huoneenlämpötilassa ja omaa sulamispisteen suunnilleen ruumiinlämpötilan alapuolella, tunnettu siitä, että sekoitetaan vähintään yhtä monoglyseridiä ja vähintään yhtä kasviöljyä riittävinä määrinä, niin että 10 muodostuu käänteisheksagonaalinen nestekidefaasi, kun se on kosketuksissa vesipitoisen nesteen kanssa, ja dispergoidaan siihen tehokas määrä biologisesti aktiivista ainetta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivinen aine 15 käsittää metronidatsolin tai sen esterin.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monoglyseridi on glyserolimo-no-oleaatti tai glyserolimonolinoleaatti.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kasviöljy käsittää seesami- öljyn.

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen /•J menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koos- « · .·. : tumus, joka sisältää noin 1-50 paino-% biologisesti ak- .••.1,25 tiivistä ainetta.

6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen · · • · · ’ menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koos tumus, jossa kasviöljyn ja monoglyseridin painosuhde on *· ‘i noin 1 : 99 - 30 : 70. • » · ’...1 30

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, . tunnettu siitä, että kasviöljyn ja monoglyseridin .1··, painosuhde on noin 1 : 99 - 25 : 75. • · » · * I • · · * · • » · 24 109452

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kasviöljyn ja monoglyseridin painosuhde on noin 5 : 95-15 : 85.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kasviöljyn ja monoglyseridin painosuhde on noin 12 : 88, monoglyseridi käsittää glyse- rolimono-oleaatin ja kasviöljy käsittää seesamiöljyn.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka 10 sisältää noin 40 paino-% metronidatsolibentsoaattia.

11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka sisältää noin 15 paino-% metronidatsolia.

12. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-11 mukai-15 nen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus aineen antamiseksi hampaaseen liittyvään ruumiin kohtaan.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus 20 aineen antamiseksi ruumiin kohtaan, joka käsittää ientas- V: kun.

• · !*·.. 14. Sellaisen edeltäjän käyttö koostumusten, jotka .\· on tarkoitettu aikaansaamaan niihin dispergoidun biologi- t · .·. : sesti aktiivisen aineen vapautuminen kontrolloidusti eläi- • · 25 men tai ihmisen ruumiin kohtaan, valmistuksessa, joka edel- • · täjä sisältää vähintään yhtä monoglyseridiä ja vähintään t I I * yhtä kasviöljyä ja joka saatettuna kosketuksiin vesi pitoisen nesteen kanssa muodostaa käänteisheksagonaalisen • » * '· '! nestekidefaasin, joka aikaansaa aktiivisen aineen kontrol- • M 30 loidun vapautumisen ruumiin kohtaan.

. 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen käyttö, » t · » » · tunne t t u siitä, että ruumiin kohta on hampaaseen « » ’·’ liittyvä. • I I

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen käyttö, > I i 35 tunnettu siitä, että ruumiin kohta käsittää ientaskun. 109452

17. Koostumus biologisesti aktiivisen aineen antamiseksi kontrolloidusti vapauttaen eläimen tai ihmisen ruumiin kohtaan, tunnettu siitä, että se sisältää vähintään yhtä monoglyseridiä ja vähintään yhtä kasviöljyä 5 riittävinä määrinä, niin että muodostuu käänteisheksa-gonaalinen nestekidefaasi, kun se on kosketuksissa vesipitoisen nesteen kanssa, joka koostumus on kiinteä suunnilleen huoneenlämpötilassa ja omaa sulamispisteen suunnilleen ruumiinlämpötilan alapuolella. 10 • · • · • · • · • · • « » * · • · · • » · • · • · » « · • 1 · * 1 · • · · • i » * · • · * 1 » · · · 9fi 109452 Z D