ES2202901T3

ES2202901T3 - Particulas recubiertas, procedimiento para su fabricacion y uso.

Info

Publication number: ES2202901T3
Application number: ES98950618T
Authority: ES
Inventors: David M. Anderson
Original assignee: Lyotropic Therapeutics Inc
Current assignee: Lyotropic Therapeutics Inc
Priority date: 1997-09-09
Filing date: 1998-09-08
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-09-08
Also published as: DE69816778T2; KR100551221B1; KR20000068940A; BR9806238A; NZ335676A; HU225069B1; TR199901008T1; JP2001506541A; JP4792149B2; NO992263D0; AU747252B2; HUP0001546A2; HUP0001546A3; CN1138591C; DK0942780T3; IL129848A; CN1248177A; EP0942780A1; US6482517B1; AU9661498A

Abstract

SE EXPONE UNA PARTICULA RECUBIERTA QUE COMPRENDE UN NUCLEO INTERNO FORMADO POR UNA MATRIZ Y UN REVESTIMIENTO EXTERIOR. LA MATRIZ CONSISTE BASICAMENTE EN AL MENOS UNA FASE LIQUIDA NANOESTRUCTURADA, O AL MENOS UNA FASE CRISTALINA LIQUIDA NANOESTRUCTURADA O UNA COMBINACION DE AMBAS, COMPRENDIENDO EL REVESTIMIENTO EXTERIOR UN MATERIAL CRISTALINO NO LAMINAR. SE EXPONEN IGUALMENTE LOS PROCEDIMIENTOS PARA LA FABRICACION Y USO DE LAS PARTICULAS RECUBIERTAS.

Description

Partículas recubiertas, métodos para su fabricación y uso.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a partículas recubiertas, y a procedimientos para fabricarlas y usarlas. Estas partículas recubiertas tienen aplicación en la liberación de uno o más materiales hacia medios ambientes seleccionados, la absorción de uno o más materiales desde medios ambientes seleccionados, y la adsorción de uno o más materiales a partir de medios ambientes seleccionados.

Técnica relacionada

Dos tecnologías de partículas -partículas recubiertas con polímero y liposomas- son de interés general.

Las partículas recubiertas con polímero exhiben varias limitaciones, como lo indica la respuesta llana y difusa de sus recubrimientos poliméricos a los desencadenadores químicos y físicos. Esto se debe a dos factores. Primero, el alto peso molecular de los polímeros reduce sus coeficientes de difusión y su cinética de solubilización. Segundo, el efecto de grupo vecino amplia las curvas que representan las respuestas químicas a los desencadenadores, tales como, entre otras cosas, el pH, la salinidad, la oxidación y reducción, la ionización, etc. (El efecto de grupo vecino indica que los cambios químicos en una unidad monomérica de un polímero alteran de una manera significativa los parámetros que regulan las transiciones químicas en cada una de las unidades monoméricas vecinas). Además, la mayoría de los polímeros son colecciones de especies químicas de una distribución de peso molecular amplia. En adición, para una aplicación dada de la partícula recubierta con polímero, con frecuencia solamente están disponibles un número limitado de polímeros adecuados. Esto se debe a un número de factores: las cuestiones de regulación: los procesos de recubrimiento con frecuencia implican condiciones químicas y/o físicas severas, tales como solventes, radicales libres, temperaturas elevadas, desecación o secado, y/o las fuerzas macroscópicas de esfuerzo cortantes necesarias para formar las partículas; las estabilidades mecánicas y térmicas de los recubrimientos poliméricos en las aplicaciones industriales están limitadas, y además existe el impacto adverso para el medio ambiente de la aplicación a gran escala de las partículas cubiertas con polímeros, tal como en el uso agrícola.

Los liposomas también exhiben un número de limitaciones. Entre éstas, están sus inestabilidades física y química. La liberación de un material dispuesto adentro del liposoma normalmente depende de la desestabilización de la estructura del liposoma. En particular, la ausencia de porosidad precluye la liberación controlada por los poros de estos materiales. Son problemáticos los requerimientos dobles de: 1) se desea la estabilidad física del liposoma hasta su liberación, por una parte, y 2) se desea la liberación de los materiales mediante la desestabilización de la bicapa, por la otra. (El término "liposomas" con frecuencia se intercambia con el término "vesículas" y usualmente se reserva para las vesículas de glicerofosfolípidos u otros lípidos naturales. Las vesículas son ensambles de bicapa cerrados auto-soportados de varios miles de moléculas de lípido (anfifilos) que encierran un volumen interior acuoso. La bicapa de lípido es un fluido bidimensional compuesto de lípidos, con sus grupos cabezales hidrofílicos expuestos a la solución acuosa, y sus colas hidrofóbicas agregadas para excluir el agua. La estructura de bicapa está altamente ordenada, y no obstante es dinámica, debido al rápido movimiento lateral de los lípidos dentro del plano de cada mitad de la bicapa). Ver O'Brien, D.F. y Ramaswami, V. (1989) en Mark-Bikales-Overberger-Menges Enciclopedia of Polymer Science and Engineering, Volumen 17, 2a. Edición, John Wiley & Sons, Inc., Página 108.

El documento WO-A-93/06921 describe partículas, en especial partículas coloidales, que comprenden una fase interna de un intermedio cúbico invertido no lamelar o fase cristalina líquida hexagonal, o una fase L3 homogénea y una fase de superficie de una fase cristalina lamelar o cristalina líquida o una fase L3. Dicho documento también describe un procedimiento para prepara tales partículas tratando una fase dispersable local, en la fase homogénea, preferiblemente por medio de un agente de fragmentación, y fragmentar la fase homogénea para formar así dicha fase de superficie. También se describen varios usos médicos, así como no médicos, de las partículas referidas, por ejemplo, como un sistema presentador de antígenos, como un sistema de liberación para fármacos anticancerosos, antifúngicos y antimicrobianos y como portadores de ácidos nucleicos o nucleótidos.

Breve sumario de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar partículas recubiertas que sean adecuadas para solubilización o que contengan una amplia variedad de materiales, incluyendo materiales sensibles al deterioro físico, químico o biológico.

Es un objeto de la invención proporcionar partículas recubiertas que liberen uno o más materiales dispuestos adentro de una matriz n sus núcleos internos sin requerir de la desestabilización de la matriz.

Es un objeto de la invención proporcionar partículas recubiertas que inicien agudamente la liberación o la absorción de uno o más materiales hacia o desde un medio ambiente seleccionado en respuesta a uno o más desencadenadores físicos o químicos.

Es un objeto de la invención proporcionar partículas recubiertas que proporcionen una amplia variedad de sistemas de partículas recubiertas que se puedan hacer a la medida para los requerimientos físicos, químicos y biológicos particulares de su uso contemplado, tales como la estabilidad mecánica y térmica en aplicaciones industriales de las partículas recubiertas, o libertad de impacto adverso al medio ambiente en la aplicación a gran escala de las partículas recubiertas en el uso agrícola.

Es un objeto de la invención proporcionar partículas recubiertas que proporcionen, si se desea, un recubrimiento poroso que permita una liberación controlada por los poros de los materiales dispuestos adentro de ellas, o una absorción controlada por los poros de las materiales dispuestos afuera de ellas.

Es todavía un objeto adicional de la invención proporcionar partículas recubiertas que se puedan hacer miente un proceso simple, incluyendo, de preferencia, sin implicar condiciones físicas y/o químicas severas.

Los anteriores y otros objetos se proporcionan mediante un partícula recubierta que comprende un núcleo interno que comprende una matriz y un recubrimiento externo. La matriz consiste esencialmente en cuando menos una fase líquida nanoestructurada, o una combinación de las dos, y el recubrimiento externo comprende un material cristalino no lamelar.

En una modalidad preferida, la partícula recubierta se puede hacer mediante:

1. proporcionar un volumen de la matriz que incluya cuando menos una especie química que tenga una fracción capaz de formar un material cristalino no lamelar sobre su reacción con una segunda fracción, y

2. poner en contacto el volumen con un fluido que contenga cuando menos una especie química que tenga la segunda fracción bajo condiciones formadoras de material cristalino no lamelar, para hacer reaccionar a la primera fracción con la segunda fracción, y subdividir de un manera contemporánea el volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen.

De una manera alternativa, la partícula recubierta se puede hacer mediante:

1. proporcionar un volumen de la matriz que incluya un material en solución en ella, que pueda formar un material cristalino no lamelar que sea insoluble en la matriz, y

2. hacer que el material anteriormente mencionado llegue a ser insoluble en la matriz, y subdividir de una manera contemporánea el volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen.

O, alternativamente, se puede aplicar una combinación de estos dos procedimientos.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una representación gráfica, en sección vertical, que ilustra una partícula recubierta de la presente invención, que comprende un núcleo interno que comprende una matriz celular unitaria de 2 por 2 por 2, y un recubrimiento externo.

La Figura es una representación gráfica, en sección, que ilustra una partícula recubierta de la presente invención.

La Figura 3 es una micrografía de microscopio de electrones de exploración de partículas recubiertas de la presente invención.

La Figura 4 es un micrografía de microscopio de electrones de exploración de otras partículas recubiertas de la presente invención.

La Figura 5 es una gráfica de la distribución de tamaños de partículas acumulativa ponderada en volumen medida para las partículas recubiertas de la presente invención, sobre una base del diámetro de la partícula ponderado en volumen frente al tamaño acumulativo de las partículas.

La Figura 6 es una gráfica de la intensidad de dispersión de rayos X de ángulo pequeño medida frente al vector de onda (q) de las partículas recubiertas de la presente invención.

La Figura 7 es una gráfica de los conteos del detector frente al tiempo de elución en minutos para un control, utilizando cromatografía líquida de alta presión.

La Figura 8 es una gráfica de los conteos del detector frente al tiempo de elución en minutos para partículas recubiertas de la presente invención, utilizando cromatografía líquida de alta presión.

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Descripción de las realizaciones preferidas

Como se ilustra en las Figuras 1 y 2, una partícula recubierta (1) de la presente invención comprende un núcleo interno (10) y un recubrimiento (20) externo a él (en lo sucesivo en la presente "recubrimiento externo (20)"). El núcleo interno (10) comprende una matriz que consiste esencialmente en un material nanoestructurado seleccionado a partir del grupo que consiste en:

1. al menos una fase líquida nanoestructurada,

2. al menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y

c. una combinación de

i.: al menos una fase líquida nanoestructurada, y

ii.: al menos una fase cristalina líquida nanoestructurada.

El material de la fase líquida y el material de la fase cristalina líquida pueden contener solvente (liotrópico), o pueden no contener solvente (termotrópico). El recubrimiento externo (20) comprende un material cristalino no lamelar. El término "recubrimiento externo", como se utiliza en la presente, pretende indicar que el recubrimiento (20) es externo al núcleo interno (10), y no pretende limitar el significado a que el recubrimiento externo (20) sea el recubrimiento más externo de la partícula recubierta (1).

La fase líquida nanoestructurada y la fase cristalina líquida nanoestructurada poseen propiedades únicas que no son solamente importantes para hacer posible la fácil producción de partículas de conformidad con la presente invención, sino que también producen propiedades altamente deseables de solubilización, estabilidad y presentación, y otras capacidades en las partículas recubiertas finales de la presente invención.

Como para el recubrimiento externo (20), las estructuras cristalinas no lamelares que exhiben enlace y/o rigidez de empaque, que se extiende en las tres dimensiones, son muy preferidas en la presente invención sobre los materiales lamelares (en capas), debido a las inestabilidades físicas y químicas bien conocidas de las estructuras cristalinas lamelares, como se ejemplifica, por ejemplo, por (a) la inestabilidad (inclusive al estar pasivas) de las emulsiones que tienen gotitas recubiertas con capas cristalinas líquidas lamelares, (b) la inestabilidad química al remover las moléculas huéspedes en complejos lamelares de werner, y (c) la dureza y el módulo de esfuerzo cortante dramáticamente inferiores para el grafito comparándose con el diamante.

Las partículas recubiertas (1) de la presente invención pueden ser de 0.1 micras a 30 micras de diámetro en calibre promedio, y de preferencia de aproximadamente 0.2 micras a aproximadamente 5 micras de diámetro en calibre promedio. La partícula recubierta (1) también puede ser provista con una capa estabilizante sobre su exterior, es decir, afuera del recubrimiento externo (20), según se desee, tal como una monocapa de tensoactivo o polielectrolito, para impedir la aglomeración de las partículas recubiertas (1).

Las partículas recubiertas (1) de la presente invención tienen aplicación en una variedad de modalidades de uso. La partícula recubierta (1), al liberar el recubrimiento externo (20) absorbe uno o más materiales a partir de un medio ambiente seleccionado, absorbe uno o más materiales a partir de un medio ambiente seleccionado, o libera uno o más materiales, tales cono agentes activos, dispuestos en la matriz, hacia un medio ambiente seleccionado. De una manera alternativa, ciertos recubrimientos externos que poseen porosidad, tales como los compuestos de inclusión y las zeolitas, no requieren de liberación con el objeto de efectuar la absorción o liberar un material de interés hacia o desde la matriz, o en alguno de estos casos, se puede obtener una selectividad muy alta mediante la utilización de características de poros apropiadamente afinadas. En los casos en que las partículas se utilizan para absorber un compuesto o compuestos de interés, no se requieren ni la porosidad ni la liberación del recubrimiento externo 20, sino que se puede proporcionar porosidad para un incremento muy grande en la capacidad de adsorción, permitiendo que el material absorbido se difunda hacia adentro de la matriz, poniendo a disposición los sitios de adsorción en el recubrimiento externo 20 para absorber el nuevo material. En una modalidad preferida, se puede disponer un material adicional, tal como un agente activo, adentro de la matriz, para liberarse hacia un medio ambiente seleccionado.

La matriz es:

a. termodinámicamente estable,

b. nanoestructurada, y

c. una fase líquida o una fase cristalina líquida, o una combinación de las mismas.

Nanoestructurada

Los términos "nanoestructura" o "nanoestructurada", como se utilizan en la presente en el contexto de la estructura de un material, se refieren a materiales cuyos bloques de construcción tienen un tamaño que es del orden de nanómetros (10^{-9} metros) o decenas de nanómetros (10 x 10^{-9} metros). Hablando en términos generales, cualquier material que contenga dominios o partículas de 1 a 100 nm (nanómetros) a través del mismo, o capas o filamentos de ese espesor, se puede considerar como un material nanoestructurado. (Ver también Dagani, R., "Nanoestructured Materials Pronise to Advance Range of Technologies", 23 de noviembre de 1992, C&E News 18 (1992)). El término excluye los denominados "vidrios de cerámica", que son materiales cristalinos en donde el tamaño de la cristalita es tan pequeño que no se pueden observar picos en la difracción de rayos X de ángulo amplio, y que algunos físicos pueden referir como materiales nanoestructurados; las fases líquida y cristalina líquida nanoestructuradas que se definen en la presente, se caracterizan por dominios a nanoescala que se distinguen claramente de los dominios vecinos por grandes diferencias en la composición química local, y no incluyen materiales en donde los dominios vecinos tengan esencialmente la misma composición química local, y difieran solamente en la orientación de la celosía. Por consiguiente, por el término "dominio", como se utiliza en la presente, nos referimos a una región espacial que se caracteriza por una formación química particular, que se puede distinguir claramente de aquélla de los dominios vecinos; con frecuencia este dominio es hidrofílico (hidrofóbico), el cual contrasta con la hidrofobicidad (hidrofilicidad) de los dominios vecinos; en el contexto de esta invención, el tamaño característico d estos dominios está en la escala de nanómetros. (Con frecuencia se utiliza el término "microdominio" para indicar dominios cuyo tamaño está a una escala en micras o en nanómetros).

Las fases líquidas y las fases cristalinas líquidas nanoestructuradas, que proporciona la matriz de los núcleos internos (10) de las partículas recubiertas 1 de la presente invención poseen colecciones únicas de propiedades que no son solamente cruciales para hacer posible la producción de partículas de la presente invención, sino que también producen propiedades altamente deseables de solubilización, estabilidad y presentación, y capacidades en las partículas recubiertas finales. Como se describe con mayor detalle más adelante en la descripción de los procesos de producción de partículas, con el objeto de que un material proporcione una fácil dispersabilidad con uno de los procesos descritos en la presente, es deseable que el material sea de muy baja solubilidad en agua (de otra manera tenderá a disolverse durante el proceso de dispersión, limitando la dispersabilidad), y no obstante, al mismo tiempo debe contener agua - tanto para el propósito de solubilizar los reactivos solubles en agua utilizados en la dispersión, como para hacer posible la solubilización de un gran rango de compuestos activos.

En particular, para la solubilización de compuestos hidrofílicos (especialmente cargados) y anfifílicos, y para el mantenimiento de no solamente la solubilización, sino también una conformación y actividad apropiadas de los compuestos sensibles de origen biológico, tales como proteínas, la matriz interna debe contener concentraciones sustanciales de agua, y otro solvente polar. En términos de estableces versatilidad en la selección del recubrimiento, muchos (tal vez la mayoría) de los compuestos mencionados cono recubrimientos útiles en la presente invención, requieren de reactivos que sean solubles solamente en solvente polares. Además, el uso de solventes orgánicos para la solubilización, en la mayoría de los casos, es inconsistente con los compuestos biológicos tales como proteínas, y en cualquier caso, es altamente desfavorecido por consideraciones normativas, medioambientales y de salud. Estos dos requerimientos de insolubilidad en agua y de solubilización de los compuestos solubles en agua, por supuesto, trabajan en direcciones opuestas, y son difíciles de resolver en un solo material económico y seguro.

Se proporcionan sistemas muy efectivos para satisfacer estos requerimientos de solubilización mediante sistemas de lípido-agua, en donde hay microdominios presentes, que tienen un alto contenido en agua, y simultáneamente los dominios hidrofóbicos están en un contacto muy estrecho con los dominios acuosos. La presencia de los dominios acuosos circunviene las tendencias a la precipitación encontradas en los sistemas en donde se interrumpe la estructura del agua por la presencia de altas cargas de co-solventes o co-solutos, como por ejemplo, en las soluciones poliméricas acuosas concentradas. Al mismo tiempo, la proximidad de los dominios hidrofóbicos proporciona una solubilización efectiva de los compuestos anfifílicos (y también hidrofóbicos).

Las fases líquidas y cristalina líquida nanoestructuradas son materiales sintéticos o semisintéticos que adoptan estas características de solubilización, y proporcionan matrices económicas puras, bien caracterizadas y producidas fácilmente, que también tienen las siguientes propiedades deseables:

a) versatilidad en los sistemas químicos que forman las fases líquidas nanoestructuradas y las fases cristalinas líquidas nanoestructuradas, que son desde lípidos biológicos que son ideales para las biomoléculas, hasta fluorotensoactivos duros, hasta glicolípidos que se fijan a las bacterias, hasta tensoactivos con grupos iónicos o reactivos, etc., esto proporciona aplicabilidad sobre un amplio rango de condiciones y usos;

b) la capacidad insuperable de las fases líquidas nanoestructuradas y las fases cristalinas líquidas nanoestructuradas para: i) solubilizar un amplio rango de compuestos activos, incluyendo muchos compuestos tradicionalmente difíciles, tales como Paclitaxel y productos biofarmacéuticos, circunviniendo la necesidad de solventes orgánicos tóxicos y crecientemente regulados; ii) alcanzar altas concentraciones de activos con una estabilidad no comprometida; y iii) proporcionar el medio ambiente bioquímico que conserva su estructura y función;

c) verdadera estabilidad termodinámica que asegura contra las inestabilidades comunes con otros vehículos, tales como la precipitación de agentes activos, el rompimiento de las emulsiones, la fusión de las vesículas, etc.; y,

d) la presencia de un espacio de poros con un tamaño de poro previamente seleccionable en la escala de nanómetros, facilitando un control adicional de la cinética de liberación, inclusive después de la liberación desencadenada del recubrimiento, particularmente en la liberación de proteínas y otras biomacromoléculas.

Las propiedades deseadas del material nanoestructurado del núcleo interno 10 se derivan a partir de varios conceptos relacionados con respecto a los materiales que se pueden describir con respecto a los tensoactivos mediante el uso de los términos "polar", "apolar", "anfifilo", "tensoactivo" y la "interfase polar-apolar", y de una manera análoga con respecto a los sistemas de copolímero de bloque, cono se describen más adelante.

Polar

Los compuestos polares (tales como el agua), y las fracciones polares (tales como los grupos cabezales cargados sobre los tensoactivos iónicos o sobre los lípidos) aman el agua, o son hidrofílicos: "polar" e "hidrofílico" en el contexto de la presente invención, son esencialmente sinónimos. En términos de solventes, el agua no es el único solvente polar. Otros de importancia en el contexto de la presente invención son: glicerol, etilenglicol, formamida, formamida N-metílica, formamida dimetílica, nitrato de etil aonio, y polietilenglicol. Observe que uno de éstos (olietilenglicol) es realmente un polímero, ilustrando de esta manera el rango de posibilidades. En pesos moleculares suficientemente bajos, el polietilenglicol (PEG) es un líquido, y aunque el polietilenglicol no se ha estudiado extensamente como un solvente polar en combinación con tensoactivos, se ha encontrado que el polietilenglicol sí forma fases líquidas y fases cristalinas líquidas nanoestructuradas en combinación con, por ejemplo, tensoactivos, tales como los tensoactivos tipos BRIJ, que son tensoactivos no iónicos con cadenas de éter enlazado con alcano de los grupos cabezales del polietilenglicol. De una manera más general, en términos de los grupos polares en las moléculas hidrofílicas y anfifílicas (incluyendo, pero no limitándose a, solventes polares y tensoactivos), más adelante se tabulan un número de grupos polares, en cuya descripción se ve cuales grupos polares son operativos como grupos cabezales de tensoactivo, y cuales no.

Apolar

Los compuestos apolares (o hidrofóbicos, o alternativamente "lipofílicos") incluyen no solamente las cadenas de parafina/hidrocarburo/alcano de los tensoactivos, sino también modificaciones de ellas, tales como alcanos perfluorados, así como otros grupos hidrofóbicos, tales como la estructura de anillo condensado del ácido cólico, como se encuentra en los tensoactivos de la sal biliar, o grupos fenilo que forman una porción del grupo apolar en los tensoactivos de tipo TRITON, y las cadenas de oligómeros y polímeros que corren desde los polímeros de polietileno (que representa una cadena de alcano larga) hasta los hidrofóbicos, tales como, las cadenas de polipéptido hidrofóbico en los tensoactivos novedosos basados en péptido que se ha investigado. Más adelante se da un listado de algunos grupos y compuestos apolares, en la descripción de los componentes útiles de la fase nanoestructurada interna.

Anfifilo

Un anfifilo se puede definir como un compuesto que contiene tanto un grupo hidrofílico como un grupo lipofílico, Ver D.H. Everett, Pure and Applied Chemistry, volumen 31, página 611, 1972. Es importante observar que no todo anfifilo es un tensoactivo. Por ejemplo, el butanol es un anfifilo, ya que el grupo butilo es lipofílico, y el grupo hidroxilo es hidrofílico, pero no es un tensoactivo, ya que no satisface la definición dada más adelante. Existen muchas moléculas anfifílicas que poseen grupos funcionales que son latamente polares y están hidratados hasta un grado mensurable, y no obstante, fracasan para exhibir un comportamiento de tensoactivo. Ver R. Laughlin, Advances in Liquid Crystals, volumen 3, página 41, 1978.

Tensoactivo

Un tensoactivo es un anfifilo que posee dos propiedades adicionales. Primera, modifica de una manera significativa la física interfacial de la fase acuosa (no solamente las interfases de aire-agua, sino también las interfases de aceite-agua y de sólido-agua) en concentraciones inusualmente bajas, comparándose con los no tensoactivos. Segunda, las moléculas de tensoactivo se asocian reversiblemente unas con otras (y con otras numerosas moléculas) hasta un grado altamente exagerado, para formar soluciones de agregados o micelios microscópicamente de un fase, termodinámicamente estables. Los micelios se componen típicamente de muchas moléculas de tensoactivo (decenas de miles), y poseen dimensiones coloidales. Ver R. Laughlin, Advances in Liquid crystals, volumen 3, página 41, 1978. Los lípidos, y los lípidos polares en particular, con frecuencia se consideran como tensoactivos para los propósitos de la presente descripción, aunque el término "lípido" normalmente se utiliza para indicar que pertenecen a una subclase de tensoactivos que tienen características ligeramente diferentes de los compuestos que normalmente se denominan tensoactivos en la discusión diaria. Dos características que son poseídas con frecuencia, aunque no siempre, por los lípidos son, primero, con frecuencia son de origen biológico, y segundo, tienden a ser más solubles en aceites y grasas que en agua. Realmente, muchos compuestos referidos como lípidos tienen solubilidades extremadamente bajas en agua, y por consiguiente, puede ser necesaria la presencia de un solvente hidrofóbico con el objeto de que se evidencien más claramente las propiedades interfaciales reductoras de tensión y la auto-asociación reversible, para los lípidos que son realmente tensoactivos. Por consiguiente, por ejemplo, este compuesto reducirá mucho la tensión interfacial entre el aceite y el agua en bajas concentraciones, inclusive cuando la solubilidad extremadamente baja en agua podría hacer difícil la observación de la reducción de la tensión superficial en el sistema acuoso; de una manera similar, la adicción de un solvente hidrofóbico a un sistema de lípido-agua podría hacer mucho más simple la determinación de la auto-asociación en fases líquidas nanoestructuradas y fases cristalinas líquidas nanoestructuradas, mientras que las dificultades asociadas con la altas temperaturas podrían hacer esto difícil en el sistema de lípido-agua.

Realmente, ha sido en el estudio de las estructuras cristalinas líquidas nanoestructuradas, que llegó al frente el estado común entre lo que anteriormente se había considerado intrínsecamente diferente - "lípidos" y "tensoactivos" -, y las dos escuelas de estudio (lípidos, que vienen desde el lado biológico, y tensoactivos, que viene desde el lado más industrial) se juntaron cuando se observaban las mismas nanoestructuras en los lípidos que para todos los tensoactivos. En adición, también surgió que ciertos tensoactivos sintéticos, tales como bromuro dihexadecildimetil amonio, que eran enteramente de origen sintético, no biológico, mostraban un comportamiento de "tipo de lípido", en que se necesitaban solventes hidrofóbicos para una demostración conveniente de su tensoactividad. Por otra parte, ciertos lípidos, tales como los lisolípidos, que son claramente de origen biológico, exhiben un comportamiento de fases más o menos típico de los tensoactivos solubles en agua. Eventualmente, llegó a quedar claro que, para los propósitos de discutir y comparar la auto-asociación y las propiedades reductoras de la tensión interfacial, había una distinción más significativa entre los compuestos de una sola cola y de doble cola, en donde una sola cola generalmente implica soluble en agua, y la doble cola generalmente es soluble en aceite.

Por consiguiente, en el presente contexto, cualquier anfifilo que en muy bajas concentraciones baje las tensiones interfaciales entre el agua y el hidrófobo, ya sea que el hidrófobo sea aire o aceite, y que exhiba una auto-asociación reversible en las morfologías micelares nanoestructuradas, micelares invertidas, o biocontinuas en agua o en aceite, o en ambos, es un tensoactivo. La clase de lípidos simplemente incluye una subclase que consiste en tensoactivos que son de origen biológico.

Interfase polar-apolar

En una molécula de tensoactivo, se puede encontrar un punto de división (o en algunos casos, 2 puntos, si hay grupos polares en cada extremo, o inclusive más de dos, como en el lípido A, que tiene varias cadenas de acilo, y por lo tanto, siete puntos de división por molécula) en la molécula, que dividen la parte polar de la molécula, de la parte apolar. En cualquier fase líquida nanoestructurada o fase cristalina líquida nanoestructurada, el tensoactivo forma películas de una sola capa o de dos capas: en esta película, el lugar de los puntos de división de las moléculas describe una superficie que divide los dominios polares de los dominios apolares: esto se denomina la "interfase polar-apolar", o la "superficie de división polar-apolar". Por ejemplo, en el caso de un micelio esférico, esta superficie se aproximaría por una esfera que quede adentro de la superficie externa del micelio, con los grupos polares de las moléculas de tensoactivo afuera de la superficie, y la cadena apolares adentro de ella. Se debe tener cuidado de no confundir esta interfase microscópica con las interfases microscópicas, separando dos fases en volumen, que se ven a simple vista.

Bicontinuas

En una estructura bicontinua, la geometría se describe mediante dos subespacios distintos entrelazados, múltiplemente conectados, cada uno de los cuales es continuo en las tres dimensiones; por consiguiente, es posible recorrer todo el tramo de este espacio en cualquier dirección, inclusive cuando la trayectoria se restrinja a uno o al otro de los subespacios. En una estructura bicontinua, cada uno de los subespacios es rico en un tipo de material o fracción, y los dos subespacios están ocupados por dos de estos materiales o fracciones, cada uno de los cuales se extiende a través de todo el espacio en las tres dimensiones. La esponja, la piedra arenisca, la manzana, y muchas sinterizaciones son ejemplos de estructuras bicontinuas relativamente permanentes, aunque caóticas, en el reino animal. En estos ejemplos particulares, uno de los subespacios está ocupado por un sólido que es más o menos deformable, y el otro subespacio aunque puede ser referido como vacío, está ocupado por un fluido. Algunos estados cristalinos líquidos liotrópicos son también ejemplos, estando un subespacio ocupado por moléculas de anfifilo orientadas y acumuladas en arreglos de tipo de hoja que están ordenados geométricamente, estando el otro subespacio ocupado por moléculas de solvente. Los estados cristalinos líquidos relacionados que contienen dos clases incompatibles de moléculas de solvente, por ejemplo, hidrocarburo y agua, presentan una posibilidad adicional en donde un subespacio es rico en el primer solvente, el otro en el segundo, y la superficie entre los mismos queda adentro de un estrato múltiplemente conectado rico en moléculas de tensoactivo orientadas. Ciertas fases de microemulsión en equilibrio que contienen cantidades comparables de hidrocarburo y agua, así como tensoactivo anfifilico, pueden ser estructuras bicontinuas caóticas, mantenidas en un estado permanente de desorden fluctuante por los movimientos térmicos, porque no dan evidencia de orden geométrico, sino que hay una evidencia obligada de continuidad múltiple. También se presentan morfologías bicontinuas en ciertos copolímeros de bloque de fase segregada. Ver Anderson, D.M., Davis, H.T., Nitsche, J.C.C. y Scriven, L.E. (1990), Advances in Chemical Physics. 77:337.

Criterios químicos

En el caso de los tensoactivos, un número de criterios han sido tabulados y discutidos con detalle por Robert Laughlin, para determinar si un grupo polar dado es funcional como un grupo cabezal de tensoactivo, en donde la definición de tensoactivo incluye la formación, en agua, de fases nanoestructuradas, inclusive en concentraciones más bien bajas. R. Laughlin, Advances in Liquid Crystals. 3:41, 1978.

El siguiente listado dado por Laughlin da algunos grupos polares que no son operativos como grupos cabezales de tensoactivos - y por lo tanto, por ejemplo, no se esperaría que una cadena de alcano enlazada con uno de estos grupos polares formaría fases líquidas o cristalinas líquidas nanoestructuradas - y son: aldehído, cetona, éster carboxílico, ácido carboxílico, isocianato, amida, cianoguanidina arílica, guanilurea arílica, biuret acílico, N,N-dimetil amida, nitrosoalcano, notroalcano, éster de nitrato, éster de nitrito, nitrona, nitrosamina, N-óxido de piridina, nitrilo, isonitrilo, amina-borano, amina-haloborano, sulfota, sulfuro de fosfina, sulfuro de arsina, sulfonamida, sulfonamida-metilimina, alcohol (monofuncional), éster (monofuncional), amina secundaria, amina terciaria, mercaptano, tioéter, fosfina primaria, fosfina secundaria, y fosfina terciaria.

Algunos grupos polares que son operativos como grupos cabezales de tensoactivo y, por lo tanto, por ejemplo, se esperaría que una cadena de alcano enlazada con uno de estos grupos polares formaría fases líquidas y cristalinas líquidas nanoestructuradas, son:

a. Aniónicos: carboxilato (jabón), sulfato, sulfamato, sulfonato, sulfamato, tiosulfato, sulfinato, fosfato, fosfonato, fosfinato, nitroamida, tris(alquilsulfonil)metida, xantato;

b. Catiónicos: amonio, piridinio, fosfonio, sulfonio, sulfoxonio;

c. Zwiteriónicos: acetato de amonio, sulfonato de fosfoniopropano, sulfato de perdinio etílico;

d. Semipolares: óxido de amina, fosforilo, óxido de fosfina, óxido de arsina, sulfóxido, sulfoximina, sulfota-diimina, amidato de amonio.

Laughlin también demuestra que, como regla general, si la entalpia de formación de un complejo de asociación de 1:1 de un grupo polar dado con fenol (un donador de enlace de hidrógeno) es menor de 5 kilocalorías, entonces, el grupo polar no será operativo como un grupo cabezal de tensoactivo.

En adición al grupo cabezal polar, un tensoactivo requiere de un grupo apolar, y nuevamente existen lineamientos para un grupo apolar efectivo. Para las cadenas de alcano, que por supuesto, son las más comunes, si n es el número de átomos de carbono, entonces (n) debe ser de cuando menos 6 para que se presente el comportamiento de asociación del tensoactivo, aunque el caso usual es de cuando menos 8 ó 10. Es interesante que la amina octílica, con (n) = 8, y el grupo cabezal de amina que es justamente lo suficientemente polar para ser efectivo como un grupo cabezal, exhibe una fase lamelar con agua a la temperatura ambiente, así como una fase L2 nanoestructurada. Warnheim, T., Bergenstahl, B., Henriksson, U. Malmvik, A.-C. y Nilsson, P. (1987), J. of Colloid and Interface Sci. 118:233. Los hidrocarburos ramificados producen básicamente el mismo requerimiento en el extreme bajo de n: por ejemplo, el 2-etilhexil sulfonato de sodio exhibe un rango completo de fases cristalinas líquidas. Winsor, P.A. (1968), Cem. Rev. 68:1. Sin embargo, los dos casos de hidrocarburos lineales y ramificados son diferentes en el lado alto de n. Con las cadenas lineales de alcano saturado, la tendencia a la cristalización es tal que, para n mayor de aproximadamente 18, la temperatura Krafft llega a ser alta, y la escala de temperatura de las fases líquida y cristalina líquida nanoestructurada se incrementa a temperaturas altas, cercanas o excediendo a 10ºC; en el contexto de la presente invención, para la mayoría de las aplicaciones, esto hace que estos tensoactivos sean considerablemente menos útiles que aquellos con n entre 8 y 18. Con la introducción de instauración o ramificación en las cadenas, la escala de n puede incrementarse dramáticamente. El caso de instauración se puede ilustrar con el caso con el caso de lípidos derivados a partir de aceites de pescado, en donde las cadenas con 22 átomos de carbono pueden tener puntos de fusión extremadamente bajos, debido a la presencia de tantos como 6 dobles enlaces, como en el ácido docosahexadienoico y sus derivados, que incluyen monoglicéricos, jabones, etc. Además, el polibutadieno de muy alto peso molecular es un polímero elastomérico a la temperatura ambiente, y se sabe bien que los copolímeros de bloque con bloques de polibutadieno producen cristales líquidos nanoestructurados. De una manera similar, con la introducción de la ramificación, se pueden producir polímeros de hidrocarburo, tales como óxido de polipropileno (PPO), que sirve como le bloque hidrofóbico en un número de tensoactivos de copolímero de bloque anfifílico de gran importancia, tales como la serie de tensoactivos PLURONIC. La sustitución de flúor por hidrógeno, en particular el uso de cadenas perfluoradas, en los tensoactivos, generalmente baja el requerimiento sobre el valor mínimo de n, como se ejemplifica mediante el perfluoro-octanoato de litio (n=8), que exhibe un rango completo de fases cristalinas líquidas, incluyendo una fase intermedia que es muy rara en los sistemas de tensoactivos. Como se discute en cualquier otra parte, otros grupos hidrofóbicos, tales como la estructura de anillo condensado en los jabones de colato (sales biliares), también sirven como grupos apolares efectivos, aunque estos casos se deben tratar en general sobre una base de caso por caso, en términos de determinar si un grupo hidrofóbico particular producirá un comportamiento de tensoactivo.

Para los copolímeros de bloque de un solo componente, son suficientes las teorías estadísticas de campo promedio relativamente simples para predecir cuando se presentarán materiales en fase líquida y en fase cristalina líquida nanoestructuradas, y éstos están en general sobre un amplio rango de copolímeros de bloque. Si x es el parámetro de interacción de Flory-Huggins entre los bloques poliméricos A y b, Y N es el índice total de polimezación (definido como el número de unidades estadística, o unidades monoméricas, en la cadena del polímero, consistentemente cn la definición del parámetro de interacción) del copolímero de bloque, entonces, se esperan fases líquidas y cristalina líquida nanoestructuradas cuando el producto xN es mayor de 10.5. Leibler, L. (1980), Marcomolecules 13:1602. Para valores comparables a, pero mayores que, ese valor crítico de 10.5, se pueden presentar fases nanoestructuradas ordenadas (cristalinas líquidas), incluyendo inclusive fases cúbicas bicontinuas. Hajduk, D.A., Harper, P.E., Gruner, S.M., Honeker, C.C., Kim, G., Thomas, E.L. y Fetters, L.J. (1994), Macromolecules 27:4063.

El material en fase líquida nanoestructurada adecuado para el material nanoestructurado de la matriz puede ser:

a. un material en fase L1 nanoestructurada,

b. un material en fase L2 nanoestructurada,

c. una microemulsión nanoestructurada, o

d. un material en fase L3 nanoestructurada.

Las fases líquidas nanoestructuradas se caracterizan por estructuras de dominio, compuestas de dominios de cuando manos un primer tipo y un segundo tipo (y en algunos casos tres o todavía más tipos) que tienen las siguientes propiedades:

a) las fracciones químicas en los dominios del primer tipo son incompatibles con aquéllas en los dominios del segundo tipo (y en general, cada par de tipos de dominio diferentes son mutuamente incompatibles), de tal manera que no se mezclan bajo las condiciones dadas, sino que mas bien permanecen como dominios separados; (por ejemplo, los dominios del primer tipo se podrían componer sustancialmente de fracciones polares, tales como agua y grupos cabezales de lípido, mientras que los dominios del segundo tipo se podrían componer sustancialmente de fracciones apolares, tales como cadenas de hidrocarburo; o los dominios del primer tipo podrían ser ricos en poliestireno, mientras que los dominios del segundo tipo son ricos en poli-isopreno, y los dominios del tercer tipo son ricos en polivinil pirrolidona);

b) el ordenamiento atómico adentro de cada dominio es de tipo líquido en lugar de ser de tipo sólido, es decir, carece de ordenamiento de celosía de los átomos; (esto sería evidenciado por una ausencia de reflejos pico agudos de Braga en la difracción de rayos X de ángulo amplio);

c) la dimensión más pequeña (por ejemplo, el espesor en el caso de las capas, el diámetro en el caso de los dominios de tipo de cilindro o de tipo de esfera) de sustancialmente todos los dominios, está en la escala de nanómetros (es decir, de aproximadamente 1 aproximadamente 100 nanómetros); y

d) la organización de los dominios no exhibe un orden de rango largo, ni se conforman a cualquier celosía periódica. Esto es evidenciado por la ausencia de reflejos agudos de Braga en el examen de dispersión de rayos X de ángulo pequeño de la fase. (Además, como se ve más adelante, si carecen tanto de alta viscosidad como birrefrigencia, ésta es una fuerte evidencia de un líquido, opuestamente a una fase cristalina líquida).

Con respecto a cada una de las fases líquidas, los sistemas basados en tensoactivos, en donde los dos tipos de dominios ene. Líquido nanoestructurado son "polar" y "apolar", se discuten inicialmente. En general, siguiendo esto, se discuten los sistemas basados en copolímeros de bloque. En estos sistemas, los términos "polar" y "apolar" pueden o no ser aplicables, pero existen los tipos de dominio "A", "B", etc., en donde, como se definió anteriormente (en la definición de un líquido nanoestructurado), los tipos de dominio "A" y "B" son inmiscibles uno con respecto al otro.

Fase L1

En una fase L1 que se presenta en un sistema basado en tensoactivos, la curvatura de la interfase polar-apolar es hacia las regiones apolares (no polares), dando como resultado en general partículas -micelios normales- que existen en un medio continuo de agua. (Aquí "agua" se refiere a cualquier solvente polar). Cuando estos micelios se transforman desde esféricos hasta cilíndricos a medida que cambien las condiciones a las composiciones, pueden empezar a condensarse entre sí, y puede resultar bicontinuidad. En adición a la continuidad del agua, los dominios hidrofóbicos pueden conectarse para formar una red de extensión de muestra; ésta todavía puede ser una fase L1. En adición, existen ejemplos de fases L1 que muestran evidencia de no tener ninguna microestructura. Es decir, no hay micelios, ni dominios bien definidos, y solamente hay moléculas de tensoactivo entremezcladas en una solución líquida de un fase sin estructura que por consiguiente no es un material nanoestructurado. Estas "soluciones sin estructura" algunas veces se pueden cambiar hasta fases nanoestructuradas mediante un simple cambio en la composición sin un cambio de fase entre las mismas. En otras palabras, la termodinámica no indica un límite de fase entre una solución sin estructura y una fase nanoestructurada. Por supuesto, esto contrasta con el caso de una transición entre una fase que tenga orden de rango largo (un cristal líquido o un cristal), y una fase que carezca de orden de rango largo (un líquido), en donde la termodinámica requiere un límite de fases.

Para las fases L1 que se presenten en los sistemas basados en copolímeros de bloque, pueden no aplicarse los términos "polar" y "apolar", pero en cualquier caso, hay dos (o en algunos casos más) tipos de dominio; hacemos la convención de que la curvatura de la interfase A/B es hacia los dominios A, de tal manera que una nanoestructura típica consistiría en partículas, con frecuencia de tipo de esfera, de tipo de dominio A, localizadas en un continuum de dominios B. Como un ejemplo, en los copolímeros de dibloque de poliestirenopoliisopreno, si la fracción en volumen de los bloques de poliestireno es muy baja, digamos del 10 por ciento, entonces la microestructura usual será de esferas ricas en poliestireno en una matriz de poliisopreno continua. Contrariamente, las esferas ricos en poliisopreno en una matriz continua de poliestireno serían posiblemente la estructura para un dibloque de poliestireno-poliisopreno, con el 10 por ciento de poliisopreno.

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Identificación de la fase L1 nanoestructurada

Ya que la fase L1 es un fase líquida, se han desarrollado técnicas para distinguir la fase L1 nanoestructurada de las fases líquidas en solución no estructuradas. En adición a las sondas experimentales que se discuten más adelante, hay un cuerpo bien conocido de conocimiento que proporciona criterios, mediante los cuales se puede determinar a priori sí se debe esperar que un sistema dado forme fases nanoestructuradas en lugar de simples soluciones no estructuradas.

Ya que la formación de fases líquidas nanoestructuradas y fases cristalinas líquidas nanoestructuradas es un requerimiento en la definición de un tensoactivo, en la discriminación de un líquido nanoestructurado a partir de un solución no estructurada, es extremadamente valioso tener criterios para determinar su un compuesto dado es de hecho un tensoactivo, criterios que proporcionen un número de pruebas para determinar la tensoactividad en adición a los procedimientos discutidos más adelante para analizar directamente el líquido en cuestión. Un número de criterios han sido discutidos por Robert Laughlin en Advances in liquid crystals, 3:41, 1978. Para empezar, Laughlin lista los criterios químicos para determinar a priori su un compuesto dado será un tensoactivo, y esto se describió con detalle anteriormente. Basándose en estos criterios, si se espera que un compuesto sea un tensoactivo verdadero, entonces se espera que el compuesto forme fases nanoestructuradas en agua. En adición, con este compuesto en la presencia de agua e hidrófobo, también se espera que se formen fases nanoestructuradas, incorporando normalmente cuando menos una porción del hidrófobo presente.

En el caso de que se agregue un anfifilo que no se tensoactivo a este sistema, y en particular un solvente orgánico anfifílico, tal como un alcohol de cadena corta, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil formamida, acetonitrilo, sulfíxido de dimetilo, etc., entonces se podrían formar líquidos sin estructura, ya que la acción del solvente orgánico generalmente será para alterar los agregados coloidales y cosolubilizar todos los componentes.

Laughlin también pasa a discutir un número de criterios basados en observaciones físicas. Un criterio bien conocido es la concentración crítica de micelios (CMC) que se observa en las mediciones de la tensión superficial. Si la tensión superficial de una solución acuosa del compuesto en cuestión se gráfica cono una función de la concentración, entonces, a muy bajas concentraciones, se verá que la tensión superficial cae agudamente si el compuesto agregado es realmente un tensoactivo. Entonces, en una concentración particular conocida como la concentración crítica de micelios, se presentará un rompimiento agudo en esta gráfica, ya que la inclinación de la línea disminuye drásticamente hacia la derecha de la concentración crítica de micelios, de tal manera que disminuye la tensión superficial mucho menos con el tensoactivo agregado. La razón es que antes de la concentración crítica de micelios, el tensoactivo agregado pasa casi enteramente hacia la creación de micelios, en lugar de pasar a la interfase de aire-agua.

Un segundo criterio tabulado por Laughlin, es el criterio de cristal líquido: si el compuesto forma cristales líquidos en altas concentraciones, entonces debe ser un tensoactivo, y formará fases cristalinas líquidas en concentraciones menores que aquéllas en las que se presentan. En particular, la fase L1 normalmente se encuentra en concentraciones de tensoactivo justo más bajas que aquéllas que forman los cristales líquidos en fase hexagonal normales, o en algunos casos en fase cúbica no bicontinua normal.

Otro criterio discutido por Laughlin se basa en el diferencial de temperatura entre el límite superior de la planicie del límite de Krafft y el punto de fusión del compuesto anhidro. El límite de Krafft es una curva en el diagrama de fases del sistema binario con el compuesto y agua; debajo de la línea de Krafft están los cristales, y arriba de la línea de Krafft se funden los cristales, de tal manera que hay un dramático incremento en la solubilidad sobre una escala de temperatura muy estrecha a lo largo de la línea de Krafft. En el caso de un verdadero tensoactivo, este diferencial de temperatura es sustancial; por ejemplo, en el palmitato de sodio, el punto de fusión del compuesto anhidro es de 288ºC, mientras que la línea de Krafft tiene su planicie en 69ºC, de tal manera que el diferencial es de 219ºC. Laughlin pasa a discutir el caso de la dodecil amina, que tiene un diferencial de temperatura de 14ºC, y tiene un pequeña región en el diagrama de fase correspondiente a los cristales líquidos, indicando de esta manera un grado modesto de comportamiento coloidal de asociación. En contraste, no la dodecilmetil amina no el dodecanol exhiben comportamiento de asociación del tipo de tensoactivo, y ambos tienen un diferencial de temperatura de cero.

Como en el caso de los cristales líquidos, como se describe en la presente, dado un material, hay un número de sondas experimentales que se pueden utilizar para determinar si el material, en este caso un líquido, está o no nanoestructurado, y éstas se describirán en el contexto de la fase L1, aunque se aplican a todos los líquidos nanoestructurados - con las modificicaciones apropiadas. En esta determinación, es mejor combinar tantas de estas caracterizaciones como sea factible.

Como con todas las fases líquidas, la fase L1 es óptimamente isotrópica en ausencia de flujo. No da una división en la forma de la banda de ^{2}H RMN con tensoactivo deuterado.

También, en el examen con filtros de polarización cruzados, la fase L1 de sistemas de tensoactivos, generalmente no dan birrefringencia, inclusive bajo condiciones de flujo moderadas. La situación con respecto a la birrefringencia en el caso de los sistemas basados en copolímero de bloque se complica por la posibilidad de una birrefringencia de tensión, de modo que éste no es un procedimiento confiable en ese caso.

Regresando a la fase L1 en tensoactivo, la viscosidad es en general muy baja, considerablemente más baja que cualesquiera cristales líquidos en el mismo sistema.

Utilizando RMN de gradiente pulsado para medir los coeficientes de auto-difusión efectivos de los diferentes componentes, se encuentra que la auto-difusión del tensoactivo, y de cualquier hidrófobo agregado, es muy baja, normalmente del orden de 10^{-13} m^{2}/segundo o menor (a menos que la fase sea bicontinua; ver más adelante). Esto se debe a que el elemento primario para la difusión del tensoactivo y el hidrófobo es mediante difusión de micelios enteros, la cual es muy lenta. También, las velocidades de difusión del tensoactivo y del hidrófobo deben ser casi iguales, por la misma razón.

La dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) no da picos de Braga agudos en la escala de nanómetros (ni en ninguna escala), por supuesto. Sin embargo, el análisis de toda la curva mediante varios procedimientos de la literatura, puede dar la escala de longitud de la nanoestructura. Mediante el análisis de la caída de intensidad en bajos números de onda (pero no demasiados bajos, comparándose con el inverso de la longitud de la molécula de tensoactivo), se puede determinar el radio aparente de giro: se gráfica la intensidad contra el cuadrado del número de onda, y se toma la inclinación, para deducir Rg (la denominada gráfica de Guinier). Luego se relaciona el radio de giro con las dimensiones de las unidades micelares mediante fórmulas estándares bien conocidas. Esto caerá en la escala de nanómetros. En adición, al graficar el producto de la intensidad por el cuadrado del número de onda, contra el número de onda -la denominada "gráfica de Hosemann"- se encontrará un pico que también se puede relacionar con las dimensiones de los micelios; esto tiene la ventaja de que es menos sensible a las interacciones entre los micelios que el radio de giro.

Para las fases L1 basadas en tensoactivos que son bicontinuas, lo anterior cambiará como sigue. Primero, la viscosidad puede incrementarse de una manera considerable cuando se presenta la bicontinuidad, debido a la rigidez de la película de tensoactivo, que es continua. También, la velocidad de auto-difusión del tensoactivo, e inclusive del hidrófobo agregado (que se puede agregar deliberadamente a un sistema binario como un material) puede incrementarse dramáticamente, aproximándose o inclusive excediendo los valores en una fase lamelar en el mismo sistema. Y aunque los análisis de dispersión de rayos X de ángulo pequeño, tanto del radio de giro como de la gráfica de Hosemann, darán dimensiones resultantes en la escala de nanómetros, éstos deben interpretarse como las escalas de longitud características de la estructura del dominio bicontinuo, en lugar que como dimensiones de partículas separadas. (En algunos modelos, tales como el modelo de cilindros interconectados de la tesis del autor, o en el modelo de Talmon-Pragar, se representa una estructura redominio bicontinuo hecha de unidades, que, aunque aparentemente son "partículas", son en realidad solamente bloques de construcción, para la construcción de una geometría bicontinua modelo).

Para las fases L1 en los sistemas basados en copolímero de bloque, se mantiene este mismo análisis de dispersión de rayos X de ángulo pequeño. En contraste, las mediciones de forma de banda RMN y de auto-difusión en general no se llevan adelante, ni las mediciones de la tensión superficial. Sin embargo, se han utilizado mediciones de transporte de vapor en el pasado en lugar de la auto-difusión de RMN. En particular, si se puede encontrar un gas que sea de preferencia soluble en uno de los tipos de dominio, pero no en los otros, entonces se puede probar la continuidad de estos dominios midiendo el transporte del gas a través de la muestra. Si esto es posible, entonces el transporte a través de los dominios continuos (tipo B) en la fase micelar, debe ser sólo ligeramente más lento que aquél en el polímero B puro, mientras que el transporte de gas para un gas confinado a los dominios A debe ser muy bajo.

El módulo de esfuerzo cortante de una fase micelar basada en copolímero de bloque se determina en gran parte por aquél del bloque polimérico que forma los dominios continuos, el polímero B en nuestra convención. Por consiguiente, por ejemplo, en un dibloque de poliestireno-poliisopreno que tenga el 10 por ciento de poliestireno, de tal manera que los micelios de poliestireno formen una matriz de poliisopreno continua, el módulo de esfuerzo cortante estaría cerca de aquél del poliisopreno puro, con solamente un ligero incremento debido a la presencia de los micelios de poliestireno. Es interesante que, en el caso inverso, con el 90 por ciento de poliestireno, y por lo tanto, micelios de poliisopreno en una matriz continua de poliestireno, los micelios elastoméricos de poliisopreno pueden proporcionar un componente absorbente de choques que puede mejorar las características de fractura sobre aquellas del poliestireno vidriado puro.

Fase L2

Esta fase es igual que la fase L1, con la excepción de que se invierten los papeles de la región polar y la región apolar: la curvatura de la interfase polar-apolar es hacia los dominios polares, el interior de los micelios (si existen) es agua y/u otras fracciones polares, y los dominios apolares (normalmente las cadenas de alcano de un lípido) forman una matriz continua - aunque es posible que los dominios polares también se conecten para formar una fase L2 bicontinua. Como antes, esta fase puede estar nanoestructurada o sin estructura.

Identificación de la fase L2 nanoestructurada

Los lineamientos para hacer una identificación de la fase L2 nanoestructurada son iguales que aquellos dados anteriormente para la fase L1, con las siguientes modificaciones Necesitamos solamente discutir la fase L2 en tensoactivo, ya que, en los sistemas basados en copolímero de bloque, los dos tipos de fases micelares (A en B, y B en A) son equivalentes, y anteriormente describimos la identificación de la fase micelar en los sistemas de copolímero de bloque.

Primero, las fases L2 son en general más prominentes cuando el equilibrio hidrofílico-lipofílico es bajo, por ejemplo, con tensoactivos de alcohol etoxilado que tengan un número pequeño de grupos de óxido de etileno (normalmente 5 o menos con longitudes de cadena de alquilo típicas), o con tensoactivos de doble cadena. En términos del comportamiento de fases, en general se presentan en concentraciones de tensoactivos muy altas que inclusive las fases cristalinas líquidas invertidas; una localización que es muy común es que la fase L2 bordee la fase hexagonal invertida en concentraciones más altas del tensoactivo. Para las fases de L2 que no son bicontinuas, es la auto-difusión de agua la que es muy baja, y la medición del coeficiente de difusión (mediante RMN de gradiente pulsado, por ejemplo) debe dar un número del orden de 10^{-11} m^{2}/segundo o menos. También, una gráfica de Hosemann dará el tamaño de los micelios invertidos, que esencialmente será el tamaño del dominio del agua.

Microemulsión

Una microemulsión se puede definir como una fase líquida microestructurada termodinámicamente estable, de baja viscosidad, óptimamente isotrópica, que contiene aceite (líquido apolar), agua (líquido polar), y tensoactivo. Ver también Danielsson, I. y Lidman, B. (1981), Colloids and Surfaces, 3:391. Las mezclas líquidas termodinámicamente estables de tensoactivo, agua y aceite son usualmente referidas como microemulsiones. Aunque son microscópicamente homogéneas, están estructuradas a una escala de longitud microscópica (de 10 a 1,000 Angstroms) en microdominios acuosos y oleicos separados por un película rica en tensoactivo. Ver Skurtveit, R. y Olsson, U. (1991), J. Rhys. Chem. 95:5353. Una característica de definición clave de una microemulsión, es que contiene un "aceite" (solvente apolar o líquido), en adicción al agua y al tensoactivo; siempre está microestructurada por definición, en general, debido a la fuerte tendencia del aceite y el agua a segregar las fases, en ausencia de un solvente orgánico capaz de co-solubilizar el aceite y el agua (tal como etanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetil formamida, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, y otros cuantos más), un líquido transparente de una sola fase que contenga aceite, agua, y tensoactivo debe ser una microemulsión, y se puede concluir con seguridad sobre esa base solamente, que la fase está nanoestructurada. Observe que una microemulsión también puede ser una fase L1 o L2, especialmente si contiene micelios bien definidos; sin embargo, si es una fase L1, entonces los micelios necesariamente se hinchan con aceite. La microemulsión es una fase líquida nanoestructurada. Si un líquido con "aceite", agua y tensoactivo tiene un tamaño de dominio característico más grande que la escala de nanómetros, es decir, en la escala de micras, entonces ya no es una microemulsión, sino que mas bien es una "miniemulsión" o una emulsión llana; las últimas dos no están en equilibrio. El término "microemulsión" se introdujo, a pesar del hecho de que las fases L1 yL2 pueden contener aceite, e inclusive pueden ser bicontinuas, debido a que es muy común que los sistemas de tres componentes de aceite-agua-tensoactivo/lípido evolucionen continuamente desde agua continua hasta bicontinua y hasta aceite continua son límites de fase entre los mismos. En este caso, no tiene sentido tratar de establecer un punto de división entre las regiones "L1" y "L2" del diagrama de fases; de modo que en lugar de eso, solamente se refiere uno a toda la región como "microemulsión" - reconociendo que en el extremo de alto contenido de agua de esta región, la estructura es aquélla de una fase L1 hinchada con aceite, y en el extremo de alto contenido de aceite de esta región la estructura es aquélla de una fase L2. (En términos de diagramas de Venn, hay traslapes entre las microemulsiones y las fases L1 y L2, aunque no entre las fases L1 y L2). Como se describe más adelante, la microestructura de las microemulsiones se puede describir en general en términos de una película de una sola capa de tensoactivo que dividen los dominios ricos en aceite de los dominios ricos en agua. Esta película divisora de tensoactivo/rica en lípido pueden cerrarse para formar micelios, o conectarse en una estructura de red para formar una microemulsión bicontinua.

Se debe señalar que una emulsión no es un líquido nanoestructurado, como se aplica el término en la presente. Para empezar, la escala de longitud característica en una emulsión, que esencialmente es el amaño promedio de una gotita de la emulsión, en general es mucho más grande que la escala de longitud característica en un líquido nanoestructurado, y cae en la escala de micras en lugar de nanómetros. Aunque los esfuerzos recientes por producir emulsiones con tamaños de gotita en submicras han dado lugar a emulsiones de gotitas más pequeñas y al advenimiento del término "miniemulsión", quedan diferencias cruciales que excluyen las emulsiones y las miniemulsiones del reino de las fases líquidas nanoestructuradas como se aplican en la presente. Las fases líquidas nanoestructuradas descritas en la presente, incluyendo las microemulsiones, existen en un equilibrio termodinámico, en contraste con las emulsiones que no son fases en equilibrio, sino solamente materiales metaestables. Además, un líquido nanoestructurado que es pasivo y está completamente equilibrado, es óptimamente transparente, mientras que una emulsión es un general opaca - la leche ordinaria es una emulsión, por ejemplo. En adición, si se toma el modelo de Friberg para la estructura de una emulsión ordinaria como verdadero, y se reconoce esto en general en el campo, entonces se puede ver que la distinción a la escala molecular es dramática. De conformidad con ese modelo, las gotitas de la emulsión se pueden ver en general estabilizadas por películas interfaciales, que sobre un examen microscópico, normalmente son películas de un material en fase cristalina líquida nanoestructurada; por consiguiente, estas emulsiones tienen una estructura jerárquica, en donde una fase nanoestructurada tiene el papel de una capa estabilizante entre los bloques de construcción principales, que son las gotitas de emulsión y el medio continuo. Nuestro uso del término "nanoestructurada" en lugar de "microestructurada" se basa en la naturaleza más precisa y restringida del término "nanoestructurada", y su exclusión de otras fases líquidas que caigan en un reino enteramente diferente, tales como la emulsiones. Claramente, las simples considerados geométricas dictan que una emulsión que tiene gotitas de una tamaño del orden de 10 micras, y una película estabilizante que pueda ser una capa cristalina líquida, no es apropiada como el interior de una micropartícula de la presente invención, que tiene en general un tamaño del orden de 1 micra.

Determinación de microemulsiones nanoestructuradas

Los procedimientos y lineamientos descritos anteriormente para la determinación de las fases L1 nanoestructuradas, llevan a la determinación de las fases de microemulsión nanoestructuradas, con las siguientes variaciones.

Para las microemulsiones que no caigan claramente bajo las descripciones de la fase L1 o la fase L2 - que es el caso restante que se va a tratar aquí - tomamos nota de que muchas, si no es que la mayoría de éstas, son bicontinuas, y en el contexto de una sola fase líquida que contenga aceite, agua y tensoactivo, la bicontinuidad proporciona una fuerte prueba de que la fase está nanoestructurada, ya que las emulsiones y otros líquidos comunes nunca son bicontinuos. Esta cuestión se ha resuelto en "On the demonstration of bicontinuoous structures in microemulsions", Lindman, B., Shinoa, K., Olsson, U., Anderson, S.M., Karlstrom, G. y Wennerstom, H. (1989), Colloids and Surfaces 38:205. La manera probada en el tiempo para demostrar la bicontinuidad, es utilizar RMN de gradiente pulsado, y medir los coeficientes de auto-difusión efectivos tanto del aceite como del agua por separado; en general, es mejor medir también la auto-difusión del tensoactivo. También se puede utilizar la conductividad eléctrica para establecer la continuidad del agua, aunque esto es susceptible a problemas asociados con los procesos de "salto". También se ha utilizado apagamiento de fluorescencia para la determinación de la continuidad. Sánchez-Rubio, M., Santos-Vidals, L.M., Rushfort, D.S. y Puig, J.E (1985, J. Phys. Chem. 89:411., Se han utilizado análisis de dispersión de rayos X y de neutrones de ángulo pequeño para examinar la bicontinuidad. Auvray, L., Cotton, R., Ober, R. y Taupin, KJ. (1984), J. Phys. Chem. 88:4586. Se ha utilizado el análisis de Porod de las curvas de dispersión de rayos X de ángulo pequeño para deducir la presencia de intereses, probando de esta manera que ésta presente una nanoestructura. Martino, A. y Kaler, E.W. (1990), J. Phys. Chem. 94:1627. Se ha utilizado microscopio de electrones de fractura por congelación, con velocidades de congelación extremadamente rápidas, para estudiar las microemulsiones, y es el resultado de décadas de desarrollo sobre los procedimientos de fijación para los líquidos nanoestructurados; ya se ha dado una revisión crítica que describe los procedimientos y la confiabilidad de los resultados. Talmon, Y., en K.L.Mittal y P. Bothorel (Editores), Volumen 6, Plenum Press, Nueva York, 1986, página 1581.

En el caso de que una fase líquida de aceite-agua-tensoactivo no sea claramente una fase L1 o L2, y no muestre una fuerte evidencia de bicontinuidad, entonces se puede involucrar el análisis para demostrar que está nanoestructurada, y ninguna técnica será suficiente. En general, se aplicarían las mediciones descritas en esta sección, tales como dispersión de neutrones de ángulo pequeño o dispersión de rayos X de ángulo pequeño, auto-difusión de Rmn, crio EM, etc., para tratar de racionalizar los datos dentro del contexto de una nanoestructura modelo.

Fase L3

Las regiones de la fase L2 en los diagramas de fases algunas veces exhiben "lenguas" que salen de ellas: largas, protuberancias delgadas a diferencia de la apariencia normal de una simple región de fase L2. Esto algunas veces aparece también con algunas regiones L1, como se describe más adelante. Cuando se examinan estrechamente, especialmente con dispersión de rayos X y de neutrones, difieren de una manera fundamental de las fases L2. En una fase L2, la película de tensoactivo generalmente está en la forma de una monocapa, con aceite (solvente apolar) sobre un lado, y agua (solvente polar) sobre el otro. En contraste, en esta "fase L3", como se denominan estas fases, el tensoactivo está en la forma de una bicapa, con agua (solvente polar) sobre ambos lados. La fase L3 se considera en general bicontinua, y de hecho, comparte otra propiedad con las fases cúbicas: existen dos redes acuosas distintas, entrelazadas, pero separadas por la bicapa. De modo que la fase L3 es en realidad muy similar a la fase cúbica, pero carece del orden de rango largo de la fase cúbica. Las fases L3 surgen de las fases L2, y éstas surgen de las fases L1 y reciben diferentes nombres. La "fase L3" se utiliza para aquéllas asociadas con las fases L2, y la "fase L3*" para aquéllas asociadas con las fases L1.

Determinación de la fase L3 nanoestructurada

La determinación de la fase L3 en distinción a las otras fases líquidas descritas en la presente, puede ser un problema sofisticado, que requiera de la combinación de varios análisis. La más importante de estas técnicas se describe ahora.

A pesar de su isotropía óptica cuando es pasiva, y al hecho de que es un líquido, la fase L3 puede tener la interesante propiedad de que puede exhibir una baja birrefringencia. Con frecuencia ésta está asociada con una viscosidad muy alta, una viscosidad que puede ser considerablemente más alta que aquélla observada en las fases L1 y F2, y comparable con, o más alta que, aquélla de la fase lamelar. Por supuesto, estas propiedades son un resultado de la película de bicapa continua, que pone grandes limitaciones sobre la topología y la geometría de la nanoestructura. Por consiguiente, puede resultar desgarre en la deformación cooperativa (y alineamiento resultante) de grandes porciones de la película de bicapa, en contraste con, por ejemplo, una fase L1 micelar, en donde las unidades micelares independientes pueden simplemente desplazarse con esfuerzo cortante, y en cualquier casi, una monocapa generalmente es mucho más deformable bajo esfuerzo cortante que una bicapa. El apoyo para esta interpretación viene del hecho de que la viscosidad de las fases L3 es normalmente una función lineal de la fracción en volumen del tensoactivo. Snabre, P. y Porte, G. (1990, Europhys. Lett. 13:461.

Se han desarrollado metodologías sofisticadas de dispersión de luz, de neutrones y de rayos X para la determinación de las fases L3 nanoestructuradas. Safinya, C.R., Roux, D., Smith, G.S., Sinha, S.K., Dimon, P., Clark, N.A. y Bellocq, A.M. (1996), Phys. Rec. Lett. 57:2718; Roux, D. y Safinya, C.R. (1988), J. Phys. France 49:307; Nallet, F., Roux, D. y Prost, J. (1989), J. Phys. France 50:3147. El análisis de Roux y colaboradores, en Roux, F. Y Bellocq, A.M., Europhys. Lett. Puede determinar a propósito que la nanoestructura tiene dos redes acuosas, separadas por la bicapa de tensoactivo, lo cual da lugar a cierta simetría debido a la equivalencia de las dos redes.

Afortunadamente, la determinación de la naturaleza nanoestructurada de una fase L3, basándose en el comportamiento de la fase, puede ser más segura que en el caso de L1, L2 típicas, o inclusive las fases en microemulsión. Primero que nada, esto se debe a que la fase L3 con frecuencia se obtiene mediante la adición de una pequeña cantidad (un pequeño porcentaje) de aceite u otro compuesto a una fase cúbica lamelar o bicontinua, o un pequeño incremento de la temperatura a estas mismas fases. Ya que estas fases cristalinas líquidas son fáciles de demostrar como nanoestructuradas (picos de Braga en rayos X, en particular), se puede tener confianza en que la fase líquida también está nanoestructurada cuando está tan cerca en su composición a una fase cristalina líquida.

Después de todo, sería extremadamente poco probable que la adición de un pequeño porcentaje de aceite a una fase cristalina líquida nanoestructurada convirtiera el cristal líquido a un líquido sin estructura. Realmente, las mediciones de auto-difusión de resonancia magnética nuclear de gradiente impulsado en el sistema de Aerosol OT - salmuera, muestran que el comportamiento de auto-difusión en la fase L3 se extrapola muy claramente con aquellos en la fase cúbica bicontinua casi invertida. Esta misma fase L3 ha sido el objeto de una estudio combinado de dispersión de neutrones de ángulo pequeño, autodifusión, y microscopio de electrones de fractura por fusión. Strey, R., Jahn, W., Skouri, M., Porte, G., Marignan, J. y Olsson, U., en "Structure and Dynamics of Supramolecular Aggregates". S.H. Chen, J.S. Huang y P. Tartaglia, Editores, Kluwer Academia Publishers, Holanda. Realmente, en el análisis de dispersión de neutrones de ángulo pequeño y de dispersión de rayos X de ángulo pequeño de las fases L3, con frecuencia se observa un pico de interferencia amplio en los vectores de onda que correspondan a las separaciones (d) que son del mismo orden de magnitud que aquéllas en las fases cúbicas bicontinuas que están cerca en el diagrama de fases, y el autor ha desarrollado un modelo para la nanoestructura de la fase L3 que es una extrapolación de las estructuras conocidas para las fases cúbicas bicontinuas. Anderson, D.M., Wennerströn, H. y Olsson, U. (1989), J. Phys. Chem. 93: 4532.

Como un componente de la partícula recubierta, el material en fase cristalina líquida nanoestructurada puede ser:

a. un material en fase cúbica normal o invertida nanoestructurada,

b. un material en fase hexagonal normal o invertida nanoestructurada,

c. un material en fase intermedia normal o invertida nanoestructurada, o

d. un material en fase lamelar nanoestructurada.

Las fases cristalinas líquidas nanoestructuradas se caracterizan por estructuras de dominio, compuestas de dominios de cuando menos un primer tipo y un segundo tipo (y en algunos casos tres o todavía más tipos de dominio) que tienen las siguientes propiedades:

a) las fracciones químicas de los dominios del primer tipo son incompatibles con aquéllas de los dominios del segundo tipo (y en general, cada par de tipos de dominio diferentes son mutuamente incompatibles), de tal manera que no se mezclan bajo las condiciones dadas, sino que mas bien permanecen como dominios separados; (por ejemplo, los dominios del primer tipo podrían componerse sustancialmente de fracciones polares, tales como agua y grupos cabezales de lípido, mientras que los dominios del segundo tipo podrían componerse sustancialmente de fracciones apolares, tales como cadenas de hidrocarburo; o los dominios del primer tipo podrían ser ricos en poliestireno, mientras que los dominios del segundo tipo sean ricos en poliisopreno, y los dominios del tercer tipo sean ricos en pirrolidona polivinílica);

b) el ordenamiento atómico adentro de cada dominio es de tipo líquido más bien que de tipo sólido, careciendo de ordenamiento de celosía de los átomos; (esto sería evidenciado por una ausencia de reflejos pico agudos de Braga en la difracción de rayos X de ángulo amplio);

c) la dimensión más pequeña (por ejemplo, el espesor en el caso de las capas, el diámetro en el caso de los cilindros o esferas) de sustancialmente todos los dominios, está en la escala de nanómetros (es decir, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nanómetros); y

d) la organización de los dominios se conforma a una celosía, que puede ser de una, dos o tres dimensiones, y que tiene un parámetro de celosía (o tamaño de célula unitaria) en la escala de nanómetros (es decir, de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 nanómetros), la organización de los dominios, por consiguiente, se conforma a uno de los grupos de 230 espacios tabulados en las Tablas Internacionales de Cristalografía, y serían evidenciados en una medición de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) bien diseñado, por la presencia de reflejos agudos de Braga, con desplazamiento de los reflejos de orden mas bajo en la escala de 3 a 200 nanómetros.

Fase lamelar

La fase lamelar se caracteriza por:

1. Los rayos Z de ángulo pequeño muestran picos que se indican como 1:2:3:4:5... en el número de onda.

2. A simple vista, la fase es transparente, o bien exhibe una turbidez ligera o moderada.

3. en el microscopio óptico de polarización, la fase es birrefringente, y las texturas bien conocidas han sido bien descritas por Rosevear y por Winsor (v.gr. Chem. Rev., 1968, página 1). Las tres texturas más pronunciadas son los "Cruces malteses", el patrón de "mosaico", y los patrones de "rayas oleosas". El Cruce maltés es un superposición de dos bandas oscuras (franjas de interferencia) aproximadamente perpendiculares una a la otra, sobre un parche de luz aproximadamente circular (birrefringencia), formando un patrón distintivo que recuerda al símbolo militar alemán WWI. Las variaciones sobre esta textura, así como su fuente, se describen completamente en J. Bellare, Ph. D. Tesis, Universidad de Minnesota, 1987. La textura de "mosaico" se puede prever como el resultado de empacar estrechamente un arreglo denso de Cruces malteses deformados, produciendo parches oscuros y brillantes aleatoriamente apilados entre sí. El patrón de "rayas oleosas" se ve normalmente cuando la fase lamelar (de baja viscosidad) fluye entre el portaobjetos y el cubreobjetos; en este patrón, se ven líneas curvas largas, sobre una inspección cercana con amplificación (v.gr., 400x), compuestas de estriaciones pequeñas que corren aproximadamente perpendiculares a la línea de la curva, ya que los enlaces forman una pista de ferrocarril (contrastando con la discusión de la textura hexagonal que se encuentra más adelante). En algunos casos, particularmente si la fase se masajea suavemente entre el portaobjetos y el cubreobjetos durante un período de tiempo, la fase lamelar se alineará con su eje óptico paralela a la línea de visión en el microscopio, dando como resultado la desaparición de la birrefringencia.

Para las fases lamelares en los sistemas de tensoactivos-aguas:

1. La viscosidad es baja, suficiente para que el material fluya (v.gr., cuando un tubo que contiene la fase se voltea hacia abajo).

2. Las velocidades de auto-difusión de todos los componentes son altas, comparándose con sus valores con sus valores e volumen - v.gr., el coeficiente de auto-difusión efectiva del agua en la fase lamelar es comparable con aquél en agua pura. Ya que los tensoactivos que forman los cristales líquidos normalmente no son líquidos a las temperaturas ambientales, el punto de referencia para el coeficiente de auto-difusión del tensoactivo no está claramente cortado, y de hecho, el coeficiente de auto-difusión efectivo (medio) del tensoactivo en la fase lamelar con frecuencia se toma como el punto de referencia para interpretar las mediciones en otras fases.

3. Si el tensoactivo está deuterado en el grupo cabezal, y se mide la forma de la banda de ^{2}H RMN, se encuentran dos espigas con la división entre ellas del doble de lo que se encuentra en la fase hexagonal.

4. En términos de comportamiento de fase, la fase lamelar generalmente se presenta en altas concentraciones de tensoactivo en los sistemas de tensoactivo/agua de una sola cola, normalmente arriba del 70 por ciento de tensoactivo: en los tensoactivos de doble cola, con frecuencia se presenta en concentraciones más bajas, extendiéndose frecuentemente debajo del 50 por ciento. En general se extiende hasta temperatura considerablemente más latas que cualesquiera otras fases cristalinas líquidas que puedan presentarse en el diagrama de fases.

Para las fases lamelares en los sistemas de copolímeros de bloque de un solo componente;

1. El módulo de esfuerzo cortante generalmente es más bajo que otras fases cristalinas líquidas en el mismo sistema.

2. En términos de comportamiento de fase, la fase lamelar generalmente se presenta en fracciones en volumen de los dos bloques de manera gruesa 50:50.

Fase hexagonal normal

La fase hexagonal normal se caracteriza por:

1. Los rayos X de ángulo pequeño mientan picos que se indican como 1:\surd3:2: \surd7:3...; en general, \surd (h^{2} + hk + k^{2}), en donde (h) y (k) son enteros - los índices de Millar del grupo de simetría bidimensional.

2. A simple vista, la fase es generalmente transparente cuando está completamente equilibrada, y por lo tanto, con frecuencia es considerablemente más clara que cualquier fase lamelar cercana.

3. En el microscopio óptico de polarización, la fase es birrefringente, y las texturas bien conocidas han sido bien descritas por Rosevear y por Winsor(v.gr., Chem. Rev. 1968, página 1). La más distintiva de éstas es la textura de "tipo de abanico". Esta textura parece estar formada de parches de birrefringencia, en donde, adentro de un parche dado, se extienden estriaciones finas que dan una apariencia que recuerda a un abanico oriental. Las direcciones de abanico en los parches adyacentes están orientadas aleatoriamente una con respecto a otras. Una diferencia clave que distingue entre los patrones lamelar y hexagonal, es que las estriaciones en la fase hexagonal, sobre un examen cercano con alta amplificación, no están compuestas de estriaciones más finas que corran perpendiculares a la dirección de la estriación más grande, como lo hacen en la fase lamelar.

Para las fases hexagonales normales en los sistemas de tensoactivo-agua:

1. La viscosidad es moderada, más viscosa que la fase lamelar, pero mucho menos viscosa que las fases cúbicas típicas (que tienen viscosidades en los millones de centipoise).

2. El coeficiente de auto-difusión del tensoactivo es lento comparándose con aquél de la fase lamelar: aquél del agua es comparable con aquél del agua en volumen.

3. La forma de la banda de ^{2}H RMN utilizando tensoactivo deuterado, muestra una división, que es la mitad de la división observada para la fase lamelar.

4. En términos de comportamiento de fase, la fase hexagonal normal generalmente se presenta en concentraciones de tensoactivo moderadas en los sistemas de tensoactivo/agua de una sola cola, normalmente del orden del 50 por ciento de tensoactivo. Usualmente, la región de la fase hexagonal normal está adyacente a la región de la fase micelar(L1), aunque algunas veces pueden presentarse entre las mismas, fases cúbicas no bicontinuas. En los tensoactivos de doble cola, generalmente no se presenta del todo en el sistema binario de tensoactivo-agua.

Para las fases hexagonales en los sistemas de copolímero de bloque de un solo componente, los términos "normal" y "invertida", generalmente no se aplican (auque en el caso en donde un bloque es polar y el otro apolar, se podían aplicar estos calificadores en principio). El módulo de esfuerzo cortante en esta fase hexagonal es en general más alto que en una fase lamelar, y más bajo que en una fase cúbica bicontinua, en el mismo sistema. En términos de comportamiento de fase, las fases hexagonales generalmente se presentan en fracciones de volumen de los dos bloques del orden de 35:65. Normalmente, dos fases hexagonales se ahorquillarán en la fase lamelar, estando en cada caso el componente minoritario adentro de los cilindros (reemplazando esta descripción a la nomenclatura de "normal/invertida" de los sistemas de tensoactivos).

Fase hexagonal invertida

En los sistemas de tensoactivo-agua, la identificación de la fase hexagonal invertida difiere de la identificación anterior de la fase hexagonal normal solamente en dos aspectos:

1. La viscosidad de la fase hexagonal invertida es en general muy alta, más alta que una fase hexagonal normal típica, y aproximándose a aquélla de una fase cúbica invertida.

2. En términos de comportamiento de fase, la fase hexagonal invertida generalmente se presenta en altas concentraciones de tensoactivo en los sistemas tensoactivo/agua de doble cola, extendiéndose con frecuencia hasta, o cerca de, el 100 por ciento de tensoactivo. Normalmente, la región de la fase hexagonal invertida está adyacente a la región de la fase lamelar que se presenta en un concentración mas baja del tensoactivo, aunque con frecuencia se presentan entre las mismas fases cúbicas invertidas bicontinuas. La fase hexagonal invertida aparece, de una manera un poco sorprendente, en un número de sistemas binarios con tensoactivos de una sola cola, tales como aquellos de muchos monoglicéridos (incluyendo monooleato de glicerol), y un número de tensoactivos basados en polietilenglicol no iónicos con un bajo equilibrio hidrofíliclipofílico.

Como se mencionó anteriormente en la descripción de las fases hexagonales normales, la distinción entre las fases hexagonales "normal" e "invertida" tiene sentido solamente en los sistemas de tensoactivos, y en general no en las fases hexagonales de copolímero de bloque de un solo componente.

Fase cúbica bicontinua normal

La fase cúbica bicontinua normal se caracteriza por:

1. Los rayos X de ángulo pequeño muestran picos que se adelantan hasta un grupo de espacio tridimensional con un aspecto cúbico. La mayoría de los grupos de espacio comúnmente encontrados, junto con sus índices, son: Ia3d, (#230), con índices de \surd6:\surd8:\surd14:4:...: Pn3m (#224, con índices de \surd2: \surd3:2: \surd6: \surd8:...: e Im3M (#229) con índices de \surd2: \surd4: \surd6: \surd8: \surd10:...

3. En el microscopio óptico de polarización, la fase no es birrefringente, y por consiguiente, no hay texturas ópticas.

Para las fases cúbicas bicontinuas normales en los sistemas de tensoactivo-agua:

1. La viscosidad es alta, mucho más viscosa que la fase lamelar y todavía más viscosa que las fases hexagonales normales típicas. La mayor parte de la fase cúbica tiene viscosidades en los millones de centipoise.

2. No se observa ninguna división en la forma de la banda de resonancia magnética nuclear, solamente un solo pico correspondiente al movimiento sitrópico.

3. En términos de comportamiento de fase, la fase cúbica bicontinua normal generalmente se presenta en concentraciones de tensoactivo muy altas en los sistemas de tensoactivo/agua de una sola cola, normalmente del orden del 70 por ciento de tensoactivo con tensoactivos iónicos. Normalmente, la región de la fase cúbica bicontinua normal está entre las regiones de la fase lamelar y de la fase hexagonal normal, que junto con su alta viscosidad y su falta de birrefringencia, hacen su determinación muy simple. En los tensoactivos de doble cola, en general no se presenta del todo en el sistema binario de tensoactivo-agua.

Para las fases cúbicas bicontinuas en los sistemas de copolímero de bloque de un solo componente, en general no se aplican los términos "normal" e "invertida" (aunque en el caso en donde un bloque es polar y el otro apolar, se podrían aplicar estos calificadores en principio. El módulo de esfuerzo cortante en esta fase cúbica bicontinua es en general mucho más alto que en una fase lamelar, y significativamente más que en una fase hexagonal, en el mismo sistema. En términos de compor5tamiento de fase, las fases cúbicas bicontinuas generalmente se presentan en fracciones en volumen de los dos bloques del orden de 26:74. En algunos casos, las fases cúbicas se ahorquillarán en la fase lamelar, estando en cada caso el componente minoritario adentro de los cilindros (reempleando esta descripción a la nomenclatura de "normal/invertida" de los sistemas de tensoactivos), y ahorquillándose las fases hexagonales en el progreso cúbico-lamelar-cúbico.

Fase cúbica bicontinua invertida

La fase cúbica bicontinua invertida se caracteriza por:

En los sistemas de tensoactivo-agua, la identificación de la fase cúbica bicontinua invertida difiere de la identificación anterior de la fase cúbica bicontinua normal en solamente un aspecto. En términos de comportamiento de fase, la fase cúbica bicontinua invertida se encuentra entre la fase lamelar y la fase hexagonal invertida, mientras que la normal se encierra ente las fases lamelar y hexagonal normal: por consiguiente, se debe hacer referencia a la descripción anterior para distinguir la hexagonal normal de la hexagonal invertida. Una buena regla es que, si la fase cúbica está en concentraciones más altas de agua que la fase lamelar, entonces es normal, mientras que si está en concentraciones más alta de tensoactivo que la fase lamelar, está invertida. La fase cúbica invertida generalmente se presenta en latas concentraciones de tensoactivos en los sistemas de tensoactivo/agua de doble cola, aunque con frecuencia esto se complica por el hecho de que la fase cúbica invertida solamente se pude encontrar en la presencia de hidrófobo agregado ("aceite") o anfifilo. La fase cúbica bicontinua en un número de sistemas binarios con tensoactivos de una sola cola, tales como aquellos de muchos monoglicéridos (incluyendo monooleato de glicerol), y un número de tensoactivos basados en polietilenglicol no iónicos con un bajo equilibrio hidrofílico-lipifílico.

También se debe observar que, en las fases cúbicas bicontinuas invertidas, aunque no en las normales, se ha observado el grupo de espacio #212. En esta fase se deriva de aquélla del grupo de espacio #230. Como se mencionó anteriormente en la descripción de las fases cúbicas bicontinuas normales, la distinción entre las fases cúbicas bicontinuas "normal" e "invertida" tiene sentido solamente en los sistemas de tensoactivos, y en general no en las fases cúbicas bicontinuas de copolímero de bloque de un solo componente.

Fase cúbica separada normal (no bicontinua)

La fase cúbica no bicontinua normal se caracteriza por:

1. Los rayos X de ángulo pequeño muestran picos que se adelantan hasta un grupo de espacio tridimensional con un aspecto cúbico. La mayor parte del grupo de espacio comúnmente encontrado en los sistemas de tensoactivos es Pm3N (#223), con índices de \surd2: \surd4: \surd5:.... En los copolímeros de bloque de un solo componente, el grupo de espacio comúnmente observado es - Im3m, que corresponde a empaques esféricos centrados en el cuerpo, con índices de \surd2: \surd4: \surd6: \surd8:....

2. A simple vista, la fase es generalmente transparente cuando está completamente equilibrada y por consiguiente, con frecuencia es considerablemente más clara que cualquier fase lamelar asociada.

Para las fases cúbicas separadas normales en los sistemas de tensoactivo-agua:

1. La viscosidad es alta, mucho más viscosa que en la fase lamelar, y todavía más viscosa que en las fases hexagonales normales típicas. La mayor parte de la fase cúbica tiene viscosidades en los millones de centipoise, ya sea separada o bicontinua.

2. También en común con las fases cúbicas bicontinuas, no hay división en la forma de la banda de resonancia magnética nuclear, solamente un pico isotrópico.

3. En términos del comportamiento de fase, la fase cúbica separada normal generalmente se presenta en concentraciones de tensoactivo muy bajas en los sistemas de tensoactivo/agua de una sola cola, normalmente del orden del 40 por ciento de tensoactivo, con los tensoactivos iónicos. Usualmente, la región de la fase cúbica separada normal está entre las regiones de la fase micelar normal y de la fase hexagonal normal, que junto con su alta viscosidad y su falta de birrefringencia, hace su determinación muy simple. En los tensoactivos de doble cola, generalmente no se presenta del todo en el sistema binario de tensoactivo-agua.

Para las fases cúbicas separadas en los sistemas de copolímero de bloque de un solo componente, los términos "normal" e "invertida" no se aplican en general (aunque en el caso en donde un bloque es polar y el otro apolar, se podrían aplicar estos calificadores en principio). El módulo de esfuerzo cortante en esta fase cúbica separada generalmente depende casi enteramente del módulo de esfuerzo cortante del polímero que forme los bloques en la fase continua. En términos del comportamiento de fase, las fases cúbicas separadas generalmente se presentan en fracciones de volumen muy bajas de uno o el otro de los dos bloques, del orden del 20 por ciento o menos.

Fase cúbica separada invertida

La fase cúbica separada invertida se caracteriza por:

En los sistemas de tensoactivo-agua, la identificación de la fase cúbica separada invertida difiere de la identificación anterior de la fase cúbica separada normal en tres aspectos:

1. En términos de comportamiento de fase, la fase cúbica separada invertida se encuentra entre la fase lamelar y la fase hexagonal invertida, mientras que la normal se encuentra entre las fases lamelar y hexagonal normal: por consiguiente, se debe hacer referencia a la descripción anterior para distinguir la hexagonal normal de la hexagonal invertida. Una buena regla es que, si la fase cúbica están en concentraciones más altas de agua que la fase lamelar, entonces es normal, mientras que si esta en concentraciones más altas de tensoactivo lamelar, entonces está invertida. La fase cúbica invertida generalmente se presenta en altas concentraciones de tensoactivo en los sistemas de tensoactivo/agua de doble cola, aunque con frecuencia esto se complica por el hecho de que la fase cúbica invertida solamente se puede encontrar en la presencia de hidrófobo agregado ("aceite") o anfifilo. La fase cúbica separada invertida no aparece en un número de sistemas binarios con tensoactivos de una sola cola, tales como aquellos de muchos monoglicéridos (incluyendo monoleato de glicerol), y un número de tensoactivos basados en polietilenglicol no iónicos con un bajo equilibrio hidrofílico-lipofílico.

2. El grupo de espacio observado es normalmente Fd3m, #227.

3. La auto-difusión del agua es muy baja, mientras que aquélla de cualquier hidrófobo presente e alta; aquélla del tensoactivo es en general muy alto, comparable con aquélla de la fase lamelar.

Como se mencionó anteriormente en la descripción de las fases cúbicas separadas normales, la distinción entre las fases cúbicas separadas "normal" e "invertida" tiene sentido solamente en los sistemas de tensoactivos, y en general no en las fases cúbicas de copolímero de bloque de un solo componente.

Fases intermedias

La fase intermedia se caracteriza por:

Estas fases se presentan muy raramente, y cuando se encuentra, ocupan en general regiones muy estrechas ene. Diagrama de fase. Actualmente, las estructuras de muchas de éstas se desconocen o están en debate. Las fases intermedias se pueden clasificar como sigue:

Las fases normales int(1) se presentan en una concentración más baja de tensoactivo que la fase cúbica bicontinua normal, adyacente a la fase hexagonal. La viscosidad es en general baja o moderadamente baja, no más alta que aquélla de la fase hexagonal normal. La fase es birrefringente, con texturas normalmente similares a aquéllas de la fase hexagonal. La auto-difusión de los componentes es muy similar a aquélla de la fase hexagonal. Los rayos X de ángulo pequeño muestran un grupo de espacio de simetría más bajas que las fases cúbicas, normalmente monoclínicas. Se pueden utilizar análisis muy sofisticados de forma de banda de resonancia magnética nuclear y de dispersión de rayos X de ángulo pequeño para distinguir esta fase de la fase hexagonal normal. Ver Henriksson, U., Blackmore, E.S., Riddy, G.J.T. y Soderman, O. (1992), J. Phys. Chem. 96:3894. Normalmente, las divisiones de la forma de banda estarán intermedias entre aquéllas de la división hexagonal y cero de la fase isotrópica, que proporciona una buena evidencia de una fase intermedia.

Normal int(2) se encuentra en concentraciones más altas que la fase cúbica bicontinua normal, adyacente a la fase lamelar. Estas tienen un fuerte parecido, tanto en término de propiedad, y probablemente también en términos de estructura, con las fases cúbicas bicontinuas normales, con la excepción de que son birrefringentes, y muestran diferencias en la forma de la banda de resonancia magnética nuclear y en los análisis de difracción de rayos X de ángulo pequeño. Las texturas ópticas son un poco inusuales, y en algunos casos pareciéndose a las texturas lamelares, y en algunos pareciendo hexagonales, pero pueden ser considerablemente más gruesas que cualquiera de las fases más comunes. Como en las fases int(1), en el grupo de espacio es de simetría mas baja, normalmente rombohédrico o tetragonal, requiriendo de dos parámetros de cédula unitaria para la caracterización, y haciendo difícil el análisis de dispersión de rayos X de ángulo pequeño. En general, si no se pueden ajustar los cuadrados de las proporciones de separación d a un esquema integral simple, entonces se sospecha una estructura de fase intermedia.

Int(2) invertida se encuentra en concentraciones más bajas que la parta cúbica bicontinua invertida, adyacente a la fase lamelar. Estas son birrefringentes, y se muestran inusuales en la forma de banda de resonancia magnética nuclear y en los análisis de difracción de rayos X de ángulo pequeño. Como en las fases int(1) e int(2), el grupo de espacio de es una simetría más baja, normalmente rombohédrica o tetragonal, requiriendo de dos parámetros de cédula unitaria para la caracterización, y haciendo difícil el análisis de dispersión de rayos X de ángulo pequeño, aunque la presencia de picos de Braga en el espectro de dispersión de rayos X de ángulo pequeño que no se adelantan hasta una celosía cúbica o hexagonal (que tienen solamente un parámetro de celosía), junto con la birrefringencia óptica, es una indicación de un parte intermedia. Los grupos de espacio que son posiblemente para las fases intermedias bicontinuas se han descrito en una publicación por el presente autor D.M. Anderson, Suplemento a J. Physique, Proceedings of Workshop in Geometry and Interfaces, Aussois, Francia, septiembre 1990, C7-1 - C7-18.

En el momento en que se está formando la partícula recubierta (10), y todavía no se forma el recubrimiento externo (20), es altamente deseable que el material en fase líquida nanoestructurada, o el material en fase cristalina líquida nanoestructurada, o la combinación, sea uno que esté en equilibrio con el agua (solvente polar), o más precisamente, con un solución acuosa diluida. Una vez que la partícula recubierta (10) tiene su recubrimiento externo (20), el material nanoestructurado anterior no necesita ser uno que esté en equilibrio con agua. Las fases líquidas que pueden estar en equilibrio con agua son:

La fase L2 (micelios invertidos a.k.a.),

la microemulsión, y

la fase L3 (pero no la fase L3*).

Estas complementan a las fases cristalinas líquidas que pueden estar en equilibrio con agua:

la fase cúbica invertida,

la fase hexagonal invertida,

la fase intermedia invertida, y

la fase lamelar.

Las fases que pueden estar en equilibrio con agua son las preferidas desde el punto de vista de hacer partículas recubiertas de la presente invención. De preferencia, en la utilización del proceso descrito en la presente para dispersar una fase dada como la matriz, es deseable que la fase sea insoluble en agua, o en cualquier solvente en el que se dispersen las partículas. Además, cuando la fase interna tiene la propiedad adicional de que está en equilibrio con un exceso de solución acuosa durante la formación de las partículas, entonces se minimizan las preocupaciones de las transformaciones de fase. De una manera similar, cuando la fase interna está en equilibrio con un exceso de solución acuosa bajo las condiciones encontradas cuando y después de que se libere el recubrimiento de la partícula, entonces de la misma manera se minimizan las preocupaciones de los cambios de fase, y en algunas aplicaciones esto puede ser conveniente.

Aunque se prefiere la insolubilidad en agua (solvente externo en general) para la matriz en el instante de la formación de la partícula, y con frecuencia también el momento de la aplicación, existen aplicaciones en las que es conveniente la solubilidad en agua en el momento de la aplicación, y esto se puede realizar con la presente invención. Por ejemplo, considere una matriz compuesta del 20 por ciento de C12E5 (éter dodecílico de pentaetilenglicol) en agua. A 75ºC, esta composición produce una fase L3 que está en equilibrio con un exceso de agua (solución diluida), y por consiguiente, esta composición sería fácilmente dispersable a 75ºC. Si la temperatura de aplicación fuera de entre 0ºC y 25ºC, sin embargo, entonces esta composición interna sería soluble en agua, y de hecho, el C12E5 actúa como un tensoactivo soluble en agua ordinario a la temperatura ambiente. Esto podría ser conveniente si se desea un producto final no grasoso y no comedogénico - e inclusive limpiador - después de la liberación del recubrimiento de la partícula.

El material en fase líquida nanoestructurada se puede formar a partir de:

a. un solvente polar y un tensoactivo, o

b. un solvente polar, un tensoactivo y un anfifilo o hidrófobo, o

c. un copolímero de bloque, o

d. un copolímero de bloque y un solvente.

El material en fase cristalina líquida nanoestructurada se puede formar a partir de:

a. un solvente polar y un tensoactivo,

b. un solvente polar, un tensoactivo, y un anfifilo o hidrófobo,

c. un copolímero de bloque, o

d. un copolímero de bloque y un solvente.

Anteriormente, bajo el encabezado de Criterios Químicos, se describieron los criterios que se podría utilizar para seleccionar los grupos polares y apolares operativos, con el objeto de hacer un tensoactivo operativo. Por consiguiente, los tensoactivos adecuados incluyen aquellos compuestos que contienen dos fracciones químicas, siendo una un grupo polar operativo seleccionado a partir de aquellos descritos en esa descripción de grupos polares, y siendo la otra un grupo apolar operativo seleccionado a partir de aquellos descritos en esa descripción de grupos apolares.

Los tensoactivos adecuados o los componentes del copolímero de bloque (o mezclas de los mismos) pueden incluir:

a. tensoactivo catiónico,

b. tensoactivo aniónico,

c. tensoactivo semipolar,

d. tensoactivo zwiteriónico,

i.: en particular, un fosfolípido,

ii.: una mezcla lípida que contiene osfolípidos, diseñada para concordar con las características fisicoquímicas de una biomembrana,

e. monoglicérido,

f. tensoactivo polietilenglicolado,

g. uno de los anteriores, pero con anillo aromático,

h. copolímero de bloque,

i.: con ambos bloques hidrofóbicos, pero mutuamente inmiscibles;

ii.: con ambos bloque hidrofílicos, pero mutuamente inmiscibles;

iii.: con un bloque hidrofílico y el otro hidrofóbico, es decir, anfifílico,

i. una mezcla de dos o más de los anteriores.

Los lípidos adecuados incluyen fosfolípidos (tales como fosfatidilcolina , fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, o esfingomielina), o glicolípidos (tales como MGDG, diacilglucopiranosilgliceroles, y Lípido A). Otros lípidos adecuados son fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilserinas, fosfatidiletanolaminas, etc.), esfingolípidos (incluyendo esfingomielinas), glicolípidos (tales como galactolípidos, tales como MGDG y DGDG, diacilglucopiranosilgliceroles, y Lípido A), sales de ácidos cólicos y ácidos relacionados, tales como ácido desoxicólico, ácido glicocólico, ácido taurocólico, etc., gentiobiosilos, isoprenoides, ceramidas, plasmologenos, cerebrosidad (incluyendo sulfatadas), gangliosidas, lípidos de ciclopentratriol, lípidos de dimetilaminopropano, y lisolecitinas y otros lisolípidos que se deriven de los anteriores, mediante la remoción de una cadena de acilo.

Otros tipos adecuados de tensoactivos incluyen aniónicos, catiónicos, zwiteriónicos, semipolares, polietilenglicolados, y óxido de amina. Los tensoactivos preferidos son:

aniónicos - oleato de sodio, sulfato dodecílico de sodio, sulfosuccionato dietilhexílico de sodio, sulfosuccinato dimetilhexílico de sodio, di-2-etilacetato de sodio, sulfato 2-etilhexílico de sodio, di-2-etilacetato de sodio, sulfato 2-etilhexílico de sodio, jabones carboxilados de la forma IC_{n} cuando la longitud de cadena n es entre 8 y 20, e I es un contra-ion monovalente, tal como litio, sodio, potasio, rubidio, etc.;

catiónicos - tensoactivos de amonio dimetílico y de amonio trimetílico de longitud de cadena de 8 a 20, y con un contra-ion de cloruro, bromuro o sulfato, cloruro de gammapicolinio miristílico y relacionados con longitudes de la cadena de alquilo de 8 a 18, benzoato de benzalconio, tensoactivos de amonio cuaternario de doble cola con longitudes de cadena entre 8 y 18 átomos de carbonaro, y contra-iones de bromuro, cloruro o sulfato.

tensoactivos polietilenglicolados no iónicos de la forma C_{n}E_{m}, en donde la longitud de la cadena de alcano (n) es de 6 a 20 átomos de carbonato, y el número promedio de grupo de óxido de etileno (m) es de 2 a 80; colesterol etoxilado;

\newpage

zwiteriónicos y semipolares - N,N,N-trimetilaminodecanoimida, tensoactivos de óxico de amina con una longitud de la cadena de alquilo de 8 a 18 átomos de carbono; 1-sulfato de amoniopropano dodecildimetilico, butirato de amonio dodecildimetrilico, di(cloruro de amonio) de dodeciltrimetileno; decilmetilsulfondiimina; estanoato de amonio dimetileicosílico, y relacionados de estos zwiterónicos y semipolares, con longitudes de la cadena de alquilo de

\hbox{8 a 20.}

Los tensoactivos preferidos que están aprobados por la FDA como inyectables icluyen cloruro de benzalconio, desoxicolato de sodio, cloruro de gamma-picolinio miristílico, Poloxámero 188, aceite de ricino de polioxilo 35, monopalmitato de sorbitán, ácido 2-etilhexanoico de sodio.

Los copolímeros de bloque adecuados son aquellos compuestos de dos o mas bloques mutuamente inmiscibles a partir de las siguientes clases de polímeros: polidienos, polialenos, poliacrilicos y polimetacrílicos (incluyendo ácidos poliacrilicos, ácidos polimetacrílicos, poliacrilatos, polimetacrilatos, ésteres polidisustituidos, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, etc.) éteres polivinílicos, alcoholes plivinílicos, poliacetales, cetonas, polivinílicas, haluros de polivinilo, nitrilos de polivinilo, ésteres polivinilicos, poliestirenos, polifenilenos, polióxidos, policarbonatos, poliésteres, polianhídridos, poliuretanos, polisulfonatos, polisiloxanos, polisulfuros, polisulfonas, poliamidas, polihidrazidas, poliureas, policarbodiimidas, polifosfazenos, polisilanos, polisilazanos, polibenzoxazoles, polioxadiazoles, polioxadiazolidinas, politiazoles, polibenzotiazoles, polipiromelitimidas, poliquinixalinas, polibencimidazoles, polipiperazinas, derevados de la celulosa, ácido algínico y sus sales, quitina, quitosano, glicógeno, heparina, pectina, cloruro de nitrilo polifosforoso, fluoruro de estaño poli-ter-N-butilico, polifosforildimetilamida, poli-2,5-selenienileno, bromuro de poli-4-butilo normal-piridinio, yoduro de poli-2-N-metilpiridinio, cloruro de polialilamonio, y polisodio-sulfonato-trimetilenoxietileno. Los bloques de polímero preferidos son óxido de polietileno, óxido de polipropileno, polibutadieno, poliiesopreno, policlorobutadieno, poliacetileno, ácido poliacrílico y sus sales, ácido polimetacrílico y sus sales, ácido poliitacónico y sus sales, polimetacrilato, polietilacrilato, polibutilacrilato, polimetilmetacrilato, polipropilmetacrilato, polibutilacrilato, polimetilmetacrilato, polipropilmetacrilato, poli-N-vinilcarbazol, poliacrilamida, poliisopropilacrilamida, polimetracrilamida, poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, caprilato de polivinilo, poliestireno, poli-alfa-metilestireno, ácido poliestirensulfónico y sus sales, polibromoestireno, óxido de polibutileno, policroleína, polidimetilsiloxano, piridina polivinílica, pirrolidona polivinílica, polioxitetrametileno, polidimetilfulveno, polimetilfenilsiloxano, policiclopentadienilenvisnileno, polialquiltiofeno, polialquil-p-fenileno, polietilen-alt-propileno, polinorborneno, poli-5-((trimetilsiloxi)metil)norborneno, politiofenileno, heparina, pectina, quitina, quitosano, y ácido algnínico y sus sales. Los copolímeros de bloque especialmente preferidos son poliestireno-b-butadieno, poliestireno-b-isopreno, poliestireno-b-ácido estirensulfónico, óxido de polietileno-b-óxido de propileno, poliestireno-b-dimetilsiloxano, óxido de polietileno-b-estireno, polinorborneno-b-5-((trimetilsiloxi)metil)norborneno, poliactileno-b-5((trimetilsiloxi)metil)norborneno, poliacetileno-b-norborneno, óxido de polietileno-b-norborneno, óxidos de poliebutileno-óxidos de etileno, óxidod de polietileno-b-siloxano, y el copolímero de tribloque e poliisopreno-b-siloxano, y el copolímero de tribloque de poliisopreno-b-estireno-b-2-vinilpiridina.

3. Tercer componente: hidrófobo, o anfifilio no tensoactivo:

a. alcano o alqueno, otro compuesto alifático de cadena larga,

b. compuesto aromático, tal como tolueno,

c. alcohol de cadena larga,

d. un glicérido (diglicérido o triglicérido),

e. un sorbitán acilado, tal como triéster de sorbitán (v.gr., trioleato de sorbitán), o sesquioleato, o una mezcla desorbitanes con diferente números de cadenas de acilo entre 2 y 6,

f. otro hidrófobo o anfifilo no tensoactivo, o una mezcla con uno o más de los anteriores,

g. ninguno.

Los terceros componentes adecuados (hidrófobos o anfifilos no tensoactivos) incluyen: n-alcano, en donde (n) es de 6 a 20, incluyendo las variantes ramificadas, insaturadas y sustituidas (alquenos, cloroalcanos, etc), colesterol y compuestos relacionados, terpenos, diterpenos, triterpenos, alcoholes grasos, ácidos grasos, aromáticos, ciclohexanos, bicíclicos, tales como naftalenos y naftoles, quinolinas y benzoquinolinas, etc., tricíclicos, tales como carbazol, fenotiazina, etc., pigmentos, clorofila, esteroles, triglicéridos, extractos de aceite natural (tales como aceite de trébol, aceite de anís, aceite de canela, aceite de coriandro, aceite de eucalipto, aceite de menta), cera, bilirrubina, bromo, yodo, proteínas y polipéptidos hidrofóbicos y anfifílicos (incluyendo gramicidina, caseína, proteínas receptoras, proteínas ancladas a lípido, etc.), anestésicos locales (tales como butacaína, ecgonina, procaína, etc.), y polímeros hidrofóbicos de bajo peso molecular (ver el listado de los polímeros anterior). Los terceros componentes especialmente preferidos son: aceite de anís, aceite de trébol, aceite de coriandro, aceite de canela, aceite de eucalipto, aceite de menta, cera de abejas, benzoína, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, naftol, capsaicina, alcohol cetearílico, alcohol cetílico, cinamaldehido, manteca de cacao, aceite de coco, aceite de semilla de algodón /hidrogenado), ciclohexano, ciclometicona, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dicotilo, DIPAC, ftalato de etilo, vainillina etílica, eugenol, ácido fumárico, diestearato de glicerilo, mentol, acrilato de metilo, salicilato de metilo, alcohol miristílico, ácido oleico, alcohol oleico, cloruro bencílico, parafina, aceite de cacahuete, piperonal, aceite de semilla de colza, resina, aceite de ajonjolí, ésteres de ácido graso de sorbitan, escualano, esqualeno, ácido estérico, triacetina, trimiristina, vainillina, y vitamina E.

El solvente polar (o en el caso de un copolímero de bloque, el solvente preferido) puede ser:

a. agua,

b. glicerol,

c. formamida, N-metil formamida, o dimetil formamida,

d. etilenglicol u otro alcohol polihídrico,

e. nitrato de amonio etílico,

f. otros solventes polares no acuosos, tales como N-metil sidnona, N-metil acetamida, cloruro de piridinio, etc.,

g. una mezcla de dos o más de los anteriores.

Los solventes polares deseables son agua, glicerol, etilenglicol, formamida, N-metil formamida, dimetil formamida, nitrato de amonio etílico, polietilenglicol.

Como se mencionó anteriormente, el recubrimiento externo (20) se puede formar de un material cristalino no lamelar. El término "no lamelar", como se aplica a la estructura de cristal de la presenta, se debe tomar en el siguiente contexto. Las fases cristalinas lamelares, que son distintas de las fases cristalinas líquida lamelares, se presentan en compuestos orgánicos (normalmente lípidos polares), compuestos inorgánicos, y organometálicos. Aunque estas fases pueden ser materiales verdaderamente cristalinos y, por consiguiente, pueden exhibir un ordenamiento de celosía tridimensional de rango largo de los átomos constituyentes (o moléculas, en el caso de un material cristalino orgánico) en el espacio, las fuerzas e interacciones entre los átomos - que pueden incluir enlace covalente, enlace iónico, enlace de hidrógeno, interacciones estéricas, interacciones hidrofóbicas, fuerzas de dispersión, etc., - son muchos más fuertes entre los átomos o moléculas constituyentes que están adentro del plano de una lámina que a través de una lámina distinta. Por ejemplo, en el caso de la estructura en capas del grafito, los átomos adentro de una capa se enlazan covalentemente entre sí en una red bidimensional, mientras que entre capas distintas no hay enclace, solamente las fuerzas de dispersión y las interacciones estéricas más débiles. Esta ausencia de fuertes interacciones interlamelares locales da lugar a un número de propiedades fisicoquímicas que los hacen indeseables como materiales de recubrimiento en la presente invención.

Para empezar, la integridad física de los cristales lamelares se compromete inherentemente por las interacciones locales débiles entre las capas. Esto es evidenciado dramáticamente mediante la comparación entre el grafito (una forma cristalina en capas del carbón) con el diamante (una forma cristalina del carbón que tiene un enlace tridimensional). Realmente, el hecho de que el grafito sea un ingrediente importante en ciertos lubricantes, debido a la facilidad con la cual se deslizan las capas unas sobre otras, mientras que el diamante abrasivo, ilustra el carácter de "tipo líquido") de las estructuras cristalinas en capas en términos de su respuesta al esfuerzo cortante. Este mismo efecto de deslizamiento interlamelar, de hecho, es el mismo efecto que da lugar a la viscosidad mucho más baja de la fase cristalina líquida lamelar, comparándose con aquélla de otras fases cristalinas líquidas, en particular comparándose con la viscoelasticidad muy alta de la fase cúbica bicontinua. Como una indicación adicional de esta naturaleza de tipo líquido, la dureza de Moh del grafito es de 1.0, mientras que aquélla del diamante es de 10. La pérdida de integridad con el esfuerzo cortante en el caso del grafito se ve en la vida diaria con los lápices de "plomo", que son de grafito.

Los efectos perjudiciales asociados con las estructuras cristalinas en capas se pueden ver en la vida diaria, inclusive en situaciones en donde no esté involucrado un esfuerzo cortante macroscópico. De conformidad con un modelo bien aceptado de la estructura de las emulsiones realizado por Stig Friberg, como es revisado por Larsson, K. y S. Friberg, Editores, 1990, Food Emulsions, 2ª. Edición, Marcel Dekker, Inc., NY, los recubrimientos cristalinos líquidos lamelares, o comúnmente cristalinos lamelares, estabilizan las gotitas de aceite en una emulsión de aceite en agua, y las gotitas de agua en una emulsión de agua en aceite. En las emulsiones comúnmente encontradas, tales como la leche, el helado, la mayonesa, etc., las inestabilidades que son bien conocidas para la persona común - y en el campo referidas como "rompimiento" de las emulsiones - se deben en gran parte a la fluidez de estos materiales de recubrimiento en capas. Inclusive en una emulsión pasiva, estos recubrimientos en capas sufren una alteración continua, cavitación y coalescencia, y con el tiempo, cualquier emulsión debe sucumbir finalmente al efecto desestabilizante de estas alteraciones.

Y en todavía otro nivel, los materiales cristalinos en capas exhiben inestabilidades químicas del tipo que impediría su aplicación como recubrimientos en las modalidades de la presente invención. Considere el caso de los complejos de Werner isomorfos para ditiocianato de niquel-tetra (4-metilpiridina), que forman los compuestos de clatrato con una celosía anfitriona que contiene moléculas huéspedes empotradas, en la mayoría de los casos produciendo poros permanentes al removerse del huésped. Uno de estos complejos de Werner se utilizó como el recubrimiento en una partícula en el Ejemplo 22, ilustrando de esta manera el uso de la presente invención en la creación de partículas con recubrimientos que poseen poros fijos, de tamaño controlado y de alta selectividad. De acuerdo con J. Lipkowski, Inclusion Compounds I, Acedemic Press, Londres (1984)4 son estables solamente en la presencia de las moléculas huéspedes, mientras que las fases beta conservan su porosidad, inclusive en ausencia de moléculas "huéspedes". La estructura tridimensional no en capas de las fases beta se describe con detalle en la misma publicación, tal como: "...las fases beta... tienen un sistema tridimensional de cavidades interconectadas a través de canales de un tamaño molecular".

El recubrimiento externo 20 puede proteger al núcleo interno 10 y a cualquiera agentes activos o componentes dispuesto en el mismo, por ejemplo, contra la oxidación, hidrólisis, liberación prematura, precipitación, ruptura, vació, ataque enzimático, degradación de otros componentes de la preparación, y/o condiciones externas a las partículas recubiertas, por ejemplo, en su preparación, tales como pH, fuerza iónica, o la presencia de impurezas bioactivas, tales como proteasas o nucleasas. Los ejemplos de cada uno de éstos son:

oxidación: v.gr., para antioxidantes, tales como vitamina C, que por su naturaleza son muy sensibles a la oxidación, o lípidos insaturados;

hidrólisis: v.gr., para un fármaco con un enlace de éster lábil;

liberación prematura: v.gr., durante el almacenamiento;

precipitación: v.gr., para un fármaco en la forma protonada (clorhidrato) que se desprotonaría al pH corporal, y por lo mismo llegaría a se insoluble;

ruptura: v.gr., en los casos en los que el procesamiento después de la encapsulación pone en peligro a los compuestos sensibles a la ruptura, tales como las proteínas;

vacío: v.gr., en los casos en los que el procesamiento involucra secado al vacío;

ataque enzimático: una hormona de péptido, tal como somatostatina, que normalmente es digerida rápidamente por las enzimas del cuerpo, se puede mantener activa en circulación hasta que alcance el sitio de liberación y acción;

degradación de otros componentes: v.gr., en donde inclusive una ligera reactividad entre un componente dispuesto en el núcleo interno y uno externo podría, sobre una vida de anaquel de meses o años, presentar un problema;

pH externo: v.gr., un fármaco en forma protonada podría encapsularse a un pH interno bajo para asegurar la solubilidad, pero sin requerir de un pH bajo del líquido exterior, que de otra manera molestaría el estómago;

fuerza iónica externa: v.gr., cuando una proteína se encapsula para evitar la salida de sal y la desnaturalización;

impurezas externas, tales como proteasas, nucleasas, etc.: v.gr., cuando el exterior contiene un producto derivado del biorreactor donde la remoción del las proteasas podría ser prohibitivamente costosa.

Para el recubrimiento externo 20, el material cristalino no lamelar puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, un mineral, un metal, tal como oro, u otra forma elemental cristalina, tal como yodo, o un complejo organometálico.

La estructura de los materiales de recubrimiento cristalinos lo lamelares puede ser:

a. cristalina, no porosa,

b. cristalina con una red de poros de una dimensión,

c. cristalina con una red de poros de dos dimensiones;

d. cristalina con una red de poros de tres dimensiones;

El recubrimiento puede tener las siguientes características de carga superficial.

1. Carga catiónica neta:

a.: bajo todas las condiciones encontradas en el uso normal, o

b.: bajo ciertas condiciones encontradas en una o más etapas de uso.

2. Carga aniónica neta:

a.: bajo todas las condiciones encontradas en uso normal, o

b.: bajo ciertas condiciones encontradas en una o más etapas de uso.

3. Sin carga:

a.: en el punto isoeléctrico solamente, o

b.: sobre una escala de pH que se extienda en la escala de uso normal, o

c.: en una escala de pH que se obtenga/se induzca durante una etapa de uso (tal como durante la recolección de las partículas por medio de floculación).

Los ejemplos de los materiales de recubrimiento cristalinos no lamelares adecuados, es decir, los compuestos que se presentan en la forma cristalina no lamelar sobre las escalas de temperatura útiles, y que en la mayoría de los casos son de una baja toxicidad e impacto para el medio ambiente son:

Ácido ascórbico; palmitato ascórbico, ácido aspártico; benzoína; beta-naftol; subcarbonato de bismuto; hicroxitolueno butilado; butilparabeno, acetato de calcio; ascorbato de clacio; carbonato de calcio; cloruro e calcio; citrato de calcio; hidróxido de calcio;fosfato de calcio, dibásico; fosfato de calcio, tribásico; pirofosfato de calcio; salicilato de calcio; silicato de calcio; sulfato de calcio; carmín; alcohol cetearílico; alcohol cetílico; cinamldehído; ácido cítrico; clorhidrato de cisteína; sebacato de dibutilo; esculina; óxido férrico; citrato férrico; óxido ferrosoférrico; ácido gentísico; ácido glutámico; glicina; oro; histidina; hidroclorotiazida; yodo; óxido de hierro; sulfato laurílico; leucina; magnesio; silicato de magnesio y alumnio; carbonato de magnesio; hidróxido de magnesio; óxido de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de magnesio; trisilicato de magnesio; ácido maleico; D, L-ácido málico; salicilato de metilo; metilparabeno; glutamato monosódico; galato de propilo; propilparabeno; sílice; silicio; dióxido de silicio; aluminosilicato de sodio; aminobenzoato de sodio; benzoato de sodio; carbonato de sodio; cloruro de sodio; citrato de sodio; metabisulfito de sodio; nitrato de sodio; fosfato sodio, dibásico; propionato de sodio; salicilato de sodio; estanato de sodio; succinato de sodio; sulfato de sodio; tiosulfato de sodio; ácido succínico; talco; triturato de talco; ácido tartárico; D, L-ácido tartárico; tartrazina; telurio; dióxido de titanio; triacetina; citrato de trietilo; tricloromonofluoroetano; trometamina y clorhidrato de 2-hidroxi-n-ciclopropilmetil-morfinano; óxido de zinc.

Los recubrimientos de fosfato de calcio son de interés en las aplicaciones biomédicas y farmacéuticas, ya que los fosfatos de calcio son componente mayor de los huesos, los dientes, y otros componente estructurales. Por ejemplo, en el tratamiento de osteoporosis, la liberación del compuesto farmacéutico apropiado podría ser desencadenada por condiciones fisiológicas que induzcan la disolución del hueso (y por consiguiente, del recubrimiento de la partícula).

Los recubrimientos de nitrato de potasion son de interés en las aplicaciones agrícolas, ya que el recubrimiento también actúa como fertilizante de plantas.

El yodo, ácido aspártico, ácido benzoico, hidroxitolueno butilado, edetato de calcio disódico, ácido gentísico, histidina, galato de propilo y óxido de zinc pueden ser particularmente útiles como recubrimientos cristalinos en aplicaciones farmacéuticas potenciales, debido a que tienen una solubilidad en agua relativamente baja (en general menos del 5 por ciento), y están en la lista de FDA de ingredientes inactivos aprobados para formulaciones inyectables.

Son de un interés particular como materiales de recubrimiento los clatratos. Los ejemplos de estos materiales son como sigue:

1. Clatratos y compuestos de inclusión (algunos de los cuales retienen la porosidad permanente al removerse de las moléculas huéspedes):

Complejos de Werner de la forma MX_{2}A_{4}, en donde M es un catión divalente (Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Cd, Mn, Hg, Cr), X es in ligando aniónico (NCS^{-}, NCO^{-}, CN^{-}, NO_{3}^{-}, Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}), y A es una piridina sustituida por ligando eléctricamente neutra, alfa-arilalquilamina o isoquinolina; los ejemplos de A incluyen 4-metilpriridina, 3, 5-dimetilpiridina, 4-fenilpiridina, y 4-vinilpiridina. Se pueden incluir un amplio rango de moléculas huéspedes en estos complejos, siendo los ejemplos benceno, tolueno, xileno, diclorobenceno, notrotolueno, metanol, clorometano, argón, kriptón, xenón, oxígeno, nitrógeno, dióxido de carbono, disulfuro de carbono, etc.

Quelatos que llevan oxígeno reiversibles, tales como bis-salicilaldehído-etilendiimina-cobalto y otros derivados de bis-salicilaldehído-imina-cobalto, dihistidina de cobalto(II), y los complejos de aminoácido de cobalto(II) relacionados, dimetilglioxima de argón (II), y ditemilglioxima de níquel(II).

Complejos de la forma K_{2}Zn_{3} [Fe(CN) _{6}]\cdotxH_{2}O, donde ciertos valores de la variable (x) corresponden a complejos que producen poros permanentes al removerse del agua.

2. Zeolitas:

zeolita NaX del tipo de faujasita,

zeolita NaY del tipo de faujasita,

zeolita VPI-5.

Las partículas recubiertas (1) de la presente invención tienen aplicación en una variedad de campos. Las partículas recubiertas (1) se adaptan para absorber uno o más materiales a partir de un medio ambiente seleccionado, absorber uno o más materiales a partir de un medio ambiente seleccionado, o liberar uno o más materiales, tales como agentes activos, dispuestos en la matriz.

Con respecto a la absorción, las partículas recubiertas se pueden utilizar para cosechar productos o eliminar desechos en los procesos de reacción biológicos o químicos, que portan catalizadores en estos procesos, para remover toxinas, antígenos, o productos de desecho en aplicaciones médicas, por identificar unos cuantos ejemplos.

Con respecto a la adsorción, las partículas recubiertas se pueden utilizar como medios cromatográficos y adsorbentes de gas.

Con respecto a la liberación, las partículas recubiertas se pueden utilizar para la liberación controlada de sustancias farmacéuticos, tales como sustancias contra el cáncer o sustancias de terapia fotodinámica, o materiales cosméticos o cosmecéuticos. Se puede disponer una sustancia activa en la matriz para liberarse al desencadenarse la liberación. Por ejemplo, un material farmacéutico o biológicamente activo se puede disponer en la matriz.

En las aplicaciones de estas micropartículas en el suministro de fármacos, o con proteínas o polipéptidos embebidos (en particular proteínas receptoras), puede ser altamente conveniente tener una matriz interna que, aunque sea sintética o semisintética, se diseñe para simular estrechamente las propiedades fisicoquímicas de una biomembrana natural de una célula viva. Esto podría ser importante para el funcionamiento apropiado de una proteína receptora u otro componente de membrana, por ejemplo, o para promover la asimilación de la matriz interna en la biomembrana natural en el suministro de fármacos. Las propiedades fisicoquímicas que pueden ser importantes en este contexto incluyen la rigidez de la bicapa (una medida de la resistencia al doblez), la fluidez de la bicapa (una medida de la microviscosidad de la bicapa interna), la longitud de la cadena de acilo y el espesor de la bicapa, el parámetro de orden como una función de la posición sobre las cadenas de acilo del lípido, la densidad de la carga superficial, la presencia o la ausencia de dominios de lípido segregados de diferente composición adentro de la bicapa, la curvatura de la bicapa y la curvatura de la monocapa(para una descripción de la relación entre estas dos curvaturas, ver H. Wernerström y D.M. Anderson, en Statistical Thermodynamics and Differential Geometry of Microstructured Materials, Editores, H.T. Davis y J.C.C. Nitsche, Springer-Verlag, 1992, página 137), el contenido de colesterol, el contenido de carbohidrato, y la proporción de lípido:proteína. Mediante la elección apropiada de la composición, se pueden ajustar estos parámetros hasta un gran grado en un sistema artificial, es decir, una fase líquida nanoestruturada o una fase cristalina líquida. Por ejemplo, la rígidez de la bicapa se puede reducir mediante la dicción de anfifilos, particularmente alcoholes alifáticos; y la carga de la bicapa se puede ajustar mediante el ajuste de la proporción entre los lípidos cargados (tales como ácido fosfatidilcolina) y los lípidos cargados (tales como ácido fosfatídico). También, la adición de colesterol es importante para la función de un número de proteínas de membrana. La fase lamelar, la fase cúbica bicontinua invertida, la fase L3, y hasta un menor grado la fase hexagonal invertida, son en particular adecuadas para este planteamiento. Por consiguiente, una partícula de la presente invención, siendo la matriz interna una fase con características fisicoquímicas afinadas para el funcionamiento de proteínas incorporadas u otras biomoléculas, puede ser muy valiosa en productos para uso farmacéutico, ensayos clínicos, productos de investigación bioquímica, etc.

Las proteínas de membrana son en general crucialmente dependientes de una gran cantidad de bicapa, con el objeto de funcionar apropiadamente, e inclusive para mantener una conformación apropiada, y para estas proteínas, la presente invención - particularmente con las propiedades de bicapa afinadas como se describió anteriormente - podría ser una matriz excelente y muy útil. Los ejemplos de las proteínas de membrana incluyen, en adición a las proteínas receptoras, proteínas tales como proteinaza A, encefalinasa, peptidasa de dipeptidilo IV, transferasa de gammaglutamilo, galactosidasa, neuraminadasa, alfa-manosidasa, colinesterasa, arilamidasa, surfactina, ferroquelatasa, espiralina, aproteínasa de enalce de penicilina, glicotransferasas microsomales, quinasas, proteínas de membrana externa bacteriana, y antígenos de histocompatibilidad.

En vista de los requerimientos demandantes para el suministro de productos farmacéuticos en el tratamiento de cánceres, las ventajas y la flexibilidad de la presente invención hacen particularmente atractivo el suministro y la liberación de sustancias anticeoplásticas, tales como, por ejemplo, las siguientes:

Antineoplásticos Sustancias de alquilación

Sulfonatos de Alquilo - Busulfán, Improsulfán, Piposulfán.

Aziridinas - Benzodepa, Carboquona, Meturedepa, Uredepa.

Etileniminas y Metilmelaminas - Altretamina, Trietilenmelamina, Trietilenfosforamida, Trietilentiofosforamida, Trimetilolmelamina.

Mostazas de Nitrógeno - Clorambucil, Clornafazina,Ciclofosfamida, Estramustina, Ifosfamida, Mecloretamina, Clorhidrato de Oxido de Mecloretamina, Melfalán, Novembiquina, Fenesterina, Prednimustina, Trostofamida, Mostaza de Uracilo.

Nitrosoureas - Carmustina, Clorozotocina, Fotemustina, Lomustina, Nimustin, Ranimustina.

Otras - Dacarbazina, Manomustina, Mitobronitol, Mitolactol, Pipobromán.

Antibióticos - Actacinomicinas - Actinomicina F1, Antramicina, Azaserina, Bleomicinas, Cactinomicina, Carubicina, Carzinofilina, Cromocinas, Dactinomicina, Daunorrubicina, 6-Diazo-5-OXO-L-norieucina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Mitomocinas, Acido Micofenólico, Nogalamicina, Olivomicianas, Peplomicina, Plicamicina, Porfimicina, Estreptonigrina, Estreptozocina, Tubercidina, Ubenimex, Zinostitina, Zorrubicina.

Antimetabólicos

Análogos de Acido Fólico - Denopterina, Metotrexato, Pteropterina, Trimetrexato.

Análogos de Purina - Flurarabina, 6-Mercaptopurina, Tiamiprina, Tioguanina.

Análogos de Pirimidina - Ancitabina, Azacitidina, 6-Azauridina, Carmofur, Citarabina, Doxifluridina, Anocitabina, Floxuridina, Fluorouracilo, Tegafur.

Enzimas - L-Asparaginasa

Otras - Aceglatoma, Amzacrina, Bestrabucil, Bisantreno, Carboplatina, Cisplatina, Defosfamid,a Demecolcina, Diaziguona, Eflornitina, Acetato de Eliptinio, Etoglucid, Etoposida, Nitrato de Galio, Hidroxiurea, Interferón-ot, Interferón-P, Interferón-y, Interleucina-2, Lentinán, Lonidamina, Mitoguazona, Mitoxantrona, Mopidamol, Mitracrina, Pentostatina, Fenamet, Pirarrubicina, Acido Podofilínico, 2-Etilhidrazida, Procarbazina, PSK09, Razoxano, Sizofirán, Espirofermanio, Taxol, Teniposida, Acdido Tenuazónico, Triaziquona, 2,2',211-Triclorotrietilamina, Uretano, Vinblastina, Vincristina, Vindesina.

Antineoplástico (hormonales)

Andrógenos - Calusterona, Propionato de Dromostanologa, epitiostanol, Mepitiostano, Testolactona.

Antiadrenales - Aminoglutetimida, Mitotano, Trilostano.

Andaandógenos - Flutamida, Nilutamida.

Antiestrógenos - Tamoxifeno, Toremifeno.

Estrógenos - Fosfestrol, Hexestrol, Fosfato de Poliestradiol.

Análogos de LH-RH - Buserelina, Goserelina, Leuprolida, Triptorelina.

Progestógenos - Acetato de Clormadinona, Medroxiprogesterona, Acetato de Megestrol, Melengestrol.

Antineoplásticos (fuente de radiación)

Americio, Cobalto, Aceite ^{131}I-Etiodizado, Oro (Radiactivo, Coloidal), Radio, Radón, Yoduro de Sodio (Radio-activo), fosfato de Sodio (Radiactivo).

Auxiliares antineoplásticos

Rellenador de Acido Fólico - Acido Folínico

Uroprotector - Mesna.

Otros ejemplos de usos de las partículas recubiertas de la presente invención incluyen:

1. Pinturas y tintas, incluyendo Microencapsulación de pigmentos; Carga catiónica depigmentos (en donde la dependencia en el pH puede ser importante). Rellenos y sustancias texturizantes para pinturas no acuosas.

2. Papel, incluyendo Opacificadores microcapsulars (también en pinturas); Microcápsulas de tinta sensibles a la presión para papel de copiado sin carbón.

3. No hilados, incluyendo Aditivos que se adhieran a las fibras a través del procesamiento.

4. Agrícolas, incluyendo Liberación controlada de feromonas (alguna de las cuales son de otra manera volátiles o inestables en el medio ambiente si no están encapsuladas) para control de insectos; Liberación controlada de quimiesterilizantes de insectos y reguladores del creciemientos (muchos de los cuales son de otra manera inestables en el medio ambiente); Liberación controlada de otros plaguicidas (siendo importantes la independencia de la temperatura);Liberación controlada de herbicidas; Encapsulación de reguladores del crecimientos de las plantas de etileno y acetileno (que de otra manera son volátiles); Modificadoresdel sabor que para alejar a las plagas de mamíferos (v.gr., capsacina);Liberación de nutrientes y fertilizantes.

5. Medio ambiente y bosques, incluyendo la Liberación controlada de herbicidas acuáticos para control de hierbas; Liberación controlada de otros herbicidas; Liberación controlada de nutrientes en maricultura; Tratamiento de la tierra y Liberación de nutrientes; Encapsulación y liberación de sustancias quelantes (por ejemplo, para contaminantes de metal pesado); Control del deposito y el destino en el medio ambiente de los activos (es decir, a través de la liberación dirigida del recubrimiento de cristal y/o la propiedad adhesiva de la fase cúbica); Encapsulación de sustancias higroscópicas u otras sustancia de "siembra" (v.gr., urea y cloruro de sodio) para control meteorológico.

6. Vacunas, incluyendo HIV gag, transfección gagpol de células como un ejemplo; Auxiliares para la presentación apropiada de antígenos o anticuerpos.

7. Medicina nuclear, incluyendo Separación de dos radionúclidos (de otra manera mutuamente destructivos) en partículas separadas para el tratamientos del cáncer.

8. Cosméticos, incluyendo Crema para la piel antioxidante y antiedad; Separación de dos componente de un médicamente antiacné; Lociones bronceadoras con prostaglandinas y vitaminas encapsuladas; Encapsulación de vitaminas solubles en grasa, vitaminas oxidativamente sensibles, mezclas de vitaminas; Encapsulación de perfumes volátiles y otros odorizantes; Perfumes volátiles encapsulados para anuncios de rascar y oler; Encapsulación de removedores de maquillaje colátiles u otros cosméticos para formación de película; Solventes encapsulados para removedores de barniz de uñas (o el barniz mismo); Partículas en aerosol que contienen tinte para el cabello encapsulado; Toallas sanitarias que contiene desodorante encapsulado.

9. Veterinario, incluyendo la Liberación controlada de compuestos volátiles contra pulgas; Aditivos de alimentos encapsulados para rumiantes; Encapsulación de antimicrobianos e insecticidas en cría de animales.

10. Dentales, incluyendo Componentes dentífricos de liberación controlada, particularmente compuestos anti-cálculos hidrolíticamente inestables; Suministro de compuestos orales contra el cáncer (fotofirina).

11. Catalizadores de polimerización en sistemas de resina de un recipiente (un solo paquete).

12. Productos para el hogar, incluyendo Refrescantes de aire de liberación controlada, perfumes; Repelentes de insectos de liberación controlada; Detergentes para lavandería (v.gr., proteasas ancapsuladas); Otras aplicaciones de detergencia; Suavizantes; Abrillantadores fluorescentes.

13. Industriales, incluyendo la Encapsulación de fosfina, dibromuro de etileno, etc., volátiles para la fumigación de productos almacenados; Partúicluals catalíticas; Micropartículas de carbón activado para sorción y purificación.

14. Aditivos de polímero, incluyendo Aditivos de polímero para la protección de alambres, papeles, cartones, etc., de roedores, Modificadores de impacto; Colorantes y opacificantes; Retardantes de flama y supresores de humo; Estabilizantes; Abrillantadores ópticos.

Las limitaciones en la encapsulación basada en polímero actual ade los aditivos incluyen un bajo punto de fusión (durante el procesamiento), incompatibilidad de polímros-polímero, limitaciones en el tamaño de las partículas, transparencia óptica, etc. Algunos aditivos de polímero utilizados para lubricación del polímero se basan en ceras, que sufren de un punto de fusión muy bajo, con la excepción de ciertas ceras sintéticas que son costosas.

15. Procesamiento de alimentos y bebidas, incluyendo la Encapsulación de saborizantes (volátiles), aromas, y aceites (v.gr., como, menta); Encapsulación de grasas vegetales en alimento para ganado; Enzimas encapsuladas para fermentación y purificación (v.gr., reductasa de diacetilo en la elaboración de cerveza); Encapsulación como una alternativa al blanqueo, para un mayor tiempo de vida de los alimentos congelados; Aditivos de tabaco microencapsulados(saborizantes); Sustancias reguladoras desencadenadas por el PH; remoción de impurezas y decoloración utilizando carbón activado encapsulado en un material poroso.

16. Fotografía, incluyendo Película de grano fino con dispersiones de partículas fotorreactivas en submicras; Película más rápida debido a la transparencia óptica (y por consiguiente, más alta transmisión), y tiempos de difusión más cortos de la dispersión en submicras; Microencapsulación de sustancias de fotoprocesamiento.

17. Explosivos y propelentes, incluyendo tanto propelentes líquidos como sólidos y explosivos que se utilizan en horma encapsulada; también, se utiliza agua en forma encapsulada como un moderador de temperatura en los propelentes sólidos.

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18. Investigación, incluyendo Columnas empacadas en microcápsulas en extracciones y separaciones; Ensayos bioquímicos, particularmente en la investigación y rastreo farmacéutico.

19. Diagnóstico, incluyendo Marcadores encapsulados para angiografía y radiografía, y Ensayos clínicos que involucran proteínas sensibles al moho y glicolípidos.

Los desencadenadores deseables para comenzar la liberación de las sustancias activas, o alternativamente para comenzar la absorción, son:

I. La liberación e mediante disolución o alteración del recubrimiento.

: A. Variable intensiva

: 1. pH

: 2. Fuerza iónica

: 3. Presión

: 4. Temperatura

: B. Variable extensiva u otra

: 1. Dilución

: 2. Acción tensoactiva

: 3. Actividad enzimática

: 4. Reacción química (no enzimática)

: 5. Formación de complejo con el compuesto objetivo

: 6. Corriente eléctrica

: 7. Irradiación

: 8. Tiempo (es decir, disolución lenta)

: 9. Ruptura(índice de ruptura crítico efectivo)

II. La liberación o la absorción es por medio de los poros del recubrimiento, circunviniendo la necesidad de la disolución o alteración del recubrimiento.

1. Selectiva por el tamaño de los poros contra el tamaño del compuesto.

2. Selectiva por la polaridad de la pared de los poros contra la polaridad del compuesto.

3. Selectividad por la ionicidad de la pared los poros contra la ionicidad del compuesto.

4. Selectiva por la forma de los poros contra la forma del compuesto.

5. Selectiva en virtud del hecho de que algunos compuesto o iones forman compuesto de inclusión porosos con el recubrimiento, mientras que otros no (aunque esto es en general una combinación de los 4 efectos anteriores).

En una modalidad preferida, la partícula recubierta se puede hacer mediante:

1. Proporcionar un volumen de la matriz que incluye cuando menos una especie química que tenga una fracción capaz de formar un material cristalino no lamelar al reaccionar con una segunda fracción, y

2. poner en contacto el volumen con un fluido que contenga cuando menos una especie química que tenga la segunda fracción, para hacer reaccionar la primera fracción con la segunda fracción, y subdividir de una manera contemporánea el volumen en partículas, mediante la aplicación de energía al volumen.

De una manera alternativa, la partícula recubierta se puede hacer mediante:

1. proporcionar un volumen de la matriz que incluye el material cristalino no lamelar en solución en ella, y

2. hacer que el material cristalino no lamelar llegue a ser insoluble en la matriz, y subdividir de una manera contemporánea el volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen.

En el procedimiento general, un volumen de la matriz se carga con un compuesto A capaz de formar un material cristalino no lamelar al reaccionar con el compuesto B, y un fluido (normalmente una solución acuosa, con frecuencia referida como la "solución superior"), que contenga un compuesto B, se sobrepone sobre éste, y el contacto entre el compuesto A y el compuesto B induce la cristalización en la interfase interna/externa, que acoplada con la aplicación de energía, tal como sonicación, hace que las partículas recubiertas con el material cristalino no lamelar no rompan en el fluido. Este procedimiento de la presente invención es adecuado de una manera única para producir dispersiones acuosas de partículas recubiertas que tengan recubrimientos de materiales con bajas solubilidades en agua, es decir, de preferencia menores de aproximadamente veinte (20) gramos por litro de agua, y todavía más preferiblemente menores de aproximadamente diez (10) gramos por litro de agua. Es altamente conveniente en estos procesos que el componente A se disuelva (es decir, no meramente se disperse o se suspenda) en la matriz antes del contacto con el B, y se inicie la sonicación, con el objeto de obtener una dispersión homogénea de micropartículas al final. Como se describió anteriormente, ésta es una razón (en adición a los requerimientos para optimizar la solubilización de los activos, particularmente los productos biofarmacéuticos, en la matriz) para la importancia de una matriz nanoestructurada que tenga microdominios acuosos, con el objeto de permitir la solubilización del compuesto A, que en muchos casos es soluble solamente en solventes polares. En particular, las reacciones que producen precipitados cristalinos inorgánicos no lamelares se realizan en general de una manera más conveniente y efectiva en un medio acuoso, y las reacciones que producen precipitados cristalinos orgánicos no lamelares a partir de precursores solubilizados, con frecuencia se seleccionan de una manera más conveniente y efectiva en reacciones de protonación o desprotonación inducidas por el pH de las formas de sal solubles del material de recubrimiento externo cristalino no lamelar deseado, en donde el agua (o un microdominio acuoso) es un medio obvio.

De una manera alternativa, se podría utilizar una temperatura fría, o promotor de cristalización, o corriente eléctrica, para producir la cristalización.

En adición a la sonicación, se podrían utilizar otros procedimientos de emulsificación convencionales como entradas de energía. Estos incluyen microfluidización, homogeneización de válvula [Thornberg, E. Y Lundh, G. (1978), J. Food Sci. 43:1553] y agitación con aspas, etc. Deseablemente, se agrega un tensoactivo soluble en agua, de preferencia un copolímero de bloque anfifílico de varios miles de dáltones de peso molecular, tal como PLURONIC F68, a la solución acuosa, con el objeto de estabilizar las partículas recubiertas contra la agregación a medida que se formen. Si se utiliza sonicación para promover la formación de partículas, este tensoactivo también sirve para mejorar el efecto de la sonicación.

Muchas de las partículas recubiertas con material cristalino no lamelar descritas en los Ejemplos reportados en la presente, se hicieron mediante un proceso en donde dos o más reactivos reaccionan para formar un precipitado en la interfase entre la solución externa y la fase líquida o cristalina líquida nanoestructurada, y el precipitado forma el recubrimiento externo. Otro procedimiento que tiene similitudes importantes, así como diferencias importantes, con este procedimientos, es un procedimiento general en donde el material que va a formar el recubrimiento, denominado el material A, se disuelve en el material en fase líquida o en el material en fase cristalina líquida, siendo esta disolución promovida por el cambio de una o más condiciones en el material, tales como un incremento en la temperatura (pero podría ser otro cambio, tal como una disminución en la presión, una adición de un solvente volátil, etc.). Este cambio debe ser reversible, de tal manera que al invertir la condición -disminuir la temperatura, incrementar la presión, evaporación del solvente, etc.- el sistema se revierta a una mezcla de dos fases de un material en fase líquida o cristalina líquida nanoestructurada, y un material cristalino no lamelar A. La entrada de energía se aplica antes de que el material cristalino no lamelar A tenga tiempo para hacerse más grueso hasta cristales grandes, en donde esto puede ser a través de la aplicación de ultrasonido, y otra metodología de emulsificación. Esto ocasiona el rompimiento de las partículas recubiertas con el material cristalino no lamelar A.

Para el caso en que se utilice la temperatura, la solubilidad del compuesto A en el material en fase líquida nanoestructurada o el material en fase cristalina líquida nanoestructurada, debe cambiar con la temperatura, y mientras más alta sea la magnitud de la pendiente de la gráfica de la solubilidad contra la temperatura, más pequeño seré el incremento de temperatura necesario para realizar este proceso. Por ejemplo, la solubilidad del nitrato de potasio en agua es una función muy fuerte de la temperatura.

Una diferencia fundamental entre el proceso de reacción de precipitación y este tipo de proceso, es que, en este tipo de proceso, solamente se necesita un compuesto (A) en adición a la matriz interna nanoestructurada. En el procedimiento de reacción de precipitación, se necesitan cuando menos dos compuesto, el componente A que está en la fase nanoestructurada, y el componente B que empieza en la fase externa ("solución superior"), que se sobrepone encima de la fase nanoestructurada. En este caso, el componente B con frecuencia es simplemente un componente ácido o básico adecuadamente elegido. Esto sirve para señalar una similitud entre los dos procesos, en que la presencia del componente B en la fase externa puede pensarse alternativamente con una "condición" (en particular, el pH en el caso de ácido/base), que ocasiona la cristalización del A; es decir, el A se puede solubilizar mediante la utilización de un pH básico, y éste es reversible mediante la utilización de condiciones de pH ácido, que se aplica mediante la presencia de la fase externa. De preferencia, la distinción más importante entre los dos procedimientos es si el cambio en las condiciones que ocasionan la cristalización del A se presenta solamente cuando y en donde la fase externa ("solución superior") hace contacto con la fase nanoestructurada, como en la reacción de precipitación A/B, o si se está presentando simultáneamente a través del volumen de la fase nanoestructurada, como en la cristalización inducida por la temperatura.

También es posible utilizar un proceso que sea una combinación del proceso de reacción A/B y el proceso de temperatura descrito anteriormente. Normalmente, en ese esquema, el compuesto deseado como el recubrimiento de la partícula, se agregaría a la matriz en dos formas químicas. La primera sería la forma química del recubrimiento final, normalmente la forma de ácido libre (base libre) de un compuesto, que sería solamente a una temperatura elevada, e insoluble en la matriz a la temperatura de la formación de la partícula. La segunda sería una forma precursora, normalmente la forma de sal hecha mediante la reacción del ácido libre con una base, tal como hidróxido de sodio (o la reacción de la forma de base libre con un ácido, tal como ácido clorhídrico, en donde esta forma precursora sería soluble en la matriz, inclusive a la temperatura de la formación de la partícula. Por ejemplo, para el caso de un recubrimiento de partícula de ácido benzoico, tanto el ácido benzoico como el benzoato de sodio se agregarían a la matriz, en donde la matriz es tal que no disuelve el ácido benzoico a la temperatura ambiente, pero sí lo hace a una temperatura más alta. La solución superior contendría lo componentes necesarios para convertir la forma precursora hasta la forma del recubrimiento final, tal como ácido clorhídrico en el caso de benzoato de sodio. Al calentarse (de tal manera que ambas formas se disuelvan sustancialmente), y luego enfriarse, sobreponiendo la solución superior, y sonicando o agregando de otra manera energía al sistema, la formación de las partículas recubiertas involucraría los dos procedimientos de precipitación inducida por enfriamiento y formación iniciada por la reacción y precipitación del cristal de recubrimiento. Esto podría tener ventajas, en términos de proporcionar dos fuentes de material de recubrimiento cristalino que podría dar como resultado un cubrimiento de partícula en una etapa más temprana que con cualquier procedimiento por separado, proporcionando de esta manera una protección adicional contra la fusión de la partícula (y conduciendo posiblemente a una distribución de tamaños de partículas más uniforme), y una formación de partícula más eficiente con menos requerimiento de entrada de energía, etc.

Otros procedimientos que se pueden utilizar para hacer las partículas recubiertas de la presente invención son:

A. Electrocristalización

B. Siembra (con una solución supersaturada en la matriz, siembra en la fase externa).

C. Promoción (con una solución supersaturada en una fase, promotor de cristalización en la otra fase).

D. Remoción de inhibición (con una solución supersaturada en una fase, y siembra en la otra fase), o

E. Procedimiento de tiempo (los cristales crecen lentamente a partir de la solución supersaturada en la fase interna).

Con el objeto de formar muchos de los recubrimientos externos deseados, incluyendo casi todos los inorgánicos, uno de los reactivos (y normalmente ambos) inevitablemente será soluble solamente en agua, o en otro solvente polar. En particular, la mayor parte de las sales que se utilizan en estas reacciones de precipitación se disolverán solamente en solventes altamente polares. Al mismo tiempo, con el objeto de que un material de matriz sea dispersable en agua de conformidad con la presente invención, parece que una condición altamente deseable, sino es que absoluta, que el material de la fase interna no sea de una solubilidad sustancial en agua, o de otra manera algo o todo el material se disolverá en la solución superior en lugar de dispersarse en ella. Por consiguiente, con el objeto de formar estos recubrimientos, la matriz debe satisfacer dos condiciones:

Condición 1: debe contener dominios acuosos (u otro solvente polar); y

Condición 2: debe ser de baja solubilidad en agua, es decir, suficientemente baja (o con una cinética de dilución suficientemente lenta), para que no se presente la disolución sustancial de la fase durante el proceso de la producción de la partícula a partir de la fase (normalmente de 5 a 100 minutos para dispersar todo el material en partículas), ya que esto reduciría sustancialmente la eficiencia del rendimiento, y por consiguiente, podría disminuir el atractivo global del procedimiento.

Estas dos condiciones están trabajando en direcciones casi opuestas, y muy pocos sistemas pueden encontrar que esto satisfaga ambas. Los materiales en fase líquida nanoestructurada y los materiales en fase cristalina líquida, del tipo invertido o del tipo lamelar, son varios de estos muy pocos sistemas.

En algunos casos, será conveniente incorporar en la solución superior uno o más de los componentes que están en la fase líquida o cristalina líquida nanoestructurada, y a veces en cantidades apreciables. Realmente, existen casos en que puede ser conveniente tener una fase líquida nanoestructurada rica en tensoactivo para la solución superior. En particular, esto podría presentarse cuando la fase de la matriz no esté en equilibrio con agua (o una solución acuosa diluida), sino que esté en equilibrio con otra fase líquida o cristalina líquida, tal como una fase micelar, o inclusive una fase lamelar de baja viscosidad. Por consiguiente, como el "fluido" referido en la descripción general del proceso dado anteriormente, se podría utilizar esta fase, o una fase a la que se le hayan agregado componentes adicionales, tales como el reactivo B y/o un estabilizante de copolímero de bloque anfifílico. En este caso, podría bien no haber complicaciones introducidas por cualquier incorporación de esta fase superior en las micropartículas, si eso ocurriera, ya que la fase superior se podría seleccionar (y en general así se haría) para estar en equilibrio con la fase de matriz (excepto posiblemente por el intercambio del ingrediente activo entre los dos materiales, que tendría algunas consecuencias, pero éstas con frecuencia serían relativamente poco importante). Después de la formación de las partículas recubiertas, que originalmente se dispersarían en esta "solución" superior, a través del uso de filtración o diálisis, se podría cambiar la fase externa continua de éste a otro medio, tal como agua, suero, regulador del pH, etc.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero no deben interpretarse para limitar la invención.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos, los Ejemplos 14, 15, 15 y 34 demuestran sistemas con recubrimientos hechos con materiales minerales físicamente robustos, tales como ferrocianuro cúprico y fosfato de calcio, que pueden proporcionar estabilidad de las partículas intactas bajo condiciones de esfuerzo cortante más fuertes, tales como durante el bombeo de una dispersión de las partículas recubiertas, por ejemplo, para reciclo o transporte. Estos minerales también son de una baja solubilidad acuosa, haciéndolos de un interés potencial en las aplicaciones que requieran liberación del recubrimiento de la partícula mediante un fuerte esfuerzo cortante, mientras que al mismo tiempo se proteja contra la liberación debida a la simple dilución con agua. Un ejemplo de esta aplicación sería en donde se encapsule un alejador de roedores, tales como capsaicina, o toxina para roedores, en las partículas recubiertas de la presente invención, las partículas se impregnen en alambres eléctricos, cajas corrugadas y otros productos que requieran protección contra los roedores, y la acción de roer de un roedor induciría la liberación del alejador activo o de la toxina. La baja solubilidad en agua impediría que el alejador se libere prematuramente debido a condiciones de humedad.

Un material orgánico robusto que proporciona un recubrimiento que también es de una baja solubilidad acuosa, es el etilhidrocupreína, como en los Ejemplos 17 y 33, y este compuesto tienen la característica adicional de que tiene un sabor extremadamente amargo que podría proporcionar un efecto alejador adicional en una aplicación para alejar roedores.

Los Ejemplos 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 17, 18, 19, 20, 23 y 33 proporcionan ejemplos de recubrimientos que son de una baja solubilidad en agua a un pH neutro, pero que incrementan sustancialmente la solubilidad a medida que el pH se hace ácido o básico, dependiendo del compuesto. Esto puede hacer que las partículas recubiertas sean de importancia, por ejemplo, en el suministro de fármacos, en donde se desee un recubrimiento que libere de preferencia en una escala de pH particular, tal como para la liberación intestinal. O este recubrimiento podría liberar, permitiendo la liberación de un compuesto antibacteriano, en los sitios de la actividad bacteriana, en donde el pH sea normalmente ácido. O la liberación del recubrimiento a un pH particular podría permitir la liberación de un compuesto estabilizante del pH o un sistema regulador del pH, por ejemplo, en micropartículas diseñadas para controlar el pH del agua en las piscinas para nadar.

El ejemplo 4 da un ejemplo de partículas con un recubrimiento, yoduro de plata, que podría proporcionar propiedades muy útiles como una sustancia de siembra de nube, ya que el recubrimiento de yoduro de plata es bien conocido por su efectividad en la siembra de nube, y el área superficial y la morfología superficial proporcionadas por la forma y el tamaño de las partículas, podrían amplificar el efecto del yoduro de plata. Esto podría ser de importancia comercial, debido al gasto de los compuestos de plata, en cuyo caso, el interior del cristal líquido económico podría servir al papel como un relleno que proporcione el mismo potencial de siembra o mayor a una fracción del costo del yoduro de plata simple. Un incremento similar en la efectividad debido a la amplificación del área superficial, podría ser de interés en el uso de las partículas como anestésicos locales para membranas mucosas, y se podría utilizar el equilibrio apropiado de lípidos e hidrófobos anestésicos activos (tales como lidocaína) en el interior de la partícula, para mejorar el efecto.

El Ejemplo 5 demuestra que los compuestos, tales como sulfuros y óxidos, se pueden utilizar como recubrimientos en las partículas recubiertas de la presente invención, inclusive cuando requieran de reactivos gaseosos para su formación. Estos compuestos son bien conocidos por no ser solamente materiales de alta rigidez, sino que también son extremadamente resistentes químicamente, lo cual podría hacer que estas partículas recubiertas sean de interés en aplicaciones en donde las partículas encuentren condiciones químicas y físicas severas, tales como se esperarían en el uso de las partículas como aditivos de polímero, o en el procesamiento que involucre alto esfuerzo cortante, tal como la impregnación de partículas que contengan tinte en materiales no hilados, etc.

Los Ejemplos 12 y 13 demuestran el uso de compuestos de alta solubilidad en agua como recubrimientos, que pueden ser de importancia en aplicaciones que requieran una liberación rápida y conveniente del recubrimiento mediante una simple dilución con agua. Por ejemplo, un sistema de rociado que tenga dos corrientes, una que contenga la dispersión y la otra agua, podría proporcionar un aerosol en donde se disolvería el recubrimiento en partículas, útil para prevenir la aglomeración antes del asperjado, después de asperjarse, cuando las partículas ya se aerosolicen - en el vuelo, por decirlo así. Ya que esta disolución podría exponer, por ejemplo, a una fase cúbica nanoestructurada interna que era muy pegajosa, las partículas se podrían utilizar para adherirse, por ejemplo, a cultivos, o al revestimiento bronquial, etc. La capsaicina cargada en el interior de los Ejemplos 12 y 13 haría que este producto fuera de una importancia potencial para proporcionar resistencia a los roedores después de depositar las partículas aerosolizadas pegajosas sobre los cultivos, por ejemplo, porque los roedores en general son fuertemente repelidos por el sabor de la capsaicina, inclusive en muy bajas concentraciones.

Todos los porcentajes de los siguientes ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se note de otra manera. Las cantidades de los componente utilizados en los siguientes ejemplos se pueden variar, según se desee, en el entendido de que las cantidades relativas permanezcan como en el ejemplo; por consiguiente, estas cantidades se pueden escalar proporcionalmente hasta la cantidad deseada, reconociendo, por supuesto, que la escala hacia arriba, hasta grandes cantidades, requerirá de equipo más grande para procesarse.

En los siguientes ejemplos, a menos que se note de otra manera, el recubrimiento externo de cada partícula recubierta contiene un material cristalino no lamelar , y cada núcleo interno comprende una matriz que consiste esencialmente en cuando menos una fase líquida nanoestructurada, cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o una combinación de cuando menos una fase líquida nanoestructurada y cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada.

Ejemplo 1

Este ejemplo muestra que un amplio rango de compuestos activos, incluyendo los compuestos de importancia en farmacéutica y biotecnología, se pueden incorporar en las partículas recubiertas con material cristalino no lamelar de la presente invención.

Se disolvió una cantidad de 0.266 gramos de hidróxido de sodio en 20 mililitros de glicerol, utilizando calentamiento y agitación para ayudar a la disolución. Luego se disolvió una cantidad equimolar, es decir, 1.01 gramos, de metilparabeno, nuevamente con calentamiento. A partir de esta solución, se sacaron 0.616 gramos, y se mezclaron con 0.436 gramos de lecitina y 0.173 gramos de alcohol oleílico en un tubo de ensayo. El ingrediente activo (o sustancia) identificado más adelante se incorporó a este punto, y la solución se mezcló completamente par formar un material en fase cristalina líquida nanoestructurada, con un ingrediente activo dispuesto adentro de él. Una "solución superior" que se obtuvo disolviendo entre sí 0.062 gramos de PLURONIC F-68 (un tensoactivo de copolímero de bloque de óxido de polipropileno-óxido de polietileno comercialmente disponible en BASF), y 0.0132 gramos de ácido acético, y agregando al tubo de ensayo, como una capa de solución arriba de la solución anterior, que incluía a la sustancia activa. Inmediatamente, el tubo de ensayo que contenía la mezcla cristalina líquida y la solución superior, se agitó vigorosamente, y se sonicó durante 3 horas en un ultrasonicador de mesa pequeño. (Modelo FS6, fabricado por Fisher Scientific). La dispersión resultante mostró un lata carga de partículas recubiertas con metilparabeno, con un tamaño del orden de una micra, al examinarse con un microscopio óptico.

Ejemplo 1A

Se incorporó el 2.0 por ciento en peso de ácido salicílico (basándose en el peso del núcleo interno del material en fase cristalina líquida) como una sustancia activa.

Ejemplo 1B

Se incorporó el 2.0 por ciento en peso de sulfato de Vinblastina (basándose en el peso del núcleo interno del material en fase cristalina líquida) como una sustancia activa.

Ejemplo 1C

Se incorporó el 2.4 por ciento en peso de Timidina (basándose en el peso del núcleo interno del material en fase cristalina líquida) como una sustancia activa.

Ejemplo 1D

Se incorporó el 1.6 por ciento en peso de hormona Triotrópica (basándose en el peso del núcleo interno del material en fase cristalina líquida) como una sustancia activa.

Ejemplo 1E

Se incorporó el 2.9 por ciento en peso de Anticuerpo contra AMP 3', 5'-cíclica (basándose en el peso del núcleo interno del material en fase cristalina líquida) como una sustancia activa.

Ejemplo 1F

Se incorporó el 2.0 por ciento en peso de L-Tiroxina (basándose en el peso del núcleo interno del material en fase cristalina líquida) como una sustancia activa.

Las partículas tales como éstas, con un recubrimiento que incremente sustancialmente la solubilidad a medida que se incremente el pH, podrían ser útiles en el suministro de fármacos, en donde el incremento en el pH moviéndose a lo largo del tracto gastrointestinal desde el estómago hasta los intestinos podría dar como resultado un suministro efectivo al tracto gastrointestinal inferior, dando lugar a un velocidad de suministro más uniforme a través del tiempo.

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Ejemplo 2

Este ejemplo demuestra la estabilidad a largo plazo de un dispersión de partículas de la presente invención.

El aminoácido D,L-leucina, en la cantidad de 0.132 gramos, se disolvió en 2.514 gramos de ácido clorhídrico 1M, dando como resultado la formación de clorhidrato de leucina en su solución. La solución se secó sobre una placa caliente bajo un flujo de aire, pero no se dejó secar hasta una sequedad completa; el secado se detuvo cuando el peso alcanzó 0.1666 gramos, que corresponde a la adición de un equivalente molar de HCl a la leucina. Se agregó una cantidad de 0.130 gramos de este compuesto a 0.879 gramos de un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada preparado mediante la mezcla de monoglicéridos de aceite de girasol y agua, centrifugación, y remoción del exceso de agua. Se preparó un solución superior mezclando 1.0 gramos de hidróxido de sodio 1M con 3 gramos de agua. Toda el agua utilizada se destiló tres veces. La solución superior se sobrepuso en la fase cúbica, el tubo de ensayo se selló y se sonicó, dando como resultado la formación de un dispersión blanca lechosa de micropartículas recubiertas con leucina.

Se preparó una dispersión similar con el uso de PLURONIC F-68 como estabilizante. Se agregó un cantidad de 0.152 gramos de clorhidrato de leucina a 0.852 gramos de un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada como anteriormente, y se sobrepuso una fase superior consistentes en 0.08 gramos de F-68, 1.0 gramos de hidróxido de sodio 1M, y 3.0 gramos de agua sobre el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, y se sonicó., Nuevamente, se formó una dispersión blanca lechosa de micropartículas recubiertas con leucina, en donde esta vez, el tensoactivo de copolímero de bloque anfifílico F-68 recubrió la superficie externa (basada en leucina) de las partículas.

Como un experimento de control para demostrar l necesidad de la leucina para la formación de partículas recubiertas de cristal, se mezclaron 1.107 gramos de DIMODAN LS (posteriormente en la presente "monoglicéridos de girasol") con 1.000 gramos de agua parta formar un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.08 gramos de PLURONIC F-68 a 4.00 gramos de agua. De acuerdo con el mismo procedimiento utilizado para hacer las dispersiones anteriores utilizando leucina, la solución superior se sobrepuso en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, y el tubo de ensayo se selló y se sonicó. En este caso, no se formaron esencialmente micropartículas: el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada permaneció como pedazos macroscópicos grandes, inclusive después de varias horas de sonicación bajo las mismas condiciones que le experimento de leucina.

Esta dispersión de las partícula recubiertas de la presente invención se examinó regularmente durante un período de doce meses, y no mostró señales de floculación irreversible. Inclusive con un ligera agitación, no mostró señales de floculación irreversible sobre escalas de tiempo de semanas. En ausencia de agitación, mostró señales de floculación, pero con una agitación ligera durante 5 segundos o más, cualquier floculación se invertía. Se examinó una gotita de la dispersión en un microscopio Edge Scientific R400 3-D con amplificación de 1,000 (objetivo 100x, inmersión en aceite, luz trasmitida), y mostró tener un carga muy alta de partículas en submicras.

Estas partículas, con recubrimientos orgánicos relativamente débiles, se pueden utilizar, por ejemplo, en cremas para acné, en donde se podría incorporar un material activo, tal como triclosán, y el esfuerzo cortante asociado con l aplicación del material a la piel liberaría el recubrimiento.

Ejemplo 3

En este ejemplo, se incorporó Paclitaxel al nivel del 0.5 por ciento del núcleo interno. El recubrimiento de la partícula fue leucina, que en otros ejemplos de la presente ha demostrado proporcionar una estabilidad la largo plazo.

Se produjo un material en fase cúbica, bicontinua inversa nanoestructurada que contenía paclitaxel, mezclando 4 miligramos de paclitaxel, disuelto en 2 mililitros de butanol terciario, en un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada conteniendo 0.280 gramos de lecitina, 0.091 gramos de alcohol oleico, y 0.390 gramos de glicerol; después de la evaporación el butanol bajo argón, se formó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada que fue viscoso y ópticamente isotrópico. La muestra se centrífugo durante una hora, durante cuyo tiempo no apareció ningún precipitado. La isotropía óptica se verificó en un microscopio óptico de polarización. Se produjo una solución de clorhidrato de leucina en glicerol, mezclando 0.241 gramos de leucina, 2.573 gramos de HCl 1M, y 0.970 gramos de glicerol, después de lo cual se evaporó el agua y el exceso de HCl bajo un flujo de aire sobre una placa caliente a 50ºC, secándose durante 3 horas. Enseguida se agregaron 0.882 gramos de esta solución de HCl de leucina en glicerol al material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada. La solución superior se preparó luego mediante la adición de 0.102 gramos de PLURONIC F-68 a 4.42 gramos de un regulador acuoso a un pH de 5.0. Después de sobreponer la solución superior en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, se dispersó el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en micropartículas sonicando durante 2 horas.

Estas partículas se podrían utilizar para la liberación controlada de la sustancia antineoplástica Paclitaxel.

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Ejemplo 4

En este ejemplo, el recubrimiento fue yoduro de plata, que tiene el potencial para hacer a las partículas útiles en procesos fotográficos. El yoduro de plata es un poco inusual porque, inclusive cuando sea ana sal simple (con iones monovalentes solamente), tiene una solubilidad muy baja en agua.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.509 gramos de

\hbox{DIMODAN}

LS (comercialmente disponible en Grinstedt AB, y referido en las presente invención como "monoglicéridos de girasol", 0.563 gramos de agua triplemente destilada, y 0.060 gramos de yoduro de sodio. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.220 gramos de nitrato de plata, 0.094 gramos de PLURONIC F-68, y 0.008 gramos de cloruro de cetilpiridinio a 3.01 gramos de agua. Luego se produjo una dispersión de micropartículas sobreponiendo la solución superior en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, y sonicando durante una hora. El recubrimiento de la partícula fue yoduro de plata, que tiene una baja solubilidad en agua. Ejemplo 5

En este ejemplo utilizó sulfuro de cadmio como el recubrimiento. Este es un compuesto cristalino no lamelar que exhibe grandes cambios en sus propiedades físicas cuando se adiciona con pequeñas cantidades de otros iones. Este ejemplo también demuestra que se puede utilizar un gas, tal como gas de sulfuro de hidrógeno, en la presente invención, para indicar la cristalización y la formación de partículas.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando completamente 0.641 gramos de DIMODAN LS con 0.412 gramos de agua, y a esto se le agregaron 0.058 gramos de hidrato de sulfato de cadmio. Después de esto, se sobrepusieron 0.039 gramos de sulfuro de calcio en la mezcla, y el tubo de ensayo se purgó con gas de argón y se tapó. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.0088 gramos de PLURONIC F-68 y 1.53 gramos de glicerol a 1.51 gramos de HCl 1M, y luego se dispersó la solución con argón. La solución superior se recuperó en un jeringa, y se agregó al primer tubo de ensayo. Después de la adición, se puedo detectar el olor del gas de sulfuro de hidrógeno en el tubo de ensayo, así como la formación de un precipitado amarillento; esto indicó la acción del gas de sulfuro de hidrógeno en la producción de sulfuro de cadmio (CdS) a partir del sulfato de cadmio. El sistema se sonicó, dando como resultado una dispersión de micropartículas que tenían un recubrimiento de sulfuro de cadmio.

Ejemplo 6

Este ejemplo demuestra que el interior se protege sustancialmente del contacto con las condiciones externas a la partícula mediante el recubrimiento cristalino, que aquí es leucina. Cualquier contacto con polvo de zinc cambia el azul de metileno a incoloro en menos de un segundo; aquí, la adición de zinc no ocasionó una pérdida de color durante unas 24 horas. Aunque hubo una pérdida eventual de color, se cree que esta pérdida se debe simplemente al efecto del zinc sobre el recubrimiento de leucina.

Se hizo una solución de clorhidrato de leucina mezclando 0.122 gramos de leucina con 1.179 gramos de HCl 1M, y evaporando hasta que quedó aproximadamente 1 gramos de solución. A esto se le agregaron 0.922 gramos de monoglicéridos de girasol, y 10 gotas de un solución acuosa fuertemente coloreada de azul de metileno. Se produjo una solución superior mediante la adición de 0.497 gramos de NaOH 1M, y 0.037 gramos de PLURONIC F-68, a 3.00 gramos de regulador con un pH de 5. La solución superior se sobrepuso, el sistema se sonicó, y se formó una dispersión de micropartículas. Una alícuota de la dispersión se filtró para remover cualquier cristal líquido no dispersado, y se agregaron 0.1 gramos de polvo de zinc de malla 100. (Cuando sea agita el polvo de zinc con una solución de azul de metileno, el efecto reductor del zinc remueve el color azul, normalmente en materia de un asegundo, o de una manera casi instantánea). Sin embargo, en el caso del azul de metileno microencapsulado producido mediante este proceso, se necesitaron del orden de 24 horas para que desapareciera el color, dando como resultado finalmente una dispersión blanca. Por consiguiente, a pesar de las interacciones entre el zinc y la leucina, que pueden alterar los recubrimientos de estas partículas, los recubrimientos proporcionaron un protección sustancial del azul de metileno contra el efecto del zinc, incrementando el tiempo requerido para ,a reducción del zinc del tinte de unos 4 a 5 órdenes de magnitud.

Si se emplean estas partículas en un producto en donde se deban secuestrar dos ingredientes activos del contacto uno con el otro(tales como el compuesto antibacteriano sensible a la oxidación triclosán, y la sustancia limpiadora fuertemente oxidante de peróxido de benzoílo), este experimento demuestra la factibilidad de utilizar partículas recubiertas con leucina para prevenir el contacto entre un compuesto encapsulado y el medio ambiente externo a la partícula.

Ejemplo 7

En este ejemplo, un recubrimiento de leucina protege al tinte azul de metileno en el interior de la partícula, del contacto con cloruro ferroso, como se puede ver fácilmente por la ausencia del cambio de color esperado cuando se agrega cloruro ferroso a la dispersión. Esto indicó que el recubrimiento era sustancialmente impermeable inclusive a los iones.

Se hizo un solución de clorhidrato de leucina en glicerol mezclando 0.242 ramos de leucina, y 2.60 gramos de HCk 1M, y 1.04 gramos de glicerol, y secando luego sobre una placa caliente a 501C bajo un flujo de aire durante 1.5 horas. Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando esta solución de HCl de leucina, 0.291 gramos de lecitina(EPIKURON 200, de Lucas-Meyer), 0.116 gramos de alcohol oleico, y 0.873 gramos de glicerol; esto se coloreó mediante la adición de un pizca de azul de metileno. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.042 gramos de tensoactivo PLURONIC F-68 a 4.36 gramos de regulador a un pH de 5, se sobrepuso en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, y el sistema se sonicó para producir una dispersión de micropartículas. A un alícuota de esta dispersión, se le agregaron 0.19 gramos de cloruro ferroso, una sustancia reductora. La ausencia de un cambio de color indicó que el azul de metileno estaba protegido contra el contacto con el compuesto ferroso mediante encapsulación en las partículas recubiertas con leucina, ya que la adición de cloruro ferroso a las soluciones de azul de metileno normalmente cambia el color hasta un azul-verde (turquesa).

De una manera similar al Ejemplo 6, este experimento muestra que los compuesto encapsulados, tales como azul de metileno, que son sensibles a, en este caso, sustancias reductoras, se pueden proteger contra las condiciones reductoras afuera de la partícula, hasta la liberación del recubrimiento. Esto podría ser útil, por ejemplo, en aplicaciones electroquímicas, en donde el efecto de la aplicación de corriente eléctrica se abierto por la liberación química del recubrimiento.

Ejemplo 8

Este ejemplo, al considerarse junto con el Ejemplo 1ª y el ejemplo 10, demuestra que las partículas de la presente invención, recubiertas con metilparabeno, se pueden producir de dos maneras enteramente diferentes: ya sea mediante un procedo térmico, tal como un procedimiento de calentamiento-enfriamiento, o mediante una reacción química, tal como un procedimiento de ácido base.

A un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, producido mediante la mezcal de 0.426 gramos de monoglicéridos de girasol (DIMODAN LS), con 0.206 gramos de agua ácida a un pH de 3, se le agregaron 0.051 gramos de metilparabeno y una traza de tinte azul de metileno. La mezcla se calentó a 110ºC, se agitó, y se puso sobre una vibromezcladora, y se sumergió en agua a 23ºC durante 5 minutos. Se sobrepusieron dos mililitros de una solución PLURONIC F-68 al 2 por ciento, acidificada a un pH de 3 con HCl, se selló el tubo de ensayo con una tapa de rosca, y el tubo se agitó y luego se sonicó durante 30 minutos. Esto produjo una dispersión de micropartículas recubiertas con metilparabeno.

Ya que este experimento, junto con el Ejemplo 10, demuestran que las partículas recubiertas con el mismo compuesto, en este caso metilparabeno, se pueden producir, ya sea mediante un procedimiento térmico o mediante un procedimiento de precipitación química, esto proporciona una grado extra de versatilidad que puede ser importante en la optimización de la eficiencia de producción y para minimizar los costos, por ejemplo, en la producción farmacéutica a gran escala de fármacos microencapsulados.

Ejemplo 9

El material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada de este ejemplo está basado en tensoactivos no iónicos, que están generalmente aprobados para la formulación de fármacos, y que producen materiales en fase cristalina líquida con propiedades que se pueden afinar mediante pequeños cambios de temperatura. Por ejemplo, en la crema para el acné, esto se podría utilizar para lograr propiedades detergentes (limpiadoras) a la temperatura de la formulación. Además, ya que se basa en una mezcla afinada de dos tensoactivos, y ya que la fase y sus propiedades dependen sensiblemente de la proporción de los dos tensoactivos, esto proporciona un medio conveniente y poderoso para controlar las propiedades de núcleo interno. En adición, este ejemplo dio como resultado una dispersión transparente. Este es notable, debido a que inclusive una pequeña fracción e partículas con un tamaño mayor de aproximadamente 0.50 micras, da lugar a una dispersión opaca.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.276 gramos de "OE2" (un tensoactivo de alcohol etoxilado comercialmente disponible como "Ameroxol OE-2", suministrado por Amerchol, una división de CPC Internacional, Inc.), con 0.238 gramos de "OE5" (un tensoactivo de alcohol etoxilado comercialmente disponible como "Ameroxol OE-5", suministrado por Amerchol, una división de CPC Internacional. Inc.), y agregando 0.250 gramos de agua (incluye el exceso de agua). A esto se le agregaron 0.054 gramos de metilparabeno, y una traza de tinte azul de metileno. La mezcla se calentó a 110ºC, se agitó, y se puso sobre una vibromezcladora y se sumergió en agua a 23ºC durante 5 minutos. Se sobrepusieron 2 mililitros de una solución de PLURONIC F-68 al 2 por ciento, acidificada a un pH de 3 con HCl, se selló el tubo de ensayo con una capa de rosca, y el tubo se agitó y luego se sonicó durante 30 minutos. Esto produjo una dispersión de micropartículas recubiertas con metilparabeno. Es interesante que el tamaño en submicras de las partículas dio como resultado una dispersión transparente.

Ejemplo 10

Este ejemplo muestra que se puede crear partículas recubiertas con metilparabeno mediante un proceso de calentamiento-enfriamiento, en adición al procedimiento de ácido-base del ejemplo anterior. Este ejemplo también demuestra que se puede dispersar una mezcla de dos fases.

Se mezcló lecitina (EPIKURON 200, 0.418 gramos) con 0.234 gramos de alcohol oleílico y 0.461 gramos de agua ácida a un pH de 3, dando como resultado una mezcla de un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada y un material en fase hexagonal inversa nanoestructurada. De esto, se tomaron 0.50 gramos, a los cuales se les agregaron 0.049 gramos de metilparabeno, y se mezclaron bien. Esto se calentó a 120ºC, se agitó mientras estaba caliente, y luego se recalentó a 120ºC. El tubo de ensayo se removió del horno, y el tubo de ensayo se sumergió en agua fría durante 5 minutos. Después de esto, se quitó la tapa de rosca, se sobrepusieron dos mililitros de una solución de PLURONIC F-68 al 2 por ciento, acidificada a un pH de 3 con HCl, y la muestra se agitó, se centrífugo, y finalmente se sonicó. Esto dio como resultado una dispersión blanca lechosa de micropartículas recubiertas con metilparabeno. El examen en un microscopio óptico mostró micropartículas con tamaños en la escala de 2 a 10 micras. También se vio un exceso de material cristalino de metilparabeno.

Este ejemplo demuestra que una mezcla de dos fases nanoestructuradas coexistentes puede proporcionar el interior de las micropartículas. Esto podría ser importante, por ejemplo, en el suministro de fármacos de liberación controlada, en donde se podría utilizar una mezcla de dos fases, cada una cargada con fármacos, para lograr una farmacocinética deseada; por ejemplo, con una mezcla de una fase hexagonal inversa y una fase cúbica, la liberación desde estas dos fases sigue una cinética diferente, debido a la diferencia geometría de los espacios de poros, y la cinética resultante sería una combinación de estos dos perfiles.

Ejemplo 11

Este ejemplo muestra que se pueden producir interiores de partículas exentos de agua, tales como para la protección de compuesto sensible al agua.

Se utilizó el mismo procedimiento utilizado en la preparación del Ejemplo 10, pero el agua fue reemplazada por glicerol (que estuvo presente en exceso) en la preparación del material cristalino líquido en fase cúbica invertida bicontinua nanoestructurada. Las cantidades fueron: 0.418 gramos de lecitina, 0.152 gramos de alcohol oleílico, 0458 gramos de glicerol, y 0.052 gramos de metilparabeno. El resultado fue una dispersión blanca lechosa de micropartículas recubiertas con metilparabeno.

La protección de los compuestos activos sensibles al agua es importante, por ejemplo, en productos orales para el cuidado de la salud que incorporen ingredientes activos que sean hidrolíticamente inestables.

Ejemplo 12

En este ejemplo se incorporó capsaicina en partículas recubiertas con nitrato de potasio, y en donde el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada se basa en tensoactivos extremadamente económicos. El recubrimiento se remueve fácilmente mediante la simple adición de agua - tal como en una pistola de rociado de cultivo que funde una corriente de la dispersión con una corriente de agua, a medida que se aerosoliza el líquido en gotitas. Observe que el nitrato de potasio serviría a un propósito doble como fertilizante.

Los tensoactivos no iónicos "OE2" (0.597 gramos) y "OE5" (0.402 gramos) se mezclaron con 0.624 gramos de agua que se había saturado con nitrato de potasio. A esta mezcla, se le agregó el compuesto activo de capsaicina (en una forma cristalina pura, obtenida en Zinder Seed Corporation) en la cantidad de 0.045 gramos. Enseguida se removieron 0.552 gramos de esta mezcla, se agregaron 0.135 gramos de nitrato de potasio, y la mezcla completa se calentó a 80ºC durante 5 minutos. Se preparó un solución superior tomando una solución acuosa al 2 por ciento de PLURONIC F-68, y saturándola con nitrato de potasio. La mezcla fundida se agitó para mezclarla, luego se regresó al horno a 80ºC durante 2 minutos. El tubo de ensayo se sumergió en agua a 20ºC durante 5 minutos, en cuyo punto se sobrepuso la solución superior, y toda la mezcla se agitó con una espátula, se tapó, se agitó y se sonicó. El resultado fue una dispersión de micropartículas recubiertas con nitrato de potasio, y que contenía al ingrediente activo de capsaicina en el interior.

Cuando se diluyó la dispersión con un volumen igual de agua, el recubrimiento se disolvió (de acuerdo con la alta solubilidad del nitrato de potasio en agua a la temperatura ambiente), y esto se manifestó como una rápida coagulación y fusión de las partículas en grandes grumos. El interior de cada partícula era un cristal líquido pegajoso, de tal manera que, en ausencia de un recubrimiento, se presentaba floculación y fusión.

El ejemplo que describimos aquí es aquél de un rociado que se utilizaría en plantas decorativas y/o en cultivos agrícolas, e impediría que los animales se comieran las hojas. Hemos tenido éxito en la encapsulación del compuesto de capsaicina, que es un compuesto no tóxico (que se encuentra en el pimiento rojo y en la páprika), que ocasiona una sensación de quemadura en la boca en concentraciones en la escala de unas cuantas partes por millón. La capsaicina tiene un registro de uso comercial como un alejador de roedores y otros animales.

Se encapsuló capsaicina pura en el interior en fase cúbica de partículas que tenía un recubrimiento de nitrato de potasio cristalino - salitre. La solución externa afuera de las partículas fue una solución acuosa saturada de nitrato de potasio, que impide la disolución del recubrimiento hasta que se diluye; una dilución de la dispersión con agua por aproximadamente 1:1, dio como resultado una disolución casi completa de los recubrimientos de partículas. (Esta disolución se capturó en videocinta, y al verse en la cinta, quedó claro que había una disolución del recubrimiento y la fusión subsecuente de los interiores de las partículas).

Después de la dilución, y de la disolución subsecuente del recubrimiento, se expuso el interior de la partícula, siendo éste una fase cúbica con las siguientes propiedades cruciales:

: A) era insoluble en agua;

: B) era extremadamente pegajosa, adhesiva; y

: C) era de muy alta viscosidad.

Juntas, estas tres propiedades implican que las partículas en fase cúbica desrecubiertas se deben adherir a las hojas de las plantas, y la propiedad A significa que no se disolverán inclusive cuando llueva.

Las mismas tres propiedades también fueron cruciales para el éxito de pruebas con animales de la fase cúbica en volumen, utilizada como una pasta de liberación controlada, en el suministro de sustancias farmacéuticas para terapia fotodinámica (PDT), para el tratamiento de cáncer oral.

La concentración de capsaicina alcanzada en las partículas en fase cúbica fue dos órdenes de magnitud más alta que en las preparaciones farmacéutica utilizadas en el tratamiento de artritis. Son posibles cargas más altas, tal vez tan altas como del 20 por ciento.

Desde el punto de vista de la comerciabilidad, los componente en la dispersión son extremadamente económicos, y todos están aprobados para utilizarse en alimentos, para aplicación local y similares. En adición, el nitrato de potasio es un fertilizante bien conocido.

Ejemplo 13

Este ejemplo utilizó capsaicina/nitrato de potasio como en el ejemplo anterior, pero aquí, el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada está basado en lecitina, que es un compuesto esencial en la vida de plantas y animales, y se puede obtener de una forma económica. Este material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada también es estable sobre una escala de temperatura amplia, cuando menos a 40ºC, como se podría encontrar bajo condiciones de clima normales.

Se mezcló lecitina de soya (EPIKURON 200), en la cantidad de 1.150 gramos, con 0.300 gramos de alcohol oleílico, 1.236 gramos de glicerol, y 0.407 gramos de nitrato de potasio. La capsaicina activa se agregó a esto en la cantidad de 0.150 gramos, y la mezcla se mezcló completamente. Enseguida, se agregaron 0.50 gramos de nitrato de potasio, y la mezcla completa se calentó a 120ºC durante 5 minutos. Se preparó una solución superior, tomando una solución acuosa al 2 por ciento de PLURONIC F-68, y saturándola con nitrato de potasio. La mezcla fundida se agitó, luego se regresó al horno a 120ºC durante 3 minutos. El tubo de ensayo se sumergió en agua fría durante 5 minutos, en cuyo punto, se sobrepuso la solución superior, y toda la mezcla se agitó con una espátula, se tapó, se agitó y se sonicó, y luego se alternó entre agitación y sonicación por 30 ciclos. El resultado fue una dispersión de micropartículas recubiertas con nitrato de potasio, y que contenían al ingrediente activo de capsaicina en el interior en un nivel de aproximadamente en 5 por ciento. También había cristales de exceso de nitrato de potasio presentes.

Las aplicaciones son similares a aquéllas del Ejemplo 12, con la excepción de que el uso de lecitina en el interior podría proporcionar una mejor integración del interior de la partícula con las membranas celulares de la planta, posiblemente produciendo un mejor suministro.

Ejemplo 14

En este ejemplo, se demostró que las partículas recubiertas con ferrocianuro cúprico son resistentes al esfuerzo cortante.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mediante la mezcla de 0.296 gramos de monoglicéridos de girasol (DIMODAN LS) con 0.263 gramos de una solución acuosa al 10 por ciento de ferrocianuro de potasio. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.021 gramos de sulfato cúprico y 0.063 gramos de OLURONIC F-68, a 4.44 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, el tubo de ensayo se selló con una tapa de rosca, y el sistema se sonicó durante 45 minutos. El resultado fue una alta concentración de micropartículas recubiertas con ferrocianuro cúprico, y con diámetros del orden de 3 micras. Este proceso produce micropartículas sin requerir de pruebas de temperatura, con la excepción de aquéllas asociadas con la sonicación, y éstas se pueden circunvenir mediante la utilización de otra forma de emulsificación. Además, no se requirieron pruebas en el pH.

Cuando se colocó una gotita entre el portaobjetos y el cubreobjetos del microscopio para el examen microscópico, se encontró que las partículas recubiertas con ferrocianuro cúprico eran muy resistentes al esfuerzo cortante; cuando se masajeó el cubreobjetos sobre la dispersión, una ligera presión con los dedos no indujo una pérdida notable de la forma o de la fusión de las partículas. Esto contrastó con, por ejemplo, las partículas recubiertas con hidróxido de carbonato de magnesio, en donde una ligera presión indujo un alto grado de pérdida de la forma y fusión de las partículas. Estas observaciones estuvieron de acuerdo con la alta rigidez del ferrocianuro cúprico.

Las partículas con recubrimientos resistentes al esfuerzo cortante podrían ser importantes en aplicaciones que requieran bombeo de las partículas, en donde se sabe que las partículas recubiertas con polímero tradicionales sufren de limitaciones en el tiempo de vida debido a la degradación del recubrimiento con el esfuerzo cortante.

Ejemplo 15

En este ejemplo, se incorporó capsaicina en una carga muy alta, es decir, el 9 por ciento en peso, en el interior de partículas recubiertas de cristal de la presente invención. Se produjo una fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.329 gramos de lecitina, 0.109 gramos de alcohol oleílico, 0.611 gramos de glicerol, y 0.105 gramos de capsaicina (obtenida en forma cristalina como un obsequio de Zinder Seed Corp., Búfalo, NY). A esta fase cúbica se le agregaron 0.046 gramos de sulfato cúprico. Se preparó una solución superior mezclando 0.563 gramos de una solución acuosa de ferrocianuro de potasio al 10 por ciento, con 2.54 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en la mezcla de fase cúbica-sulfato cúprico, y el tubo se sonicó durante dos horas. La reacción que forma el ferrocianuro cúprico fue fácilmente evidenciada por el color rojizo-castaño profundo del compuesto. Al final de este tiempo, la fase cúbica se dispersó en las partículas recubiertas con ferrocianuro cúprico. El recubrimiento se hizo de ferrocianuro cúprico, que es un material fuerte y tiene alguna permeabilidad selectiva a los iones de sulfato. Ya que este material de recubrimiento es un cristal robusto, como se ve en el Ejemplo 14, y la capsaicina es extremadamente desagradable para el gusto de los roedores, estas partículas podrían ser útiles como alejadores de roedores, para impedir daño a las cajas corrugadas, plantas agrícolas, etc., particularmente en donde las partículas deban ser resistentes a un esfuerzo cortante ligero (como durante la producción e cajas de partículas enlazadas, o depósito de las partículas enplantas), antes de la acción de los roedores, que abriría las micropartículas y expondría la capsaicina a las papilas gustativas del animal.

Ejemplo 16

En este ejemplo, se produjeron micropartículas con un recubrimiento de ferrocianuro cúprico, utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 14, pero en este caso, se incorporó un anticuerpo como la sustancia activa. En particular, se incorporó anticuerpo contra 3',5'-monofosfato de adenosina cíclico (AMP) como una sustancia activa, en una carga del 1 por ciento en peso del interior. Se preparó una fase cúbica mezclando 0.501 gramos de monoglicéridos de girasol con 0.523 gramos de agua. Se agregó ferrocianuro de potasio, en la cantidad de 0.048 gramos, a la fase cúbica. Junto con aproximadamente 0.010 gramos del anticuerpo. Se removió un exceso de solución acuosa después de centrifugar. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.032 gramos de nitrato cúprico y 0.06 gramos de PLURONIC F-68 a 3.0 gramos de agua. Después de sobreponer la solución superior y desonicar, se obtuvo una dispersión blanca lechosa de micropartículas recubiertas con ferrocianuro cúprico. Estas partículas podrían ser útiles en un establecimiento de biotecnología, tal como un biorreactor, en donde el recubrimiento de ferrocianuro cúprico rígido sería útil para limitar la liberación durante las condiciones de esfuerzo cortante ligero encontradas (por ejemplo, en una entrada presurizada) antes de la liberación deseada del recubrimiento, y la disponibilidad del anticuerpo biorreactivo.

Ejemplo 17

En este ejemplo, la etilhidrocupreína forma una cubierta extremadamente dura. En este ejemplo, se utilizó un proceso de ácido-base.

Se preparó un materia en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.648 gramos de monoglicéridos de girasol (DIMODAN LS) con 0.704 gramos de agua. A esto se le agregaron 0.084 gramos de clorhidrato de etilhidrocupreína, y una traza de azul de metileno. Se preparó una solución superior mediante la adición de 1.01 gramos de hidróxido de sodio 0.1M, y 0.052 gramos de PLURONIC F-68, a 3.0 gramos de agua. Después de sobreponer la solución superior en el cristal líquido, el sistema se sonicó, dando como resultado una dispersión de micropartículas recubiertas con etilhidrocupreína (base libre). La mayoría de las partículas eran de un tamaño menor de una micra, cuando se examinaron con el microscopio óptico.

Las partículas que mantienen integridad con la disección podrían ser útiles, por ejemplo, en la liberación lenta de sustancias activas agrícolas (herbicidas, feromonas, plaguicidas, etc.), en donde las condiciones de clima seco podrían ocasionar una liberación prematura de las partículas menos resistentes.

Ejemplo 18

En este ejemplo, se crearon partículas recubiertas con leucina mediante un protocolo de calentamiento-enfriamiento.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 1.51 gramos de monoglicéridos de girasol (DIMODAN LS) con 0.723 gramos de agua. A 0.52 gramos del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada tomando de esta mezcla, se les agregaron 0.048 gramos de DL.leucina. La mezcla se agitó bien y se calentó a 80ºC, y luego se enfrió a la temperatura ambiente sumergiéndola en agua. Inmediatamente, se sobrepuso una solución al 2 por ciento de PLURONIC F-68 en agua, se agitó la mezcla, y luego se sonicó. Esto dio como resultado una dispersión lechosa de micropartículas recubiertas con leucina.

La capacidad para hacer el mismo recubrimiento (en esta caso leucina), ya sea mediante un procedimiento térmico, o bien un procedimiento de ácido-base, proporciona una flexibilidad importante en la producción, ya que, por ejemplo, ciertas sustancias activas (proteínas, por ejemplo) se desnaturalizan muy fácilmente con la temperatura, pero pueden ser muy resistentes al pH, mientras que otros compuestos pueden ser resistentes a la temperatura, pero pueden hidrolizarse en un pH ácido o básico.

Ejemplo 19

Este ejemplo muestra que los componentes internos se pueden proteger del contacto con oxígeno, inclusive cuando se burbujee oxígeno en el medio externo (aquí agua).

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada (con un exceso de agua) mezclando 2.542 gramos de monoglicéridos de girasol con 2.667 gramos de agua. De esto, se removieron 0.60 ramos de un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada. Enseguida, se mezclaron 0.037 gramos de DL-leucina y 0.497 gramos de HCl 1M, y se secaron, después de los cual, se agregaron 0.102 gramos de agua, para dar una solución de clorhidrato de leucina, que se agregó a los 0.60 gramos del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, junto con una traza de tinte rojo de metilo. El material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada fue de un color amarillo fuerte, pero que, cuando se extendió como una película, se hizo rojo carmesí en aproximadamente 3 minutos, debido a la oxidación. Se preparó una solución superior mezclando 0.511 gramos de hidróxido de sodio 1M, 0.013 gramos de PLURONIC F-68, y 2.435 gramos de agua. Se preparó una dispersión de micropartículas que contenían rojo de metilo, recubiertas con leucina, sobreponiendo la solución superior sobre el cristal líquido, y sonicando. Primero se verificó que una solución de rojo de metilo en agua, con o sin F-68 agregado, cambia rápidamente de amarillo a rojo carmesí cuando se burbujea aire a través de la misma. Luego, cuando se burbujeó aire a través de la dispersión de micropartículas que contenían rojo de metilo, se encontró que el color no cambiaba desde amarillo, demostrando de esta manera que la encapsulación del rojo de metilo adentro de las micropartículas, protegió al rojo de metilo contra la oxidación.

Estas partículas, que pueden proteger al compuesto activo del contacto con el oxígeno, podrían ser útiles en la protección de compuestos sensibles al oxígeno, tales como los complementos dietéticos de hierro, por ejemplo, durante el almacenamiento a largo plazo.

Ejemplo 20

En este ejemplo, se utilizó el sustituto de agua de glicerol, tanto en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada interno, como en el recubrimiento externo (continuo), excluyendo de esta manera sustancialmente el agua de la dispersión.

Se preparó una dispersión de micropartículas utilizando glicerol en lugar de agua, mezclando lecitina de soya y alcohol oleínico en la proporción de 2:4:1, agregando luego un exceso de glicerol, y mezclando y centrifugando. Una cantidad de 0.70 gramos de este material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada se mezcló con 0.081 gramos de metilparabeno. Se preparó una solución superior agregando bromuro de cetilpiridinio al glicerol al nivel de 2 por ciento. La mezcla de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada metilparabeno se selló y se calentó a 120ºC, se mezcló bien, se recalentó a 120ªC, y luego se sumergió en agua fría, en cuyo punto la solución superior se sobrepuso, y se volvió a sellar el tubo de ensayo (con una tapa de rosca) y se sonicó. Esto dio como resultado micropartículas recubiertas con metilparabeno en una fase continua de glicero. Estas dispersión basada en glicerol es de interés en la microencapsulación de sustancias activas sensibles al agua.

Utilizando estas dispersiones de micropartículas, se pueden proteger las sustancias activas hidrolíticamente inestables, que se encuentran en un amplio rango de aplicaciones, contra el contacto con agua, inclusive después de la liberación del recubrimiento.

Ejemplo 24

De una manera similar al Ejemplo 69 anterior, en donde se utiliza zinc para estimular el azul de metileno encapsulado, pero aquí el recubrimiento es nitrato de potasio. En adición, la misma dispersión también se somete a un estímulo con dicromato de potasio.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.667 gramos de lecitina de soya, 0.343 gramos de alcohol oleílico, 0.738 gramos de glicerol, y una traza de azul de metileno. A 0.469 gramos de la fase equilibrada, se les agregaron 0.225 gramos de nitrato de potasio. Se preparó una solución superior mediante la adición de PLURONIC F-68 al 2 por ciento a una solución acuosa saturada de nitrato de potasio. Esta se sobrepuso en el cristal líquido, y el sistema de sonicó hasta que se dispersó el cristal líquido en micropartículas, recubiertas con nitrato de potasio. El color de la dispersión era azul claro. Luego se utilizaron dos pruebas para demostrar que el azul de metileno se protegía mediante la encapsulación en as micropartículas. A aproximadamente 1 mililitro de esta dispersión se le agregaron aproximadamente 0.1 gramos de zinc finamente pulverizado; cuando el zinc en polvo hace contacto con el azul de metileno en solución, ocasiona una pérdida de color. Después de agitar, la mezcla se centrífugo muy brevemente, con una carga de un tiempo total de aproximadamente 10 segundos en la centrífuga, centrifugando y removiendo de la centrífuga; esto se hizo para evitar la interferencia del zinc en la determinación del color de las partículas que contenían azul de metileno. Se encontró que había muy poca, en su caso, disminución en el color azul por el tratamiento con zinc, demostrando que el recubrimiento de la micropartícula protegió al azul de metileno del contacto con el zinc. Luego se agregó dicromato de potasio a otra alícuota de la dispersión azul clara original. Esto cambió el color hasta un color verdoso, sin que se presentara el púrpura-castaño que resulta si se pone en contacto el azul de metileno en solución con dicromato de potasio.

Las partículas recubiertas de este ejemplo proporcionan un material de recubrimiento extremadamente efectivo por el costo, nitrato de potasio, y todavía protegen a los compuestos activos contra la degradación química por las condiciones externas, haciéndolos de una importancia potencial, por ejemplo, en la liberación lenta agrícola.

Ejemplo 22

Este proporciona un ejemplo de micropartículas con un recubrimiento de permeabilidad selectiva de un compuesto de inclusión. Este compuesto de inclusión particular, un denominador complejo de Werner, tiene la propiedad de que la porosidad permanece cuando se remueve la molécula huésped. Los recubrimientos de clatrato y compuesto de inclusión son de interés como recubrimientos de porosidad selectiva, en donde la selectividad para la liberación o absorción se puede basar en el tamaño molecular, en la forma, y/o en la polaridad.

Primero se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.525 gramos de monoglicéridos de girasol y 0.400 gramos de agua. A esto se le agregaron 0.039 gramos de cloruro de manganeso (McCl2) y 0.032 gramos de tiocianato de sodio. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.147 gramos de 4-picolina (4-metilpiridina) a 3.0 mililitros de una solución acuosa al 2 por ciento de PLURONIC F-68. La solución superior se sobrepuso en la mezcla de cristal líquido, y el tubo de ensayo se selló y se sonicó. El material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada se dispersó de esta manera en micropartículas recubiertas con la forma de manganeso del complejo de Werner, es decir, Mn(NCS)_{2}(4-MePy) _{4}.

El recubrimiento de este ejemplo puede encontrar uso en la remoción de metales pesados de las corrientes industriales. En este caso, el recubrimiento puede ser un cristal poroso - conocido como clatrato - el cual permite que los iones atómicos pasen a través del recubrimiento y hacia adentro del interior de la fase cúbica, que es un absorbente de una capacidad extremadamente alta para los iones, debido a la alta densidad de carga superficial (utilizando un tensoactivo aniónico, o grupos quelantes más selectivos, tales como grupos bipiridinio, etc.). Más posiblemente, los poros permanentes serían los mejores. La selectividad proporcionada por el recubrimiento de clatrato circunviene la reducción en la potencia sorbente que es inevitable con los sorbentes tradicionales (tales como carbón activado y polímeros macrorreticulares), debido a los compuestos más grandes que compiten con los iones de metal pesado objetivo para los sitios de adsorción disponibles. La regeneración del sorbente podría ser mediante intercambio iónico, mientras que se mantienen las partículas y los recubrimientos intactos (incidentalmente las partículas y los recubrimientos intactos (incidentalmente, este último paso sería un ejemplo de liberación).

Ejemplo 23

En este ejemplo, se estimularon partículas recubiertas con un recubrimiento externo que comprendía metilparabeno, y que tenía un tinte especial dispuesto en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, con un compuesto de cianuro, que ocasionaría un cambio de color en el caso del contacto con el tinte. Ya que el ion de cianuro es extremadamente pequeño, el éxito de esta prueba muestra que el recubrimiento es impermeable inclusive a iones muy pequeños.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.424 gramos de monoglicéridos de girasol y 0.272 gramos de agua. A esto se le agregaron 0.061 gramos de metilparabeno y una traza del tinte de 1,2-piridilazo-2-naftol. Se preparó una solución superior de bromuro de cetilpiridinio al 1 por ciento. El cristal líquido se calentó en un horno a 120ºC durante cinco minutos, se agitó vigorosamente, se recalentó, luego se sumergió en agua fría, en cuyo tiempo se sobrepuso la solución superior, se selló el tubo de ensayo y se puso en un sonicador. El resultado fue una dispersión de micropartículas recubiertas con metilparabeno con un tamaño promedio del orden de 1 micra. Luego se utilizó cianuro cuproso para demostrar que el tinte se protegía del contacto con la fase externa. Cuando se agregó cianuro cuproso a una solución de 1,2-piridilaza-2-naftol (ya sea en la presencia de F-68, o no), el color cambia desde naranja hasta púrpura fuerte. Sin embargo, cuando se agregó cianuro cuproso a una alícuota de la dispersión de partículas que contenían tinte, no hubo cambio de color alguno, demostrando que el tinte estaba protegido del contacto con el cianuro cuproso por el recubrimiento de metilparabeno. Se puede calcular que el tiempo de difusión de un ión cuproso hacia el centro de una partícula de 1 micra es del orden de unos cuantos segundos o menos, lo cual no habría impedido el cambio de color si el recubrimiento no hubiera sellado la partícula.

La protección de los compuestos activos del contacto con iones desde el medio ambiente externo podría ser útil, por ejemplo, en el suministro de fármacos, en particular en el suministro de un polielectrolito que se pudiera complejar e inactivar mediante su contacto con iones multivalentes.

Ejemplo 24

En este ejemplo, se repitió la prueba de ión de cianuro del ejemplo anterior, para partículas recubiertas con nitrato de potasio.

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.434 gramos de monoglicéridos de girasol, y 0.215 gramos de agua. A esto se le agregaron 0.158 gramos de nitrato de potasio, y una traza del tinte de 1,2-piridilazo-2-naftol. Se preparó una solución superior de bromuro de cetilpiridinio al 1 por ciento en nitrato de potasio acuoso saturado. El cristal líquido se calentó en un horno a 120ºC durante cinco minutos, se agitó vigorosamente, se recalentó, luego se sumergió en agua fría, en cuyo tiempo se sobrepuso la solución superior, se selló el tubo de ensayo, y se puso en un sonicador. El resultado fue una dispersión de micropartículas recubiertas con nitrato de potasio. Cuando se agregó cianuro cuproso a una alícuota de la dispersión de partículas que contenían tinte, solamente hubo un ligero cambio de color, demostrando que el tinte estaba sustancialmente protegido del contacto con el cianuro cuproso por el recubrimiento de nitrato de potasio.

La utilidad de estas partículas es similar a las de aquellas del Ejemplo 23, pero se utilizó el recubrimiento efectivo por el costo de nitrato de potasio en este Ejemplo.

Ejemplo 25

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.913 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200), 0.430 gramos de alcohol oleílico, y 0.90 gramos de glicerol (exceso de glicerol). Después de mezclar completamente y de centrifugar, se removieron 0.50 gramos del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, y se agregaron 0.050 gramos de fosfato de sodio dibásico. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.10 gramos de cloruro de calcio a 3 mililitros de una solución acuosa que contenía PLURONIC F-68 al 2 por ciento y bromuro de cetilpiridinio al 1 por ciento. Después de sobreponer la solución superior sobre la mezcla se selló y se sonicó. El resultado fue una dispersión de micropartículas recubiertas con fosfato de calcio. Los recubrimientos de fosfato de calcio fueron de un interés inherente en los contextos biológicos, ya que los fosfatos de calcio son un componente mayor de huesos, dientes y otros componentes estructurales.

Ejemplo 26

Este ejemplo demuestra que las partículas recubiertas con carbonato de magnesio del ejemplo, retienen su integridad después de disecarse, es decir, cuando se seca la fase de agua externa. Por consiguiente, se pueden producir polvos secos mientras que se retenga el interior como un material en fase cristalina líquida rica en agua.

Preparación de "compuesto de tung-sorbitol"

Inicialmente, se preparó un "compuesto de tung-sorbitol" como sigue:

Una cantidad de 110 gramos de aceite de tung (obtenido como Aceite de Tung Chino a partir de Aceite de Alnor) se combinó en un matraz de reacción con 11.50 gramos de sorbitol. EL matraz se purgó con argón, se secó y se calentó a 17ºC, y se agitó magnéticamente. Se agregó carbonato de sodio (3.6 gramos), y la mezcla se agitó a 170ºC durante 1 hora. En este punto, se agregaron 3.4 gramos de 3-cloro-1,2-propanodiol, y la mezcla se enfrió a la temperatura ambiente. Setenta y cinco mililitros de la fase oleosa de esta reacción se mezclaron con 300 mililitros de acetona, y se removió un precipitado blanco después de la centrifugación. Enseguida, se agregaron 18 gramos de agua y 100 mililitros de acetona, se centrífugo la mezcla, y se removió un residuo de aceite del fondo. Luego se agregaron 44 gramos de agua, y la fase del fondo nuevamente se recolectó y se desechó. Finalmente, se agregaron 20 gramos de agua, y esta vez el residuo oleoso del fondo se recolectó y se secó bajo un flujo de argón. Eso produjo aproximadamente 50 mililitros de éster de ácido graso de tung de sorbitol. Que es referido posteriormente en la presente como "producto de tung-sorbitol".

Ejemplo 26A

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.110 gramos del "producto de tung-sorbitol", 0.315 gramos de lecitina de soya, y 0.248 gramos de agua, mezclando completamente, y centrifugando. A esto se le agregaron 0.085 gramos de carbonato de potasio. Luego se preparó una solución superior mediante la adición de 0.118 gramos de PLURONIC F-68, y 0.147 gramos de sulfato de magnesio a 5.34 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en el cristal líquido, y el tubo de ensayo se selló, se agitó, se sonicó durante 2 horas, y finalmente se agitó de nuevo. El resultado fue una dispersión blanca lechosa de micropartículas recubiertas con hidróxido de dos partes de agua a una parte de dispersión, con el objeto de disolver el exceso de material cristalino inorgánico. Se extendió suavemente una pequeña gota de la dispersión sobre la superficie de un portaobjetos de microscopio y se dejó secar. Después de diez minutos de secado, se había evaporado casi completamente el agua externa a las partículas no obstante retenían su forma, y no llegaban a ser glóbulos amorfos, como se observaba si se secaban las partículas no recubiertas de una manera similar (ya que la mezcla cristalina líquida seca se convierte en un líquido).

Ejemplo 26B

La dispersión producida en el Ejemplo 26A se calentó a 40ºC. De acuerdo con las determinaciones de comportamiento de fases, a esta temperatura, la fase interna era un material en fase líquida L2 nanoestructurada. La dispersión permaneció blanca lechosa, y bajo el microscopio mostró la retención de micropartículas también. Ya que esta fase L2 contiene aceite, agua y tensoactivo (es decir, la lecitina), también fue una microemulsión nanoestructurada.

Ejemplo 27

En este ejemplo, se disponen proteínas receptoras adentro de la matriz de un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, en el núcleo interno de las partículas recubiertas con carbonato de magnesio, y luego las partículas recubiertas se empotraron a su vez en un hidrogel. El recubrimiento sobre las partículas se puede utilizar para proteger a la proteína receptora durante el embarque y el almacenamiento, y luego se remueve fácilmente lavando justo antes de usarse. Este ejemplo y el Ejemplo 28 presagian el uso de partículas recubiertas de la presente invención, por ejemplo, para cromatografía por afinidad, utilizando perlas de hidrogel con partículas recubiertas de la presente invención empotradas en ellas.

Una cantidad de 0.470 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200) se mezcló con 0.183 gramos del "producto de tung-sorbitol", y 0.359 gramos de agua. A esto se le agregaron 0.112 gramos de carbonato de potasio. Esto se centrífugo durante varias horas, y se removió el exceso de fase acuosa. Se preparó una preparación de receptor de acetilcolina nicotínica torpedo de acuerdo con el protocolo descrito por L. Pradier y M.G. McNamee en Structure and Function of Membranes (editor P. Llégale, 1992, páginas 1047-1106). En esta preparación, 50 microgramos de la proteína receptora estaban contenidas en 50 microlitros de lípido, la mayor parte del cual era dioleoilfosfatidilcolina (DOPC).(El resto eran otros componentes lípidos de membrana, tales como otros fosfolípidos, colesterol, etc.). Esta cantidad de preparación se agregó a la mezcla de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada-carbonato de potasio, y toda la mezcla se agitó suavemente, pero lo suficiente para asegurar una buena mezcla, como fue verificado por la ausencia de birrefrigencia. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.328 gramos de sulfato de magnesio, 0.324 gramos de PLURONIC F-68, y 0.0722 gramos de bromuro de cetilpiridinio a 20.02 gramos de agua. Se sobrepusieron cinco gramos de la solución superior en el tubo de ensayo que contenía el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada cargado con receptor, y el tubo de ensayo se selló, se agitó y se sonicó durante 2 horas. Esto dio como resultado una dispersión de micropartículas que contenían receptor, recubiertas con hidróxido de carbonato de magnesio, una fracción sustancial de las cuales estaban en la escala de tamaños de 0.5 a 1 micra.

Luego las micropartículas se inmovilizaron en un hidrogel de poliacrilamida. Se agregaron acrilamida (0.296 gramos), bis-acrilamida de metileno (0.024 gramos, como reticulante, persulfato de amonio (0.005 gramos, como iniciador), y tetrametiletilendiamina (TMED, 0.019 gramos, como coiniciador) a la dispersión, dando como resultado la polimerización de la acrilamida en un hidrogel reticulado en menos de 30 minutos. Se examinó una rebanada delgada del hidrogel bajo un microscopio, y se vio una alta concentración de micropartículas, justo como la dispersión original.

El hidrogel se fragmentó adicionalmente en pedacitos con un tamaño aproximadamente 30 micras. Esto se realizó comprimiendo el hidrogel a través de una malla de alambre con un tamaño de malla de 40 micras.

Ejemplo 28

En este ejemplo, se dispusieron proteínas receptoras en el núcleo interno de partículas recubiertas de la presente invención, en donde el recubrimiento era nitrato de potasio, y las partículas recubiertas a su vez se inmovilizaron en perlas de hidrogel. Las perlas cargadas con receptor se probaron con éxito para determinar su actividad de fijación en radioensayos realizados en UC Davis.

Se mezcló una cantidad de 0.470 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200) con 0.185 gramos del "producto de tung-sorbitol", y 0.368 gramos de agua. A esto se agregaron 0.198 gramos de nitrato de potasio, y el contenido se mezcló completamente. Se preparó una preparación de receptor de acetitilcolina nicotínica torpedo como se describe en el Ejemplo anterior. En esta preparación, cada 50 microgramos de proteína receptora estaban contenidos en 50 microlitros de lípido, la mayor parte del cual era dioleoilfosfatidilcolina (DOPC). Se agregaron 55 miligramos de la preparación a la mezcla de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada-carbonato de potasio, y toda la mezcla se agitó suavemente, pero lo suficiente, para asegurar una buena mezcla. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.128 gramos de PLURONIC F-68, y 0.015 gramos de bromuro de cetilpiridinio, a 6.05 gramos de una solución acuosa saturada de nitrato de potasio. La preparación de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada-nitrato de potasio se calentó a 40ºC para disolver el nitrato de potasio, y luego se sumergió en agua a 10ºC durante 10 minutos. La solución superior se sobrepuso en el tubo de ensayo que contenía el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada cargado con receptor, y el tubo de ensayo se selló, se agitó y se sonicó durante 2 horas. Esto dio como resultado una dispersión de micropartículas que contenían receptor, recubiertas con nitrato de potasio, una fracción sustancial de las cuales estaban en la escala de tamaños de 0.3 a 1 micra.

Luego las micropartículas se inmovilizaron en un hidrogel de poliacrilamida. Se agregaron acrilamida (0.365 gramos), bis-acrilamida de metileno (0.049 gramos, como reticulante), persulfato de amonio (0.072 gramos de una solución al 2 por ciento, como iniciador), y tetrametiletilendiamina (TMED, 0.011 gramos como un coiniciador) a la dispersión, dando como resultado una polimerización de la acrilamica en un hidrogel reticulado en materia de horas. Se examinó una rebanada delgada del hidrogel bajo un microscopio, y se vio una alta concentración de micropartículas (excepto cerca del fondo del hidrogel), justo como con la dispersión original.

El hidrogel se fragmentó adicionalmente en pedacitos con un tamaño de aproximadamente 30 micras. Esto se realizó comprimiendo el hidrogel a través de una malla de alambre con un tamaño de malla de 40 micras. En un tamaño de pedacito de 40 micras, se puede estimar que el tiempo de difusión para una molécula pequeña hacia el centro de un pedacito es del orden de un segundo o menos, lo cual no tiene un impacto significativo sobre las pruebas de receptor reportadas enseguida.

Utilizando bungarotoxina marcada con ^{125}I como el ligando, se realizó un ensayo de fijación del receptor utilizando el sistema del receptor de acetilcolina inmovilizado en la micropartícula de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada recién descrito. (El ensayo estándar para la fijación ha sido descrito en publicaciones del grupo del Dr. Mark McNamee). Los resultados mostraron que el sistema de receptor de acetilcolina inmovilizado en la micropartícula de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada exhibía fijación de la bungarotoxina en aproximadamente el 70 por ciento del nivel medio con la preparación del receptor estándar, demostrando la retención de las propiedades de fijación de proteína a través de todo el tiempo, no solamente el procedimiento de inmovilización, sino también el período (mayor de dos meses) que transcurrió entre la fecha en la que se preparó la muestra y la fecha en que se probó.

Los Ejemplos 26-28 anteriores realmente muestran la aplicación de las partículas en ensayos bioquímicos, y muestran una gran mejora en la estabilidad sobre los liposomas comúnmente utilizados, que son inconvenientes debido a sus inestabilidades inherentes. Estos ensayos son importantes en diagnósticos clínicos, así como en el rastreo de compuestos farmacéuticos.

Ejemplo 29

Como en el Ejemplo 22 anterior, se produjeron partículas recubiertas con clatrato en este ejemplo. En este ejemplo, el interior del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada se puede polimerizar, por el efecto del oxígeno que puede pasar a través del recubrimiento (no obstante el recubrimiento impide el paso del agua).

Se obtuvo lecitina extraída de camarón Krill, como fosfatidilcolina de camarón Krill de Avanti Polar Lipids de Birmingham, Alabama. Se mezcló una cantidad de 0.220 gramos de esta lecitina con 0.110 gramos del "producto de tung-sorbitol", 0.220 gramos de agua, 0.005 gramos de un secador de cobalto (de la compañía de suministro de materiales de la técnica Grumbacher) que contenían naftenato de cobalto, y 0.30 gramos de tiocianato de potasio. Esto formó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada de color verde. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.309 gramos de cloruro de manganeso, 0.105 gramos de 4-picolina (4-metilpiridina), 0.113 gramos de PLURONIC F-68, y 0.021 gramos de bromuro de cetilpiridinio a 5.10 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, el tubo de ensayo se selló, se agitó y se sonicó, rellenando con agua helada el agua del baño de sonicación. Cuando el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada de color verde se dispersó en las micropartículas, la reacción ocasionó un cambio de color hasta castaño. Después de dos horas, se había dispersado sustancialmente todo el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en las partículas, las cuales tenían la mayoría un tamaño en submicras. El recubrimiento fue un compuesto en Werner, que de acuerdo con la literatura, tiene canales que permiten la absorción de (o el paso de) oxígeno molecular. El alto grado de instauración de la lecitina de Krill, así como aquel del producto de tung-sorbitol, junto con la acción catalítica del secador de cobalto, hace posible polimerizar este material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada microencapsulado mediante su contacto con oxígeno atmosférico.

Los clatratos descritos en este ejemplo se describieron anteriormente (Ejemplo 22).

Ejemplo 30

En este ejemplo, se dispersó un material en fase hexagonal inversa nanoestructurada.

Se preparó un material en fase hexagonal inversa nanoestructurada mezclando 0.369 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200), 0.110 gramos de trioleato de sorbitán, y 0.370 gramos de glicerol. A este material en fase hexagonal inversa nanoestructurada se le agregaron 0.054 gramos de sulfato de magnesio. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.10 gramos de carbonato de potasio, 0.10 gramos de PLURONIC F-68, y 0.02 gramos de bromuro de cetilpiridinio a 5 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en el material en fase hexagonal inversa nanoestructurada, y el tubo de ensayo se selló, se agitó y se sonicó durante una hora, dando como resultado una dispersión de la mayor parte del material en fase hexagonal inversa nanoestructurada, en micropartículas recubiertas con hidróxido de carbonato de magnesio.

La dimensionalidad de los poros (cilíndricos) en la fase hexagonal inversa proporciona un perfil cinético de liberación único que podría ser útil, por ejemplo, en el suministro controlado de fármacos.

Ejemplo 31

En contraste con la mayoría de los ejemplos anteriores, el material en fase hexagonal inversa nanoestructurada que se dispersó en este ejemplo, no estaba en equilibrio con un exceso de agua, aunque era insolubre en agua.

Se mezclaron completamente lecitina de soya (0.412 gramos), aceite de linaza (0.159 gramos) y glicerol (0.458 gramos) produciendo un material en fase hexagonal inversa nanoestructurada a la temperatura ambiente. A este material en fase hexagonal inversa nanoestructurada se le agregaron 0.059 gramos de sulfato de magnesio. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.10 gramos de carbonato de potasio, 0.10 gramos de PLURONIC F-68, y 0.02 gramos de bromuro de cetilpiridinio a 5 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en el material en fase hexagonal inversa nanoestructurada, y el tubo de ensayo se selló, se agitó y se sonicó durante 30 minutos, dando como resultado una dispersión de la mayor parte del material en fase hexagonal inversa nanoestructurada, en micropartículas recubiertas con hidróxido de carbonato de magnesio.

La capacidad para dispersar las fases nanoestructuradas no están en equilibrio con un exceso de agua, extiende el rango de químicas que se puede utilizar en la presente invención. Esta versatilidad es especialmente importante en las aplicaciones demandantes, tales como el suministro de fármacos, en donde se deben satisfacer simultáneamente un gran número de criterios del producto.

Ejemplo 32

Es este ejemplo, el material en fase lamelar nanoestructurada se dispersó utilizando un proceso de reacción química.

Se preparó un material en fase lamelar nanoestructurada mezclando 0.832 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200) y 0.666 gramos de agua. A aproximadamente 0.80 gramos de este material en fase lamelar nanoestructurada, se les agregaron 0.057 gramos de sulfato de magnesio. Se preparó un solución superior mediante la adición de 0.10 gramos de carbonato de potasio, 0.10 gramos de PLURONIC F-68, y 0.02 gramos de bromuro de cetilpiridinio a 5 gramos de agua. La solución superior se sobrepuso en el material en fase hexagonal inversa nanoestructurada, y el tubo de ensayo se selló, se agitó y se sonicó durante 5 minutos, dando como resultado una dispersión de la mayor parte del material en fase lamelar nanoestructurada, en micropartículas recubiertas con hidróxido de carbonato de magnesio.

Las partículas de este Ejemplo tienen una relación estructural con los liposomas encapsulados en polímero, pero no sufren de las condiciones químicas severas utilizadas para producir los liposomas encapsulados en polímero; la capacidad para producir, en un solo paso, partículas internas en fase lamelar recubiertas con un amplio rango de recubrimientos cristalinos, y bajo condiciones ligeras, podrían hacer que la presente invención sea la importancia en el suministro de liberación controlada de fármacos.

Ejemplo 33 Preparación de bases libres

Tanto la etilhidrocupreína como el rojo neutro se adquirieron en la forma de clorhidrato protonada. En cada caso, esta sal se disolvió en agua, la cual se le agregó hidróxido de sodio acuoso en una proporción molar de 1:1. La mezcla de las dos soluciones acuosas produjo un precipitado que se lavó con agua (para remover NaCl y cualquier NaOH sin reaccionar), se centrifugó, y luego se secó arriba del punto de fusión de la base libre.

Preparación de dispersiones en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada

La formulación de las dispersiones se inició con la siguiente mezcla:

0.417 gramos de monooleato de glicerol (GMO)

0.191 gramos de glicerol

0.044 gramos de etilhidrocupreína (o, según el caso, rojo neutro, ambos en forma de base libre).

En lugar del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en monoglicérido - agua usual, se utilizó el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en monoglicérido-glicol en estos ejemplos.

Se hizo una solución superior disolviendo PLURONIC F-68 en agua hasta un nivel de 2 por ciento.

Después de pesar los componentes en un tubo de ensayo, y de mezclar con una espátula, el tubo de ensayo sellado (tapa de rosca) se puso en un horno a 140ºC durante cuando menos 20 minutos, y se verificó que se hubiera fundido le etilhidrocupreína (o la base libre de rojo neutro). Luego se sumergió el tubo de ensayo en agua, que estaba debajo de la temperatura ambiente (aproximadamente 10ºC) en algunos casos, y en agua a la temperatura ambiente en otros; no se encontró dispersiones en los dos casos.

Después de que la muestra había estado en el agua de enfriamiento durante aproximadamente 5 minutos, se verificó la viscosidad, que era muy alta, indicando una fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada; en algunos casos, la muestra se observó a través de polares cruzados para la isotropía óptica (los dominios del recubrimiento cristalino son mucho más pequeños que la longitud de onda de la luz, demasiado pequeños para afectar a las propiedades ópticas). La solución superior de PLURONIC se vertió en el tubo de ensayo hasta aproximadamente la mitad. Luego el tubo se agitó, manualmente y con el uso de una mezcladora mecánica. La solución se hizo cada vez más opaca a medida que desaparecía el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en volumen, y se iba a la dispersión.

Caracterización con microscopio de electrones de exploración

La preparación en el microscopio de electrones de exploración (SEM) no involucró ninguna técnica de fijación. Simplemente se colocó una gota de dispersión sobre un portaobjetos, se evaporó el agua, y se depuso un recubrimiento delgado (de 2 nanómetros) de carbón para evitar los efectos de la carga. En el aparato de deposición, antes de iniciar la deposición, la muestra se mantuvo deliberadamente durante aproximadamente 5 minutos en un vacío de 5x10^{-4} Torr. Esto se hizo para probar la robustez del recubrimiento de la partícula. El microscopio de exploración de electrones utilizado fue un microscopio de exploración de electrones de emisión de campo Hitachi S-800, y se operó a 25 kV.

La Figura 3 muestra una micrografía del microscopio de exploración de electrones de una dispersión de etilhidrocupreína, y se ven partículas en la escala de aproximadamente 0.5 a 2 micras de diámetro (la mitad del fondo es una amplificación 10X del área encerrada en la mitad superior, y de 5,000 sobre la del fondo). Notablemente, muchas de las partículas muestran distintivamente una forma poliédrica.

La distribución de tamaños de partículas medida para esta muestra (ver la siguiente sección) mostró que las partículas en esta dispersión dominan las partículas del orden de 0.5 a 2 micras de diámetro, y esto concuerda bien con las partículas que se ven en la micrografía. Se puede estimar que el espesor del recubrimiento de etilhidrocupreína en una partícula de 0.5 micras fue de aproximadamente 10 nanómetros, y éste fue claramente suficientemente grueso para que pudiera proteger a los componentes líquidos en el interior de las partículas de la evaporación en el vacío a 0.5 mTorr.

En esta dispersión, el material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada se cargó con sulfato de litio como un marcador antes de dispersarse, y realmente, el espectro EDX de las partículas en esta dispersión mostró un pico de azufre. No se pudo detectar litio mediante el EDX utilizado, y otros picos del espectro se atribuyeron al sustrato de vidrio.

La Figura 4 muestra una micrografía del microscopio de exploración de electrones de una dispersión de rojo neutro. Sustancialmente todas las partículas tienen tamaños en la escala de 0.3 a 1 micra.

Distribución de tamaños de partículas

Se utilizó de medidor de tamaño de partículas Malven 3600E de difracción de láser para medir la distribución. Por cada dispersión verificada, se agregaron unas cuantas gotas de fluido portador (agua), dando como resultado una alta dilución de la concentración, para evitar una dispersión múltiple. El tamaño de partícula se calculó como el diámetro de una esfera del mismo volumen, que es una buena medida, considerando la forma poliédrica de las partículas. (Ver más adelante). El instrumento es capaz de medir las partículas bajando hasta cuando menos 0.5 micras, y los datos sobre la distribución incluyen las contribuciones de bajando cuando menos hasta 0.5 micras.

En la Figura 5 se muestra la distribución de tamaños de partículas de una dispersión preparada con una proporción de 13:1 de GMO:etilhidrocupreína. En general, a medida que se incrementa la proporción del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada a la sustancia de recubrimiento cristalina, de la misma manera lo hace el tamaño de las partículas. Los datos para esta dispersión muestran que, sobre una base de volumen promedio, el 10 por ciento de las partículas tienen un tamaño de partículas menor de 0.6 micras, estando representada por la ecuación D(v,0.1)=0.6 micras. La estrechez de la distribución se indica de dos maneras. Primero, D(v,09) y D(v,0.1) son cada uno un factor de 2 a partir del promedio (volumen pesado) de D(v,0.5)=1.2 micras. Y segundo, el "lapso", que da el ancho de la distribución como:

lapso = [D(v,0.9) - D(v,0.1)]/D(v,0.5)

se calcula como 1.4. Estos resultados indican un grado de aglomeración muy bajo.

Se indicó una distribución más estrecha para una dispersión con GMO: rojo neutro = 10.1. El lapso se da como 1.1, y a distribución de tamaños de partículas (diferencial) se ve fácilmente muy aguda, cayendo rápidamente arriba de 2 micras.

Se midió un tamaño de partícula pequeño para un dispersión preparada con una proporción más baja de
GMO:etilhidrocupreína, promediando una distribución 0.8 micras, y un lapso de 1.2. Por consiguiente, el tamaño de partícula se puede controlar mediante la proporción del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada a la sustancia de recubrimiento cristalina, disminuyendo el tamaño de la partícula cuando se disminuye la proporción.

Dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS)

Esto se utilizó para verificar que el interior de las partículas en una dispersión de etilhidrocupreína era un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada. La dispersión misma -no un concentrado de las partículas- se cargó en un capilar de rayos X de 1.5 milímetros, que se transportó al laboratorio del Dr. Stephen Hui en Roswell Park Cancer Center Biophysics Department. La cámara de dispersión de rayos X de ángulo pequeño estaba equipada con un ánodo giratorio, y las mediciones se realizaron a una potencia de 100kV, 40 mV (4 kW). Los datos se recolectaron utilizando un detector lineal sensible a la posición conectado a través de un establecimiento electrónico con un analizador de múltiples canales Nucleus. El MCA tiene la capacidad para 8,192 canales, pero solamente se utilizó la resolución de 2,048 para incrementar los conteos por canal. Se utilizaron tiempos de conteo del orden de una hora, debido a que la fracción en volumen del material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en la dispersión (que era aproximadamente el 85 por ciento del volumen de la partícula) era del orden del 10 por ciento. Se utilizó el paquete de software "PCA" para el análisis de los datos.

La Figura 6 muestra la gráfica de intensidad de dispersión de rayos X de ángulo pequeño medida contra el vector de onda (q). El vector de onda (q) está relacionado con el ángulo de difracción \theta y la longitud de onda \lambda de los rayos X, mediante la fórmula:

q = 4\pi \ (sen \ \theta)/ \lambda

Se calcula una separación (d) a partir del valor (q) e un reflejo de Bragg mediante:

d = 2\pi/q

En la Figura 6, las líneas verticales dan las posiciones de pico de Bragg exactas calculadas para una celosía con un grupo de espacio Pn3m y un parámetro de celosía de 7.47 nanómetros. Este grupo de espacio está bien establecido para las fases cúbicas inversas nanoestructuradas del sistema de monooleína-agua, particularmente para aquellos que están en equilibrio con un exceso de agua. (Realmente, en las fases cúbicas inversas nanoestructuradas que están en equilibrio con un exceso de agua, aparece casi exclusivamente el grupo de espacio Pn3m). Los parámetros de celosía para la fase cúbica inversa nanoestructurada de monooleína-agua con el grupo de espacio Pn3m también están cerca de 8 nanómetros; fue imposible una comparación más exacta, debido a la sustitución de glicerol por agua en el presenta caso. En cualquier caso, el tipo de tamaño de celosía deducidos a partir de esta dispersión de rayos X de ángulo pequeño están exactamente de acuerdo con los datos de la literatura para las fases cúbicas inversas nanoestructuradas de monoglicérido.

En el grupo de espacio Pn3m, los índices de Millar (hkl) para las posiciones pico permitidas, y el valos de h^{2}+k^{2}+l^{2}, son: (110), 2; (111), 3: (200), 4; (211), 6; (220), 8; (221), 9; (222); 12; y más alto. Viendo los datos y las posiciones pico esperadas, está claro que los picos en las posiciones (110) y (222) están fuertemente apoyados por los datos. El pico (111) aparece como un hombro para el pico (110) sobre el lado derecho de la exploración, y como un pico pequeño pero discernible sobre el lado izquierdo. El pico (200) está soportando cuando menos sobre el lado derecho de la exploración; este pico siempre se mide mucho menos intenso que los picos (110) y (111) en las fases de monoglicérido Pn3m, y en las fase Pn3m en general, y se ha encontrado que esto está de acuerdo con los cálculos teóricos de amplitud [Strom, P. y Anderson, D.M. (1992) Langmuir, 8:69]. El pico (211) está apoyado por los datos del lado izquierdo de la exploración, y el (221) por los datos del lado derecho. La ausencia o la baja intensidad de los picos entre (211) y (222) es una consecuencia de la baja concentración (10 por ciento) de la fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada en la dispersión, ya que la intensidad de los rayos X difractados varía con el cuadro de la concentración en volumen. A pesar de esto, los picos definitivos en las posiciones (110) y (222), y el perfecto acuerdo de la celosía deducida y el parámetro de celosía con los sistemas relacionados en la literatura, proporcionan un fuerte apoyo para la conclusión de que los datos de dispersión de rayos X de ángulo pequeño demuestran un ordenamiento de la fase cúbica inversa nanoestructurada en los interiores de las partículas.

Estas partículas podrían ser útiles, por ejemplo, en la liberación controlada de antisépticos en enjuagues orales, en donde las solubilidades de los dos recubrimientos a un pH ligeramente disminuido (del orden de 5) estaba en el rango correcto para hacer preferencial el suministro en los sitios de actividad bacteriana.

Ejemplo 34

Se utilizó cromatografía de líquido de alta presión (HPLC) para caracterizar la integridad bajo esfuerzo cortante y presión de dos dispersiones, una elegida para tener un recubrimiento rígido - ferrocianuro cúprico - y la otra un recubrimiento suave, fácilmente alterado, para actuar este último esencialmente como un control, con el fin de cuantificar cualquier liberación bajo presión del recubrimiento más rígido. En otras palabras, si la concentración del marcador en las dos dispersiones era aproximadamente la misma, y la liberación del marcados ene l sistema rígido era una fracción pequeña, digamos x% (en donde (x) es sustancialmente menos que 100), de la liberación del marcador en el sistema suave, entonces se podría concluir que solamente en x% de las partículas en el sistema rígido se rompen bajo la presión, y el resto (100 - x%) permanecía intacto durante la cromatografía del líquido de alta presión. (Realmente, este porcentaje, 100 - x, es un límite inferior; el porcentaje real de las partículas rígidas intactas se calcularía más alto si se encontrara que alguna fracción de las partículas suaves en el control hubiera permanecido intacta, aunque esa posibilidad es remota. En cualquier caso, los cálculos se asumieron en un escenario del peor caso, asumiendo que todas las partículas de control se rompen).

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Preparación de las dispersiones

Ejemplo 34A

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada, mezclando 0.499 gramos de lecitina de soya, 0.163 gramos de alcohol oleílico, 0.900 gramos de glicerol, y 0.124 gramos de capsaicina. A 0.842 gramos de material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada de este sistema, se les agregaron 0.043 gramos de colato de sodio. Se preparó una solución superior mediante la adición de una gota de HCl 1M a 3.00 gramos de regulador de fosfato con un pH de 5. La solución superior se sobrepuso en el material cristalino líquido, y el tubo de ensayo se selló y se sonicó, dando como resultado una dispersión blanca lechosa de micropartículas.

Ejemplo 34B

Se preparó un material en fase cúbica bicontinua inversa nanoestructurada mezclando 0.329 gramos de lecitina de soya, 0.108 gramos de alcohol oleílico, 0.611 gramos de glicerol, y 0.105 gramos de capsaicina. A esto se le agregaron 0.046 gramos de sulfato cúprico. Se preparó una solución superior mediante la adición de 0.563 gramos de una solución de ferrocianuro de potasio al 10 por ciento, a 2.54 gramos de agua. La solución se selló y se sonicó, dando como resultado una dispersión blanca lechosa de micropartículas, recubiertas con ferrocianuro cúprico.

La concentración del marcador, es decir, capsaicina, fue comparable en las dos muestras. La concentración final en la dispersión de ferrocianuro cúprico fue del 2.44 por ciento, comparándose con el 3.19 por ciento para el Ejemplo 34B - una diferencia del 30 por ciento, que se tomará en cuenta en los siguientes cálculos.

Luego se pasó la capsaicina purificada en la cromatografía de líquido de alta presión, y se encontró que tenía un tiempo de elución de 22 minutos (no se muestran los datos). Bajo estas condiciones idénticas, se probaron las dos dispersiones preparadas anteriormente. Los datos para las partículas del Ejemplo 34B se muestran en la Figura 7, y para las partículas de ferrocianuro cúprico en la Figura 8. Las Tablas 1 y 2 dan los picos integrados correspondiente a las Figuras 7 y 8, respectivamente, como salen de la computadora de cromatografía de líquido de alta presión; la velocidad de muestro fue de 5 Hz.

Claramente, hay un pico fuerte en la Figura 7 en un tiempo de elución de 22 minutos (pico numerado con 13 en la computadora), y en la Tabla 1 de la intensidad integrada de este pico a 3,939,401. Se ve un pico mucho más pequeño a los 22 minutos en la figura 6 (numerado como 10 en la computadora), y la Tabla 2 de la intensidad como 304,929.

Si se normalizan estos valores pico integrados de acuerdo con la concentración de capsaicina en las dos muestras, es decir, 3,939,401/0.0319 para el caso del Ejemplo 34B, y 304,929/0.0244 para el caso del ferrocianuro cúprico, la proporción de la intensidad pico normalizada para el caso de ferrocianuro cúprico al caso del Ejemplo 34B es de 0.101 - es decir, cuando mucho el 10.1 por ciento de las partículas de ferrocianuro cúprico liberaron el marcador de capsaicina bajo las condiciones de cromatografía de líquido de alta presión.

Estas partículas tienen un recubrimiento que es un mineral de una baja solubilidad acuosa, haciéndolas de una utilidad potencial en aplicaciones que requieran de la liberación del recubrimiento de la partícula mediante un fuerte esfuerzo cortante, mientras que al mismo tiempo se proteja contra la liberación debido a la simple dilución con agua. Un ejemplo de esta aplicación sería en donde se encapsule un alejador de roedores, tales como capsaicina, o una toxina de roedores, y las partículas se impregnarían en alambres eléctricos, cajas corrugadas y otros productos que requieran protección contra los roedores, y la acción de roer de un roedor induciría la liberación del alejador activo o de la toxina. La baja solubilidad en agua impediría la liberación prematura del alejador debido a condiciones de humedad.

TABLA 1

Intensidades pico integradas, correspondiente a la Figura 7, para el análisis de cromatografía de líquido de alta presión de las partículas del Ejemplo 34B que contienen capsaicina. El pico #13 es el pico de capsaicina principal.

Pico	Area
1	2914
2	8096
3	2848
4	29466
5	11304
6	2254
7	12871
8	4955
9	124833

(Continuación)

Pico	Area
10	113828
11	19334
12	7302
13	3939401
14	39153
15	255278
16	755868
17	52623
18	19395
19	4899
20	10519
21	5102
22	1481
23	344230
24	9971
25	194442
26	89831
27	80603
28	105163
29	186224
30	194020
31	36805
32	2115
33	23296
34	4327
35	5166
36	90236
37	62606
38	44523
39	110347
40	4391
41	1275597
42	1353000
43	238187

TABLA 2

Intensidad pico integrada, correspondientes a la Figura 8, para el análisis de cromatografía de líquido de alta presión para las partículas recubiertas con ferrocianuro cúprico que contienen capsaicina. El pico #10 es el pico de capsaicina principal.

Pico	Area
1	1681172
2	3011240
3	106006
4	2760
5	59059
6	38727
7	163539
8	44134
9	6757
10	304929
11	10466
12	141800

(Continuación)

Pico	Area
13	332742
14	14442
15	6996
16	15008
17	11940
19	91446
20	250214
21	251902
22	203000
23	44658
24	110901
25	24296
26	19633
27	25527
28	15593
29	75442
30	40245
31	421437

Ejemplo 35

Se preparó un cristal líquido en fase cúbica nanoestructurada mezclando 0.77 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200, de Lucas-Meyer), 0.285 gramos de alcohol oleílico, y 0.84 gramos de glicerol), a lo cual se agregaron 0.11 gramos de cloruro aúrico. No se utilizó calentamiento en el equilibrio de esta mezcla, sino solamente agitación mecánica con una espátula. Se removió una cantidad de0.595 gramos de esta mezcla, y se extendió a lo largo de la mitad del fondo de la superficie interna de un tubo de ensayo. Se preparó una solución superior disolviendo 0.14 gramos de cloruro ferroso y 0.04 gramos de PLURONIC F-68 en 1.74 gramos de agua destilada. Después de sobreponer la solución superior, el tubo de ensayo que contenía la fase cúbica se sonicó, dando como resultado una dispersión de micropartículas recubiertas con un recubrimiento de oro. Una muestra de control, en donde la solución superior contenía el F-68, pero nada de cloruro ferroso, se sonicó lado a lado con la primera muestra, y no dio como resultado una dispersión de micropartículas. La reacción entre cloruro ferroso y cloruro áurico da como resultado la precipitación del oro cristalino no lamelar elemental, que en el caso de la primera muestra dio como resultado la creación de micropartículas cubiertas con oro, con un interior de fase cúbica.

Luego se preparó una mezcla de glicerol-agua con una densidad de aproximadamente 1.2 gramos/centímetro cúbico, mezclando 0.62 gramos de glicerol con 0.205 gramos de agua, y se agregaron aproximadamente 0.1 gramos de la dispersión a esto, y la nueva dispersión se centrifugó. Una fracción sustancial de las micropartículas se pudo centrifugar hasta el fondo de este tubo de ensayo después de centrifugar durante 3 horas, demostrando que la densidad de estas partículas era significativamente más alta que 1.2; esto se debió a la presencia del recubrimiento de otro, ya que la densidad de la fase cúbica era menor de 1.2 - realmente, una porción de la fase cúbica que no se dispersó durante el tiempo de la sonicación se pudo centrifugar de las dispersiones que este líquido era todavía menos denso que la dispersión original.

Debido a que el oro es bien conocido por ser inerte químicamente, así como por sus buenas propiedades mecánicas cuando está en la forma de películas muy delgadas, y ya que también está aprobado por la FDA para muchas vías de administración, las partículas recubiertas de oro podrían ser útiles en productos seguros y adecuados para el medio ambiente que demanden recubrimientos químicamente y físicamente estables. Además, estas partículas podrían ser efectivas en el tratamiento de artritis, proporcionando un área superficial muy incrementada de oro sobre otras formas coloidales.

Ejemplo 36

Se preparó una fase líquida nanoestructurada que contenía el fármaco antineoplástico Paclitaxel, mediante la solubilización de 0.045 gramos de Paclitaxel, 0.57 gramos de eugenol, 0.615 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200), 0.33 gramos de glicerol, y 0.06 gramos de nitrato cúrpico, con 0.61 gramos de metanol, y evaporando luego el metanol en un plato de evaporación, con agitación durante la evaporación. Se preparó una solución superior rica en glicerol, disolviendo 0.09 gramos de yoduro de potasio, 0.05 gramos de PLURONIC F-68, 0.44 gramos de agua, y 1.96 gramos de glicerol. Después de sobreponer la fase superior, el sistema sonicó, dando como resultado la dispersión de la fase líquida nanoestructurada que contenía Paclitaxel en micropartículas recubiertas con yodo cristalino. Ya que estos ingredientes se eligieron por su aceptación general como excipientes seguros e inactivos (excepto por el Paclitaxel mismo) en preparaciones farmacéuticas, esta formulación, o una variación de la misma, podría ser de importancia en el suministro de Paclitaxel para el tratamiento de cáncer. La carga de Paclitaxel en el interior de la partícula fue muy alta, es decir, del orden del 3 por ciento en peso, que en este caso fue tan alta que se puede presentar la precipitación de algo del Paclitaxel adentro del interior de cada partícula, ya que la solubilización del Paclitaxel en esta fase cúbica a esta carga alta era metaestable. Sin embargo, los estudios indican que la precipitación es muy lenta, tomando horas o inclusive días, en esas cargas, de tal modo que sustancialmente todo el Paclitaxel permanece en solución durante el transcurso de la producción de las partículas; posteriormente, el confinamiento del Paclitaxel adentro de las partículas recubiertas impide la formación de cristales grandes (mayores de una micra). Si se bajara la concentración del Paclitaxel en este sistema, hasta el 0.7 por ciento o menos del interior, entonces la solubilización del Paclitaxel llega a ser una solubilización verdaderamente estable (equilibrio termodinámico), de modo que se impide totalmente la precipitación, y se pueden producir micropartículas de la presente invención recubiertas con yodo cristalino no lamelar como se describe en este Ejemplo. Por consiguiente, este sistema proporciona varios escenarios para utilizarse en el suministro de Paclitaxel para el tratamiento de cáncer.

Ejemplo 37

Se preparó un cristal líquido en fase cúbica que contenía Paclitaxel, mezclando 0.345 gramos de lecitina de soya (EPIKURON 200), 0.357 gramos de anisol, 0.26 gramos de agua, y 0.02 gramos de Paclitaxel (de LKT Laboratorios); se agilizó el equilibrio sumergiendo el tubo de ensayo de la mezcla, después de su agitación vigorosa, en agua en ebullición durante un minuto, y enfriando luego a la temperatura ambiente. Para proporcionar un material de recubrimiento, se agitaron 0.07 gramos de galato de propilo, y el tubo de ensayo se calentó nuevamente en agua en ebullición. Previamente se había verificado que el galato de propilo no se disolviera apreciablemente en esta fase cúbica a la temperatura ambiente, sino que la solubilidad se incrementara sustancialmente a 100ºC. Un solución superior consistió en 2.25 gramos de una solución de PLURONIC F-68 al 2 por ciento. La mezcla de fase cúbica-galato de propilo se calentó a 100ºC, se enfrió a aproximadamente 80ºC, se agitó con una espátula a la temperatura elevada, y se recalentó a 100ºC. Después de enfriar la mezcla durante aproximadamente 30 segundos, la solución superior se sobrepuso entonces sobre esta mezcla, y el tubo de ensayo se colocó en un baño de sonicación durante una hora. Se obtuvo una dispersión de micropartículas con el interior conteniendo Paclitaxel y recubiertas con galato de propilo. La dispersión tuvo una alta concentración de micropartículas extremadamente finas (diámetro estimado de partícula menos de 0.4 micras), que se pudieron observar en el microscopio óptico a 1,000x en virtud de su movimiento Browniano. La distribución global de tamaños de partículas fue muy amplia, con algunas partículas tan grandes como de 1 a 2 micras. Solamente se observó una cantidad muy pequeña de Paclitaxel precipitado, en la forma de agujas, de tal manera que casi todo debe estar en el interior de las micropartículas. La concentración de Paclitaxel en este ejemplo fue suficientemente alta para que la solubilización fuera metaestable, lo cual tiene implicación, como se describe en el ejemplo anterior. Ya que la concentración del fármaco antineoplástico Paclitaxel en el interior de estas partículas fue de aproximadamente el 2 por ciento, y los componentes de la formulación están en la lista de FDA de excipientes inactivos aprobados para suministro oral (y casi todos ellos también para inyección), esta formulación podría ser muy importante como una formulación de suministro de fármacos para el tratamiento de cáncer.

Ejemplo 38

El copolímero de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno anfifílico PLURONIC F-68 (también denominado POLOXAMERO 188), en la cantidad de 1.655 gramos, se mezcló con 0.705 gramos de eugenol y 2.06 gramos de agua. Después de la centrifugación, resultaron dos fases, siendo la fase del fondo una fase líquida nanoestructurada, y la superior una fase cúbica nanoestructurada. Se removió una cantidad de 0.68 gramos de la fase cristalina líquida, y a ella se agregaron 0.05 gramos de yoduro de sodio. Se agregó una gota de eugenol a 2.48 gramos de la fase inferior, para asegurar una baja viscosidad, y esta fase líquida nanoestructurada, con 0.14 gramos de nitrato de plata agregados, sirvió como la "solución superior" en la dispersión de la fase cristalina líquida. Por consiguiente, la fase líquida se sobrepuso en la fase cristalina líquida que contenía el yoduro, y la mezcla se sonicó durante 1.5 horas. El resultado fue una dispersión de partículas recubiertas con yoduro de plata, en un medio externo de la fase líquida nanoestructurada.

Este Ejemplo ilustra el uso de fases cristalina líquidas nanoestructuradas basadas en copolímeros de bloque como matrices internas para las partículas de la presente invención. En este caso, se utilizó agua como un solvente preferencial para los bloques de óxido de polietileno del copolímero de bloque, y eugenol como el solvente preferencial para los bloques de óxido de propileno del copolímero de bloque (que son insolubles en agua).

Este Ejemplo también ilustra el uso de un planteamiento general descrito anteriormente, es decir, el uso de una fase nanoestructurada como la mezcla que sirve como la "solución superior", proporcionando la fracción B que reacciona con la fracción A en la fase interna, para ocasionar la precipitación de un material de recubrimiento cristalino. En este caso, B es el nitrato de plata, que induce la precipitación del yoduro de plata sobre su contacto con la matriz interna A (la fase cúbica), la cual contiene yoduro de sodio. Como se describió anteriormente, en general es deseable seleccionar esta solución superior, de tal manera que esté en equilibrio con la matriz interna, o como en este caso, casi en equilibrio (siendo la única desviación del equilibrio verdadero, debido a la adición de una sola gota, aproximadamente 0.01 gramos o menos del 0.5 por ciento de eugenol a la solución superior). Como en este planteamiento, en general es útil elegir la matriz interna, de tal manera que sea un material viscoso, mucho más que la solución superior, que debe ser de una viscosidad relativamente baja.

Se puede ver que se puede hacer muchas modificaciones y variaciones de la invención sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. Se entiende que la invención no está confinada a la construcción y configuración particular descrita en la presente, sino que abarca formas modificadas de ella, como se verá en las reivindicaciones adjuntas. Las modalidades específicas descritas se dan a manera de ejemplo solamente, y la invención está limitada solamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. Una partícula recubierta que comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. Cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. Una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar.

2. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase líquida nanoestructurada comprende: a. un material en fase L1 nanoestructurada, b. un material en fase L2 nanoestructurada, c. una microemulsión que está nanoestructurada, o d. un material en fase L3 nanoestructurada.

3. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase cristalina líquida nanoestructurada comprende: a. un material en fase cúbica normal o invertida nanoestructurada, b. un material en fase hexagonal normal o invertida nanoestructurada, c. un material en fase intermedia normal o invertida nanoestructurada, o d. un material en fase lamelar nanoestructurada.

4. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase líquida nanoestructurada comprende: a. un solvente polar, y b. un tensoactivo o un lípido.

5. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase líquida nanoestructurada comprende: a. un solvente polar, b. un tensoactivo o un lípido, y c. un anfifilo o hidrófobo.

6. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase líquida nanoestructurada comprende: a. un copolímero de bloque.

7. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase líquida nanoestructurada comprende: a. un copolímero de bloque, y b. un solvente.

8. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación líquida nanoestructurada comprende: a. un solvente polar, y b. un tensoactivo.

9. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase cristalina líquida nanoestructurada comprende: a. un solvente polar, b. un tensoactivo, y c. un anfifilo o hidrófobo.

10. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase cristalina líquida nanoestructurada comprende: a. un copolímero de bloque.

11. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el material en fase cristalina líquida nanoestructurada comprende: a. un copolímero de bloque, y b. un solvente.

12. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo interno comprende una sustancia activa dispuesta adentro de la matriz.

13. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizada porque la sustancia activa comprende Paclitaxel.

14. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizada porque la sustancia activa comprende capsaicina.

15. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizada porque la sustancia activa comprende una sustancia terapéutica fotodinámica.

16. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10, caracterizada porque la sustancia activa comprende una proteína receptora.

17. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el núcleo interno comprende un material en fase cúbica invertida.

18. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 17, caracterizada porque el núcleo interno comprende una sustancia activa dispuesta adentro de la matriz.

19. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende Paclitaxel.

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20. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende capsaicina.

21. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una sustancia terapéutica fotodinámica.

22. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende un ácido nucleico.

23. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende glicolípido.

24. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende un aminoácido.

25. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende un polipéptido.

26. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una proteína.

27. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una sustancia terapéutica antineoplástica.

28. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una sustancia terapéutica antihipertensiva.

29. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una sustancia alejadora de roedores.

30. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una feromona.

31. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la sustancia activa comprende una proteína receptora.

32. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz comprende un material que tiene las propiedades fisicoquímicas de una biomembrana.

33. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 32, caracterizada porque el material de biomembrana comprende una material de polipéptido biológicamente activo.

34. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 32, caracterizada porque la matriz comprende un polipétido o una proteína inmovilizada en la biomembrana mencionada.

35. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento externo comprende un material cristalino no lamelar que tiene una solubilidad menor de aproximadamente 10 gramos por litro de agua.

36. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento externo comprende un material de clatrato.

37. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento externo comprende un compuesto de inclusión.

38. Una partícula recubierta de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el recubrimiento externo comprende un material de zeolita.

39. Un procedimiento para fabricar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. Una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: proporcionar un volumen de la matriz que incluya cuando menos una especie química que tenga una fracción capaz de formar un material cristalino no lamelar al reaccionar con una segunda fracción, y poner en contacto este volumen con un fluido que contenga cuando menos una especie química que tenga la segunda fracción mencionada, para hacer reaccionar a la primera fracción con la segunda fracción, y subdividir de una manera contemporánea este volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen mencionado.

40. Un procedimiento para fabricar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. Una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: proporcionar un volumen de la matriz que incluya el material cristalino no lamelar disuelto en la misma, y hacer que este material cristalino no lamelar llegue a ser insoluble en la matriz mencionada, y subdividir de una manera contemporánea este volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen mencionado.

41. Un procedimiento para fabricar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. Una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: proporcionar un volumen de la matriz que incluya el material cristalino no lamelar disuelto en la misma, y que incluya cuando menos una especie química que tenga una fracción capaz de forma el material cristalino no lamelar al reaccionar con una segunda fracción y poner en contacto este volumen con un fluido que contenga cuando menos una especie química que tenga la segunda fracción, para hacer reaccionar la primera fracción con la segunda fracción, y hacer de una manera contemporánea que el material cristalino no lamelar mencionado llegue a ser insoluble en la matriz, y subdividir este volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen mencionado.

42. Un procedimiento para fabricar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un primer material cristalino no lamelar, y un segundo material cristalino no lamelar, el cual comprende: proporcionar un volumen de la matriz que incluya al primer material cristalino no lamelar disuelto en la misma, y que incluya cuando menos una especie química que tenga una fracción capaz de formar el segundo material cristalino no lamelar al reaccionar con una segunda fracción, y poner en contacto este volumen con un fluido que contenga cuando menos una especie química que tenga la segunda fracción, y hacer de una manera contemporánea que el primer material cristalino no lamelar llegue a ser insoluble en la matriz, y subdividir este volumen en partículas mediante la aplicación de energía al volumen mencionado.

43. Un procedimiento para utilizar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1I cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: disponer la partícula mencionada en un medio fluido que comprenda un material absorbible, y absorber este material absorbible sobre el recubrimiento externo.

44. Un procedimiento para utilizar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: disponer la partícula en un medio fluido que comprenda un material absorbible y absorber este material absorbible en el núcleo interno mencionado.

45. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizado porque la absorción se desencadena mediante la disolución del recubrimiento externo, mediante el medio fluido mencionado.

46. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizado porque la absorción se desencadena mediante la alteración del recubrimiento externo mencionado.

47. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 44, caracterizado porque la absorción a través de los poros en el recubrimiento externo mencionado.

48. Un procedimiento para utilizar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende: disponer esta partícula en un medio fluido que comprende un material absorbible, y absorbe este material absorbible en el recubrimiento externo mencionado.

49. Un procedimiento para utilizar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: disponer esta partícula en un medio fluido que comprenda un material absorbible, y absorber el material absorbible en el núcleo interno y en el recubrimiento externo mencionado.

50. Un procedimiento para utilizar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, y (2) cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, comprendiendo esta matriz una sustancia activa dispuesta en la misma, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: disponer esta partícula en un medio fluido, y liberar la sustancia activa en el medio fluido mencionado.

51. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 50, caracterizado porque la liberación se desencadena mediante la disolución del recubrimiento externo mencionado, mediante el medio fluido.

52. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 50, caracterizado porque la liberación se desencadena mediante la alteración del recubrimiento externo mencionado.

53. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 50, caracterizado porque la liberación se presenta a través de los poros del recubrimiento externo mencionado.

54. Un procedimiento para utilizar una partícula recubierta, la cual comprende: a. Un núcleo interno que comprende una matriz que consiste esencialmente en: i. cuando menos una fase líquida nanoestructurada, ii. cuando menos una fase cristalina líquida nanoestructurada, o iii. una combinación de: (1) cuando menos una fase líquida nanoestructurada, comprendiendo esta matriz una sustancia activa dispuesta en la misma, y b. un recubrimiento externo que comprende un material cristalino no lamelar, el cual comprende: liberar la sustancia activa mencionada.

55. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 54, caracterizado porque la liberación se desencadena mediante la disolución del recubrimiento externo, mediante el medio fluido mencionado.

56. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 54, caracterizado porque la liberación se desencadena mediante la alteración del recubrimiento externo mencionado.

57. Un procedimiento de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 54, caracterizado porque la liberación se presenta a través de los poros del recubrimiento externo mencionado.