ES2345550T3 - Sistema para microencapsulacion y sus aplicaciones. - Google Patents

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Abstract

Sistema para microencapsulación, caracterizado porque son elaboradas a partir de sustancias oleosas y de azúcares, y que forman un conjunto esencialmente organizado que corresponde a apilamientos de estructuras cristalinas.

Description

Sistema para microencapsulación y sus aplicaciones.
La invención tiene por objeto sistemas para la encapsulación de sustancias de interés y sus aplicaciones.
La microencapsulación reagrupa el conjunto de tecnologías que permiten la preparación de microbolas individualizadas constituidas de un material envolvente que contienen un material activo. Las microbolas, incluso llamadas micropartículas, presentan un tamaño comprendido entre 1 \mum y varios mm y contienen típicamente entre 5 y 90% (en peso) de material activo. Los materiales activos son de origen muy variado: principios activos farmacéuticos, activos cosméticos, aditivos alimentarios, productos fitosanitarios, esencias perfumadas, microorganismos, células o incluso catalizadores de reacciones químicas. Los materiales envolventes son polímeros de origen natural o sintético, hidrófobos o hidrófilos, o lípidos.
Las microbolas preparadas a partir de materiales polímeros hidrófobos son generalmente preparadas por técnicas de separación de fase (coacervación o extracción- evaporación del solvente) o por polimerización o policondensación. Las técnicas de separación de fase utilizan generalmente solventes orgánicos que presentan un cierto número de inconvenientes: eliminación en la atmósfera, remanencia al seno de los sistemas galénicos, desnaturalización de ciertas moléculas microencapsuladas. Los métodos por polimerización o policondensación, al poseer la ventaja de no utilizar solvente, presentan el inconveniente de utilizar materiales reactivos capaces de reaccionar con las sustancias encapsuladas en el seno de las microbolas. Finalmente, la mayor parte de los materiales que componen estos primeros materiales son sustancias sintéticas en donde la nocividad para el medio ambiente o el organismo no es siempre conocido.
Las microbolas formadas a partir de materiales polímeros hidrófilos son generalmente preparadas por técnicas de gelificación o de coacervación. Esta técnica que permite encapsular moléculas bajo forma líquida o sólida se basa en la desolvatación de macromoléculas que conducen a una separación de fase en el seno de una solución. En general, con los polímeros hidrófilos, se procede con una coacervación compleja en donde la desolvatación se efectúa en dos polímeros. Puede efectuarse por ejemplo por ajuste del pH de la solución que contiene los polímeros de manera que las cargas positivas del primer polímero equilibren las cargas negativas del segundo formando una precipitación y un recubrimiento de los materiales que se van a encapsular. La membrana gelificada es a continuación reticulada por el glutaraldehído. Esta técnica se dirige sobre todo a materiales lipófilos (aceites vegetales o minerales, aceites esenciales). Las microbolas pueden ser preparadas por gelificación iónica. En este caso una solución de alginato, o de pectinato de sodio se inyecta (por aspersión) en una solución de cloruro de calcio. Al contacto de esta solución, las gotas gelificantes forman microbolas.
En lo que concierne a la utilización de materiales lipídicos, la microencapsulación se efectúa por gelificación térmica. Este procedimiento llamado "hot melt" se basa en la fusión del material de recubrimiento. El material activo que se va a encapsular se disuelve o dispersa en este material fundido. El conjunto se emulsiona en una fase dispersante en donde la temperatura se mantiene superior a la temperatura de fusión del recubrimiento. La solidificación de los glóbulos dispersados se obtiene por enfriamiento drástico del medio.
Aparte de este tipo de microencapsulación particular, se distinguen las fases blandas (micelas, liposomas, esferulitas, microemulsiones, emulsiones ...) y la encapsulación molecular (ciclodextrinas).
Los trabajos de los inventores en este campo han mostrado que era posible formar nuevos sistemas utilizables para atrapar sustancias de interés por simple agitación orbital, a temperatura ambiente o cercana al ambiente, a partir de compuestos capaces de interactúa con sustancias oleosas.
La invención tiene por lo tanto por meta suministrar nuevos sistemas para la microencapsulación de gran estabilidad al almacenamiento, que posee particularmente una sensibilidad elevada al cisallamiento, lo que permite liberar fácilmente su contenido.
La invención tiene igualmente por objeto las aplicaciones de este sistema, en particular en terapéutica, en cosmética y en el campo alimentario.
Los sistemas para microencapsulación de la invención se caracterizan porque son elaborados a partir de sustancias oleosas y de azúcar, y formando un conjunto esencialmente organizado.
Esta organización corresponde más particularmente a apilamientos de estructuras cristalinas. Los sistemas de este tipo presentan por ejemplo una organización en estructuras cristalinas de tipo hexagonal o pseudo-hexagonal.
El término "azúcar", tal como se utiliza en la descripción y las reivindicaciones designa poli y/o oligosacáridos y/o almidones, y/o sus derivados.
En un modo preferido de la realización de la invención, los dichos azúcares son oligosacáridos y, en particular, ciclodextrinas y sus derivados.
La ciclodextrina \alpha es particularmente ventajosa teniendo en cuenta su aptitud para formar complejos de inclusión con sustancias oleosas.
En otros modos de realización de la invención, los dichos azúcares son polisacáridos, como el almidón. Los diferentes azúcares y sustancias oleosas de más arriba corresponden a moléculas naturales o sintéticas.
Las sustancias oleosas que entran en la composición de los sistemas de la invención son líquidas o semisólidas y son capaces de formar la fase oleosa de una invención. Se citará más especialmente los aceites y sus componentes. Se trata particularmente de ácidos grasos, de mono-di-o triglicéridos.
Los aceites apropiados comprenden aceites vegetales como el aceite de soja, germen de trigo, aguacate o almendra dulce, o aceites animales, como el aceite de onagra, aceites sintéticos o minerales como el aceite de parafina.
En los sistemas definidos más arriba, las sustancias oleosas pueden estar en un estado disperso y/o bajo forma de complejos de inclusión, por ejemplo con las ciclodextrinas y, en particular, ciclodextrina \alpha.
Las sustancias de interés pueden ser atrapadas en las dichas sustancias oleosas.
La invención apunta por lo tanto a los sistemas de envolvimiento, además una o varias sustancias de interés escogidas entre las sustancias no afectan la organización del conjunto y su estabilidad.
Estas sustancias de interés son sustancias hidrosolubles o sustancias liposolubles.
La invención permite ventajosamente formular moléculas frágiles, sensibles a la oxidación o a la luz, y que pueden ser desnaturalizadas por los métodos de encapsulación clásicos que hacen llamados a solventes orgánicos y/o tensoactivos, en donde la extracción total es difícil, casi imposible, a una temperatura elevada, e incluso con cizallamientos demasiado importantes.
Según un modo de realización de la invención, los sistemas de la invención se presentan particularmente bajo forma de bolas sólidas con estructura plana. Tales bolas presente, de manera general, una granulometría de micrón a varios centímetros particularmente de 0, 1 a 8 mm, e incluso de 0, 1 a 5 mm, en particular de 0, 5 a 3 mm.
En otro modo de realización de la invención, los sistemas se presentan bajo la forma de fases compacta o fluida.
Estos diferentes sistemas pueden ser igualmente secados, liofilizados, puestos en suspensión en un medio acuoso o no acuoso, líquido o gelificado.
Bajo la forma de bolas secadas, liofilzadas o no, los sistemas de la invención pueden ser introducidos en cápsulas. La invención apunta igualmente a un procedimiento de separación de los sistemas definidos más arriba.
Este procedimiento se caracteriza en lo que comprende en las etapas
-
adición de sustancias oleosas a una solución o suspensión acuosa de un azúcar capaz de interactúa con las dichas sustancias oleosas formando los sistemas de la invención;
-
agitación moderada del medio, a una temperatura de 15 a 40ºC, preferiblemente de 18 a 37ºC, más particularmente de 20 a 30ºC, particularmente de 20 a 25ºC, y recuperación de los sistemas formados.
La agitación se realiza en condiciones de velocidad y de duración que permiten obtener bolas sólidas de estructura plana, siendo estas últimas recuperadas, lavadas y eventualmente secadas o liofilizadas. Alternativamente, la agitación se detiene antes de la formación de estas bolas, y las fases intermedias son recuperadas, más especialmente la fase compacta definida más arriba.
Para mejorar la solubilidad de las moléculas de interés, se puede prever la utilización un cosolvente.
De manera ventajosa, este procedimiento no hace llamado ni a la utilización de solventes orgánicos, ni a una etapa de calentamiento, ni a un consumo importante de energía, lo que constituye un avance de gran interés en el dominio de la encapsulación.
Se notará que este procedimiento de fabricación de bolas no necesita aparatos especiales para la fabricación, tales como turbinas, homogenizadores, campanas específicas. La agitación requiere para formar las bolas apenas muy poca energía. El procedimiento de fabricación no hace intervenir solventes orgánicos ni tensoactivos, lo que representa una ventaja en término de seguridad. Los materiales puestos en juego para la formación de las bolas y las fases intermediarias son biodegradables y no tóxicos (sustancias oleosas, azúcares.) es posible formar bolas con azúcares, particularmente los poli y oligosacáridos, y en particular las ciclodextrinas sin reticulación. Los materiales utilizados son disponibles fácilmente en el mercado y a un costo moderado.
\newpage
La invención provee también medios de gran simplicidad y de bajo costo para fabricar nuevos sistemas utilizables en numerosos sectores de la industria.
La invención apunta en particular su aplicación en terapéutica en donde se permiten particularmente encapsular principios activos de medicamentos y constituyentes de nuevas formas galénicas en cualquier forma utilizables en la realización de otras formas de administración (cápsulas, gránulos, compactos...) para una administración por vía oral. Los principios activos encapsulados según la invención pueden igualmente ser administrados por vía cutánea y en las mucosas.
La invención apunta igualmente particularmente su aplicación en cosmética para la encapsulación de sustancias activas en cosmetología y/o de pigmentos y/o colorantes y/o productos naturales o sintéticos que entran en la composición de perfumes, aromas, fragancias. La utilización de los sistemas permite así realizar nuevas formulaciones, utilizables, por ejemplo, como productos de maquillajes. Las formas y presentación tales como compactos, barras de bolas, geles fluidos de bola, bolas de baño u otros pueden también así ser elaborados.
Otra aplicación de interés concierne el campo alimentario. Las nuevas formulaciones de productos dietéticos, alimentos o alicamentos pueden ser preparados.
Se notará que, en estas aplicaciones, los sistemas presentan la ventaja de enmascarar los olores y los sabores desagradables.
Se citará incluso la aplicación de sistemas de la invención en las industrias agronómicas, por ejemplo para la encapsulación de pesticidas, o pinturas que contienen pigmentos minerales u orgánicos que utilizan diferentes tipos de enlazantes (en agua, en aceite ...) bajo forma líquida y de pasta, pintura en estado seco (crayones, pasteles, polvo en partículas ...) con una capa grasa.
Otras características y ventajas de la invención serán dadas en el ejemplo que sigue que se relaciona con los modos de realización de la invención poniendo en juego, a título ilustrativo la ciclodextrina \alpha, en tanto que el oligosacárido, y aceites vegetales y animales como sustancias oleosas.
En estos ejemplos, se hará referencia a las figuras 1 a 5, que representan, respectivamente,
- las figuras 1a a 1c: fotos en microscopía electrónica de barrido de las bolas enteras antes de la liofilización (figura 1a), liofilizadas (figura 1b): (Gx30) y sobre su superficie (Gx625) (Figura 1c);
- las figuras 2a y 2b fotos en microscopía electrónica de transmisión de una criofactura de bolas (Gx30000) (figura 2a); la parte sombreada (Gx78000) (figura 2b);
- las figuras 3a a 3c: una foto de cristales observados en microscopía óptica (Gx650) (Figura 3a); una foto en microscopía óptica confocal de corte semifinos de bolas marcadas con Rojo Nil con inclusión en resina, imagen en transmisión (Gx64) (figura 3b), y una foto en microscopía electrónica de barrido de cristales después de la extracción con isopentano (Gx4000) (figura 3c).
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Ejemplo 1 Formación de bolas a partir de ciclodextrina \alpha y de aceites vegetales
En una primera etapa, se introduce en un frasco de la ciclodextrina (\alpha-CD) (3 a 6% m/m) solubilizada o no en una fase acuosa que representa el 67 a 82% de la masa total. Una fase oleosa formada de aceite de soja (15 a 30% m/m) es añadida a la superficie de agua. El pH de la fase acuosa puede ser ajustado del pH 2 a 9,3. La molécula que se va a encapsular puede ser adicionada a una de las dos fases. Una molécula hidrosoluble puede ser añadida en la fase acuosa y una molécula liposoluble puede ser añadida a la fase oleosa. El frasco es entonces tapado y luego puesto bajo agitación (ROTATEST, Bioblock Scientific) a una velocidad de 200 giros/minuto, en un baño maría termostatado (28ºC). Después de una espera de aproximadamente 0,5 a 30 días, pero más generalmente de 2 a 3 días, se forman bolas de color blanco más o menos esféricas. Varios estados intermedios (estados fluidos, luego compacto), que preceden la formación de las bolas. La cinética de formación de las bolas, en las condiciones probadas, es más lenta a los pH ácidos. A los pH de 9,5 a 10,3, las fases quedan compactas.
Operando con concentraciones de aceite de soja de 12-24% m/m, de agua sometida a osmosis de 70 a 82% m/m y de CD-\alpha de 3,3-6% m/m, se obtiene en 0,5 a 5 días, bolas de 0,5 a 3 m/m, y un medio de suspensión claro que no presenta más que un poco de glóbulos oleosos.
Para los ensayos de más adelante, se ha utilizado una mezcla ternaria de 2,88 ml de aceite de soja, 10 ml de agua sometida a ósmosis de pH 5,5-6, y 0,813 g de \alpha-ciclodextrina.
Las bolas obtenidas son estables (durante al menos 3 años) y en suspensión en una fase dispersante en donde la turbidez varía. En efecto, las bolas preparadas en las condiciones anteriores presentan una distribución de tamaño homogéneo y se encuentran en una fase dispersante clara. Las bolas que presentan una distribución de tamaño más heterogéneo, se reencuentran en una fase blanquecina.
Las bolas suspendidas en agua, secadas o liofilizadas, pueden ser dispersadas al seno de los hidrogeles, por ejemplo de Carbomero, de celulosa o de poloxamero 407.
Se notará que estos tratamientos, particularmente su secado o liofilización no alteran sus características, lo que presenta un interés para su conservación.
Las bolas son capaces de sufrir otras operaciones tales como la filtración a presión normal, la centrifugación a baja velocidad, el secado en estufa (las bolas se vuelven entonces transparentes).
Con referencia a las figuras 1a-1c, las fotos en microscopía electrónica de barrido de la superficie de una bola según la invención antes de la liofilización (figura 1a), de una bola liofilizada (figura 1b), (Gx30), y una vista de la superficie (Gx625) (figura 1c). Este examen muestra una superficie con asperezas, que las bolas estén o no liofilizadas.
La estructura interna de las bolas se ha igualmente estudiado. Para este efecto, las bolas en suspensión en agua han sufrido una criofactura y las réplicas han sido observadas en microscopía electrónica de transmisión. Como lo muestran las figuras 2a y 2b, las bolas tiene una estructura matriciell, es decir plana, presentando estructuras globulares y elementos regulares, angulosos de 30 nm aproximadamente.
Las bolas están constituidas de compartimientos liofilizados (aceites) e hidrófilos (ciclodextrina). Las imágenes obtenidas en microscopía confocal muestran una repartición de la calceina (marcador fluorescente hidrófilo) en la superficie de las bolas y una repartición esporádica del Rojo Nil (marcador fluorescente de lípidos) en la superficie en el interior de estos últimos. El análisis microscópico de los medios de suspensión de las bolas no pone en evidencia la presencia importante de gotas de aceite, mostrando que el aceite está bien atrapado en el sistema.
La presencia de numerosos cristales pseudohexagonales, de tamaño heterogéneo que van de los 10 nm a algunos micrones en el seno de las bolas ha sido mostrado por microscopía óptica (Figura 3a) confocal (figura 3b) y electrónica de barrido (figura 3c). Estos cristales han podido ser aislados por tratamiento con isopentano y puesto en evidencia por microscopía electrónica de barrido, microscopía electrónica de transmisión (ciofractura, coloración negativa, capas ultrafinas, difracción de electrones) y por difracción de rayos X a los pequeños y los grandes ángulos.
Estabilidad de las bolas en los medios biológicos
En la óptica de una administración de bolas por vía oral de principios activos, los ensayos de estabilidad de las bolas liofilizadas y no liofilizadas se han realizado en los medios que simulan los líquidos digestivos puestos bajo agitación a 37ºC (medio del estómago pH 1,2; intestino pH 6,8: medios descritos por la Farmacopea Americana USP XXIII).
Las bolas son estables aproximadamente 5 h 30 en el medio estomacal y aproximadamente 4 h 30 en el medio intestinal. Más allá de estos tiempos, se observa una disminución del número de bolas y de su talla. Los resultados casi similares han sido registrados con las bolas liofilizadas y no liofilizadas.
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Ejemplo 2 Encapsulación de moléculas en las bolas
Se opera como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando como molécula de interés, moléculas activas en terapéutica o utilizables en cosmética como pigmentos o colorantes, acetato de vitamina E, benzofenona, isotretinoina.
\newpage
Con referencia a la tabla siguiente el diámetro de las bolas obtenidos y el tiempo de formación
1
Se constata que la presencia de moléculas lipófilas o hidrófilas probadas no modifican las características de las bolas, es decir su tamaño o tiempo de formación. Además, se mostró que 30% del acetato de vitamina E es encapsulado (determinación por HPLC).
Las bolas envueltas en perfumes, por ejemplo Femme® de ROCHAS, se ha igualmente preparado.
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Ejemplo 3 Formación de bolas en presencia de cosolvente
Se opera como se describe en el ejemplo 1, pero añadiendo en el aceite o en el agua un cosolvente.
2
Ejemplo 4 Formación de bolas después de preemulsificación de la base acuosa con la base oleosa
Se opera como se describe en el ejemplo 1 pero la fase acuosa que contiene la ciclodextrina (\alpha), se emulsiona con la fase oleosa con la ayuda de una turbina de agitación. La mezcla obtenida se somete entonces a las condiciones de agitación descritas en el ejemplo 1.

Claims (18)

1. Sistema para microencapsulación, caracterizado porque son elaboradas a partir de sustancias oleosas y de azúcares, y que forman un conjunto esencialmente organizado que corresponde a apilamientos de estructuras cristalinas.
2. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado porque presenta una organización en estructuras cristalinas de tipo hexagonal o pseudo hexagonal.
3. Sistemas según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque los azúcares son poli-y/o oligosacáridos, y/o almidones, y/o sus derivados.
4. Sistemas según la reivindicación 3, caracterizado porque los oligosacáridos son ciclodextrinas.
5. Sistemas según la reivindicación 4, caracterizados porque se trata de ciclodextrinas \alpha.
6. Sistemas según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque las sustancias oleosas son ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos.
7. Sistemas según la reivindicación 6, caracterizados porque las sustancias oleosas son aceites vegetales, como el aceite de soja, germen de trigo, aguacate o almendra dulce, aceites animales, como el aceite de onagra, o aceites sintéticos o minerales.
8. Sistemas según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque las dichas sustancias oleosas están en estado disperso y/o bajo forma de complejos de inclusión, por ejemplo con las ciclodextrinas y, en particular, la ciclodextrina \alpha.
9. Sistemas según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque envuelven, además una o varias sustancias de interés.
10. Sistemas según la reivindicación 9, caracterizado porque se trata de sustancias hidrosolubles o de sustancias liposolubles.
11. Sistemas según la reivindicación 10, caracterizados porque la o las dichas sustancias son terapéuticamente activas, en particular en dosis bajas.
12. Sistemas según la reivindicación 10, caracterizados porque la o las dichas sustancias son utilizables en cosmética.
13. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se presentan bajo forma de bolas sólidas o estructura plana.
14. Sistema según la reivindicación 13, caracterizados por una granulometría de micrón con varios centímetros, particularmente de 0,1 a 8 mm, o incluso de 0,1 a 5 mm, en particular de 0,5 a 3 mm.
15. Sistemas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque se presentan bajo la forma de fases compacta.
16. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas porque se presentan bajo la forma de bolas en suspensión, de bolas secas o liofilizadas, redispersadas o no en un líquido acuoso o no acuoso o en un gel.
17. Procedimiento de preparación de sistemas según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende las etapas
-
adición de sustancias oleosas a una solución a suspensión acuosa de azúcar capaz de interactuar con las dichas sustancias oleosas formando sistemas esencialmente organizadas que corresponden a apilamientos de estructuras cristalinas particularmente de tipo hexagonal o pseudo hexagonal;
-
agitación moderada del medio, a una temperatura de 15 a 40ºC, preferiblemente de 18 a 37ºC, más particularmente de 20 a 30ºC, particularmente de 20 a 25ºC, y recuperación de los sistemas formados.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque la agitación se realiza en condiciones de velocidad y de duración que permiten obtener bolas sólidas de estructura plana, o una fase compacta o fluida.
ES04703414T 2003-01-20 2004-01-20 Sistema para microencapsulacion y sus aplicaciones. Expired - Lifetime ES2345550T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0300578 2003-01-20
FR0300578A FR2850040B1 (fr) 2003-01-20 2003-01-20 Systemes pour microencapsulation et leurs applications

Publications (1)

Publication Number Publication Date
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