JPH0348655A

JPH0348655A - プロスタグランジンｄ↓２類の安定化

Info

Publication number: JPH0348655A
Application number: JP1183167A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Inoue; 正義井上; Kenji Sugiyama; 健二杉山; Kazuhiro Shima; 島　和弘
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1989-07-14
Filing date: 1989-07-14
Publication date: 1991-03-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、プロスタグランジンＤ、類の安定化に関す
るものである。

［従来の技術］プロスタグランジン類は、生体の局所で生合成され、強
い生理作用を及ぼした後速やかに代謝されるオータコイ
ドである。これらは一般に、炭素５員環部分と２つの鎖
部分からなるブロスタン酸を基本骨格とし、５員環部分
のケトン、ヒドロキシ基等の相違によりＡ−Ｊ群に大別
され、鎖部分の２重結合の数により１〜３群に副分類さ
れる。

これらは、その構造に応じて広範囲にわたる生理活性を
有する。そのうち、プロスタグランジンＤ、は高眼圧お
よび緑内障の治療における用途が見出され、医薬として
の実用化が検討されている（特開昭６３−１０７９２７
号）。しかし、プロスタグランジン類の中には不安定な
ものが多く、プロスタグランジンＤ、も不安定なものの
中に含まれるので、この不安定性が実用化の妨げとなっ
ている。

プロスタグランジン類の中には、シクロデキストリンと
包接化合物を形成して安定化されるものがあることが知
られている。例えば、プロスタグランジンＡ２、Ｅｌ、
Ｅ　ｔ、　Ｆ　！α、それらのエステルおよび６．９−
メタノプロスタグランジン■、は、αまたはβ−シクロ
デキストリンと包接化合物を作ることが報告されている
（特公昭５０−３３６２号、５１−３１４０４号、５４
−４３５６９号、５４−４３５７０号、６０−５４９３
３号、６１５２１３６号、６１−５２１４６号参照）。

しかし、これらの化合物の構造のどの部分が包接体形成
に寄与するかは不明であり、またあらゆる有機化合物が
シクロデキストリンと包接体を形成するわけではないか
ら、結局包接体を形成するか否かは個々の場合について
実験しないとわからない。

そして、プロスタグランジンＤ！類については従来シク
ロデキストリンについてもそれ以外のものについても包
接体形成について報告がない。したかって、プロスタグ
ランジンＤ、類については、安定化が可能か否か、また
もし可能ならばどのような手段によって可能であるかが
、不明であった。

［発明の記載］この発明者は、プロスタグランジンＤ、およびその低級
アルキルエステルの安定化について種々検討の結果、こ
れらがβ−シクロデキストリンと水溶液中で接触させる
と容易かっ高収率で高純度の複合体を形成することを見
出し、またこの複合体か元の化合物より安定であること
、およびこれを医薬として用いる元の化合物の生理活性
が何ら損なわれずにあられされることを確認して、この
発明を完成したのである。

すなわち、この発明は、（１）プロスタグランジンＤ、またはその低級アルキル
エステルと、β−シクロデキストリンからなる、複合体
、（２）プロスタグランジンＤ、またはその低級アルキル
エステルとβ−シクロデキストリンを水中で接触させる
ことからなる、請求項１記載の複合体の製造法、および（３）請求項１記載の複合体を有効成分として含有する
、プロスタグランジンＤ２作用剤を提供するものである
。

この発明において、プロスタグランジンＤ、の低級アル
キルエステルとしては、炭素原子数１＝６個（好ましく
は１〜４個）のアルキルエステルが含まれる。

この発明において、複合体とは、プロスタグランジンＤ
、またはその低級アルキルエステルとβシクロデキスト
リンの付加生成物を意味し、それらの一部または全部が
包接体を形成している場合を包含する。実際上、多くの
場合これらは包接体を形成していると考えられるが、包
接している構造が確認されたわけではない。

この発明の複合体は、プロスタグランジンＤ。

またはその低級アルキルエステルとβ−シクロデキスト
リンを接触させることにより製造することができる。接
触は、例えばプロスタグランジンまたはその低級アルキ
ルエステルの溶液とβ−シクロデキストリンの溶液を合
わせるか、または上記両成分を水または有機溶媒と共に
混合または糊状に混練するか、または両成分を粉末状態
で磨砕するか、または真空中もしくは減圧下に両成分の
蒸気を混合することにより、行なうことができる。

上記溶液における溶媒としては、水および有機溶媒（例
えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類）を
用いることができるが、水のみを溶媒とする方法が好ま
しい。その理由としては、（イ）有機溶媒を用いると複
合体が一部溶解するので収率が低下するのに対し、プロ
スダグランジンＤ、メチルエステルの複合体は水ではほ
ぼ１００％の収率が達成されること、（ロ）シクロデキ
ストリンが溶媒和して溶媒の完全除去が難かしくなり、
医薬品としての純度が問題になること、（ハ）溶媒を用
いると無定形の生成物が混生じやすいこと、（ニ）生成
物の安定性が、有機溶媒の混入により損なわれること等
である。

この発明１、こおいて接触させるプロスタグランジンＤ
、またはその低級アルキルエステルとβ−シクロデキス
トリンのモル比は任意であるが、ｌ：２以上付近が好ま
しい。その理由は、溶媒として水を用いて両成分を接触
させると常に１＝２のモル比の複合体が単離されている
からであり、さらに水性媒体中では平衡量論から、β−
シクロデキストリンの溶存モル比が大きい程、系の平衡
は複合体がより多く生成する方向に移行するからであな
お、この発明において、プロスタグランジンＤ、の低級
アルキルエステルを用いる場合、溶媒として水を用いる
と、プロスタグランジンＤ、の低級アルキルエステルが
一部永和して油状化するという、通常最も嫌われる状態
となるが、この発明においてはこの状態は何ら支障がな
いだけでなく、却って好収率で複合体を生成し得ること
が判明した。

この発明の複合体は、プロスタグランジンＤ。

の作用を有する医薬（すなわち、プロスタグランジンＤ
２作用剤）の製造に使用することができ、特に高眼圧お
よび緑内障の処置を目的とした眼科用製剤の製造に利用
するのが好適であるが、そのほかの科で用いる製剤とし
ても利用性を有する。製剤化するにあたっては、この発
明の複合体を慣用される製剤用担体と混合することがで
きる。このような製剤には、錠剤、顆粒剤、散剤、カプ
セル等の固体、および溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液体が
含まれる。上記担体としては、でんぷん、乳糖、ぶどう
糖、しょ糖、デキストリン、セルロース、パラフィン、
脂肪酸グリセリド、水、アルコール等が用いられる。ま
た、必要に応じて、溶解補助剤、等張化剤、ｐａｌ調節
剤、懸濁化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、結合
剤および他の常用添加剤、補佐剤を加えることができる
。上記製剤中におけるこの発明の複合体の配合傷は、プ
ロスタグランジンＤ、の１日用量に換算して約０．０１
−　Ｉ　００　ｘｇ７ｋｇである。

［実施例コ以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に説明する。

実施例１プロスタグランノンＤ、の結晶２１１１９を、β−シク
ロデキストリン１２ｍ９を溶解した水０　、７　＊Ｑに
加え、水冷しながら撹拌した。しばらくすると液がだん
だんと白濁し、プロスタグランノンＤ２の結晶とは異な
る微細な板状結晶が生成した。この板状結晶を濾取し、
冷５０％メタノール水溶液で洗浄した後、得られた結晶
をＰ　ａ　Ｏｓ上で減圧乾燥した。この様にして得られ
た結晶の元素分析の結果、β−ンクロデキストリン２分
子に対しプロスタグランノンＤ、の１分子が結合した高
次化合物（包接化合物）であることが明らかとなった。

元素分析：　Ｃ＋ｏ＋１（＋ｔｔＯ７ｓ　・ｎＨｔｏ（
ｎ＝　Ｉ　Ｉ　。

４）０％　　　Ｈ％　Ｈ，Ｏ％計算値：４４．１７　６．９４　７．２６実測値：　４
３．９０　６．８７　７．０７得られた包接化合物の物
性データを以下に示す。

プロスタグランジンＤ、とβ−シクロデキストリンとの
複合体の物性データ実施例１で得た高次化合物の物性データは以下のとおり
である。

ＩＮ、Ｒ，（Ｎｕｊｏｌ法）１７１０−１７４０ｃｍ−’にカルボニルの吸収が認め
られた。

３３４０ｃ＋ａ−’ １７４０−１７１０２）粉末Ｘ線回折２θ（°）　６２１５６４５６１６．９２１７．８１９．９４２０．５４１９６３７８４９２６．０８７７２９．１８６３０１５５０８００５５０２８３４．３６　　　　　　　　　１１第１表　包接化合物の安定性試験（４０℃）（数字は残
存率％）実施例２プロスタグランジンＤ、の結晶５ｍ９を、β−シクロデ
キストリン４０巧を溶解した水２．５ｘσに加え、撹拌
した。しばらくすると液はだんだんと白濁し、プロスタ
グランジンＤ、の結晶とは異なる微細な板状結晶が生成
した。この微細結晶を含む溶液をガラスバイアルに移し
、−４０℃以下で冷却凍結した後、−２５°Ｃ以下に保
ちながら常法により凍結乾燥し、乾燥固形物を得た。

得られたプロスタグランジンＤ、−β−シクロデキスト
リン包接化合物について、プロスタグランジンＤ、結晶
を対照として、密栓ガラス瓶中４０℃で安定性を比較し
た。試験の結果を第１表に示す。

第１表に示すとおり、本実施例によるプロスタグランジ
ンＤ、−β−シクロデキストリン包接化合物は対照のプ
ロスタグランジンＤ、結晶と比較して明らかに安定性に
優れている。

実施例３プロスタグランジンＤ、メチルエステルの結晶５０ｍｇ
を、β−ノンクロデキストリン３１０ｍｇ溶解した水２
０靜に加え、水冷しながら撹拌した。

しばらくするとプロスタグランジンＤｔメチルエステル
は油滴となり、その後に液はだんだんと白濁しプロスタ
グランジンＤ、メチルエステルの結晶とは異なる微細な
板状結晶が生成した。この板状結晶を濾取し、実施例１
と同様の方法で３６０貢９の乾燥物を得た。この様にし
て得られた結晶の元素分析の結果、β−シクロデキスト
リン２分子に対しプロスタグランジンＤ、メチルエステ
ルの１分子が結合した高次化合物（包接化合物）である
ことが明らかとなった。

元素分析：　Ｃ１０５８１７４０７６’　ｎＨｔｏ　（
ｎ＝　９　）Ｃ％　　Ｈ％　　Ｈ，Ｏ％計算値：４５．０６　６．９２　５．７９実測値＋４４
．８０　６．８３　５．１６得られた包接化合物の物性
データを以下に示す。

プロスタグランジンＤ、メチルエステルとβ−シクロデ
キストリンとの複合体の物性データ実施例３で得た高次
化合物の物性データは以下のとおりである。

１）１．　　　Ｒ，（Ｎｕｊｏｌ法）１７４５ｃｍ−’と１７２０ｃｍ−’にカルボニルの吸
収が認められた。

３３４０ｃ１’ 　７４５７２０６４０１５５０８００５５０２８２）粉末Ｘ線回折２θ（゛）　　　　　　　強度比６．６２　　　　　　１９１１．５４　　　　　　６２１２．４４　　　　　　１１１４．４６　　　　　　１５１７゜８４．　　　　１００＋９．８０　　　　　　２６２０．５６　　　　　１６２１．８４　　　　　　１０２３．７２　　　　　　４０２４．９２　　　　　　１２２６．０２　　　　　　１１３）熱分析６５−１１０℃に脱水によると考えられる減量と吸熱が
認められ、２４０°Ｃ近辺から分解によると考えられる
減量が認められる。

実施例４プロスタグランジンＤ、メチルエステルの結晶５ｍｇを
、β−シクロデキストリン３９ｘｇを溶解した水２２ｘ
Ｑに加え、撹拌した。しばらくするとプロスタグランジ
ンＤ！メチルエステルは油滴となり、その後に液はだん
だんと白濁しプロスタグランジンＤ、メチルエステルの
結晶とは異なる微細な板状結晶が生成した。この微細結
晶を含む溶液をガラスバイアルに移し実施例２と同様の
方法で凍結乾燥し、プロスタグランジンＤ２）Ｌチルエ
ステル−β−ノクロデキストリン包接化合物の乾燥固形
物を得た。プロスタグランジンＤ、メチルエステル結晶
を対照として、密栓ガラス瓶中４０”Ｃで安定性を比較
した。試験の結果を第２表に示す。

第２表に示すとおり、本実施例によるプロスタグランジ
ンＤｔ７＋チルエステル−β−ンクロデキストリン包接
化合物は対照のプロスタグランジンＤｔメチルエステル
結晶とは比較して明らかに安定性に優れている。

第２表　包接化合物の安定性試験（４０℃）（数字は残
存率％）実施例５実施例２で得られたプロスタグランジンＤ。

β−シクロデキストリン包接化合物２２．５ｕ（プロス
タグランジンＤ、として３１１１ｇ）を流動パラフィン
ｌｏｘ＆に均一分散させ、懸濁製剤を調製した。

調製した製剤について、プロスタグランジンＤ、結晶を
流動パラフィンに均一分散させた＠潤製剤を対照として
、５０℃で安定性を比較した。試験の結果を第３表に示
す。

第３表に示すとおり、本実施例の油性懸濁製剤は対照製
剤と比較して明らかに安定性に優れている。

実施例６実施例４で得られたプロスタグランジンＤｔＪチルエス
テル−β−シクロデキストリン包接化合物２１．６ｍ９
（プロスタグランジンＤ、メチルエステルとして３＋９
）を流動パラフィン１０ｘ（ｌに均一分散させ、＠潤製
剤を調製した。

調製した製剤について、プロスタグランジンＤ２結晶を
流動パラフィンに均一分散さ仕た懸濁製剤を対照として
、５０℃で安定性を比較した。試験の結果を第３表に示
す。

第３表に示すとおり、本実施例の油性懸濁懸濁剤は対照
製剤と比較して明らかに安定性に優れている。

第３表　油性懸濁製剤の安定性試験（５Ｄ’ＣＸ数字は
残存率％）実施例７実施例３で得られたプロスタグランジンＤｄチルエステ
ル−β−シクロデキストリン包接化合物ｚ、ｚｕｃプロ
スタグランジンＤ、メチルエステルとして１．５ｍ９）
をｐＨ５、５のリン酸緩衝液（００５Ｍ）１．５ｊｌＮ
中に均一分散させ、水性！！濁製剤を調製した。

調製した製剤について、プロスタグランジンＤ、メチル
エステルの水溶液（ａ度０．３Ｈ／ｍ１２）を対照とし
て、２５℃で安定性を比較した。試験の結果を第４表に
示す。第４表に示すとおり、本実施例の水性懸濁製剤は
対照製剤と比較して明らかに安定性に優れている。

実施例８実施例３で得られたプロスタグランジンＤ、メチルエス
テル−β−シクロデキストリン包接化合物１１．２０（
プロスタグランジンＤ、メチルエステルとしてｌ　、　
５　ｘｇ）をβ−シクロデキストリン０゜６％を溶解し
たｐＨ５，５のリン酸緩衝液（０，０５Ｍ）１．５ｕｇ
中に均一分散させ、水性懸濁製剤を調製した。

調製した製剤について、プロスタグランジンＤ、メチル
エステルの水溶液（濃度０　、３　ｊＩ９／　Ｊ１１２
）を対照として、２５℃で安定性を比較した。試験の結
果を第４表に示す。第４表に示すとおり、本実施例の水
性懸濁製剤は対照製剤と比較して明らかに安定性に優れ
ている。

実施例９実施例８で実施したのと同様の方法で包接化合物＋ｔ、
４ｍ９（プロスタグランジンＤ、メチルエステルとして
ｌ　、　５　Ｄ）をβ−シクロデキストリン１゜２％を
溶解したｐＨ５、５のリン酸緩衝液（０，０５Ｍ）１．
５ｉＣ中に均一分散させ、水性懸濁製剤を調製した。

調製した製剤について実施例８と同様に安定性を比較し
た。試験の結果を第４表に示す。第４表に示すとおり、
本実施例の水性懸濁製剤は対照製剤と比較して明らかに
安定性に優れている。

実施例１０実施例８で実施したのと同様の方法で包接化合物１１．
５１１９（プロスタグランジンＤ、メチルエステルとし
て１　、５　ｍｙ）をβ−シクロデキストリンｌ。

８％を溶解したｐＨ５、５リン酸緩衝液（０，０５Ｍ）
１　、５　ｘｒｌ中に分散させ、水性懸濁製剤を調製し
た。

調製した製剤について実施例８と同様に安定性を比較し
た。試験の結果を第４表に示す。第４表に示すとおり１
本実施例の水性懸濁製剤は対照製剤と比較して明らかに
安定性に優れている。

第４表　水性懸濁製剤の安定性（２５℃）（数字は残存
率％）実施例１１プロスタグランジンＤｔメチルエステルの結晶２　、５
　Ｈをβ−ンクロデキストリンｌ、５％を溶解したｐＨ
５，５のリン酸緩衝液（０，０５Ｍ）２＊１２に加え、
水冷しながら撹拌を続けた。しばらくするとプロスタグ
ランノンＤ、メチルエステルは油滴となり、その後に液
がだんだんと白濁し、プロスタグランジンＤｔメチルエ
ステルの結晶とは異なる微細な板状結晶が生成し、直接
的に懸濁製剤が得られた。

Ｒ製した製剤について、プロスタグランジンＤ、メチル
エステルの水溶液（濃度０　、３　ｍ９／　３１１２）
を対照として、２５℃で安定性を比較した。試験の結果
を第５表に示す。第５表に示すとおり、本実施例の水性
懸濁製剤は対照製剤と比較して明らかに安定性に優れて
いる。

実施例１２実施例１１で得られた水性懸濁製剤ｌ肩Ｑをガラスバイ
アルに移し、−４０℃以下で冷却凍結した後、品温を一
２５℃以下に保ちながら定法により凍結乾燥製剤を製造
した。得られた乾燥製剤に注射用水ＩＲＱを注入すると
容易に水性の懸濁製剤を復元された。

本実施例の復元した水性＠潤製剤は実施例１１の製剤と
同等の安定性を有していた。

実施例１３実施例１１と同様の方法によって得られた水性懸濁製剤
１ｙρをガラスバイアルに移し、実施例１２と同様の方
法により凍結乾燥製剤を製造した。

得られた乾燥製剤に０．５％メチルセルロース水溶液１
ｘｃを注入すると容易に水性の懸濁製剤が復元された。

本実施例の復元した水性懸濁製剤は実施例１１の製剤と
同等の安定性を有していた。

実施例１４実施例１１と同様の方法によっ、て得られた水性懸濁製
剤１ｘＱをガラスバイアルに移し、実施例１２と同様の
方法により凍結乾燥製剤を製造した。

得られた乾燥製剤に１％コンドロイチン硫酸ナトリウム
水溶液を注入すると容易に水性の懸濁製剤が復元された
。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）プロスタグランジンＤ＿２またはその低級アルキ
ルエステルと、β−シクロデキストリンからなる、複合
体。
（２）プロスタグランジンＤ＿２またはその低級アルキ
ルエステルとβ−シクロデキストリンを水中で接触させ
ることからなる、請求項１記載の複合体の製造法。
（３）請求項１記載の複合体を有効成分として含有する
、プロスタグランジンＤ＿２作用剤。