JP2010516626A - ガン治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で挙げたすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ明確にかつ個々に参照により本明細書に援用されることを示したかのように、同程度に参照により本明細書に援用される。
本明細書で記載される幾つかの態様は、式(Ia)
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びに少なくとも1種の医薬として許容される可溶化剤を含有する医薬組成物を提供する。幾つかの態様において、可溶化剤は、シクロデキストリン、界面活性剤、共溶媒、またはそれらの2種以上の混合物を含む。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約1.5倍である。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約2倍である。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約5倍である。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約10倍である。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約50倍である。幾つかの態様において、本組成物は経口組成物、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、本組成物は非経口組成物、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、および界面活性剤を含有する医薬組成物。界面活性剤がポロキサマー、ポリソルベート、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化脂肪酸、あるいは式IIまたはIII:
Mは正電荷m+を有する金属イオンであり、
mは1、2または3の整数値であり、
nは1〜11の整数値であり、そして
pは1〜10の数値である)
の化合物の1種以上を含む、請求項8に記載の組成物。幾つかの態様において、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118またはソルトールHS−15の1種以上を含む。幾つかの態様において、製剤は経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、製剤は非経口製剤、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、およびシクロデキストリンを含有する医薬組成物。幾つかの態様において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの1種以上を含む。幾つかの態様において、製剤は経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、製剤は非経口製剤、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、および共溶媒を含有する医薬組成物。幾つかの態様において、共溶媒は、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコールおよびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される。幾つかの態様において、製剤は経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、製剤は非経口製剤、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリン、界面活性剤および共溶媒からなる群の1種以上を含有する医薬組成物で治療することを含む、前記疾患を治療する方法。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物は経口的に投与される。幾つかの態様において、式Iaで表される化合物は非経口的に投与される。幾つかの態様において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチル エーテル−β−シクロデキストリンの群から選択される。幾つかの態様において、界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118およびソルトールHS−15の群から選択される。幾つかの態様において、共溶媒は、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコールおよびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される。幾つかの態様において、ガンは、副腎皮質細胞ガン、肛門ガン、再生不良性貧血、胆管ガン、膀胱ガン、骨ガン、骨転移、CNS腫瘍、末梢CNSガン、乳ガン、キャッスルマン病、子宮頸ガン、幼年期非ホジキンリンパ腫、結腸および直腸ガン、子宮内膜ガン、食道ガン、ユーイング系腫瘍、眼ガン、胆嚢ガン、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓ガン、喉頭および下咽頭ガン、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝ガン、肺ガン、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳ガン、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔ガン、鼻咽腔ガン、神経芽細胞腫、口腔および口腔咽頭ガン、骨肉腫、卵巣ガン、膵臓ガン、陰茎ガン、下垂体ガン、前立腺ガン、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺ガン、肉腫(成人軟組織ガン)、黒色腫皮膚ガン、非黒色腫皮膚ガン、胃ガン、睾丸ガン、胸腺ガン、甲状腺ガン、子宮肉腫、膣ガン、外陰ガン、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びにウイルス性ガンから選択される。幾つかの態様において、製剤は、経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、製剤は、非経口製剤、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリン、界面活性剤、共溶媒またはそれらの混合物を含有するキットを提供する。幾つかの態様において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの群から選択される。幾つかの態様において、界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118、およびソルトールHS−15の群から選択される。幾つかの態様において、共溶媒は、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコール、およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される。幾つかの態様において、製剤は、経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、製剤は、非経口製剤、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリン、界面活性剤、共溶媒またはそれらの混合物を含有する水溶液を提供する。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びに少なくとも1種の医薬として許容される可溶化剤を含有する投与単位を提供する。幾つかの態様において、可溶化剤は、界面活性剤および任意的に1種以上のシクロデキストリン、共溶媒、脂質またはそれらの混合物を含む。幾つかの態様において、化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約1.5倍である。幾つかの態様において、化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約2倍である。幾つかの態様において、化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約5倍である。幾つかの態様において、化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約10倍である。幾つかの態様において、化合物の溶解度は、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約50倍である。幾つかの態様において、界面活性剤は、1種以上の式IIまたはIII:
Mは正電荷m+を有する金属イオンであり、
mは1、2または3の整数値であり、
nは1〜11の整数値であり、そして
pは1〜10の数値である)
で表される化合物である。幾つかの態様において、界面活性剤は、1種以上のポロキサマー、ポリソルベート、ポリエトキシル化トリグリセリドまたはポリエトキシル化脂肪酸を含む。その投与単位では、界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118およびソルトールHS−15の群から選択される。幾つかの態様において、単位投与製剤は、経口製剤、例えば錠剤またはカプセル剤である。幾つかの態様において、単位投与製剤は、非経口製剤、例えば静脈内または腹腔内注射剤である。
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリンおよび水を含有する非経口医薬組成物。幾つかの態様において、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの群から選択される。幾つかの態様において、組成物は、さらに共溶媒を含有する。幾つかの態様において、共溶媒は、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコール、およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される。
「ニトロベンズアミド化合物(複数可)」は、式(Ia)
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグを意味する。R1、R2、R3、R4およびR5は、クロロ、フルオロまたはブロモのようなハロゲン化物であり得る。
本発明の他の側面は、抗ウイルスまたは抗腫瘍治療剤としての、本医薬組成物の使用である。本発明に係る医薬組成物は、プロドラッグとして提供され得て、および/または投与後にインビボでニトロソベンズアミド形態に相互変換が可能でありうる。すなわち、ニトロベンズアミド形態および/またはニトロソベンズアミド形態、または医薬として許容される塩は、本発明で使用される製剤の開発に使用されうる。さらに、幾つかの態様において、本化合物は、1種以上の他の化合物と組合せて、または1種以上の他の形態で使用されうる。例えば、製剤は、ニトロベンズアミド化合物および酸形態の両方をそれぞれの相対効力および対象疾患に応じて、特定の比率で含有しうる。2種の形態は、同一の投与単位、例えば1つのクリーム剤、座剤、錠剤、カプセル剤、もしくは飲料に溶解される粉末のパケットとして一緒に製剤化され得て;またはそれぞれの形態は、別々の単位、例えば2種のクリーム剤、2種の座剤、2種の錠剤、2種のカプセル剤、錠剤とその錠剤を溶解するための液体、粉末のパケットおよびその粉末を溶解するための液体などとして製剤化されうる。
ガンのタイプ
本発明は、幾つかの特定のガンまたは腫瘍を治療するための方法を提供する。例えば、ガンのタイプには、副腎皮質細胞ガン、肛門ガン、再生不良性貧血、胆管ガン、膀胱ガン、骨ガン、骨転移、成人CNS脳腫瘍、小児CNS脳腫瘍、乳ガン、キャッスルマン病、子宮頸ガン、幼年期非ホジキンリンパ腫、結腸および直腸(結腸および直腸)ガン、子宮内膜ガン、食道ガン、ユーイング系腫瘍、眼ガン、胆嚢ガン、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓ガン、喉頭および下咽頭ガン、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝ガン、肺ガン、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳ガン、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔ガン、鼻咽腔ガン、神経芽細胞腫、口腔および口腔咽頭ガン、骨肉腫、卵巣ガン、膵臓ガン、陰茎ガン、下垂体ガン、前立腺ガン、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺ガン、肉腫(成人軟組織ガン)、黒色腫皮膚ガン、非黒色腫皮膚ガン、胃ガン、睾丸ガン、胸腺ガン、甲状腺ガン、子宮肉腫、膣ガン、外陰ガン、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ウイルス性ガンおよびウイルス関連のガンが含まれる。
一の側面において、本発明は乳ガン、好ましくは乳腺の腺管組織の腺管ガンを治療する方法を提供する。
もう一の側面において、本発明は、上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣ガンを治療する方法を提供する。好ましくは、本発明は、卵巣内の腺ガン、および卵巣から腹腔内に転移した腺ガンから選択される卵巣ガンを治療する方法を提供する。外科手術、免疫療法、化学療法、ホルモン療法、放射線療法またはそれらの組合せは、卵巣ガンに利用できると考えられる治療法である。考えられる外科的処置には、減量手術および片側または両側卵巣摘出術および/または片側または両側卵管切除術が含まれる。
もう一の側面において、本発明は、子宮頸ガン、好ましくは子宮頸部上皮内の腺ガンを治療する方法を提供する。このガンには、扁平上皮ガンおよび腺ガンという2つの主要なタイプが存在する。前者は、すべての子宮頸ガンの約80〜90%を占めており、子宮頸膣部(膣に最も近い部分)および子宮頸部(子宮に最も近い部分)が合流する場所に発生する。後者は、子宮頸部の粘液産生腺細胞に発生する。一部の子宮頸ガンはこれらの両方の特徴を有し、腺扁平上皮ガンまたは混合ガンと呼ばれる。
もう一の側面において、本発明は、前立腺ガン、好ましくは腺ガン、または骨に転移した腺ガンから選択される前立腺ガンを治療する方法を提供する。前立腺ガンは、尿道の最初の部分の周囲にある男性の前立腺器官に発生する。前立腺は、幾つかの細胞型を有するが、腫瘍の99%は精液の生成に関与する腺細胞に発生する腺ガンである。
幾つかの態様は、膵臓ガン、好ましくは膵管組織の類上皮性ガンおよび膵管の腺ガンから選択される膵臓ガンを治療する方法を提供する。
幾つかの態様は、膀胱ガン、好ましくは膀胱の移行上皮ガンを治療する方法を提供する。膀胱ガンは、尿路上皮ガン(移行上皮ガン)、または膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍である。膀胱ガンの他の症例は、扁平上皮ガン、腺ガンおよび小細胞ガンである。非浸潤性または浸潤性であるか、さらに乳頭状または平坦状であるかに依存して、尿路上皮ガンの幾つかのサブタイプが存在する。非浸潤性腫瘍は、膀胱の最も内側の層である尿路上皮に存在し、一方、浸潤性腫瘍は、尿路上皮から膀胱の主要筋肉壁のより深い層まで広がっている。浸潤性乳頭状尿路上皮ガンは、膀胱の中空に枝分かれし、さらに膀胱壁内へと外側に向かって成長する、細長い指状突起である。非浸潤性乳頭状尿路上皮腫瘍は、膀胱の中心に向かって成長する。非浸潤性の平坦状尿路上皮腫瘍(扁平上皮内ガンとも呼ばれる)は、膀胱内部の中空部分に最も近い細胞層に限局しているが、浸潤性の平坦状尿路上皮ガンは、膀胱のより深い層、特に筋肉層に浸潤する。
幾つかの態様は、急性骨髄性白血病(AML)、好ましくは末梢血の急性前骨髄球性白血病を治療する方法を提供する。AMLは、骨髄に発生するが、リンパ節、肝臓、脾臓、中枢神経系および睾丸を含む、体の他の部分に広がる場合がある。それは急性であり、このことはそれが急速に発生し、数ヵ月以内に治療されないと致命的になりうることを意味している。AMLは、再生して蓄積し続ける通常は顆粒球または単球である未熟骨髄細胞として特徴付けられる。
幾つかの態様は、肺ガンを治療する方法を提供する。最も一般的なタイプの肺ガンは、肺ガンの約80〜85%を占める非小細胞肺ガン(NSCLC)であり、扁平上皮細胞ガン、腺ガンおよび大細胞未分化ガンに分類される。小細胞肺ガンは、肺ガンの15〜20%を占める。
幾つかの態様は、皮膚ガンを治療する方法を提供する。皮膚が原発組織となる幾つかのタイプのガンが存在する。最も一般的なタイプは、非黒色腫皮膚ガンである、基底細胞ガンおよび扁平上皮細胞ガンである。光線角化症は、時として扁平上皮細胞ガンに発展することのある皮膚症状である。非黒色腫皮膚ガンは、めったに体の他の部分に広がらない。皮膚ガンの最も稀な形態である黒色腫は、周囲組織に浸潤して体の他の部分に広がる可能性が高い。外科手術、放射線療法、化学療法および光線力学療法を含む、様々なタイプの治療法が、非黒色腫および黒色腫皮膚ガンや光線角化症の患者に利用しうる。皮膚ガンを治療するための幾つかの考えられる外科的選択肢には、モース顕微鏡手術、単純切除術、電気凝固および掻爬術、凍結外科手術、レーザー外科手術が挙げられる。放射線療法は、外照射療法または近接照射療法でありうる。臨床試験で試験されている他のタイプの治療法は、生物療法または免疫療法、化学免疫療法、フルオロウラシルによる局所的化学療法、および光線力学療法である。
幾つかの態様は、眼の網膜芽細胞腫を治療する方法を提供する。網膜芽細胞腫は、網膜の悪性腫瘍である。網膜芽細胞腫はどの年齢でも発症しうるが、通常は5才前の低年齢の小児に発症することが最も多い。腫瘍は片眼だけ、または両眼の場合もある。通常、網膜芽細胞腫は眼に限定され、周囲組織または体の他の部分に広がることはない。患者を治して視力を保つようにする治療の選択肢には、摘出術(眼球を摘出する外科手術)、放射線療法、凍結療法、光凝固術、免疫療法、温熱療法および化学療法がある。放射線療法は、外照射療法または近接照射療法でありうる。
幾つかの態様は、眼内(眼球)黒色腫を治療する方法を提供する。稀なガンである眼内黒色腫は、ブドウ膜と呼ばれる眼の部分にガン細胞が見られる疾患である。ブドウ膜は、虹彩、毛様体および脈絡膜を含む。眼内黒色腫は、中年層の人々に発症することが最も多い。眼内黒色腫の治療法には、外科手術、免疫療法、放射線療法およびレーザー療法が含まれる。外科手術は、眼内黒色腫の最も一般的な治療法である。幾つかの考えられる外科的選択肢には、虹彩切除術、虹彩線維柱帯切除術、虹彩毛様体切除術、脈絡膜切除術、摘出術および眼嵩内容除去術がある。放射線療法は、外照射療法または近接照射療法でありうる。レーザー療法は、腫瘍を破壊する強力な強い光線、温熱療法または光凝固術でありうる。
幾つかの態様は、子宮内膜ガンを治療する方法を提供する。子宮内膜ガンは、子宮の内層である子宮内膜に発生するガンである。子宮および子宮内膜のガンの幾つかの例には、限定されないが、腺ガン、腺棘細胞腫、腺扁平上皮ガン、乳頭状漿液性腺ガン、透明細胞腺ガン、子宮肉腫、間質性肉腫、悪性中胚葉性混合腫瘍および平滑筋肉腫がある。
幾つかの態様は、原発性肝ガン(肝臓に発生するガン)を治療する方法を提供する。原発性肝ガンは、成人と小児との両方に発症する。様々なタイプの治療法が原発性肝ガンの患者に利用されうる。これらには、外科手術、免疫療法、放射線療法、化学療法および経皮的エタノール注入が含まれる。使用されうる外科手術のタイプは、凍結外科手術、部分肝切除術、肝臓全摘出術および高周波アブレーションである。放射線療法は、外照射療法、近接照射療法、放射線増感剤または放射性標識抗体でありうる。他のタイプの治療法には、温熱療法および免疫療法が含まれる。
幾つかの態様は、腎臓ガンを治療する方法を提供する。腎臓ガン(腎細胞ガンまたは腎臓腺ガンとも呼ばれる)は、腎臓の尿細管の内層に悪性細胞が見られる疾患である。腎臓ガンは、外科手術、放射線療法、化学療法および免疫療法により治療されうる。腎臓ガンを治療するための幾つかの考えられる外科的選択肢には、腎部分切除術、単純腎摘出術および根治的腎摘出術が挙げられる。放射線療法は、外照射療法または近接照射療法でありうる。幹細胞移植術が、腎臓ガンの治療に使用されうる。
幾つかの態様は、甲状腺ガンを治療する方法を提供する。甲状腺ガンは、甲状腺組織に(悪性)ガン細胞が見られる疾患である。4つの主要なタイプの甲状腺ガンは、乳頭状、濾胞状、髄様および未分化ガンである。甲状腺ガンは、外科手術、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法および化学療法により治療されうる。外科手術は、甲状腺ガンの最も一般的な治療法である。甲状腺ガンを治療するための幾つかの考えられる外科的選択肢は、肺葉切除術、ほぼ完全な甲状腺摘出術、甲状腺全摘出術およびリンパ節摘出術である。放射線療法は外照射療法であり得て、または放射性ヨウ素を含有する液体の摂取を必要とする場合もある。ホルモン療法は、ガン細胞の成長を停止させるホルモンを使用する。甲状腺ガンを治療するとき、身体によるガン細胞を成長させる他のホルモンの生産を停止させるために、ホルモンが使用されうる。
AIDS関連リンパ腫
幾つかの態様は、AIDS関連リンパ腫を治療する方法を提供する。AIDS関連リンパ腫は、後天性免疫不全症候群(AIDS)患者のリンパ系に悪性細胞が発生する疾患である。AIDSは、体の免疫系を攻撃して弱らせる、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)により引き起こされる。その後、免疫系は、身体を侵す感染症および疾患に対抗することができなくなる。HIV疾患の患者は、感染症、リンパ腫および他のタイプのガンを発生させるリスクが高くなる。リンパ腫は、リンパ系の白血球に影響を及ぼすガンである。リンパ腫は、2つの一般的タイプ:ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫に分類される。ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫は、共にAIDS患者に発症するが、非ホジキンリンパ腫の方が一般的である。AIDS患者が非ホジキンリンパ腫を有する場合、それはAIDS関連リンパ腫と呼ばれる。非ホジキンリンパ腫は、緩慢性(成長が遅い)または進行性(成長が速い)でありうる。AIDS関連リンパ腫は通常、進行性である。3つの主要なタイプのAIDS関連リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫および小型非分割細胞性リンパ腫である。
幾つかの態様は、カポジ肉腫を治療する方法を提供する。カポジ肉腫は、口、鼻および肛門の内側を覆う皮膚または粘膜下の組織にガン細胞が見られる疾患である。古典的カポジ肉腫は通常、ユダヤ人、イタリア人または地中海人種の高齢男性に発症する。このタイプのカポジ肉腫は、ゆっくりと、時として10〜15年にわたって進行する。カポジ肉腫は、免疫抑制剤を服用している人に発生することもある。後天性免疫不全症候群(AIDS)を有する患者のカポジ肉腫は、流行性カポジ肉腫と呼ばれる。AIDS患者のカポジ肉腫は通常、他の種類のカポジ肉腫よりも急速に広がり、大抵は体の多くの部分で見られる。カポジ肉腫は、外科手術、化学療法、放射線療法および免疫療法により治療されうる。外照射療法は、カポジ肉腫の一般的な治療法である。カポジ肉腫を治療するための幾つかの考えられる外科的選択肢は、局所切除術、電気凝固および掻爬術、凍結療法である。
幾つかの態様は、ウイルス誘導性ガンを治療する方法を提供する。幾つかのウイルスが、特定の悪性腫瘍の病因における明らかな、または可能性の高い原因因子となっている。これらのウイルスは、通常の潜在性を確立するか、または殆ど持続的感染性を有しないものもある。腫瘍形成は恐らく、感染宿主のウイルス活性化の増強と関係しており、大量のウイルス量または免疫制御の障害を反映している。主要なウイルス悪性腫瘍系には、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)および肝細胞ガン;ヒトリンパ向性ウイルス1型(HTLV−1)および成人T細胞白血病/リンパ腫;並びにヒト乳頭腫ウイルス(HPV)および子宮頸ガンが含まれる。一般に、これらの悪性腫瘍は、人生の比較的早い時期に発症し、典型的には中年以前をピークとする。
HBVおよびHCVの両方と、肝細胞ガンまたは肝ガンとの間の因果関係は、実質的な疫学的証拠により確定されている。両方共、細胞死およびその後の再生を引き起こすことにより、肝臓の長期複製を通して作用すると思われる。様々なタイプの治療法が、肝ガンの患者に利用されうる。これらには、外科手術、免疫療法、放射線療法、化学療法および経皮的エタノール注入が含まれる。使用されうる外科手術のタイプは、凍結外科手術、部分肝切除術、肝臓全摘出術および高周波アブレーションである。放射線療法は、外照射療法、近接照射療法、放射線増感剤または放射性標識抗体でありうる。他のタイプの治療法には、温熱療法および免疫療法が含まれる。
HTLV−1と成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)との間の関連性は、しっかりと確立している。世界中で見られる他の発ガンウイルスとは異なり、HTLV−1は地理的に非常に制限されており、主として日本南部、カリブ海、西アフリカ、中央アフリカおよび南太平洋諸島に見られる。因果関係の証拠には、殆ど全部のATL症例における保菌者のウイルスゲノムのモノクローナルな組込みがある。HTLV−1関連の悪性腫瘍のリスク因子は、周産期感染症であり、高ウイルス量であり、および男性であるということであると思われる。
ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)による子宮頸部の感染は、子宮頸ガンの最も一般的な原因である。しかしながら、HPVに感染しているすべての女性が子宮頸ガンを発現するわけではない。子宮頸ガンは通常、ゆっくり時間をかけて発生する。ガンが頸部に現れる前に、頸部の細胞は、頸部組織に正常ではない細胞が現れ始める、異形成として知られている変化をする。その後、ガン細胞は成長し始め、頸部に深く、さらに周囲の領域まで広がる。子宮頸ガンの標準的な治療法は、外科手術、免疫療法、放射線療法および化学療法である。使用されうる外科手術のタイプは、円錐切除術、子宮全摘出術、両側卵管卵巣摘出術、根治的子宮摘出術、骨盤内容除去術、凍結外科手術、レーザー外科手術および電気外科的ループ切除法である。放射線療法は、外照射療法または近接照射療法でありうる。
脳および脊髄の腫瘍は、中枢神経系(CNS)の主要な構成要素である頭蓋骨または骨性脊柱の内部に見られる組織の異常な成長である。良性腫瘍は非ガン性であり、悪性腫瘍はガン性である。CNSは堅い骨の4分の1の内部(すなわち頭蓋骨および脊柱)に収まっており、そのため良性・悪性に関らず、あらゆる異常成長が感受性組織に圧力を加えて機能を損なう可能性がある。脳または脊髄で発生する腫瘍は、原発性腫瘍と呼ばれる。殆どの原発性腫瘍は、ニューロンを取り囲んで支える細胞の中で生じる制御できない成長により引き起こされる。少数の人達において、原発性腫瘍は、特定の遺伝的疾患(例えば神経線維腫症、結節硬化症)、または放射線被爆または発ガン性化学物質に起因する。殆どの原発性腫瘍の原因は、いまだに未解明である。
星状細胞腫瘍、例えば星状細胞腫;未分化(悪性)星状細胞腫(例えば大脳半球、間脳、視神経、脳幹、小脳);多形性膠芽腫;毛様細胞性星状細胞腫(例えば大脳半球、間脳、視神経、脳幹、小脳);上衣下巨細胞性星状細胞腫;および多形性黄色星状膠細胞腫。乏突起膠細胞系腫瘍、例えば乏突起膠腫;および未分化(悪性)乏突起膠腫。上衣細胞腫瘍、例えば上衣細胞腫;未分化上衣細胞腫;粘液乳頭状上衣腫;および上衣下腫。混合性神経膠腫、例えば混合性乏突起星状細胞腫;未分化(悪性)乏突起星状細胞腫;および他のもの(例えば上衣腫−星状細胞腫)。原因不明の神経上皮腫瘍、例えば極性海綿芽細胞腫;星状芽細胞腫;および大脳膠腫症。脈絡叢の腫瘍、例えば脈絡叢乳頭腫;および脈絡叢ガン(未分化脈絡叢乳頭腫)。神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍、例えば神経節細胞腫;小脳の異形成神経節細胞腫(レルミット−デュクロ病);神経節膠腫;未分化(悪性)神経節膠腫;線維形成性乳児神経節膠腫、例えば線維形成性乳児星状細胞腫;中枢神経細胞腫;胚芽異形成性神経上皮腫瘍;嗅神経芽細胞腫(鼻腔神経芽細胞腫)。松果体実質腫瘍、例えば松果体細胞腫;松果体芽細胞腫;および混合型松果体細胞腫/松果体芽細胞腫。神経芽細胞またはグリア芽細胞要素を有する腫瘍(胎児性腫瘍)、例えば髄様上皮腫;分化多能性を有する原始神経外胚葉腫瘍、例えば髄芽細胞腫;脳性原始神経外胚葉腫瘍;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫および上衣芽細胞腫。
トルコ鞍部腫瘍、例えば下垂体腺腫;下垂体ガン;および頭蓋咽頭腫。造血性腫瘍、例えば原発性悪性リンパ腫;形質細胞腫;および顆粒球性肉腫。胚細胞腫瘍、例えば胚細胞腫;胎生期ガン;卵黄嚢腫瘍(内胚葉洞腫瘍);絨毛腫;奇形腫;および混合性胚細胞腫瘍。髄膜の腫瘍、例えば髄膜腫;異型髄膜腫および未分化(悪性)髄膜腫。髄膜の非髄膜皮性腫瘍、例えば良性間葉;悪性間葉;原発性色素細胞性病変;造血系新生物;および原因不明の腫瘍、例えば血管芽細胞腫(毛細血管芽細胞腫)。脳神経および脊髄神経の腫瘍、例えば神経鞘腫(神経線維腫症、神経鞘腫);神経繊維腫;悪性末梢神経鞘腫瘍(悪性神経鞘腫)、例えば類上皮、分岐的な間葉または上皮分化、および黒色性。局所的腫瘍からの局所伸展、例えば傍神経節腫(ケモデクトーマ);脊索腫;軟骨腫;軟骨肉腫;およびガン腫。転移性腫瘍、未分類腫瘍および嚢胞および腫瘍様病変、例えばラトケ嚢胞;類表皮;類皮;第3脳室のコロイド嚢胞;陽性嚢胞;神経膠嚢胞;顆粒球腫瘍(コリストーマ、下垂体細胞腫);視床下部神経細胞過誤腫;鼻腔内異所性グリア組織;および形質細胞肉芽腫。
末梢神経系は、脳および脊髄から分岐した神経で構成される。これらの神経は、CNSと身体部分との間に通信ネットワークを形成する。末梢神経系はさらに、体性神経系および自律神経系に分けられる。体性神経系は、皮膚および筋肉まで届いて意識活動に関与する神経で構成される。自律神経系は、CNSを心臓、胃および腸のような内臓と連結する神経で構成される。それは無意識の活動を媒介する。
中枢神経系(CNS)ガン患者の管理は、いまだ手ごわい仕事である。下咽頭ガン、喉頭ガン、鼻咽腔ガン、口腔咽頭ガンなどのようなガンは、外科手術、免疫療法、化学療法、化学療法と放射線療法との併用により治療されている。トポイソメラーゼIIを阻害する、一般に使用される2種の抗腫瘍薬であるエトポシドおよびアクチノマイシンDは、有用な量で血液脳関門を越えることができない。
胃ガンは、胃の内層で起こる細胞変化の結果である。3つの主要なタイプの胃ガン:リンパ腫、胃間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍が存在する。リンパ腫は、胃壁に時々見られる免疫系組織のガンである。胃間質腫瘍は、胃壁の組織で発生する。カルチノイド腫瘍は、胃のホルモン産生細胞の腫瘍である。
睾丸ガンは、典型的には若年男性の片方または両方の睾丸で発生するガンである。睾丸のガンは、胚細胞として知られる特定の細胞で発生する。男性に発症する2つの主要なタイプの胚細胞腫瘍(GCT)は、精上皮腫(60%)と非精上皮腫(40%)である。また、腫瘍は、睾丸の支持組織およびホルモン産生組織、すなわち間質に発生することもある。そのような腫瘍は、非腺間質腫瘍として知られている。2つの主要なタイプは、ライディヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫である。二次性睾丸腫瘍は、他の器官で発生し、睾丸に広がった腫瘍である。リンパ腫は、最も一般的な二次性睾丸ガンである。
胸腺は、咽喉の基部から心臓の前方まで延びる、胸部の上部/前部にある小さな器官である。胸腺は、2つの主要なタイプの細胞である、胸腺上皮細胞およびリンパ球を含む。胸腺上皮細胞は、胸腺腫および胸腺ガンの起源となりうる。胸腺であろうとリンパ節であろうと、リンパ球は、悪性になってホジキン病および非ホジキンリンパ腫と呼ばれるガンに進行しうる。胸腺はまた、通常は特定のホルモンを放出するクルチツキー細胞と呼ばれる、それほど一般的ではないもう一つのタイプの細胞、すなわち神経内分泌細胞を含む。これらの細胞は、同じタイプのホルモンを放出することが多く、そして体の他の部分で神経内分泌細胞から発生する他の腫瘍と類似する、カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍と呼ばれるガンを引き起こすこともある。
水、酸、塩基および塩化ナトリウムに対する4−ヨード−3−ニトロベンズアミドのベースライン溶解度
過剰の4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(“BA”)が、精製水、0.01M HCl(pH2)、0.01M NaOH(pH13)、および0.9%NaCl中で一晩(>16時間)、25℃で平衡化された。希釈後、薬剤の溶解度がHPLCにより測定された。薬剤の溶解度の結果は、表1に示される。
シクロデキストリンを加えた水に対する4−ヨード−3−ニトロベンズアミドの溶解度
過剰の4−ヨード−3−ニトロベンズアミドが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Roquette社製のKleptose(登録商標))(HPBCD)、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(Cydex 社製のCaptisol(登録商標))(SBEBCD)、およびヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン(Wacker 社製のCavamax W8(登録商標)(HPGCD)を含む様々な濃度のシクロデキストリンを含有する精製水の溶液中で一晩(>16時間)、25℃で平衡化された。希釈後、薬剤の溶解度が、HPLCにより測定された。薬剤の溶解度の結果は、表2に示される。薬剤の溶解度対HPBCD濃度のプロットは、図1に示される。
界面活性剤を加えた水に対する4−ヨード−3−ニトロベンズアミドの溶解度
過剰の4−ヨード−3−ニトロベンズアミドが、様々な濃度の界面活性剤:ポリエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、ポリオキシエチレン[20]ソルビタンモノラウレート(ポリソルベート20)、クレモフォールEL(BASF)、クレモフォールRH40(BASF)、ポロキサマー118、およびソルトールHS−15(BASF)を含有する精製水中で一晩(>16時間)、25℃で平衡化された。希釈後、薬剤の溶解度が、HPLCにより測定された。薬剤の溶解度の結果は、表3に示される。
共溶媒を加えた水に対する4−ヨード−3−ニトロベンズアミドの溶解度
過剰の4−ヨード−3−ニトロベンズアミドが、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、ポリエチレングリコール(PEG)400、およびプロピレングリコールを含む様々な共溶媒を含有する精製水の溶液中で一晩(>16時間)、25℃で平衡化された。希釈後、薬剤の溶解度が、HPLCにより測定された。薬剤の溶解度の結果は、表4に示される。
混合系に対する4−ヨード−3−ニトロベンズアミドの溶解度
過剰の4−ヨード−3−ニトロベンズアミドが、可溶化剤の混合物を含有する精製水の溶液中で一晩(>16時間)、25℃で平衡化された。希釈後、薬剤の溶解度が、HPLCにより測定された。薬剤の溶解度の結果は、表5に示される。
製剤試験
張度調整剤の添加:10ml容量の溶液での最初の試験は、張度張性剤として塩化ナトリウムの使用について調べられた。それを含ませると、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)の使用と関係がある溶血のレベルを減少させることができるためである。
1. 300mgのBAが、30mlの25%HPBCD(0.6%の生理食塩水を含有する)に加えられ、磁気撹拌器を使用して混合された。薬剤物質は、4時間以内に溶解した。これは実行可能な製造工程にとって許容し難いほど長時間であるとみなされ、薬剤物質を直接HPBCDに溶解する工程を含む手順を評価することに決められた。
2. 第2の試験において、500mgのBAは、50mlの25%HPBCDビヒクル(生理食塩水を含まない)に約90分で溶解した。BAの溶解速度はより許容される時間であるとみなされ、これは、実行可能なより大規模な工程への展望を示す。薬剤物質が溶解した後に、さらなる賦形剤が添加されうる。
手順の要約:本手順には、1mlのヒツジの血液を製剤の試料(0.1mlおよび0.25ml)に加えることが含まれる。試料はボルテックス混合され、0.9%生理食塩水で希釈され、さらに混合、遠心(1500r.p.m.)され、溶解により生じるヘモグロビンの存在を示す赤色の証拠がないか観察された。0.1mlの上澄みが2mlの0.9%生理食塩水で希釈され、さらに5分間遠心された。そして、その溶液は、陽性対照(0.9%塩水;溶血がない)および陰性対照(水;完全に溶血する)と比較された。
経口製剤の試験
微粉化したBAを使用して、6種のカプセル(経口)製剤が開発された。造粒したBAを含有するカプセルからなる4種の製剤が、次のようにして調製された:
界面活性剤なしの微粉化BA
界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含む微粉化BA
界面活性剤としてポロキサマー188を含む微粉化BA
界面活性剤としてポリソルベート80を含む微粉化BA
1. 30:70のBA:ポリマー比を有するホットメルト押出製剤;それぞれのカプセルは100mgのBAを含有する。
2. 10:90のBA:ポリマー比を有するホットメルト押出製剤;それぞれのカプセルは33.3mgのBAを含有する。
式1:圧縮率(%)=100%×(タップ密度−通気密度)/タップ密度
API(BA)の結晶から非晶質形態への変換は、ホットメルト押出法により行なわれた。熱可塑性賦形剤(ポリマー)は、溶剤/担体として必要であり、さらに非晶質状態の安定性を高めるために必要である。ポリマーとAPIの混和性は、溶解度パラメーターを使用して評価されうる。一般にカチオン性ポリマーは、アニオン性薬剤物質と混和性である。この場合、Eudragit E100(登録商標)ポリマーの5.1mPaに対して、BAは12.3MPaの極性を有する。70:30および90:10(Eudragit(登録商標)ポリマー:BA)の割合の2種の製剤が開発された。APIおよびポリマーの相溶性を定量するために使用される1つのパラメーターは水素引力であり、それはBAについては11.2cm3、ポリマーについては8.7cm3であり、その差は2.5cm3である。一般に、水素引力の差が7cm3未満であれば許容される。ホットメルト押出のプロセスパラメーターは、下記の表7−11に示される。
BAの経口投与
100mgのBA(4−ヨード−3−ニトロベンズアミド)を含有する4種のカプセル製剤が開発された。これらの製剤には次のものが含まれる:
固体状の造粒したBAを含有するカプセル
BAを含む液体含有カプセル
硬質ゼラチンカプセルに充填された半固体(水混和性の基剤)
硬質ゼラチンカプセルに充填された半固体(水分散性の油性基剤)
活性なBAが1000μmのふるいを通して選別され、次に必要な量のふるいにかけた物質が分配された;
必要な量のStarch1500、続いてBA、Avicel PH101、Povidone K30、ExplotabおよびEmpicolがフードプロセッサーに入れられ、金属ブレードで5分間混合された;
混合中に16.38gの水が10分間以上にわたって加えられた;
顆粒を60℃のオーブン中で5時間乾燥した。
Explotabが顆粒に添加され、容器中でブレンダーで混合された;
ステアリン酸マグネシウムが顆粒の一部と混合され、そして容器に加えられ、これが42rpmで2分間混合された;
Perry AccofilおよびTorpac カプセル充填器を使用して、100個のカプセルが充填された。3/16インチの充填ガンを使用して250mgの製剤が各カプセルに充填された。
磁気撹拌棒を備えた8mlのガラス瓶に、約4mlの被試験溶液が入れられた;
過剰のBAがそれぞれ8mlのガラス瓶に加えられ、試料が超音波浴に5分間入られ、確実に過剰のBAが存在するようにし、そして必要に応じてさらにBAが加えられた;
試料が25℃の水浴に入れられ、一晩(少なくとも16時間)撹拌された;
試料が必要に応じて希釈され、そして吸光度が320nmで測定され;油性の試料がジクロロメタンで希釈され、他の試料はアセトニトリルで希釈され;そして
飽和溶解度をが、BAについてのA1% 1cm値および溶液の希釈係数から計算された。
グリセロール(6.30gは5mlに相当する;密度=1.26g/ml)が計量され、100ml容量のフラスコに入れられた。
ガラスピペットを使用して3mlの水が加えられた。
PEG400が加えられ、所定の容量とされ、振盪により混合された。
BAが計量され、100mlのガラス瓶に入れられ、PEG溶液を約85mlまで加えた。
得られる混合物が磁気撹拌器で混合され、すべての活性物質が溶解するまで50℃で加熱された。
溶液が100ml容量のフラスコに移され、冷却され、PEG溶液で所定の容量とされ、振盪して混合された。
フィンピペットを使用して、100個のカプセルにそれぞれ0.57mlの溶液が充填された。
ゼラチンバンディング溶液をカプセルの本体とキャップの間の継ぎ目付近に塗ることにより、カプセルが密封された。バンディング溶液の詳細は、下に示される。
カプセルは、バンディング溶液が乾燥するまで放置された。
28mlのDMAが100mlのメスシリンダーに入れられ、カプムルを80mlまで加えた。
これを振盪して混合した。
BAが計量され、100mlのガラス瓶に入れられ、カプムル溶液を約60mlまで加えた。
それが磁気撹拌器で混合され、すべての活性物質が溶解するまで50℃で加熱された。
溶液が冷却され、100mlのメスシリンダーに移され、カプムル溶液で所定の容量とされ、振盪して混合された。
フィンピペットを使用して、100個のカプセルにそれぞれ0.50mlの溶液が充填された。
ゼラチンバンディング溶液をカプセルの本体とキャップの間の継ぎ目付近に塗ることにより、カプセルが密封された。バンディング溶液の詳細は、下に示される。
カプセルは、バンディング溶液が乾燥するまで放置された。
ツイーン80および2.353gの水が、ガラス瓶中で混合された。
ゼラチン殻がフードプロセッサーで細かく砕かれ、必要な量が加えられた。
それを磁気撹拌器で3分間振盪することにより混合した。
混合物を約2時間放置し、残りの水が加えられた。
それを磁気撹拌器で5分間撹拌した。
必要に応じて、混合物は50℃まで加熱され、磁気撹拌器で撹拌された。
ポリエチレングリコールを磁気撹拌器で撹拌しながら約66℃まで加熱して溶融した。
活性物質を加え、Silversonホモジナイザーで15分間混合し、その後均一な黄色の懸濁液を生成した。
フィンピペットおよびTorpacカプセル充填器を使用して500mgの製剤をそれぞれのカプセルに充填した。
ゲルシレを磁気撹拌器で撹拌しながら、約60℃まで加熱して溶融した。
活性物質を加える前に、ゲルシレを50℃まで冷却した。
BAを加え、Silversonホモジナイザーで15分間混合し、その後均一な黄色の懸濁液が形成された。
フィンピペットおよびTorpacカプセル充填器を使用して、500mgの製剤がそれぞれのカプセルに充填された。
BAの経口的生体利用性試験の要約
自己乳化脂質製剤(SELF)は、油性基剤、界面活性剤、共界面活性剤および共溶媒を使用して調製される脂質ビヒクルである。それらは、デリバリーシステムおよび溶解度増加剤として機能しうる。自己乳化は、脂質製剤が水性媒質または胃腸液と接触することで起こる。水性媒質およびSELF試料の混合物を撹拌するとミセルが生成され、それは薬物の脂質二重層全体への輸送を補助する。
溶媒の混和性試験:混和性試験は、上記のように実行された;その結果は、表9−3に示される。
生体利用性試験の結果を、下記の表9−12および9−13に示す。
BAの経口的生体利用性試験の要約
BAについて2種の経口的生体利用性試験を、ビーグル犬で遂行した。生存期間はCovance(ミシガン州カラマズー)において非GLP条件下で行なった。投与後、所定の時点に血漿試料を採取し、凍結試料をAlta Analytical(カリフォルニア州エル・ドラド・ヒルズ)に輸送し、LC/M/MSアッセイを使用してBAおよびその代謝物の濃度を測定した。
本試験で試験された製剤のリストを下記の表10−1に示す。注射用液体はAptuit社により供給され、5℃で保存した。カプセルはPatheon UK Limited社により供給され、周囲温度で保存した。
ビーグル犬をCovance動物コロニーから移し、試験期間前に6日間順応させた。順応および試験期間の間、動物を個別に被覆した棒の床がある金網の囲いに収容した。動物を薬物投与後少なくとも24時間混じり合わせず、被験物質が関連する効果の監視を可能にした。動物には、非認定の犬用食#5L03(PMI Feeds社)を薬物投与について特定された時間を除いて自由に与えた。
静脈内投与においては、被験物質として供給されたものを希釈することなく投与した。経口投与においては、供給されたカプセルを投与した。投与後に残留する静脈内投与製剤は、すべて約5℃で保存された。
経口的に投与された動物をそれぞれの相で投与後約4時間を経て一晩絶食させた。動物を静脈内投与前には絶食させなかった。個々の投与量は、投与当日に計量した体重に基づいて計算された。
投与前ならびに投与後0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、16および24時間に、血液(約2mL)を頚静脈から採取し、K3EDTA抗凝血剤を含有する管に入れた。
生存期間の試験が終了した後、動物をCovance動物コロニーに戻した。
血漿中のBA濃度は、Alta Analyticalで定量下限が5.0ng/mLのLC/MS/MSアッセイを使用して測定された。測定物質および内部標準(CNBA{4−クロロ−3−ニトロベンズアミド})をメチル−t−ブチルエーテル(MTBE)を使用して液体−液体抽出によりイヌ血漿から抽出した。蒸発乾固および再構成後、抽出物をLC−API/MS/MSにより分析した。操作時間は約5分であった。
・SCIEX API 3000(登録商標)質量分析計(Applied Biosystems/MDS SCIEX)
・ミキシングティー(または同等物)を備えたShimadzu LC−10AD HPLCポンプ(2)、Shimadzu SCL−10Aコントローラー(または同等物)HTS−PALまたはHTC−PALオートインジェクター(または同等物)
・IEC Centra GP8R遠心分離機(または同等物)
・TurboVap(登録商標)LV蒸発器
参照物質4−ヨード−3−ニトロベンズアミド(BA)および内部標準4−クロロ−3−ニトロベンズアミド(CNBA)は、Pacific BioDevelopment, LLCから入手できる。使用されるアセトニトリル(ACN)、メタノール(MeOH)、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)およびH2OはHPLCグレードまたは同等物である。
試薬/希釈溶媒の調製:
50:50のMeOH:H2O:同量のMeOHおよびH2Oを混合する(室温で保存する);
1M KH2PO4;68.05gのKH2PO4を500mLのH2Oに溶解する(室温で保存する);
1M K2HPO4:87.1gのK2HPO4を500mLのH2Oに溶解する(室温で保存する);
1Mリン酸カリウム緩衝剤(pH〜6):400mLの1M KH2PO4および〜60mLの1M K2HPO4を混合してpH〜6.0とする(室温で保存する);
0.1%ギ酸:1000mLのH2Oおよび1mLのギ酸を混合する(4℃で保存する);
再構成溶媒:15:85のACN:0.1%ギ酸:15mLのACNおよび85mLの0.1%ギ酸を混合する(室温で保存する);
移動相A:0.1%ギ酸(FA):999mLのH2Oおよび1mLのギ酸を混合する(移動相としてだけの使用;室温で保存する);
移動相B:0.1%ギ酸を含むACN。999mLのACNおよび1mLのギ酸を混合する(室温で保存する);
〜0.3%ギ酸を含む(50:50のMeOH:H2O):500mLのMeOH、500mLのH2Oおよび3mLのギ酸を混合する(室温で保存する);
〜0.1%ギ酸を含む(80:20のACN:H2O):800mLのACN、200mLのH2Oおよび1mLのギ酸を混合する(室温で保存する)。
Claims (40)
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びに少なくとも1種の医薬として許容される可溶化剤を含有する医薬組成物。 - 可溶化剤が、シクロデキストリン、界面活性剤、共溶媒、またはそれらの2種以上の混合物を含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式Iaで表される化合物の溶解度が、純水に対する当化合物の溶解度の少なくとも約1.5倍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式Iaで表される化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約2倍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式Iaで表される化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約5倍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式Iaで表される化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約10倍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式Iaで表される化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約50倍である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びに界面活性剤を含有する医薬組成物。 - 界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118またはソルトールHS−15の1種以上を含有する、請求項9に記載の組成物。
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリンを含有する医薬組成物。 - シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの1種以上を含有する、請求項11に記載の組成物。
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びに共溶媒を含有する医薬組成物。 - 共溶媒が、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコールおよびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- ガンおよびウイルス性疾患から選択される疾患の疑いのある患者を、式(Ia)
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリン、界面活性剤および共溶媒からなる群の1種以上を含有する医薬組成物で治療することを含む、前記疾患を治療する方法。 - 前記式Iaで表される化合物が経口的に投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記式Iaで表される化合物が非経口的に投与される、請求項15に記載の方法。
- シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118およびソルトールHS−15の群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 共溶媒が、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコールおよびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患がガンであり、そのガンが、副腎皮質細胞ガン、肛門ガン、再生不良性貧血、胆管ガン、膀胱ガン、骨ガン、骨転移、CNS腫瘍、末梢CNSガン、乳ガン、キャッスルマン病、子宮頸ガン、幼年期非ホジキンリンパ腫、結腸および直腸ガン、子宮内膜ガン、食道ガン、ユーイング系腫瘍、眼ガン、胆嚢ガン、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓ガン、喉頭および下咽頭ガン、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝ガン、肺ガン、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳ガン、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔ガン、鼻咽腔ガン、神経芽細胞腫、口腔および口腔咽頭ガン、骨肉腫、卵巣ガン、膵臓ガン、陰茎ガン、下垂体ガン、前立腺ガン、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺ガン、肉腫(成人軟組織ガン)、黒色腫皮膚ガン、非黒色腫皮膚ガン、胃ガン、睾丸ガン、胸腺ガン、甲状腺ガン、子宮肉腫、膣ガン、外陰ガン、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、並びにウイルス性ガンから選択される、請求項15に記載の方法。
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリン、界面活性剤、共溶媒またはそれらの混合物を含有するキット。 - シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの群から選択される、請求項22に記載のキット。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118およびソルトールHS−15の群から選択される、請求項22に記載のキット。
- 共溶媒が、エタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコールおよびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される、請求項22に記載のキット。
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリン、界面活性剤、共溶媒またはそれらの混合物を含有する水溶液。 - 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びに少なくとも1種の医薬として許容される可溶化剤を含有する投与単位。 - 可溶化剤が、界面活性剤および場合により1種以上のシクロデキストリン、共溶媒、脂質またはそれらの混合物を含有する、請求項27に記載の投与単位。
- 化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約1.5倍である、請求項27に記載の投与単位。
- 化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約2倍である、請求項27に記載の投与単位。
- 化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約5倍である、請求項27に記載の投与単位。
- 化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約10倍である、請求項27に記載の投与単位。
- 化合物の溶解度が、純水に対する該化合物の溶解度の少なくとも約50倍である、請求項27に記載の投与単位。
- 界面活性剤が、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリエトキシル化トリグリセリドまたはポリエトキシル化脂肪酸の1種以上を含有する、請求項27に記載の投与単位。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリソルベート20、クレモフォールEL、クレモフォールRH40、ポロキサマー118およびソルトールHS−15の群から選択される、請求項35に記載の投与単位。
- 式(Ia):
R1、R2、R3、R4およびR5は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、5個のR1、R2、R3、R4およびR5置換基のうち少なくとも2個は常に水素であり、5個の置換基のうち少なくとも1個は常にニトロであり、そしてニトロに隣接して位置する少なくとも1個の置換基は常にヨードである]
で表される化合物、およびその医薬として許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝物、類似体またはプロドラッグ、並びにシクロデキストリンおよび水を含有する非経口医薬組成物。 - シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの群から選択される、請求項37に記載の組成物。
- 共溶媒をさらに含有する、請求項37に記載の組成物。
- 共溶媒がエタノール、グリコフロール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、PEG 400、プロピレングリコールおよびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)の群から選択される、請求項39に記載の組成物。
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