JP2005508354A - 水に溶けにくい薬物の送込み用組成物および方法並びに治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明の目的は、水に溶けにくい薬物の送込み用組成物および方法、並びに治療方法を提供することである。
【解決手段】本発明の実施態様は、一般に０．１〜５μｍ範囲内のナノ微粒子の大きさで再結晶する水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物に関する。さらに、本発明の実施態様は、病気状態の防止および治療のために患者にこれら組成物を調製および投与する方法に関する。特に、本発明の実施態様は、ナノ微粒子の抗有糸分裂薬および抗生物質のような水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物およびかかる組成物の腹腔内投与および静脈投与によって癌のような慢性病の防止および治療法に関する。
【選択図】図２
【解決手段】本発明の実施態様は、一般に０．１〜５μｍ範囲内のナノ微粒子の大きさで再結晶する水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物に関する。さらに、本発明の実施態様は、病気状態の防止および治療のために患者にこれら組成物を調製および投与する方法に関する。特に、本発明の実施態様は、ナノ微粒子の抗有糸分裂薬および抗生物質のような水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物およびかかる組成物の腹腔内投与および静脈投与によって癌のような慢性病の防止および治療法に関する。
【選択図】図２
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に腫瘍性細胞の成長および増殖のような病気の防止および治療に関し、さらに詳しくは、抗有糸分裂薬および抗生物質のような水に溶けにくい化合物の組成物、および癌および腫瘍の防止および治療のためにかかる組成物の送出に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国における死亡の主な原因の一つであり、腫瘍塊を形成し隣接組織を侵す異常又は腫瘍性嚢腫細胞における抑制できない増加を特徴とする。悪性細胞は、血液系、リンパ系を介してリンパ節に、腹膜腔の流体内の癌細胞の移動によって転移という既知のプロセスで離れた部位に広がる。
【０００３】
種々のタイプの癌の防止および治療に有用な多数の化合物が知られている。静脈内投与によるこれら化合物を効果的に送込むために、血液の凝塊化の危険又は化合物が粒子状で送出される場合に起きる悪作用を回避又は減じるために溶液にあることが一般に望ましい。残念ながら、これら化合物の多くは水中の溶解度が低く、他の化合物の投与を介して防止又は抑制しなければならない不利な患者の反応をもたらす恐れのある溶媒を使用して送り込まなければならない。例えば、パクリタキセルは細胞分裂又は有糸分裂の既知の阻害剤であり、卵巣、乳、肺、食道、膀胱、脳および頸部の癌の治療に広く使用されている。パクリタキセル は、本来新しい樹木の樹皮から生成される天然物であるが、今は１０-デスアセ チルバッカチンから半合成で得られる新しい葉から精製される前駆物質である。しかしながら、パクリタキセルは、水に溶けにくく、通常はＣｒｅｍｏｐｈｏr ＥＬ（５０％エチルアルコ−ルおよび５０％ポリエトキシ化ヒマシ油から成る配合物）に溶解される。Ｃｒｅｍｏｐｈｏr ＥＬは、パクリタキセルを受ける人および患者によってヒスタミン放出をもたらすと考えられ、激しい過敏性反応を防止するために通常、ヒスタミンＨ1-受容体アンタゴシスト、Ｈ2-受容体アンタゴシストおよびコルチコステロイドで送込み方法を保護しなければならない。他の化合物は、癌の防止又は治療に必要な患者によって耐えられない既知の溶媒に溶けないので効果的に投与できない。
【特許文献１】
なし
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
抗癌剤化合物は一般に治療の必要な患者に静脈注射によって投与されるが、シスプラチンおよびカルボプラチンを腹腔に注射することも知られている。シスプラチンの静脈対腹腔内投与の比較研究が、ＡｌｂｅｒｔｓらによってＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３５，１９５０- １９５５（１９９６）に発表された。Ｄｅｄｒｉｃｋらは、シスプラチンの静脈対腹腔内投与の利点に対する薬物動力学示性をＣａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１-１１（１９７８）に発表した。同様に、注入としてシ スプラチンの腹腔内送込みが、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ａｔｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ２００１）に検討されている。しかしながら、今日まで、水に溶けにくい抗癌剤化合物の懸濁液の腹腔内送込みの公表は見られない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の組成物は、少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の組成物は、少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子は懸濁剤媒体において０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を腹腔内に投与する方法から成る。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を静脈内に投与する方法から成る。
本発明の組成物は、パクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が ０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の組成物は、パクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子は懸濁剤媒体において０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の方法は、懸濁剤媒体においてパクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を腹腔内に投与する方法から成る。
本発明の方法は、懸濁剤媒体においてパクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を静脈内に投与する方法から成る。
本発明の組成物は、抗生物質医薬品のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が ０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の組成物は、抗生物質医薬品のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が懸濁剤媒体において０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも一つの抗生物質のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を腹腔内に投与する方法から成る。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも一つの抗生物質のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を静脈に投与する方法から成る。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の実施態様は、一般に０．１〜５μｍ、さらに好適には０．４〜２μｍの範囲内のナノ微粒子の大きさで再結晶する水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物に関する。さらに、本発明の実施態様は、病気状態の防止および治療のために患者にこれら組成物を調製および投与する方法に関する。特に、本発明の実施態様は、ナノ微粒子の抗有糸分裂薬および抗生物質のような水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物およびかかる組成物の腹腔内投与および静脈投与によって癌のような慢性病の防止および治療法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物を０．１〜１０μｍと小さな粒径に作る種々の方法が米国特許第５，８３３，８９１号および第６、１１３、７９５号に開示されている。１〜２μｍより小さい粒子は人体の最小毛細血管を通過できるので、抗癌剤化合物の小粒子の懸濁液を血管流に注入して、小粒子の大粒子への凝集又は粒子表面上での血小板の凝集の結果として血液の凝固や他の有害な副作用をもたらすことなく治療効果を与えるかどうかを決定することが望ましい。
【０００８】
ここで使用される抗有糸分裂薬は、限定ではないが、パクリタキセル；パクリタキセル誘導体；タキサン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビンのようなエピチロ−ン、ビンカアルカロイド；カンプトテシン類似体；およびエトポシデおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシンを含 む。水に溶けにくい抗生物質は、限定ではないが、アクチノマイシンＤ，ミトマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンを含む。
【０００９】
ここで使用する水に溶けにくい化合物は、＜０．０１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する溶けない化合物、０．１〜１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する極めて溶けにくい化合物、１〜１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する難溶性化合物および１０〜３３ｍｇ／ｍｌの溶解度を有するやや溶けにくい化合物を含む化合物である。本発明の実施態様の組成物は他の薬剤学的に許容される成分、賦形剤および添加剤を含む。
【００１０】
この出願に記載されているナノ微粒子腹腔内送込みは、低薬用量を長時間に渡って送込むことによって水に溶けにくい薬物の投与の副作用のいくつかを軽減する。
【実施例１】
【００１１】
この実施例では、米国特許第５，８３３，８９１号および第６１１，７９５号に記載されている方法を用いてパクリタキセルを約７００ナノメ−タ−（ｎｍ）の平均粒径に再結晶させた、そして粒子の９５％以上が空力飛行時間粒子分粒によって測定して大きさが１ミクロン以下であるような粒度分布であった。前もって癌細胞を注入して卵巣癌が発達したマウスの４つのグル−プは、（１）対照試料としてリン酸塩バッファ塩水単独、（２）対照試料としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液単独、（３）静脈内（ＩＶ）投与によって注入したＣｒｅｍｏｐｈｏ ｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル、又は（４）リン酸塩バッファ塩水に懸濁し静 脈内投与によって注入したナノ微粒子パクリタキセルで治療された。そのマウスは、癌細胞を接種された後１５日にその治療、比較および対照組成物を注入された。上記組成物の４投与量を１日置きに注入した。
【００１２】
塩水対照グル−プ（１）は癌細胞注入後最長１１０日間生存し、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ対照グル−プ（２）は癌細胞注入後最長１１３日間生存した。１２５日までに、ナノ微粒子パクリタキセル・グル−プの最後は死亡し、そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ中のパクリタキセルを注入したグル−プは８０％死亡した。懸濁液中のナノ微粒子パクリタキセルおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液中のパクリタキセルで治療したマウスの全生存において統計的な差はみられない。静脈内注入の研究結果を図１に示す。
【００１３】
マウスが、粒子の凝集を防止する界面活性剤や乳化剤のような剤又はヘパリンのような抗凝固剤の添加の必要がなくリン酸塩バッファ塩水中のナノ微粒子パクリタキセルの懸濁液の直接静脈内注入に耐えたことは注目される。好適な配合物は凝固の機会を少なくするためにこれらの余分の成分を含むが、ナノ微粒子パクリタキセルは細い毛細血管の閉鎖又は梗塞をもたらすとは思われない。驚くことに、パクリタキセルのナノ微粒子懸濁液の静脈内注入は、癌細胞を接種したマウスに対する生存時間の延長においてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ中のパクリタキセ ル溶液として有効であることが測定された。その結果、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ Ｌ中のパクリタキセル溶液と同じ効果をもつが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒの悪影響なしに、ナノ微粒子パクリタキセルの懸濁液を静脈内に注入することができる。
【実施例２】
【００１４】
この実施例では、米国特許第５，８３３，８９１号および第６１１，７９５号に記載されている方法を用いてパクリタキセルを約７００ナノメ−タ−（ｎｍ）の平均粒径に再結晶させた、そして粒子の９５％以上が空力飛行時間粒子分粒によって測定して大きさが１ミクロン以下であるような粒度分布であった。前もって癌細胞を注入して卵巣癌が発達したマウスの８グル−プは、（１）対照試料としてリン酸塩バッファ塩水単独；（２）対照試料としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ Ｌ溶液単独；（３）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル１２ｍｇ ／ｋｇを腹腔内投与；（４）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル １８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（５）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリ タキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（６）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル１８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（７）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；又は(８）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与で治療された。そのマウスは、癌細胞を接種された後１５日にその治療、比較および対照組成物を注入された。その組成物の４投与量を１日置きに注入した。
【００１５】
最長の生存Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ対照マウスは、癌細胞注入後７９日まで存続した。リン酸塩バッファ塩水対照グル−プの最後のメンバ−は８７日で終わった。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒグル−プのパクリタキセルでは、最後のマウスは、１８ｍｇ／ｋｇ投与量が９９日、１２ｍｇ／ｋｇ投与量が１０５日まで生存した。３６ｍｇ／ｋｇ投与量のグル−プは治療に耐えれなかった。リン酸塩バッファ塩水グル−プのナノ微粒子パクリタキセルを腹腔内投与したマウは、１８ｍｇ／ｋｇ投与量では最後のマウスは１６２日まで生存し、３６ｍｇ／ｋｇ投与量では１８１ 日、４８ｍｇ／ｋｇ投与量では２２０日まで生存した。これは、静脈内投与と比較して生存が著しく長くなることを示す。腹腔内注入の研究結果を図２に示す。
【００１６】
パクリタキセル・ナノ微粒子の懸濁液の腹腔内注入は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒにおける可溶化パクリタキセルの腹腔内注入に比べてマウスの生存時間を著しく長くすることがわかった。さらに、図４〜図１３に示すように、腹腔内投与したナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスは、癌性腫瘍の展開が少なく、癌の広がりが塩水対照マウスにおける癌より活発でない。図４は、塩水対照組成物で治療したマウスの体壁の写真であって、多数の癌性腫瘍を示す。図５は、懸濁液中のパクリタキセル・ナノ微粒子４８ｍｇ／ｋｇを定期的に投与して治療したマウスの体壁を示し、癌性腫瘍はあるとしても少ないことを示す。
【００１７】
塩水対照組成物で治療したマウスの横隔膜を図６に示し、多数の癌性腫瘍を見ることができる。懸濁液中のパクリタキセル・ナノ微粒子４８ｍｇ／ｋｇを定期的に投与して治療したマウスの横隔膜は、図７に示すように、癌性腫瘍の同一増殖を示さない。図８は塩水対照組成物で治療したマウスの外観の写真であって、マウスの腹腔が癌の広がりから膨脹し腹水が溜まっている。一方、図９のナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスの外観は正常である。図１０は、塩水対照組成物で治療したマウスの多数の癌性腫瘍をもった腎臓の写真である。図１１は、懸濁液中のナノ微粒子パクリタキセルを腹腔内に定期的に投与して治療したマウスの健康な腎臓の写真である。図１２は塩水対照組成物で治療したマウスの腹膜器官上での癌性成長の写真であるが、図１３は、ナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスの腹膜器官上の癌性成長を示さない。
【実施例３】
【００１８】
この実施例では、前もって癌性細胞を注入して卵巣癌が発達したマウスの９グル−プは、（１）対照品としてリン酸塩バッファ塩水単独；（２）対照品としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液単独；（３）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル１８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（４）マクロ微粒子１８ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与；（５）リン酸塩バッファ塩水に懸濁マクロ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹膜投与；（６）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のマクロ微粒子パクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（７）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（８）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；又は（９）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で治療された。そのマウスは、癌細胞を接種された後１５日にその治療、比較および対照組成物を注入された。組成物の４投与量を１日置きに注入した。
【００１９】
最長の生存Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ対照マウスは、癌細胞注入後９２日まで存続した。リン酸塩バッファ塩水対照グル−プの最後のメンバ−は９３日まで生存した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒグル−プのパクリタキセルでの最長生存時間は１１５日であった。リン酸塩バッファ塩水グル−プにおけるマクロ微粒子パクリタキセル（２０〜６０μｍ）での最長生存時間は、１８ｍｇ／ｋｇ投与量が１３７日、３６ｍｇ／ｋｇ投与量が１５０、そして４８ｍｇ／ｋｇ投与量が１５１日であった。リン酸塩バッファ塩水におけるナノ微粒子のパクリタキセルでは、４８ｍｇ／ｋｇ投与量グル−プが１６２日でグル−プの最後のメンパ−は１６２日まで生存し、３６ｍｇ／ｋｇ投与量では１７９日、１８ｍｇ／ｋｇ投与量グル−プでは２０５日まで生存した。マクロ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスの生存時間は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中のパクリタキセルで治療したマウスの生存時間より長かった。しかしながら、ナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスは最長の生存時間を有した。この腹腔内注入の研究結果を投与図３に示す。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
以上記載した本発明の実施態様は、全ての点おいて限定ではなくて説明を意図した特定の実施態様に関して説明した。本発明がその範囲を逸脱することなく関係する他の実施態様も当業者には明白となるであろう。本発明の多くの可能な実施態様が発明の範囲を逸脱することなく可能であるから、記載した又は添付図面に示した全ての事項は説明のためであって、限定を意図したものでないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液における対照品およびパクリタキセルと比較した静脈に投与したナノ微粒子のパクリタキセルで治療した癌をもったマウスの研究の結果を示すグラフである。
【図２】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液における対照品およびパクリタキセルと比較した腹腔内に投与したナノ微粒子のパクリタキセルで治療した癌をもったマウスの研究の結果を示すグラフである。
【図３】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液における対照品およびパクリタキセルおよび膜腔内に投与したナノ微粒子のパクリタキセルと比較した腹腔内投与したナノ微粒子のパクリタキセル２０〜６０μｍのサイズで治療した癌をもったマウスの研究の結果を示すグラフである。
【図４】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの体壁の写真である。
【図５】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの体壁の写真である。
【図６】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの外観の写真である
【図７】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの横隔膜の写真である。
【図８】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの外観の写真である。
【図９】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの外観の写真である。
【図１０】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの腎臓の写真である。
【図１１】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの腎臓の写真である。
【図１２】塩水対照品で治療した癌をもった腹膜器官の写真である。
【図１３】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの腹膜器官の写真である。
【０００１】
本発明は、一般に腫瘍性細胞の成長および増殖のような病気の防止および治療に関し、さらに詳しくは、抗有糸分裂薬および抗生物質のような水に溶けにくい化合物の組成物、および癌および腫瘍の防止および治療のためにかかる組成物の送出に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国における死亡の主な原因の一つであり、腫瘍塊を形成し隣接組織を侵す異常又は腫瘍性嚢腫細胞における抑制できない増加を特徴とする。悪性細胞は、血液系、リンパ系を介してリンパ節に、腹膜腔の流体内の癌細胞の移動によって転移という既知のプロセスで離れた部位に広がる。
【０００３】
種々のタイプの癌の防止および治療に有用な多数の化合物が知られている。静脈内投与によるこれら化合物を効果的に送込むために、血液の凝塊化の危険又は化合物が粒子状で送出される場合に起きる悪作用を回避又は減じるために溶液にあることが一般に望ましい。残念ながら、これら化合物の多くは水中の溶解度が低く、他の化合物の投与を介して防止又は抑制しなければならない不利な患者の反応をもたらす恐れのある溶媒を使用して送り込まなければならない。例えば、パクリタキセルは細胞分裂又は有糸分裂の既知の阻害剤であり、卵巣、乳、肺、食道、膀胱、脳および頸部の癌の治療に広く使用されている。パクリタキセル は、本来新しい樹木の樹皮から生成される天然物であるが、今は１０-デスアセ チルバッカチンから半合成で得られる新しい葉から精製される前駆物質である。しかしながら、パクリタキセルは、水に溶けにくく、通常はＣｒｅｍｏｐｈｏr ＥＬ（５０％エチルアルコ−ルおよび５０％ポリエトキシ化ヒマシ油から成る配合物）に溶解される。Ｃｒｅｍｏｐｈｏr ＥＬは、パクリタキセルを受ける人および患者によってヒスタミン放出をもたらすと考えられ、激しい過敏性反応を防止するために通常、ヒスタミンＨ1-受容体アンタゴシスト、Ｈ2-受容体アンタゴシストおよびコルチコステロイドで送込み方法を保護しなければならない。他の化合物は、癌の防止又は治療に必要な患者によって耐えられない既知の溶媒に溶けないので効果的に投与できない。
【特許文献１】
なし
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
抗癌剤化合物は一般に治療の必要な患者に静脈注射によって投与されるが、シスプラチンおよびカルボプラチンを腹腔に注射することも知られている。シスプラチンの静脈対腹腔内投与の比較研究が、ＡｌｂｅｒｔｓらによってＮｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３５，１９５０- １９５５（１９９６）に発表された。Ｄｅｄｒｉｃｋらは、シスプラチンの静脈対腹腔内投与の利点に対する薬物動力学示性をＣａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ，１-１１（１９７８）に発表した。同様に、注入としてシ スプラチンの腹腔内送込みが、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ａｔｋｉｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ２００１）に検討されている。しかしながら、今日まで、水に溶けにくい抗癌剤化合物の懸濁液の腹腔内送込みの公表は見られない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の組成物は、少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の組成物は、少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子は懸濁剤媒体において０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を腹腔内に投与する方法から成る。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を静脈内に投与する方法から成る。
本発明の組成物は、パクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が ０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の組成物は、パクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子は懸濁剤媒体において０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の方法は、懸濁剤媒体においてパクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を腹腔内に投与する方法から成る。
本発明の方法は、懸濁剤媒体においてパクリタキセルのナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を静脈内に投与する方法から成る。
本発明の組成物は、抗生物質医薬品のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が ０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の組成物は、抗生物質医薬品のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が懸濁剤媒体において０．１〜５μｍの粒径を有する。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも一つの抗生物質のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を腹腔内に投与する方法から成る。
本発明の方法は、懸濁剤媒体において少なくとも一つの抗生物質のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有する組成物を静脈に投与する方法から成る。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の実施態様は、一般に０．１〜５μｍ、さらに好適には０．４〜２μｍの範囲内のナノ微粒子の大きさで再結晶する水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物に関する。さらに、本発明の実施態様は、病気状態の防止および治療のために患者にこれら組成物を調製および投与する方法に関する。特に、本発明の実施態様は、ナノ微粒子の抗有糸分裂薬および抗生物質のような水に溶けにくい化合物の懸濁液から成る組成物およびかかる組成物の腹腔内投与および静脈投与によって癌のような慢性病の防止および治療法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
化合物を０．１〜１０μｍと小さな粒径に作る種々の方法が米国特許第５，８３３，８９１号および第６、１１３、７９５号に開示されている。１〜２μｍより小さい粒子は人体の最小毛細血管を通過できるので、抗癌剤化合物の小粒子の懸濁液を血管流に注入して、小粒子の大粒子への凝集又は粒子表面上での血小板の凝集の結果として血液の凝固や他の有害な副作用をもたらすことなく治療効果を与えるかどうかを決定することが望ましい。
【０００８】
ここで使用される抗有糸分裂薬は、限定ではないが、パクリタキセル；パクリタキセル誘導体；タキサン；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビンのようなエピチロ−ン、ビンカアルカロイド；カンプトテシン類似体；およびエトポシデおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシンを含 む。水に溶けにくい抗生物質は、限定ではないが、アクチノマイシンＤ，ミトマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンを含む。
【０００９】
ここで使用する水に溶けにくい化合物は、＜０．０１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する溶けない化合物、０．１〜１ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する極めて溶けにくい化合物、１〜１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する難溶性化合物および１０〜３３ｍｇ／ｍｌの溶解度を有するやや溶けにくい化合物を含む化合物である。本発明の実施態様の組成物は他の薬剤学的に許容される成分、賦形剤および添加剤を含む。
【００１０】
この出願に記載されているナノ微粒子腹腔内送込みは、低薬用量を長時間に渡って送込むことによって水に溶けにくい薬物の投与の副作用のいくつかを軽減する。
【実施例１】
【００１１】
この実施例では、米国特許第５，８３３，８９１号および第６１１，７９５号に記載されている方法を用いてパクリタキセルを約７００ナノメ−タ−（ｎｍ）の平均粒径に再結晶させた、そして粒子の９５％以上が空力飛行時間粒子分粒によって測定して大きさが１ミクロン以下であるような粒度分布であった。前もって癌細胞を注入して卵巣癌が発達したマウスの４つのグル−プは、（１）対照試料としてリン酸塩バッファ塩水単独、（２）対照試料としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液単独、（３）静脈内（ＩＶ）投与によって注入したＣｒｅｍｏｐｈｏ ｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル、又は（４）リン酸塩バッファ塩水に懸濁し静 脈内投与によって注入したナノ微粒子パクリタキセルで治療された。そのマウスは、癌細胞を接種された後１５日にその治療、比較および対照組成物を注入された。上記組成物の４投与量を１日置きに注入した。
【００１２】
塩水対照グル−プ（１）は癌細胞注入後最長１１０日間生存し、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ対照グル−プ（２）は癌細胞注入後最長１１３日間生存した。１２５日までに、ナノ微粒子パクリタキセル・グル−プの最後は死亡し、そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ中のパクリタキセルを注入したグル−プは８０％死亡した。懸濁液中のナノ微粒子パクリタキセルおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液中のパクリタキセルで治療したマウスの全生存において統計的な差はみられない。静脈内注入の研究結果を図１に示す。
【００１３】
マウスが、粒子の凝集を防止する界面活性剤や乳化剤のような剤又はヘパリンのような抗凝固剤の添加の必要がなくリン酸塩バッファ塩水中のナノ微粒子パクリタキセルの懸濁液の直接静脈内注入に耐えたことは注目される。好適な配合物は凝固の機会を少なくするためにこれらの余分の成分を含むが、ナノ微粒子パクリタキセルは細い毛細血管の閉鎖又は梗塞をもたらすとは思われない。驚くことに、パクリタキセルのナノ微粒子懸濁液の静脈内注入は、癌細胞を接種したマウスに対する生存時間の延長においてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ中のパクリタキセ ル溶液として有効であることが測定された。その結果、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ Ｌ中のパクリタキセル溶液と同じ効果をもつが、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒの悪影響なしに、ナノ微粒子パクリタキセルの懸濁液を静脈内に注入することができる。
【実施例２】
【００１４】
この実施例では、米国特許第５，８３３，８９１号および第６１１，７９５号に記載されている方法を用いてパクリタキセルを約７００ナノメ−タ−（ｎｍ）の平均粒径に再結晶させた、そして粒子の９５％以上が空力飛行時間粒子分粒によって測定して大きさが１ミクロン以下であるような粒度分布であった。前もって癌細胞を注入して卵巣癌が発達したマウスの８グル−プは、（１）対照試料としてリン酸塩バッファ塩水単独；（２）対照試料としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ Ｌ溶液単独；（３）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル１２ｍｇ ／ｋｇを腹腔内投与；（４）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル １８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（５）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリ タキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（６）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル１８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（７）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；又は(８）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与で治療された。そのマウスは、癌細胞を接種された後１５日にその治療、比較および対照組成物を注入された。その組成物の４投与量を１日置きに注入した。
【００１５】
最長の生存Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ対照マウスは、癌細胞注入後７９日まで存続した。リン酸塩バッファ塩水対照グル−プの最後のメンバ−は８７日で終わった。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒグル−プのパクリタキセルでは、最後のマウスは、１８ｍｇ／ｋｇ投与量が９９日、１２ｍｇ／ｋｇ投与量が１０５日まで生存した。３６ｍｇ／ｋｇ投与量のグル−プは治療に耐えれなかった。リン酸塩バッファ塩水グル−プのナノ微粒子パクリタキセルを腹腔内投与したマウは、１８ｍｇ／ｋｇ投与量では最後のマウスは１６２日まで生存し、３６ｍｇ／ｋｇ投与量では１８１ 日、４８ｍｇ／ｋｇ投与量では２２０日まで生存した。これは、静脈内投与と比較して生存が著しく長くなることを示す。腹腔内注入の研究結果を図２に示す。
【００１６】
パクリタキセル・ナノ微粒子の懸濁液の腹腔内注入は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒにおける可溶化パクリタキセルの腹腔内注入に比べてマウスの生存時間を著しく長くすることがわかった。さらに、図４〜図１３に示すように、腹腔内投与したナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスは、癌性腫瘍の展開が少なく、癌の広がりが塩水対照マウスにおける癌より活発でない。図４は、塩水対照組成物で治療したマウスの体壁の写真であって、多数の癌性腫瘍を示す。図５は、懸濁液中のパクリタキセル・ナノ微粒子４８ｍｇ／ｋｇを定期的に投与して治療したマウスの体壁を示し、癌性腫瘍はあるとしても少ないことを示す。
【００１７】
塩水対照組成物で治療したマウスの横隔膜を図６に示し、多数の癌性腫瘍を見ることができる。懸濁液中のパクリタキセル・ナノ微粒子４８ｍｇ／ｋｇを定期的に投与して治療したマウスの横隔膜は、図７に示すように、癌性腫瘍の同一増殖を示さない。図８は塩水対照組成物で治療したマウスの外観の写真であって、マウスの腹腔が癌の広がりから膨脹し腹水が溜まっている。一方、図９のナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスの外観は正常である。図１０は、塩水対照組成物で治療したマウスの多数の癌性腫瘍をもった腎臓の写真である。図１１は、懸濁液中のナノ微粒子パクリタキセルを腹腔内に定期的に投与して治療したマウスの健康な腎臓の写真である。図１２は塩水対照組成物で治療したマウスの腹膜器官上での癌性成長の写真であるが、図１３は、ナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスの腹膜器官上の癌性成長を示さない。
【実施例３】
【００１８】
この実施例では、前もって癌性細胞を注入して卵巣癌が発達したマウスの９グル−プは、（１）対照品としてリン酸塩バッファ塩水単独；（２）対照品としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液単独；（３）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ溶液中のパクリタキセル１８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（４）マクロ微粒子１８ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与；（５）リン酸塩バッファ塩水に懸濁マクロ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹膜投与；（６）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のマクロ微粒子パクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（７）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；（８）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル３６ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与；又は（９）リン酸塩バッファ塩水に懸濁のナノ微粒子パクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で治療された。そのマウスは、癌細胞を接種された後１５日にその治療、比較および対照組成物を注入された。組成物の４投与量を１日置きに注入した。
【００１９】
最長の生存Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ対照マウスは、癌細胞注入後９２日まで存続した。リン酸塩バッファ塩水対照グル−プの最後のメンバ−は９３日まで生存した。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒグル−プのパクリタキセルでの最長生存時間は１１５日であった。リン酸塩バッファ塩水グル−プにおけるマクロ微粒子パクリタキセル（２０〜６０μｍ）での最長生存時間は、１８ｍｇ／ｋｇ投与量が１３７日、３６ｍｇ／ｋｇ投与量が１５０、そして４８ｍｇ／ｋｇ投与量が１５１日であった。リン酸塩バッファ塩水におけるナノ微粒子のパクリタキセルでは、４８ｍｇ／ｋｇ投与量グル−プが１６２日でグル−プの最後のメンパ−は１６２日まで生存し、３６ｍｇ／ｋｇ投与量では１７９日、１８ｍｇ／ｋｇ投与量グル−プでは２０５日まで生存した。マクロ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスの生存時間は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中のパクリタキセルで治療したマウスの生存時間より長かった。しかしながら、ナノ微粒子のパクリタキセルで治療したマウスは最長の生存時間を有した。この腹腔内注入の研究結果を投与図３に示す。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
以上記載した本発明の実施態様は、全ての点おいて限定ではなくて説明を意図した特定の実施態様に関して説明した。本発明がその範囲を逸脱することなく関係する他の実施態様も当業者には明白となるであろう。本発明の多くの可能な実施態様が発明の範囲を逸脱することなく可能であるから、記載した又は添付図面に示した全ての事項は説明のためであって、限定を意図したものでないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液における対照品およびパクリタキセルと比較した静脈に投与したナノ微粒子のパクリタキセルで治療した癌をもったマウスの研究の結果を示すグラフである。
【図２】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液における対照品およびパクリタキセルと比較した腹腔内に投与したナノ微粒子のパクリタキセルで治療した癌をもったマウスの研究の結果を示すグラフである。
【図３】Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ溶液における対照品およびパクリタキセルおよび膜腔内に投与したナノ微粒子のパクリタキセルと比較した腹腔内投与したナノ微粒子のパクリタキセル２０〜６０μｍのサイズで治療した癌をもったマウスの研究の結果を示すグラフである。
【図４】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの体壁の写真である。
【図５】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの体壁の写真である。
【図６】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの外観の写真である
【図７】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの横隔膜の写真である。
【図８】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの外観の写真である。
【図９】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの外観の写真である。
【図１０】塩水対照品で治療した癌をもったマウスの腎臓の写真である。
【図１１】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの腎臓の写真である。
【図１２】塩水対照品で治療した癌をもった腹膜器官の写真である。
【図１３】腹腔内投与した懸濁液中のナノ微粒子のパクリタキセル４８ｍｇ／ｋｇで治療した癌をもったマウスの腹膜器官の写真である。
Claims (30)
- 少なくとも１つの抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有することを特徴とする組成物。
- 前記抗有糸分裂薬は、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、タキサン、エピチロ−ン、ビンカアルカロイド、カンプトテシン類似体、エピポドフィロトキシンおよびそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の組成物。
- 前記ナノ微粒子が０．４〜２μｍの粒径を有することを特徴とする請求項１記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬がビンカアルカロイドであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬は、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンオレルビンから成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬がカンプトテシン類似体であることを特徴とする請求項２記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬がエピポドフィロトキシンであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬がパクリタキセル誘導体であることを特徴とする請求項２記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬がタキサンであることを特徴とする請求項２記載の組成物。
- 前記抗有糸分裂薬は、エトポシドおよびテニポシドから成る群から選択されることを特徴とする請求項７記載の組成物。
- さらに、懸濁剤媒体から成ることを特徴とする請求項１記載の組成物。
- 請求項１１の組成物を投与する方法。
- 前記組成物が静脈内に投与されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
- 前記組成物が腹腔内に投与されることを特徴とする請求項１２記載の方法。
- 前記懸濁剤媒体がリン酸塩緩衝塩水であることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- さらに、凝血防止剤から成ることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- さらに、界面活性剤から成ることを特徴とする請求項１１記載の方法。
- 抗有糸分裂薬のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有することを特徴とする組成物。
- 前記ナノ微粒子が０．４〜２μｍの粒径を有することを特徴とする請求項１８記載の組成物。
- さらに、懸濁剤媒体から成ることを特徴とする請求項１８記載の組成物。
- 請求項２０の組成物を投与する方法。
- 前記組成物が静脈内に投与されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
- 前記組成物が腹腔内に投与されることを特徴とする請求項２２記載の方法。
- 抗生物質医薬品のナノ微粒子から成り、該ナノ微粒子が０．１〜５μｍの粒径を有することを特徴とする組成物。
- 前記ナノ微粒子が０．４〜２μｍの粒径を有することを特徴とする請求項２４記載の組成物。
- 前記抗生物質は、アクチノマイシンＤ，ミトマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンから成る群から選択されることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
- さらに、懸濁剤媒体から成ることを特徴とする請求項２４記載の組成物。
- 請求項２７の組成物を投与する方法。
- 前記組成物が静脈内に投与されることを特徴とする請求項２８記載の方法。
- 前記組成物が腹腔内に投与されることを特徴とする請求項２８記載の方法。
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