EA036522B1 - Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая множество терапевтических частиц - Google Patents

Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая множество терапевтических частиц Download PDF

Info

Publication number
EA036522B1
EA036522B1 EA201290482A EA201290482A EA036522B1 EA 036522 B1 EA036522 B1 EA 036522B1 EA 201290482 A EA201290482 A EA 201290482A EA 201290482 A EA201290482 A EA 201290482A EA 036522 B1 EA036522 B1 EA 036522B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymer
copolymer
poly
pharmaceutical composition
acid
Prior art date
Application number
EA201290482A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290482A1 (ru
Inventor
Грег Трояно
Стефен И. Зейл
Джеймс Райт
Тина Ван Ген Юовен
Йоунг-Хо Сонг
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA201290482A1 publication Critical patent/EA201290482A1/ru
Publication of EA036522B1 publication Critical patent/EA036522B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, пригодным для лиофилизации, содержащим множество терапевтических наночастиц, включающих блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блоксополимер сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля; и активное средство, которые после восстановления лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или 100 мл дистиллированной воды включают менее чем 6000 микрочастиц/мл размером более чем 10 мкм или равных 10 мкм.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лиофилизации, содержащей множество терапевтических наночастиц, где каждая включает блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блоксополимер сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля; активное средство.
Предшествующий уровень техники
Системы, которые осуществляют доставку некоторых лекарственных средств пациенту (например, нацеленные на конкретную ткань или тип клеток или нацеленные на специфическую ткань, пораженную заболеванием, но не на нормальную ткань) или контролирующие высвобождение лекарственных средств, давно признаны полезными.
Например, способы терапии, которые включают активное лекарственное средство и нацеленные, например, на конкретную ткань или тип клеток или на специфическую пораженную заболеванием ткань, но не на нормальную ткань, могут снижать количество лекарственного средства в тканях организма, которые не нуждаются в лечении. Это особенно важно при лечении состояния, такого как рак, когда желательной является доставка цитотоксической дозы лекарственного средства к злокачественным клеткам без поражения окружающих доброкачественных тканей. Кроме того, такие способы терапии могут снижать нежелательные и иногда опасные для жизни побочные эффекты, сопутствующие противоопухолевой терапии. Кроме того, такие способы лечения могут позволять лекарственным средствам достигать некоторых тканей, которых они при доставке иным способом достичь не могут.
Доставку терапевтических наночастиц можно осуществлять парентеральной инъекцией растворенной суспензии наночастиц. Оригинальная суспензия наночастиц является лиофилизированной, т.е. высушенной сублимацией, для хранения перед восстановлением. Лиофилизированная суспензия наночастиц потенциально создает продукт для восстановления с намного лучшей стабильностью при хранении, чем его замороженный в виде суспензии аналог. Кроме того, лиофилизация может обеспечить более удобные условия хранения, при которых не требуется очень низкая постоянная температура. Однако восстановленный лиофилизат должен обладать физико-химическими и функциональными свойствами, сравнимыми или превосходящими свойства оригинальной суспензии. Редиспергирование в частицы одинакового размера без присутствия небольшого количества объединенных частиц вследствие микроагрегации или присутствия недиспергированных частиц является наиболее трудным аспектом при лиофилизации суспензии наночастиц.
Таким образом, существует необходимость в терапевтических способах на основе наночастиц и способах получения таких наночастиц, которые способны к доставке терапевтических уровней лекарственного средства для лечения заболеваний, таких как рак, и обладают превосходными характеристиками хранения.
Сущность изобретения
В одном из аспектов изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лиофилизации, содержащей следующее:
множество терапевтических наночастиц, где каждая включает блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блоксополимер сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
активное средство;
от 5 до 20 мас.% сахарозы;
от 5 до 20 мас.% гидроксипропил-в-циклодекстрина;
250 или 500 мМ NaCl или CaCl2, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или 100 мл дистиллированной воды восстановленная композиция, пригодная для парентерального введения, включает следующее количество частиц/мл:
менее чем 6000 микрочастиц более чем 10 мкм или равных 10 мкм.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной для лиофилизации, содержащей множество терапевтических наночастиц, содержащих блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блоксополимер сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля;
активное средство;
от 5 до 20 мас.% сахарозы;
от 5 до 20 мас.% гидроксипропил-в-циклодекстрина, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в менее чем или 100 мл дистиллированной воды восстановленная композиция, пригодная для парентерального введения, включает следующее количество частиц/мл:
менее чем 6000 микрочастиц более чем 10 мкм.
В одном из вариантов изобретения сополимер представляет собой следующее: полимолочная кислота-блок-полиэтиленгликоль.
- 1 036522
В другом варианте изобретения часть сополимера полимолочной кислоты имеет среднечисловую молекулярную массу от 10 до 25 кДа и часть сополимера полиэтиленгликоля имеет среднечисловую молекулярную массу от 4 до 6 кДа.
В еще одном варианте изобретения часть сополимера полимолочной кислоты имеет среднечисловую молекулярную массу 16 кДа и часть сополимера полиэтиленгликоля имеет среднечисловую молекулярную массу 5 кДа.
В одном из вариантов изобретения терапевтические наночастицы имеют диаметр от 60 до 140 нм.
В другом варианте изобретения восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция в форме водного образца включает 7-12 мас.% в-циклодекстрина.
В еще одном варианте изобретение относится к восстановленной лиофилизированной фармацевтической композиции в форме водного образца объемом 10 мл, с концентрацией наночастиц более 40 мг/мл, содержащей менее чем 600 частиц/мл с размером, более или равным 10 мкм, и менее чем 60 частиц/мл с размером, более или равным 25 мкм.
Количество микрочастиц можно определять способами, такими как в USP 32<788>, путем подсчета количества частиц в режиме светотени, в USP 32<788>, путем подсчета частиц с помощью микроскопа, лазерной дифракции и/или оптического определения отдельных частиц.
Наночастицы могут включать активное средство или терапевтическое средство, например таксан, и один, два или три биосовместимых полимера. Например, описываемой в настоящем описании является терапевтическая наночастица, содержащая приблизительно от 0,2 до приблизительно 35 мас.% терапевтического средства; приблизительно от 10 до приблизительно 99 мас.% сополимера поли(молочная)кислота-блок-поли(этилен)гликоль или сополимера поли(молочная)-сополи(гликолевая)кислота-блок-поли(этилен)гликоль; и приблизительно от 0 до приблизительно 50 мас.% поли(молочной)кислоты или поли(молочной)кислоты-со-поли(гликолевой) кислоты.
Иллюстративные терапевтические средства включают антинеопластические средства, такие как таксаны, например доцетаксел, и могут включать приблизительно от 10 до приблизительно 30 мас.% терапевтического средства, например таксановое средство.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена схема способа получения эмульсии для формирования описываемых наночастиц.
На фиг. 2 представлена схема описанного способа получения эмульсии.
На фиг. 3 представлен влияние концентрации соли и сахарозы на размер частиц в восстановленной суспензии наночастиц.
На фиг. 4 представлена температура цикла для различных составов для лиофилизации.
На фиг. 5 представлены размеры, определенные посредством динамического светорассеяния (DLS) различных растворенных суспензий наночастиц, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 6 представлено количество частиц в различных растворенных суспензиях наночастиц, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 7 представлена температура цикла для различных составов для лиофилизации.
На фиг. 8 представлены размеры наночастиц (измеренные с использованием DLS) различных растворенных суспензий наночастиц, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 9 представлено количество частиц в различных растворенных суспензиях наночастиц, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 10 представлено количество частиц в различных растворенных суспензиях наночастиц, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 11 представлено количество частиц в различных растворенных суспензиях наночастиц, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 12 представлено высвобождение доцетаксела из различных суспензий наночастиц in vitro, описываемых в настоящем описании.
На фиг. 13 представлено измерение размера наночастиц в суспензии с 5% трегалозой и 10% гидроксипропилциклодекстрином посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
На фиг. 14 представлены свойства суспензии наночастиц DSC с 10% трегалозой и 10% гидроксипропилциклодекстрином.
На фиг. 15 представлены свойства суспензии наночастиц DSC с 20% трегалозой и 15% гидроксипропилциклодекстрином.
На фиг. 16 представлены свойства суспензии наночастиц DSC с 10% сахарозой и 10% гидроксипропилциклодекстрином.
Подробное описание изобретения Настоящее изобретение в основном относится к лиофилизированным композициям с полимерными наночастицами и способам получения и применения таких терапевтических композиций. Такие композиции могут быть получены восстановлением лиофилизированной композиции, и они могут включать минимальное количество больших агрегатов наночастиц и/или других материалов. Таким образом, описанные композиции могут являться подходящими для парентерального применения.
- 2 036522
Наночастицы
Как правило, композиции могут включать наночастицы, которые содержат активное средство. Как описано в настоящем описании, наночастица относится к любой частице, имеющей диаметр менее чем 1000 нм, например приблизительно от 10 нм до приблизительно 200 нм. Описанные терапевтические наночастицы могут включать наночастицы с диаметром приблизительно от 60 до приблизительно 120 нм, или приблизительно от 70 до приблизительно 130 нм, или приблизительно от 60 до приблизительно 140 нм.
Описанные наночастицы могут включать приблизительно от 0,2 до приблизительно 35 мас.%, приблизительно от 3 до приблизительно 40 мас.%, приблизительно от 5 до приблизительно 30 мас.%, от 10 до приблизительно 30 мас.%, 15-25 мас.% или даже приблизительно от 4 до приблизительно 25 мас.% активного средства, такого как антинеопластическое средство, например таксановое средство (например, доцетаксел).
Наночастицы, описываемые в настоящем описании, содержат один, два, три или более биосовместимых и/или биодеградируемых полимеров. Например, рассматриваемая наночастица может содержать приблизительно от 10 до приблизительно 99 мас.% одного или более блок сополимеров, которые включают биодеградируемый полимер и полиэтиленгликоль и приблизительно от 0 до приблизительно 50 мас.% биодеградируемого гомополимера.
Иллюстративные терапевтические наночастицы могут содержать приблизительно от 40 до приблизительно 90 мас.% сополимера поли(молочная)кислота-поли(этилен)гликоль или приблизительно от 40 до приблизительно 80 мас.% сополимера поли(молочная)кислота-поли(этилен)гликоль. Такой сополимер поли(молочная)кислота-блок-поли(этилен)гликоль может включать поли(молочную кислоту) со среднечисловой молекулярной массой приблизительно от 15 до 20 кДа (или, например, приблизительно от 15 до приблизительно 100 кДа, например, приблизительно от 15 до приблизительно 80 кДа) и поли(этилен)гликоль с среднечисловой молекулярной массой приблизительно от 2 до приблизительно 10 кДа, например приблизительно от 4 до приблизительно 6 кДа. Например, описанная терапевтическая наночастица может включать приблизительно от 70 до приблизительно 95 мас.% PLA-PEG и приблизительно от 5 до приблизительно 25 мас.% процентов доцетаксела. В другом примере описанная терапевтическая наночастица может включать приблизительно от 30 до приблизительно 50 мас.% процентов PLA-PEG, приблизительно от 30 до приблизительно 50 мас.% процентов PLA или PLGA и приблизительно от 5 до приблизительно 25 мас.% процентов доцетаксела. Такая PLA ((поли)молочная кислота) может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно от 5 до приблизительно 10 кДа. Такая PLGA (поли молочная-со-гликолевая кислота) может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно от 8 до приблизительно 12 кДа.
В одном из вариантов осуществления описанные терапевтические наночастицы могут включать нацеливающий лиганд, например низкомолекулярный лиганд PSMA, эффективный для лечения заболевания или нарушения, такого как рак предстательной железы, у нуждающегося в этом индивидуума. В определенных вариантах осуществления низкомолекулярный лиганд конъюгируют с полимером, и наночастица содержит определенное соотношение конъюгированного с лигандом полимера (например, PLAPEG-лиганд) с нефункционализированным полимером (например, PLA-PEG или PLGA-PEG). Наночастица может иметь оптимальное соотношение этих двух полимеров, такое, что эффективное количество лиганда связано с наночастицей для лечения заболевания или нарушения, такого как рак.
В некоторых вариантах осуществления описанные наночастицы могут дополнительно содержать приблизительно от 0,2 до приблизительно 10 мас.% PLA-PEG, функционализированных с нацеливающим лигандом, и/или могут включать приблизительно от 0,2 до приблизительно 10 мас.% процентов функционализированного с нацеливающим лигандом поли(молочная)кислота-сополи(гликолевая)кислота-блок-PEG. Такой нацеливающий лиганд в некоторых вариантах осуществления может быть ковалентно связанным с PEG, например связанным с PEG посредством алкиленового линкера, например PLA-PEG-алкилен-GL2. Например, описанная наночастица может включать приблизительно от 0,2 до приблизительно 10 мол.% PLA-PEG-GL2 или поли(молочная)кислота-сополи(гликолевая)кислота-PEG-GL2. Следует понимать, что ссылка на PLA-PEG-GL2 или PLGA-PEGGL2 относится к молекулам, которые могут включать алкиленовый линкер (например, C1-C20, например, (CH2)5), связывающий PEG с GL2.
В варианте осуществления терапевтическая наночастица может содержать приблизительно от 0,2 до приблизительно 35 мас.% терапевтического средства; приблизительно от 30 до приблизительно 99 мас.% сополимера поли(молочная)кислота-поли(этилен)гликоль или сополимера поли(молочная)-сополи(гликолевая)кислота-поли(этилен)гликоль; приблизительно от 0 до приблизительно 50 мас.% поли(молочная)кислота или поли(молочная)кислота-со-поли (гликолевая) кислота; и приблизительно от 0,2 до приблизительно 10 мас.% или приблизительно от 0,2 до приблизительно 30 мас.% PLA-PEG-GL2 или поли(молочная)кислота-со-поли(гликолевая)кислота-PEG-GL2. Например, PLA-PEG-GL2 может включать поли(молочную)кислоту с среднечисловой молекулярной массой приблизительно от 10000 до приблизительно 20000 Да и поли(этилен)гликоль со среднечисловой молекулярной массой приблизительно от 4000 до приблизительно 8000.
- 3 036522
Полимеры
В некоторых вариантах осуществления наночастицы по изобретению включают матрицу полимера и терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство и/или нацеливающая молекула (т.е. низкомолекулярныи лиганд PSMA) могут связываться по меньшей мере с частью полимерной матрицы. Например, в некоторых вариантах осуществления нацеливающая молекула (например, лиганд) может быть ковалентно связана с поверхностью полимерного матрикса. В некоторых вариантах осуществления ковалентная связь обусловлена линкером. Терапевтическое средство можно связывать с поверхностью, заключать в пределы, в окружение и/или рассредоточивать на всем протяжении полимерного матрикса.
Широкий ряд полимеров и способов образования частиц известны в данной области доставки лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления изобретение направлено на наночастицы по меньшей мере с двумя макромолекулами, где первая макромолекула содержит первый полимер, связанный с низкомолекулярным лигандом (например, нацеливающей макромолекулой); и вторая макромолекула содержит второй полимер, который не связан с нацеливающей молекулой. Наночастица необязательно может включать один или несколько дополнительных, нефункционализированных полимеров.
Любой полимер можно использовать в соответствии с настоящим изобретением. Полимеры могут являться природными или неприродными (синтетическими) полимерами. Полимеры могут являться гомополимерами или сополимерами, включающими два или более мономеров. В отношении последовательности сополимеры могут представлять собой случайные сополимеры, блок-сополимеры или включать комбинацию случайных последовательностей и блок-последовательностей. Как правило, полимеры в соответствии с настоящим изобретением представляют собой органические полимеры.
Как применяют в настоящем описании, термин полимер представлен в его типичном значении, как используют в данной области, т.е. молекулярная структура, содержащая один или несколько повторяющихся единиц (мономеров), соединенных ковалентными связями. Все повторяющиеся единицы могут являться идентичными или, в некоторых случаях, может быть представлен более чем один тип повторяющихся единиц, присутствующих в пределах полимера. В некоторых случаях полимер может быть получен биологическим способом, т.е. биополимером.
Неограничивающие примеры включают пептиды или белки. В некоторых случаях дополнительные молекулы могут также присутствовать в полимере, например биологические молекулы, такие, как описано ниже. Если более чем один тип повторяющихся единиц представлен в пределах полимера, то полимер указывают как сополимер. Следует понимать, что в любом варианте осуществления используемый полимер, полимер подлежащий использованию, может в некоторых случаях представлять собой сополимер. Повторяющиеся единицы, образующие сополимер, можно располагать любым образом. Например, повторяющиеся единицы можно располагать в случайном порядке, в чередующемся порядке или в виде блок-сополимера, т.е. содержащем одну или несколько областей, где каждая содержит первую повторяющуюся единицу (например, первый блок) и одну или несколько областей, где каждая содержит вторую повторяющуюся единицу (например, второй блок) и т.д. Блок-сополимеры могут иметь два (диблоксополимер), три (триблок-сополимер) или большее количество различных блоков.
Описанные частицы могут включать сополимеры, которые в некоторых вариантах осуществления включают два или более полимера (такие, как описано в настоящем описании), которые связаны вместе друг с другом посредством, как правило, ковалентного связывания двух или более полимеров. Таким образом, сополимер может содержать первый полимер и второй полимер, которые конъюгируют друг с другом с образованием блок-сополимера, где первый полимер может представлять собой первый блок блок-сополимера и второй полимер может представлять собой второй блок блок-сополимера. Разумеется, специалистам в данной области будет понятно, что блок-сополимер в некоторых случаях может содержать множество блоков полимера и что блок-сополимер, как применяют в настоящем описании, не ограничен только блок-сополимерами, имеющими только один первый блок и один второй блок. Например, блок-сополимер может содержать первый блок, включающий первый полимер, второй блок, включающий второй полимер, и третий блок, включающий третий полимер или первый полимер, и т.д. В некоторых случаях блок-сополимеры могут содержать любое число первых блоков первого полимера и вторых блоков второго полимера (и в отдельных случаях, третий блок, четвертый блок и т.д.). Кроме того, следует отметить, что блок-сополимеры в некоторых случаях можно также формировать из других блок-сополимеров. Например, первый блок-сополимер можно конъюгировать с другим полимером (который может представлять собой гомополимер, биополимер, другой блок-сополимер и т.д.) для образования нового блок-сополимера, состоящего их множества типов блоков, и/или конъюгировать с другой молекулой (например, с неполимерными молекулами).
В некоторых вариантах осуществления полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер) может являться амфифильным, т.е. иметь гидрофильную часть и гидрофобную часть или относительно гидрофильную часть и относительно гидрофобную часть. Гидрофильный полимер может представлять собой полимер, который в основном притягивает воду, и гидрофобный полимер может представлять собой такой полимер, который в основном отталкивает воду. Гидрофильный или гидрофобный полимер можно идентифицировать, например, посредством получения образца полимера и оценки его угла взаи- 4 036522 модействия с водой (как правило, полимер будет иметь угол взаимодействия с водой менее чем 60°, тогда как гидрофобный полимер будет обладать углом взаимодействия с водой более чем приблизительно
60°). В некоторых случаях гидрофильность двух или более полимеров можно измерять относительно друг друга, т.е. первый полимер может являться более гидрофильным, чем второй полимер. Например, первый полимер может иметь меньший угол взаимодействия по сравнению со вторым полимером.
В одном ряду вариантов осуществления полимер (например, сополимер, например, блоксополимер), рассматриваемый в настоящем описании, включает биосовместимый полимер, т.е. полимер, который, как правило, не вызывает ответной неблагоприятной реакции при введении или инъецировании живому субъекту, например не вызывает значительного воспаления и/или острого отторжения полимера иммунной системой, например, посредством Т-клеточного ответа. Таким образом, терапевтические частицы, рассматриваемые в настоящем описании, могут являться неиммуногенными. Как применяют в настоящем описании, термин неиммуногенный относится к эндогенному фактору роста в его природном состоянии, которое в норме не приводит к появлению циркулирующих антител или приводит к появлению минимального уровня циркулирующих антител, Т-клеток или реактивных иммунных клеток, и который в норме не вызывает у индивидуума против себя иммунного ответа.
Биосовместимость, как правило, относится к острому отторжению материала посредством по меньшей мере части иммунной системы, т.е. не являющийся биосовместимым материал, имплантированный индивидууму, провоцирует иммунный ответ у субъекта, который может являться достаточно тяжелым, так что отторжение материала иммунной системой нельзя контролировать в достаточной степени, и оно часто представлено в степени, при которой материал должен быть удален из организма субъекта. Один пример тестирования для определения биосовместимости может представлять собой взаимодействие полимера с клетками in vitro; биосовместимые полимеры представляют собой полимеры, которые, как правило, в умеренной концентрации не приведут к значительной гибели клеток, например, при концентрации 50 мкг/106 клеток. Например, биосовместимый полимер может вызвать менее чем приблизительно 20% гибель клеток при взаимодействии с клетками, такими как фибробласты или эпителиальные клетки, даже если подвергается фагоцитозу или иному поглощению такими клетками. Неограничивающие примеры биосовместимых полимеров, которые могут быть пригодны в различных вариантах осуществления настоящего изобретения, включают полидиоксанон (PDO), полигидроксиалканоат, полигидроксибутират, поли(глицеринсебацинат), полигликолид, полилактид, PLGA, поликапролактон, или сополимеры, или производные, включающие эти и/или другие полимеры.
В определенных вариантах осуществления рассматриваемые биосовместимые полимеры могут являться биодеградируемыми, т.е. полимер способен к деградации, химической и/или биологической, в пределах физиологического окружения, такого как в организме. Как применяют в настоящем описании, биодеградируемые полимеры представляют собой такие полимеры, которые при введении в клетки разрушаются клеточным механизмом (биологически деградируемые) и/или химическим способом, таким как гидролиз, (химически деградируемые) в компоненты, которые клетки могут или повторно использовать, или утилизировать без оказания значительного токсического эффекта на клетки. В одном из вариантов осуществления биодеградируемый полимер и побочные продукты его деградации могут являться биосовместимыми.
Например, рассматриваемый полимер может представлять собой такой полимер, который гидролизуется спонтанно при взаимодействии с водой (например, в пределах организма индивидуума), полимер может деградировать под действием нагревания (например, при температурах приблизительно 37°С). Деградация полимера может осуществляться с различными скоростями, в зависимости от используемого полимера или сополимера. Например, время полужизни полимера (время при котором 50% полимера может деградировать до мономеров и/или других неполимерных молекул) может составлять порядка суток, недель, месяцев или лет, в зависимости от полимера. Полимеры могут являться биодеградируемыми, например посредством ферментативной активности или клеточного механизма, в некоторых случаях, например, посредством взаимодействия с лизоцимом (например, имеющий относительно низкий рН). В некоторых случаях полимеры могут разрушаться до мономеров и/или других неполимерных молекул, которые клетки могут или использовать повторно, или утилизировать без оказания значительного токсического эффекта на клетки (например, полилактид можно гидролизовать с образованием молочной кислоты, полигликолид можно гидролизовать с образованием гликолевой кислоты и т.д.).
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой сложные полиэфиры, включающие сополимеры, содержащие единицы из молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) и сополимер лактида с гликолидом, все вместе обозначенные в настоящем описании как PLGA; и гомополимеры, содержащие единицы из гликолевой кислоты, обозначаемые в настоящем описании как PGA, и единицы из молочной кислоты, такие как поли-Ь-молочная кислота, поли-Э-молочная кислота, поли-ЭХ-молочная кислота, поли-Ь-лактид, поли-Dлактид и поли-Э,Ь-лактид, все вместе обозначенные в настоящем описании как PLA. В некоторых вариантах осуществления иллюстративные сложные полиэфиры включают, например, полигидроксикислоты; пегилированные полимеры и сополимеры лактида и гликолида (например, пегилированный PLA,
- 5 036522 пегилированный PGA, пегилированный PLGA и его производные). В некоторых вариантах осуществления сложные полиэфиры включают, например, полиангидриды, сложные поли(ортоэфиры), пегилированные сложные поли(ортоэфиры), поли(капролактон), пегилированный поли(капролактон), полилизин, пегилированный полилизин, поли(этиленимин), пегилированный поли(этиленимин), поли(Ь-лактид-соL-лизин), сложный поли(эфир серина), сложный поли(эфир 4-гидрокси-Е-пролина), поли[а-(4аминобутил)-Е-гликолевую кислоту] и их производные.
В некоторых вариантах осуществления полимер может представлять собой PLGA. PLGA представляет собой биосовместимый и биодеградируемый сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты, и различные формы PLGA могут быть охарактеризованы посредством отношения молочная кислота:гликолевая кислота. Молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту или D, L-молочную кислоту. Скорость деградации PLGA можно регулировать изменением отношения молочная кислота:гликолевая кислота. В некоторых вариантах осуществления используемый PLGA в соответствии с настоящим изобретением может быть охарактеризован посредством отношения молочная кислота:гликолевая кислота, составляющим приблизительно 85:15, приблизительно 75:25, приблизительно 60:40, приблизительно 50:50, приблизительно 40:60, приблизительно 25:75 или приблизительно 15:85. В некоторых вариантах осуществления отношение мономеров молочной кислоты к гликолевой кислоте в полимере частицы (например, блок-сополимер PLGA или блок-сополимер PLGA-PEG) можно выбирать для оптимизации различных параметров, таких как поглощение воды, высвобождение терапевтического средства, и/или можно оптимизировать кинетику деградации полимера.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой один или несколько акриловых полимеров. В определенных вариантах осуществления акриловые полимеры включают, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилатов, цианоэтилметакрилата, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер метакриловой кислоты с алкиламидом, поли(метилметакрилат), поли(метакриловая кислота полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры глицидилметакрилата, полицианоакрилатов и комбинации, содержащие один или несколько указанных выше полимеров. Акриловый полимер может содержать полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммониевых групп.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой катионные полимеры. Как правило, катионные полимеры способны конденсировать и/или защищать отрицательно заряженные цепи нуклеиновых кислот (например, ДНК, РНК или их производные). В некоторых вариантах осуществления в описываемой частице для применения рассматривают содержащие амин полимеры, такие как поли(лизин), полиэтиленимин (PEI) и поли(амидоамин) дендримеры.
В некоторых вариантах осуществления полимеры могут представлять собой разлагаемые сложные полиэфиры, несущие катионные боковые цепи. Примеры этих сложных полиэфиров включают поли(Ьлактид-со-Ь-лизин), сложный поли(эфир серина), сложный поли(эфир 4-гидрокси-Ь-пролина).
Частицы, описываемые в настоящем описании, могут содержать PEG и могут не содержать PEG. Кроме того, некоторые варианты осуществления могут быть направлены на сополимеры, содержащие поли(сложные эфиры-простые эфиры), например полимеры, имеющие повторяющиеся единицы, связанные сложноэфирной связью (например, связи R-C(O)-O-R') и простыми эфирными связями (например, связями R-O-R'). В некоторых вариантах осуществления изобретения биодеградируемый полимер, такой как гидролизуемый полимер, содержащий кислые карбоксильные группы, можно конъюгировать с повторяющимися единицами поли(этиленгликоля) с образованием поли(сложный эфир-простой эфир). Полимер (например, сополимер, например, блок-сополимер), содержащий повторяющиеся единицы поли(этиленгликоля), также может быть обозначен как пегилированный полимер.
Предполагают, что PEG может оканчиваться и включать концевую группу, например, если PEG не конъюгируют с лигандом. Например, PEG может оканчиваться гидроксилом, метоксигруппой или другой алкоксильной группой, метильной или другой алкильной группой, арильной группой, карбоновой кислотой, амином, амидом, ацетильной группой, гуанидиновой группой или имидазолом. Другие рассматриваемые концевые группы включают азид, алкин, малеинимид, альдегид, гидразид, гидроксиламин, алкоксиамин или тиоловые молекулы.
Специалистам в данной области известны способы и методики пегилирования полимера, например, с использованием EDC (гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида) и NHS (Nгидроксисукцинимид) для взаимодействия полимера с группой PEG, оканчивающейся амином, посредством методик с применением реакций метатезиса с раскрытием цикла (ROMP) или т.п.
В одном из вариантов осуществления молекулярную массу полимеров можно оптимизировать для эффективного лечения, как описано в настоящем описании. Например, молекулярная масса полимера может оказывать влияние на скорость деградации частицы (как, например, если молекулярную массу биодеградируемого полимера можно регулировать), растворимость, поглощение воды и кинетику высвобождения лекарственного средства. Например, молекулярную массу полимера можно регулировать таким образом, чтобы частица подвергалась биодеградации у пациента, подлежащего лечению, в пределах
- 6 036522 подходящего периода времени (в диапазоне от нескольких часов до 1-2 недель, 3-4 недель, 5-6 недель, 78 недель и т.д.). Описанная частица может включать, например, диблок-сополимер PEG и PL(G)A, где, например, часть PEG может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно 1000-20000, например, приблизительно 2000-20000, например, приблизительно от 2 до приблизительно 10000, и часть PL(G)A может иметь среднюю молекулярную массу приблизительно от 5000 до приблизительно 20000 или приблизительно 5000-100000, например, приблизительно 20000-70000, например, приблизительно 15000-50000.
Например, описываемой в настоящем описании является иллюстративная терапевтическая наночастица, которая содержит приблизительно от 10 до приблизительно 99 мас.% процентов сополимера поли(молочной)кислоты-поли(этилен)гликоля или сополимер поли(молочная)-со-поли(гликолевая) кислота-полиэтилен) гликоль, или приблизительно от 20 до приблизительно 80 мас.%, приблизительно от 40 до приблизительно 80 мас.%, или приблизительно от 30 до приблизительно 50 мас.%, или приблизительно от 70 до приблизительно 90 мас.% сополимера поли(молочная)кислота-поли(этилен)гликоль или сополимера поли(молочная)-со-поли (гликолевая)кислота-поли(этилен)гликоль. Иллюстративные сополимеры поли(молочная)кислота-поли(этилен)гликоль могут включать среднечисловую молекулярную массу приблизительно от 15 до приблизительно 20 кДа или приблизительно от 10 до приблизительно 25 кДа поли(молочной)кислоты и среднечисловую молекулярную массу приблизительно от 4 до приблизительно 6 или приблизительно от 2 до приблизительно 10 кДа поли(этилен)гликоля.
Описанные наночастицы необязательно могут содержать приблизительно от 1 до приблизительно 50 мас.% поли(молочной)кислоты или поли(молочная)кислота-со-поли(гликолевая)кислота (которая не включает PEG) или необязательно может содержать приблизительно от 1 до приблизительно 50 мас.%, или приблизительно от 10 до приблизительно 50 мас.%, или приблизительно от 30 до приблизительно 50 мас.% процентов поли(молочной)кислоты или поли(молочная)кислота-со-поли(гликолевой)кислоты. Например, поли(молочная) или поли(молочная)-со-поли(гликолевая)кислота может иметь среднюю молекулярную массу приблизительно от 5 до приблизительно 15 кДа или приблизительно от 5 до приблизительно 12 кДа. Иллюстративная PLA может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно от 5 до приблизительно 10 кДа. Иллюстративная PLGA может иметь среднечисловую молекулярную массу приблизительно от 8 до приблизительно 12 кДа.
В определенных вариантах осуществления полимеры наночастиц можно конъюгировать с липидом. Полимер может представлять собой, например, липид, оканчивающийся PEG. Как описано ниже, липидную часть полимера можно использовать для самосборки с другим полимером, облегчающим формирование наночастицы. Например, гидрофильный полимер может быть конъюгирован с липидом, который будет подвергаться самосборке с гидрофобным полимером.
В некоторых вариантах осуществления липиды представляют собой масла. В основном любое масло, известное в данной области, можно конъюгировать с полимерами, используемыми в изобретении. В некоторых вариантах осуществления масло может включать одну или несколько групп жирных кислот или их солей. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может включать легкоусвояемые, длинноцепочечные (например, С8-С50), замещенные или незамещенные углеводороды. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой жирную кислоту C10C20 или ее соль. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой жирную кислоту C15-C20 или ее соль.
В некоторых вариантах осуществления жирная кислота может быть ненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может быть мононенасыщенной. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может являться полиненасыщенной. В некоторых вариантах осуществления двойная связь группы ненасыщенной жирной кислоты может быть представлена в конформации цис. В некоторых вариантах осуществления двойная связь ненасыщенной жирной кислоты может быть представлена в конформации транс.
В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой одну или более из масляной, капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой или лигноцериновой кислот. В некоторых вариантах осуществления группа жирной кислоты может представлять собой одну или более из пальмитолиновой, олеиновой, вакценовой, линолевой, альфа-линоленовой, гамма-линолевой, арахидоновой, гадолеиновой, арахидоновой, эйкозапентаеновой, докозагексаеновой или эруковой кислот.
В одном из вариантов осуществления необязательные малые нацеливающие молекулы связаны, например ковалентно связаны, с липидным компонентом наночастицы. Например, обеспеченной в настоящем описании является наночастица, содержащая терапевтическое средство, полимерный матрикс, включающий функционализированные и нефункционализированные полимеры, липиды и низкомолекулярный нацеливающий лиганд PSMA, где нацеливающий лиганд связан, например ковалентно связан, с липидным компонентом наночастицы. В одном из вариантов осуществления липидный компонент, который связан с низкомолекулярной нацеливающей молекулой, представлен формулой V:
- 7 036522
и его солью, где каждый R независимо представляет собой С1-30алкил. В одном из вариантов осуществления формулы V липид может представлять собой 1,2 дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (DSPE) и его соли, например натриевую соль. В другом варианте осуществления изобретение относится к специфичной наночастице-мишени, содержащей терапевтическое средство, полимерный матрикс, DSPE и низкомолекулярный нацеливающий лиганд PSMA, где лиганд связан, например ковалентно связан, с DSPE. Например, наночастица по изобретению может содержать полимерный матрикс, включающий PLGA-DSPE-PEG-лиганд.
Рассматриваемая наночастица может включать соотношение связанного с лигандом полимера с нефункционализированным полимером, эффективным для лечения рака предстательной железы, где гидрофильный, связанный с лигандом полимер конъюгируют с липидом, который будет осуществлять самосборку с гидрофобным полимером, таким образом, гидрофобные и гидрофильные полимеры, которые составляют наночастицу, не являются ковалентно связанными. Самосборка относится к процессу самопроизвольной сборки высокоупорядоченной структуры, которая основана на природном притяжении компонентов высокоупорядоченной структуры (например, молекулы) друг к другу. Это, как правило, происходит посредством случайных движений молекул и формирования связей, основанных на размере, форме, составе или химических свойствах. Например, такой способ включает обеспечение первого полимера, который подвергают взаимодействию с липидом, для образования конъюгата полимер/липид. Конъюгат полимер/липид затем подвергают взаимодействию с низкомолекулярным лигандом для получения связанного с лигандом конъюгата полимер/липид; и смешивание связанного с лигандом конъюгата полимер/липид со вторым, нефункционализированным полимером, и терапевтического средства; таким образом, формируется наночастица. В определенных вариантах осуществления первый полимер представляет собой PEG, таким образом, формируют PEG, концевой липид. В одном из вариантов осуществления липид представлен формулой V, например 2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтαнолαмином (DSPE) и его солью, например натриевой солью. Концевой липид PEG затем может быть смешан, например, с PLGA для образования наночастицы.
Нацеливающие молекулы
Обеспеченными в настоящем описании являются наночастицы, которые могут включать необязательную нацеливающую молекулу, т.е. молекулу, способную связываться или другим образом ассоциироваться с биологической структурой, например мембранным компонентом, рецептором клеточной поверхности, специфическим мембранным антигеном предстательной железы или т.п. Нацеливающая молекула, присутствующая на поверхности частицы, может обеспечить частице положение, локализованное на конкретном целевом участке, например опухоли, участке заболевания, ткани, органе, типе клеток и т.д. В связи с этим наночастица затем может являться специфической мишенью. Лекарственное средство или другое полезное средство затем, в некоторых случаях, может быть высвобождено из частицы и обеспечить локальное взаимодействие с конкретным целевым участком.
В конкретном варианте осуществления лекарственное средство или другое полезное средство может быть высвобождено из частицы способом контролируемого высвобождения, и обеспечено локальное взаимодействие с конкретным целевым участком (например, опухолью). Как применяют в настоящем описании, термин контролируемое высвобождение (и варианты этого термина) (например, в отношении системы контролируемого высвобождения) обычно подразумевает осуществление высвобождения вещества (например, лекарственного средства) в выбранном участке или контролирования иным образом скорости, интервала и/или высвобождаемого количества. Контролируемое высвобождение включает, но необязательно ограничивается этим, по существу непрерывную доставку, упорядоченную доставку (например, периодическую доставку в течение периода времени, которую прерывают через равные или неравные интервалы времени) и болюсную доставку выбранного вещества (например, в виде предопределенного, дискретного количества, если вещество доставляется в течение относительно короткого периода времени, например, нескольких секунд или минут).
В одном из вариантов осуществления описанная наночастица включает нацеливающую молекулу, которая представляет собой низкомолекулярный лиганд, например низкомолекулярный лиганд PSMA. Как применяют в настоящем описании, термин связывать или связывание относится к взаимодействию между соответствующими парами молекул или их частями, которые демонстрируют взаимное сродство или связывающую способность, как правило, вследствие специфического или неспецифического
- 8 036522 связывания или взаимодействия, включая, не, не ограничиваясь ими, биохимические, физиологические и/или химические взаимодействия. Биологическое связывание определяет тип взаимодействия, которое происходит между парами молекул, включающих белки, нуклеиновые кислоты, гликопротеины, углеводы, гормоны или т.п. Термин партнер для связывания относится к молекуле, которая может подвергаться связыванию с конкретной молекулой. Специфическое связывание относится к молекулам, таким как полинуклеотиды, которые способны связываться или распознавать партнера (или ограниченное число партнеров для связывания) по существу в более высокой степени, чем с другими похожими биологическими структурами. В одном из вариантов осуществления нацеливающая молекула обладает аффинностью (как измерено посредством определения константы диссоциации) менее чем приблизительно 1 микромолярной, по меньшей мере приблизительно 10 микромолярной аффинностью или по меньшей мере приблизительно 100 микромолярной аффинностью.
Например, нацеливающая часть может дать возможность частицам локализоваться в опухоли (например, солидной опухоли) участка заболевания, ткани, органа, типах клеток и т.д. в организме субъекта в зависимости от используемой нацеливающей молекулы. Например, низкомолекулярный лиганд PSMA может быть локализован в солидной опухоли, например в опухоли молочной железы, или предстательной железы, или раковых клетках. Субъект может представлять собой человека или не являющееся человеком животное. Примеры субъектов включают, но не ограничиваясь ими, млекопитающее, такое как собака, кошка, лошадь, осел, кролик, корова, свинья, овца, коза, крыса, мышь, морская свинка, хомяк, примат, человек или т.п.
Например, нацеливающая молекула может представлять собой небольшую мишень раковой опухоли предстательной железы, например нацеливающая группа может представлять собой ингибитор пептидазы PSMA. Эти молекулы в настоящем описании также обозначают как низкомолекулярные лиганды PSMA. При сравнении с экспрессией в нормальных тканях экспрессия специфического мембранного антигена в предстательной железе (PSMA) по меньшей мере в 10 раз выше в раковой ткани предстательной железы по сравнению с нормальной тканью, и уровень экспрессии PSMA дополнительно повышен при прогрессировании заболевания в фазу метастазирования опухоли (Silver et al. 1997, Clin. Cancer Res., 3:81).
Например, низкомолекулярный лиганд PSMA представляет собой
и энантиомеры, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры, диастереомеры или их рацематы. Конкретно бутиламинное соединение обладают преимуществом простоты синтеза, особенно вследствие отсутствия бензольного кольца.
Например, описанная наночастица может включать конъюгат, представленный
о... О '
ΙΙό
J...
но ' где y равен приблизительно 222 и z равен приблизительно 114. Например, описанная наночастица включает полимерное соединение, выбранное из
- 9 036522
где R1 выбран из группы, состоящей из Н и С1-С20-алкильной группы, необязательно замещенной галогеном;
R2 представляет собой связь, сложноэфирную связь или амидную связь;
R3 представляет собой C1-C10-алкилен или связь;
x равен от 50 до приблизительно 1500, например приблизительно от 170 до приблизительно 260;
у равен от 0 до приблизительно 50, например y равен 0; и z равен приблизительно от 30 до приблизительно 456, или приблизительно от 30 до приблизительно 200, например z равен приблизительно от 80 до приблизительно 130.
Терапевтические средства
Средства, включающие, например, терапевтические средства (например, средства против злокачественной опухоли), диагностические средства (например, контрастные средства; радионуклиды; и флуоресцентные, люминесцентные и магнитные молекулы), профилактические средства (например, вакцины) и/или нутрицевтики (например, витамины, минералы и т.д.) составляют часть описываемых наночастиц. Примеры средств, подлежащих доставке в соответствии с настоящим изобретением, включают, но, не ограничиваясь ими, низкомолекулярные соединения (например, цитотоксические средства), нуклеиновые кислоты (например, средства миРНК, РНКи и микроРНК), белки (например, антитела), пептиды, липиды, углеводы, гормоны, металлы, радиоактивные элементы и соединения, лекарственные средства, вакцины, иммунологические средства и т.д. и/или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления доставляемые средства представляют собой средства, пригодные для лечения рака (например, рака предстательной железы).
Активное средство или лекарственное средство может представлять собой терапевтическое средство (например, химиотерапевтическое), так как ингибиторы mTor (например, сиролимус, темсиролимус или эверолимус), алкалоиды барвинка (например, винорелбин или винкристин), дитерпеновое производное, таксан (например, паклитаксел или его производные, такие как DHA-паклитаксел или ПГпаклитаксел или доцетаксел),), сердечно-сосудистое средство (например, диуретик, сосудорасширяющее средство, ангиотензинпревращающий фермент, бета блокатор, антагонист альдостерона или противосвертывающее средство), кортикостероид, антиметаболит или антифолат (например, метотрексат), химиотерапевтическое средство (например, эпотилон В), алкилирующее средство (например, бендамустин), или активное средство, или лекарственное средство могут представлять собой миРНК.
В варианте осуществления активное или терапевтическое средство можно конъюгировать (или не конъюгировать), например, с описываемым полимером, который формирует часть описываемой наночастицы, например, активное средство можно конъюгировать (например, ковалентно связывать, например, прямо или посредством связывающей молекулы) с PLA, или PGLA, или частью сополимера PLA, или PLGA, такого как PLA-PEG или PLGA-PEG.
Получение наночастицы
Другой аспект настоящего изобретения направлен на системы и способы получения описываемых наночастиц. В некоторых вариантах осуществления с использованием двух или более различных полимеров (например, сополимеров, например, блок-сополимеров) в различных отношениях и получением частиц из полимеров, например сополимеров (например, блок-сополимеров), контролируют свойства частиц. Например, один полимер, например сополимер (например, блок-сополимер) может включать
- 10 036522 низкомолекулярный лиганд PSMA, тогда как другой полимер, например сополимер (например, блоксополимер) может быть выбран по его биологической совместимости и/или его способности контролировать иммуногенность получаемой в результате частицы.
В одном из вариантов осуществления частицы формируют посредством получения раствора, содержащего один или несколько полимеров, и взаимодействием раствора с нерастворяющимся полимером для получения частицы. Раствор может быть смешиваемым или несмешиваемым с нерастворяющимся полимером. Например, водорастворимые жидкости, такие как ацетонитрил, могут содержать полимеры, и частицы формируются, как только ацетонитрил контактирует с водой, нерастворяющимся полимером, например, посредством выливания ацетонитрила в воду с контролируемой скоростью. Содержащийся в растворе полимер при взаимодействии с нерастворяющимся полимером может затем осаждаться с формированием частиц, таких как наночастицы. Две жидкости считают несмешивающимися или не смешиваемыми друг с другом, если при температуре окружающей среды и давлении одна не растворяется в другой на уровне по меньшей мере 10 мас.%. Обычно органический растворитель (например, дихлорметан, ацетонитрил, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетон, формамид, диметилформамид, пиридины, диоксан, диметилсульфоксид и т.д.) и водная жидкость (например, вода или вода, содержащая растворенные соли или другие препараты, клетки или биологическую среду, этанол и т.д.) являются нерастворимыми по отношению друг к другу. Например, первый раствор можно выливать во второй раствор (на подходящем уровне или скорости). В некоторых случаях частицы, такие как наночастицы, можно формировать при взаимодействии первого раствора с несмешивающейся второй жидкостью, например, осаждение полимера при взаимодействии побуждает полимер формировать наночастицы, в то время как первый раствор выливают во вторую жидкость, и в некоторых случаях, например, наночастицы могут формироваться при тщательном контролировании скорости введения и поддерживании ее на относительно низком уровне. Специалист в данной области может легко оптимизировать контроль такого формирования частиц с использованием только общепринятого экспериментирования.
В другом варианте осуществления предоставлен способ получения наноэмульсии, такой как способ, представленный на фиг. 1 и 2. Например, терапевтическое средство, первый полимер (например, диблок сополимер, такой как PLA-PEG или PLGA-PEG, каждый из которых необязательно можно связывать с лигандом, например, GL2) и необязательный второй полимер (например, (PL(G)A-PEG или PLA) с органическим раствором, необходимый для формирования первой органической фазы. Такая первая фаза может включать приблизительно от 5 до приблизительно 50 мас.% твердого вещества, например приблизительно от 5 до приблизительно 40% твердого вещества или приблизительно от 10 до приблизительно 30% твердого вещества. Первую органическую фазу можно комбинировать с первым водным раствором для формирования второй фазы. Органический раствор может включать, например, толуол, метилэтилкетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропиловый спирт, изопропилацетат, диметилформамид, метиленхлорид, дихлорметан, хлороформ, ацетон, бензиловый спирт, Tween 80, Span 80 или т.п. и их комбинации. В варианте осуществления органическая фаза может включать бензиловый спирт, этилацетат и их комбинации. Вторая фаза может иметь приблизительно от 1 и 50 мас.%, например приблизительно 5-40 мас.% твердого вещества. Водный раствор может представлять собой воду, необязательно в комбинации с одним или несколькими из холата натрия, этилацетата, поливинилацетата и бензилового спирта.
Например, в масляной или органической фазе можно использовать растворитель, который является только частично смешиваемым с не растворителем (водой). Таким образом, при смешивании в достаточно низком отношении и/или при использовании воды, предварительно насыщенной органическими растворителями, масляная фаза остается в жидком состоянии. Масляную фазу можно эмульгировать в водном растворе и в виде жидких капель формировать в наночастицы с использованием, например, высокоактивных дисперсионных систем, таких как гомогенизаторы или ультразвуковые аппараты. Водная часть эмульсии, известная еще как водная фаза, может представлять собой раствор поверхностно-активного вещества, состоящего из холата натрия, который предварительно насыщен этилацетатом и бензиловым спиртом.
Эмульгирование второй фазы для формирования эмульсионной фазы можно проводить в одну или две стадии эмульгирования. Например, можно получать первичную эмульсию и затем эмульгировать с образованием тонкодисперсной эмульсии. Первичную эмульсию можно формировать, например, с использованием простого смешивания, гомогенизатора высокого давления, ультразвукового аппарата для обработки проб, магнитной мешалки или роторно-статорного гомогенизатора. Первичную эмульсию можно формировать в тонкодисперсную эмульсию посредством использования, например, ультразвукового аппарата для обработки проб или гомогенизатора высокого давления, например, посредством использования 1, 2, 3 или более обработок посредством гомогенизатора. Например, при использовании гомогенизатора высокого давления, применяемое давление может составлять приблизительно от 1000 до приблизительно 8000 фунт/дюйм2 (1 фунт/дюйм2=6894,75 Па), приблизительно от 2000 до приблизительно от 4000 фунт/дюйм2, от 4000 до приблизительно 8000 фунт/дюйм2 или приблизительно от 4000 до приблизительно 5000 фунт/дюйм2, например приблизительно 2000 2500, 4000 или 5000 фунт/дюйм2.
- 11 036522
Или выпаривание растворителя, или разведение растворителя может быть необходимо для полного удаления растворителя и отвердевания частиц. Для лучшего контроля над кинетикой удаления и для большего масштабирования способа можно использовать разведение растворителя посредством охлаждения водой. Например, эмульсию можно разводить холодной водой до концентрации, достаточной для восстановления всего органического растворителя для образования охлажденной фазы. Охлаждение можно проводить, по меньшей мере частично, при температуре приблизительно 5°C или ниже. Например, используемая для охлаждения вода может иметь температуру, которая ниже, чем комнатная температура (например, приблизительно от 0 до приблизительно 10°C или приблизительно от 0 до приблизительно 5°C).
В некоторых вариантах осуществления не все из терапевтических средств (например, доцетаксел) инкапсулируют в частицы на этой стадии и к охлажденной фазе добавляют солюбилизатор лекарственного средства для формирования растворенной фазы. Солюбилизатор лекарственного средства может представлять собой например, Tween 80, Tween 20, поливинилпирролидон, циклодекстран, додецилсульфат натрия или холат натрия. Например, Tween-80 можно добавлять к охлажденной суспензии наночастиц для восстановления свободного лекарственного средства и предотвращения образования кристаллов лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления отношение солюбилизатора лекарственного средства к терапевтическому средству (например, доцетаксел) составляет приблизительно от 100:1 до приблизительно 10:1.
Солюбилизированная фаза может быть профильтрована для восстановления наночастиц. Например, мембраны для ультрафильтрации можно использовать для концентрирования суспензии наночастиц и, по существу, удаления органического растворителя, свободного лекарственного средства и других технологических добавок (поверхностно-активные вещества). Иллюстративное фильтрование можно проводить с использованием системы тангенциальной поточной фильтрации. Например, при использовании мембраны с размером пор, подходящим для удерживания наночастиц, но позволяющим проходить сквозь них растворам, мицеллам и органический растворитель, можно избирательно разделять наночастицы. Можно использовать иллюстративные мембраны с пропускной способностью по молекулярной массе приблизительно 300-500 кДа (~5-25 нм).
Диафильтрацию можно проводить с использованием метода постоянного объема, предназначенный для этого диафильтрат (холодная деионизованная вода при температуре, например, приблизительно от 0 до приблизительно 5°C или 0 до приблизительно 10°C) можно добавлять к первоначальной суспензии с той же скоростью, что и скорость удаления фильтрата из суспензии. В некоторых вариантах осуществления фильтрация может включать первую фильтрацию с использованием первой температуры приблизительно от 0 до приблизительно 5°C или от 0 до приблизительно 10°C и второй температуры приблизительно от 20 до приблизительно 30°C или от 15 до приблизительно 35°C. Например, фильтрация может включать получение приблизительно от 1 до приблизительно 6 диаобъемов при приблизительно от 0 до приблизительно 5°C и получение по меньшей мере одного диаобъема (например, приблизительно от 1 до приблизительно 3 или приблизительно 1-2 диаобъемов) при приблизительно от 20 до приблизительно 30°C.
После очистки и концентрирования суспензии наночастиц частицы можно пропускать сквозь один, два или более стерилизующих фильтра и/или пористых фильтра, например, используя ~0,2 мкм пористый фильтр предварительной очистки.
В другом варианте осуществления получения наночастиц формируют органическую фазу, состоящую из смеси терапевтического средства, например доцетаксела, и полимера (гомополимера, сополимера и сополимера с лигандом). Органическую фазу смешивают с водной фазой в соотношении приблизительно 1:5 (масляная фаза:водная фаза), где водная фаза состоит из поверхностно-активного вещества и определенного растворенного растворителя. Первичную эмульсию формируют посредством комбинации двух фаз путем простого смешивания или при использовании роторно-статорного гомогенизатора. Первичную эмульсию затем формируют в тонкодисперсную эмульсию, используя гомогенизатор высокого давления. Тонкодисперсную эмульсию охлаждают добавлением деионизованной воды при перемешивании. Отношение охладитель:эмульсия составляет приблизительно 8,5:1.
Затем раствор Tween (например, Tween 80) добавляют к охладителю для достижения итогового количества Tween приблизительно 2%. Это предназначено для восстановления свободного, неинкапсулированного лекарственного средства. Затем посредством или центрифугирования, или ультрафильтрации/диафильтрации выделяют наночастицы.
Следует понимать, что количество полимера и терапевтического или активного средства, которые используют при получении композиции, могут отличаться от количества полимера и терапевтического или активного средства в полученной в итоге композиции. Например, некоторые активные средства не могут полностью включиться в наночастицу, и такое свободное терапевтическое средство, например, можно отфильтровать. Например, в варианте осуществления приблизительно 20 мас.% активного средства (например, доцетаксела) и приблизительно 80 мас.% полимера (например, полимер может включать приблизительно 2,5 мол.% PLA-PEG-GL2 и приблизительно 97,5 мол.% PLA-PEG) можно использовать при получении композиции, что в результате, например, приводит к готовым наночастицам, содержащим
- 12 036522 приблизительно 10 мас.% активного средства (например, доцетаксела) и приблизительно 90 мас.% полимера (где полимер может включать приблизительно 1,25 мол.% PLA-PEG-GL2 и приблизительно 98,75 мол.% PLA-PEG). В таких способах можно получать готовые наночастицы, подходящие для введения пациенту, которые включают приблизительно от 2 до приблизительно 20 мас.% терапевтического средства, например приблизительно 5, приблизительно 8, приблизительно 10, приблизительно 15 мас.% терапевтического средства.
Лиофилизированные фармацевтические композиции
Наночастицы, описываемые в настоящем описании, можно комбинировать с фармацевтически приемлемыми носителями для формирования фармацевтической композиции согласно другому аспекту изобретения. Как будет понятно специалисту в данной области, носители могут быть выбраны, основываясь, как описано ниже, на пути введения, расположения целевой ткани, вида лекарственного средства, подлежащего доставке, динамике доставки лекарственного средства и т.д.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту любыми известными в данной области способами, включающими пероральный и парентеральный пути. Как применяют в настоящем описании термин пациент относится, а также не относится к человеку, включает, например, млекопитающих, птиц, пресмыкающихся, амфибий и рыб. Например, не принадлежащие к человеку могут представлять собой млекопитающее (например, грызун, мышь, крыса, кролик, обезьяна, собака, кошка, примат или свинья). В определенных вариантах осуществления парентеральные пути являются предпочтительными, так как они позволяют избежать взаимодействия с расщепляющими ферментами, которые присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Согласно таким вариантам осуществления, оригинальные композиции можно вводить инъецированием (например, внутривенной, подкожной или внутримышечной, интраперитонеальной инъекцией), ректально, вагинально, местно (в виде порошков, кремов, мазей или капель) или ингаляцией (в виде спреев).
В конкретном варианте осуществления наночастицы по настоящему изобретению вводят нуждающемуся в этом индивидууму системно, например парентерально или посредством внутривенной инфузии или инъекции.
В некоторых вариантах осуществления композицию, подходящую для замораживания, включающую наночастицы, описываемые в настоящем описании, и раствор, подходящий для замораживания, например сахар, такой как моно, ди или полисахарид, например раствор сахарозы и/или трегалозы, и/или соли, и/или циклодекстрина добавляют к суспензии наночастиц. Сахар (например, сахароза или трегалоза) может действовать, например, в качестве криопротектора, предотвращая агрегацию частиц при замораживании. Например, в настоящем описании предоставлена композиция наночастиц, содержащая множество описываемых наночастиц, сахарозу, ионный галогенид и воду; где наночастицы/сахароза/вода/ионный галогенид составляют приблизительно 3-40%/10-40%/20-95%/0,1-10% (мас./мас./мас./мас.) или приблизительно 5-10%/10-15%/80-90%/1-10% (мас./мас./мас./мас.). Например, такой раствор может включать наночастицы, как описано в настоящем описании, приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас.% сахарозы и ионного галогенида, такого как хлорид натрия, в концентрации приблизительно 10-100 мМ. В другом примере в настоящем описании предоставлен состав наночастиц, содержащий множество описываемых наночастиц, трегалозу, циклодекстрин и воду; где наночастицы/трегалоза/вода/циклодекстрин составляют приблизительно 3-40%/1-25%/20-95%/1-25% (мас./мас./мас./мас.) или приблизительно 5-10%/1-25%/80-90%/10-15% (мас./мас./мас./мас.). Например, такой раствор может включать наночастицы, как описано в настоящем описании, приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% трегалозы или сахарозы (например, приблизительно от 5 до приблизительно 25% трегалозы или сахарозы, например, приблизительно 10% трегалозу или сахарозу или приблизительно 15% трегалозу или сахарозу, например, приблизительно 5% сахарозу) по масссе и циклодекстрин, такой как β-циклодекстрин, в концентрации приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% (например, циклодекстрин приблизительно от 5 до приблизительно 20, например, 10 или приблизительно 20 или приблизительно от 15 до приблизительно 20 мас.%). Рассматриваемые составы могут включать множество описываемых наночастиц (например, наночастиц, имеющих PLA-PEG и активное средство) и приблизительно от 2 до приблизительно 15 мас.% (или приблизительно от 4 до приблизительно 6 мас.%, например, приблизительно 5 мас.%) сахарозы и приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас.% (например, приблизительно от 7 до приблизительно 12 мас.%, например, приблизительно 10 мас.%) HPbCD.
Настоящее изобретение относится, в частности, к лиофилизированным фармацевтическим композициям, которые при восстановлении имеют минимальное количество больших агрегатов. Такие большие агрегаты могут иметь размер более чем приблизительно 0,5 мкм, более чем приблизительно 1 мкм или более чем приблизительно 10 мкм, присутствие которых может быть нежелательными в восстанавливаемом растворе. Размер агрегатов можно измерить, используя ряд технологий, включая указанные в U.S. Pharmacopeia в 32<788>, включенной, таким образом, посредством ссылки. Тесты, приведенные в USP 32<788>, включают тест подсчета количества частиц в режиме светотени, подсчета частиц с помощью микроскопа, лазерной дифракции и/или оптическим определением отдельных частиц. В одном из вариантов осуществления размер частиц в данном образце измеряют, используя лазерную дифракцию и/или оптическое определение отдельных частиц.
- 13 036522
В USP 32<788> посредством теста подсчета количества частиц в режиме светотени представлены рекомендации для отбора частиц в суспензии по размеру. Для растворов, менее чем или равных 100 мл, препарат соответствует тесту, если среднее число представленных частиц не превышает 6000 на контейнер, размер которых составляет >10 мкм, и 600 на контейнер, размер которых составляет >25 мкм.
Как изложено в USP 32<788>, в тесте подсчета частиц с помощью микроскопа представлены рекомендации для определения количества частиц с использованием имеющего оптический микрометр бинокулярного микроскопа, адаптированного к 100±10-кратному увеличению. Оптический микрометр представляет собой круглую диаметральную окулярную шкалу, которая состоит из круга, разделенного на квадранты с черными делительными окружностями, обозначающими 10 и 25 мкм, при наблюдении с 100-кратным увеличением. Линейная шкала представлена ниже окулярной шкалы. Количество частиц, соответствующих 10 и 25 мкм, регистрируют визуально. Для растворов, объемом менее чем 100 мл или равных 100 мл, препарат соответствует тесту, если среднее число представленных частиц не превышает 3000 на контейнер, размер которых составляет >10 мкм, и 300 на контейнер, размер которых составляет >25 мкм.
В некоторых вариантах осуществления водный образец описываемой композиции объемом 10 мл при восстановлении содержит менее чем 600 частиц на мл, имеющих размер более чем 10 мкм или равный 10 мкм; и/или менее чем 60 частиц на мл, имеющих размер более чем 25 мкм или равный 25 мкм.
Динамическое светорассеяние (DLS) можно использовать для оценки размера частиц, но его принцип основан на броуновском движении, таким образом, техника может не детектировать некоторые более крупные частицы. Лазерная дифракция основывается на показателе рефракции между частицей и суспензионной средой. Техника способна детектировать частицы с размером, представленным от субмикронного до миллиметрового диапазона. Относительно небольшое количество (например, приблизительно 1-5 мас.%) больших частиц можно определять в суспензии наночастиц. В способе оптического определения отдельных частиц (SPOS) используют световое затемнение разведенной суспензии для подсчета отдельных частиц размером приблизительно 0,5 мкм. Исходя из концентрации частиц в оцениваемом образце можно рассчитать массовые проценты агрегатов или концентрацию агрегатов (частицы/мл).
Образование агрегатов может происходить вследствие дегидратации поверхности частиц. Эту дегидратацию можно предотвратить, используя лиопротекторы, такие как дисахариды, в суспензии перед лиофилизацией. Подходящие дисахариды включают сахарозу, лактулозу, лактозу, мальтозу, трегалозу или целлобиозу и/или их смеси. Другие рассматриваемые дисахариды включают койибиозу, нигерозу, изомальтозу, β,β-трегалозу, α,β-трегалозу, софорозу, ламинарибиозу, амигдалозу, туранозу, мальтозу, палатинозу, гентиобиозу, маннобиозу, мелибиозу, мелибиулозу, рутинозу, рутинулозу и ксилобиозу. Восстановление продемонстрировало эквивалентное распределение по размеру в DLS по сравнению с исходной суспензией. Однако лазерной дифракцией можно определять частицы размером >10 мкм в некоторых восстановленных растворах. Дополнительно в SPOS также можно определять размер частиц >10 мкм в концентрации выше, чем в рекомендациях FDA (104-105 частиц/мл для частиц >10 мкм).
Настоящее изобретение, в частности, относится к использованию одной или нескольких ионных галогенидных солей в качестве дополнительных лиопротекторов к сахару, такому как сахароза, трегалоза или их смеси. Сахара могут включать дисахариды, моносахариды, трисахариды и/или полисахариды и могут включать другие эксципиенты, например глицерин и/или поверхностно-активные вещества. Необязательно циклодекстрин можно включать в качестве дополнительного лиопротектора. Циклодекстрин можно добавлять вместо ионной галогенидной соли. Альтернативно циклодекстрин можно добавлять в дополнение к ионной галогенидной соли.
Подходящие ионные галогенидные соли могут включать хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид цинка или их смеси. Дополнительные подходящие ионные галогенидные соли включают хлорид калия, хлорид магния, хлорид аммония, натрия бромид, кальция бромид, бромид цинка, калия бромид, магния бромид, аммоний бромид, натрия иодид, кальция иодид, иодид цинка, калия иодид, магния иодид, или аммония иодид, и/или их смеси. В одном из вариантов осуществления приблизительно от 1 до приблизительно 15 мас.% сахарозы можно использовать с ионной галогенидной солью. В одном из вариантов осуществления лиофилизированная фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 10 до приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В другом варианте осуществления лиофилизированная фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 100 до приблизительно 500 мМ двухвалентной ионной хлоридной соли, такой как хлорид кальция или хлорид цинка. В еще одном варианте осуществления суспензия, подлежащая лиофилизации, может дополнительно содержать циклодекстрин, например, можно использовать приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% циклодекстрина.
Подходящий циклодекстрин может включать α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин или их смеси. Иллюстративные циклодекстрины, рассматриваемые для применения в композиции, описываемой в настоящем описании, включают гидроксипропил-в-циклодекстрин (HPbCD), гидроксиэтилβ-циклодекстрин, простой сульфобутиловый эфир-в-циклодекстрин, метил-в-циклодекстрин, диметил-βциклодекстрин, карбоксиметил-в-циклодекстрин, карбоксиметилэтил-в-циклодекстрин, диэтил-βциклодекстрин, три-О-алкил-в-циклодекстрин, гликозил-в-циклодекстрин и мальтозил-в-циклодекстрин.
- 14 036522
В одном из вариантов осуществления приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% трегалозы (например, приблизительно от 10 до приблизительно 15, например, от 5 до приблизительно 20 мас.%) можно использовать с циклодекстрином. В одном из вариантов осуществления лиофилизированная фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% рциклодекстрина. Иллюстративная композиция может содержать наночастицы, содержащие PLA-PEG, активное/терапевтическое средство, приблизительно от 4 до приблизительно 6% (например, приблизительно 5 мас.%) сахарозы и приблизительно от 8 до приблизительно 12 мас.% (например, приблизительно 10 мас.%) HPbCD.
В одном из аспектов изобретение относится к лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей полимерные наночастицы, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции при концентрации наночастиц приблизительно 50 мг/мл в менее чем или приблизительно 100 мл водной среды восстановленная композиция, подходящая для парентерального введения, содержит менее чем 6000, таких как менее чем 3000 микрочастиц более чем 10 мкм или равных 10 мкм; и/или менее чем 600, таких как менее чем 300 микрочастиц более чем 25 мкм или равных 25 мкм.
Количество микрочастиц можно определять способами, такими как в USP 32<788>, посредством теста подсчета количества частиц в режиме светотени, в USP 32<788> посредством подсчета частиц с помощью микроскопа, лазерной дифракции и/или оптического определения отдельных частиц.
Наночастицы могут включать сополимер поли(молочная)кислота-блок-поли(этилен)гликоль или сополимер поли(молочная)-со-поли(гликолевая)кислота-блок-поли(этилен)гликоль. Например, часть поли(молочная)кислоты в сополимере может иметь средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 16 кДа и часть поли(этилен)гликоля в сополимере может иметь средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 5 кДа.
Восстановленная композиция может иметь минимальную агрегацию по сравнению с восстановленной композицией, которая не содержит ионную галогенидную соль и/или циклодекстрин. Восстановленная композиция может иметь индекс полидисперсности менее чем 0,2.
В аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для парентерального применения после восстановления, включающей множество терапевтических частиц, где каждая включает сополимер, имеющей гидрофобную часть полимера и гидрофильную часть полимера; активное средство; сахар; и ионную галогенидную соль. Композиция может дополнительно содержать циклодекстрин.
Ионная галогенидная соль может быть выбрана из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция и хлорида цинка или их смеси. В варианте осуществления фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 10 до приблизительно 100 мМ хлорида натрия. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 100 до приблизительно 500 мМ хлорида кальция или хлорида цинка.
В аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для парентерального применения после восстановления, включающей множество терапевтических частиц, где каждая включает сополимер, имеющей гидрофобную часть полимера и гидрофильную часть полимера; активное средство; сахар; и циклодекстрин.
Циклодекстрин может включать α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин или их смеси. В варианте осуществления фармацевтическая композиция может содержать приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% β-циклодекстрина.
Например, сополимер может представлять собой сополимер поли(молочная)кислота-блокполи(этилен)гликоль. После восстановления водный образец объемом 100 мл может содержать менее чем 6000 частиц с размером более или равным 10 мкм; и менее чем 600 частиц с размером более или равным 25 мкм.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемым составам для парентерального введения, полученным способом, включающим а) предоставление композиции, включающей множество терапевтических частиц, где каждая содержит сополимер, имеющей гидрофобную часть полимера и гидрофильную часть полимера; и активное средство; b) добавление дисахарида и ионной галогенидной соли к указанной композиции; c) лиофилизацию композиции с формированием лиофилизированной композиции; d) восстановление лиофилизированной композиции для формирования состава, подходящего для парентерального введения. В варианте осуществления циклодекстрин включен в состав. В некоторых вариантах осуществления такое восстановление можно преимущественно выполнять простым перемешиванием вручную в течение нескольких минут. Свойства восстановленного продукта (например, чистота лекарственного средства и/или профиль высвобождения), по существу, могут не отличаться от композиции до лиофилизации (например, суспензии).
В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтически приемлемому составу для парентерального введения, полученного способом, включающим: a) предоставление композиции, включающей множество терапевтических частиц, где каждая включает сополимер, имеющей гидрофобную часть полимера и гидрофильную часть полимера; и активное средство; b) добавление дисахарида и циклодекст- 15 036522 рина к указанной композиции; с) лиофилизацию композиции для формирования лиофилизированной композиции; d) восстановление лиофилизированной композиции с образованием состава, подходящего для парентерального введения. В некоторых вариантах осуществления такое восстановление можно преимущественно выполнять простым перемешиванием вручную в течение нескольких минут. Свойства растворенного продукта (например, чистота лекарственного средства и/или профиль высвобождения) по существу может не отличаться от композиции до лиофилизации (например, суспензии).
Лиофилизированная композиция может иметь концентрацию терапевтических частиц более чем приблизительно 40 мг/мл. Состав, подходящий для парентерального введения, может иметь менее чем приблизительно 600 частиц с размером более чем 10 мкм в дозе объемом 10 мл.
Стадия добавления дисахарида и ионной галогенидной соли может включать добавление приблизительно от 5 до приблизительно 15 мас.% сахарозы или приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас.% трегалозы (например, приблизительно от 10 до приблизительно 20 мас.% трегалозы) и приблизительно от 10 до приблизительно 500 мМ ионной галогенидной соли. Ионная галогенидная соль может быть выбрана из хлорида натрия, хлорида кальция и хлорида цинка или их смеси. В варианте осуществления также добавляют приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% циклодекстрина.
В другом варианте осуществления стадия добавления дисахарида и циклодекстрина может включать добавление приблизительно от 5 до приблизительно 15 мас.% сахарозы или приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас.% трегалозы (например, приблизительно от 10 до приблизительно 20 мас.% трегалозы) и приблизительно от 1 до приблизительно 25 мас.% циклодекстрина. В варианте осуществления добавляют приблизительно от 10 до приблизительно 15 мас.%с циклодекстрина. Циклодекстрин может быть выбран из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина, γ-циклодекстрина или их смеси.
Стадия лиофилизации может включать замораживание композиции при температуре более чем приблизительно -40°C или, например, менее чем приблизительно -30°C, образуя замороженную композицию; и сушку замороженной композиции с образованием лиофилизированной композиции. Стадия сушки может осуществляться приблизительно при 50 мторр (1 мторр=0,133 Па) при температуре приблизительно -25 до приблизительно -34°C, или приблизительно -30 до приблизительно -34°C.
В другом аспекте изобретение относится к способу предотвращения существенной агрегации частиц в фармацевтической композиции наночастиц, включающему добавление сахара и соли к лиофилизированному составу для предотвращения агрегации наночастиц после восстановления. В варианте осуществления циклодекстрин также добавляют к лиофилизированному составу. В еще одном аспекте изобретение относится к способу предотвращения существенной агрегации частиц в фармацевтической композиции наночастиц, включающему добавление сахара и циклодекстрина к лиофилизированному составу для предотвращения агрегации наночастиц после восстановления.
Примеры
Изобретение в основном описано, его можно будет более ясно понять на основе следующих примеров, которые включены единственно с целью иллюстрации некоторых аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения, и которые не предназначены для ограничения каким-либо образом изобретения.
Пример 1. Получение PLA-PEG.
Синтез проводят полимеризацией с раскрытием кольца d,l-лактида с а-гидрокси-ωметоксиполи(этиленгликолем) в качестве макроинициатора и осуществляют при повышенной температуре, используя 2-этилгексаноат олова(П) в качестве катализатора, как представлено ниже (PEG Mn ~5,000 Да; PLA Mn ~16,000 Да; PEG-PLA Mn ~21,000 Да).
Полимер очищают растворением полимера в дихлорметане и осаждением его в смеси гексана и диэтилового эфира. Полимер, полученный на этой стадии, сушат в духовом шкафу.
Пример 2. Иллюстративное получение наночастиц - способ получения эмульсии.
Формируют органическую фазу, состоящую из смеси доцетаксела (DTXL) и полимера (гомополимера, сополимера и сополимера с лигандом). Органическую фазу смешивают с водной фазой приблизительно в соотношении 1:2 (масляная фаза:водная фаза), где водная фаза состоит из поверхностноактивного вещества (0,25% холата натрия) и определенного разбавленного растворителя (4% этилацетат, 2% бензиловый спирт). С целью достижения большой загрузки лекарственным средством в органической фазе используют приблизительно 30% твердого вещества.
Сначала, формируют грубую эмульсию посредством комбинации двух фаз посредством простого
- 16 036522 перемешивания или использования роторно-статорного гомогенизатора. В результате использования роторно-статорного гомогенизатора получают гомогенный молочный раствор, тогда как при использовании магнитной мешалки получают заметно более грубую эмульсию. Наблюдают, что способ с использованием магнитной мешалки приводит в результате к образованию значимого количества капель масляной фазы, прикрепленных к стенке питающего сосуда, что указывает на то, что, несмотря на то, что размер грубой эмульсии не является параметром способа, важным для качества, она должна быть достаточно тонкодисперсной для предотвращения потери выхода или разделения фаз. Таким образом, роторностаторный гомогенизатор используют в качестве стандартного способа образования грубой эмульсии, хотя высокоскоростная мешалка может являться подходящей при крупномасштабном производстве.
Первичную эмульсию затем формируют в тонкодисперсную эмульсию, используя гомогенизатор высокого давления. Размер частиц грубой эмульсии существенно не влияет на размер частиц после следующих обработок (103) гомогенизатором.
После 2-3 обработок размер частиц значительно не уменьшается, и успешная обработка может даже вызвать увеличение размера частиц. Органическую фазу эмульгируют в отношении 5:1 O:W со стандартной водной фазой и проводят многократную осторожную обработку, резко охлаждая небольшие порции эмульсии после каждой обработки. Указанное масштабирование отражает общее количество твердого вещества в составе.
Эффект масштабирования на размер частиц отражает зависимость от масштабирования. Зависимость показывает, что при размере партии в диапазоне 2-10 г в более больших объемах партий получают более мелкие частицы. Показано, что подобную зависимость от масштаба устраняют при рассмотрении партий размером более чем 10 г. Количество твердых веществ, используемых в масляной фазе, составляет приблизительно 30%.
В табл. А просуммированы параметры процесса эмульгирования.
Таблица А
Параметр Значение
Формирование грубой эмульсии Мешалка с большими сдвиговыми усилиями
Гомогенизатор высокого давления 2500 фунт/дюйм2 (1 фунт/дюйм2=6894,75 Па) на камеру
Интерактивная камера 4x200 мкм Z-камера
Количество обработок гомогенизацией 1 обработка
Водная фаза (холат натрия) 0,25-0,35%
Отношение W:О 2 : 1
[Твердые вещества] в масляной фазе 30%
Тонкодисперсную эмульсию затем быстро охлаждают добавлением деионизованной воды при данной температуре при перемешивании. В однократной операции охлаждения эмульсию добавляют к холодному водному охладителю с перемешиванием. Это необходимо для извлечения значительной порции растворителей масляной фазы, эффективно закаливающих наночастицы для последующей фильтрации. Охлаждение охладителя значительно увеличивает инкапсулирование лекарственного средства. Отношение охладитель:эмульсия составляет приблизительно 5:1.
Раствор 35 мас.% Tween 80 добавляют к охладителю для достижения суммарной концентрации Tween 80 приблизительно 4%. Затем эмульсию охлаждают, добавляя раствор Tween-80, который действует в качестве солюбилизотора лекарственного средства, что позволяет эффективно удалять неинкапсулированное лекарственное средство в течение фильтрации. В табл. В представлен каждый из параметров процесса охлаждения.
Таблица В. Суммарные параметры способа охлаждения
Параметр Значение
Начальная температура охлаждения <5°С
Раствор [Tween 80] 35%
Отношение Tween 80:лекарственное средство 25:1
Отношение Q:E 10 : 1
Состояние охладителя/температура обработки <5°С(с текущим отношением Q:E 5:1, отношением Tween 80:лекарственное средство 25:1
Температура должна поддерживаться при достаточно низких значениях при разведении суспензии (достаточно низкая концентрация растворителей) для сохранения значения ниже Tg для частиц. Если отношение Q:E не достаточно высоко, то более высокая концентрация растворителя придает пластичность
- 17 036522 частицам и обеспечивает просачивание лекарственного средства. С другой стороны, более низкие значения температуры обеспечивают инкапсуляцию лекарственного средства на высоком уровне при низких соотношениях Q:E (до ~3:1), что делает возможным более эффективное проведение способа.
Наночастицы затем выделяют способом тангенциальной поточной фильтрации для концентрирования суспензии наночастиц и буферной замены растворителей, свободного лекарственного средства и солюбилизатора лекарственного средства из охлаждающего раствора на воду. Регенерированную целлюлозную мембрану применяют с пропускной способностью по молекулярной массе (MWCO) 300.
Постоянный объем диафильтрации (DF) осуществляют для удаления охлаждающих растворителей, свободного лекарственного средства и Tween-80. Для осуществления постоянного объема DF буфер добавляют в сосуд для ретентата в том же объеме, что и объем при удалении фильтрата. Параметры способа для операций TFF просуммированы в табл. C. Скорость поперечного потока относится к скорости раствора, протекающего через подводящие каналы и сквозь мембрану. Этот поток является силой, которая устраняет молекулы, которые могут загрязнять мембрану и ограничивать скорость фильтрации. Трансмебранное давление представляет собой силу, которая управляет способностью молекул проникать через мембрану.
Таблица С. Параметры TFF
Параметр Оптимизированное значение
Материал мембраны Регенерованная целлюлоза крупноячеистая мембрана
Пропускная способность по молекулярной массе 300 кДа
Скорость поперечного потока 3,7-10 л/мин/м1 2
Трансмебранное давление -5 фунт/дюйм2 (1 фунт/дюйм2=6894,75 Па)
Концентрация суспензии наночастиц для диафильтрации 30-50 мг/мл
Количество диаобъемов 20
Площадь мембраны 5 м2/кг
Отфильтрованную взвесь наночастиц затем подвергают циклической термообработке для создания повышенной температуры в течение обработки. Небольшая часть (как правило, 5-10%) инкапсулированного лекарственного средства очень быстро высвобождается из наночастиц после его первого пребывания при 25°C. Вследствие этого факта в партиях, которые хранят при низкой температуре в течение всего процесса, допускают присутствие свободного лекарственного средства или кристаллов лекарственного средства, формирующихся в течение доставки или в любой части при хранении в незамороженном состоянии. При влиянии повышенной температуры на взвесь наночастиц в течение процесса это слабо инкапсулированное лекарственное средство можно удалить и усилить стабильность продукта за счет небольших капель при загрузке лекарственного средства. В табл. D просуммированы два примера способа, осуществляемого при 25°C. Другие эксперименты показали, что продукт является стабильным даже после ~2-4 диаобъемов при воздействии на него температуры 25°C без потери большего количества инкапсулированного лекарственного средства. 5 диаобъемов применяют как количество объемов для осуществления способа при низкой температуре, перед обработкой при 25°C.
Таблица D
Партии А Партии В
Нагруженное лекарственное Обработка с охлаждением 11,3% 9, 7%
средство Обработка при 25°С2 8,7-9,1% 9,0-9,9%
Стабильность2 Охлаждаемая обработка <1 суток <1 суток
Обработка при 25°С2 5-7 суток 2-7 суток
Быстрое высвобождение in vitro3 Охлаждаемая обработка -10% Не представлено
Обработка при 25°С2 -2%
1 Части партий при обработке 25°C оставляли под воздействием температуры 25°C, по меньшей мере после 5 диаобъемов для различных периодов времени. Диапазоны представлены, так как представлено множество частей партий, которые оставляли под воздействием температуры 25°C.
2 Данные по стабильности представляют время, в течение которого конечный продукт может быть оставлен при 25°C при концентрации наночастиц 10-50 мг/мл до образования кристаллов, образующихся во взвеси (видимые под микроскопом).
3 Быстрое высвобождение In vitro означает лекарственное средство, высвобождаемое в первый момент времени (по существу, немедленно)
После процесса фильтрации суспензию наночастиц пропускают через стерилизующий разделяю- 18 036522 щий фильтр (абсолютная величина 0,2 мкм). Предварительные фильтры используют для защиты стерилизующего разделяющего фильтра для использования в определении подходящей площади фильтрации/времени, затрачиваемого на процесс. Значения просуммированы в табл. Е.
Таблица Е
Параметр Значение О Действие
Концентрация суспензии наночастиц 50 мг/мл Потери в выходе продукции являются большими при более высоком [NP], но способность к фильтрации при 50 мг/мл избавляет от необходимости концентрации в стерильных условиях после фильтрования
Скорость потока при фильтрации ~1,3 л/мин/м2 Фильтрующая способность уменьшается при увеличении скорости потока
Предварительный фильтр имеет пористый фильтр Seitz PDD1 в Pall SUPRAcap или кассеты Stax filter. Можно использовать 0,2 м2 площади поверхности фильтрации на 1 кг наночастиц для пористых фильтров и 1,3 м2 площади поверхности фильтрации на 1 кг наночастиц для стерилизующих фракционирующих фильтров.
Пример 3. Лиофилизированная композиция с сахаром и солью.
Как показано на фиг. 3, суспензии наночастиц с концентрацией наночастиц >40 мг/мл (для наночастиц, полученных как в примере 2, с 16/5 PLA-PEG в качестве полимера) лиофилизированы в присутствии 10% сахарозы и добавки: NaCl2, CaCl2 или PBS. В данном эксперименте показано, что суспензии наночастиц в высокой концентрации наночастиц (>40 мг/мл) можно растворять без микроагрегации. Все три состава с CaCl2 образуют с <100 частицами/мл (10 мкм+), даже в диапазоне средних (150 мМ) и высоких концентраций (200 мМ), при которых получают лиофилизат, который осаждают.
Более низкие концентрации соли демонстрируют картину, подобную картине в отсутствие соли. Более высокие концентрации соли в основном демонстрируют наличие более высокой концентрации частиц.
Пример 4. Лиофилизированная композиция с сахаром, и/или солью, и/или циклодекстрином.
Суспензии наночастиц лиофилизируют в присутствии сахара (например, сахарозы или трегалозы), соли (например, NaCl или CaCl2) и/или циклодекстрина (например, гидроксипропил-бетациклодекстрина - HPbCD). Например, составы получают с 250 или 500 мМ NaCl или CaCl2; и/или с 15, 20 или 25 мас.% сахарозы или трегалозы, например 20 мас.% трегалозы, 500 мМ CaCl2, 5% HPbCd. Конкретные составы представлены в табл. F.
В табл. F представлены результаты определения посредством AccuSizer количества и размера частиц за один раз в большом диапазоне размеров и определения количества частиц большего размера для определения агрегатов, которые присутствуют в составе. В табл. F представлено количество частиц после восстановления раствором с использованием дистиллированной воды в лиофилизованные таблетки. В табл. F образцы З/О представляли собой замороженные и размороженные без высушивания образцы, в то время как номера пробирок 1-4, а также высокие пробирки 1 и 2 представляли собой образцы из лиофилизированных образцов. Большинство составов, за исключением CaCl2 500 мМ с 15% трегалозой, продемонстрировали наличие низкого количества агрегатов частиц, и последующие тесты проводили для оптимизации составов.
- 19 036522
Таблица F
Состав Восстановление Число частиц/мл (больше чем 10 мкм)
3/0 контроль 1 2 3 4 Высокая пробирка 1 Высокая пробирка 2
СаС12+15% сахароза Хорошее 282 527 333 940 396 1110 430
СаС12+15% трегалоза Высокая пробирка 310 17600 548 Пробирка разбилась 1160000 1190 442
СаС12+20% трегалоза +5%HPbCD Быстрое 945 446 670 486 3500 384 713
20% трегалоза + 10% HPbCD Быстрое 392 28300 4210 899 2790 239 75,5
Пример 5. Лиофилизированная композиция с сахаром, и/или солью, и/или циклодекстрином.
Суспензию наночастиц лиофилизируют в присутствии сахара (например, трегалозы), циклодекстрина (например, гидроксипропил-бета-циклодекстрина - HPbCD) и/или соли (например, CaCl2). Эксципиент и уровни для скрининга составов с использованием способа планирования экспериментов (DOE) перечислены ниже в табл. G. Высокие пробирки используют для всех составов, объем пробирок 5 мл (n=5-6 пробирок на состав). Первичную сушку проводят при температуре на полке -37°C.
Таблица G
Эксципиент Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3 Уровень 4
HPbCD 5% 10% N/A N/A
Трегалоза 10% 20% N/A N/A
СаС12 0 мМ 100 мМ 250 мМ 500 мМ
Внешний вид лиофилизированных составов и их свойства после восстановления перечислены ниже в табл. H. Для всех протестированных составов по внешнему виду составы являются, по меньшей мере, частично расплавленными.
- 20 036522
Таблица Н
Состав Внешний вид после лио филиз ации Восстановление
5% HPbCD частично обратнооплавленный хорошее, настоящая суспензия
10% HPbCD частично обратнооплавленный хорошее
10% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
10% Трегалоза+5% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
20% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
20% Трегалоза+5% HPbCD частично обратнооплавленный нет, остаются небольшие сгустки
СаС12 100 мМ+10% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 100 мМ+10% Трегалоза+5% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 100 мМ+20% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 100 мМ+20% Трегалоза+5% HPbCD В и Е наличие коллапса всего образца; A/C/D частично нет, остаются небольшие сгустки
СаС12 250 мМ+10% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 250 мМ+10% Трегалоза+5% HPbCD наличие коллапса; другие частично обратнооплавлены да, без перемешивания
СаС12 250 мМ+20% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 250 мМ+20% Трегалоза+5% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 500 мМ+10% Трегалоза+10% HPbCD частично обратнооплавленный требует многочисленного перемешивания
СаС12 500 мМ+10% Трегалоза+5% HPbCD в основном наличие коллапса не требует многочисленного перемешивания и времени
СаС12 500 мМ+20% Трегалоза+10% HPbCD в основном наличие коллапса требует многочисленного перемешивания
СаС12 500 мМ+20% Трегалоза+5% HPbCD в основном наличие коллапса и частично выдувается требует многочисленного перемешивания и времени
Данные цикла представлены на фиг. 4 и демонстрируют параметры способа лиофилизации: температуру на полке, температуру продукта, давление в камере и время. Параметры процесса контролируют от момента первоначального помещения продукта на полки лиофилизатора, в течение загрузки лиофилизатора и до удаления продукта из лиофилизатора. Условия отражены на схеме, иллюстрирующей параметры процесса для одного из соответствующих периодов лиофилизации для скринирования концентра- 21 036522 ции HPbCD.
Размер частиц в различных лиофилизированных составах измеряют динамическим светорассеянием (DLS), и они продемонстрированы на фиг. 5. Во всех протестированных составах размер наночастиц повышается после замораживания/оттаивания и лиофилизации по сравнению с предварительно замороженными образцами.
Количество микрочастиц с размером более чем 10 мкм в различных составах измеряют тестом подсчета частиц под микроскопом и демонстрируют на фиг. 6. В основном составы, содержащие более высокие концентрации циклодекстрина, демонстрируют лучшие значения при подсчете частиц.
Пример 5. Лиофилизированная композиция с сахаром и циклодекстрином.
Суспензии наночастиц лиофилизируют в присутствии сахара (например, трегалозы или сахарозы) и циклодекстрина (например, гидроксипропил-бета-циклодекстрина - HPbCD). Протестированные составы перечислены в табл. H1. Высокие пробирки используют для всех составов с полным объемом 5 мл (n=10 пробирок на состав).
Таблица Н1
Эксципиент Уровень 1 Уровень 2 Уровень 3 Уровень 4
HPbCD 10% 15% 20% NA
Трегалоза 0% 5% 10% 20%
Альтернативная переменная величина Уровень Состав
Вид сахара Сахароза 1) 10% HPbCD, 10% сахароза 2) 10% HPbCD, 5% сахароза
Внешний вид лиофилизированных составов и их свойств после восстановления представлен в табл. I. Повышенные концентрации трегалозы и циклодекстрина, по-видимому, приводят в результате к ухудшению свойств после восстановления. Во всех протестированных составах размеры DLS повышены после замораживания/оттаивания, но уменьшены после лиофилизации.
Таблица I
Состав DXTL концентрация (мг/мл) Внешний вид после лио филиз ации Восстановление
0% Трегалоза, 10% HPbCD 4,803 частично обратнооплавленный хорошее, требуется перемешивание вручную (<1 мин)
0% Трегалоза, 15% HPbCD 4,711 частично обратнооплавленный хорошее, требуется перемешивание вручную (<1 мин) для диспергирования некоторых больших сгустков
0% Трегалоза, 20% HPbCD 4,736 частично обратнооплавленный требуется длительное перемешивание вручную (пара мин)
5% Трегалоза, 10% HPbCD 4,328 частично обратнооплавленный большинство восстанавливается немедленно, но некоторым небольшим сгусткам требуется дополнительное перемешивание
- 22 036522
5% Трегалоза, 15% HPbCD 4, 674 частично обратнооплавленный некоторые растворяются немедленно, но более чем 4 сгусткам необходимо дополнительное перемешивание
5% Трегалоза, 20% HPbCD 4,23 частично обратнооплавленный большинство восстанавливается немедленно, с небольшим дополнительным перемешиванием
10% Трегалоза, 10% HPbCD 4,28 частично обратнооплавленный большинство восстанавливается немедленно, с небольшим дополнительным перемешиванием
10% Трегалоза, 15% HPbCD 4, 637 частично обратнооплавленный большинство восстанавливается немедленно, с небольшим дополнительным перемешиванием
10% Трегалоза, 20% HPbCD 4, 158 частично обратнооплавленный некоторые растворяются быстро, но пришлось осуществлять дополнительное перемешивание для получения сгустков
20% Трегалоза, 10% HPbCD 3, 655 частично обратнооплавленный имелись сгустки, но при перемешивании растворяются
20% Трегалоза, 15% HPbCD 3,397 частично обратнооплавленный имелись сгустки, но растворяются при перемешивании в течение 1,5 мин
20% Трегалоза, 20% HPbCD 4,392 частично обратнооплавленный имелись сгустки, но растворяются при перемешивании в течение 2 мин
5% Сахароза, 10% HPbCD 4, 614 частично обратнооплавленный восстанавливается хорошо в ходе перемешивания в течение 1/2 мин (возможно меньше)
10% Сахароза, 10% HPbCD 4, 686 частично обратнооплавленный восстанавливается хорошо в ходе перемешивания в течение 1/2 мин (возможно меньше)
Данные цикла представлены на фиг. 7. Размер частиц в различных лиофилизированных составах измеряют динамическим светорассеянием (DLS), и он представлен на фиг. 8.
Количество микрочастиц/мл, размер которых составляет более чем 10 мкм в различных составах, измеряют посредством подсчета количества частиц с использованием микроскопа, как представлено на фиг. 9. Почти все протестированные составы составляют ниже предела USP 32 <788>. Количество микрочастиц, размер которых составляет более чем 1 мкм в различных составах, представлены на фиг. 10 и 11. В большинстве составов количество микрочастиц с размером более чем 1 мкм повышено в лиофилизованных образцах по сравнению с предварительно замороженными или образцами, которые подверглись замораживанию/оттаиванию.
Тест высвобождения in vitro проводят на наночастицах с доцетакселом, лиофилизированным в присутствии сахара и циклодекстрина. Результаты изображены на фиг. 12.
- 23 036522
Дифференциальная сканирующая калориметрия также осуществлена на наночастицах с различными составами, как представлено на фиг. 13-16.
Эквиваленты
Специалисты в данной области смогут определить или в состоянии установить с использованием не более чем общепринятого экспериментирования множество эквивалентов конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящем описании. Такие эквиваленты предназначены для включения посредством последующей формулы изобретения.
Включение признаков посредством ссылки
Полное содержание всех патентов, опубликованных патентных заявок, веб-сайтов и других ссылок, процитированных в настоящем описании, является, таким образом, явно включенным в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая терапевтические наночастицы, где каждая включает блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блоксополимер сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля; активное средство;
    от 5 до 20 мас.% сахарозы;
    от 5 до 20 мас.% гидроксипропил-в-циклодекстрина; и
    250 или 500 мМ NaCl или CaCl2, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в 100 мл или менее дистиллированной воды восстановленная композиция, пригодная для парентерального введения, включает количество частиц/мл:
    менее чем 6000 микрочастиц размером более чем 10 мкм или равных 10 мкм.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая терапевтические наночастицы, содержащие блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля или блоксополимер сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты и полиэтиленгликоля; активное средство;
    от 5 до 20 мас.% сахарозы;
    от 5 до 20 мас.% гидроксипропил-в-циклодекстрина, где при восстановлении лиофилизированной фармацевтической композиции в 100 мл или менее дистиллированной воды восстановленная композиция, пригодная для парентерального введения, включает количество частиц/мл:
    менее чем 6000 микрочастиц размером более чем 10 мкм.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где сополимер представляет собой блоксополимер полимолочной кислоты и полиэтиленгликоля.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где часть сополимера полимолочной кислоты имеет среднечисловую молекулярную массу от 10 до 25 кДа и часть сополимера полиэтиленгликоля имеет среднечисловую молекулярную массу от 4 до 6 кДа.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где часть сополимера полимолочной кислоты имеет среднечисловую молекулярную массу 16 кДа и часть сополимера полиэтиленгликоля имеет среднечисловую молекулярную массу 5 кДа.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где терапевтические наночастицы имеют диаметр от 60 до 140 нм.
  7. 7. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6 в форме водного образца, где при восстановлении фармацевтической композиции в водной среде водный образец восстановленной лиофилизированной фармацевтической композиции включает 7-12 мас.% гидроксипропил-в-циклодекстрина.
  8. 8. Восстановленная лиофилизированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6 в форме водного образца объемом 10 мл, с концентрацией наночастиц более 40 мг/мл, содержащая менее чем 600 частиц/мл с размером более или равным 10 мкм и менее чем 60 частиц/мл с размером более или равным 25 мкм.
EA201290482A 2009-12-11 2010-12-10 Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая множество терапевтических частиц EA036522B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28572209P 2009-12-11 2009-12-11
PCT/US2010/059879 WO2011072218A2 (en) 2009-12-11 2010-12-10 Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290482A1 EA201290482A1 (ru) 2013-01-30
EA036522B1 true EA036522B1 (ru) 2020-11-19

Family

ID=44146202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290482A EA036522B1 (ru) 2009-12-11 2010-12-10 Фармацевтическая композиция, пригодная для лиофилизации, содержащая множество терапевтических частиц

Country Status (11)

Country Link
US (8) US8357401B2 (ru)
EP (1) EP2509634B1 (ru)
JP (2) JP5891175B2 (ru)
CN (1) CN102811743B (ru)
BR (1) BR112012016021A8 (ru)
CA (1) CA2783535C (ru)
DK (1) DK2509634T3 (ru)
EA (1) EA036522B1 (ru)
ES (1) ES2721898T3 (ru)
TR (1) TR201906255T4 (ru)
WO (1) WO2011072218A2 (ru)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
EP2007435B1 (en) 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
EP2136788B1 (en) 2007-03-30 2011-10-26 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
PL2187965T3 (pl) 2007-08-17 2020-05-18 Purdue Research Foundation Koniugaty wiążący psma ligand-łącznik i sposoby ich zastosowania
CN105770878A (zh) 2007-10-12 2016-07-20 麻省理工学院 疫苗纳米技术
WO2010005721A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
WO2010068866A2 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
ES2776126T3 (es) * 2008-12-15 2020-07-29 Pfizer Nanopartículas de circulación prolongada para la liberación sostenida de agentes terapéuticos
JP5891175B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-22 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用粒子の凍結乾燥に対する安定製剤
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
WO2011119995A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
US8822663B2 (en) 2010-08-06 2014-09-02 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
HUE058896T2 (hu) 2010-10-01 2022-09-28 Modernatx Inc N1-metil-pszeudo-uracilt tartalmazó ribonukleinsavak és azok felhasználásai
SG10201807631SA (en) * 2011-01-12 2018-10-30 Intervet Int Bv Use of liquid medium exchange by cross flow filtration in the preparation of drug suspensions
US8710200B2 (en) 2011-03-31 2014-04-29 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20150017245A1 (en) * 2011-09-22 2015-01-15 Bind Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
RS62993B1 (sr) 2011-10-03 2022-03-31 Modernatx Inc Modifikovani nukleozidi, nukleotidi, i nukleinske kiseline, i njihove upotrebe
RU2705998C2 (ru) * 2011-12-14 2019-11-13 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц
CN104114572A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 现代治疗公司 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物
AU2013228096B2 (en) * 2012-03-05 2017-07-13 Intravacc B.V. Methods and compositions for stabilizing dried biological materials
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
JP2015518705A (ja) 2012-04-02 2015-07-06 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ヒト疾患に関連する生物製剤およびタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド
DE18200782T1 (de) 2012-04-02 2021-10-21 Modernatx, Inc. Modifizierte polynukleotide zur herstellung von proteinen im zusammenhang mit erkrankungen beim menschen
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
EP2882459A1 (en) 2012-08-10 2015-06-17 University of North Texas Health Science Center Drug delivery vehicle comprising conjugates between targeting polyamino acids and fatty acids
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法
KR102499944B1 (ko) 2012-11-15 2023-02-14 엔도사이트, 인코포레이티드 Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트
EP4074834A1 (en) 2012-11-26 2022-10-19 ModernaTX, Inc. Terminally modified rna
US8974811B2 (en) 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
EP2971010B1 (en) 2013-03-14 2020-06-10 ModernaTX, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
EP3971287A1 (en) 2013-07-11 2022-03-23 ModernaTX, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
AU2014315287A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
MX2016004249A (es) 2013-10-03 2016-11-08 Moderna Therapeutics Inc Polinulcleotidos que codifican el receptor de lipoproteina de baja densidad.
EP4374924A2 (en) 2013-10-18 2024-05-29 Novartis AG Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
JP6621409B2 (ja) 2013-11-22 2019-12-18 ミナ セラピューティクス リミテッド Ｃ／ＥＢＰα小分子活性化ＲＮＡ組成物
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
ME03435B (me) 2014-03-14 2020-01-20 Pfizer Terapijske nanočestice koje sadrže terapijsko sredstvo,te postupci njihove proizvodnje i upotrebe
US20170210788A1 (en) 2014-07-23 2017-07-27 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
EP3270932A4 (en) 2015-03-16 2018-11-07 PDX Pharmaceuticals LLC Cross-linked polymer modified nanoparticles
US10436056B2 (en) 2015-06-23 2019-10-08 General Electric Company Relative position measurement
ES2862191T3 (es) * 2015-07-22 2021-10-07 Nitto Denko Corp Composiciones y métodos para formas de liófilos de nanopartículas
SI3350157T1 (sl) 2015-09-17 2022-04-29 Modernatx, Inc. Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice
WO2017053720A1 (en) * 2015-09-25 2017-03-30 Tarveda Therapeutics, Inc. RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF
US20180271998A1 (en) 2015-12-04 2018-09-27 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-stabilized fabs
EP3964200A1 (en) 2015-12-10 2022-03-09 ModernaTX, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
PT3394093T (pt) 2015-12-23 2022-05-30 Modernatx Inc Métodos de utilização de polinucleotídeos que codificam ligandos ox40
EP3400023A1 (en) 2016-01-10 2018-11-14 ModernaTX, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
CA3013880A1 (en) * 2016-02-10 2017-08-17 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
BR112018068598A2 (pt) * 2016-03-25 2019-02-19 Pfizer Inc. formulações estáveis para liofilização de partículas terapêuticas
AU2016428204B2 (en) 2016-10-28 2019-09-26 SpineThera Pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018089540A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3808380A1 (en) 2016-12-08 2021-04-21 CureVac AG Rna for treatment or prophylaxis of a liver disease
US11542490B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 CureVac SE RNAs for wound healing
TWI640328B (zh) * 2017-01-09 2018-11-11 國立成功大學 可供內視鏡治療術應用的即溶乾燥粉末
US11969506B2 (en) 2017-03-15 2024-04-30 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
DK3596041T3 (da) 2017-03-15 2023-01-23 Modernatx Inc Forbindelse og sammensætninger til intracellulær afgivelse af terapeutiske midler
ES2911186T3 (es) 2017-03-15 2022-05-18 Modernatx Inc Formas cristalinas de aminolípidos
US11786607B2 (en) 2017-06-15 2023-10-17 Modernatx, Inc. RNA formulations
CA3069671A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Otomagnetics, Inc. Magnetic nanoparticles for targeted delivery
US11744801B2 (en) 2017-08-31 2023-09-05 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
WO2019048632A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATORY RNA (PARNA) OF HNF4A AND METHODS OF USE
EP4242307A3 (en) 2018-04-12 2023-12-27 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
US20210388393A1 (en) * 2018-10-12 2021-12-16 Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago Plga-peg/pei nanoparticles and methods of use
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
MX2022003269A (es) 2019-09-19 2022-07-04 Modernatx Inc Compuestos lipidicos de cola ramificada y composiciones para la administracion intracelular de agentes terapeuticos.
US11679163B2 (en) 2019-09-20 2023-06-20 Hdt Bio Corp. Compositions and methods for delivery of RNA
JP2022548320A (ja) 2019-09-23 2022-11-17 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド アポリポタンパク質ｂ（ａｐｏｂ）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
US11987791B2 (en) 2019-09-23 2024-05-21 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating hepatocyte nuclear factor 4-alpha (HNF4α) gene expression
MX2022004835A (es) * 2019-10-22 2022-09-09 Otomagnetics Inc Nanopartículas de óxido de hierro recubiertas con lípido para otitis media.
AU2021234302A1 (en) 2020-03-11 2022-11-10 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
JP2023518976A (ja) 2020-03-23 2023-05-09 エイチディーティー バイオ コーポレーション Ｒｎａを送達するための組成物および方法
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
AU2022246144A1 (en) 2021-03-26 2023-09-21 Mina Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
IL310076A (en) * 2021-07-21 2024-03-01 Samyang Holdings Corp A powder formulation for tissue repair, a method for its preparation, and an injectable composition for tissue repair containing it
EP4377331A2 (en) 2021-07-30 2024-06-05 CureVac SE Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
KR20240088845A (ko) * 2021-09-22 2024-06-20 에이치디티 바이오 코포레이션 건조된 나노입자 조성물
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
KR102640099B1 (ko) * 2022-11-17 2024-02-23 주식회사 삼양홀딩스 조직 수복용 분말 제형 및 이를 포함하는 조직 수복용 주사제 조성물
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
US11833224B1 (en) 2023-02-08 2023-12-05 Leuvian Llc Lyoprotectant compositions and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040220081A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-04 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
US20070031402A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Immunogen Inc. Immunoconjugate formulations
US20090170753A1 (en) * 2006-07-26 2009-07-02 Christian Welz Capsofungin formulations

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3852037T2 (de) 1987-07-29 1995-03-23 Liposome Co Inc Verfahren zur trennung von teilchen nach grösse.
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
WO1993011785A1 (en) * 1991-12-09 1993-06-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
EP0814778B1 (de) 1995-03-10 2001-06-13 Roche Diagnostics GmbH Polypeptid-enthaltende pharmazeutische darreichungsformen in form von mikropartikeln und verfahren zu deren herstellung
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US8038994B2 (en) 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
JP2942508B2 (ja) 1997-01-14 1999-08-30 順也 藤森 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
AU754003B2 (en) 1998-06-30 2002-10-31 Amgen, Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
KR100274842B1 (ko) 1998-10-01 2001-03-02 김효근 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AU6132700A (en) 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20050037086A1 (en) 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100418916B1 (ko) 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
ES2292634T3 (es) 2000-12-21 2008-03-16 Alrise Biosystems Gmbh Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos.
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
WO2002051390A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Ares Trading S.A. Amphiphilic lipid nanoparticles for peptide and/or protein incorporation
US6875886B2 (en) 2001-02-07 2005-04-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Modified PSMA ligands and uses related thereto
WO2002080846A2 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
NZ530700A (en) 2001-06-21 2009-02-28 Altus Pharmaceuticals Inc Spherical protein particles and methods of making and using them
WO2003017987A1 (en) 2001-08-31 2003-03-06 Mcgill University Biodegradable polymeric nanocapsules and uses thereof
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
JP2005509611A (ja) 2001-10-10 2005-04-14 ピエール、ファーブル、メディカマン 徐放型生物分解性微小球およびその製造方法
CA2461556A1 (en) 2001-10-15 2003-04-24 Crititech, Inc. Compositions and methods for delivery of microparticles of poorly water soluble drugs and methods of treatment
US20030235619A1 (en) 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
JP2005513145A (ja) 2001-12-21 2005-05-12 セラター テクノロジーズ インコーポレイテッド 改変されたポリマー脂質送達ビヒクル
ATE443260T1 (de) 2002-01-10 2009-10-15 Univ Johns Hopkins Kontrastmittel und verfahren zum imaging von naaldase oder psma
US20060165987A1 (en) 2002-04-05 2006-07-27 Patrice Hildgen Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030232887A1 (en) 2002-04-10 2003-12-18 Johnson Douglas Giles Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds
US6890950B2 (en) 2002-04-23 2005-05-10 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
EP1578193A4 (en) * 2002-12-23 2011-06-15 Vical Inc FREEZING PROCESS FOR NUCLEIC ACID / BLOCK COPOLYMER / CATION SIDE COMPLEXES
US6841547B2 (en) 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
DE602004014747D1 (de) 2003-03-26 2008-08-14 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
JP2006521367A (ja) 2003-03-26 2006-09-21 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子
CN102697737B (zh) 2003-04-03 2014-03-19 杰西.L.-S.奥 负载肿瘤靶向药物的颗粒
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050256071A1 (en) 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
EP2444069B1 (en) 2003-07-23 2019-06-05 Evonik Corporation Controlled release compositions
MXPA06002393A (es) 2003-09-02 2006-06-20 Novartis Ag Tratamiento de cancer con epotilomas.
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7846412B2 (en) 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
EP1722762A2 (en) 2004-03-02 2006-11-22 Massachusetts Institute of Technology Nanocell drug delivery system
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
US8043631B2 (en) 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
WO2006002365A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
WO2006080951A2 (en) 2004-07-01 2006-08-03 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US7473678B2 (en) 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
JP2006131577A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子
EP1830902A2 (en) 2004-12-30 2007-09-12 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
WO2006107957A2 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Sinexus, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
US20110182805A1 (en) 2005-06-17 2011-07-28 Desimone Joseph M Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
GT200600306A (es) 2005-07-11 2007-03-29 Inhibidores de glutamato agrecanasa
JP5368093B2 (ja) 2005-08-31 2013-12-18 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 増大した安定性を有する難水溶性薬剤の組成物および調製の方法
US8765181B2 (en) 2005-09-09 2014-07-01 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids
US20090022806A1 (en) 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
US20080267876A1 (en) 2005-09-20 2008-10-30 Yissum Research Development Company Nanoparticles for Targeted Delivery of Active Agent
EP1954252B1 (en) 2005-12-02 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Nanoparticles for use in immunogenic compositions
WO2007074604A1 (ja) 2005-12-26 2007-07-05 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US20090155349A1 (en) 2006-02-23 2009-06-18 Jonathan Daniel Heller Methods of treating influenza viral infections
DE102006013531A1 (de) 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
EP2007435B1 (en) 2006-03-31 2019-12-18 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
JP2010511595A (ja) 2006-07-31 2010-04-15 ニューロシステック コーポレイション 遊離塩基ガシクリジンナノ粒子
US20100144845A1 (en) 2006-08-04 2010-06-10 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US9248121B2 (en) 2006-08-21 2016-02-02 Abbott Laboratories Medical devices for controlled drug release
EP2086513B1 (en) 2006-09-26 2016-09-07 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
PL2097111T3 (pl) 2006-11-08 2016-01-29 Molecular Insight Pharm Inc Heterodimery kwasu glutaminowego
US20100303723A1 (en) 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN1957911A (zh) 2006-12-01 2007-05-09 济南康泉医药科技有限公司 一种抗实体肿瘤缓释剂
CN1961864A (zh) 2006-12-12 2007-05-16 济南帅华医药科技有限公司 一种抗癌的组合物
CN101396340A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969816A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN101396342A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969818A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN101433520A (zh) 2006-12-12 2009-05-20 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素的抗癌缓释剂
US20100015050A1 (en) 2006-12-21 2010-01-21 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
PL2481402T3 (pl) 2007-03-07 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Nanocząstka zawierająca rapamycynę i albuminę jako środek przeciwnowotworowy
CN101053553B (zh) 2007-03-16 2011-04-20 吉林大学 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
EP2136788B1 (en) 2007-03-30 2011-10-26 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20090074828A1 (en) 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
CN101678113B (zh) 2007-05-14 2012-05-30 日本株式会社Ltt生物医药 缓释性的含有带负电荷基团的低分子药物的纳米粒子
CA2990445C (en) 2007-08-21 2020-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
US20090061009A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections
US20090306120A1 (en) 2007-10-23 2009-12-10 Florencia Lim Terpolymers containing lactide and glycolide
US9422234B2 (en) 2007-11-30 2016-08-23 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
WO2009084801A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
WO2010005721A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
ES2721850T3 (es) 2008-06-16 2019-08-05 Pfizer Nanopartículas poliméricas terapéuticas que comprenden alcaloides vinca y procedimientos de fabricación y uso de las mismas
US20100104645A1 (en) 2008-06-16 2010-04-29 Bind Biosciences, Inc. Methods for the preparation of targeting agent functionalized diblock copolymers for use in fabrication of therapeutic targeted nanoparticles
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
EP2810654A1 (en) 2008-07-08 2014-12-10 AbbVie Inc. Prostaglandin E2 binding proteins and uses thereof
US20100058286A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Vikas Vasudeo Joshi System and a method for rendering computer-based interactions as group activities
US20100087337A1 (en) 2008-09-10 2010-04-08 Bind Biosciences, Inc. High Throughput Fabrication of Nanoparticles
WO2010068866A2 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Bind Biosciences Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
ES2776126T3 (es) 2008-12-15 2020-07-29 Pfizer Nanopartículas de circulación prolongada para la liberación sostenida de agentes terapéuticos
CA2756072A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
AU2010254180B2 (en) * 2009-05-27 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
JP5891175B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-22 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用粒子の凍結乾燥に対する安定製剤
EA201290497A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
WO2011084521A2 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising epothilone and methods of making and using same
EP2515946B1 (en) 2009-12-23 2019-05-22 The Board of Trustees of the University of Illionis Nanoconjugates and nanoconjugate formulations
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
EP2629760A4 (en) 2010-10-22 2014-04-02 Bind Therapeutics Inc THERAPEUTIC NANOPARTICLES CONTAINING COPOLYMERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT
WO2012166923A2 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Bind Biosciences Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US20150017245A1 (en) 2011-09-22 2015-01-15 Bind Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
CA2865700C (en) 2012-02-29 2020-05-05 Merck Patent Gmbh Process for the production of nanoparticles laden with active compound
JP2015529683A (ja) 2012-09-17 2015-10-08 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療剤を含む治療用ナノ粒子とその製造方法および使用方法
CN104812381B (zh) 2012-09-17 2018-01-26 辉瑞大药厂 用于制备治疗性纳米颗粒的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040220081A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-04 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
US20070031402A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Immunogen Inc. Immunoconjugate formulations
US20090170753A1 (en) * 2006-07-26 2009-07-02 Christian Welz Capsofungin formulations

Also Published As

Publication number Publication date
US20170189368A1 (en) 2017-07-06
US8211473B2 (en) 2012-07-03
US20150283081A1 (en) 2015-10-08
WO2011072218A2 (en) 2011-06-16
US8916203B2 (en) 2014-12-23
US20120027820A1 (en) 2012-02-02
ES2721898T3 (es) 2019-08-06
WO2011072218A3 (en) 2011-10-20
DK2509634T3 (en) 2019-04-23
JP2016104764A (ja) 2016-06-09
CA2783535A1 (en) 2011-06-16
US9872848B2 (en) 2018-01-23
US20130230568A1 (en) 2013-09-05
EP2509634A4 (en) 2013-04-24
TR201906255T4 (tr) 2019-05-21
CN102811743B (zh) 2015-11-25
US8637083B2 (en) 2014-01-28
CA2783535C (en) 2017-11-28
JP5891175B2 (ja) 2016-03-22
US8357401B2 (en) 2013-01-22
US9498443B2 (en) 2016-11-22
US20110275704A1 (en) 2011-11-10
US8603535B2 (en) 2013-12-10
JP6159787B2 (ja) 2017-07-05
BR112012016021A2 (pt) 2018-05-02
US8956657B2 (en) 2015-02-17
US20130295191A1 (en) 2013-11-07
US20130243863A1 (en) 2013-09-19
EP2509634B1 (en) 2019-03-06
US20130295183A1 (en) 2013-11-07
CN102811743A (zh) 2012-12-05
JP2013513616A (ja) 2013-04-22
EP2509634A2 (en) 2012-10-17
EA201290482A1 (ru) 2013-01-30
BR112012016021A8 (pt) 2018-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9872848B2 (en) Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
US9579284B2 (en) Therapeutic polymeric nanoparticles with mTOR inhibitors and methods of making and using same
JP6175237B2 (ja) コルチコステロイドを含む治療用ポリマーナノ粒およびそれを製造かつ使用する方法
KR101706178B1 (ko) 약물 부하된 중합체성 나노입자, 및 이의 제조 및 사용 방법
JP2019142924A (ja) 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
JP2015098493A (ja) ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法
KR20150056619A (ko) 치료제를 포함하는 치료 나노입자 및 그의 제조 및 사용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM