KR20180115750A

KR20180115750A - 치료 입자를 동결건조시키기 위한 안정한 제제

Info

Publication number: KR20180115750A
Application number: KR1020187027106A
Authority: KR
Inventors: 우즈왈 조쉬; 수잔 로우; 영-호 송; 잔느 트란; 그렉 트로이아노
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2016-03-25
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2018-10-23
Also published as: US20190099374A1; WO2017163155A1; IL261459A; CA2961760A1; AU2017236659A1; EP3432866A1; CN109152744A; RU2018133578A; BR112018068598A2; RU2018133578A3; MX2018011016A; JP2019512516A

Abstract

본 개시내용은 일반적으로, 재구성 시, 0 마이크로미터 초과의 크기의 입자를 낮은 수준으로 갖는 중합체 나노입자를 포함하는 동결건조된 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 이러한 나노입자를 제조하는 방법을 포함한다.

Description

치료 입자를 동결건조시키기 위한 안정한 제제

특정 약물을 환자에게 전달하거나 (예를 들어 특정한 조직 또는 세포 유형에 대해 표적화되거나, 또는 정상 조직이 아닌 특정 이환 조직에 대해 표적화됨) 또는 약물의 방출을 제어하는 시스템은 유익한 것으로 오랫동안 인식되어 왔다.

예를 들어, 활성 약물을 포함하고, 예를 들어 특정한 조직 또는 세포 유형에 대해 표적화되거나 또는 정상 조직이 아닌 특정 이환 조직에 대해 표적화되는 치료제는 치료를 필요로 하지 않는 신체 조직에서 약물의 양을 감소시킬 수 있다. 이는 암과 같은 상태의 치료 시에 세포독성 용량의 약물이 주위 비암성 조직은 사멸시키지 않으면서 암 세포에게 전달되는 것이 바람직한 경우에 특히 중요하다. 추가로, 이러한 치료제는 항암 요법에서 흔한, 바람직하지 않으며 때때로는 생명을 위협하는 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 이러한 치료제는 약물이 다르게는 도달할 수 없는 특정 조직에 도달하도록 할 수 있다.

치료 나노입자의 전달은 나노입자의 재구성된 현탁액의 비경구 주사를 통해 달성될 수 있다. 원래의 나노입자 현탁액은 재구성 전에 저장을 위해 동결건조, 즉 냉동 건조된다. 나노입자 현탁액을 냉동 건조시키는 것은 잠재적으로, 그의 냉동된 현탁액 대응물보다 훨씬 더 뛰어난 저장 안정성을 갖는 재구성을 위한 생성물을 만든다. 또한, 냉동 건조시키는 것은 일정한, 매우 낮은, 온도를 필요로하지 않을 수 있는 보다 용이한 저장을 제공할 수 있다. 그러나, 재구성된 동결건조물은 원래의 현탁액과 대등하거나 그보다 뛰어난 물리화학적 및 성능 속성을 보유해야 한다. 미세-응집 또는 미분산된 입자로 인한 미량의 미립자없이 동일한 크기의 입자로 재분산시키는 것은 나노입자 현탁액 동결건조의 가장 큰 도전 측면이다.

따라서, 암과 같은 질환을 치료하기 위해 치료 수준의 약물을 전달할 수 있고 뛰어난 저장 능력을 보유하는 나노입자 치료제 및 이러한 나노입자를 제조하는 방법에 대한 필요가 존재한다.

한 측면에서, 동결건조된 제약 조성물이 제공된다. 동결건조된 제약 조성물은 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체, 및 치료제를 포함하는 중합체 나노입자; 당 알콜; 및 시클로덱스트린을 포함한다.

특정 실시양태에서, 중합체 나노입자:당 알콜:시클로덱스트린의 중량비는 0.2-1.0:1.0:0.5-1.8; 0.3-0.9:1.0:0.6-1.6; 0.4-0.9:1.0:0.6-1.4; 0.4-0.9:1.0:0.8-1.2; 0.5-0.8:1.0:0.8-1.2; 0.5-0.7:1.0:0.8-1.2; 또는 0.5-0.7:1.0:0.9-1.1이다. 일부 추가 실시양태에서, 당 알콜은 만니톨을 포함하고; 시클로덱스트린은 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하고; 중합체 나노입자는 약 5-20 중량%의 치료제를 포함한다.

특정 실시양태에서, 수성 매질 중 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 조성물은 약 2 내지 약 12 중량%의 당 알콜 (예를 들어 만니톨); 및 약 2 내지 약 12 중량%의 시클로덱스트린 (예를 들어 히드록시프로필 β-시클로덱스트린)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재구성된 조성물은 약 6 내지 약 10 중량%의 당 알콜을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재구성된 조성물은 약 6 내지 약 9 중량%의 시클로덱스트린을 포함한다. 특정 실시양태에서, 재구성된 조성물은 약 6 내지 약 10 (예를 들어 약 6 내지 약 9; 또는 약 7 내지 약 8) 중량%의 당 알콜 (예를 들어 만니톨); 약 6 내지 약 9 (예를 들어 약 6 내지 약 8; 또는 약 7 내지 약 8) 중량%의 시클로덱스트린 (예를 들어 히드록시프로필 β-시클로덱스트린); 및 약 10 내지 약 100 mg/mL 농도의 중합체 나노입자 (예를 들어 약 20 내지 약 90 mg/mL; 20 내지 약 80 mg/mL; 약 30 내지 약 80 mg/mL; 약 40 내지 약 80 mg/mL; 약 40 내지 약 70 mg/mL; 약 40 내지 약 60 mg/mL; 약 40 내지 약 50 mg/mL; 약 50 내지 약 60 mg/mL; 약 40 mg/mL; 약 45 mg/mL; 약 50 mg/mL; 또는 약 55 mg/mL)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 7.5 중량% 시클로덱스트린 및 약 7.5 중량% 당 알콜을 포함한다.

특정 실시양태에서, 당 알콜은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 당 알콜은 만니톨이다.

특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필 β-시클로덱스트린이다.

특정 실시양태에서, 재구성된 조성물은 약 7.5 중량% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 약 7.5 중량% 만니톨을 포함한다.

특정 실시양태에서, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(락트)산 부분은 약 10 kDa 내지 약 25 kDa의 중량 평균 분자량을 갖고, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(에틸렌)글리콜 부분은 약 4 내지 약 6 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(락트)산 부분은 약 16 kDa의 중량 평균 분자량을 갖고, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(에틸렌)글리콜 부분은 약 5 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는다.

특정 실시양태에서, 고려되는 중합체 나노입자는 약 60 nm 내지 약 140 nm, 또는 약 80 nm 내지 약 120 nm의 직경을 갖는다.

특정 실시양태에서, 고려되는 중합체 나노입자는 약 3 내지 약 40 중량% 치료제를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 중합체 나노입자는 리간드 접합된 중합체를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 치료제는 탁산, 에포틸론, mTOR 억제제, 빈카 알칼로이드, 디테르펜 유도체, 및 알킬화제로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 고려되는 조성물은 약 30 내지 약 120초 또는 약 40 내지 약 90초 내에 재구성될 수 있다.

특정 실시양태에서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 3000개 미만의 입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 300개 미만의 입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600개 미만의 입자 및/또는 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 6000개 미만의 입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 5 내지 50 마이크로미터의 크기를 갖는 입자를 0.05 중량% 미만으로 포함한다.

특정 실시양태에서, 약 10 mL 이하의 수성 매질 중 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 40 mg/mL 이상의 농도의, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 치료제를 포함하는 중합체 나노입자; 약 6 내지 약 9 중량%의 만니톨; 및 약 6 내지 약 9 중량%의 시클로덱스트린을 포함하며, 여기서 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600개 미만의 입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조된 제약 조성물은 만니톨을 함유하지 않는 동결건조된 조성물과 비교하여 2.5일 이하 내에 동결건조된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 동결건조된 제약 조성물은 만니톨을 함유하지 않는 또 다른 동결건조된 조성물 (예를 들어, 수크로스 및 HPbCD를 포함하는 동결건조된 조성물)과 비교하여 훨씬 더 짧은 사이클 시간 내에 동결건조된다.

또 다른 측면에서, 동결건조된 제약 용량이 제공된다. 동결건조된 제약 용량은 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체, 및 도세탁셀을 포함하는 중합체 나노입자를 포함하며, 여기서 용량은 약 30-37 mg, 또는 약 33 mg의 도세탁셀; 만니톨; 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함한다.

특정 실시양태에서, 약 6mL 내지 약 7 mL, 또는 약 6.6 mL의, 고려되는 동결건조된 제약 용량을 포함하는 용기가 제공된다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 제약 용량이 13.2 mL의 재구성된 용량으로 재구성되는 경우에, 용기는 재구성된 용량의 mL당 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 약 454개 미만의 입자 및/또는 재구성된 용량의 mL당 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 약 45개 미만의 입자를 갖는다.

또 다른 측면에서, 비경구 투여에 적합한 재구성된 동결건조된 제약 조성물이 제공된다. 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 수성 매질 중 10-100 mg/mL 농도의, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 치료제를 포함하는 중합체 나노입자; 약 6 내지 약 10 중량%의 만니톨; 및 약 6 내지 약 9 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 약 100 mL 이하의 조성물을 갖는 샘플 용기당 10 마이크로미터 이상의 6000개 미만의 마이크로입자; 및 25 마이크로미터 이상의 600개 미만의 마이크로입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 10 마이크로미터 이상의 mL당 600개 미만의 마이크로입자; 및 25 마이크로미터 이상의 mL당 60개 미만의 마이크로입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 재구성된 동결건조된 제약 조성물은 약 100 mL 이하의 조성물을 갖는 샘플 용기당 10 마이크로미터 이상의 600개 미만의 마이크로입자; 및 25 마이크로미터 이상의 60개 미만의 마이크로입자를 포함한다.

특정 실시양태에서, 공중합체의 폴리(락트)산 부분은 약 16 kDa의 중량 평균 분자량을 갖고, 공중합체의 폴리(에틸렌)글리콜 부분은 약 5 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는다.

또 다른 측면에서, 재구성 시 비경구 투여에 적합한 동결건조된 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 방법은 중합체 나노입자를 포함하는 제제를 제공하는 단계이며, 여기서 중합체 나노입자는 치료제, 및 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인 단계; 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 만니톨을 제제에 첨가하여 동결건조-전 수성 제제를 형성하는 단계; 및 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시켜 동결건조된 제약 제제를 형성하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 동결건조-전 수성 제제는 약 6 내지 약 10 (예를 들어 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 또는 약 7 내지 약 8) 중량%의 만니톨, 약 6 내지 약 9 (예를 들어 약 6 내지 약 8, 또는 약 7 내지 약 8) 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 10 내지 약 100 mg/mL 농도의 중합체 나노입자 (예를 들어 약 20 내지 약 90 mg/mL, 20 내지 약 80 mg/mL, 약 30 내지 약 80 mg/mL, 약 40 내지 약 80 mg/mL, 약 40 내지 약 70 mg/mL, 약 40 내지 약 60 mg/mL, 약 40 내지 약 50 mg/mL, 약 50 내지 약 60 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 또는 약 55 mg/mL)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 동결건조-전 수성 제제는 약 6 내지 약 9 중량%의 만니톨, 약 6 내지 약 9 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 10 내지 약 100 mg/mL 농도의 중합체 나노입자 (예를 들어 약 20 내지 약 90 mg/mL, 20 내지 약 80 mg/mL, 약 30 내지 약 80 mg/mL, 약 40 내지 약 80 mg/mL, 약 40 내지 약 70 mg/mL, 약 40 내지 약 60 mg/mL, 약 40 내지 약 50 mg/mL, 약 50 내지 약 60 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 또는 약 55 mg/mL)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 동결건조-전 수성 제제는 약 6 내지 약 9 중량%의 만니톨, 약 6 내지 약 9 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 30 내지 약 80 mg/mL 농도의 중합체 나노입자 [예를 들어 약 6 내지 약 9 중량%의 만니톨, 약 6 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 40 내지 약 70 mg/mL 농도의 중합체 나노입자; 약 6 내지 약 8 중량%의 만니톨, 약 6 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 40 내지 약 70 mg/mL 농도의 중합체 나노입자; 또는 약 7 내지 약 8 중량%의 만니톨, 약 7 내지 약 8 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 40 내지 약 60 mg/mL 농도의 중합체 나노입자; 또는 약 7.5 중량%의 만니톨, 약 7.5 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 40 내지 약 60 mg/mL 농도의 중합체 나노입자]를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계는 약 4.5일 이하; 또는 약 4일 이하; 또는 약 3일 이하; 또는 약 2.5일; 또는 약 60시간의 동결건조 사이클을 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계는 제제를 약 4℃에서 동결건조기에 로딩하는 단계; 동결건조기 온도를 약 -45℃로 첫번째 감소시키고 약 -45℃에서 약 2시간 동안 유지시키는 단계; 동결건조기를 약 -12℃로 가온하고 약 -12℃에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계; 동결건조기 온도를 약 -45℃로 두번째 감소시키고 약 -45℃에서 약 2시간 동안 유지시키는 단계를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계는 동결건조기 온도를 두번째 감소시키는 단계 후에 약 35℃로 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 동결건조기 압력은 약 250 mTorr이다.

특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계는 제제를 약 4℃에서 동결건조기에 로딩하는 단계; 동결건조기 온도를 당 알콜의 유리 전이 온도보다 적어도 약 10℃ 낮게 첫번째 감소시키는 단계; 동결건조기를 당 알콜의 유리 전이 온도보다 적어도 약 10℃ 높게 가온하는 단계; 및 동결건조기 온도를 당 알콜의 유리 전이 온도보다 적어도 약 10℃ 낮게 두번째 감소시키는 단계를 포함한다.

특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계는 동결건조기 온도를 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 동결건조 케이크 붕괴 온도보다 약 1℃ 높게 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.

도 1은 개시된 나노입자를 형성하기 위한 에멀젼 공정에 대한 흐름도이다.
도 2a 및 2b는 개시된 에멀젼 공정에 대한 흐름도를 보여준다.
도 3은 본원에 개시된 다양한 재구성된 나노입자 현탁액의 나노입자 크기 (DLS를 사용하여 측정됨)를 도시한다.
도 4는 본원에 개시된 다양한 재구성된 나노입자 현탁액의 미립자 카운트를 도시한다.
도 5는 본원에 개시된 다양한 재구성된 나노입자 현탁액의 미립자 카운트를 도시한다.
도 6은 본원에 개시된 다양한 재구성된 나노입자 현탁액의 나노입자 크기 (DLS를 사용하여 측정됨)를 도시한다.
도 7은 본원에 개시된 다양한 재구성된 나노입자 현탁액의 미립자 카운트를 도시한다.
도 8은 본원에 개시된 다양한 재구성된 나노입자 현탁액의 미립자 카운트를 도시한다.
도 9는 본원에 개시된 다양한 나노입자 현탁액의 도세탁셀의 시험관내 방출을 도시한다.
도 10은 7.5% 만니톨 및 7.5% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 갖는 나노입자 현탁액의 비-어닐링 시차 주사 열량측정 (DSC) 특성을 도시한다.
도 11은 7.5% 만니톨 및 7.5% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 갖는 나노입자 현탁액의 어닐링 시차 주사 열량측정 (DSC) 특성을 도시한다.
도 12는 한 실시양태에 따른, 동결건조 사이클에 대한 시간의 함수로서 선반 온도 및 진공 압력을 보여준다.

냉동건조된 중합체 나노입자 조성물 및 이러한 치료 조성물을 제조 및 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 이러한 조성물은 동결건조된 조성물로부터 재구성될 수 있고, 나노입자 및/또는 다른 물질의 최소한의 큰 응집을 포함할 수 있다. 따라서 개시된 조성물은 비경구 사용에 적합할 수 있다.

특정 실시양태에서, 당 알콜 및 시클로덱스트린을 함유하는 고려되는 제제는 유리하게는 품질 속성은 실질적으로 보유하면서 선행 기술 제제와 비교하여 유의하게 더 빨리 동결건조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 재구성된 동결건조된 제제는 당 알콜 및 시클로덱스트린 없이 제조된 제제와 비교하여 유리한 특성 예컨대, 예를 들어, 나노입자의 최소한의 미세-응집 및/또는 실질적으로 유사한 방출 특성을 나타낼 수 있다.

동결건조된 제약 조성물

일부 실시양태에서, 냉동에 적합한 조성물이 고려되며, 이는 본원에 개시된 나노입자 및 냉동에 적합한 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용액은 물, 당 알콜, 및 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 당 알콜이 예를 들어 동결보호제로서의 역할을 할 수 있고, 시클로덱스트린이 예를 들어 동결건조보호제로서의 역할을 할 수 있는 것으로 여겨진다.

특정 실시양태에서, 당 알콜은 모노-, 디-, 또는 폴리-사카라이드로부터, 예를 들어 당을 환원시킴으로써, 유도될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당 알콜은 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 당 알콜은 동결건조된 조성물을 제조하는데 적합한 임의의 농도로 나노입자의 현탁액에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 나노입자의 현탁액 중 당 알콜의 농도는 약 1 내지 약 15 중량%, 약 1 내지 약 12 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 8 중량%, 약 1 내지 약 6 중량%, 약 1 내지 약 4 중량%, 약 2 내지 약 12 중량%, 약 2 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 8 중량%, 약 2 내지 약 6 중량%, 약 3 내지 약 12 중량%, 약 3 내지 약 10 중량%, 약 3 내지 약 8 중량%, 약 3 내지 약 6 중량%, 약 4 내지 약 12 중량%, 약 4 내지 약 10 중량%, 약 4 내지 약 8 중량%, 약 4 내지 약 6 중량%, 약 5 내지 약 15 중량%, 약 5 내지 약 12 중량%, 약 5 내지 약 10 중량%, 약 5 내지 약 8 중량%, 약 6 내지 약 15 중량%, 약 6 내지 약 12 중량%, 약 6 내지 약 10 중량%, 약 6 내지 약 9 중량%, 약 7 내지 약 15 중량%, 약 7 내지 약 12 중량%, 약 7 내지 약 10 중량%, 약 7 내지 약 9 중량%, 약 8 내지 약 15 중량%, 약 8 내지 약 12 중량%, 약 8 내지 약 10 중량%, 약 9 내지 약 15 중량%, 약 9 내지 약 12 중량%, 약 10 내지 약 15 중량%, 또는 약 10 내지 약 12 중량%일 수 있다. 특정 실시양태에서, 나노입자의 현탁액 중 당 알콜의 농도는 약 7.5 중량%일 수 있다.

일부 실시양태에서, 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 조성물에의 사용을 위해 고려되는 비제한적인 예시적인 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD), 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸 에틸-β-시클로덱스트린, 디에틸-β-시클로덱스트린, 트리-O-알킬--β-시클로덱스트린, 글리코실-β-시클로덱스트린, 및 말토실-β-시클로덱스트린을 포함한다.

특정 실시양태에서, 시클로덱스트린은 동결건조된 조성물을 제조하는데 적합한 임의의 농도로 나노입자의 현탁액에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 나노입자의 현탁액 중 시클로덱스트린의 농도는 약 1 내지 약 15 중량%, 약 1 내지 약 12 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 약 1 내지 약 8 중량%, 약 1 내지 약 6 중량%, 약 1 내지 약 4 중량%, 약 2 내지 약 12 중량%, 약 2 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 8 중량%, 약 2 내지 약 6 중량%, 약 3 내지 약 12 중량%, 약 3 내지 약 10 중량%, 약 3 내지 약 8 중량%, 약 3 내지 약 6 중량%, 약 4 내지 약 12 중량%, 약 4 내지 약 10 중량%, 약 4 내지 약 8 중량%, 약 4 내지 약 6 중량%, 약 5 내지 약 15 중량%, 약 5 내지 약 12 중량%, 약 5 내지 약 10 중량%, 약 5 내지 약 8 중량%, 약 6 내지 약 15 중량%, 약 6 내지 약 12 중량%, 약 6 내지 약 10 중량%, 약 6 내지 약 9 중량%, 약 7 내지 약 15 중량%, 약 7 내지 약 12 중량%, 약 7 내지 약 10 중량%, 약 7 내지 약 9 중량%, 약 8 내지 약 15 중량%, 약 8 내지 약 12 중량%, 약 8 내지 약 10 중량%, 약 9 내지 약 15 중량%, 약 9 내지 약 12 중량%, 약 10 내지 약 15 중량%, 또는 약 10 내지 약 12 중량%일 수 있다. 특정 실시양태에서, 나노입자의 현탁액 중 시클로덱스트린의 농도는 약 7.5 중량%일 수 있다.

본 개시내용은 부분적으로 재구성 시 최소량의 큰 응집체를 갖는 동결건조된 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 큰 응집체는 약 0.5 μm 초과, 약 1 μm 초과, 또는 약 10 μm 초과의 크기를 가질 수 있고, 이는 재구성된 용액 중에서 바람직하지 않을 수 있다. 응집체 크기는 본원에 참조로 포함되는 미국 약전의 32 <788>에 지시된 것을 포함한 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있다. USP 32 <788>에서 요약된 시험은 광 차폐 입자 계수 시험, 현미경 입자 계수 시험, 레이저 회절 및 단일 입자 광학 감지를 포함한다. 한 실시양태에서, 주어진 샘플에서의 입자 크기는 레이저 회절 및/또는 단일 입자 광학 감지를 사용하여 측정된다.

USP 32 <788>은 광 차폐 입자 계수 시험에 의해 현탁액에서의 입자 크기를 샘플링하기 위한 가이드라인을 제시한다. 100 mL 이하의 용액의 경우, 존재하는 입자의 평균 수가 용기당 ≥ 10 μm인 입자 6000개 및 용기당 ≥ 25 μm인 입자 600개를 초과하지 않는 경우에, 제제는 시험에 따라 컴파일링한다.

USP 32 <788>에 요약된 바와 같이, 현미경 입자 계수 시험은 접안 마이크로미터를 갖는 100 ± 10x 배율로 조정되는 양안 현미경을 사용하여 입자 양을 결정하기 위한 가이드라인을 제시한다. 접안 마이크로미터는 4분면으로 나누어지는 원으로 이루어진 원형 직경 계수선이며, 흑색 기준원은 100x 배율에서 보는 경우에 10 μm 및 25 μm을 나타낸다. 선형 스케일은 계수선 아래에 제공된다. 10 μm 및 25 μm와 관련된 입자의 수는 시각적으로 집계된다. 100 mL 이하의 용액의 경우, 존재하는 입자의 평균 수가 용기당 ≥10 μm인 입자 3000개 및 용기당 ≥25 μm인 입자 300개를 초과하지 않는 경우에, 제제는 시험에 따라 컴파일링한다.

동적 광 산란 (DLS)은 입자 크기를 측정하는데 사용될 수 있지만, 이는 브라운 운동에 의존하므로 기술이 보다 큰 입자 중 일부를 검출하지 못할 수 있다. 레이저 회절은 입자 및 현탁액 매질 사이의 굴절률에서의 차이에 의존한다. 기술은 마이크로미터 미만 내지 밀리미터 범위의 입자를 검출할 수 있다. 상대적으로 적은 (예를 들어 약 1-5 중량%) 양의 보다 큰 입자는 나노입자 현탁액 중에서 결정될 수 있다. 단일 입자 광학 감지 (SPOS)는 약 0.5 μm의 개별 입자를 계수하기 위해 묽은 현탁액의 광 차폐를 사용한다. 측정된 샘플의 입자 농도를 공지함으로써, 응집체의 중량 백분율 또는 응집체 농도 (입자/mL)가 계산될 수 있다.

재구성은 출발 현탁액과 비교 시에 동등한 DLS 크기 분포를 보여준다. 그러나, 레이저 회절은 일부 재구성 용액 중에서 >10μm 크기의 입자를 검출할 수 있다. 또한, SPOS는 또한 FDA 가이드라인의 농도 초과의 농도에서 >10 μm 크기의 입자를 검출할 수 있다 (>10 μm 입자의 경우 10⁴-10⁵개 입자/mL).

일부 실시양태에서, 재구성 시 개시된 조성물의 10 mL 수성 샘플은 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 mL당 600개 미만의 입자; 및/또는 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 mL당 60개 미만의 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 재구성 시 개시된 조성물의 10 mL 수성 샘플은, 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 mL당 500개 미만의 입자, mL당 400개 미만의 입자, mL당 300개 미만의 입자, mL당 200개 미만의 입자, mL당 100개 미만의 입자, mL당 80개 미만의 입자, mL당 60개 미만의 입자, 또는 mL당 40개 미만의 입자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 재구성 시 개시된 조성물의 10 mL 수성 샘플은, 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 mL당 50개 미만의 입자, mL당 40개 미만의 입자, mL당 30개 미만의 입자, mL당 20개 미만의 입자, mL당 10개 미만의 입자, 또는 mL당 5개 미만의 입자를 포함한다.

한 측면에서, 본 발명은 중합체 나노입자를 포함하는 동결건조된 제약 조성물을 제공하며, 여기서 약 13.2 mL 이하의 수성 매질 중 약 50 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL의 나노입자 농도로의 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 비경구 투여에 적합한 재구성된 조성물은 10 마이크로미터 이상의 6000개 미만, 5000개 미만, 4000개 미만, 3000개 미만, 2000개 미만, 1500개 미만, 또는 1000개 미만의 마이크로입자; 및/또는 25 마이크로미터 이상의 600개 미만, 500개 미만, 400개 미만, 300개 미만, 또는 250개 미만의 마이크로입자를 포함한다.

재구성된 조성물은 당 알콜 및/또는 시클로덱스트린을 함유하지 않는 재구성된 조성물과 비교하여 최소한의 응집을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 재구성된 조성물은 0.2 미만의 다분산 지수를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성은 5 내지 50 마이크로미터의 크기를 갖는 입자를 0.05 중량% 미만으로 포함하는 재구성된 동결건조된 제약 조성물을 생성한다.

일부 실시양태에서, 고려되는 동결건조된 조성물은 신속하게 재구성될 수 있고, 이는 예를 들어 임상 세팅에서 투여를 위한 조성물을 제조할 때 예를 들어 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 고려되는 동결건조된 조성물은 약 30 내지 약 360초, 약 30 내지 약 300초, 약 30 내지 약 150초, 약 30 내지 약 120초, 약 40 내지 약 90초, 또는 약 60 내지 약 150초 내에 재구성될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 a) 각각 소수성 중합체 분절 및 친수성 중합체 분절을 갖는 공중합체; 및 활성제를 포함하는 복수의 치료 입자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; b) 상기 조성물에 당 알콜 및 시클로덱스트린을 첨가하는 단계; c) 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 조성물을 형성하는 단계; d) 동결건조된 조성물을 재구성하여 비경구 투여에 적합한 제제를 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된, 비경구 투여를 위한 제약상 허용되는 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 재구성하는 단계는 유리하게는 수분 동안의 간단한 수동 혼합에 의해 관리될 수 있다. 재구성된 생성물 속성 (예를 들어, 약물 순도 및/또는 방출 프로파일)은 동결건조-전 조성물 (예를 들어, 현탁액)로부터 실질적으로 바뀌지 않을 수 있다.

일부 실시양태에서, 고려되는 동결건조 공정은 당 알콜 (예를 들어, 만니톨) 및/또는 시클로덱스트린을 함유하지 않는 동결건조 공정과 비교하여 보다 신속하게 완료될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조 공정은 72시간 미만으로 지속되는 사이클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 고려되는 동결건조 공정 사이클은 약 12 내지 약 72시간 길이, 약 24 내지 약 72시간 길이, 약 36 내지 약 72시간 길이, 또는 약 48 내지 약 72시간 길이일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조 공정 사이클은 약 60시간 길이일 수 있다.

일부 실시양태에서, 고려되는 동결건조 사이클은, 예를 들어, 시간의 길이, 온도, 및/또는 압력이 상이할 수 있는 일련의 스테이지를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 고려되는 동결건조 사이클은 하기 스테이지: (1) 선반 로드 및 냉동, (2) 1차 건조, 및 (3) 2차 건조 및 저장을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 선반 로드 및 냉동 스테이지는 어닐링 절차를 수행하는데 사용될 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 온도 사이클링을 수행하는 것에 의해 수행되는 어닐링 절차는 물질의 물리적 및/또는 화학적 특성을 변경시키는 것으로 여겨진다. 고려되는 제제를 위해, 일부 실시양태에서, 실질적으로 결정질인 당 알콜을 포함하는 냉동된 나노입자 현탁액을 제조하기 위해 어닐링이 사용될 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 실질적으로 결정질인 당 알콜은 냉동된 나노입자 현탁액의 건조 동안 더 많은 개방 채널을 생성함으로써 수분 제거를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 또한, 일부 실시양태에서, 어닐링 절차는 물질 (예를 들어, 당 알콜)이 동결건조 동안 특정한 온도 범위에서 유리 전이를 겪지 않도록 물질의 임계 온도를 변경시키기 위해 사용될 수 있다.

유리 전이는, 예를 들어, 시차 주사 열량측정을 사용하여 관찰될 수 있다. 이어서 물질 (예를 들어, 당 알콜)을 특정한 고체 상태로 전이시키기 위해 어닐링 공정이 설계될 수 있다. 예를 들어, 액체 상태의 나노입자 현탁액은 당 알콜의 유리 전이 온도 미만인 제1 온도에서 냉동될 수 있고, 이어서 냉동된 나노입자 현탁액의 온도를, 유리 전이 온도의 것 및 냉동된 나노입자 현탁액의 고체/액체 전이 온도 사이인 제2 온도로 상승시키는 것에 의해 어닐링될 수 있다. 예를 들어, 제1 온도는 당 알콜의 유리 전이 온도보다 적어도 약 5℃, 적어도 약 10℃, 적어도 약 15℃, 또는 적어도 약 20℃ 미만일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 온도는 당 알콜의 유리 전이 온도보다 적어도 약 5℃, 적어도 약 10℃, 적어도 약 15℃, 또는 적어도 약 20℃ 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2의, 상승된 온도에 이어, 냉동된 나노입자 현탁액의 온도는, 예를 들어, 원래의 제1 온도로 또는 임의의 다른 적합한 온도로 감소될 수 있다. 냉동된 나노입자 현탁액은 독립적으로 제1 및/또는 제2 온도 및/또는 제3 온도에서, 예를 들어, 약 1시간 내지 약 10시간, 1시간 내지 약 5시간, 약 1시간 내지 약 4시간, 또는 약 2시간 내지 약 5시간의 기간 동안 유지될 수 있다. 한 실시양태에서, 냉동된 나노입자 현탁액은 제1 온도에서 약 2시간 동안 유지될 수 있고, 제2 온도에서 약 3시간 동안 유지될 수 있고, 제3 온도에서 약 2시간 동안 유지될 수 있다.

냉동 스테이지 후에, 동결건조 사이클은 1차 건조 스테이지로 진행되고, 여기서 냉동된 나노입자 현탁액은 승화를 용이하게 하기 위해 진공에 적용된다. 냉동된 나노입자 현탁액이 유지되는 선반의 온도 및 진공 압력은 냉동된 나노입자 현탁액이 1차 건조 스테이지의 초기 승화 단계 동안 목적하는 온도를 유지하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 냉동된 나노입자 현탁액의 온도가 붕괴 온도 (즉, 예를 들어 냉동 건조 현미경에 의해 결정되는 바와 같이, 동결건조 케이크가 그의 구조를 상실하기 시작하는 온도) 미만이도록 선반 온도 및 진공 압력을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 스테이지 동안 냉동된 나노입자 현탁액의 온도는 붕괴 온도보다 적어도 약 1℃, 적어도 약 2℃, 적어도 약 3℃, 적어도 약 4℃, 또는 적어도 약 5℃ 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 건조 스테이지 동안의 진공 압력은 약 100 mTorr 내지 약 500 mTorr, 약 150 mTorr 내지 약 400 mTorr, 또는 약 200 mTorr 내지 약 300 mTorr일 수 있다. 한 실시양태에서, 1차 건조 스테이지 동안의 진공 압력은 약 250 mTorr일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1차 건조 스테이지의 길이는 약 12시간 내지 약 96시간, 약 12시간 내지 약 72시간, 또는 약 24시간 내지 약 48시간일 수 있다. 한 실시양태에서, 건조 시간은 약 1.5일일 수 있다.

일부 실시양태에서, 2차 건조 및 저장 스테이지가 냉동 스테이지에 후속하고, 이에 동결건조된 조성물이 형성된다. 특정 실시양태에서, 2차 건조 스테이지의 시작 전에 냉동된 나노입자 현탁액 중 약 70 중량% 내지 약 90 중량%의 물이 제거된다. 일부 실시양태에서, 2차 건조는 1차 건조보다 더 높은 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 2차 건조 온도는 약 0℃ 내지 약 40℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 40℃, 또는 약 30℃ 내지 약 40℃일 수 있다. 한 실시양태에서, 2차 건조 온도는 약 35℃일 수 있다. 특정 실시양태에서, 2차 건조는 진공 하에, 예를 들어, 1차 건조와 거의 동일한 압력 하에 수행될 수 있다.

2차 건조가 완료되면, 동결건조된 조성물은 동결건조기로부터 꺼낼 때까지 진공 하에 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 2차 건조보다 낮은 온도에서 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 약 0℃ 내지 약 30℃, 또는 약 10℃ 내지 약 30℃에서 저장될 수 있다. 한 실시양태에서, 동결건조된 조성물은 약 20℃에서 약 250 mTorr의 진공 하에 저장될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 a) 각각 소수성 중합체 분절 및 친수성 중합체 분절을 갖는 공중합체; 및 활성제를 포함하는 복수의 치료 입자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; b) 상기 조성물에 디사카라이드 및 시클로덱스트린을 첨가하는 단계; c) 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 조성물을 형성하는 단계; d) 동결건조된 조성물을 재구성하여 비경구 투여에 적합한 제제를 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조된, 비경구 투여를 위한 제약상 허용되는 제제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 재구성하는 단계는 유리하게는 수분 동안의 간단한 수동 혼합에 의해 관리될 수 있다. 재구성된 생성물 속성 (예를 들어, 약물 순도 및/또는 방출 프로파일)은 동결건조-전 조성물 (예를 들어, 현탁액)로부터 실질적으로 바뀌지 않을 수 있다.

동결건조시키는 단계는 조성물을 약 -40℃ 초과, 또는 예를 들어 약 -30℃ 미만의 온도에서 냉동시키고, 냉동된 조성물을 형성하고; 냉동된 조성물을 건조시켜 동결건조된 조성물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 건조시키는 단계는 약 50 mTorr에서 약 -25 내지 약 -34℃, 또는 약 -30 내지 약 -34℃의 온도에서 이루어질 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 동결건조된 제제에 당 알콜 및 염을 첨가하여 재구성 시 나노입자의 응집을 방지하는 것을 포함하는, 제약 나노입자 조성물에서 입자의 실질적 응집을 방지하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 시클로덱스트린이 또한 동결건조된 제제에 첨가된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 동결건조된 제제에 당 알콜 및 시클로덱스트린을 첨가하여 재구성 시 나노입자의 응집을 방지하는 것을 포함하는, 제약 나노입자 조성물에서 입자의 실질적 응집을 방지하는 방법을 제공한다.

본원에 개시된 나노입자는, 한 측면에 따르면, 제약상 허용되는 담체와 조합되어 제약 조성물을 형성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 담체는 하기 기재된 바와 같은 투여 경로, 표적 조직의 위치, 전달되는 약물, 약물의 전달 시간 경과 등에 기초하여 선택될 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 경구 및 비경구 경로를 포함한, 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 인간, 뿐만 아니라 예를 들어 포유동물, 조류, 파충류, 양서류 및 어류를 포함한 비-인간을 지칭한다. 예를 들어, 비-인간은 포유동물 (예를 들어 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류 또는 돼지)일 수 있다. 특정 실시양태에서 비경구 경로는 소화관에서 발견되는 소화 효소와의 접촉을 피하기 때문에 바람직하다. 이러한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 주사에 의해 (예를 들어 정맥내, 피하 또는 근육내, 복강내 주사), 직장으로, 질로, 국소로 (분말, 크림, 연고 또는 점적제에 의해), 또는 흡입에 의해 (분무에 의해) 투여될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본 발명의 나노입자는 그를 필요로 하는 대상체에게 전신으로, 예를 들어, 비경구로 또는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 고려되는 동결건조된 제약 조성물은 약 6 mL 내지 약 7 mL, 또는 약 6.6 mL의 용액을 사용하여 용기 내에서 현탁될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고려되는 동결건조된 제약 조성물의 용량은 약 25 mg 내지 약 50 mg의 활성제, 약 25 mg 내지 약 40 mg의 활성제, 약 30 mg 내지 약 40 mg의 활성제, 약 30 mg 내지 약 37 mg의 활성제, 또는 약 33 mg의 활성제를 포함할 수 있다

나노입자

일반적으로, "나노입자"는 1000 nm 미만, 예를 들어, 약 10 nm 내지 약 200 nm의 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다. 개시된 치료 나노입자는 약 60 내지 약 200 nm, 약 60 내지 약 190 nm, 또는 약 70 내지 약 190 nm, 또는 약 60 내지 약 180 nm, 또는 약 70 nm to 약 180 nm, 또는 약 50 nm to 약 200 nm, 또는 약 60 내지 약 120 nm, 또는 약 70 내지 약 120 nm, 또는 약 80 내지 약 120 nm, 또는 약 90 내지 약 120 nm, 또는 약 100 내지 약 120 nm, 또는 약 60 내지 약 130 nm, 또는 약 70 내지 약 130 nm, 또는 약 80 내지 약 130 nm, 또는 약 90 내지 약 130 nm, 또는 약 100 내지 약 130 nm, 또는 약 110 내지 약 130 nm, 또는 약 60 내지 약 140 nm, 또는 약 70 내지 약 140 nm, 또는 약 80 내지 약 140 nm, 또는 약 90 내지 약 140 nm, 또는 약 100 내지 약 140 nm, 또는 약 110 내지 약 140 nm, 또는 약 60 내지 약 150 nm, 또는 약 70 내지 약 150 nm, 또는 약 80 내지 약 150 nm, 또는 약 90 내지 약 150 nm, 또는 약 100 내지 약 150 nm, 또는 약 110 내지 약 150 nm, 또는 약 120 내지 약 150 nm의 직경을 갖는 나노입자를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 나노입자는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 생체적합성 및/또는 생분해성 중합체를 포함한다. 예를 들어, 고려되는 나노입자는 약 35 내지 약 99.6 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 99.6 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 99.5 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 99 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 98 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 97 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 96 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 95 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 94 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 93 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 92 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 91 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 90 중량%, 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 85 중량%, 및 일부 실시양태에서 약 50 내지 약 80 중량%의, 생분해성 중합체 및 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)을 포함하는 1종 이상의 블록 공중합체, 및 약 0 내지 약 50 중량%의 생분해성 단독중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 약 0.2 내지 약 35 중량%, 약 0.2 내지 약 30 중량%, 약 0.2 내지 약 20 중량%, 약 0.2 내지 약 10 중량%, 약 0.2 내지 약 5 중량%, 약 0.5 내지 약 5 중량%, 약 0.75 내지 약 5 중량%, 약 1 내지 약 5 중량%, 약 2 내지 약 5 중량%, 약 3 내지 약 5 중량%, 약 1 내지 약 30 중량%, 약 1 내지 약 20 중량%, 약 2 내지 약 20 중량%, 약 5 내지 약 20 중량%, 약 1 내지 약 15 중량%, 약 2 내지 약 15 중량%, 약 3 내지 약 15 중량%, 약 4 내지 약 15 중량%, 약 5 내지 약 15 중량%, 약 1 내지 약 10 중량%, 약 2 내지 약 10 중량%, 약 3 내지 약 10 중량%, 약 4 내지 약 10 중량%, 약 5 내지 약 10 중량%, 약 10 내지 약 30 중량%, 또는 약 15 내지 약 25 중량%의 활성제를 포함할 수 있다.

한 세트의 실시양태에서, 나노입자는 내부, 및 내부와 상이한 조성을 갖는 표면을 가질 수 있고, 즉 적어도 하나의 화합물이 내부에 존재하되 표면 상에는 존재하지 않을 수 있고/있거나 (또는 그 반대의 경우) 적어도 하나의 화합물이 내부 및 표면 상에 상이한 농도로 존재한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화합물, 예컨대 표적화 모이어티는 입자의 내부 및 표면 둘 다에 존재할 수 있지만, 입자의 내부보다 표면 상에 더 높은 농도로 존재할 수 있다. 그러나 일부 경우에 입자의 내부에서의 농도는 본질적으로 0이 아닐 수 있고, 즉 입자의 내부에 검출가능한 양의 화합물이 존재한다.

일부 경우에, 입자의 내부는 입자의 표면보다 더 소수성이다. 예를 들어, 입자의 내부는 입자의 표면에 비해 상대적으로 소수성일 수 있고, 약물 또는 다른 페이로드가 소수성일 수 있고, 입자의 상대적으로 소수성인 중심과 용이하게 회합된다. 따라서, 약물 또는 다른 페이로드는 입자의 내부 내에 함유될 수 있고, 이는 입자를 둘러싸는 외부 환경으로부터 이를 보호할 수 있다 (또는 그 반대의 경우). 예를 들어, 대상체에게 투여된 입자 내에 함유된 약물 또는 다른 페이로드는 대상체의 신체로부터 보호될 것이고, 신체는 또한 약물로부터 적어도 소정의 기간 동안 실질적으로 단리될 수 있다.

예를 들어, 제1 비-관능화된 중합체; 임의적인 제2 비-관능화된 중합체; 표적화 모이어티를 포함하는 임의적인 관능화된 중합체; 및 치료제를 포함하는 치료 중합체 나노입자가 본원에 개시된다. 특정한 실시양태에서, 제1 비-관능화된 중합체는 PLA, PLGA, 또는 PEG, 또는 그의 공중합체, 예를 들어 이블록 공중합체 PLA-PEG이다. 예를 들어, 예시적인 나노입자는 약 0.065 g/cm³, 또는 약 0.01 내지 약 0.10 g/cm³의 밀도를 갖는 PEG 코로나를 가질 수 있다.

개시된 나노입자는 예를 들어 당 알콜 및 시클로덱스트린을 함유할 수 있는 용액 중에서 적어도 약 3일, 약 4일 또는 적어도 약 5일 동안 실온에서 또는 25℃에서 안정할 수 있다 (예를 들어 실질적으로 모든 활성제를 보유할 수 있다).

일부 실시양태에서, 고려되는 나노입자는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 적합한 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 나노입자에의 사용을 위해 고려되는 예시적인 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD), 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린, 카르복시메틸 에틸-β-시클로덱스트린, 디에틸-β-시클로덱스트린, 트리-O-알킬--β-시클로덱스트린, 글루코실-β-시클로덱스트린, 및 말토실-β-시클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로덱스트린은 중합체에 공유 부착될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 시클로덱스트린은 키토산에 공유 부착될 수 있다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, 고려되는 나노입자는 약 0.05 내지 약 35 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 0.05 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 0.1 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 0.5 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 1 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 2 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 10 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 15 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 20 내지 약 30 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 15 내지 약 25 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 25 중량%의 시클로덱스트린, 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 20 중량%의 시클로덱스트린, 또는 일부 실시양태에서 약 5 내지 약 15 중량%의 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 또한 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있는 지방 알콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 나노입자는 C₈-C₃₀ 알콜, 예컨대 세틸 알콜, 옥탄올, 스테아릴 알콜, 아라키딜 알콜, 도코소날 또는 옥타소날을 포함할 수 있다.

나노입자는 제어 방출 특성을 가질 수 있고, 예를 들어 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어 1일, 1주 또는 그 초과에 걸쳐 소정량의 치료제를 환자에게, 예를 들어 환자의 특정 부위에 전달할 수 있다.

일부 실시양태에서, 개시된 나노입자는 예를 들어 포스페이트 완충제 용액 중 실온 및/또는 37℃에 배치된 경우 활성제의 약 2% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 10% 미만을 (예를 들어 약 1분 내지 약 30분에 걸쳐) 실질적으로 즉시 방출한다.

또 다른 실시양태에서, 개시된 나노입자는 예를 들어 포스페이트 완충제 용액 중 실온 또는 37℃에 배치된 경우 0.5시간 또는 그 초과 동안 활성제의 약 40% 미만, 50% 미만, 또는 60% 미만, 70% 미만을 방출할 수 있다. 한 실시양태에서, 개시된 나노입자는 포스페이트 완충제 용액 중 37℃에 배치된 경우 0.5시간에 걸쳐 치료제의 약 70% 미만을 방출할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 개시된 나노입자는 예를 들어 포스페이트 완충제 용액 중 실온 또는 37℃에 배치된 경우 1일 또는 그 초과 동안 약 20% 미만, 약 30% 미만, 약 40% 미만, 50% 미만, 또는 심지어 60% 미만 (또는 그 초과)을 방출할 수 있다. 한 실시양태에서, 개시된 나노입자는 포스페이트 완충제 용액 중 실온에 배치된 경우 2시간에 걸쳐 치료제의 약 60% 미만을 방출할 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체 또는 환자에게 개시된 나노입자 또는 개시된 나노입자를 포함하는 조성물을 투여한 후, 환자에서의 치료제의 최대 혈장 농도 (C_max)는 단독으로 투여된 경우 (예를 들어 나노입자의 일부로서가 아님)의 치료제의 C_max와 비교하여 실질적으로 더 높다.

또 다른 실시양태에서, 치료제를 포함하는 개시된 나노입자는 대상체에게 투여된 경우, 단독으로 투여된 치료제의 t_max와 비교하여 실질적으로 더 긴 치료제의 t_max를 가질 수 있다.

이러한 입자의 라이브러리가 또한 형성될 수 있다. 예를 들어, 입자 내 2종 (또는 그 초과)의 중합체의 비를 다르게 함으로써, 이들 라이브러리는 스크리닝 검사, 고-처리량 검정 등에 유용할 수 있다. 라이브러리 내의 실체는 상기 기재된 바와 같은 특성에 의해 달라질 수 있고, 일부 경우에 입자의 하나 초과의 특성이 라이브러리 내에서 달라질 수 있다. 따라서, 한 실시양태는 상이한 특성을 갖는 중합체의 상이한 비를 갖는 나노입자의 라이브러리에 관한 것이다. 라이브러리는 임의의 적합한 비(들)의 중합체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 생체적합성 중합체는 소수성 중합체이다. 생체적합성 중합체의 비제한적 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드 및/또는 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함한다.

중합체

일부 실시양태에서, 본 발명의 나노입자는 중합체 매트릭스 및 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 및/또는 표적화 모이어티 (즉, 저분자량 PSMA 리간드)는 중합체 매트릭스의 적어도 일부와 회합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티 (예를 들어, 리간드)는 중합체 매트릭스의 표면과 공유 회합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 공유 회합은 링커에 의해 매개된다. 치료제는 중합체 매트릭스의 표면과 회합될 수 있고/거나, 그 내에 캡슐화될 수 있고/거나, 그에 의해 둘러싸일 수 있고/거나, 그 전반에 분산될 수 있다.

광범위한 중합체 및 이로부터 입자를 형성하는 방법은 약물 전달의 관련 기술분야에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시내용은 적어도 2종의 거대분자를 갖는 나노입자에 관한 것이며, 여기서 제1 거대분자는 저분자량 리간드 (예를 들어, 표적화 모이어티)에 결합된 제1 중합체를 포함하고; 제2 거대분자는 표적화 모이어티에 결합되지 않은 제2 중합체를 포함한다. 나노입자는 1종 이상의 추가의 비관능화된 중합체를 임의로 포함할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "중합체"는 관련 기술분야에 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미로 제공되며, 즉 공유 결합에 의해 연결된 하나 이상의 반복 단위 (단량체)를 포함하는 분자 구조이다. 반복 단위는 모두 동일할 수 있거나, 또는 일부 경우에, 1종 초과 유형의 반복 단위가 중합체 내에 존재할 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 생물학적으로 유래되며, 즉 생체중합체일 수 있다. 비제한적 예는 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 일부 경우에, 추가의 모이어티, 예를 들어 생물학적 모이어티, 예컨대 하기 기재된 것이 또한 중합체 내에 존재할 수 있다. 1종 초과 유형의 반복 단위가 중합체 내에 존재하는 경우에, 중합체는 "공중합체"인 것으로 지칭된다. 중합체를 사용하는 임의의 실시양태에서, 사용되는 중합체는 일부 경우에 공중합체일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 공중합체를 형성하는 반복 단위는 임의의 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 반복 단위는 무작위 순서로, 교대 순서로, 또는 블록 공중합체로서 배열될 수 있으며, 즉 각각 제1 반복 단위 (예를 들어 제1 블록)를 포함하는 하나 이상의 영역, 및 각각 제2 반복 단위 (예를 들어 제2 블록)를 포함하는 하나 이상의 영역 등을 포함한다. 블록 공중합체는 별개의 블록을 2개 (이블록 공중합체), 3개 (삼블록 공중합체), 또는 그 초과 개수로 가질 수 있다.

개시된 입자는, 일부 실시양태에서, 통상적으로 2종 이상의 중합체를 함께 공유 결합시킴으로써 서로 회합된 2종 이상의 중합체 (예컨대 본원에 기재된 것)를 설명하는 공중합체를 포함할 수 있다. 따라서, 공중합체는 함께 접합되어 블록 공중합체를 형성하는 제1 중합체 및 제2 중합체를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 중합체는 블록 공중합체의 제1 블록일 수 있고, 제2 중합체는 블록 공중합체의 제2 블록일 수 있다. 물론, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 블록 공중합체가 일부 경우에 중합체의 다중 블록을 함유할 수 있고, 본원에 사용된 "블록 공중합체"가 단지 단일 제1 블록 및 단일 제2 블록을 갖는 블록 공중합체로만 제한되지는 않는다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 블록 공중합체는 제1 중합체를 포함하는 제1 블록, 제2 중합체를 포함하는 제2 블록, 및 제3 중합체 또는 제1 중합체를 포함하는 제3 블록 등을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 임의의 개수의 제1 중합체의 제1 블록 및 제2 중합체의 제2 블록 (및 특정 경우에, 제3 블록, 제4 블록 등)을 함유할 수 있다. 또한, 블록 공중합체가 일부 경우에 다른 블록 공중합체로부터 형성될 수도 있다는 것에 주목해야 한다. 예를 들어, 제1 블록 공중합체는 또 다른 중합체 (이는 단독중합체, 생체중합체, 또 다른 블록 공중합체 등일 수 있음)에 접합되어 다중 유형의 블록을 함유하는 새로운 블록 공중합체를 형성하고/거나, 다른 모이어티 (예를 들어 비-중합체 모이어티)에 접합될 수 있다.

일부 실시양태에서, 중합체는 락트산 및 글리콜산 단위를 포함하는 공중합체, 예컨대 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) (총괄적으로 본원에서 "PLGA"로 지칭됨); 및 글리콜산 단위를 포함하는 단독중합체 (본원에서 "PGA"로 지칭됨), 및 락트산 단위를 포함하는 단독중합체, 예컨대 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락티드, 폴리-D-락티드, 및 폴리-D,L-락티드 (총괄적으로 본원에서 "PLA"로 지칭됨)를 포함하는 폴리에스테르일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예시적인 폴리에스테르는 예를 들어 폴리히드록시산; 락티드 및 글리콜리드의 PEG화 중합체 및 공중합체 (예를 들어 PEG화 PLA, PEG화 PGA, PEG화 PLGA, 및 그의 유도체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는 예를 들어 폴리무수물, 폴리(오르토 에스테르) PEG화 폴리(오르토 에스테르), 폴리(카프로락톤), PEG화 폴리(카프로락톤), 폴리리신, PEG화 폴리리신, 폴리(에틸렌 이민), PEG화 폴리(에틸렌 이민), 폴리(L-락티드-코-L-리신), 폴리(세린 에스테르), 폴리(4-히드록시-L-프롤린 에스테르), 폴리[α-(4-아미노부틸)-L-글리콜산], 및 그의 유도체를 포함한다.

일부 실시양태에서, 중합체는 PLGA일 수 있다. PLGA는 락트산 및 글리콜산의 생체적합성 및 생분해성 공중합체이고, 다양한 형태의 PLGA가 락트산:글리콜산의 비에 의해 특징화될 수 있다. 락트산은 L-락트산, D-락트산, 또는 D,L-락트산일 수 있다. PLGA의 분해 속도는 락트산-글리콜산 비를 변경함으로써 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용될 PLGA는 대략 85:15, 대략 75:25, 대략 60:40, 대략 50:50, 대략 40:60, 대략 25:75, 또는 대략 15:85의 락트산:글리콜산 비에 의해 특징화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자의 중합체 (예를 들어 PLGA 블록 공중합체 또는 PLGA-PEG 블록 공중합체)에서의 락트산 대 글리콜산 단량체의 비는 다양한 파라미터가 최적화되도록 선택될 수 있으며, 예컨대 수분 흡수, 치료제 방출 및/또는 중합체 분해 동역학이 최적화될 수 있다.

본원에 개시된 입자는 PEG를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있다. 또한, 특정 실시양태는 폴리(에스테르-에테르)를 함유하는 공중합체, 예를 들어 에스테르 결합 (예를 들어 R-C(O)-O-R' 결합) 및 에테르 결합 (예를 들어 R-O-R' 결합)에 의해 연결된 반복 단위를 갖는 중합체에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 카르복실산 기를 함유하는 생분해성 중합체, 예를 들어 가수분해성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 반복 단위와 접합되어 폴리(에스테르-에테르)를 형성할 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 반복 단위를 함유하는 중합체 (예를 들어 공중합체, 예를 들어 블록 공중합체)는 또한 "PEG화" 중합체로서 지칭될 수 있다.

예를 들어 PEG가 리간드에 접합되지 않은 경우에, PEG가 종결될 수 있고 말단 기를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, PEG는 히드록실, 메톡시 또는 다른 알콕실 기, 메틸 또는 다른 알킬 기, 아릴 기, 카르복실산, 아민, 아미드, 아세틸 기, 구아니디노 기 또는 이미다졸에서 종결될 수 있다. 다른 고려되는 말단 기는 아지드, 알킨, 말레이미드, 알데히드, 히드라지드, 히드록실아민, 알콕시아민 또는 티올 모이어티를 포함한다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 EDC (l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드) 및 NHS (N-히드록시숙신이미드)를 사용하여 중합체를 아민에서 종결되는 PEG 기에 반응시킴으로써, 개환 중합 기술 (ROMP) 등에 의해 중합체를 PEG화하는 방법 및 기술을 알 것이다.

개시된 입자는 예를 들어 PEG 및 PL(G)A의 이블록 공중합체를 포함할 수 있으며, 여기서 예를 들어 PEG 부분은 약 1,000-20,000, 예를 들어 약 2,000-20,000, 예를 들어 약 2 내지 약 10,000의 수 평균 분자량을 가질 수 있고, PL(G)A 부분은 약 5,000 내지 약 20,000, 또는 약 5,000-100,000, 예를 들어 약 20,000-70,000, 예를 들어 약 15,000-50,000의 수 평균 분자량을 가질 수 있다.

예를 들어, 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 약 10 내지 약 99 중량%, 또는 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 약 20 내지 약 80 중량%, 약 40 내지 약 80 중량%, 또는 약 30 내지 약 50 중량%, 또는 약 70 내지 약 90 중량%를 포함하는 예시적인 치료 나노입자가 본원에 개시된다. 예시적인 폴리(락트)산-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체는 약 15 내지 약 20 kDa, 또는 약 10 내지 약 25 kDa의 수 평균 분자량의 폴리(락트)산 및 약 4 내지 약 6, 또는 약 2 kDa 내지 약 10 kDa의 수 평균 분자량의 폴리(에틸렌)글리콜을 포함할 수 있다.

개시된 나노입자는 약 1 내지 약 50 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산 (PEG를 포함하지 않음)을 임의로 포함할 수 있거나, 또는 약 1 내지 약 50 중량%, 또는 약 10 내지 약 50 중량% 또는 약 30 내지 약 50 중량%의 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리 (글리콜)산을 임의로 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리(락트)산 또는 폴리(락트)산-코-폴리(글리콜)산은 약 5 내지 약 15 kDa, 또는 약 5 내지 약 12 kDa의 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 예시적인 PLA는 약 5 내지 약 10 kDa의 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 예시적인 PLGA는 약 8 내지 약 12 kDa의 수 평균 분자량을 가질 수 있다.

표적화 모이어티

임의적인 표적화 모이어티, 즉 생물학적 실체, 예를 들어 막 성분, 세포 표면 수용체, 전립선 특이적 막 항원 등에 결합할 수 있거나 또는 달리 이와 회합될 수 있는 모이어티를 포함할 수 있는 나노입자가 본원에 제공된다. 입자의 표면 상에 존재하는 표적화 모이어티는 입자가 특정한 표적화 부위, 예를 들어 종양, 질환 부위, 조직, 기관, 세포 유형 등에 국재화되도록 할 수 있다. 이와 같이, 나노입자는 이에 "표적 특이적"일 수 있다. 약물 또는 다른 페이로드는 이어서, 일부 경우에, 입자로부터 방출되고, 특정한 표적화 부위와 국부로 상호작용하게 될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 약물 또는 다른 페이로드는 제어 방출 방식으로 입자로부터 방출되고, 특정한 표적화 부위 (예를 들어, 종양)와 국부로 상호작용하게 될 수 있다. (예를 들어, "제어-방출 시스템"의 문맥에서) 본원에 사용된 용어 "제어 방출 (및 이러한 용어의 변형)은 일반적으로, 선택된 부위에서의 또는 달리 속도, 간격 및/또는 양에 있어서 제어가능한, 물질 (예를 들어 약물)의 방출을 포괄하는 것으로 의도된다. 제어 방출은 실질적으로 연속 전달, 패턴화된 전달 (예를 들어 규칙적 또는 불규칙적 시간 간격으로 중단되는, 소정의 기간에 걸친 간헐적 전달), 및 선택된 물질의 볼루스 전달 (예를 들어, 물질이 상대적으로 단기간 (예를 들어 수초 또는 수분)에 걸친 경우 미리 결정된 별개의 양으로서)을 포괄하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.

한 실시양태에서, 개시된 나노입자는 저분자량 리간드, 예를 들어 저분자량 PSMA 리간드인 표적화 모이어티를 포함한다.

예를 들어, 저분자량 PSMA 리간드는

및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체일 수 있다. 특히, 부틸-아민 화합물은 특히 그의 벤젠 고리가 결여되어 있기 때문에 합성의 용이성에서 이점을 갖는다.

예를 들어, 개시된 나노입자는

에 의해 나타내어지는 접합체를 포함할 수 있고, 여기서 y는 약 222이고 z는 약 114이다.

예를 들어, 개시된 나노입자는

로부터 선택된 중합체 화합물을 포함하며,

여기서 R₁은 H, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C₁-C₂₀ 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₂는 결합, 에스테르 연결 또는 아미드 연결이고;

R₃은 C₁-C₁₀ 알킬렌 또는 결합이고;

x는 50 내지 약 1500, 예를 들어 약 170 내지 약 260이고;

y는 0 내지 약 50이고, 예를 들어 y는 0이고;

z는 약 30 내지 약 456, 또는 약 30 내지 약 200이고, 예를 들어 z는 약 80 내지 약 130이다.

치료제

한 실시양태에서, 활성제 또는 치료제는 예를 들어 개시된 나노입자의 일부를 형성하는 개시된 중합체에 접합될 수 있고 (또는 접합될 수 없고), 예를 들어 활성제는 공중합체, 예컨대 PLA-PEG 또는 PLGA-PEG의 PLA 또는 PGLA, 또는 PLA 또는 PLGA 부분에 접합 (예를 들어 직접 또는 연결 모이어티를 통해 예를 들어 공유 결합)될 수 있다.

한 측면에서, 예를 들어 치료제 (예를 들어 항암제 또는 항염증제), 진단제 (예를 들어 조영제; 방사성핵종; 및 형광, 발광 및 자기 모이어티), 예방제 (예를 들어 백신), 및/또는 기능식품 작용제 (예를 들어 비타민, 미네랄 등)를 포함한 임의의 작용제가 개시된 나노입자에 의해 전달될 수 있다. 본 발명에 따라 전달될 예시적인 작용제는 소분자 (예를 들어 세포독성제 또는 항염증제), 핵산 (예를 들어 siRNA, RNAi, 및 마이크로RNA 작용제), 단백질 (예를 들어 항체), 펩티드, 지질, 탄수화물, 호르몬, 금속, 방사성 원소 및 화합물, 약물, 백신, 면역학적 작용제 등, 및/또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 전달될 작용제는 암의 치료에 유용한 작용제이다.

특정한 실시양태에서, 약물 또는 다른 페이로드는 제어 방출 방식으로 입자로부터 방출되고, 특정한 표적화 부위 (예를 들어 종양 또는 염증발생 조직)와 국부로 상호작용하게 될 수 있다. (예를 들어, "제어-방출 시스템"의 문맥에서) 본원에 사용된 용어 "제어 방출" (및 이러한 용어의 변형)은 일반적으로, 선택된 부위에서의 또는 달리 속도, 간격 및/또는 양에 있어서 제어가능한, 물질 (예를 들어 약물)의 방출을 포괄하는 것으로 의도된다. 제어 방출은 실질적으로 연속 전달, 패턴화된 전달 (예를 들어 규칙적 또는 불규칙적 시간 간격으로 중단되는, 소정의 기간에 걸친 간헐적 전달), 및 선택된 물질의 볼루스 전달 (예를 들어, 물질이 상대적으로 단기간 (예를 들어 수초 또는 수분)에 걸친 경우 미리 결정된 별개의 양으로서)을 포괄하나, 반드시 이에 제한되지는 않는다.

활성제 또는 약물은 치료제 (예를 들어 화학요법제) 예컨대 mTor 억제제 (예를 들어, 시롤리무스, 템시롤리무스, 또는 에베롤리무스), 빈카 알칼로이드 (예를 들어 비노렐빈 또는 빈크리스틴), 디테르펜 유도체, 탁산 (예를 들어 파클리탁셀 또는 그의 유도체 예컨대 DHA-파클리탁셀 또는 PG-파클리탁셀 또는 도세탁셀), 심혈관제 (예를 들어 이뇨제, 혈관확장제, 안지오텐신 전환 효소, 베타 차단제, 알도스테론 길항제, 또는 혈액 희석제), 코르티코스테로이드, 항대사물 또는 항폴레이트제 작용제 (예를 들어 메토트렉세이트), 화학요법제 (예를 들어 에포틸론 B), 알킬화제 (예를 들어 벤다무스틴)일 수 있거나, 또는 활성제 또는 약물은 siRNA일 수 있다.

한 세트의 실시양태에서, 페이로드는 약물 또는 1종 초과의 약물의 조합물이다. 이러한 입자는, 예를 들어 표적화 모이어티를 사용하여, 약물을 함유하는 입자가 대상체 내의 특정한 국재화된 위치를 향하도록, 예를 들어 약물의 국재화된 전달이 일어나도록 할 수 있는 실시양태에서 유용할 수 있다. 예시적인 치료제는 화학요법제, 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 겜시타빈 (겜자르), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 베노렐빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈카 알칼로이드 예컨대 빈블라스틴 또는 빈크리스틴; 블레오마이신, 파클리탁셀 (탁솔), 도세탁셀 (탁소테레), 카바지탁셀, 알데스류킨, 아스파라기나제, 부술판, 카르보플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT-11, 10-히드록시-7-에틸캄프토테신 (SN38), 다카르바진, S-I 카페시타빈, 프토라푸르, 5'데옥시플루오로우리딘, UFT, 에닐우라실, 데옥시시티딘, 5-아자시토신, 5-아자데옥시시토신, 알로퓨리놀, 2-클로로아데노신, 트리메트렉세이트, 아미노프테린, 메틸렌-10-데아자아미노프테린 (MDAM), 옥사플라틴, 피코플라틴, 테트라플라틴, 사트라플라틴, 백금-DACH, 오르마플라틴, CI-973, JM-216, 및 그의 유사체, 에피루비신, 에토포시드 포스페이트, 9-아미노캄프토테신, 10,11-메틸렌디옥시캄프토테신, 카레니테신, 9-니트로캄프토테신, TAS 103, 빈데신, L-페닐알라닌 머스타드, 이포스파미드메포스파미드, 퍼포스파미드, 트로포스파미드 카르무스틴, 세무스틴, 에포틸론 A-E, 토무덱스, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 암사크린, 에토포시드 포스페이트, 카레니테신, 아시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 아만타딘, 리만타딘, 라미부딘, 지도부딘, 베바시주맙, 트라스투주맙, 리툭시맙, 5-플루오로우라실, 및 그의 조합을 포함한다.

잠재적으로 적합한 약물의 비제한적 예는 예를 들어 카바지탁셀, 미톡산트론, 및 미톡산트론 히드로클로라이드를 포함한 항암제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 페이로드는 항암 약물 예컨대 20-epi-1, 25 디히드록시비타민 D3, 4-이포메아놀, 5-에티닐우라실, 9-디히드로탁솔, 아비라테론, 아시비신, 아클라루비신, 아코다졸 히드로클로라이드, 아크로닌, 아실풀벤, 아데시페놀, 아도젤레신, 알데스류킨, 모든-tk 길항제, 알트레타민, 암바무스틴, 암보마이신, 아메탄트론 아세테이트, 아미독스, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 안드로그라폴리드, 혈관신생 억제제, 길항제 D, 길항제 G, 안타렐릭스, 안트라마이신, 항-배방화 형태발생 단백질-1, 항에스트로겐, 안티네오플라스톤, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아피디콜린 글리시네이트, 아폽토시스 유전자 조정제, 아폽토시스 조절제, 아퓨린산, ARA-CDP-DL-PTBA, 아르기닌 데아미나제, 아스파라기나제, 아스페를린, 아술라크린, 아타메스탄, 아트리무스틴, 악시나스타틴 1, 악시나스타틴 2, 악시나스타틴 3, 아자시티딘, 아자세트론, 아자톡신, 아자티로신, 아제테파, 아조토마이신, 바카틴 III 유도체, 발라놀, 바티마스타트, 벤조클로린, 벤조데파, 벤조일스타우로스포린, 베타 락탐 유도체, 베타-알레틴, 베타클라마이신 B, 베툴린산, BFGF 억제제, 비칼루타미드, 비산트렌, 비산트렌 히드로클로라이드, 비스아주이디닐스페르민, 비스나피드, 비스나피드 디메실레이트, 비스트라텐 A, 비젤레신, 블레오마이신, 블레오마이신 술페이트, BRC/ABL 길항제, 브레플레이트, 브레퀴나르 소듐, 브로피리민, 부도티탄, 부술판, 부티오닌 술폭시민, 칵티노마이신, 칼시포트리올, 칼포스틴 C, 칼루스테론, 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈, 카라세라이드, 카바지탁셀, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르복스아미드-아미노-트리아졸, 카르복시아미도트리아졸, 카레스트 M3, 카르무스틴, earn 700, 연골 유래 억제제, 카루비신 히드로클로라이드, 카르젤레신, 카세인 키나제 억제제, 카스타노스페르민, 세크로핀 B, 세데핀골, 세트로렐릭스, 클로람부실, 클로린, 클로로퀴녹살린 술폰아미드, 시카프로스트, 시롤레마이신, 시스플라틴, 시스-포르피린, 클라드리빈, 클로미펜 유사체, 클로트리마졸, 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B, 콤브레타스타틴 A4, 콤브레타스타틴 유사체, 코나게닌, 크람베시딘 816, 크리스나톨, 크리스나톨 메실레이트, 크립토피신 8, 크립토피신 A 유도체, 쿠라신 A, 시클로펜트안트라퀴논, 시클로포스파미드, 시클로플라탐, 시페마이신, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 세포용해 인자, 시토스타틴, 다카르바진, 다클릭시맙, 닥티노마이신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 데시타빈, 데히드로디뎀닌 B, 데슬로렐린, 덱스이포스파미드, 덱스오르마플라틴, 덱스라족산, 덱스베라파밀, 데자구아닌, 데자구아닌 메실레이트, 디아지쿠온, 디뎀닌 B, 디독스, 디에티히오르스페르민, 디히드로-5-아자시티딘, 디옥사마이신, 디페닐 스피로무스틴, 도세탁셀, 도코산올, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, 드롤록시펜, 드롤록시펜 시트레이트, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 드로나비놀, 두아조마이신, 두오칸니신 SA, 에브셀렌, 에코무스틴, 에다트렉세이트, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로미틴, 에플로미틴 히드로클로라이드, 엘레멘, 엘사르니트루신, 에미테푸르, 엔로플라틴, 엔프로메이트, 에피프로피딘, 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드, 에프리스테리드, 에르불로졸, 적혈구 유전자 요법 벡터 시스템, 에소루비신 히드로클로라이드, 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 유사체, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에스트로겐 효능제, 에스트로겐 길항제, 에타니다졸, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에토프린, 엑세메스탄, 파드로졸, 파드로졸 히드로클로라이드, 파자라빈, 펜레티니드, 필그라스팀, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플레젤라스틴, 플록수리딘, 플루아스테론, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드, 플루오로우라실, 플루로시타빈, 포르페니멕스, 포르메스탄, 포스퀴돈, 포스트리에신, 포스트리에신 소듐, 포테무스틴, 가돌리늄 텍사피린, 질산갈륨, 갈로시타빈, 가니렐릭스, 젤라티나제 억제제, 겜시타빈, 겜시타빈 히드로클로라이드, 글루타티온 억제제, 헵술팜, 헤레귤린, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 히드록시우레아, 히페리신, 이반드론산, 이다루비신, 이다루비신 히드로클로라이드, 이독시펜, 이드라만톤, 이포스파미드, 이흐노포신, 일로마스타트, 이미다조아크리돈, 이미퀴모드, 면역자극 펩티드, 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-Nl, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-IA, 인터페론 감마-IB, 인터페론, 인터류킨, 이오벤구안, 아이오도독소루비신, 이프로플라틴, 이리노테칸, 이리노테칸 히드로클로라이드, 이로플락트, 이르소글라딘, 이소벤가졸, 이소호모할리콘드린 B, 이타세트론, 자스플라키놀리드, 카할랄리드 F, 라멜라린-N 트리아세테이트, 란레오티드, 란레오티드 아세테이트, 레이나마이신, 레노그라스팀, 렌티난 술페이트, 렙톨스타틴, 레트로졸, 백혈병 억제 인자, 백혈구 알파 인터페론, 류프롤리드 아세테이트, 류프롤리드/에스트로겐/프로게스테론, 류프로렐린, 레바미솔, 리아로졸, 리아로졸 히드로클로라이드, 선형 폴리아민 유사체, 친지성 디사카라이드 펩티드, 친지성 백금 화합물, 리소클리나미드, 로바플라틴, 롬브리신, 로메트렉솔, 로메트렉솔 소듐, 로무스틴, 로니다민, 로속산트론, 로속산트론 히드로클로라이드, 로바스타틴, 록소리빈, 루르토테칸, 루테튬 텍사피린 리소필린, 용해 펩티드, 마이탄신, 만노스타틴 A, 마리마스타트, 마소프로콜, 마스핀, 마트릴리신 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 메이탄신, 메클로레타민 히드로클로라이드, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 메르캅토퓨린, 메테렐린, 메티오니나제, 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 소듐, 메토클로프라미드, 메토프린, 메투레데파, 미세조류 단백질 키나제 C 억제제, MIF 억제제, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치된 이중 가닥 RNA, 미틴도미드, 미토카르신, 미토크로민, 미토길린, 미토구아존, 미토락톨, 미토말신, 미토마이신, 미토마이신 유사체, 미토나피드, 미토스퍼, 미토탄, 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모파로텐, 몰그라모스팀, 모노클로날 항체, 인간 융모성 고나도트로핀, 모노포스포릴 지질 a/미오박테리움 세포벽 SK, 모피다몰, 다중 약물 저항성 유전자 억제제, 다중 종양 억제제 1-기반 요법, 머스타드 항암제, 미카퍼옥시드 B, 미코박테리아 세포벽 추출물, 미코페놀산, 미리아포론, n-아세틸디날린, 나파렐린, 나그레스팁, 날록손/펜타조신, 나파빈, 나프테르핀, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 네모루비신, 네리드론산, 중성 엔도펩티다제, 닐루타미드, 니사마이신, 산화질소 조정제, 니트록시드 항산화제, 니트룰린, 노코다졸, 노갈라마이신, n-치환된 벤즈아미드, O6-벤질구아닌, 옥트레오티드, 오키세논, 올리고뉴클레오티드, 오나프리스톤, 온단세트론, 오라신, 경구 시토카인 유도인자, 오르마플라틴, 오사테론, 옥살리플라틴, 옥사우노마이신, 옥시수란, 파클리탁셀, 파클리탁셀 유사체, 파클리탁셀 유도체, 팔라우아민, 팔미토일리족신, 파미드론산, 파낙시트리올, 파노미펜, 파라박틴, 파젤립틴, 페가스파르가제, 펠데신, 펠리오마이신, 펜타무스틴, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜토스타틴, 펜트로졸, 페플로마이신 술페이트, 퍼플루브론, 퍼포스파미드, 페릴릴 알콜, 페나지노마이신, 페닐아세테이트, 포스파타제 억제제, 피시바닐, 필로카르핀 히드로클로라이드, 피포브로만, 피포술판, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 히드로클로라이드, 플라세틴 A, 플라세틴 B, 플라스미노겐 활성화제 억제제, 백금 착물, 백금 화합물, 백금-트리아민 착물, 플리카마이신, 플로메스탄, 포르피머 소듐, 포르피로마이신, 프레드니무스틴, 프로카르바진 히드로클로라이드, 프로필 비스-아크리돈, 프로스타글란딘 J2, 전립선 암종 항안드로겐, 프로테아솜 억제제, 단백질 A-기반 면역 조정제, 단백질 키나제 C 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 퓨로마이신, 퓨로마이신 히드로클로라이드, 푸르푸린, 피라조루린, 피라졸로아크리딘, 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체, RAF 길항제, 랄티트렉세드, 라모세트론, RAS 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, RAS 억제제, RAS-GAP 억제제, 탈메틸화된 레텔립틴, 레늄 RE 186 에티드로네이트, 리족신, 리보프린, 리보자임, RH 레티나르니드, RNAi, 로글레티미드, 로히투킨, 로무르티드, 로퀴니멕스, 루비기논 Bl, 루복실, 사핀골, 사핀골 히드로클로라이드, 사인토핀, sarcnu, 사르코피톨 A, 사르그라모스팀, SDI1 모방체, 세무스틴, 노쇠 유래 억제제 1, 센스 올리고뉴클레오티드, 신호 전달 억제제, 신호 전달 조정제, 심트라젠, 단일 쇄 항원 결합 단백질, 시조피란, 소부족산, 소듐 보로캅테이트, 소듐 페닐아세테이트, 솔베롤, 소마토메딘 결합 단백질, 소네르민, 스파르포세이프 소듐, 스파르포스산, 스파르소마이신, 스피카마이신 D, 스피로게르마늄 히드로클로라이드, 스피로무스틴, 스피로플라틴, 스플레노펜틴, 스폰지스타틴 1, 스쿠알라민, 줄기 세포 억제제, 줄기-세포 분열 억제제, 스티피아미드, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 스트로멜리신 억제제, 술피노신, 술로페누르, 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제, 수라디스타, 수라민, 스와인소닌, 합성 글리코사미노글리칸, 탈리소마이신, 탈리무스틴, 타목시펜 메티오디드, 타우로무스틴, 타자로텐, 테코갈란 소듐, 테가푸르, 텔루라피릴륨, 텔로머라제 억제제, 텔록산트론 히드로클로라이드, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테록시론, 테스토락톤, 테트라클로로데카옥시드, 테트라조민, 탈리블라스틴, 탈리도미드, 티아미프린, 티오코랄린, 티오구아닌, 티오테파, 트롬보포이에틴, 트롬보포이에틴 모방체, 티말파신, 티모포이에틴 수용체 효능제, 티모트리난, 갑상선 자극 호르몬, 티아조푸린, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 티타노센 디클로라이드, 토포테칸 히드로클로라이드, 톱센틴, 토레미펜, 토레미펜 시트레이트, 전능 줄기 세포 인자, 번역 억제제, 트레스톨론 아세테이트, 트레티노인, 트리아세틸우리딘, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리메트렉세이트, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트립토렐린, 트로피세트론, 투불로졸 히드로클로라이드, 투로스테리드, 티로신 키나제 억제제, 티르포스틴, UBC 억제제, 우베니멕스, 우라실 머스타드, 우레데파, 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자, 우로키나제 수용체 길항제, 바프레오티드, 바리올린 B, 벨라레솔, 베라민, 베르딘, 베르테포르핀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신, 빈데신 술페이트, 비네피딘 술페이트, 빈글리시네이트 술페이트, 빈류로신 술페이트, 비노렐빈 또는 비노렐빈 타르트레이트, 빈로시딘 술페이트, 빈크살틴, 빈졸리딘 술페이트, 비탁신, 보로졸, 자노테론, 제니플라틴, 질라스코르브, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 또는 조루비신 히드로클로라이드일 수 있다.

잠재적으로 적합한 약물의 비제한적 예는 또한 예를 들어 항염증 스테로이드 및 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함한 항염증제를 포함한다. 항염증제의 비제한적 예는 메토트렉세이트, 시클로스포린, 알클로메타손, 아자티오프린, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 셀레콕시브, 클로로프레드니손, 시클레소니드, 코르티솔, 코르티스포린, 코르티바졸, 데플라자코르트, 덱사메타손, 플루드록시코르티드, 플루니솔리드, 플루오시노니드, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루티카손, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 글루코코르티코이드, 히드로코르타메이트, 메게스트롤 아세테이트, 메살라진, 메프레드니손, 6-메르캅토퓨린, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레드닐리덴, 프레그나디엔, 프레그나트리엔, 프레그넨, 프록토세딜, 리멕솔론, 테트라히드로코르티코스테론, 토브라마이신/덱사메타손, 트리암시놀론, 및 울로베타솔을 포함한다.

실시예

지금까지 일반적으로 기재된 본 발명은, 본 발명의 특정 측면 및 실시양태를 단지 예시 목적으로 포함하고 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는, 하기 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이다.

실시예 1: 예시적인 나노입자 제조 - 에멀젼 공정

고려되는 나노입자를 제조하기 위한 예시적인 공정이 도 1, 2a 및 2b에 예시된다.

도세탁셀 (DTXL) 및 중합체 (단독중합체, 공중합체, 및 리간드를 갖는 공중합체)의 혼합물로 구성된 유기 상을 형성하였다. 유기 상을 수성 상과 대략 1:2 비 (오일 상:수성 상)로 혼합하였고, 여기서 수성 상은 계면활성제 (0.25% 콜산나트륨) 및 일부 용해된 용매 (4% 에틸 아세테이트, 2% 벤질 알콜)로 구성되었다. 높은 약물 로딩을 달성하기 위해, 유기 상 중 약 30% 고체를 사용하였다.

1차, 조대 에멀젼을 단순 혼합 하에 또는 회전자 고정자 균질화기의 사용을 통해 2개의 상을 조합하여 형성하였다. 회전자/고정자는 균질한 우윳빛 용액을 생성한 반면, 교반 막대는 가시적으로 더 큰 조대 에멀젼을 생성하였다. 교반 막대 방법은 공급 용기의 측면에의 유의한 오일 상 액적의 부착을 발생시키는 것으로 관찰되었고, 이는 조대 에멀젼 크기가 품질에 대한 중요한 공정 파라미터가 아니고, 수율 손실 또는 상 분리를 방지하기 위해 적합하게 미세하게 제조되어야 한다는 것을 시사한다. 따라서, 회전자 고정자가 조대 에멀젼 형성의 표준 방법으로서 사용되지만, 고속 혼합기가 보다 큰 스케일에서 적합할 수 있다.

이어서, 1차 에멀젼을 고압 균질화기의 사용을 통해 미세 에멀젼으로 형성하였다. 조대 에멀젼의 크기는 균질화기를 통한 연속 통과 (103) 후에 입자 크기에 유의한 영향을 미치지 않았다.

2-3회 통과 후, 입자 크기는 유의하게 감소하지 않았고, 연속 통과는 심지어 입자 크기 증가를 발생시킬 수 있었다. 유기 상을 표준 수성 상으로 5:1 O:W 에멀젼화하고, 다수회 신중한 통과를 수행하여 각각의 통과 후 에멀젼의 작은 부분을 켄칭하였다. 표시된 스케일은 제제의 총 고체를 나타낸다.

입자 크기에 대한 스케일의 효과는 스케일 의존성을 보여준다. 이러한 경향은 2-10 g 배치 크기 범위에서, 보다 큰 배치는 보다 작은 입자를 생성한다는 것을 보여준다. 이러한 스케일 의존성은 10g을 초과하는 스케일 배치를 고려하는 경우에 사라지는 것으로 입증되었다. 오일 상에 사용된 고체의 양은 약 30%였다.

표 A는 에멀젼화 공정 파라미터를 요약한다.

표 A

이어서 미세 에멀젼을 혼합 하에 주어진 온도에서 탈이온수에 첨가하여 켄칭하였다. 켄칭 유닛 작업에서, 에멀젼을 교반 하에 저온 수성 켄칭에 첨가하였다. 이는 오일 상 용매의 유의한 부분을 추출하여 하류 여과를 위해 나노입자를 효과적으로 경화시키는 역할을 한다. 켄칭의 냉각은 약물 캡슐화를 유의하게 개선시켰다. 켄칭:에멀젼 비는 대략 5:1이었다.

트윈 80 35% (wt%) 용액을 켄칭에 첨가하여 전반적으로 대략 4% 트윈 80을 달성하였다. 에멀젼을 켄칭한 후, 약물 가용화제로서 작용하는 트윈-80의 용액을 첨가하였고, 이는 여과 동안 비캡슐화된 약물의 효과적인 제거를 가능하게 하였다. 표 B는 각각의 켄칭 공정 파라미터를 나타낸다.

표 B: 켄칭 공정 파라미터 요약

온도는 입자의 T_g 미만으로 유지되도록 충분히 희석된 현탁액 (충분히 낮은 농도의 용매)으로 충분히 차갑게 유지되어야 한다. Q:E 비가 충분히 높지 않은 경우에, 보다 높은 농도의 용매는 입자를 가소화하고, 약물 누출을 허용한다. 반대로, 보다 차가운 온도는 낮은 Q:E 비에서 (~3:1까지) 높은 약물 캡슐화를 가능하게 하여, 공정이 보다 효율적으로 실행되게 할 수 있다.

이어서, 나노입자를 접선 흐름 여과 공정을 통해 단리하여 나노입자 현탁액을 농축시키고, 켄칭 용액으로부터의 용매, 유리 약물 및 약물 가용화제를 물로 완충제 교환하였다. 300의 분자량 컷오프 (MWCO)를 갖는 재생 셀룰로스 막을 사용하였다.

일정 부피 투석여과 (DF)를 수행하여 켄칭 용매, 유리 약물 및 트윈-80을 제거하였다. 일정-부피 DF를 수행하기 위해, 여과물이 제거되는 것과 동일한 속도로 완충제를 보유 용기에 첨가하였다. TFF 작업을 위한 공정 파라미터를 표 C에 요약한다. 교차흐름 속도는 용액이 공급 채널을 통해 막을 가로질러 흐르는 속도를 지칭한다. 이러한 흐름은 막을 오염시키고 여과물 흐름을 제한할 수 있는 분자를 제거하는 힘을 제공한다. 막횡단 압력은 투과성 분자가 막을 통해 구동하게 하는 힘이다.

표 C: TFF 파라미터

이어서 여과된 나노입자 슬러리를 후처리 동안 승온으로 열 사이클링하였다. 캡슐화된 약물의 작은 부분 (전형적으로 5-10%)이 25℃에의 제1 노출 후 나노입자로부터 매우 신속하게 방출되었다. 이러한 현상으로 인해, 전체 후처리 동안 차갑게 유지된 배치는 전달 또는 임의의 일부의 비냉동 저장 동안 유리 약물 또는 약물 결정 형성에 감수성이었다. 나노입자 슬러리를 후처리 동안 승온에 노출시킴으로써, 이러한 '느슨하게 캡슐화된' 약물은 제거될 수 있고, 약물 로딩에서의 적은 저하를 대가로 생성물 안정성을 개선시킬 수 있다. 표 D는 25℃ 가공의 2개의 예를 요약한다. 다른 실험은 생성물이 ~2-4 정용부피의 25℃에의 노출 후 대부분의 캡슐화된 약물의 손실 없이 충분히 안정하다는 것을 보여주었다. 5 정용부피를 25℃ 처리 전 냉각 가공을 위한 양으로 사용하였다.

표 D:

¹25℃ 후처리 서브로트는 다양한 기간 동안 적어도 5 정용부피 후 25℃에 노출되었다. 25℃ 노출된 다중 서브로트가 존재하므로 범위가 보고되었다.

²안정성 데이터는 최종 생성물이 슬러리에서의 결정 형성 (현미경에 의해 가시화) 전에 25℃에서 10-50 mg/ml 나노입자 농도로 유지될 수 있었던 시간을 나타낸다.

³시험관내 버스트는 제1 시점에 (본질적으로 즉시) 방출된 약물을 나타낸다.

여과 공정 후, 나노입자 현탁액을 멸균 등급 필터 (0.2 μm 절대치)를 통해 통과시켰다. 공정 동안 합리적 여과 면적/시간을 사용하기 위해, 멸균 등급 필터를 보호하기 위해 예비-필터를 사용하였다. 값은 표 E에 요약된 바와 같다.

표 E:

예비-필터는 폴 수프라캡(Pall SUPRAcap) 또는 스탁스(Stax) 필터 카트리지 내에 자이츠(Seitz) PDD1 심층 필터 매체를 갖는다. 심층 필터에 대해 나노입자 kg당 0.2 m²의 여과 표면적 및 멸균 등급 필터에 대해 나노입자 kg당 1.3 m²의 여과 표면적을 사용할 수 있다.

실시예 2: 만니톨 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD)을 갖는 동결건조된 조성물

모든 제제에 대해 HPbCD 농도를 7.5%로 일정하게 유지시키고, 만니톨을 2.5% 내지 10%의 농도에서 시험하였다 (표 1에 제시됨). 케이크 외관 및 재구성 시간을 표 2에 제시한다. DLS 결과는 도 3에 제시한다. 1 마이크로미터 초과의 나노입자 (NP)의 수에 대한 결과는 도 4에 제시한다. 10 마이크로미터 및 25 마이크로미터 초과의 입자의 수에 대한 결과는 도 5에 제시한다. 출발 물질 (즉, NP 현탁액)은 당 알콜의 부재 하의 DI 수 중 나노입자 현탁액이고, 이를 냉동하지 않고 냉장 저장하였다 (NP 현탁액의 농도는 약 50 mg/mL임). 7.5% 만니톨이 바람직한 농도였다.

표 1: 313-21에 대한 실험 설계

표 2:

HPbCD의 최적 농도를 평가하기 위해 실험을 수행하였다. 모든 제제에 대해 만니톨 농도를 7.5%로 일정하게 유지시키고, HPbCD를 0% 내지 10%의 농도에서 시험하였다 (표 3에 제시됨). 케이크 외관 및 재구성 시간을 표 4에 제시한다. DLS 결과는 도 6에 제시한다. 1 마이크로미터 초과의 입자의 수에 대한 결과는 도 7에 제시한다. 10 마이크로미터 및 25 마이크로미터 초과의 입자의 수에 대한 결과는 도 8에 제시한다. 시험관내 방출 (IVR) 데이터는 도 9에 제시한다. 7.5% HPbCD이 최상의 농도였다.

표 3: 실험 설계

표 4:

동결건조 사이클/레시피 개발을 가이드하기 위해 제제에 대해 열 특징화 실험을 수행하였다. 제제에 대해 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 냉동 건조 현미경검사 (FDM)를 수행하여 냉동된 상태인 부형제의 물리적 상태 (즉, 무정형, 결정질, 혼합) 및 물리적 상태와 연관된 임계 온도 (즉 유리 전이, 공융 용융, 붕괴 온도)를 평가하였다.

시차 주사 열량측정 (DSC). TA 인스트루먼츠 Q2000 DSC를 사용하여 제제 (7.5% 만니톨 + 7.5% HPbCD)에 대해 DSC를 수행하였다. 액체 샘플 (20 μL)을 T제로(Tzero) 팬 내로 분취하였다. T제로 밀봉 뚜껑으로 팬을 덮은 다음, 이를 크림핑하였다. 크림핑 후에, 팬을 DSC에 로딩하였다. 샘플에 대해 2가지 종류의 실행, 비-어닐링 (정상 경사증가) 및 어닐링을 행하였다.

비-어닐링: 비-어닐링 실행의 경우에, 샘플을 -45℃로 냉동시킨 다음, 온도를 10℃/분으로 25℃로 경사증가시켰다. DSC 온도기록도를 도 10에 제시한다. 샘플은 어닐링되지 않았기 때문에, 제제 중의 만니톨은 무정형으로 유지되었고, -31℃에서 유리 전이를 나타내었고 (작은 흡열로 관찰됨), 이어서 이는 -20℃에서 발열을 보이며 결정화되기 시작하였고, 이어서 공융 용융을 나타내었다 (-2℃에서 개시됨, 큰 흡열로 관찰됨).

어닐링: 샘플을 먼저 -45℃에서 냉동시켰다. 이어서 샘플을 -12℃로 가온시키고, 10분 동안 유지시켰다. 샘플을 다시 -45℃가 되게 한 다음, 온도를 10℃/분으로 25℃로 경사증가시켰다. 이러한 실행에 대한 DSC 온도기록도를 도 11에 제시한다. 어닐링 단계로 인해, 만니톨은 완전히 결정화되었고, 따라서 -31℃에서 유리 전이를 나타내지 않았다. 플롯에서 -17℃에서 오직 1개의 유리 전이만이 관찰되었고, 이는 HPbCD로 인한 것이었다. 만니톨의 공융 용융을 나타내는 제2의, 보다 큰 흡열 (-3℃에서 개시됨)이 관찰되었다. 따라서, 만니톨의 고체 상태를 무정형에서 결정질로 변화시키는 것에 의해, 만니톨의 임계 온도는 변화되어, 보다 높은 온도까지 보다 안정하게 만든다.

냉동 건조 현미경 (FDM): 동결건조 (Lyo) 케이크의 붕괴 온도를 결정하기 위해 FDM을 수행하였다. FDM은 기본적으로 크리오스테이지 (냉동 및 가열을 위함) 진공 펌프 (건조를 위함) 및 동결건조 사이클의 다양한 스테이지를 통과함에 따라 샘플을 시각적으로 관찰할 수 있는 카메라가 구비된 현미경이다. 카메라를 사용하여, 샘플이 사이클 동안 상이한 단계로 전이함에 따라 사진을 찍을 수 있었다. FDM은 BTL 리오스타트4를 사용하여 제제 (7.5% 만니톨 + 7.5% HPbCD)에 대해 수행하였다. 샘플 (5 μL)을 현미경의 크리오스테이지에 놓아두었다. 샘플을 먼저 -45℃로 냉동시키고, 5분 동안 유지시켰다. 이어서 샘플을 -12℃로 가온하고 (어닐링을 위함), 10분 동안 유지시킨 다음, 다시 -45℃로 냉각시켰다. 이어서 진공 펌프를 틀어 크리오스테이지 내부로 진공을 도입하였다. 이어서, 스테이지의 온도를 25℃에 도달할 때까지 1℃/분으로 천천히 상승시켰다. 진공이 시스템 내부에 존재하면서, 샘플은 건조되기 시작할 것이다. 특정 온도에서, 케이크는 그의 구조를 상실하기 시작할 것이고, 이는 붕괴 온도로 공지된다. 사이클 동안 샘플이 상이한 스테이지를 거침에 따라, 카메라는 연속해서 사진을 찍었다. 사진을 관찰하여, 샘플에 대해 붕괴 온도를 결정할 수 있었다. 제제 (7.5% 만니톨 + 7.5% HPbCD)에 대한 붕괴의 개시는 -10℃였고, 완전한 붕괴는 약 -7℃였다.

동결건조: Lyo 사이클의 총 시간은 ~2.5일 (60시간)이었다. 예를 도 12에 제시한다. 동결건조의 다양한 스테이지는 선반 로드, 냉동, 1차 건조, 2차 건조 및 저장이며, 하기 설명된다:

1) 선반 로드/냉동: 일반적으로 말해서, 만니톨에 주어지는 열 처리에 의존하여, 이는 무정형 상태 또는 결정질 상태로 존재할 수 있다. 만니톨이 결정질 상태를 갖는 이러한 경우에, 동결건조물에서 유리 전이 사건이 제거되고, 또한 건조 및 수분 제거를 위한 보다 많은 개방 채널이 생성되었다. 만니톨의 완전한 결정화를 보장하기 위해, 냉동 스테이지 동안 어닐링 공정을 수행하였다. 어닐링 동안, 제제 (즉, 나노입자 현탁액)가 목적하는 온도 (이는 일반적으로 열 특징화 연구로부터 결정됨)에 도달할 때까지 Lyo 선반을 가온하였다. 선반을 그러한 온도에서 2-3시간 동안 유지시켰다. 이어서 선반을 초기 냉동 온도로 되돌렸다. 본 실시예에 기재된 Lyo 사이클에서, 나노입자 현탁액을 함유하는 바이알을 4℃의 선반에 로딩하였다. 이어서 선반 온도를 -45℃로 감소시키고 2시간 동안 유지시켜 바이알을 냉동시켰다. 어닐링 목적으로, 선반을 -12℃로 가온하고, 3시간 동안 유지시켰다. 후속해서, 바이알을 초기 냉동 온도 (-45℃)로 되돌리고 2시간 동안 유지시켰다.

2) 1차 건조: 냉동 단계가 완료되면, 진공 펌프가 연결되고 얼음 승화가 시작되는 1차 건조로 사이클을 이동시켰다. Lyo 사이클의 이러한 단계를 틈새 공간을 둘러싼 실질적으로 모든 본질적으로 순수한 얼음이 제거될 때까지 계속하였다. 열 특징화 연구 (DSC 및 FDM) 및 다른 실험을 수행한 후, 1차 건조를 위한 선반 온도는 0℃였고 진공 수준은 250 mTorr였다. 이들 파라미터는 1차 건조의 초기 승화 단계 동안 약 -15℃의 생성물 온도를 발생시켰고, 이는 냉동 건조 현미경검사를 사용하여 확립된 붕괴 온도보다 훨씬 낮았다. 1차 건조가 완료되면, 생성물 온도에서 상승이 관찰되었고, 피라니 게이지는 정전용량 압력계를 충족시킬 것이다. 제제에 대한 1차 건조 길이는 ~1.5일이었다.

3) 2차 건조 및 저장: 사이클이 이 스테이지에 도달할 때까지, 대부분의 물 (70-90%)이 제거되었다. 제제의 열적 특성을 이해한 후, 2차 건조 온도를 35℃ (약 ~8시간)로 선택하였다. 2차 건조가 완료되면, 바이알이 동결건조기에서 수동 제거될 때까지 이를 진공 하에 20℃에서 저장하였다. 2차 건조 및 저장 동안의 진공 수준은 250 mTorr로 유지시켰다.

실시예 3: 당 (수크로스) 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPbCD)을 사용한 동결건조 공정 및 만니톨 및 HPbCD를 사용한 동결건조 공정의 비교

동결건조 공정에서 만니톨을 당 (수크로스)과 비교하기 위해, 5 중량%의 수크로스 및 7.5 중량%의 HPbCD의 제제를 사용하였다 (출발 나노입자 현탁액의 농도는 ~50 mg/ML임). 냉동 건조 현미경검사가 -23℃에서 이러한 제제에 대한 붕괴의 개시를 나타내었기 때문에, 1차 냉동 건조 동안, 붕괴를 피하기 위해 선반 온도를 -27℃에서 유지시켰다. 이러한 제제에 대한 1차 건조 길이는 약 9-12일이었고; 2차 건조 길이는 경사증가 후 약 8시간이었다. 또 다른 동결건조 공정 (출발 나노입자 현탁액의 농도는 ~50 mg/ML이고, 5 중량%의 수크로스 및 7.5 중량% HPbCD를 가짐)을 또한 수행하였다.

2개의 공정 (하나는 7.5 중량%의 수크로스 및 5 중량% HPbCD를 갖고, 다른 것은 7.5% 만니톨 + 7.5% HPbCD를 가짐; 어닐링됨)의 비교의 요약을 하기 표 5에 제시한다.

표 5

* 목표: 수성 매질 중 동결건조된 조성물의 재구성 시 재구성된 조성물 100 mL는 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600 또는 300개 미만의 입자 및/또는 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 6000 또는 3000개 미만의 입자를 포함하며; 여기서 재구성된 조성물의 나노입자의 농도는 약 ~10-100 mg (예를 들어 40-60 mg) /ML임.

등가물

관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험에 지나지 않는 것을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

참조로 포함

본원에 인용된 모든 특허, 공개 특허 출원, 웹사이트, 및 다른 참고문헌의 전체 내용은 그 전문이 본원에 명백하게 참조로 포함된다.

Claims

폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 치료제를 포함하는 중합체 나노입자;
당 알콜; 및
시클로덱스트린
을 포함하는 동결건조된 제약 조성물.
제1항에 있어서, 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 조성물이 약 2 내지 약 12 중량%의 당 알콜; 및 약 2 내지 약 12 중량%의 시클로덱스트린을 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 재구성된 조성물이 약 6 내지 약 10 중량%의 당 알콜 및 약 6 내지 약 9 중량%의 시클로덱스트린을 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 재구성된 조성물이 약 10 내지 약 100 mg/mL; 약 20 내지 약 80 mg/mL; 약 30 내지 약 80 mg/mL; 약 40 내지 약 80 mg/mL; 약 40 내지 약 70 mg/mL; 약 40 내지 약 60 mg/mL; 또는 약 40 내지 약 50 mg/mL 농도의 중합체 나노입자를 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 재구성된 조성물이 약 7.5 중량% 시클로덱스트린 및 약 7.5 중량% 당 알콜을 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알콜이 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 만니톨, 소르비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 볼레미톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알콜이 만니톨인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로덱스트린이 히드록시프로필 β-시클로덱스트린인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 재구성된 조성물이 약 7.5 중량% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 약 7.5 중량% 만니톨을 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(락트)산 부분이 약 10 kDa 내지 약 25 kDa의 중량 평균 분자량을 갖고, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(에틸렌)글리콜 부분이 약 4 내지 약 6 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(락트)산 부분이 약 16 kDa의 중량 평균 분자량을 갖고, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체의 폴리(에틸렌)글리콜 부분이 약 5 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 나노입자가 약 60 nm 내지 약 140 nm의 직경을 갖는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 나노입자가 약 80 nm 내지 약 120 nm의 직경을 갖는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 나노입자가 약 3 내지 약 40 중량% 치료제를 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 나노입자가 리간드 접합된 중합체를 추가로 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제가 탁산, 에포틸론, mTOR 억제제, 빈카 알칼로이드, 디테르펜 유도체, 및 알킬화제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 내지 약 120초 내에 재구성될 수 있는 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 내지 약 90초 내에 재구성될 수 있는 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물이 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 3000개 미만의 입자를 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물이 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 300개 미만의 입자를 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물이 25 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600개 미만의 입자 및/또는 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 6000개 미만의 입자를 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 mL 이하의 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물이 5 내지 50 마이크로미터의 크기를 갖는 입자를 0.05 중량% 미만으로 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mL 이하의 수성 매질 중 동결건조된 제약 조성물의 재구성 시, 재구성된 동결건조된 제약 조성물이
40 mg/mL 이상의 농도의, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 치료제를 포함하는 중합체 나노입자;
약 6 내지 약 9 중량%의 만니톨; 및
약 6 내지 약 9 중량%의 시클로덱스트린
을 포함하며, 여기서 재구성된 동결건조된 제약 조성물이 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 600개 미만의 입자를 포함하는 것인 동결건조된 제약 조성물.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨을 함유하지 않는 동결건조된 조성물과 비교하여 2.5일 이하 내에 동결건조되는 동결건조된 제약 조성물.
폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 도세탁셀을 포함하는 중합체 나노입자를 포함하는 동결건조된 제약 용량이며, 약 30-37 mg, 또는 약 33 mg의 도세탁셀; 만니톨; 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하는 동결건조된 제약 용량.
약 6mL 내지 약 7 mL, 또는 약 6.6 mL의, 제26항의 동결건조된 제약 용량을 포함하는 용기.
제27항에 있어서, 동결건조된 제약 용량이 13.2 mL의 재구성된 용량으로 재구성되는 경우에, 재구성된 용량의 mL당 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 약 454개 미만의 입자 및/또는 재구성된 용량의 mL당 10 마이크로미터 이상의 크기를 갖는 약 45개 미만의 입자를 갖는 용기.
수성 매질 중 10-100 mg/mL 농도의, 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 또는 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 치료제를 포함하는 중합체 나노입자;
약 6 내지 약 10 중량%의 만니톨; 및
약 6 내지 약 9 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린
을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 재구성된 동결건조된 제약 조성물.
제29항에 있어서, 약 100 mL 이하의 조성물을 갖는 샘플 용기당 10 마이크로미터 이상의 6000개 미만의 마이크로입자; 및 25 마이크로미터 이상의 600개 미만의 마이크로입자를 포함하는, 재구성된 동결건조된 제약 조성물.
제29항에 있어서, 10 마이크로미터 이상의 mL당 600개 미만의 마이크로입자; 및 25 마이크로미터 이상의 mL당 60개 미만의 마이크로입자를 포함하는, 재구성된 동결건조된 제약 조성물.
제29항에 있어서, 약 100 mL 이하의 조성물을 갖는 샘플 용기당 10 마이크로미터 이상의 600개 미만의 마이크로입자; 및 25 마이크로미터 이상의 60개 미만의 마이크로입자를 포함하는, 재구성된 동결건조된 제약 조성물.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체의 폴리(락트)산 부분이 약 16 kDa의 중량 평균 분자량을 갖고, 공중합체의 폴리(에틸렌)글리콜 부분이 약 5 kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 것인 재구성된 동결건조된 제약 조성물.
중합체 나노입자를 포함하는 제제를 제공하는 단계이며, 여기서 중합체 나노입자는 치료제, 및 폴리(락트)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체 및 폴리(락트)-코-폴리(글리콜)산-블록-폴리(에틸렌)글리콜 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함하는 것인 단계;
히드록시프로필 β-시클로덱스트린 및 만니톨을 제제에 첨가하여 동결건조-전 수성 제제를 형성하는 단계; 및
동결건조-전 수성 제제를 동결건조시켜 동결건조된 제약 제제를 형성하는 단계
를 포함하는, 재구성 시 비경구 투여에 적합한 동결건조된 제약 조성물을 제조하는 방법.
제34항에 있어서, 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계가 약 4.5일 이하; 약 4일 이하; 약 3.5일 이하; 약 3일 이하; 약 2.5일; 또는 약 60시간의 동결건조 사이클을 포함하는 것인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계가
동결건조-전 수성 제제를 약 4℃에서 동결건조기에 로딩하는 단계;
동결건조기 온도를 약 -45℃로 첫번째 감소시키고 약 -45℃에서 약 2시간 동안 유지시키는 단계;
동결건조기를 약 -12℃로 가온하고 약 -12℃에서 약 3시간 동안 유지시키는 단계;
동결건조기 온도를 약 -45℃로 두번째 감소시키고 약 -45℃에서 약 2시간 동안 유지시키는 단계
를 포함하는 것인 방법.
제36항에 있어서, 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계가 동결건조기 온도를 두번째 감소시키는 단계 후에 약 35℃로 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조기 압력이 약 250 mTorr인 방법.
제34항 또는 제35항에 있어서, 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계가
동결건조-전 수성 제제를 약 4℃에서 동결건조기에 로딩하는 단계;
동결건조기 온도를 만니톨의 유리 전이 온도보다 적어도 약 10℃ 낮게 첫번째 감소시키는 단계;
동결건조기를 만니톨의 유리 전이 온도보다 적어도 약 10℃ 높게 가온하는 단계; 및
동결건조기 온도를 만니톨의 유리 전이 온도보다 적어도 약 10℃ 낮게 두번째 감소시키는 단계
를 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 동결건조-전 수성 제제를 동결건조시키는 단계가 동결건조기 온도를 동결건조된 제약 조성물의 동결건조 케이크 붕괴 온도보다 약 1℃ 높게 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조-전 수성 제제가 약 6 내지 약 10 (예를 들어 약 6 내지 약 9, 약 6 내지 약 8, 또는 약 7 내지 약 8) 중량%의 만니톨, 약 6 내지 약 9 (예를 들어 약 6 내지 약 8, 또는 약 7 내지 약 8) 중량%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 및 약 10 내지 약 100 mg/mL 농도의 중합체 나노입자 (예를 들어 약 20 내지 약 90 mg/mL, 20 내지 약 80 mg/mL, 약 30 내지 약 80 mg/mL, 약 40 내지 약 80 mg/mL, 약 40 내지 약 70 mg/mL, 약 40 내지 약 60 mg/mL, 약 40 내지 약 50 mg/mL, 약 50 내지 약 60 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 또는 약 55 mg/mL)를 포함하는 것인 방법.