KR102507624B1 - Ｃ/ｅｂｐ 알파 짧은 활성화 ｒｎａ 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

Ｃ/ｅｂｐ 알파 짧은 활성화 ｒｎａ 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA 및 상기 saRNA를 포함하는 치료 조성물에 관한 것이다. 상기 치료 조성물의 사용 방법도 또한 제공된다.

Description

Ｃ/ＥＢＰ 알파 짧은 활성화 ＲＮＡ 조성물 및 사용 방법{C/EBP ALPHA SHORT ACTIVATING RNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 11월 22일자로 출원된 미국 가출원 제61/907,732호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전문은 참조로 본원에 삽입된다.
본 발명은 폴리뉴클레오타이드, 특히 saRNA; C/EBPα 및 C/EBPα 경로를 조절하기 위한 조성물; 및 대사성 장애 및 과다증식성 질환의 치료 및 줄기 세포 리니지(linage)의 조절과 같은 치료 용도에서 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
CCAAT/인핸서-결합 단백질 α (C/EBPα, C/EBP 알파 또는 C/EBPA)는 사람 및 래트에 걸쳐 보존되는 류신 지퍼 단백질이다. 이러한 핵 전사 인자는 간 세포, 골수성 단구, 지방 세포 뿐만 아니라, 기타 유형의 유방 상피 세포에서 풍부하다[Lekstrom-Himes et al., J. Bio. Chem, vol. 273, 28545-28548 (1998)]. 이것은 N-말단 부분에서의 2개의 전사 활성화 도메인, 및 기타 C/EBP 계열 구성원과의 이합체화를 매개하는 류신 지퍼 영역 및 C-말단 부분에서의 DNA-결합 도메인으로 구성된다. C/EBP 전사 인자의 계열에 대한 결합 부위는 정상 간 세포 기능의 유지 및 손상에 대한 반응에 관여하는 다수의 유전자의 프로모터 영역에 존재한다. C/EBPα는 면역 및 염증 반응, 발달, 세포 증식, 항-아폽토시스 및 수개의 대사성 경로에 연루된 수개의 간-특이적 유전자의 전사에 대해 다면발현 효과를 가진다[Darlington et al., Current Opinion of Genetic Development, vol. 5(5), 565-570 (1995)]. 이것은 간 세포의 분화 상태를 유지하기 위해 필수적이다. 이것은 알부민 전사를 활성화하고, 우레아 생성에 관여된 복수의 오르니틴 회로 효소를 암호화하는 유전자의 발현을 조정하고, 따라서 정상 간 기능에 중요한 역할을 한다.
성인 간에서, C/EBPα는 최종적으로 분화한 간 세포에서 기능하는 것으로서 정의되지만, 급속히 증식하는 간암 세포는 C/EBPα의 분획만을 발현한다[Umek et al., Science, vol. 251, 288-292 (1991)]. C/EBPα는 망막모세포종의 상향조절 및 Cdk2 및 Cdk4의 억제를 통한 세포 증식의 강력한 억제제인 p21을 상향조절하는 것으로 알려져 있다[Timchenko et al., Genes & Development, vol. 10, 804-815 (1996); and Wang et al., Molecular Cell, vol. 8, 817-828 (2001)]. 간 세포 암종 (HCC: hepatocellular carcinoma)에서, C/EBPα는 항-증식 특성을 가지는 종양 억제인자로서 작용한다[Iakova et al., Seminars in Cancer Biology, vol. 21(1), 28-34 (2011)].
다양한 접근법들이 C/EBPα mRNA 또는 단백질 조절을 연구하기 위해 수행된다. C/EBPα 단백질이 번역 후 인산화 및 수모화(sumoylation)에 의해 조절되는 것은 알려져 있다. 예를 들면, FLT3 타이로신 키나제 억제제 및 세포외 신호-조절된 키나제 1 및/또는 2 (ERK1/2)는 C/EBPα 단백질의 과립구 분화 잠재력을 증가시키는 C/EBPα의 세린-21 인산화를 차단한다[Radomska et al., Journal of Experimental Medicine, vol. 203(2), 371-381 (2006); and Ross et al., Molecular and Cellular Biology, vol. 24(2), 675-686 (2004)]. 추가로, C/EBPα 번역은 C/EBPα 단백질 이소형의 비율을, 전장 p30 형태에 비해 전장 p42 형태를 선호하도록 변화시켜 과립구 분화를 유도하는 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오산 (CDDO)에 의해 효율적으로 유도될 수 있다[Koschmieder et al., Blood, vol. 110(10), 3695-3705 (2007)].
C/EBPα 유전자는 염색체 19q13.1 상에 위치한 인트론이 없는 유전자이다.　 대부분의 진핵 세포는 유전자 발현을 조절하기 위한 메카니즘으로서 RNA-상보성을 이용한다. 하나의 예는 이중 가닥의 짧은 간섭 RNA를 사용하여 RNA-유도된 침묵 복합체(RISC: RNA-induced silencing complex)를 통해 유전자 발현을 녹다운시키는 RNA 간섭 (RNAi) 경로이다. 짧은 듀플렉스 RNA 올리고뉴클레오타이드도 또한 유전자의 프로모터 영역을 표적화하고 이들 유전자의 전사 활성화를 매개하는 능력을 가지는 것이 밝혀졌고, 이들은 RNA 활성화 (RNAa), 안티젠 RNA (agRNA) 또는 짧은 활성화 RNA (saRNA)로서 언급되었다[Li et al., PNAS, vol. 103, 17337-17342 (2006)]. 유전자의 saRNA 유도된 활성화는 마우스, 래트 및 비-사람 영장류를 포함한 다른 포유동물 종에서 보존되며, 유전자의 내인성 상향조절의 효과를 연구하기 위해 급속도로 인기있는 방법이 되고 있다.
따라서, saRNA에 의한 치료 목적용 C/EBPα의 표적화된 조절에 대한 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 C/EBPα 유전자 발현을 조절하고/하거나 진단 및 예후를 포함한 치료 목적을 위해 기능하는 짧은 활성화 RNA (saRNA) 분자의 디자인, 제제화, 제조, 제형화 및/또는 사용을 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다.
본 발명의 하나의 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 대사 경로를 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA와 과다증식성 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 과다증식성 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA를 과다증식성 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 과다증식성 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA와 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 상피-간엽 전환을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 saRNA와 줄기 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 줄기 세포 분화 및 다능성을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 각종 실시형태의 상세내용은 하기 설명에서 설명한다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명, 도면 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
전술 및 기타 목적, 특징 및 이점은, 참조 부호가 다양한 도면을 통해 동일 부분을 의미하는 첨부된 도면에서 도시된 바와 같이, 본 발명의 특정 실시형태의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면들은 반드시 일정한 비율로 만들 필요는 없으며, 그 대신에 본 발명의 각종 실시형태의 원리를 설명할 때에 강조를 사용한다.
도 1은 간에 대한 C/EBPα의 일차 효과를 나타낸다.
도 2은 지방 조직에 대한 C/EBPα의 이차 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 saRNA의 효과를 도시하는 히스토그램의 시리즈이다. A는 HepG2 세포에서의 C/EBPα-saRNA의 형질감염이 C/EBPα 유전자의 발현을 양성적으로 조절하는 것을 나타내고, B는 HepG2 세포에서의 C/EBPα-saRNA의 형질감염이 알부민 유전자의 발현을 양성적으로 조절하는 것을 나타낸다. C는 C/EBPα-saRNA의 용량 증가가 C/EBPα 유전자 발현에 대한 96시간에 걸친 용량-의존적 효과를 증명한다. D는 C/EBPα-saRNA의 용량 증가가 알부민 유전자 발현에 대한 96시간에 걸친 용량-의존적 효과를 증명한다. 패널 E-G는 알부민 프로모터(알부민 D-박스) 결합 단백질(DBP)의 D 부위 및 알부민(ALB)이 모두 하나 이상의 C/EBPα 결합 부위를 가지는 것을 나타낸다. 패널들은 (E) C/EBPα, (F) DBP 및 (G) 각 유전자의 알부민 (ALB) 2000 뉴클레오타이드 업스트림 및 다운스트림을 함유하는 게놈 영역을 나타낸다. 염색체 좌표 ("스케일" 및 염색체 식별자), C/EBPα 결합 부위("CEBPA"; 흑색 박스), C/EBPα 결합 모티프의 존재("GCAAT 모티프"; 흑색 수직선), 및 게놈 영역 내의 RefSeq 유전자(청색 박스 및 선)가 나타나 있다.
도 4는 유전자 발현에 대한 메틸화 상태 및 효과의 연구를 도시한 것이다. A-B는 (A) C/EBPA 및 (B) DBP의 프로모터 영역에서의 CpG 섬의 메틸화 검정이 대조군과 비교할 때 메틸화의 감소를 증명한 것을 나타낸다. C: 사람 알부민에 대해 특이적인 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA: enzyme linked immunosorbent assay)은 20nM C/EBPα-saRNA의 형질감염 후 알부민 분비의 유의한 증가를 검출하였다. D: 오르니틴 회로 효소 오르니틴 트랜스카바밀라제(OTC: Ornithine transcarbamylase)를 암호화하는 유전자의 발현은 우레아 생성 능력의 향상을 시사하는 C/EBPα-saRNA 형질감염 세포에서 증가하였다. E: C/EBPα-saRNA 형질감염 세포에서의 알파페토프로테인(AFP)을 암호화하는 유전자의 발현 감소는 세포 분화 조절의 향상을 시사하였다. F: C/EBPα-saRNA는 다양한 농도에서 HepG2 세포 증식의 현저한 하향조절을 초래하였다.
도 5는 본 발명의 saRNA의 생체내 연구의 결과를 도시한 것이다. A-F: 만성 간경화 및 자연적 간 세포 암종을 앓고 있는 수컷 Wistar 래트에서 C/EBPα-saRNA의 정맥내 주사. 지시된 시간 동안 래트 혈청에서 뉴클레아제 민감도에 대해 C/EBPα-saRNA-덴드리머를 테스트하였다. 혈액에서의 saRNA의 현저한 감소를 24시간과 48시간 사이에서 관찰하였다. 이어서, 매 48시간 마다 반복 용량으로 일주일 동안 래트를 C/EBPα-saRNA-덴드리머로 처리하였다. 알부민, 빌리루빈, 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수준을 측정하였다. 알부민의 순환 수준의 증가는 대조군과 비교할 때 간 손상으로부터의 개선을 시사한다.
도 6은 본 발명의 saRNA의 전체 조직 및 조직화학 연구를 도시한 것이다. A: 간 종양 용적은 대조군과 비교할 때 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사된 래트에서 눈에 띄게 감소하였다. B: 3mm 초과의 직경을 가진 모든 종양 결절의 용적으로 종양 부하를 평가하였다. C/EBPα-saRNA 주사된 래트는 처리 2주 후 현저하게 감소된 종양 부하를 가진다. C: 대조군으로부터의 2μm의 간 절편, 스크램블-saRNA 주사된 래트 및 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사된 래트를 태반-형태 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST-p)의 발현을 위해 면역염색하였다.
도 7는 본 발명의 saRNA의 생체내 연구의 결과를 도시한 것이다. A-D: 7마리의 대조군 래트 대 7마리의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사된 래트로부터의 총 RNA 추출물을 (A) 알부민 유전자 발현, (B) C/EBPα 유전자 발현, (C) 간 세포 핵 인자 (HNF: hepatocyte nuclear factor) 4α 유전자 발현 및 (D) HNF1α 유전자 발현에 대해 분석하였다. 이들 인자의 증가는 알부민의 발현을 촉진하는데 필요한 전사 인자의 상향조절을 확인해 주었다. HGF를 암호화하는 mRNA 수준 감소. E-G: 7마리의 대조군 래트 대 7마리의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주입된 래트로부터의 총 RNA 추출물을 (E) 간 세포 성장 인자(HGF: hepatocyte growth factor) 유전자 발현, (F) 하이드록시페닐피루브산 디옥시게나제(HPD1) 유전자 발현 및 (G) 플라스미노겐 유전자 발현에 대해 분석하였다. HGF를 암호화하는 mRNA 수준 감소는 세포 증식의 양성적 조절을 나타낸다. HPD1 및 플라스미노겐의 수준 증가는 간 세포의 기능 향상을 나타낸다.
도 8: C/EBPα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포에서 84개의 간암 특이적 유전자의 패널의 유전자 발현 프로파일을 분석하였다.
도 9는 프로모터 내의 결합 부위의 확인을 나타낸다. A-C: STAT3 (A), c-Myc (MYC) (B) 및 인터류킨 6 수용체 (IL6R) (C) 유전자의 ChIP-Seq 분석은 프로모터 영역 내의 C/EBPα 결합 부위의 존재를 나타낸다. D-9F: C/EBPα-saRNA의 형질감염은 HepG2 세포에서 STAT3 (D), cMyc (E) 및 IL6R (F)의 상대적 발현을 감소시켰다.
도 10은 메틸화 검정 및 웨스턴 블롯(Western Blot)의 결과를 도시한 것이다. A-C: STAT3 (A), MYC (B) 및 IL6R (C)의 프로모터 영역에서의 CpG 섬의 메틸화 검정은 대조군과 비교할 때 과메틸화를 증명하였다. D: 웨스턴 블롯 분석은 잔기 705 및 727에서의 STAT3의 인산화 감소 및 C/EBPα-saRNA로 형질감염된 세포에서의 IL6R의 하향조절을 나타냈다.
도 11: huh7 간 세포주에서의 C/EBPα 발현을 대조군, C/EBPα-saRNA 단독, 다양한 덴드리머, 및 다양한 saRNA와의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 복합체:덴드리머 복합체 비율로 테스트하였다. 샘플은 종종 중복이었다.
도 12: 다양한 시간 동안 항온배양된 C/EBPα-saRNA-덴드리머 복합체로 HepG2 세포에서의 C/EBPα 발현을 측정하였다.
도 13: 3x 용량 및 주사당 100uL의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 복합체의 주사 후 일주일 동안 마우스에서의 혈청 알부민 수준을 테스트하였다.
도 14: 본 발명의 saRNA의 생체내 연구. A-B: 정상 C57Bl6/J 마우스에서의 C/EBPα-saRNA의 정맥내 주사는 대조군과 비교할 때 (A) 알부민 및 (B) 비접합된 빌리루빈의 순환 수준의 증가를 나타낸다. C-E: 정상 C57Bl6/J 마우스에서의 C/EBPα-saRNA의 정맥내 주사는 (C) ALT, (D) AST 및 (E) GGT의 순환 수준의 감소를 나타낸다.
도 15: 본 발명의 saRNA의 생체내 연구. A-B: 각 주사 후 체중(A) 및 콜레스테롤(B)을 측정하였다. 체중의 변화는 그룹 사이에서 관찰되지 않았다. C: 증가하는 용량으로 처리 후 측정된 헤모글로빈(Hb) 수준. 처리는 정상 범위로부터 Hb 수준을 변화시키지 않았다. D: 백혈구(WBC) 수치의 측정은 C/EBPα-saRNA-덴드리머의 증가하는 용량으로 처리 후 영향을 받지 않았다. E: 혈소판(PLT) 수치의 측정은 대조군 동물에서 벗어나는 상당한 변화를 나타내지 않았다. 3x C/EBPα-saRNA 덴드리머에 의한 처리는 정상 범위에 더 가까운 PLT 수치의 변화를 나타냈다. F: GGT의 측정은 C/EBPα-saRNA-덴드리머 처리가 정상 범위에 더 가까운 값을 초래하는 것을 시사한다. G: SGOT의 수준은 대조군과 처리된 동물 사이에서 변하지 않았다. H: 1x 및 2x 처리된 동물에서의 SGPT의 순환 수준은 대조군 또는 3x 그룹과 비교할 때 정상 범위에 더 가까웠다. I: 알칼리 포스파타제의 순환 수준은 대조군과 처리된 동물 사이에서 차이를 나타내지 않았다. J: 비접합된 빌리루빈의 순환 수준은 대조군에 비하여 처리된 동물에서 의존적으로 용량을 증가시켰다. K-L: 우레아(K) 및 크레아티닌(L) 수준은 대조군과 비교할 때 처리된 동물에서 변화를 나타내지 않았다.
도 16: (A) 대조군, (B) 1x, (C) 2x 및 (D) 4X C/EBPα-saRNA-덴드리머로 처리된 래트로부터의 간 조직.
도 17: (A) 대조군, (B) 1x, (C) 2x 및 (D) 4X C/EBPα-saRNA-덴드리머로 처리된 래트로부터의 신장 조직.
도 18: (A) 대조군, (B) 1x, (C) 2x 및 (D) 4X C/EBPα-saRNA-덴드리머로 처리된 래트로부터의 비장 조직.
도 19: 증식 연구. A-G: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 섬유아세포 (A), HL60 (B), K562 (C), Jurkat (D), U937 세포 (E), U373 (F) 및 32DZ10 (G) 세포에 대한 WST-1 세포 증식 검정 결과.
도 20: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 HL60, U937, 섬유아세포, Jurkat, K562, U373, 32Dp210 세포의 세포 증식.
도 21: 본원 발명의 saRNA의 증식 연구. A-F: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 사람 HCC (HepG2) (A), 래트 간암 (B), 사람 췌장 상피성 암종 (C), 사람 유방 선암종 (MCF7) (D), 사람 전이성 전립선암 (DU145) (E), 래트 인슐린종 (MIN6) (F) 세포의 세포 증식.
도 22: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 MIN6, 섬유아세포, MCF7, HepG2, 래트 간, Panc1 및 Du145 세포의 세포 증식.
도 23: 동종 PEO1 및 PEO4 세포주 쌍의 생체내 유도.
도 24: A-C: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 PEO1 및 PEO4 세포의 세포 증식.
도 25: 증식 검정. A-C: C/EBPα-saRNA + C/EBPβ-siRNA 형질감염 후 HepG2 세포 증식 검정, 웨스턴 블롯 및 mRNA 수준.
도 26: 증식 검정. A-C: C/EBPα-saRNA + C/EBPβ-siRNA 형질감염 후 MCF7 세포 증식 검정, 웨스턴 블롯 및 mRNA 수준.
도 27: 대조군과 C/EBPα-saRNA 처리된 그룹 사이에서 폴드(fold) 조절 발현 데이터의 그래픽 재현을 제공하는 히트 맵(heat map).
도 28: 발현 패턴 검정. A: 산점도(scatter plot)는 대조군과 C/EBPα-saRNA 처리된 그룹 사이에서 어레이 상의 모든 성숙 miRNA의 정상화된 발현을 비교한다. 중앙선은 변화되지 않은 miRNA 발현을 나타낸다. B: 클러스터그램(clustergram)은 전체 miRNA 발현 프로파일의 비감독된 계층적 클러스터화를 나타낸다.
도 29: (종래 기술로부터 초래하는) 암 진행에서의 마이크로RNA의 역할.
도 30: 콜레스테롤에 대한 효과. A-B: C/EBPα-saRNA는 콜레스테롤 (A) 및 LDL (B)의 순환 수준을 변화시켰다.
도 31: 체중에 대한 효과. A: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 체중 변화. B: 고지방 / 고콜레스테롤 식이의 유무에 따른 래트의 신체 크기 변화.
도 32: 지질 및 간의 병리학. A-B: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 간에서의 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준. C: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 간 크기 및 외관. D: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 간 조직의 조직병리학 염색 이미지.
도 33: 유전자 발현및 혈청 콜레스테롤 연구. A-D: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트에서 CEBPα, CD36, LPL 및 LXR 발현.
도 34: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 혈청 콜레스테롤 수준.
도 35: 유전자 발현에 대한 효과. A-O: 덴드리머 및 대조군에 의해 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 간 세포에서의 CEBPα, SREBF-1, CD36, ACACB, APOC3, MTP, PPARγ-CoA1α, LDLR, PPARγ-CoA1β, PPARγ, ACACA, MLXIPL, PPARα, FASN 및 DGAT2 발현.
도 36: 유전자 발현에 대한 효과. A-M: C/EBPα-saRNA로 형질감염된 BAT 세포에서의 SREBP, CD36, LDLR, PPARGC1A, APOC, ACACB, PERC, ACACA, MLXP1, MTOR, PPARA, FASN, DGAT 발현.
도 37: 유전자 발현에 대한 효과. A-M: C/EBPα-saRNA로 형질감염된 WAT 세포에서의 SREBP, CD36, LDLR, PPARGC1A, MTP, APOC, ACACB, PERC, ACACA, MLX1PL, MTOR, FASN 및 DGAT 발현.
도 38: 본원 발명의 saRNA의 투여시 생물학적 메트릭스에 대한 생체내 효과. A-W: C/EBPα-saRNA 처리 후 AST, ALT, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 혈소판 수치, WBC, 림프구, 호중구, RBC, 단핵구, 호산구, 호염구, 헤모글로빈, 체중, 체중 증가, 간 중량, 간 중량/체중, 백색 지방, 백색 지방/체중, 갈색 지방, 갈색 지방/체중, 근육 및 근육/체중.
도 39: 본원 발명의 saRNA의 투여시 생물학적 메트릭스에 대한 생체내 효과. A-J: C/EBPα-saRNA 처리 후 콜레스테롤, 콜레스테롤 변화, 트리글리세라이드, 트리글리세라이드 변화, HDL, HDL 변화, LDL, LDL 변화, HDL/LDL 및 HDL/LDL 변화.
도 40: 사이토카인 수준. A-C: C/EBPα-saRNA 처리 후 IL-6, Il-1b 및 TNF-α 수준.
도 41: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 C/EBPα, C/EBPβ 및 '자가 재생' 전사 인자의 상대적 발현 수준.
도 42: C/EBPα-saRNA 형질감염 후 C/EBPα, C/EBPβ 및 NANOG의 상대적 발현 수준.
도 43: 웨스턴 블롯. A-B: C/EBPα 및 C/EBPβ 단백질 이소형의 비율을 연구하기 위한 C/EBPα-saRNA로 형질감염된 HepG2 세포의 웨스턴 블롯.
도 44: 유전자 발현. A-C: C/EBPα-saRNA 및 C/EBPα-siRNA의 형질감염 후 C/EBP 계열 구성원의 상대적 발현.
도 45: C/EBPα-saRNA (CAW1) 로 형질감염 또는 임상학적 레트로바이러스 복제 벡터 (miCAW1)로 클로닝된 miRNA 디자인에서의 C/EBPα-saRNA에 의한 형질도입 4일 후 U87-fLuc 세포에서의 C/EBPα 발현 수준. 음성 대조군으로서 사용된 반딧불이 루시페라제(mifLuc)에 대항하는 소형 억제 헤어핀을 전달하는 스크램블된 siRNA (con) 및 레트로바이러스 벡터.
도 46: C/EBPα-AW1 miRNA 삽입 서열 및 공통 miR-30 콘텍스트.
도 47: MTL-501 (C/EBPα-saRNA-덴드리머)로 처리된 경화증 환자에서의 혈청 알부민 수준.
도 48: MTL-501 (C/EBPα-saRNA-덴드리머)로 처리된 경화증 환자에서의 백혈구 수치.
도 49: DU145 세포에서의 발현. A-C는 50 nM C/EBPα-saRNA 형질감염을 가진 DU145 세포에서의 CEBPA, ALB, p21 mRNA 발현 수준을 나타낸다. D-F는 10 nM C/EBPα-saRNA 형질감염을 가진 DU145 세포에서의 CEBPA, ALB 및 p21 mRNA 발현 수준을 나타낸다.
도 50: DU145 세포에서의 발현. A-B 는 50nM C/EBPα-saRNA 형질감염을 가진 DU145 세포에서의 CEBPA 및 ecCEBPA mRNA 발현 수준을 나타낸다. C-D는 10nM C/EBPα-saRNA 형질감염을 가진 DU145 세포에서의 CEBPA 및 ecCEBPA mRNA 발현 수준을 나타낸다. E는 50nM C/EBPα-saRNA 형질감염을 가진 DU145 세포에서의 CEBPA mRNA, AW665812 수준의 ESTS를 나타낸다.
도 51은 변형된 C/EBPα-saRNA로 형질감염 후 DU145 세포에서 CEBPA, ALB 및 p21의 상대적 발현 수준을 나타낸다.
도 52: 상대적 발현. A-D는 정상 형질감염 (T), 역 형질감염 (RT), 1회 용량 (1) 또는 2회 용량 (2)의 50 nM C/EBPα-saRNA 형질감염을 가진 HepG2 세포에서 CEBPA mRNA의 상대적 발현 수준을 나타낸다.
도 53: 증식 및 시간 연구. A는 CEBPA-saRNA 처리된　HepG2 세포에 대한 증식 감소를 나타낸다. B-G는 C/EBPα-saRNA 형질감염 후 다양한 시점에서 HepG2 세포에서의 CEBPA, p21 및 알부민 mRNA 수준을 나타낸다.
도 54: 증식 및 시간 연구. A는 CEBPA-saRNA 처리된　DU145 세포에 대한 증식 감소를 나타낸다. B-G는 C/EBPα-saRNA 형질감염 후 다양한 시점에서 DU145 세포에서의 CEBPA, p21 및 알부민 mRNA 수준을 나타낸다.
도 55: 증식 및 제형 연구. A는 CEBPA-saRNA 처리된　AML 세포에 대한 증식 감소를 나타낸다. B-G는 C/EBPα-saRNA 형질감염 후 다양한 시점에서 AML 세포에서의 CEBPA, p21 및 알부민 mRNA 수준을 나타낸다.
도 56: 제형 연구. A-F는 제형화된 NOV340-CEBPA-saRNA 형질감염 후 DU145 및 HepG2 세포에서의 CEBPA, ALB 및 p21 mRNA 수준을 나타낸다.
도 57: 연구 디자인 및 알부민 수준. A는 야생형 마우스로 수행된 제형화된 CEBPA-saRNA의 생체내 연구의 흐름도를 나타낸다. B 및 E는 혈청 알부민 단백질 수준을 나타낸다. C 및 F는 CEBPA mRNA 수준을 나타낸다. D 및 G는 알부민 mRNA 수준을 나타낸다.
도 58: 연구 디자인 및 결과. A는 DEN 래트로 수행된 제형화된 CEBPA-saRNA의 생체내 연구의 흐름도를 나타낸다. B는 12일에서 종양 부하를 나타낸다. C는 12일에서 혈청 빌리루빈 수준을 나타낸다. D는 12일에서 ALT 간 효소 수준을 나타낸다. E는 12일에서 혈청 알부민 수준을 나타낸다. F는 12일에서 콜레스테롤 수준을 나타낸다.
도 59: ELISA 및 mRNA 연구. A-B는 야생형 마우스에서 제형화된 CEBPA-saRNA에 의한 알부민 ELISA 결과를 나타낸다. C-D는 CEBPA 및 알부민 mRNA 수준을 나타낸다.
도 60: 간 중량 및 종양 체적. A는 제형화된 CEBPA-saRNA의 처리 후 DEN 래트의 간 중량 및 체중의 비율을 나타낸다. B는 제형화된 CEBPA-saRNA의 처리 후 DEN 래트의 종양 체적을 나타낸다.
도 61: 웨스턴 블롯. A 및 B는 바이오틴-표지된 CEBPA-saRNA로 형질감염된 HepG2 세포의 웨스턴 블롯 결과를 나타낸다.
도 62: 면역침강 연구. A-E는 바이오틴-표지된 CEBPA-saRNA의 ChIP-Seq 를 나타낸다.
도 63: 간 재생. A는 간절제술 후 간 재생 비율을 나타낸다. B-D는 BrdU 표지 지수, PCNA 표지 지수 및 Ki-67 표지 지수를 나타낸다.
도 64는 HCC 및 간 부전에 관련된 인자를 나타낸다.
도 65: 발현 연구. A-C는 CEBPA-saRNA 형질감염 후 HepG2 세포의 CEBPA, 알부민 및 p21 mRNA 수준을 나타낸다. D-E는 CEBPA-saRNA 형질감염 후 DU145 세포의 CEBPA 및 p21 mRNA 수준을 나타낸다.
도 66: 발현 연구. A-D는 다양한 농도의 CEBPA-saRNA로 형질감염된 HepG2 세포에서의 CEBPA, 알부민, p21 및 GAPDH mRNA 수준을 나타낸다. E-G는 다양한 농도의 CEBPA-saRNA로 형질감염된 DU145 세포에서의 CEBPA, p21 및 GAPDH mRNA 수준을 나타낸다.
도 67은 CEBPA-saRNA로 형질감염된 HepG2 세포에서의 ALB, CCND1, CDKN1A, CEBPA, CEBPB, ecCEBPA, MTOR, MYC, STAT3 및 TP53의 상대적 발현을 나타낸다.
도 68: 용량 반응 연구. A-E는 변형된 CEBPA-saRNA로 형질감염된 HepG2 세포에서의 CEBPA, p21, 알부민, AFP 및 GAPDH mRNA 수준을 나타낸다.
도 69: 용량 반응 연구. A-B는 변형된 CEBPA-saRNA로 형질감염된 DU145 세포에서의 CEBPA 및 GAPDH mRNA 수준을 나타낸다. C는 Aha1-siRNA로 형질감염된 DU145 세포에서의 Aha1 mRNA 수준을 나타낸다.
도 70: 시간 경과 연구. A는 CEBPA-saRNA의 단일 형질감염 또는 2개의 CEBPA-saRNA의 조합의 형질감염의 24시간, 48시간 및 72시간 후 HepG2 세포에서의 CEBPA, 알부민 및 p21 mRNA 수준을 나타낸다. B는 CEBPA-saRNA의 이중 형질감염 또는 2개의 CEBPA-saRNA의 조합의 이중 형질감염 24시간, 48시간 및 72시간 후 HepG2 세포에서의 CEBPA, 알부민 및 p21 mRNA 수준을 나타낸다.
도 71은 CEBPA-루시페라제 리포터 검정의 결과를 나타낸다.
도 72: 사이토카인 연구. A-B는 CEBPA-saRNA의 형질감염 후 사람 PBMC에서의 TNF-알파 및 IFN-알파 반응을 나타낸다.
본 발명은 치료 목적을 위한 C/EBPα 유전자 발현 및/또는 기능을 조절하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 이들 조성물, 방법 및 키트는 C/EBPα 전사물을 표적화하는 핵산 작제물을 포함한다.
C/EBPα 단백질은 대사 과정 및 세포 증식의 중요한 조절인자로서 알려져 있다. C/EBPα 유전자의 조절은 치료 목적을 위한 큰 잠재력을 가진다. 본 발명은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 핵산 작제물을 제공함으로써 이러한 요구를 다루며, 여기서, 상기 핵산 작제물은 변형되거나 변형되지 않은 단일 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA를 포함할 수 있다.
문맥에서의 용어 "표적화하다" 또는 "표적화하는"이란, C/EBPα 전사물에 영향을 미치는 것을 의미한다. 영향은 직접적 또는 간접적일 수 있다. 직접적 영향은 C/EBPα 전사물과의 완전한 또는 부분적 혼성화에 의해 일어날 수 있다. 간접적 영향은 업스트림 또는 다운스트림일 수 있다.
문맥에서의 용어 "C/EBPα 전사물", "C/EBPα 표적 전사물" 또는 "표적 전사물"은 C/EBPα 유전자, C/EBPα 유전자의 안티센스 RNA, C/EBPα 단백질을 암호화하는 C/EBPα mRNA 또는 C/EBPα 유전자 발현을 조절하는 비-암호화 RNA의 임의의 가닥 상에 위치할 수 있다. C/EBPα 유전자 발현을 조절하는 비-암호화 RNA의 한 예는 긴 비-암호화 RNA (lncRNA)이다. C/EBPα 유전자의 안티센스 RNA는 이하에서 표적 안티센스 RNA 전사물로 호칭된다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα 전사물을 표적화하는 핵산 작제물은 C/EBPα 유전자 발현 및/또는 기능을 조절한다.
문맥에서의 용어 "조절하다"는 C/EBPα 유전자 발현 및/또는 기능을 상향조절 또는 하향조절하는 것을 포함할 수 있다.
문맥에서의 "유전자 발현"은 C/EBPα 유전자로부터 C/EBPα mRNA를 생성하는 전사 단계 또는 C/EBPα mRNA로부터 C/EBPα 단백질을 생성하는 번역 단계를 포함할 수 있다. C/EBPα mRNA의 증가와 C/EBPα 단백질의 증가 둘 다는 C/EBPα 유전자 발현의 증가 또는 양성 효과를 가리킨다.
I. 본 발명의 조성물
본 발명의 하나의 측면은 C/EBPα 전사물을 표적화하는 핵산 작제물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 핵산 작제물의 한 예는 작은 활성화 RNA (saRNA)이며, 이하에서 "C/EBPα-saRNA" 또는 "본 발명의 saRNA"로서 언급되고, 본 출원에서 상호교환적으로 사용된다.
문맥에서의 용어 "작은 활성화 RNA" 또는 "saRNA"란, 특정 유전자의 유전자 발현을 상향조절하거나 이에 양성 영향을 미치는 전형적으로 50개 미만의 뉴클레오타이드를 가지는 단일 가닥 또는 이중 가닥의 RNA를 의미한다. 상기 유전자는 상기 saRNA의 표적 유전자로 호칭된다. 예를 들면, C/EBPα 유전자는 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 표적 유전자이다.
saRNA 디자인
C/EBPα-saRNA는 C/EBPα 전사물을 표적화한다. 하나의 실시형태에서, 이것은 C/EBPα 유전자의 표적 안티센스 RNA 전사물에 대해 상보적인 것으로 디자인되며, 이것은 표적 안티센스 RNA 전사물을 하향조절함으로써 C/EBPα 유전자 발현 및/또는 기능에 영향을 미칠 수 있다.
문맥에서의 용어 "상보적인"이란, 엄격한 조건 하에 표적 안티센스 RNA 전사물과 혼성화할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 핵산 서열을 설명하기 위해 사용될 때의 용어 "센스"란, 서열이 유전자의 암호화 가닥 상의 서열과 동일성을 가지는 것을 의미한다. 본 발명의 문맥에서 핵산 서열을 설명하기 위해 사용될 때의 용어 "안티센스"란, 서열이 유전자의 암호화 가닥 상의 서열과 상보적인 것을 의미한다.
표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위 (TSS: transcription start site)의 100, 80, 60, 40, 20 또는 10 kb 이하의 업스트림의 유전자좌로부터 또는 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 100, 80, 60, 40, 20 또는 10 kb 이하의 다운스트림의 유전자좌로부터 전사될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위의 1 kb 이하의 업스트림의 유전자좌로부터 또는 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 1 kb 이하의 다운스트림 유전자좌로부터 전사될 수 있다. 다른 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위의 500, 250 또는100개 이하의 뉴클레오타이드 업스트림의 유전자좌로부터 또는 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 500, 250 또는 100개 이하의 뉴클레오타이드 다운스트림의 유전자좌로부터 전사될 수 있다. 바람직하게는 유전자좌는 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위로부터 500개 이하의 뉴클레오타이드 업스트림 또는 다운스트림이다.
본 발명의 표적 안티센스 RNA 전사물의 문맥에서의 용어 "[특정한 유전자좌]로부터 전사된다"란, "표적 RNA 전사물의 전사 시작 부위가 [특정 유전자좌에서] 발견된다"는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물의 전사 시작 부위와 전사 정지 부위 둘 다는 따로따로 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위의 100 kb 이하의 업스트림 또는 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 100 kb 이하의 다운스트림에 위치된다.
표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 게놈 서열의 암호화 가닥에 대해 상보적이고, 본원에서 "게놈 서열"에 대한 임의의 언급은 "게놈 서열의 암호화 가닥"에 대한 약칭이다.
유전자의 "암호화 가닥"은 유전자의 mRNA에 대한 암호화 서열을 포함하는 가닥이다. 유전자의 "주형 가닥"은 유전자의 mRNA에 대한 암호화 서열을 포함하지 않는 가닥이다.
따라서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위의 100, 80, 60, 40, 20 또는 10 kb의 업스트림과 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 100, 80, 60, 40, 20 또는 10 kb의 다운스트림 사이에 위치한 게놈 서열에 대해 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위의 1 kb의 업스트림과 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 1 kb의 다운스트림 사이에 위치한 게놈 서열에 대해 상보적인 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위의 500, 250 또는 100개의 뉴클레오타이드 업스트림과 C/EBPα 유전자의 전사 정지 부위의 500, 250 또는 100개의 뉴클레오타이드 다운스트림 사이에 위치한 게놈 서열에 대해 상보적인 서열을 포함한다. 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 암호화 영역을 포함하는 게놈 서열에 대해 상보적인 서열을 포함할 수 있다. 가장 바람직하게, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역에서의 게놈 서열에 대해 상보적인 서열을 포함한다. 따라서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 바람직하게는 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역에 대해 상보적인 서열을 포함한다.
유전자는 복수의 프로모터 영역을 가질수 있는데, 이경우에는 표적 안티센스 RNA 전사물이 1개, 2개 또는 그 이상의 프로모터 영역과 중첩될 수 있다. 주석을 단 유전자좌의 온라인 데이터베이스는 유전자의 프로모터 영역을 확인하는데 사용될 수 있다.
표적 안티센스 RNA 전사물과 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 사이의 중첩 영역, 즉, 상보성 영역은 부분적일 수 있으며, 길이가 단일 뉴클레오타이드 만큼 짧을 수 있지만, 이것은 바람직하게는 15개 이상의 뉴클레오타이드 길이, 보다 바람직하게는 25개 이상의 뉴클레오타이드 길이, 보다 바람직하게는 50개 이상의 뉴클레오타이드 길이, 보다 바람직하게는 75개 이상의 뉴클레오타이드 길이, 가장 바람직하게는 100개 이상의 뉴클레오타이드 길이이다. 하기 특정 배열 각각은 용어 "중첩"의 범위 내에 있도록 의도된다.
a) 표적 안티센스 RNA 전사물 및 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역은 길이가 동일하고 이들은 중첩한다 (즉, 이들은 전장에 걸쳐 상보적이다).
b) 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 보다 더 짧고, C/EBPα 유전자의 프로모터 영역과 전장에 걸쳐 중첩한다(즉, 이것은 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 내의 서열에 대해 전장에 걸쳐 상보적이다).
c) 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 보다 더 길고, C/EBPα 유전자의 프로모터 영역은 그에 의해 완전히 중첩한다(즉, C/EBPα 유전자의 프로모터 영역은 표적 안티센스 RNA 전사물 내의 서열에 대해 전장에 걸쳐 상보적이다).
d) 표적 안티센스 RNA 전사물 및 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역은 길이가 동일하거나 상이하고, 중첩 영역은 표적 안티센스 RNA 전사물의 길이와 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역의 길이 둘 다 보다 더 짧다.
"중첩"의 상기 정의는 상세한 설명 전체에 걸쳐 다른 중첩 서열의 설명에 준용된다. 명백히, 표적 안티센스 RNA 전사물이 프로모터 영역 이외의 C/EBPα 유전자의 영역과 정첩하는 것으로 기재되어 있다면, 표적 안티센스 RNA 전사물의 서열은 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 내 보다는 그 영역 내의 서열에 대해 상보적이다.
하나의 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위를 포함하는 게놈 서열에 대해 상보적인 서열을 포함한다. 환언하면, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 전사 시작 부위와 중첩하는 서열을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 길이가 적어도 1 kb, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 예를 들면, 20, 25, 30, 35 또는 40 kb이다.
하나의 실시형태에서, 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 암호화 가닥 상의 서열에 대해 전장을 따라 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 95% 이상 상보적인 서열을 포함한다.
본 발명은 표적 안티센스 RNA 전사물을 표적화하는 saRNA를 제공하고, 이러한 표적 안티센스 RNA 전사물을 효과적으로 분명히 하향조절할 수 있다. 이것은 표적 안티센스 RNA 전사물 내의 서열에 대해 고도의 상보성을 가지는 saRNA에 의해 달성될 수 있다. saRNA는 표적 안티센스 RNA 전사물과 5개 이하, 바람직하게는 4 또는 3개 이하, 보다 바람직하게는 2개 이하, 훨씬 보다 바람직하게는 1개 이하, 가장 바람직하게는 0개의 불일치를 가질 것이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역에 대해 적어도 95, 98, 99 또는 100%의 상보성을 가지는 13개 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 바람직하게는, 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역에 대해 적어도 95, 98, 99 또는 100%의 상보성을 가지는 상기 서열은 적어도 15, 16, 17, 18 또는 19개, 바람직하게는 18-22개 또는 19 내지 21개, 가장 바람직하게는 정확히 19개의 뉴클레오타이드 길이를 가진다. 본 발명의 saRNA는 또한 UU 또는 UUU일 수 있는 3' 테일(tail)을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 듀플렉스를 형성하는 2개의 가닥을 가질 수 있고, 하나의 가닥은 가이드 가닥이다. 이것은 표적 전사물의 영역에 대해 siRNA-유사한 상보성, 즉 saRNA 듀플렉스 중 가이드 가닥의 5' 말단으로부터 2-6개의 뉴클레오타이드와 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역 사이에서 100% 상보성을 가진다. 또한, saRNA의 기타 뉴클레오타이드는 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 99 또는 100%의 상보성을 가진다. 예를 들면, saRNA의 3' 말단까지의 뉴클레오타이드 7 (5' 말단으로부터 계수함) 은 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역에 대해 적어도 70, 80, 90, 95, 99 또는 100%의 상보성을 가질 수 있다.
문맥에서의 용어 "작은 간섭 RNA" 또는 "siRNA"란, RNA 간섭 (RNAi) 경로에 관여되고 특정 유전자의 발현을 방해 또는 저해하는 전형적으로 20-25개의 뉴클레오타이드 길이의 이중 가닥의 RNA를 의미한다. 상기 유전자는 상기 siRNA의 표적 유전자이다. 예를 들면, C/EBPβ 유전자의 발현을 방해하는 siRNA는 "C/EBPβ-siRNA"로 호칭되고, C/EBPβ 유전자는 표적 유전자이다. 　C/EBPα의 발현을 방해하는 siRNA는 "C/EBPα-siRNA"로 호칭되고, C/EBPα는 표적 유전자이다. siRNA는 2개의 가닥의 각 말단에 3' 오버행 (2개의 뉴클레오타이드) 을 가지는 일반적으로 약 21개의 뉴클레오타이드 길이를 가진다.
siRNA는 특정 서열에서 상기 유전자의 하나 이상의 RNA 전사물에 결합하고 이의 분해를 촉진함으로써 표적 유전자 발현을 저해한다. 전형적으로 RNAi에서, RNA 전사물은 mRNA이고, 따라서 mRNA의 분해는 유전자 발현의 하향조절을 초래한다. 본 발명에서, 어떠한 이론에도 구애받지 않고, 가능한 메커니즘의 하나는 C/EBPα-saRNA가 표적 안티센스 RNA 전사물의 분해에 의해 C/EBPα 유전자 발현을 조절할 수 있다는 것이다.
통상의 기술자는, saRNA가 C/EBPα 유전자 발현을 조절하는 메커니즘에 관계없이, 표적 안티센스 RNA 전사물에 대한 언급에 의해 본 발명의 saRNA를 정의하는 것이 편리하다는 것을 인식할 것이다. 그러나, 본 발명의 saRNA는 다르게는 C/EBPα 유전자에 대한 언급에 의해 정의될 수 있다. 표적 안티센스 RNA 전사물은 C/EBPα 유전자의 암호화 가닥 상의 게놈 영역에 대해 상보적이고, 본 발명의 saRNA는 결국 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역에 대해 상보적이고, 따라서 본 발명의 saRNA는 C/EBPα 유전자의 암호화 가닥 상의 영역에 대해 서열 동일성을 가지는 것으로 정의될 수 있다. 표적 안티센스 RNA 전사물에 의한 언급에 의한 본 발명의 saRNA의 정의와 관련하여 본원에서 논의된 모든 특징은 C/EBPα 유전자에 대한 언급에 의한 본 발명의 saRNA의 정의에 준용되고, 따라서 표적 안티센스 RNA 전사물에 대한 상보성의 임의의 논의는 C/EBPα 유전자의 게놈 서열에 대한 동일성을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 saRNA는 바람직하게는 C/EBPα 유전자 상의 게놈 서열에 대해 높은 퍼센트 동일성, 예를 들면, 적어도 75, 80, 85, 90, 95, 98 또는 99, 바람직하게는 100% 동일성을 가진다. 게놈 서열은 C/EBPα 유전자's 전사 시작 부위의 500개 이하의 뉴클레오타이드 업스트림 또는 다운 스트림이다. 가장 바람직하게, 이것은 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 내에 있다. 따라서, saRNA는 바람직하게는 C/EBPα 유전자의 프로모터 영역 내에 있는 서열에 대해 서열 동일성을 가진다.
본 발명의 saRNA는 단일 가닥, 바람직하게는 이중 가닥일 수 있다. 이중 가닥의 분자는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 이중 가닥, 바람직하게는 듀플렉스의 각 가닥은 적어도 14개, 보다 바람직하게는 적어도 18개, 예를 들면, 19, 20, 21 또는 22개의 뉴클레오타이드 길이를 가진다. 바람직하게, 듀플렉스는 적어도 12개, 보다 바람직하게는 적어도 15개, 보다 바람직하게는 17개, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 19개의 뉴클레오타이드의 길이에 걸쳐 혼성화된다. 각 가닥은 정확히 19개의 뉴클레오타이드 길이를 가질 수 있다. 바람직하게, saRNA의 길이는 30개 미만의 뉴클레오타이드인데, 이는 이러한 길이를 초과하는 올리고뉴클레오타이드 듀플렉스가 인터페론 응답을 유도하는 위험을 증가시킬 수 있기 때문이다. saRNA 듀플렉스를 형성하는 가닥은 길이가 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 saRNA는 표적 안티센스 RNA 전사물에 대해 상보적이지 않은 짧은 3' 또는 5' 서열을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 이러한 서열은 3'이다. 상기 서열은 길이가 1-5개의 뉴클레오타이드, 바람직하게는 2 또는 3개일 수 있다. 상기 서열은 바람직하게는 우라실이고, 보다 바람직하게는 이것은 2 또는 3개의 우라실의 3' 스트레치이다. 이러한 비-상보적인 서열은 "테일"로서 언급될 수 있다. 3' 테일이 존재하는 경우, 가닥은 더 길수 있고, 예를 들면, 19개의 뉴클레오타이드와 3' 테일일 수 있고, 이것은 바람직하게는 UU 또는 UUU이다. 본 발명의 saRNA는 다이서(Dicer) 또는 드로셔(Drosha) 기질 서열을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 saRNA는 플랭킹 서열(flanking sequence)을 포함할 수 있다. 플랭킹 서열은 본 발명의 saRNA의 3' 말단 또는 5' 말단에 삽입될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 플랭킹 서열은 saRNA가 miRNA 형상을 가지도록 하는 miRNA의 서열이고, 드로셔 및 다이서로 처리될 수 있다. 비제한적 예에서, 본 발명의 saRNA는 2개의 가닥을 가지며 miR-30 골격 플랭킹 서열로 클로닝된다.
본 발명의 saRNA는 제한 효소 기질 또는 인지 서열을 포함할 수 있다. 제한 효소 인지 서열은 본 발명의 saRNA의 3' 말단 또는 5' 말단에 존재할 수 있다. 제한 효소의 비제한적 예는 NotI 및 AscI를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 3' 오버행을 형성하는 각 가닥의 3' 말단에서 다수의 짝을 이루지 않은(unpaired) 뉴클레오타이드와 함께 안정하게 염기-짝을 이룬 2개의 가닥으로 이루어진다. 각 가닥의 3' 오버행을 형성하는 짝을 이루지 않은 뉴클레오타이드의 수는 바람직하게는 1 내지 5개의 뉴클레오타이드, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 뉴클레오타이드, 가장 바람직하게는 2개의 뉴클레오타이드의 범위이다. 3' 오버행은 상기에서 언급된 3' 테일 상에 형성될 수 있고, 따라서 3' 테일은 3' 오버행일 수 있다.
따라서, 본 발명의 saRNA는 바람직하게는 (i) 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역과 95% 이상의 상보성을 가지는 서열 및 (ii) 1-5개의 뉴클레오타이드의 3' 테일로 이루어지며, 바람직하게는 우라실 잔기를 포함한다. 본 발명의 saRNA는 바람직하게는 존재하는 경우 3' 테일을 제외하고 전장에 걸쳐 표적 안티센스 RNA 전사물의 영역과 상보성을 가진다. 상기에 언급된 바와 같이, "표적 안티센스 RNA 전사물에 대해 상보적인" 대신에, 본 발명의 saRNA는 또한 C/EBPα 유전자의 암호화 가닥과 "동일성"을 가지는 것으로 정의될 수 있다.
saRNA 디자인은 또한 코레이 등(Corey et al.)의 동시 계류중인 PCT 출원 PCT/GB2012/051422, 동시 계류중인 미국 공개특허 2013/0164846 (saRNA 알고리즘), 미국 특허 8,324,181 및 미국 특허 7,709,566, 리 등(Li et al.)의 미국 공개 특허 2010/0210707, 및 문헌 [Voutila et al., Mol Ther Nucleic Acids, vol. 1, e35 (2012)]에 개시되어 있으며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
상기에서 설명한 바와 같이, C/EBPα 유전자에 대한 서열은 C/EBPα-saRNA를 디자인하기 위해 사용된다. 표적 C/EBPα 전사물의 서열은 C/EBPα-saRNA를 디자인하기 위한 C/EBPα 유전자의 서열로부터 결정될 수 있다. 그러나, 이러한 C/EBPα 전사물의 존재는 결정될 필요는 없다. 적합한 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 바람직한 서열은 표 1에 제공된다. 따라서, 서열번호 2, 4, 6, 8, 10 및 12로부터 선택된 서열을 포함하는 제1 가닥을 가지는 C/EBPα-saRNA가 제공된다. 선택적으로, C/EBPα-saRNA는 이들 서열의 3' 말단에서 3' 테일을 포함할 수 있다.
단일 가닥의 C/EBPα-saRNA 만은 제1 가닥으로 이루어지는 반면, 이중 가닥의 C/EBPα-saRNA는 또한 제2 가닥을 가진다. 따라서, 이중 가닥의 C/EBPα-saRNA는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9 및 11로부터 선택된 서열을 포함하는 제2 가닥을 가질 수 있다.
서열번호 2의 제1 가닥 및 서열번호 1의 제2 가닥을 가지는 이중 가닥의 C/EBPα-saRNA가 바람직하다.
[표 1]
Figure 112021045620442-pat00001
2기능(bifunction) 또는 이중-기능성(dual-functional) 올리고뉴클레오타이드는 또한 C/EBPα 유전자 발현을 상향조절하고 C/EBPβ 유전자 발현을 하향조절하도록 디자인된다. 이중-기능성 올리고뉴클레오타이드의 한 가닥은 C/EBPα 유전자 발현을 활성화시키고, 다른 하나는 C/EBPβ 유전자 발현을 저해시킨다. 바람직한 이중-기능성 올리고뉴클레오타이드 서열은 표 2A에 나타낸다. 각 가닥은 표 2B에 나타낸 바와 같은 다이서 기질 서열을 추가로 포함할 수 있다.
[표 2A]
Figure 112021045620442-pat00002
[표 2B]
Figure 112021045620442-pat00003
본 발명의 saRNA는 임의의 적합한 방법으로, 예를 들면, 합성적으로 또는 통상의 기술자에게 널리 알려져 있는 표준 분자 생화학 기술을 사용하는 세포에서의 발현에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 saRNA는 당해 분야에 알려진 방법을 사용하여 화학적으로 합성되거나 재조합적으로 생성될 수 있다.
saRNA의 화학적 변형
본원의 saRNA에서, 용어 "변형" 또는 적절하게는 "변형된"이란, A, G, U 또는 C 리보뉴클레오타이드와 관련하여 구조적 및/또는 화학적 변형을 의미한다. 본 발명의 saRNA 분자에서의 뉴클레오타이드는 비-가닥의 뉴클레오타이드, 예를 들면, 비-자연적으로 발생하는 뉴클레오타이드 또는 화학적으로 합성된 뉴클레오타이드 또는 데옥시뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 본 발명의 saRNA는, 예를 들면, 당, 핵염기 또는 뉴클레오사이드간 결합(예를 들면, 결합성 포스페이트/포스포디에스테르 결합/포스포디에스테르 골격)으로의 임의의 유용한 변형을 포함할 수 있다. 피리미딘 핵염기의 하나 이상의 원자는 임의로 치환된 아미노, 임의로 치환된 티올, 임의로 치환된 알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸) 또는 할로 (예를 들면, 클로로 또는 플루오로)로 대체되거나 치환될 수 있다. 특정 실시형태에서, 변형(예를 들면, 하나 이상의 변형)은 당 및 뉴클레오사이드간 결합의 각각에 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 변형은 리보핵산(RNA)의 데옥시리보핵산(DNA), 트레오스 핵산(TNA), 글리콜 핵산(GNA), 펩타이드 핵산(PNA), 잠금 핵산(LNA) 또는 이들의 하이브리드로의 변형일 수 있다. 비제한적 예에서, U의 2'-OH는 -OMe로 치환된다.
본 발명의 saRNA는 당, 핵염기 및/또는 뉴클레오이드간 결합으로의 변형의 조합을 포함할 수 있다. 이들 조합은 본원 또는 2012년 10월 3일자로 출원된 국제 공개공보 WO2013/052523에 기재된 임의의 하나 이상의 변형, 특히 화학식 (Ia)-(Ia-5), (Ib)-(If), (IIa)-(IIp), (IIb-1), (IIb-2), (IIc-1)-(IIc-2), (IIn-1), (IIn-2), (IVa)-(IVl) 및 (IXa)-(IXr)) 을 포함할 수 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 saRNA는 분자의 전장을 따라 균일하게 변형되거나 변형되지 않을 수 있다. 예를 들면, 하나 이상 또는 모든 유형의 뉴클레오타이드(예를 들면, 퓨린 또는 피리미딘, 또는 A, G, U 및 C 중 어느 하나 이상 또는 모두)는 본 발명의 saRNA에 균일하게 변형되거나 변형되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 saRNA 중 모든 뉴클레오타이드 X는 변형된 것이고, 여기서, X는 뉴클레오타이드 A, G, U 및 C 중 어느 하나 또는 조합 A+G, A+U, A+C, G+U, G+C, U+C, A+G+U, A+G+C, G+U+C 및 A+G+C 중 어느 하나일 수 있다.
다른 당 변형, 뉴클레오타이드 변형 및/또는 뉴클레오사이드간 결합(예를 들면, 골격 구조)은 saRNA의 다양한 위치에 존재할 수 있다. 통상의 기술자는 saRNA의 기능이 실질적으로 감소되지 않도록 뉴클레오타이드 유사체 또는 다른 변형(들)이 saRNA의 임의의 위치(들)에 위치될 수 있다. 본 발명의 saRNA는 약 1% 내지 약 100%의 변형된 뉴클레오타이드 (총 뉴클레오타이드 함량에 관하여 또는 하나 이상 유형의 뉴클레오타이드, 즉 A, G, U 및 C 중 임의의 하나 이상에 관하여) 또는 임의의 개재 백분율(intervening percentage) (예를 들면, 1% 내지 20%, 1% 내지 25%, 1% 내지 50%, 1% 내지 60%, 1% 내지 70%, 1% 내지 80%, 1% 내지 90%, 1% 내지 95%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 50%, 10% 내지 60%, 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 10% 내지 95%, 10% 내지 100%, 20% 내지 25%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 20% 내지 95%, 20% 내지 100%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 50% 내지 90%, 50% 내지 95%, 50% 내지 100%, 70% 내지 80%, 70% 내지 90%, 70% 내지 95%, 70% 내지 100%, 80% 내지 90%, 80% 내지 95%, 80% 내지 100%, 90% 내지 95%, 90% 내지 100% 및 95% 내지 100%)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 구형 핵산(SNA) 또는 원형 핵산이 되도록 변형될 수 있다. 본 발명의 saRNA의 말단은 화학 시약 또는 효소에 의해 연결되어 자유로운 말단을 가지지 않는 구형 saRNA을 생성할 수 있다. 구형 saRNA는 이의 선형 대응물보다 더 안정하고 RNase R 엑소뉴클레아제에 의한 분해에 잘 견딜 것으로 예상된다. 구형 saRNA는 A, G, U 및 C 리보뉴클레오타이드에 대하여 다른 구조적 및/또는 화학적 변형을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 역 무염기 변형(inverted abasic modification)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 역 무염기 변형은 5' 말단에 존재할 수 있다.
saRNA 접합체 및 조합
접합체는 안정성 및/또는 반감기 증가를 초래할 수 있고, 본 발명의 saRNA를 세포, 조직 또는 기관의 특정 부위에 표적화하는데 특히 유용할 수 있다. 본 발명의 saRNA는 다른 폴리뉴클레오타이드, 염료, 중격제(예를 들면, 아크리딘), 가교결합제(예를 들면, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들면, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제 (예를 들면, EDTA), 알킬화제, 포스페이트, 아미노, 머캅토, PEG(예를 들면, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성표지 마커, 효소, 합텐(예를 들면, 비오틴), 운반/흡수 촉진제(예를 들면, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제, 단백질, 예를 들면, 당단백질 또는 펩타이드, 예를 들면, 코-리간드에 대한 특정 친화성을 가지는 분자 또는 항체, 예를 들면, 암 세포, 내피 세포 또는 골 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체, 호르몬 및 호르몬 수용체, 비-펩타이드성 종, 예를 들면, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 보조인자 또는 약물에 접합되도록 디자인될 수 있다. 핵산 분자에 적합한 접합체는 2012년 12월 14일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2013/090648에 개시되어 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명에 따르면, C/EBPα-saRNA는 다른 기능을 달성하기 위해 RNAi제, 작은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), 긴 비-암호화 RNA (lncRNA), 인핸서 RNA, 인핸서-유도된 RNA 또는 인핸서-구동된 RNA (eRNA), 마이크로RNA (miRNA), miRNA 결합 부위, 안티센스 RNA, 리보자임, 촉매적 DNA, tRNA, 삼중 나선 형성을 유도하는 RNA, 압타머 및 벡터 등의 하나 이상과 함께 투여되거나 또는 이를 암호화할 수 있다. RNAi제, 작은 간섭 RNA (siRNA), 작은 헤어핀 RNA (shRNA), 긴 비-암호화 RNA (lncRNA), 마이크로RNA (miRNA), miRNA 결합 부위, 안티센스 RNA, 리보자임, 촉매적 DNA, tRNA, 삼중 나선 형성을 유도하는 RNA, 압타머 및 벡터의 하나 이상은 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형은 당 위치에서의 핵산의 화학적 치환, 포스페이트 위치에서의 화학적 치환 및 염기 위치에서의 화학적 치환으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학적 변형은 변형된 뉴클레오타이드의 도입; 3' 캡핑; 고분자량의 비-면역원성 화합물과의 접합체화; 친지성 화합물과의 접합체화 및 포스포로티오에이트의 포스페이트 골격으로의 도입으로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, 고분자량의 비-면역원성 화합물은 폴리알킬렌 글리콜이고, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 전이유전자에 부착되어 RNA 폴리머라제 II 프로모터로부터 공동 발현될 수 있다. 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 녹색 형광 단백질 유전자 (GFP)에 부착된다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 DNA 또는 RNA 압타머에 부착되고, 이로써 C/EBPα-saRNA-압타머 접합체를 생성할 수 있다. 압타머는 높은 선택성, 친화성 및 안정성을 가지는 올리고뉴클레오타이드 또는 펩타이드이다. 이들은 특이적이고 안정한 3차원 형상으로 추정하고, 이로 인해 표적 분자에 매우 특이적이고 단단한 결합을 제공한다. 압타머는 작은 분자, 단백질, 핵산 및 심지어 세포, 조직 및 기관과 같은 다양한 분자 표적에 결합하기 위해 시험관내 선택법 또는 동등하게는 셀렉스 (SELEX: systematic evolution of ligands by exponential enrichment) 의 반복된 라운드를 통해 조작된 핵산 종일 수 있다. 핵산 압타머는 대표적인 Watson-Crick 염기 쌍 형성 이외의 상호작용을 통해 분자에 특이적인 결합 친화성을 가진다. 파지 디스플레이 또는 단일클론 항체 (mAb)에 의해 생성된 펩타이드와 같은 핵산 압타머는 선택된 표적에 특이적으로 결합할 수 있고, 결합을 통해 기능하는 분자의 능력을 차단한다. 일부 경우에서, 압타머는 또한 펩타이드 압타머일 수 있다. 임의의 특정 분자 표적의 경우, 핵산 압타머는, 예를 들면, SELEX에 의해 핵산의 조합 라이브러리로부터 확인될 수 있다. 펩타이드 압타머는 효모의 2개의 하이브리드 시스템을 사용하여 확인 될 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 본 발명의 saRNA 또는 세포를 간 세포와 같은 표적 세포에 전달하는데 적합한 압타머를 디자인할 수 있다. DNA 압타머, RNA 압타머 및 펩타이드 압타머가 고려될 수 있다. 간-특이적인 압타머를 사용하는 본 발명의 saRNA의 간으로의 투여가 특히 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 전형적인 핵산 압타머는 대략 10-15 kDa (20-45개의 뉴클레오타이드)의 크기를 가지고, 적어도 나노몰 친화성을 가지는 표적에 결합하고, 밀접하게 관련된 표적을 차별한다. 핵산 압타머는 리보핵산, 데옥시리보핵산, 또는 리보핵산과 데옥시리보핵산의 혼합물일 수 있다. 압타머는 단일 가닥의 리보핵산, 데옥시리보핵산, 또는 리보핵산과 데옥시리보핵산의 혼합물일 수 있다. 압타머는 하나 이상의 화학적 변형을 포함할 수 있다.
압타머에 적합한 뉴클레오타이드 길이는 약 15 내지 약 100개의 뉴클레오타이드 (nt), 다양한 다른 바람직한 실시형태에서는 15-30 nt, 20-25 nt, 30-100 nt, 30-60 nt, 25-70 nt, 25-60 nt, 40-60 nt, 25-40 nt, 30-40 nt, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40 nt 중의 어느 하나 또는 40-70 nt 의 범위이다. 그러나, 서열은 본원에 기재된 거리에서 압타머와 2개의 표적의 상호작용을 수용할 수 있도록 충분히 유연하게 디자인될 수 있다. 압타머는 뉴클레아제 및 다른 효소적 활성으로부터 보호를 제공하도록 추가로 변형될 수 있다. 압타머 서열은 당해 분야에 알려져 있는 임의의 적합한 방법에 의해 변형될 수 있다.
C/EBPα-saRNA-압타머 접합체는 2개의 잔기를 결합시키기 위한 임의의 공지된 방법, 예를 들면, 직접적인 화학 결합 형성, 스트렙타아비딘과 같은 링커를 통한 결합 등을 사용하여 형성될 수 있다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 항체에 부착될 수 있다. 표적 세포 표면 수용체에 대한 항체를 생성하는 방법은 잘 알려져 있다. 본 발명의 saRNA 분자는, 예를 들면, RNA 캐리어 단백질을 사용하여 공지된 방법으로 이러한 항체에 부착될 수 있다. 이어서, 생성된 복합체는 대상체에 투여되어 수용체-매개된 세포내이입을 통해 표적 세포에 의해 흡수될 수 있다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 콜레스테롤 잔기 [Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556], 콜산 [Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060], 티오에테르, 예를 들면, 베릴-5-트리틸티올 [Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309; Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770], 티오콜레스테롤 [Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538], 지방족 쇄, 예를 들면, 도데칸디올 또는 운데실 잔기 [Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54], 인지질, 예를 들면, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 [Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783], 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄 [Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973] 또는 아다만탄 아세트산 [Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654], 팔미틸 잔기 [Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237] 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐옥시콜레스테롤 잔기 [Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937]와 같은 지질 잔기와 접합될 수 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 마노하란 등(Manoharan et al.)의 미국 공개특허 US 20130184328에 개시된 리간드와 접합되며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다. 　접합체는 리간드-[링커]임의적-[테더 (tether)]임의적-올리고뉴클레오타이드제의 식을 가진다. 　올리고뉴클레오타이드제는 마노하란 등의 미국 공개특허 US 20130184328에 개시된 화학식 (I)을 가지는 서브유닛을 포함할 수 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
이러한 핵산/지질 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 4,828,979; 4,948,882; 5,218,105; 5,525,465; 5,541,313; 5,545,730; 5,552,538; 5,578,717, 5,580,731; 5,591,584; 5,109,124; 5,118,802; 5,138,045; 5,414,077; 5,486,603; 5,512,439; 5,578,718; 5,608,046; 4,587,044; 4,605,735; 4,667,025; 4,762,779; 4,789,737; 4,824,941; 4,835,263; 4,876,335; 4,904,582; 4,958,013; 5,082,830; 5,112,963; 5,214,136; 5,082,830; 5,112,963; 5,214,136; 5,245,022; 5,254,469; 5,258,506; 5,262,536; 5,272,250; 5,292,873; 5,317,098; 5,371,241, 5,391,723; 5,416,203, 5,451,463; 5,510,475; 5,512,667; 5,514,785; 5,565,552; 5,567,810; 5,574,142; 5,585,481; 5,587,371; 5,595,726; 5,597,696; 5,599,923; 5,599,928 및 5,688,941을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 saRNA는 고려되는 특정 방법에서 효과를 가지는 것으로 알려진 기타 활성 성분과 병용하여 제공될 수 있다. 기타 활성 물질은 본 발명의 saRNA와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 상이한 표적 유전자를 조절하는 saRNA와 함께 투여될 수 있다. 비제한적 예는 알부민, 인슐린 또는 HNF4A 유전자를 조절하는 saRNA를 포함한다. 임의의 유전자의 조절은 단일 saRNA 또는 2개 이상의 상이한 saRNA의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA와 함께 투여될 수 있는 saRNA의 비제한적 예는 2012년 6월 20일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2012/175958에 개시된 알부민 또는 HNF4A를 조절하는 saRNA, 둘 다 2011년 10월 10일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2012/046084 및 WO 2012/046085 에 개시된 인슐린을 조절하는 saRNA, 2006년 11월 13일자로 출원된 미국 특허 7,709,456 및 2010년 4월 23일자로 출원된 미국 공개특허 US 2010/0273863에 개시된 사람 프로게스테론 수용체, 사람 주요 볼트 단백질 (hMVP), E-카데린 유전자, p53 유전자 또는 PTEN 유전자를 조절하는 saRNA, 및 2006년 4월 11자로 출원된 국제 공개공보 WO 2006/113246에 개시된 p21 유전자를 표적화하는 saRNA를 포함하며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 C/EBPβ 유전자의 발현을 억제하는 작은 간섭 RNA 또는 siRNA, 즉, C/EBPβ-siRNA와 함께 투여된다. 본 발명의 적합한 siRNA의 바람직한 서열은 표 3에 제공된다.
[표 3]
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하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 물질대사, 특히 간 기능을 조절하는 하나 이상의 약물과 함께 투여될 수 있다. 비제한적 예에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤 수준을 감소시키는 약물, 예를 들면, 스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 에제티미브, 니아신, PCSK9 억제제, CETP 억제제, 클로피브레이트, 페노피브릭, 토코트리엔올, 피토스테롤, 담즙산 격리제, 프로부콜 또는 이들의 조합과 함께 투여된다. C/EBPα-saRNA는 또한 오리비그 등(Orvig et al.)의 미국 특허 6287586에 개시된 바나듐 비구아니드 복합체와 함께 투여될 수 있다. 다른 예에서, C/EBPα-saRNA는 혈청 콜레스테롤을 저하시키기 위해 로데스(Rhodes)의 국제 공개공보 WO 201102838에 개시된 조성물과 함께 투여될 수 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다. 조성물은 PCSK9 단백질에 선택적으로 결합하여 이를 억제하는 항원 결합 단백질; 및 세포에서 PCSK9 유전자의 발현을 억제하는 RNA 효과기 약물을 포함한다. 다른 예에서, C/EBPα-saRNA는 브룩스 윌슨 등(Brooks-Wilson et al.)의 유럽 특허 EP1854880에 기재된 바와 같이 콜레스테롤 수준을 조절하기 위해 ABC1 생물학적 활성을 가지는 ABC1 폴리펩타이드 또는 ABC1 활성을 가지는 ABC1 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산과 함께 투여될 수 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 인슐린 감수성을 증가시키거나 제2형 당뇨병을 치료하는 약물, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아, 논설포닐우레아 분비 촉진제, α 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 글루카곤 유사 펩타이드-1 유사체, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 이들의 조합과 함께 투여된다. 본 발명의 saRNA와 병용하여 투여될 수 있는 기타 간 보호제는 문헌 [Adams et al., Postgraduate Medical Journal, vol. 82, 315-322 (2006)]에 개시되어 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
간키린(Gankyrin) 및 FXR 단백질
간 세포 암종(HCC)의 발생은 간 과다증식 및 간암을 초래하는 유전자 발현의 점진적인 변화를 수반하는 다단계 과정이다. 간암의 발암 동안, 종양 억제 단백질 Rb, p53, 간 세포 핵 인자 4α (HNF4α) 및 C/EBP-α가 중성화된다. 이들 단백질의 제거는 암에 의해 활성화되는 26S 프로테아좀의 작은 유닛, 간키린에 의해 매개된다. 왕 등(Wang et al.)은 간키린이 C/EBPα의 S193-ph 이소형과 상호작용하고 이것을 유비퀴틴프로테아좀 시스템 (UPS: ubiquitinproteasome system)-매개된 분해를 위해 표적화하는 것을 개시한다. 간키린 수준은 간암 발생의 초기 단계 동안 상승된다 [Wang et al., J. Clin. Invest, vol.120(7): 2549-2562 (2010), 그 전문은 본원에 참조로 인용된다]. 예를 들면, 간키린 유전자 (또한 PSMD10 유전자로도 알려짐)의 siRNA 및/또는 간키린 억제제를 사용하는 간키린의 억제는 HCC를 예방 및/또는 치료할 수 있다.
지앙 등(Jiang et al.)은 담즙산 수용체 (BAR) 또는 NR1H4로도 또한 알려진 파네소이드 X 수용체 (FXR)가 HDAC1-C/EBPβ 복합체를 통해 간키린 프로모터를 사일런싱(silencing)함으로써 정지 간에서 간키린의 발현을 억제하는 것을 밝혀냈다 [Jiang et al., Hepatology, vol.57(3):1098-1106 (2013), 그 전문은 본원에 참조로 인용된다]. 마우스에서의 FXR 신호전달의 결손은 간키린 프로모터의 탈-억제 및 12월령에서 간암의 자발적인 발생을 초래한다. 야생형 마우스에서의 디에틸니트로소아민 (DEN)-매개된 간암은 또한 FXR의 감소 및 간키린의 활성화를 수반한다. 노령 마우스에서의 간암 및 사람 환자에서의 간암의 검사에 의하면, FXR은 감소한 반면, 간키린은 간암의 자발적 발생 동안 상승되는 것으로 나타났다. 지앙 등은 FXR이 분해로부터 종양 억제 단백질의 후속적인 보호를 초래하는 C/EBPβ-HDAC1 복합체를 통해 간키린 프로모터를 억제함으로써 간암을 예방하는 것으로 결론 지었다.
FXR의 안정화 및 핵 전위는 간키린을 억제한다. 예를 들면, FXR 작용제 또는 활성화제 또는 NR1H4 유전자 활성화제를 사용하는 FXR의 활성화는 HCC를 예방 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명의 C/EBPα-saRNA는 간키린을 하향조절하거나 FXR를 상향조절하는 하나 이상의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 병용물은 HCC의 예방 및/또는 치료에 대해 상승 효과를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 간키린-siRNA와 병용하여 사용될 수 있다. 이중 가닥의 간키린-siRNA는 'RNAi에 의한 내인성 유전자 발현의 억제' 섹션에서 히가시츠우지 등(Higashitsuji et al.)에 의해 개시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다 [Higashitsuji et al., Cancer Cell, vol.8:75-87 (2005), 그 전문은 본원에 참조로 인용된다]. 일부 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 FXR 작용제와 병용하여 사용될 수 있다. FXR 작용제 또는 활성화제의 비제한적 예는 타우로콜산, 오베티콜산 (OCA), INT-767 (Intercept Pharmaceuticals), INT-777 (Intercept Pharmaceuticals), 및 미국 공개특허 US 20140057886, 미국 특허 8546365, 미국 특허 7932244, 미국 공개특허 US 20140100209, 미국 특허 8445472, 미국 특허 8114862, 미국 공개특허 US 20140094443, 미국 특허 8410083, 미국 특허 8796249, 미국 공개특허 US 20140024631, 미국 특허 8377916, 미국 특허 8258267, 미국 특허 7786102, 미국 특허 7138390, 미국 특허 7994352, 미국 특허 7858608, 미국 특허 7812011, 미국 공개특허 US 20140148428, 및 미국 공개특허 US 20060252670 (그 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 FXR 작용제 또는 활성화제를 포함한다.
제형화, 전달, 투여 및 용량
약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이것은 본원에서 사용되는 바와 같이 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산물 또는 현탁액 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직한 특정 용량형에 적합화된다. 약제학적 조성물을 제형화하기 위한 각종 부형제 및 조성물을 제조하기 위한 기술은 당해 분야에 알려져 있다 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006; 그 전문은 본원에 참조로 인용된다]. 통상적인 부형제 매질의 사용은 본 개시물의 범위 내에서 고려될 수 있지만, 임의의 통상적인 부형제 매질이, 예를 들면, 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 생성하거나 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 물질 또는 이의 유도체와 양립불가능하다면 제외된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 사람, 사람 환자 또는 대상체에게 투여된다. 본 개시물의 목적상, "활성 성분"이란 용어는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 전달될 C/EBPα-saRNA를 의미한다.
비록 본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명이 원칙적으로 사람에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물이 일반적으로 임의의 다른 동물, 예를 들면, 비-사람 동물, 예를 들면, 비-사람 포유동물에게 투여하기에 적합하다는 것은 통상의 기술자라면 이해할 것이다. 각종 동물에게 투여하기에 적합한 조성물을 제공하기 위해서 사람에게 투여하는데 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되고, 통상의 수의학 약리학자는 존재하는 경우 단지 통상적인 실험으로 이러한 변형을 디자인 및/또는 수행할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 사람 및/또는 다른 영장류; 소, 돼지, 말, 양, 고양이, 개, 마우스 및/또는 래트와 같은 상업 관련 포유동물을 포함한 포유동물; 및/또는 가금류, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조와 같은 상업 관련 조류를 포함한 조류를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 분야에 공지되거나 이후에 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 연관시키고, 이어서 필요에 따라 및/또는 경우에 따라 생성물을 목적하는 단일 또는 다중 용량 단위로 분할, 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 포장 및/또는 대량으로 판매될 수 있다. 본원에서 사용되는 "단위 용량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 분리량이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 용량 및/또는 이러한 용량의 편리한 분획, 예를 들면, 이러한 용량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료될 대상체의 정체성, 신장 및/또는 병태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1%와 100% 사이, 예를 들면, 0.5%와 50% 사이, 1-30% 사이, 5-80% 사이, 80% (w/w) 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제형은 하나 이상의 saRNA를 함유할 수 있다. 비제한적 예로서, 제형은 상이한 서열을 가지는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 saRNA를 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제형은 상이한 서열을 가지는 3개 이상의 saRNA를 함유한다. 하나의 실시형태에서, 제형은 상이한 서열을 가지는 5개 이상의 saRNA를 함유한다.
본 발명의 saRNA는 (1) 안정성을 증가시키고; (2) 세포 형질감염을 증가시키고; (3) (예를 들면, saRNA의 데포 제형으로부터) 지속 또는 지연 방출을 허용하고; (4) 생체분포를 변화시키고 (예를 들면, saRNA를 특정 조직 또는 세포 유형으로 표적화하고); (5) 생체내에서 암호화된 단백질의 번역을 증가시키고/시키거나; (6) 생체내에서 암호화된 단백질의 방출 프로파일을 변화시키도록 하나 이상의 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다. 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산물 또는 현탁액 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제 및 보존제에 추가하여, 본 발명의 부형제는 리피도이드, 리포좀, 지질 나노입자, 중합체, 리포플렉스, 코어-쉘 나노입자, 펩타이드, 단백질, saRNA로 형질감염된 세포 (예를 들면, 대상체에 이식하기 위함), 히알루로니다제, 나노입자 모방체 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 부형제들을 각각 saRNA의 안정성을 증가시키고/거나 saRNA에 의해 세포 형질감염을 증가시키는 양으로 포함할 수 있다. 추가로, 본 발명의 saRNA는 자가-조립 핵산 나노입자를 사용하여 제형화될 수 있다. 본 발명의 saRNA와 함께 제형화에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 핵산 전달제는 2012년 12월 14일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2013/090648에 개시되어 있으며, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 활성 성분으로서 이중 가닥의 C/EBPα-saRNA를 형성하도록 어닐링된 21개의 뉴클레오타이드 길이인 2개의 단일 RNA 가닥을 포함한다. 조성물은 50mM Tris-HCl, pH 8.0, 100mM NaCl 및 5mM EDTA로 구성된 염 완충제를 추가로 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 덴드리머로 전달될 수 있다. 덴드리머는 고도로 분지된 거대분자이다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 표적화된 생체내 전달은 위한 구조적으로 유연한 폴리(아미도아민) (PAMAM) 덴드리머와 복합체를 형성한다. 복합체는 C/EBPα-saRNA-덴드리머로 호칭된다. 덴드리머는 고도의 분자 균일성, 협소한 분자량 분포, 특정 크기 및 형상 특징, 및 고도-작용화된 말단 표면을 가진다. 제조 공정은 중앙 개시제 코어로 시작하는 일련의 반복 단계이다. 각 후속 성장 단계는 더 큰 분자 직경 및 분자량, 및 이전 생성 보다 더 반응적인 표면 부위를 가지는 중합체의 새로운 생성을 나타낸다. PAMAM 덴드리머는 자신의 표면 상에 1차 아민기 및 또한 구조의 내부에 3차 아민기를 가지는 효율적인 뉴클레오타이드 전달 시스템이다. 1차 아민기는 뉴클레오타이드 결합에 참여하여 세포 흡수를 촉진시키는 반면, 매립된 3차 아민기는 엔도좀에서 양성자 스폰지로서 작용하고 핵산의 세포질로의 방출을 향상시킨다. 이들 덴드리머는 자신에 의해 수행되는 saRNA를 리보뉴클레아제 분해로부터 보호하고 효율적인 유전자 표적화를 위해 세포내이입을 통해 연장된 기간에 걸쳐 saRNA의 상당한 방출을 달성한다. 이들 나노입자의 생체내 효능은 이미 평가되었으며, 생체분포 연구는 덴드리머가 말초 혈액 단핵 세포에서 우선적으로 축적되고 식별가능한 독성 없이 생존하는 것을 나타낸다 [Zhou et al., Molecular Ther. 2011 Vol. 19, 2228-2238, 그 전문은 본원에 참조로 인용된다]. PAMAM 덴드리머는 트리에탄올아민 (TEA) 코어, 디아미노부탄 (DAB) 코어, 시스타민 코어, 디아미노헥산 (HEX) 코어, 디아모노도데칸 (DODE) 코어 또는 에틸렌디아민 (EDA) 코어를 포함할 수 있다. 바람직하게, PAMAM 덴드리머는 TEA 코어 또는 DAB 코어를 포함한다.
리피도이드
리피도이드의 합성은 광범위하게 기재되어 있으며, 이들 화합물을 포함하는 제형은 올리고뉴클레오타이드 또는 핵산의 전달에 특히 적합하다 [Mahon et al., Bioconjug Chem. 2010 21:1448-1454; Schroeder et al., J Intern Med. 2010 267:9-21; Akinc et al., Nat Biotechnol. 2008 26:561-569; Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869; Siegwart et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 108:12996-3001; 그 전문은 본원에 참조로 인용된다].
이들 리피도이드는 설치류 및 비-사람 영장류에서 이중 가닥의 작은 간섭 RNA 분자를 효과적으로 전달하는데 사용되었다 [Akinc et al., Nat Biotechnol. 2008 26:561-569; Frank-Kamenetsky et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 105:11915-11920; Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879; Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869; Leuschner et al., Nat Biotechnol. 2011 29:1005-1010; 그 전문은 본원에 참조로 인용된다], 본 개시물은 이들의 제형화 및 saRNA 전달의 용도를 기재한다. 이들 리피도이드를 함유하는 복합체, 미셀, 리포좀 또는 입자는 제조될 수 있고, 따라서 국소 및/또는 전신 투여 경로를 통해 리피도이드 제형의 주입 후 saRNA의 효과적 전달을 초래할 수 있다. saRNA의 리피도이드 복합체는 정맥내, 근육내 또는 피하 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 수단에 의해 투여될 수 있다.
핵산의 생체 전달은 제형 조성, 입자 페길화(PEGylation)의 성질, 부하 정도, 올리고뉴클레오타이드 대 지질 비율, 및 입자 크기 등과 같은 생물리학 파라미터를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 파라미터에 의해 영향을 받을 수 있다 [Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879; 그 전문이 본원에 참조에 의해 인용된다]. 예로서, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 지질의 앵커 쇄 길이에서의 작은 변화는 생체내 효능에 유의미한 영향을 초래할 수 있다. 펜타[3-(1-라우릴아미노프로피오닐)]-트리에틸렌테트라민 하이드로클로라이드 [TETA-5LAP; aka 98N12-5, Murugaiah et al., Analytical Biochemistry, 401:61 (2010); 그 전문은 본원에 참조에 의해 인용된다], C12-200 (유도체 및 변이체 포함) 및 Md1을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 리피도이드를 가지는 제형이 생체내 활성에 대해 테스트될 수 있다.
본원에서 "98N12-5"로 언급된 리피도이드는 문헌 [Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879]에 개시되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 인용된다 (도 2 참조).
본원에서 "C12-200"으로 언급된 리피도이드는 문헌 [Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869] (도 2 참조) 및 [Liu and Huang, Molecular Therapy. 2010 669-670] (도 2 참조)] (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 기재되어 있다. 리피도이드 제형은 saRNA에 추가하여 3 또는 4 또는 그 이상의 성분을 포함하는 입자를 포함할 수 있다. 예로서, 특정 리피도이드를 가지는 제형은 98N12-5를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 42% 리피도이드, 48% 콜레스테롤 및 10% PEG (C14 알킬 쇄 길이)를 함유할 수 있다. 다른 예로서, 특정 리피도이드를 가지는 제형은 C12-200을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 50% 리피도이드, 10% 디스테로일포스파티딜 콜린, 38.5% 콜레스테롤 및 1.5% PEG-DMG를 함유할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 전신 정맥내 투여를 위한 리피도이드로 제형화된 saRNA는 간을 표적화할 수 있다. 예를 들면, saRNA를 사용하고 42% 98N12-5, 48% 콜레스테롤 및 10% PEG-지질의 지질 몰 조성을 포함하고 saRNA에 대한 총 지질의 최종 중량비가 약 7.5 내지 1이고 PEG 지질 상의 알킬 쇄 길이가 C14이고 평균 입자 크기가 대략 50-60 nm인 최종 최적화된 정맥내 제형은, 제형의 간에 대한 분포가 90% 초과되도록 할 수 있다 [Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 다른 예에서, C12-200을 사용하고 (US 가출원 61/175,770 및 국제 공개공보 WO2010129709 참조, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다] 리포이드를 사용하는 정맥내 제형은 50/10/38.5/1.5의 C12-200/디스테로일포스파티딜 콜린/콜레스테롤/PEG-DMG의 몰비, 7 내지 1의 핵산에 대한 총 지질의 중량비를 가질 수 있고, 80 nm의 평균 입자 크기는 saRNA를 전달하는데 효과적일 수 있다 [Love et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 107:1864-1869] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 다른 실시형태에서, MD1 리피도이드-함유 제형은 생체내에서 saRNA를 간 세포에 효과적으로 전달하는데 사용될 수 있다. 근육내 또는 피하 경로를 위해 최적화된 리피도이드 제형의 특징은 표적 세포 유형 및 세포외 매트릭스를 통해 혈류로 확산하는 제형의 능력에 따라 현저하게 달라질 수 있다. 150 nm 미만의 입자 크기는 내피 천공의 크기로 인해 효과적인 간 세포 전달에 적합할 수 있고 [Akinc et al., Mol Ther. 2009 17:872-879] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다), 내피 세포, 골수 세포 및 근육 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기타 세포 유형으로 제형을 전달하기 위한 리피도이드-제형화된 saRNA의 사용은 유사하게 크기-제한될 수 없다. 생체내에서 siRNA를 골수 세포 및 내피 세포와 같은 다른 비-간 세포로 전달하기 위한 리피도이드 제형의 사용은 보고되었다 [Akinc et al., Nat Biotechnol. 2008 26:561-569; Leuschner et al., Nat Biotechnol. 2011 29:1005-1010; Cho et al. Adv. Funct. Mater. 2009 19:3112-3118; 8th International Judah Folkman Conference, Cambridge, MA October 8-9, 2010; 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다]. 단핵구와 같은 골수 세포로의 리피도이드 제형의 효과적인 전달은 유사한 성분 몰비를 가질 수 있다. 리피도이드와 기타 성분 (디스테로일포스파티딜 콜린, 콜레스테롤 및 PEG-DMG를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님) 은 간 세포, 골수 세포, 근육 세포 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 세포 유형에 전달하기 위해 saRNA의 제형을 최적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 성분 몰비는 50% C12-200, 10% 디스테로일포스파티딜콜린, 38.5% 콜레스테롤 및 1.5% PEG-DMG를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다 [Leuschner et al., Nat Biotechnol 2011 29:1005-1010] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 피하 또는 근육내 전달을 통해 핵산의 세포 (예를 들면, 지방 세포 및 근육 세포를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아님) 로의 국소 전달을 위한 리피도이드 제형의 사용은 전신 전달에 바람직한 모든 제형 성분을 필요로 하지 않을 수 있으며, 이와 같이 리피도이드 및 saRNA만을 포함할 수 있다.
리포좀, 리포플렉스 및 지질 나노입자
본 발명의 saRNA는 하나 이상의 리포좀, 리포플렉스 또는 지질 나노입자를 사용하여 제형화할 수 있다. 하나의 실시형태에서, saRNA의 약제학적 조성물은 리포좀을 포함한다. 리포좀은 주로 지질 이중층으로 구성될 수 있고 영양소 및 약제학적 제형의 투여를 위한 전달 소포(vesicle)로서 사용될 수 있는 인공적으로 제조된 비히클이다. 리포좀은, 직경이 수백 나노미터일 수 있고 협소한 수성 구획에 의해 분리된 일련의 동심원 이중층을 함유할 수 있는 다층 소포 (MLV), 직경이 50 nm 보다 작을 수 있는 작은 단세포 소포 (SUV), 및 직경이 50과 500 nm 사이일 수 있는 큰 단세포 소포 (LUV) 와 같은 다양한 크기일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 리포좀 디자인은 리보좀을 건강하지 못한 조직으로의 부착을 향상시키거나 이에 한정되는 것은 아니지만 세포내이입과 같은 이벤트를 활성화시키기 위해서 옵소닌 또는 리간드를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 리포좀은 약제학적 제형의 전달을 향상시키기 위해서 낮거나 높은 pH를 가질 수 있다.
리포좀의 형성은 이에 한정되는 것은 아니지만 포착된 약제학적 제형 및 리포좀 성분, 지질 소포가 분산되는 매질의 성질, 포착된 물질의 유효 농도 및 이의 잠재 독성, 소포의 적용 및/또는 전달 동안 수반되는 임의의 추가적 공정, 최적화 크기, 의도되는 적용을 위한 소포의 다분산성 및 수명, 및 배치 대 배치 재현성 및 안전하고 효율적인 리포좀 생성물의 대규모 생산의 가능성과 같은 물리화학적 특징에 좌우될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 1,2-디올레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DODMA) 리포좀, DiLa2 리포좀 (Marina Biotech; Bothell, WA), 1,2-디리놀레일옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLin-DMA), 2,2-디리놀레일-4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,3]-디옥솔란 (DLin-KC2-DMA) 및 MC3 (US20100324120; 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다), 및 이에 한정되는 것은 아니지만 DOXIL®(Janssen Biotech, Inc.; Horsham, Pa)과 같은 작은 분자 약물을 전달할 수 있는 리포좀 으로부터 형성된 것들과 같은 리포좀을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 시험관내 및 생체내 올리고뉴클레오타이드 전달에 적합한 것으로 이미 기술되고 나타낸 안정화된 플라스미드-지질 입자 (SPLP) 또는 안정화된 핵산 지질 입자 (SNALP) 의 합성으로부터 형성된 것들와 같은 리포좀을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다 [Wheeler et al. Gene Therapy. 1999 6:271-281; Zhang et al. Gene Therapy. 1999 6:1438-1447; Jeffs et al. Pharm Res. 2005 22:362-372; Morrissey et al., Nat Biotechnol. 2005 2:1002-1007; Zimmermann et al., Nature. 2006 441:111-114; Heyes et al. J Contr Rel. 2005 107:276-287; Semple et al. Nature Biotech. 2010 28:172-176; Judge et al. J Clin Invest. 2009 119:661-673; deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132; (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 휠러 등 (Wheeler et al.)에 의한 최초 제조 방법은 나중에 제프스 등 (Jeffs et al.)에 의해 개선되었으며 자발적 소포 형성 방법으로 언급되는 세제 투석 방법이었다. 리포좀 제형은 saRNA에 추가하여 3 또는 4개의 지질 성분으로 구성될 수 있다. 예로서, 리포좀은 제프스 등에 의해 기술된 바와 같이 55% 콜레스테롤, 20% 디스테로일포스파티딜콜린 (DSPC), 10% PEG-S-DSG, 및 15% 1,2-디올레일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DODMA) 을 함유할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 예에서, 특정 리포좀 제형은 헤예스 등 (Heyes et al.)에 의해 기술된 바와 같이 48% 콜레스테롤, 20% DSPC, 2% PEG-c-DMA 및 30% 양이온성 지질을 함유할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 여기서, 양이온성 지질은 1,2-디스테아로일옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DSDMA), DODMA, DLin-DMA 또는 1,2-디리놀레닐옥시-3-디메틸아미노프로판 (DLenDMA)일 수 있다. 다른 예에서, 핵산-지질 입자는 입자에 존재하는 총 지질의 약 50 mol % 내지 약 85 mol % 를 포함하는 양이온성 지질; 입자에 존재하는 총 지질의 약 13 mol % 내지 약 49.5 mol % 를 포함하는 비-양이온성 지질; 및 마클라클란 등 (Maclachlan et al)의 국제 공개공보 WO2009127060 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 입자에 존재하는 총 지질의 약 0.5 mol % 내지 약 2 mol %을 포함하는 임자의 응집을 억제하는 접합된 지질을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 핵산-지질 입자는 마클라클란 등의 미국 공개특허 US 2006008910 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 핵산-지질 입자일 수 있다. 비제한적 예로서, 핵산-지질 입자는 화학삭 I의 양이온성 지질, 비-양이온성 지질, 및 입자의 응집을 억제하는 접합된 지질을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA는 기능성화된 지질 이중층들 사이에 가교결합을 가질 수 있는 지질 소포로 제형화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 리포좀은 발리 등 (Bally et al.) 의 미국 특허 5595756 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 당-변형된 지질을 함유할 수 있다. 지질은 약 10 mol %의 양의 강글리오사이드 및 세레브로사이드일 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA는 양이온성 지질을 포함하는 리포좀으로 제형화될 수 있다. 리포좀은 국제 공개공보 WO2013006825 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 1:1 과 20:1 사이의 양이온성 지질 중 질소 대 saRNA 중 포스페이트의 몰비 (N:P 비) 를 가질 수 있다. 다른 실시형태에서, 리포좀은 20:1 초과 또는 1:1 미만의 N:P 비를 가질 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA는 지질-다가 양이온 착물로 제형화될 수 있다. 지질-다가 양이온 착물은 당해 분야에 알려진 방법 및/또는 미국 공개특허 US 20120178702 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 달성될 수 있다. 비제한적 예로서, 다가 양이온은 이에 한정되는 것은 아니지만 폴리라이신, 폴리오르니틴 및/또는 폴리아르기닌과 같은 폴리펩타이드 또는 양이온성 펩타이드, 및 국제 공개공보 WO2012013326 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 양이온성 펩타이드를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, saRNA는, 이에 한정되는 것은 아니지만 콜레스테롤 또는 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)과 같은 중성 지질을 추가로 포함할 수 있는 지질-다가 양이온 착물로 제형화될 수 있다.
리포좀 제형은 양이온성 지질 성분의 선택, 양이온성 지질의 포화도, 페길화의 성질, 모든 성분과 생물리학적 파라미터, 예를 들면, 크기의 비율에 의해 영향을 받들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 셈플 등 (Semple et al.) [Semple et al. Nature Biotech. 2010 28:172-176] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 의한 하나의 예에서, 리포좀 제형은 57.1 % 양이온성 지질, 7.1% 디팔미토일포스파티딜콜린, 34.3 % 콜레스테롤 및 1.4% PEG-c-DMA 로 구성되어 있다.
일부 실시형태에서, 지질 나노입자 (LNP) 제형 중 PEG의 비율은 증가 또는 감소될 수 있고/거나, PEG 지질의 탄소 쇄 길이는 C14 에서 C18 로 개질되어 LNP 제형의 약동학 및/또는 생체분포를 변화시킬 수 있다. 비제한적 예로서, LNP 제형은 양이온성 지질, DSPC 및 콜레스테롤과 비교하여 1-5% 의 지질 몰비의 PEG-c-DOMG 를 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, PEG-c-DOMG 는 이에 한정되는 것은 아니지만 PEG-DSG (1,2-디스테아로일-sn-글리세롤, 메톡시폴리에틸렌 글리콜) 또는 PEG-DPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세롤, 메톡시폴리에틸렌 글리콜)과 같은 PEG 지질로 대체될 수 있다. 양이온성 지질은 이에 한정되는 것은 아니지만 DLin-MC3-DMA, DLin-DMA, C12-200 및 DLin-KC2-DMA 와 같은 당해 분야에 알려진 임의의 지질로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA는 국제 공개공보 WO2012170930 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 지질 나노입자와 같은 지질 나노입자로 제형화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 양이온성 지질은, 이에 한정되는 것은 아니지만 국제 공개공보 WO 2012040184, WO 2011153120, WO 2011149733, WO 2011090965, WO 2011043913, WO 2011022460, WO 2012061259, WO 2012054365, WO 2012044638, WO 2010080724, WO 201021865 및 WO 2008103276, 미국 특허 7,893,302, 7,404,969 및 8,283,333 및 미국 공개특허 US 20100036115 및 US 20120202871 (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 양이온성 지질로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 양이온성 지질은, 이에 한정되는 것은 아니지만 국제 공개공보 WO 2012040184, WO 2011153120, WO 2011149733, WO 2011090965, WO 2011043913, WO 2011022460, WO 2012061259, WO 2012054365 및 WO 2012044638 (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 화학식 A 로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 양이온성 지질은, 이에 한정되는 것은 아니지만 국제 공개공보 WO 2008103276 의 화학식 CLI-CLXXIX, 미국 특허 7,893,302 의 화학식 CLI-CLXXIX, 미국 특허 7,404,969 의 화학식 CLI-CLXXXXII 및 미국 공개특허 US 20100036115 의 화학식 I-VI (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다) 로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 양이온성 지질은 가우체론 등 (Gaucheron et al.) 의 미국 특허 7223887 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 양이온성 지질과 같은 다가 양이온성 지질일 수 있다. 양이온성 지질은 가우체론 등의 미국 특허 7223887 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 2개의 4차 아민기를 포함하는 양으로 하전된 헤드 그룹 (head group) 및 4개의 탄화수소 쇄를 포함하는 소수성 부분을 가질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 양이온성 지질은 마이에르 등 (Maier et al.) 의 미국 공개특허 US 20130195920 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 생분해성 지질과 같이 생분해성일 수 있다. 양이온성 지질은 마이에르 등의 미국 공개특허 US 20130195920 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다) 의 화학식 I-IV 에 개시된 양이온성 지질의 지질 잔기에 위치한 하나 이상의 생분해성 그룹을 가질 수 있다. 비제한적 예로서, 양이온성 지질은 (20Z,23Z)-N,N-디메틸노나코사-20,23-디엔-10-아민, (17Z,20Z)-N,N-디메틸헥사코사-17,20-디엔-9-아민, (1Z,19Z)-N5N-디메틸펜타코사-l6,19-디엔-8-아민, (13Z,16Z)-N,N-디메틸도코사-13,16-디엔-5-아민, (12Z,15Z)-N,N-디메틸헤니코사-12,15-디엔-4-아민, (14Z,17Z)-N,N-디메틸트리코사-14,17-디엔-6-아민, (15Z,18Z)-N,N-디메틸테트라코사-15,18-디엔-7-아민, (18Z,21Z)-N,N-디메틸헵타코사-18,21-디엔-10-아민, (15,18)-N,N-디메틸테트라코사-15,18-디엔-5-아민, (14Z,17Z)-N,N-디메틸트리코사-14,17-디엔-4-아민, (19Z,22Z)-N,N-디메틸옥타코사-19,22-디엔-9-아민, (18Z,21Z)-N,N-디메틸헵타코사-18,21-디엔-8-아민, (17Z,20Z)-N,N-디메틸헥사코사-17,20-디엔-7-아민, (16Z,19Z)-N,N-디메틸펜타코사-16,19-디엔-6-아민, (22Z,25Z)-N,N-디메틸헨트리아콘타-22,25-디엔-10-아민, (21Z,24Z)-N,N-디메틸트리아콘타-21,24-디엔-9-아민, (18Z)-N,N-디메틸헵타코스-18-엔-10-아민, (17Z)-N,N-디메틸헥사코스-17-엔-9-아민, (19Z,22Z)-N,N-디메틸옥타코사-19,22-디엔-7-아민, N,N-디메틸헵타코산-10-아민, (20Z,23Z)-N-에틸-N-메틸노나코사-20,23-디엔-10-아민, 1-[(11Z,14Z)-1-노닐아이코사-11,14-디엔-1-일]피롤리딘, (20Z)-N,N-디메틸헵타코스-20-엔-10-아민, (15Z)-N,N-디메틸헵타코사-15-엔-10-아민, (14Z)-N,N-디메틸노나코스-14-엔-10-아민, (17Z)-N,N-디메틸노나코스-17-엔-10-아민, (24Z)-N,N-디메틸트리트리아콘트-24-엔-10-아민, (20Z)-N,N-디메틸노나코스-20-엔-10-아민, (22Z)-N,N-디메틸헨트리아콘트-22-엔-10-아민, (16Z)-N,N-디메틸펜타코스-16-엔-8-아민, (12Z,15Z)-N,N-디메틸-2-노닐헤니코사-12,15-디엔-1-아민, (13Z,16Z)-N,N-디메틸-3-노닐도코사-13,16-디엔-1-아민, N,N-디메틸-1-[(lS,2R)-2-옥틸사이클로프로필]엡타데칸-8-아민, 1-[(1S,2R)-2-헥실사이클로프로필]-N,N-디메틸노나데칸-10-아민, N,N-디메틸-1-[(1S ,2R)-2-옥틸사이클로프로필]노나데칸-10-아민, N,N-디메틸-21-[(lS,2R)-2-옥틸사이클로프로필]헤니코산-10-아민, N,N-디메틸-1-[(1S,2S)-2-{[(lR,2R)-2-펜틸사이클로프로필]메틸}사이클로프로필]노나데칸-10-아민, N,N-디메틸-1-[(1S,2R)-2-옥틸사이클로프로필]헥사데칸-8-아민, N,N-디메틸-[(lR,2S)-2-운데실사이클로프로필]테트라데칸-5-아민, N,N-디메틸-3-{7-[(1S,2R)-2-옥틸사이클로프로필]헵틸}도데칸-1-아민, 1-[(1R,2S)-2-헵틸사이클로프로필]-N,N-디메틸옥타데칸-9-아민, 1-[(1S,2R)-2-데실사이클로프로필]-N,N-디메틸펜타데칸-6-아민, N,N-디메틸-1-[(lS,2R)-2-옥틸사이클로프로필]펜타데칸-8-아민, R-N,N-디메틸-1-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, S-N,N-디메틸-1-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, 1-{2-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-1-[(옥틸옥시)메틸]에틸}피롤리딘, (2S)-N,N-디메틸-1-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-3-[(5Z)-옥트-5-엔-1-일옥시]프로판-2-아민, 1-{2-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]-1-[(옥틸옥시)메틸]에틸}아제티딘, (2S)-1-(헥실옥시)-N,N-디메틸-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-2-아민, (2S)-1-(헵틸옥시)-N,N-디메틸-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-2-아민, N,N-디메틸-1-(노닐옥시)-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-2-아민, N,N-디메틸-1-[(9Z)-옥타데크-9-엔-1-일옥시]-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민; (2S)-N,N-디메틸-1-[(6Z,9Z,12Z)-옥타데카-6,9,12-트리엔-1-일옥시]-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, (2S)-1-[(11Z,14Z)-아이코사-11,14-디엔-1-일옥시]-N,N-디메틸-3-(펜틸옥시)프로판-2-아민, (2S)-1-(헥실옥시)-3-[(11Z,14Z)-아이코사-11,14-디엔-1-일옥시]-N,N-디메틸프로판-2-아민, 1-[(11Z,14Z)-아이코사-11,14-디엔-1-일옥시]-N,N-디메틸-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, 1-[(13Z,16Z)-도코사-13,16-디엔-1-일옥시]-N,N-디메틸-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, (2S)-1-[(13Z,16Z)-도코사-13,16-디엔-1-일옥시]-3-(헥실옥시)-N,N-디메틸프로판-2-아민, (2S)-1-[(13Z)-도코스-13-엔-1-일옥시]-3-(헥실옥시)-N,N-디메틸프로판-2-아민, 1-[(13Z)-도코스-13-엔-1-일옥시]-N,N-디메틸-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, 1-[(9Z)-헥사데크-9-엔-1-일옥시]-N,N-디메틸-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민, (2R)-N,N-디메틸-H(1-메토일옥틸)옥시]-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-2-아민, (2R)-1-[(3,7-디메틸옥틸)옥시]-N,N-디메틸-3-[(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔-1-일옥시]프로판-2-아민, N,N-디메틸-1-(옥틸옥시)-3-({8-[(1S,2S)-2-{[(1R,2R)-2-펜틸사이클로프로필]메틸}사이클로프로필]옥틸}옥시)프로판-2-아민, N,N-디메틸-1-{[8-(2-옥틸사이클로프로필)옥틸]옥시}-3-(옥틸옥시)프로판-2-아민 및 (11E,20Z,23Z)-N,N-디메틸노나코사-11,20,2-트리엔-10-아민 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 지질은 국제 공개공보 WO 2012170889 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 것들과 같은 분해성 지질일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 나노입자는 본원에 개재되고/되거나 당해 분야에 알려진 하나 이상의 양이온성 중합체를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 양이온성 지질은 당해 분야에 알려진 방법에 의해 및/또는 국제 공개공보 WO 2012040184, WO 2011153120, WO 2011149733, WO 2011090965, WO 2011043913, WO 2011022460, WO 2012061259, WO2012054365, WO 2012044638, WO 2010080724 및 WO 201021865 (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA의 LNP 제형은 PEG-c-DOMG를 3% 지질 몰비로 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, saRNA의 LNP 제형은 PEG-c-DOMG를 1.5% 지질 몰비로 함유할 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA의 약제학적 조성물은 국제 공개공보 WO 2012099755 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 하나 이상의 페길화 지질을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, LNP 제형은 PEG-DMG 2000 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000) 을 함유할 수 있다. 하나의 실시형태에서, LNP 제형은 PEG-DMG 2000, 당해 분야에 알려진 양이온성 지질 및 하나 이상의 기타 성분을 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, LNP 제형은 PEG-DMG 2000, 당해 분야에 알려진 양이온성 지질, DSPC 및 콜레스테롤을 함유할 수 있다. 비제한적 예로서, LNP 제형은 PEG-DMG 2000, DLin-DMA, DSPC 및 콜레스테롤을 함유할 수 있다. 다른 비제한적 예로서, LNP 제형은 PEG-DMG 2000, DLin-DMA, DSPC 및 콜레스테롤을 2:40:10:48 의 몰비로 함유할 수 있다 [Geall et al., Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines, PNAS 2012; PMID: 22908294] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 다른 비제한적 예로서, 본원에 기재된 saRNA는 미국 공개특허 US 20120207845 (그 전문은 참조로 본원에 인용된다)에 개시된 바와 같이 비경구 경로에 의해 전달될 나노입자로 제형화될 수 있다. 양이온성 지질은 또한 마노하란 등의 미국공개 특허 US 20130156845 및 마노하란 등의 미국 공개특허 US 20130129785, 와산 등(Wasan et al.)의 국제 공개공보 WO 2012047656, 첸 등(Chen et al.)의 국제 공개공보 WO 2010144740, 안셀 등(Ansell et al.)의 국제 공개공보 WO 2013086322 또는 마노하란 등의 국제 공개공보 WO 2012016184　(이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 양이온성 지질일 수 있다.　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 호프 등(Hope et al.)의 미국 공개특허 US 20130017223 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 제1 및 제2 양이온성 지질과 같은 복수의 양이온성 지질과 제형화될 수 있다. 　제1 양이온성 지질은 제1 특성에 기초하여 선택될 수 있고, 제2 양이온성 지질은 제2 특성에 기초하여 선택될 수 있으며, 여기서, 특성들은 미국 공개특허 US 20130017223 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개략적으로 나타낸 같이 결정될 수 있다. 　하나의 실시형태에서, 제1 및 제2 특성은 상보적이다. 　
다른 실시형태에서, saRNA는 하나 이상의 양이온성 지질 및 하나 이상의 제2 지질을 포함하는 지질 입자 및 하나 이상의 핵산과 제형될 수 있으며, 여기서, 지질 입자는 쿨리스 등(Cullis et al.)의 미국 공개특허 US 20120276209 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 고체 코어를 포함한다. 　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 사티시찬드란 등(Satishchandran et al.)의 EP2298358 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 수중유 (o/w) 유화액 중의 양이온성 양친매성 물질과 복합체를 형성할 수 있다. 양이온성 양친매성 물질은 양이온성 지질, 변형되거나 변형되지 않은 스페르민, 부피바카인 또는 벤즈알코늄 클로라이드일 수 있으며, 오일은 식물성 또는 동물성 오일일 수 있다. 비제한적 예로서, 10% 이상의 핵산-양이온성 양친매성 물질 복합체는 수중유 유화액의 오일 상에 존재한다 (예를 들면, 사티시찬드란 등의 유럽 공개특허 EP 2298358 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 복합체 참조).
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 양이온성 화합물과 중성 지질의 혼합물을 포함하는 조성물과 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 양이온성 화합물은 안셀 등의 국제 공개공보 WO 1999010390 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 화학식 (I)일 수 있으며, 중성 지질은 디아실포스파티딜콜린, 디아실포스파티딜에탄올아민, 세라미드 및 스핑고미엘린으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시형태에서, LNP 제형은 국제 공개공보 WO 2011127255 또는 WO 2008103276 (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 방법으로 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 본 발명의 saRNA는 국제 공개공보 WO 2011127255 및/또는 WO2008103276 (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 지질 나노입자 (LNP) 제형에 캡슐화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 LNP 제형은 다가 양이온성 조성물을 포함할 수 있다. 비제한적 예로서, 다가 양이온성 조성물은 미국 공개특허 US 20050222064 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다) 의 화학식 1-60으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 다가 양이온성 조성물을 포함하는 LNP 제형은 생체내에서 및/또는 시험관내에서 본원에 기재된 saRNA의 전달에 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 LNP 제형은 투과성 증강 분자를 추가로 포함할 수 있다. 비제한적 투과성 증강 분자는 미국 공개특허 US 20050222064 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시되어 있다.
하나의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이에 한정되는 것은 아니지만 DiLa2 리포좀 (Marina Biotech; Bothell, WA), SMARTICLES®/NOV340 (Marina Biotech; Bothell, WA), 리포좀 기반 중성 DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린) (예를 들면, 난소암을 위한 siRNA 전달 [Landen et al. Cancer Biology & Therapy 2006 5(12)1708-1713] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)) 및 히알루로난-코팅된 리포좀(Quiet Therapeutics; Israel)과 같은 리포좀으로 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 판즈너(Panzner)의 국제 공개공보 WO 2008/043575 및 에슬러 등(Essler et al.)의 미국 공개특허 US 8580297 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 양쪽성 리포좀과 제형화될 수 있다. 양쪽성 리포좀은 양이온성 양친매성 물질, 음이온성 양친매성 물질 및 임의로 하나 이상의 중성 양친매성 물질을 포함하는 지질들의 혼합물을 포함할 수 있다. 양쪽성 리포좀은 양쪽성 분자를 기본으로 하는 양쪽성 화합물을 포함할 수 있으며, 이의 헤드 그룹은 하나 이상의 양쪽성 그룹으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 에슬러 등의 미국 공개특허 US 20140227345 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 4와 9 사이의 등전점을 가지는 하나 이상 양쪽성 그룹을 포함하는 양쪽성 지질과 제형화될 수 있다.
나노입자 제형은 탄수화물 캐리어 및 핵산 분자 (예를 들면, saRNA) 를 포함하는 탄수화물 나노입자일 수 있다. 비제한적 예로서, 탄수화물 캐리어는 무수물-개질된 피토글리코겐 또는 글리코겐-유형 물질, 피토글리코겐 옥테닐 석시네이트, 피토글리코겐 베타-덱스트린, 무수물-개질된 피토글리코겐 베타-덱스트린을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. (예를 들면, 국제 공개공보 WO 2012109121 참조, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
지질 나노입자 제형은 급속히 제거되는 지질 나노입자 (reLNP)로서 알려진 생분해성 양이온성 지질로 양이온성 지질을 대체함으로써 개선될 수 있다. 이에 한정되는 것은 아니지만 DLinDMA, DLin-KC2-DMA 및 DLin-MC3-DMA와 같은 이온화 가능한 양이온성 지질은 시간 경과에 따라 혈장 및 조직에 축적되는 것으로 나타났으며, 잠재적 독성원일 수 있다. 급속히 제거되는 지질의 급속 대사는 지질 나노입자의 내약성 및 치료 지수를 래트에서 1 mg/kg 용량에서 10 mg/kg 용량까지 한자리수 개선시킬 수 있다. 효소적으로 분해되는 에스테르 결합의 도입은 reLNP 제형의 활성을 여전히 유지하면서 양이온성 성분의 분해 및 대사 프로파일을 향상시킬 수 있다. 에스테르 결합은 지질 쇄 내에 내부적으로 위치할 수 있거나 지질 쇄의 말단에서 말단에 위치할 수 있다. 내부 에스테르 결합은 지질 쇄 중의 임의의 탄소를 대체할 수 있다.
하나의 실시형태에서, saRNA는 이에 한정되는 것은 아니지만 ATUPLEXTM 시스템, DACC 시스템, DBTC 시스템 및 기타 siRNA-리포플렉스 기술 (Silence Therapeutics; London, United Kingdom), STEMFECTTM (STEMGENT®; Cambridge, MA), 및 핵산의 폴리에틸렌이민 (PEI) 또는 프로타민-기반 표적화 및 비-표적화된 전달과 같은 리포플렉스로서 제형화될 수 있다 [Aleku et al. Cancer Res. 2008 68:9788-9798; Strumberg et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012 50:76-78; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1222-1234; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1360-1370; Gutbier et al., Pulm Pharmacol. Ther. 2010 23:334-344; Kaufmann et al. Microvasc Res 2010 80:286-293Weide et al. J Immunother. 2009 32:498-507; Weide et al. J Immunother. 2008 31:180-188; Pascolo Expert Opin. Biol. Ther. 4:1285-1294; Fotin-Mleczek et al., 2011 J. Immunother. 34:1-15; Song et al., Nature Biotechnol. 2005, 23:709-717; Peer et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 6;104:4095-4100; deFougerolles Hum Gene Ther. 2008 19:125-132] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 이러한 제형들은 또한 제조될 수 있거나, 이들이 간 세포, 면역 세포, 종양 세포, 내피 세포, 항원 제시 세포 및 백혈구를 포함한 생체내 다양한 세포 유형에 수동적으로 또는 능동적으로 유도되도록 변형된 조성물일 수 있다 [Akinc et al. Mol Ther. 2010 18:1357-1364; Song et al., Nat Biotechnol. 2005 23:709-717; Judge et al., J Clin Invest. 2009 119:661-673; Kaufmann et al., Microvasc Res 2010 80:286-293; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1222-1234; Santel et al., Gene Ther 2006 13:1360-1370; Gutbier et al., Pulm Pharmacol. Ther. 2010 23:334-344; Basha et al., Mol. Ther. 2011 19:2186-2200; Fenske and Cullis, Expert Opin Drug Deliv. 2008 5:25-44; Peer et al., Science. 2008 319:627-630; Peer and Lieberman, Gene Ther. 2011 18:1127-1133] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 간 세포에 대한 제형의 수동 표적화의 한 예는 아포지질단백질 E에 결합하고 이들 제형의 생체내 간세포로의 흡수 및 결합을 촉진하는 것으로 나타난 DLin-DMA, DLin-KC2-DMA 및 DLin-MC3-DMA-기반 지질 나노입자 제형을 포함한다 [Akinc et al. Mol Ther. 2010 18:1357-1364] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 제형은 또한 이에 한정되는 것은 아니지만 폴레이트, 트랜스페린, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc) 및 항체 표적화된 접근법으로 예시된 바와 같이 표면 상에서 다양한 리간드의 발현을 통해 선택적으로 표적화될 수 있다 [Kolhatkar et al., Curr Drug Discov Technol. 2011 8:197-206; Musacchio and Torchilin, Front Biosci. 2011 16:1388-1412; Yu et al., Mol Membr Biol. 2010 27:286-298; Patil et al., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2008 25:1-61; Benoit et al., Biomacromolecules. 2011 12:2708-2714; Zhao et al., Expert Opin Drug Deliv. 2008 5:309-319; Akinc et al., Mol Ther. 2010 18:1357-1364; Srinivasan et al., Methods Mol Biol. 2012 820:105-116; Ben-Arie et al., Methods Mol Biol. 2012 757:497-507; Peer 2010 J Control Release. 20:63-68; Peer et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104:4095-4100; Kim et al., Methods Mol Biol. 2011 721:339-353; Subramanya et al., Mol Ther. 2010 18:2028-2037; Song et al., Nat Biotechnol. 2005 23:709-717; Peer et al., Science. 2008 319:627-630; Peer and Lieberman, Gene Ther. 2011 18:1127-1133] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, saRNA는 고체 지질 나노입자로서 제형화된다. 고체 지질 나노입자 (SLN)는 평균 직경이 10nm와 1000nm 사이인 구형일 수 있다. SLN 은 친유성 분자를 용해할 수 있고 계면활성제 및/또는 유화제로 안정화될 수 있는 고체 지질 코어 매트릭스를 보유한다. 추가의 실시형태에서, 지질 나노입자는 자가-조립형 지질-중합체 나노입자일 수 있다 [Zhang et al., ACS Nano, 2008, 2 (8), pp 1696-1702] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 제어된 방출 및/또는 표적화된 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본원에서 사용된 "제어된 방출"이란, 치료 결과를 가져오기 위해 특정 패턴의 방출에 따른 약제학적 조성물 또는 화합물 방출 프로파일을 의미한다. 하나의 실시형태에서, saRNA는 제어된 방출 및/또는 표적화된 전달을 위해 본원에 기재되고/되거나 당해 분야에 알려진 전달제에 캡슐화될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "캡슐화하다"란, 포위하거나 둘러싸거나 감싸는 것을 의미한다. 이것은 본 발명의 화합물의 제형에 관한 것이기 때문에, 캡슐화는 실질적이거나 완전하거나 부분적일 수 있다. 용어 "실질적으로 캡슐화된"이란, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물의 적어도 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.9, 99.9% 초과 또는 99.999% 초과가 전달제 내에 포위되거나 둘러싸이거나 감싸질 수 있는 것을 의미한다. "부분적으로 캡슐화된"이란, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물의 10, 10, 20, 30, 40, 50% 미만이 전달제 내에 포위되거나 둘러싸이거나 감싸질 수 있는 것을 의미한다. 유리하게, 캡슐화는 형광 및/또는 전자 현미경 사진을 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물의 이탈 또는 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 화합물의 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99, 99.9, 99.99% 이상 또는 99.99% 초과가 전달제에 캡슐화된다.
다른 실시형태에서, saRNA는 지질 나노입자 또는 급속하게 제거되는 지질 나노입자에 캡슐화되고, 이어서 지질 나노입자 또는 급속하게 제거되는 지질 나노입자는 본원에 기재되고/되거나 당해 분야에 알려져 있는 중합체, 하이드로겔 및/또는 수술 밀봉제에 캡슐화될 수 있다. 비제한적 예로서, 중합체, 하이드로겔 또는 수술 밀봉제는 PLGA, 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVAc), 폴록사머, GELSITE® (Nanotherapeutics, Inc. Alachua, FL), HYLENEX® (Halozyme Therapeutics, San Diego CA), 수술 밀봉제, 예를 들면, 피브리노겐 중합체 (Ethicon Inc. Cornelia, GA), TISSELL® (Baxter International, Inc Deerfield, IL), PEG계 밀봉제, 및 COSEAL® (Baxter International, Inc Deerfield, IL) 일 수 있다.
다른 실시형태에서, 지질 나노입자는 대상체에 주입될 때 겔을 형성할 수 있는 당해 분야에 알려진 임의의 중합체에 캡슐화될 수 있다. 다른 비제한적 예로서, 지질 나노입자는 생분해성일 수 있는 중합체 매트릭스에 캡슐화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 제어된 방출 및/또는 표적화된 전달을 위한 saRNA 제형은 또한 하나 이상의 제어된 방출 코팅을 포함할 수 있다. 제어된 방출 코팅은 OPADRY®, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, EUDRAGIT RL®, EUDRAGIT RS® 및 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로오스 수성 분산물 (AQUACOAT® 및 SURELEASE®)을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 제어된 방출 및/또는 표적화된 전달 제형은 다가 양이온 측쇄를 함유할 수 있는 하나 이상의 분해성 폴리에스테르를 포함할 수 있다. 분해성 폴리에스테르는 폴리(세린 에스테르), 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르), 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 실시형태에서, 분해성 폴리에스테르는 페길화된 중합체를 형성하기 위해서 PEG 접합체를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 마노하란 등의 미국 공개특허 US 20130202652 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 표적화 잔기와 같은 표적화 잔기를 가지는 표적화 지질과 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 마노하란 등의 미국 공개특허 US 20130202652의 화학식 I의 표적화 잔기는 지질이 목적하는 기관, 조직, 세포, 세포 유형 또는 서브형, 또는 소기관으로 국소화되기에 유리하도록 하기 위해서 선택될 수 있다. 본 발명에서 고려되는 비제한적 표적화 잔기는 트랜스페린, 아니스아미드, RGD 펩타이드, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), 푸코오스, 항체 또는 압타머를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 치료학적 나노입자에 캡슐화될 수 있다. 치료학적 나노입자는 이에 한정되는 것은 아니지만 국제 공개공보 WO 2010005740, WO 2010030763, WO 2010005721, WO 2010005723, WO 2012054923, 미국 공개특허 US 20110262491, US 20100104645, US 20100087337, US 20100068285, US 20110274759, US 20100068286 및 US20120288541 및 미국 특허 8,206,747, 8,293,276, 8,318,208 및 8,318,211 (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다)과 같이 본원에 기재된 방법 및 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료 중합체 나노입자는 미국 공개특허 US 20120140790 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 방법에 의해 확인될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 지속된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용되는 "지속된 방출"이란, 특정 기간에 걸쳐 방출 속도에 따르는 약제학적 조성물 또는 화합물을 의미한다. 기간은 시간, 일, 주, 월 및 년을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 비제한적 예로서, 지속된 방출 나노입자는 중합체 및 치료제, 예를 들면, 본 발명의 saRNA를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다 (국제 공개공보 WO 2010075072 및 미국 공개특허 US 20100216804, US 20110217377 및 US 20120201859 참조; 이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 표적 특이적이도록 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 치료학적 나노입자는 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다 (국제 공개공보 WO 2011084518 참조; 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.). 하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 암 특이적이도록 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 치료학적 나노입자는 국제 공개공보 WO2008121949, WO2010005726, WO2010005725, WO2011084521 및 미국 공개특허 US20100069426, US20120004293 및 US20100104655, (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 기재된 나노입자로 제형화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 나노입자는 중합체성 매트릭스를 포함할 수 있다. 비제한적 예로서, 나노입자는 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리무수물, 폴리하이드록시산, 폴리프로필푸머레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드, 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 폴리아민, 폴리라이신, 폴리(에틸렌 이민), 폴리(세린 에스테르), 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르) 또는 이들의 조합과 같은 2개 이상의 중합체를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 디블록 공중합체를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 디블록 공중합체는, 이에 한정되는 것은 아니지만 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리무수물, 폴리하이드록시산, 폴리프로필푸머레이트, 폴리카프로락톤, 폴리아미드, 폴리아세탈, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리시아노아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리우레탄, 폴리포스파젠, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리우레아, 폴리스티렌, 폴리아민, 폴리라이신, 폴리(에틸렌 이민), 폴리(세린 에스테르), 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르) 또는 이들의 조합과 같은 중합체와 결합하여 PEG를 포함할 수 있다.
비제한적 예로서, 치료학적 나노입자는 PLGA-PEG 블록 공중합체를 포함한다 (미국 공개특허 US 20120004293 및 미국 특허 8,236,330 참조; 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 다른 비제한적 예에서, 치료학적 나노입자는 PEG와 PLA 또는 PEG와 PLGA의 디블록 공중합체를 포함하는 스텔스(stealth) 나노입자이다 (미국 특허 8,246,968 및 국제 공개공보 WO 2012166923 참조; 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 미국 특허 8,263,665 및 8,287,910 (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 기재된 멀티블록 공중합체와 같은 멀티블록 공중합체를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 본원에 기재된 블록 공중합체는 비-중합체성 미셀 및 블록 공중합체를 포함하는 다중 이온 착물에 포함될 수 있다 (예를 들면, 미국 공개특허 US 20120076836 참조; 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 하나 이상의 아크릴 중합체를 포함할 수 있다. 아크릴 중합체는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 폴리시아노아크릴레이트 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 이에 한정되는 것은 아니지만 폴리라이신, 폴리에틸렌 이민, 폴리(아미도아민) 덴드리머, 폴리(베타-아미노 에스테르) (예를 들면, 미국 특허 8,287,849 참조; 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다) 및 이들의 조합과 같은 하나 이상의 아민-함유 중합체를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 다가 양이온성 측쇄를 함유할 수 있는 하나 이상의 분해성 폴리에스테르를 포함할 수 있다. 분해성 폴리에스테르는 폴리(세린 에스테르), 폴리(L-락티드-코-L-라이신), 폴리(4-하이드록시-L-프롤린 에스테르) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다 다른 실시형태에서, 분해성 폴리에스테르는 페길화된 중합체를 형성하기 위해서 PEG 접합체를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 하나 이상의 표적화 리간드의 접합체화를 포함할 수 있다. 표적화 리간드는 이에 한정되는 것은 아니지만 단일클론 항체와 같은 당해 분야에 알려진 임의의 리간드일 수 있다 [Kirpotin et al, Cancer Res. 2006 66:6732-6740] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 치료학적 나노입자는 암을 표적화하는데 사용될 수 있는 수용액으로 제형화될 수 있다 (국제 공개공보 WO 2011084513 및 미국 공개특허 US 20110294717 참조; 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, saRNA는 합성 나노캐리어에 캡슐화, 연결 및/또는 결합될 수 있다. 합성 나노캐리어는 국제 공개공보 WO 2010005740, WO 2010030763, WO 201213501, WO 2012149252, WO 2012149255, WO 2012149259, WO 2012149265, WO 2012149268, WO 2012149282, WO 2012149301, WO 2012149393, WO 2012149405, WO 2012149411, WO 2012149454 및 WO 2013019669, 및 미국 공개특허 US 20110262491, US 20100104645, US 20100087337 및 US 20120244222 (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 것들을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 합성 나노캐리어는 당해 분야에 알려져 있는 방법 및/또는 본원에 기재된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 합성 나노캐리어는 국제 공개공보 WO 2010005740, WO 2010030763 및 WO 201213501 및 미국 공개특허 US 20110262491, US 20100104645, US 20100087337 및 US 2012024422, (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 방법으로 제형화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 합성 나노캐리어 제형은 국제 공개공보 WO 2011072218 및 미국 특허 8,211,473 (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 방법으로 동결건조될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 합성 나노캐리어는 본원에 기재된 saRNA를 방출하기 위해 반응성 그룹을 포함할 수 있다 (국제 공개공보 WO 20120952552 및 미국 공개특허 US 20120171229 참조; 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 합성 나노캐리어는 표적화된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 합성 나노캐리어는 특정 pH에서 및/또는 원하는 시간 간격 후에 saRNA를 방출하도록 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 합성 나노입자는 24 시간 후 및/또는 4.5의 pH에서 saRNA를 방출하도록 제형화될 수 있다 (국제 공개공보 WO 2010138193 및 WO 2010138194 미국 공개특허 US 20110020388 및 US 20110027217 참조; 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 합성 나노캐리어는 본원에 기재된 saRNA의 제어된 방출 및/또는 지속된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 지속된 방출을 위한 합성 나노캐리어는 당업계에 공지된 방법으로, 본원에 기재된 방법으로 및/또는 국제 공개공보 WO 2010138192 및 미국 공개특허 US 20100303850 (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 제형화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 나노입자는 경구 투여를 위해 최적화될 수 있다. 나노입자는 이에 한정되는 것은 아니지만 키토산 또는 이의 유도체와 같은 하나 이상의 양이온성 생체고분자를 포함할 수 있다. 비제한적 예로서, 나노입자는 미국 공개특허 US 20120282343 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 기재된 방법으로 제형화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 마노하란 등의 미국 특허 8575123 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 모듈식 조성물로 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 모듈식 조성물은 핵산, 예를 들면, 본 발명의 saRNA, 하나 이상의 엔도좀 분해성 성분 및 하나 이상의 표적화 리간드를 포함할 수 있다. 모듈식 조성물은 마노하란 등의 미국 특허 8575123 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 화학식과 같은 화학식을 가질 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 포거롤스 등 (Fougerolles et al.)의 미국 특허 8546554 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 것들과 같은 안정한 핵산-지질 입자 (SNALP) 를 형성하기 위해 지질 제형으로 캡슐화될 수 있다. 지질은 양이온성 또는 비이온성일 수 있다. 하나의 비제한적 예에서, 지질 대 핵산 비 (질량/질량 비) (예를 들면, 지질 대 saRNA 비)는 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1 또는 약 6:1 내지 약 9:1 또는 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 또는 11:1 의 범위일 것이다. 다른 예에서, SNALP는 40% 2,2-디리놀레일-4-디메틸아미노에틸-[1,3]-디옥솔란 (지질 A), 10% 디올레오일포스파티딜콜린 (DSPC), 40% 콜레스테롤 및 10% 폴리에틸렌글리콜 (PEG)-C-DOMG (몰 %) 을 포함하고 63.0.±.20 nm의 입자 크기 및 0.027의 핵산/지질 비를 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 람 등 (Lam et al.)의 미국 특허 7189705 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 엔도좀 막 탈안정화제를 포함하는 핵산-지질 입자와 제형화될 수 있다. 비제한적 예로서, 엔도좀 막 탈안정화제는 Ca2+ 이온일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 아키네 등 (Akine et al.)의 미국 특허 8148344 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 제형화된 지질 입자 (FLiP)와 제형화될 수 있다. 아키네 등은 FLiP가 하나 이상의 단일 또는 이중 가닥의 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있으며, 여기서, 올리고뉴클레오타이드는 접합된 올리고뉴클레오타이드가 응집, 혼합 또는 결합되어 있는 하나 이상의 유화액 또는 리포좀 및 친유성 물질에 접합되어 있다. 놀랍게도, 이들 입자는 아키네 등의 미국 특허 8148344 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 올리고뉴클레오타이드를 심장, 폐 및 근육으로 효과적으로 전달하는 것으로 나타났다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 탐 등의 미국 특허 6086913 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 발현 벡터를 지질 제형에 포함하는 조성물을 사용하여 세포에 전달될 수 있다. 탐에 의해 개시된 조성물은 혈청-안정하며 아데노 관련 바이러스 (AAV)로부터의 제1 및 제2 역 반복 서열, AAV로부터의 렙 유전자(rep gene), 및 핵산 단편을 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 탐의 발현 벡터는 지질과 복합체를 형성한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 포거롤스 등의 미국 공개특허 US 20120270921 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 지질 제형과 제형화될 수 있다. 　하나의 비제한적 예에서, 지질 제형은 미국 공개특허 US 20120270921 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 화학식 A를 가지는 양이온성 지질을 포함할 수 있다. 다른 비제한적 예에서, 미국 공개특허 US　20120270921 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다) 의 표 A에 개시된 예시적 핵산-지질 입자의 조성물은 본 발명의 saRNA와 사용될 수 있다. 　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 마우러 등(Maurer et al.)의 미국 공개특허 US 20120276207 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 지질 입자에 완전히 캡슐화될 수 있다. 　입자는 탈안정화제 용매 중에서 예비형성된 소포와 치료제의 혼합물을 형성하기 위해 예비형성된　지질 소포, 하전된 치료제 및 탈안정화제를 포함하는 지질 조성물을 포함할 수 있으며, 상기 탈안정화 용매는 소포를 방해하지 않고 예비형성된 지질 소포의 막을 탈안정화시키기에 효과적이다.　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 접합된 지질과 제형화될 수 있다. 　비제한적 예에서, 접합된 지질은 린 등의 미국 공개특허 US 20120264810 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 화학식을 가질 수 있다. 　접합된 지질은 양이온성 지질, 중성 지질, 및 응집을 감소시킬 수 있는 지질을 추가로 포함하는 지질 입자를 형성할 수 있다. 　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 피츠게랄드 등 (Fitzgerald et al.)의 미국 특허 20120244207 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 중성 리포좀 제형으로 제형화될 수 있다. 　문구 "중성 리포좀 제형"이란, 생리학적 pH에서 거의 중성이거나 중성 표면 전하를 가지는 리포좀 제형을 의미한다. 생리학적 pH는, 예를 들면, 약 7.0 내지 약 7.5, 또는, 예를 들면, 약 7.5, 또는, 예를 들면, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4 또는 7.5, 또는, 예를 들면, 7.3, 또는, 예를 들면, 7.4일 수 있다. 중성 리포좀 제형의 예는 이온화 가능한 지질 나노입자 (iLNP)이다. 중성 리포좀 제형은 이온화 가능한 양이온성 지질, 예를 들면, DLin-KC2-DMA를 포함할 수 있다.　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 하전된 지질 또는 아미노 지질과 제형화될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "하전된 지질"이란, 1개 또는 2개의 지방 아실 또는 지방 알킬 쇄 및 4차 아미노 헤드 그룹을 가지는 지질을 포함하는 것을 의미한다. 4차 아민은 영구 양 전하를 지닌다. 헤드 그룹은 생리학적 pH에서 양성자화될 수 있는 1차, 2차 또는 3차 아민과 같은 이온 가능한 그룹을 임의로 포함할 수 있다. 4차 아민의 존재는 4차 아민이 없는 구조적으로 유사한 화합물 (예를 들면, 4차 아민은 3차 아민으로 대체된다) 의 이온화 가능한 그룹의 pKa 에 비해 이온화 가능한 그룹의 pKa를 변화시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, "아미노 지질"로서 언급된다. 비제한적 예에서, 아미노 지질은 호페 등의 미국 공개특허 US 20110256175 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 아미노 지질일 수 있다. 　예를 들면, 아미노 지질은 호페 등의 미국 공개특허 US 20110256175 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 구조 (II), DLin-K-C2-DMA, DLin-K2-DMA, DLin-K6-DMA로서 개시된 구조를 가질 수 있다. 　다른 예에서, 아미노 지질은 무티아 등 (Muthiah et al.) 의 국제 공개공보 WO 2009132131 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같은 구조 (I), (II), (III) 또는 (IV), 또는 4-(R)-DUn-K-DMA (VI), 4-(S)-DUn-K-DMA (V) 를 가질 수 있다. 　　다른 예에서, 본원에 기재된 임의의 제형에 사용되는 하전된 지질은 마노하란 등의 EP2509636 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 하전된 지질일 수 있다.
하나의 실시형태에서,　본 발명의 saRNA는 지질, 리포좀 또는 리포플렉스를 함유하는 회합 복합체와 제형화될 수 있다. 　비제한적 예에서, 회합 복합체는 마노하란 등의 미국 특허 8034376 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 화학식 (I)로 정의된 구조를 각각 가지는 하나 이상의 화합물, 화학식 (Xv)로 정의된 구조를 가지는 PEG-지질, 스테로이드 및 핵산을 포함한다. 　saRNA는 미국 특허 8034376 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 임의의 회합 복합체와 제형화될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 역 헤드 그룹 지질과 제형화될 수 있다. 　비제한적 예로서, saRNA는 헤드 그룹을 포함하는 쌍성 이온성 지질 (여기서, 양 전하는 아실 쇄 영역 가까이에 위치하고, 음 전하는 헤드 그룹의 원위 말단부에 위치한다), 예를 들면, 륭 등 (Leung et al.)의 국제 공개공보　WO 2011056682 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 구조 (A) 또는 구조 (I) 을 가지는 지질과 제형화될 수 있다. 　
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 지질 이중층 캐리어로 제형화될 수 있다. 　비제한적 예로서, saRNA는 컬리스 등의 국제 공개공보 WO 1999018933 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 기재된 바와 같이 약 5 mol% 내지 약 20 mol%의 양의 응집 방지제, 약 0.5 mol% 내지 약 50 mol%의 양의 양이온성 지질, 및 융합생성 지질 및 세제의 지질 혼합물을 포함하는 지질-세제 혼합물과 배합되어 핵산-지질-세제 혼합물을 제공하고; 이어서, 완충된 염 용액에 대하여 상기 핵산-지질-세제 혼합물을 투석하여 상기 세제를 제거하고, 상기 핵산을 지질 이중층 캐리어에 캡슐화하고, 지질 이중층-핵산 조성물을 제공할 수 있으며, 여기서, 상기 완충된 염 용액은 상기 핵산의 약 40 % 내지 약 80 %를 캡슐화하기에 충분한 이온 강도를 가진다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 saRNA를 심장, 간 또는 종양 조직 부위로 선택적으로 표적화할 수 있는 핵산-지질 입자로 제형화될 수 있다. 　예를 들면, 핵산-지질 입자는 컬리스 등의 유럽 공개특허 EP1328254 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 바와 같이 (a) 핵산;　(b) 1.0 mol % 내지 45 mole % 의 양이온성 지질;　(c) 0.0 mol % 내지 90 mol % 의 다른 지질;　(d) 1.0 mol % 내지 10 mol % 의 이중층 안정화 성분;　(e) 0.0 mol % 내지 60 mol % 의 콜레스테롤; 및　(f) 0.0 mol % 내지 10 mol % 의 양이온성 중합체 지질을 포함할 수 있다. 　컬리스는 상기 양이온성 지질, 이중층 안정화 성분, 다른 지질, 콜레스테롤 및 양이온성 중합체 지질 각각의 양의 변화가 심장, 간 또는 종양 조직 부위에 대한 조직 선택성을 부여하고, 이에 의해 핵산을 상기 심장, 간 또는 종양 조직 부위로 선택적으로 표적화할 수 있는 핵산-지질 입자를 확인할 수 있는 것을 교시한다.
전달
본 개시물은 약물 전달의 과학의 진보와 유사하게 고려되는 임의의 적절한 경로에 의해 치료, 약제, 진단 또는 영상화 중 어느 하나를 위한 saRNA의 전달을 포함한다. 전달은 원래대로(naked)이거나 제형화될 수 있다.
본 발명의 saRNA는 세포에 원래대로 전달될 수 있다. 본원에서 사용되는 "원래대로"란, 형질감염 촉진제가 없는 saRNA를 전달하는 것을 의미한다. 예를 들면, 세포에 전달되는 saRNA는 어떠한 변형도 함유할 수 없다. 원래대로의 saRNA는 당해 분야에 알려진 투여 경로 및 본원에 기재된 투여 경로를 사용하여 세포에 전달될 수 있다.
본 발명의 saRNA는 본원에 기재된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 변형되고/되거나 변형될 수 없는 saRNA를 함유할 수 있다. 제형은 세포 관통제, 약제학적으로 허용되는 담체, 전달제, 생분해성 또는 생체적합성 중합체, 용매 및 지속된 방출 전달 데포를 추가로 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 제형화된 saRNA는 당해 분야에 알려진 투여 경로 및 본원에 기재된 투여 경로를 사용하여 세포에 전달될 수 있다.
조성물은 또한 카테터를 통해, 겔, 분말, 연고, 크림, 겔, 로션 및/또는 점적제에 의해, 조성물로 피복되거나 함침된 직물 또는 생분해성 물질 등과 같은 기재를 사용함으로써 기관 또는 조직으로의 직접 전달을 위해 이에 한정되는 것은 아니지만 직접 침지 또는 입욕(bathing)을 포함한 당해 분야의 임의의 수개의 방식으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 saRNA는 또한 레트로바이러스 복제 벡터 (RRV) 로 클로닝되어 세포에 형질도입될 수 있다.
투여
본 발명의 saRNA는 치료학적으로 유효한 결과를 초래하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들은 장관, 위장관, 경막외, 경구, 경피, 경막외 (경막 주위), 내뇌 (대뇌내), 뇌실내 (대뇌실내), 피내 (피부상으로의 적용), 진피내 (피부 자체 내), 피하 (피부 아래), 비강 투여 (코를 통해), 정맥내 (정맥 내로), 동맥내 (동맥 내로), 근육내 (근육 내로), 심장내 (심장 내로), 골내 주입 (골수 내로), 복강내 (척추관 내로), 복강내 (복막 내로의 주입 또는 주사), 방광내 주입, 유리체내 (눈을 통해), 음경해면체내 주사 (음경의 기저부), 질내 투여, 자궁내, 양막외 투여, 경피 (전신 분포를 위한 무손상 피부를 통한 확산), 경점막 (점막을 통한 확산), 흡입 (코흡입), 설하, 구순하, 관장, 점안제 (결막 상으로) 또는 점이제를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 조성물은 이들이 혈액-뇌 장벽, 혈관 장벽 또는 기타 상피 장벽을 가로지르도록 허용하는 방식으로 투여될 수 있다. 2012년 12월 14일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2013/090648 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 투여 경로는 본 발명의 saRNA를 투여하는데 사용될 수 있다.
투여형
본원에 기재된 약제학적 조성물은, 예를 들면, 국소, 비강내, 기관내 또는 주사가능한 (예를 들면, 정맥내, 안구내, 유리체내, 근육내, 심장내, 복강내, 피하) 본원에 기재된 투여형으로 제형화될 수 있다. 2012년 12월 14일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2013/090648 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 액체 투여형, 주사가능 제제, 폐형(pulmonary forms) 및 고체 투여형은 본 발명의 saRNA를 위한 투여형으로서 사용될 수 있다.
II. 사용 방법
본 발명의 하나의 측면은 C/EBPα-saRNA, 및 C/EBPα-saRNA 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. C/EBPα-saRNA는 C/EBPα 유전자 발현을 조절한다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα 유전자의 발현은 본 발명의 saRNA의 부재 하의 C/EBPα 유전자의 발현과 비교하여 본 발명의 saRNA의 존재 하에 20, 30, 40% 이상, 보다 바람직하게는 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 80% 이상 증가된다. 추가의 바람직한 실시형태에서, C/EBPα 유전자의 발현은 본 발명의 saRNA의 부재 하의 C/EBPα 유전자의 발현과 비교하여 본 발명의 saRNA의 존재 하에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 이상, 보다 바람직하게는 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 60, 70, 80, 90, 100배 이상 증가된다.
대사작용 조절
간 세포는 일반적으로 수개의 중요한 기능의 유지에 중요한 것으로 인식된다. 예를 들면, 이들은 탄수화물 및 지질 대사 및 외인성 및 내인성 화합물의 탈독성화를 조절할 수 있다. C/EBPα는 이것이 지방 세포, 제2형 폐포 세포 및 간 세포를 포함한 다수의 세포 유형의 분화에 중요한 역할을 하는 다양한 조직에서 발현된다. 마우스에서, C/EBPα는 지방, 간 및 폐 조직에서 가장 풍부하게 발견된다. C/EBPα의 기능 역할은 알파-1-항트립신, 트랜스티레틴 및 알부민을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 더욱이, 간 세포주 (HepG2)에서의 C/EBPα 유전자의 발현은 내인성 기질의 대사에 참여하고 중요 생체이물의 탈독성화 및 대사 활성화에 중요한 역할을 하는 모노옥시게나제의 상위 계열인 사이토크롬 P450 (CYP)의 수준 증가를 초래한다 [Jover et al., FEBS Letters, vol. 431(2), 227-230 (1998)] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 은 전세계 주요 건강 문제이며, 미국에서 3명중 1명에 영향을 미친다. NAFLD는 과도한 알코올 사용에 의해 초래되지 않은 간 세포에서의 여분의 지방 (지질) 의 증강이다. 이것은 간 중량의 5%-10% 초과가 지방이라면 지방간 (지방증) 으로 호칭된다. NAFLD는 지방간염, 경화증 및 간암으로 진행할 수 있다. 이것은 대사성 증후군, 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 비만증 등과 같은 대사성 장애와 관련된다. 치료 방법은 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 인슐린 감수성을 향상시키고, 대사성 위험 요인, 체중 감소 등을 치료하는 것을 포함한다 [Adams et al., Postgraduate Medical Journal, vol. 82, 315-322 (2006); Musso et al., Curr. Opin. Lipidol., vol. 22(6), 489-496 (2011)] (이들의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
C/EBPα 단백질은 간 기능 및 대사작용을 조절하는데 중요한 역할을 한다. CD36 단백질 수준의 저하에 의한 지방산 흡수의 감소, 스테롤 조절 요소-결합 단백질 (SREBP), 탄수화물-반응 요소-결합 단백질 (ChREBP) 및 지방산 신타제 (FAS) 단백질 수준의 저하에 의한 새로운 지질생성의 감소, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 알파 (PPARα) 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 공활성 인자 1-알파 & -베타 (PGC-1α & β) 단백질 수준의 증가에 의한 β-산화 증가, 아포지질단백질 C-III (APOC3) 및 저밀도 지질단백질 수용체 (LDLR) 단백질 수준의 저하에 의한 간 지질 과부하의 감소, PGC-1β 단백질 수준의 증가에 의한 섬유증으로의 진행 감소, 및 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 (PPARγ) 단백질 수준의 증가에 의한 인슐린 내성의 감소를 포함한 간에 대한 C/EBPα의 일차 효과는 도 1에 도시된다. 더욱이, C/EBPα는 도 2에 도시된 바와 같이 지방 조직에 대해 이차 효과를 가진다. 백색 지방 조직 (WAT) 은 지질생성 및 지방 저장 조직일 뿐만 아니라 에너지 항상성, 지질 대사, 식욕, 불임, 및 면역 및 스트레스 반응을 조절하는 중요한 내분비 기관이다. 갈색 지방 조직 (BAT) 은 WAT와 비교하여 다수의 더 작은 지질 액적 및 훨씬 더 큰 수의 철-함유 미토콘드리아를 함유한다. 이것은 영양 에너지학, 에너지 균형 및 체중에 현저한 역할을 한다. BAT의 위축이 비만증과 관련된다는 증거가 있다. 특히, 연구들은 BAT의 열발생 손상이 설치류에서 비만증의 병인학에 중요한 것으로 나타났다 [Trayhurn P., J. Biosci., vol. 18(2), 161-173 (1993)]. C/EBPα는 간 지방증 및 인슐린 내성을 감소시키고 PGC-1α 단백질 수준을 증가시키며, 이것은 결국 WAT의 갈색화 일으키고, WAT를 BAT로 변하게 하고, 이어서 BAT를 활성화시키고, 이에 의해 체지방 및 체중을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 간 기능을 조절하고, 지방증을 감소시키고, 혈청 지질을 감소시키고, NAFLD를 치료하고, 인슐린 내성을 치료하고, 에너지 지출을 증가시키고, 지방증을 치료하는데 사용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 처리에 의해 시험관내 및 생체내에서 간 대사 유전자를 조절하는 방법이 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 처리에 의해 시험관내 및 생체내에서 NAFLD에 수반된 간 유전자를 조절하는 방법이 또한 제공된다. 유전자는 스테롤 조절 요소-결합 인자 1 (SREBF-1 또는 SREBF), 분화 36 (CD36) 의 클러스터, 아세틸-CoA 카복실라제 2 (ACACB), 아포지질단백질 C-III (APOC3), 미세소체 트리글리세라이드 전이 단백질 (MTP), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 공활성인자 1 알파 (PPARγ-CoA1α 또는 PPARGC1A), 저밀도 지질단백질 수용체 (LDLR), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 공활성인자 1 베타 (PPARγ-CoA1β 또는 PERC), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 감마 (PPARγ), 아세틸-CoA 카복실라제 1 (ACACA), 탄수화물-반응 요소-결합 단백질 (ChREBP 또는 MLX1PL), 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 알파 (PPARα 또는 PPARA), FASN (지방산 신타제), 디글리세라이드 아실트랜스퍼라제-2 (DGAT2), 및 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 SREBF-1 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 바람직하게는 적어도 40% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 CD36 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 ACACB 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 APOC3 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 MTP 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 PPARγ-CoA1α 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150%, 보다 바람직하게는 적어도 175%, 200%, 250%, 300% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 PPARγ 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150%, 보다 바람직하게는 적어도 175%, 200%, 250%, 300% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 PPARα 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150%, 보다 바람직하게는 적어도 175%, 200%, 250%, 300% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 MLXIPL 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 FASN 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 DGAT2 유전자의 발현을 적어도 10%, 20%, 바람직하게는 적어도 30%, 40%, 50% 감소시킨다.
C/EBPα-saRNA는 또한 BAT 세포에서 상기에 기재된 간 대사 유전자의 발현을 조절한다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 SREBP 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 바람직하게는 적어도 40% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 CD36 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 LDLR 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 PPARGC1A 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 바람직하게는 적어도 40% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 APOC 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 99% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 ACACB 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 PERC 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 ACACA 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 MLXP1 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 바람직하게는 적어도 50% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 MTOR 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 PPARA 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150%, 보다 바람직하게는 적어도 200%, 250%, 300%, 350%, 400% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 FASN 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 BAT 세포에서 DGAT 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 100%, 125%, 150%, 보다 바람직하게는 적어도 200%, 250%, 300% 증가시킨다.
C/EBPα-saRNA는 또한 WAT 세포에서 상기에 기재된 간 대사 유전자의 발현을 조절한다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 SREBP 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 바람직하게는 적어도 40% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 CD36 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 LDLR 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 PPARGC1A 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 바람직하게는 적어도 40% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 MTP 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 보다 바람직하게는 적어도 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0배, 보다 바람직하게는 적어도 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0배 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 APOC 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%, 99% 증가시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 ACACB 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 PERC 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 ACACA 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 90%, 95% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 MLX1PL 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 바람직하게는 적어도 50% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 MTOR 유전자의 발현을 적어도 20%, 30%, 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 75% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 FASN 유전자의 발현을 적어도 5%, 10%, 바람직하게는 적어도 15%, 20% 감소시킨다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 WAT 세포에서 DGAT 유전자의 발현을 적어도 10%, 20%, 30%, 보다 바람직하게는 적어도 40%, 50% 감소시킨다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 인슐린 감수성 (Ir) 을 감소시키거나 인슐린 감수성을 증가시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 제2형 당뇨병, 고인슐린혈증 및 지방증을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 간 세포가 인슐린에 내성이어서 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없다면, 고혈당증이 발생한다. 후속적으로, 췌장의 베타 세포는 고인슐린혈증 및 제2형 당뇨병을 유발시키는 인슐린의 생성을 증가시킨다. 다수의 조절인자는 간 세포의 인슐린 내성에 영향을 미친다. 예를 들면, 스테롤 조절 요소-결합 단백질 1 (SREBP1 또는 SREBP) 은 콜레스테롤의 마스터 조절인자이고, 인슐린 내성 증가와 관련된다. 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP)의 상향조절은 인슐린 내성 증가와 관련된다. 간 지방산 트랜스로카제/분화 36 (FAT/CD36) 의 클러스터의 상향조절은 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 앓고 있는 환자에서의 지방증 증가와 관련된다. 지질단백질 리파제 유전자 (LPL)의 간-특이적 과발현은 간-특이적 인슐린 내성을 일으킨다. 간 X 수용체 유전자 (LXR)는 간에서 스테롤 조절 요소-결합 단백질 (SREBP)-1c-유도된 지방산 합성의 인슐린-매개된 활성화에서 중심 역할을 한다. 기타 요인은 트리글리세라이드 합성을 조절하는 디글리세라이드 아실트랜스퍼라제-2 (DGAT2)와 지방산 생합성을 조절하는 지방산 신타제 (FASN)를 포함한다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 FAT/CD36 유전자의 발현을 무처리 간 세포와 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 75%, 훨씬 보다 바람직하게는 90% 감소시킨다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 LPL 유전자의 발현을 무처리 간 세포와 비교하여 적어도 20, 30, 40%, 바람직하게는 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95%, 보다 바람직하게는 적어도 100, 150, 200, 250, 300, 350 및 400% 증가시킨다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포에서 LXR 유전자의 발현을 무처리 간 세포와 비교하여 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95%, 보다 바람직하게는 적어도 100, 150, 200, 250, 300, 350 및 400%, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 450, 500, 550, 600% 증가시킨다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 SREBP1 유전자의 발현을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 DGAT2 유전자의 발현을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 CETP 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 FASN 유전자의 발현을 감소시킨다.
C/EBPα-saRNA에 의해 조절될 수 있는 NAFLD 및 IR 유전자의 요약은 표 4에 나타나 있다. 표 4의 약어: NAFLD: 비-알코올성 지방간 질환; IR: 인슐린 내성; DNL: 새로운 지질생성; FA: 지방산; TG: 트리글리세라이드; LPL: 지질단백질 리파제; HP: 간 리파제; CHOL: 콜레스테롤.
[표 4]
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본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 생체내에서 혈청 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법이 제공된다. C/EBPα-saRNA에 의한 혈청 콜레스테롤 수준은 무처리 혈청 콜레스테롤 수준과 비교하여 적어도 25%, 바람직하게는 50%, 보다 바람직하게는 75% 감소시킨다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 투여함으로써 간 세포에서 LDL 및 트리글리세라이드 수준을 저하시키고 생체내에서 LDL의 순환 수준을 증가시키는 방법이 또한 제공된다. 순환 LDL 수준은 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 순환 LDL 수준과 비교하여 적어도 2배, 바람직하게는 3배, 바람직하게는 4배, 바람직하게는 5배, 바람직하게는 10배, 바람직하게는 15배 증가할 수 있다. 간 트리글리세라이드 수준은 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 간 트리글리세라이드 수준과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70% 감소할 수 있다. 간 LDL 수준은 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 간 LDL 수준과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 70% 감소할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 NAFLD를 치료하고 지방간 크기를 감소시키는 방법이 제공된다. C/EBPα-saRNA에 의해 치료된 환자의 지방간 크기는 무처리 환자와 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50% 감소한다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 체중을 감소시키고 비만증을 치료하는 방법이 또한 제공된다. C/EBPα-saRNA에 의해 치료된 환자의 체중은 C/EBPα-saRNA로 치료되지 않은 환자의 체중보다 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 70% 감소될 수 있다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 1회 용량, 2회 용량, 3회 용량 또는 그 이상 투여될 수 있다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 유리 지방산의 간 흡수를 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 백색 지방 조직 (WAT) 염증을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 새로운 지질생성을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 간에서의 베타-산화를 증가시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 간에서의 갈색 지방 조직 (BAT) 을 증가시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 간 지질 흡수를 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 WAT에서 지질생성을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 간에서 지질 저장을 감소시키는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 치료에 의해 간에서 지질 과부하를 감소시키는 방법이 또한 제공된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 간 기능을 증가시키는데 사용된다. 하나의 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 알부민 유전자의 발현을 증가시키고, 이에 의해 혈청 알부민 및 비결합된 빌리루빈 수준을 증가시킨다. 알부민 유전자의 발현은 본 발명의 saRNA의 부재 하의 알부민 유전자의 발현과 비교하여 본 발명의 saRNA의 존재 하에 20, 30, 40% 이상, 보다 바람직하게는 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 80% 이상 증가시킬 수 있다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 알부민 유전자의 발현은 본 발명의 saRNA의 부재 하의 알부민 유전자의 발현과 비교하여 본 발명의 saRNA의 존재 하에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 이상, 보다 바람직하게는 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 60, 70, 80, 90, 100배 이상 증가된다. 다른 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 알라닌 트랜스아미나제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT), 알파페토프로테인 (AFP) 및 간 세포 성장 인자 (HGF) 의 양을 감소시킨다. ALT, AST, GGT, AFP 또는 HGF의 양은 본 발명의 saRNA의 부재 하의 임의의 ALT, AST, GGT, AFP 또는 HGF의 양과 비교하여 본 발명의 saRNA의 존재 하에 20, 30, 40% 이상, 보다 바람직하게는 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75% 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 80% 이상 감소될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 C/EBP 계열의 다른 막의 수준을 조절하도록 투여된다. C/EBPα-saRNA는 C/EBPα-saRNA의 용량에 따라 C/EBPβ, C/EBPγ, C/EBPδ 및 C/EBPζ의 발현을 증가시킨다. 또 다른 실시형태에서, 세포에서의 C/EBPα 또는 C/EBPβ 단백질 이소형의 비율은 상기 세포와 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 접촉시킴으로써 조절된다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα의 42KDa 이소형은 증가된다. 하나의 실시형태에서, C/EBPβ의 30kDa 이소형은 감소된다.
ecCEBPA
CEBPA 유전자좌로부터 전사된 기능성 ncRNA, 여분의 암호화 CEBPA (ecCEBPA)는 DNA 메틸트랜스퍼라제 (DNMT1) 와 상호작용하고, 이에 따라 CEBPA 유전자 메틸화를 방지함으로써 CEBPA 메틸화를 조절한다. ecCEBPA 녹다운은 CEBPA mRNA 발현의 감소 및 DNA 메틸화의 현저한 증가를 유발하는 것으로 밝혀졌다 [Ruscio et al., Nature, vol. 503:371-376 (2013)] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 다른 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 ecCEBPA 수준을 상향조절하는데 사용된다.
수술 치료
간절제술, 간 또는 간 조직의 수술 절제는 간 부전, 알부민 및 응고 인자의 생성 감소를 유발할 수 있다. 간절제술 후 적절한 수술 치료가 필요하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 간절제술 후 수술 치료를 위해 사용되어 간 재생을 촉진시키고 생존률을 증가시킨다.
과다증식성 장애
본 발명의 하나의 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 과다증식성 세포의 세포 증식을 감소시키는데 사용된다. 과다증식성 세포의 예는 암 세포, 예를 들면, 암종, 육종, 림프종 및 모세포종을 포함한다. 이러한 암 세포는 양성 또는 악성일 수 있다. 과다증식성 세포는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선증과 같은 자가면역 질환으로부터 유발될 수 있다. 과다증식성 세포는 또한 알레르기 항원에 접촉된 과민성 면역계 환자 내에서 유발될 수 있다. 과민성 면역계를 수반하는 이러한 질환은 천식, 알레르기성 비염, 습진 및 알레르기 반응, 예를 들면, 알레르기성 과민증을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 실시형태에서, 종양 세포의 발생 및/또는 성장이 억제된다. 바람직한 실시형태에서, 고형 종양 세포의 증식이 억제된다. 다른 바람직한 실시형태에서, 종양 세포의 전이가 예방된다. 다른 바람직한 예에서, 미분화 종양 세포의 증식이 억제된다.
세포 증식 억제 또는 증식 감소란, 증식이 감소하거나 완전히 정지하는 것을 의미한다. 따라서, "증식 감소"는 "증식 억제"의 한 실시형태이다. 세포 증식은 본 발명의 saRNA에 의한 처리 전에 상기 세포의 증식과 비교하거나 동등한 미처리 세포의 증식과 비교하여 본원 발명의 saRNA의 존재 하에 적어도 20%, 30% 또는 40%, 또는 바람직하게는 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75%, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 80, 90 또는 95% 감소한다. 세포 증식이 과다증식성 세포에서 억제되는 실시형태에서, "동등한" 세포는 또한 과다증식성 세포이다. 바람직한 실시형태에서, 증식은 동등한 건강한 (비-과다증식성) 세포의 증식 속도에 필적하는 속도까지 감소한다. 대안으로 볼 때, "세포 증식의 억제"는 과다증식의 억제 또는 증식의 정상적인 건강한 수준에 도달하도록 세포 증식을 조절하는 것이다.
하나의 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 백혈병 및 림프종 세포의 증식을 감소시키는데 사용된다. 바람직하게, 상기 세포는 Jurkat 세포 (급성 T 세포 림프종 세포주), K562 세포 (적백혈병 세포주), U373 세포 (아교모세포종 세포주) 및 32Dp210 세포 (골수성 백혈병 세포주)를 포함한다.
다른 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 난소암 세포, 간암 세포, 췌장암 세포, 유방암 세포, 전립선암 세포, 래트 간암 세포 및 인슐린종 세포의 증식을 감소시키는데 사용된다. 바람직하게, 상기 세포는 PEO1 및 PEO4 (난소암 세포주), HepG2 (간 세포 암종 세포주), Panc1 (사람 췌장 암종 세포주), MCF7 (사람 유방 선암종 세포주), DU145 (사람 전이성 전립선암 세포주), 래트 간 간 세포 및 MIN6 (래트 인슐린종 세포주) 을 포함한다.
다른 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 종양 세포 증식을 감소시키도록 C/EBPβ 유전자를 표적화하는 siRNA와 병용하여 사용된다. 종양 세포는 HepG2 세포와 같은 간 세포 암종 세포 및 MCF7 세포와 같은 유방암 세포를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 과다증식성 장애를 치료하는데 사용된다. 종양 및 암은 특정한 관심 대상의 과다증식성 장애 및 모든 유형의 종양 및 암을 나타내며, 예를 들면, 고형 종양 및 혈액암이 포함된다. 암의 예는 자궁 경부암, 자궁암, 난소암, 신장암, 담낭암, 간암, 두경부암, 편평 세포 암종, 위장암, 유방암, 전립선암, 고환암, 폐암, 비-소세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들면, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 뇌암 (예를 들면, 별아교세포종, 아교모세포종, 수모세포종), 신경모세포종, 육종, 결장암, 직장암, 위암, 항문암, 방광암, 자궁내막암, 형질세포종, 림프종, 망막모세포종, 윌름즈 종양 (Wilm's tumor), 유잉 육종, 흑색종 및 기타 피부암을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 간암은 담관암종, 간모세포종, 혈관육종 또는 간 세포 암종 (HCC) 을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. HCC는 특히 관심대상이다.
일차성 간암은 전세계적으로 15번째로 가장 빈번한 암이고, 암-관련 사망의 3번째로 가장 흔한 원인이다. HCC는 일차성 간암의 대부분을 나타낸다 [El-Serag et al., Gastroenterology, vol. 132(7), 2557-2576 (2007)] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). HCC는 암 세포 생물학, 면여계 및 다양한 병인학 (바이러스, 독성 및 일반) 을 포함한 여러 요소의 상호작용에 의해 영향을 받는다. HCC를 앓고 있는 환자의 대부분은 간경화의 배경으로부터 악성 종양으로 발전한다. 현재, 대부분의 환자는 진행악화 단계에서 진단받고, 따라서 HCC 환자의 대부분의 5년 생존률이 침울하게 남아있다. 절제술, 국소 절제 및 간 이식은 현재 HCC를 치유할 가능성을 가진 유일한 치료 옵션이다. 그러나, 개별적인 간 기능 및 종양 부하의 평가에 기초하여, 환자의 약 5-15% 만이 수술 치료를 받을 수 있다. C/EBP 전사 인자의 계열에 대한 결합 부위는 정상 간 세포 기능의 유지 및 손상에 대한 반응 (알부민, 인터류킨 6 반응, 에너지 항상성, 오르니틴 회로 조절 및 혈청 아밀로이드 A 발현)에 관여하는 다수의 유전자의 프로모터 영역에 존재한다. 본 발명은 C/EBPα-saRNA를 이용하여 C/EBPα 유전자의 발현을 조절하고 간경화 및 HCC를 치료한다.
본 발명의 방법은 종양 용적을 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 감소시킬 수 있다. 바람직하게, 하나 이상의 새로운 종양의 발생이 억제된다, 예를 들면, 본 발명에 따라 치료되는 대상체는 보다 적고/적거나 보다 작은 종양을 발생시킨다. 보다 적은 종양이란, 대상체가 설정 기간에 걸쳐 동등한 대상체 보다 적은 종양 수를 발생시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 대상체는 대응하는 대조군 (미처리) 환자 보다 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5개 적은 종양을 발생시킨다. 보다 작은 종양이란, 종양의 중량 및/또는 용적이 대응하는 대상체의 종양 보다 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 작은 것을 의미한다. 본 발명의 방법은 종양 부하를 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 감소시킨다.
설정 기간은 임의의 적합한 기간, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개월 또는 년일 수 있다.
하나의 비제한적 예에서, 세포, 조직, 기관 또는 대상체와 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 접촉시키는 것을 포함하는, 미분화 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 미분화 종양은 일반적으로 미분화된 것들과 비교하여 더 불량한 예후를 가진다. 종양의 분화 정도가 예후와 관계가 있기 때문에, 분화성 생물작용제의 사용이 유익한 항-증식 약물일 수 있는 것으로 가정한다. C/EBPα는 골수 분화를 회복시키고 급성 골수성 백혈병에서 조혈 세포의 과다증식을 예방하는 것으로 알려져 있다. 바람직하게, C/EBPα-saRNA로 치료될 수 있는 미분화 종양은 미분화 소세포 폐 암종, 미분화 췌장 선암종, 미분화 사람 췌장 암종, 미분화 사람 전이성 전립선암 및 미분화 사람 유방암을 포함한다.
하나의 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 표적화된 생체내 전달을 위한 C/EBPα-saRNA-덴드리머로서 언급되는 PAMAM 덴드리머에 복합체를 형성한다. 정맥내 주사된 C/EBPα-saRNA-덴드리머의 치료 효과는 실시예 1에 나타낸 바와 같이 임상학적으로 관련있는 래트 간 종양 모델에서 입증된다. 48 시간 간격으로 꼬리 정맥 주사를 통한 3회 용량 후, 치료된 경화 래트는 1주일 이내에 혈청 알부민 수준의 현저한 증가를 나타냈다. 간 종양 부하는 C/EBPα-saRNA 덴드리머 치료된 그룹에서 현저하게 감소하였다. 본 연구는, 처음으로, 작은 활성화 RNA 분자에 의해 표적화된 유전자가 전신 정맥내 투여로 사용되어 HCC 경화 래트에서 간 기능을 개선하고 동시에 종양 부하를 감소시킬 수 있는 것을 입증한다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 종양유전자 및 종양 억제 유전자를 조절하는데 사용된다. 바람직하게, 종양유전자의 발현이 하향조절될 수 있다. 종양유전자의 발현은 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 발현과 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 20, 30, 40% 이상, 보다 바람직하게는 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% 이상 감소시킨다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 종양유전자의 발현은 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 발현과 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 이상, 보다 바람직하게는 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 60, 70, 80, 90, 100배 이상 감소한다. 바람직하게, 종양 억제 유전자의 발현이 억제될 수 있다. 종양 억제 유전자의 발현은 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 발현과 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 20, 30, 40% 이상, 보다 바람직하게는 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95%, 훨씬 보다 바람직하게는 100% 이상 증가한다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 종양 억제 유전자의 발현은 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 발현과 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배 이상, 보다 바람직하게는 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배 이상, 훨씬 보다 바람직하게는 60, 70, 80, 90, 100배 이상 증가한다. 종양유전자 및 종양 억제 유전자의 비제한적 예는 Bcl-2-관련 X 단백질 (BAX), BH3 상호작용 도메인 치사 작용제 (BID), 카스파제 8 (CASP8), 비활성 동족체 2-상호작용 단백질 (DAB21P), 간암 1 결손 (DLC1), Fas 표면 치사 수용체 (FAS), 취약 히스티딘 트리아드 (FHIT), 성장 정지 및 DNA-손상-유도성-베타 (GADD45B), 고슴도치 상호작용 단백질 (HHIP), 인슐린-유사 성장 인자 2 (IGF2), 림프 인핸서-결합 인자 1 (LEF1), 포스파타제 및 텐신 동족체 (PTEN), 단백질 타이로신 키나제 2 (PTK2), 망막모세포종 1 (RB1), 소모-관련 전사 인자 3 (RUNX3), SMAD 계열 구성원 4 (SMAD4), 사이토카인 신호전달의 억제인자 (3SOCS3), 형질전환 성장 인자, 베타 수용체 II (TGFBR2), 종양 괴사 인자 (리간드) 상위계열 구성원 10　(TNFSF10), P53, 디스인테그린 및 메탈로프로테이나제 도메인-함유 단백질 17 (ADAM17), v-akt 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1 (AKT1), 안지오포이에틴 2 (ANGPT2), B-세포 CLL/림프종 2　(BCL2), BCL2-유사 1 (BCL2L1), 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 2 (BIRC2), 바큘로바이러스 IAP 반복 함유 5 (BIRC5), 케모카인 (C-C 모티프) 리간드 5 (CCL5), 사이클린 D1 (CCND1), 사이클린 D2 (CCND2), 카데린 1 (CDH1), 카데린 13　(CDH13), 사이클린-의존성 키나제 억제제 1A (CDKN1A), 사이클린-의존성 키나제 억제제 1B (CDKN1B), 사이클린-의존성 키나제 억제제 2A (CDKN2A), CASP8 및 FADD-유사 아폽토시스 조절인자 (CFLAR), 카테닌 (카데린-관련 단백질) 베타 1 (CTNNB1), 케모카인 수용체 4　 (CXCR4), E2F 전사 인자 1 (E2F1), 상피 성장 인자 (EGF), 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), 　E1A 결합 단백질 p300 (EP300), Fas (TNFRSF6)-관련 치사 도메인 (FADD), fms-관련 타이로신 키나제 1 (FLT1), 프리즐드(frizzled) 계열 수용체 7 (FZD7), 　글루타티온 S-트랜스퍼라제 pi 1 (GSTP1), 간 세포 성장 인자 (HGF), 하베이(Harvey) 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체 (HRAS), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 1 (IGFBP1), 인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3 (IGFBP3), 인슐린 수용체 기질 1 (IRS1), 인테그린 베타 1 (ITGB1), 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 골수 세포 백혈병 서열 1 (MCL1), met　프로토-종양유전자 (MET), mutS 동족체 2　(MSH2), mutS 동족체 3 (MSH3), 메타데린　(MTDH), v-myc　조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 동족체 (MYC), B-세포 1의 카파 경 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자 (NFKB1), 신경모세포종 RAS 바이러스 (v-ras) 종양유전자 동족체 (NRAS), 오피오이드 결합 단백질/세포 부착 분자-유사 (OPCML), 혈소판-유래된 성장 인자 수용체, 알파 폴리펩타이드　(PDGFRA), 펩티딜프롤릴 시스/트랜스 아이소머라제, NIMA-상호작용 1 (PIN1), 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2 (PTGS2), PYD 및 CARD 도메인 함유 (PYCARD), ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1 (RAC1), Ras 결합 (RalGDS/AF-6) 도메인 계열 구성원 1 (RASSF1), 릴린　 (RELN), ras 동족체 계열 구성원 A (RHOA), 분비된 프리즐드-관련 단백질 2 (SFRP2), SMAD 계열 구성원 7 (SMAD7), 사이토카인 신호전달 1의 억제인자 (SOCS1), 신호 변환인자 및 전사 3의 활성인자 (STAT3), 전사 인자 4 (TCF4), 텔로머라제 역 전사효소 (TERT), 혈질전환 성장 인자 알파 (TGFA), 형질전환 성장 인자 베타 1 (TGFB1), 톨-유사 수용체 4 (TLR4), 　종양 괴사 인자 수용체 상과 구성원 10b　 (TNFRSF10B), 혈관 내피 성장 인자 A (VEGFA), 윌름즈 종양 1 (WT1), 아폽토시스 (XIAP) 의 X-결합 억제제, 및 Yes-관련 단백질 1 (YAP1) 을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 백혈구 수치를 증가시키는 방법이 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 환자에게 투여함으로써 패혈증 또는 만성 염증 질환 (예들 들면, 간염 및 간경화) 을 앓고 있는 환자 및 면역약화 환자 (예를 들면, 화학요법 치료중인 환자)에 대한 백혈구감소증을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 백혈병 및 림프종을 포함한 전 B 세포 및 B 세포 악성종양을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 백혈구, 조혈 또는 중간엽 줄기 세포를 동원하는 방법이 또한 제공된다. 하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA로 치료된 환자의 백혈구 수치는 C/EBPα-saRNA 무치료와 비교하여 적어도 50%, 75%, 100%, 보다 바람직하게는 적어도 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5배, 보다 바람직하게는 적어도 6, 7, 8, 9, 10배 증가한다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 간 세포 암종의 치료에서 마이크로RNA (miRNA 또는 miR) 를 조절하는데 사용된다. 마이크로RNA는 유전자 발현을 조절하는 작은 비-암호화 RNA이다. 이들은 중요한 생리학적 기능에 연루되어 있으며, 이들은 발암의 모든 단일 단계에 관련되어 있을 수 있다. 이들은 전형적으로 21개의 뉴클레오타이드를 가지며, 상기 mRNA의 3'-미번역 영역 (3'-UTR)에 결합함으로써 mRNA 번역의 차단 또는 mRNA 분해의 유도를 통해 전사 후 수준에서 유전자 발현을 조절한다.
종양에서, miRNA 발현의 조절은 종양 발생에 영향을 미친다. HCC에서, 다른 암에서 처럼, miRNA는 세포 성장 및 증식, 세포 대사 및 분화, 아폽토시스, 혈관신생, 전이 및 최종 예후에 영향을 미치는 종양유전자 또는 종양 억제 유전자로서 기능한다 [Lin et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 375, 315-320 (2008); Kutay et al., J. Cell. Biochem., vol. 99, 671-678 (2006); Meng et al., Gastroenterology, vol. 133(2), 647-658 (2007)] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 C/EBPα 유전자의 발현 및/또는 기능을 조절하고 또한 HCC 세포에서 miRNA 수준을 조절한다. 본 발명의 C/EBPα-saRNA에 의해 조절될 수 있는 miRNA의 비제한적 예는 hsa-let-7a-5p, hsa-miR-133b, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-335-5p, hsa-miR-196a-5p, hsa-miR-142-5p, hsa-miR-96-5p, hsa-miR-184, hsa-miR-214-3p, hsa-miR-15a-5p, hsa-let-7b-5p, hsa-miR-205-5p, hsa-miR-181a-5p, hsa-miR-140-5p, hsa-miR-146b-5p, hsa-miR-34c-5p, hsa-miR-134, hsa-let-7g-5p, hsa-let-7c, hsa-miR-218-5p, hsa-miR-206, hsa-miR-124-3p, hsa-miR-100-5p, hsa-miR-10b-5p, hsa-miR-155-5p, hsa-miR-1, hsa-miR-150-5p, hsa-let-7i-5p, hsa-miR-27b-3p, hsa-miR-127-5p, hsa-miR-191-5p, hsa-let-7f-5p, hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-15b-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-34a-5p, hsa-miR-144-3p, hsa-miR-128, hsa-miR-215, hsa-miR-193a-5p, hsa-miR-23b-3p, hsa-miR-203a, hsa-miR-30c-5p, hsa-let-7e-5p, hsa-miR-146a-5p, hsa-let-7d-5p, hsa-miR-9-5p, hsa-miR-181b-5p, hsa-miR-181c-5p, hsa-miR-20b-5p, hsa-miR-125a-5p, hsa-miR-148b-3p, hsa-miR-92a-3p, hsa-miR-378a-3p, hsa-miR-130a-3p, hsa-miR-20a-5p, hsa-miR-132-3p, hsa-miR-193b-3p, hsa-miR-183-5p, hsa-miR-148a-3p, hsa-miR-138-5p, hsa-miR-373-3p, hsa-miR-29b-3p, hsa-miR-135b-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-181d, hsa-miR-301a-3p, hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-7-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-210, hsa-miR-17-5p, hsa-miR-98-5p, hsa-miR-25-3p, hsa-miR-143-3p, hsa-miR-19a-3p, hsa-miR-18a-5p, hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-126-3p, hsa-miR-27a-3p, hsa-miR-372, hsa-miR-149-5p 및 hsa-miR-32-5p를 포함한다.
하나의 비제한적 예에서, miRNA는 발암성 miRNA이며, C/EBPα-saRNA의 부재와 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 적어도 0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 및 3배 하향조절된다 . 다른 비제한적 예에서, miRNA는 종양 억제 miRNA이며, 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 부재와 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 적어도 0.01, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1배, 보다 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배, 보다 보다 바람직하게는 적어도 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 60, 70, 80, 90, 100배 상향조절된다.
줄기 세포 조절
본 발명의 일부 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 자가-재생 다능성 인자를 조절하고 줄기 세포 분화에 영향을 미치는데 사용된다. 관심대상 단백질을 발현시키거나 세포를 다양한 세포 표현형으로 변경시키기 위한 세포의 표현형 변경은 다양한 임상학적, 치료적 및 연구 설정에서 사용되었다. 세포의 표현형 변화는 현재 DNA 또는 바이러스 벡터로부터 단백질을 발현시킴으로써 달성된다. 현재, 파킨슨병 및 당뇨병과 같은 각종 질환 및 척수 손상과 같은 손상을 위한 치료 옵션으로서 사람 배아 줄기 세포의 사용을 평가하기 위한 연구가 수행되고 있다. 배아 줄기 세포는 임의의 분화 세포 유형을 생성하기 위한 다능성을 유지하면서 무기한으로 성장하는 능력을 가진다.
다능성 인자, 세포 표현형 변경 인자, 전환분화 인자, 분화 인자 및 탈분화 인자와 같은 다수의 인자는, 개인 재생 의약, 세포 치료 및 기타 질환 치료의 분야에 유용한 세포 표현형을 변경시키는데 이용된다. 예를 들면, 줄기 세포의 자가-재생 및 다능성 특성은 OCT4, SOX2, NANOG 및 KLF 유전자를 포함한 코어 조절 회로에서 전사 인자 및 염색질 리모델링 효소와 같은 유전자의 배열에 의해 조절된다 [Bourillot et al., BMC Biology, 8:125 (2010)] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 자가-조절 네트워크를 위한 조절 회로는 또한 다운스트림 유전자에 영향을 미친다. 올리고뉴클레오타이드는 코어 조절 회로를 조절하는데 이용되었다. 수 등 (Xu et al.) 은 miRNA-145가 OCT4, SOX2 및 KLF4의 3'-UTR을 표적화하는 것을 개시하였다. miRNA-145의 감소는 분화를 손상시키고, OCT4, SOX2 및 KLF4를 상승시킨다 [Xu et al., Cell, vol. 137, 1-12 (2009)] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다).
하나의 실시형태에서, 본 발명의 C/EBPα-saRNA는 자가-재생 다능성 유전자를 조절하는데 사용된다. 다능성 유전자의 비제한적 예는 SOX2, OCT4, cKit, KLF4, KLF2, KLF5, NANOG, CDX2 및 SALL4를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 다능성 유전자의 발현은 C/EBPα-saRNA의 부재와 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 적어도 20%, 30% 또는 40%, 바람직하게는 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75%, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 80, 90 또는 95% 감소한다. 다른 실시형태에서, 다능성 유전자의 발현은 C/EBPα-saRNA의 부재와 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 적어도 20%, 30% 또는 40%, 보다 바람직하게는 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75%, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 80% 감소한다. 바람직한 실시형태에서, 다능성 유전자의 발현은 C/EBPα-saRNA의 부재 하의 발현과 비교하여 본 발명의 C/EBPα-saRNA의 존재 하에 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배, 보다 바람직하게는 적어도 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배, 훨씬 보다 바람직하게는 적어도 60, 70, 80, 90, 100배 증가한다.
하나의 실시형태에서, C/EBPα-saRNA는 세포의 상피-간엽 전환 (EMT) 을 조절하는데 사용된다. 일부 종양은 자가-재생하고 분화를 통해 암 세포의 다양한 계통으로의 종양-개시 능력을 유지할 수 있는 암 줄기 세포 또는 암 줄기-유사 세포를 함유한다. EMT는 암 줄기-유사 세포, 종양 공격성 및 전이성, 및 종양 재발과 관련되는 것으로 입증되었다 [Kong et al., Cancers, vol. 3(1), 716-729 (2011)]. miR-200 및 miR-134와 같은 miRNA, 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 표피 성장 인자 (EGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 와 같은 성장 인자 뿐만 아니라 Notch-1 및 Wnt 신호전달 경로와 같은 인자를 포함한 EMT를 조절하는 다수의 인자가 존재한다. 하나의 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 miR-134의 발현을 조절함으로써 EMT를 조절한다. 다른 비제한적 예에서, C/EBPα-saRNA는 RUNX3, CTNB1, HGF, SMAD7 또는 TGFB1 유전자의 발현을 조절함으로써 EMT를 조절한다.
III. 키트 및 장치
키트
본 발명은 본 발명의 방법을 편리하게 및/또는 효과적으로 수행하기 위한 각종 키트를 제공한다. 전형적으로, 키트는 사용자가 대상체(들)의 다중 치료를 수행하고/하거나 다중 실험을 수행하도록 충분한 양 및/또는 수의 성분을 포함할 것이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 C/EBPα-saRNA, 또는 C/EBPα-saRNA, 다른 유전자를 조절하는 saRNA, siRNA 및 miRNA의 조합을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 유전자의 발현을 조절하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 포장재 및 설명서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달제를 추가로 포함할 수 있다. 전달제는 본원에 기재된 식염수, 완충 용액, 리피도이드, 덴드리머 또는 임의의 전달제를 포함할 수 있다. 유전자의 비제한적 예는 C/EBPα, C/EBP 계열의 다른 구성원, 알부민 유전자, 알파페토프로테인 유전자, 간 특이적 인자 유전자, 성장 인자, 핵 인자 유전자, 종양 억제 유전자, 다능성 인자 유전자를 포함한다.
하나의 비제한적 예에서, 완충 용액은 염화나트륨, 염화칼슘, 포스페이트 및/또는 EDTA를 포함할 수 있다. 다른 비제한적 예에서, 완충 용액은 식염수, 2mM 칼슘 함유 식염수, 5% 수크로오스, 2mM 칼슘 함유 5% 수크로오스, 5% 만니톨, 2mM 칼슘 함유 5% 만니톨, 링거 락테이트, 염화나트륨, 2mM 칼슘 함유 염화나트륨 및 만노오스를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다 (미국 공개특허 US 20120258046 참조; 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다) . 또 다른 비제한적 예에서, 완충 용액은 침전될 수 있거나 동결건조될 수 있다. 각 성분의 양은 일관되게 재현가능한 높은 농도의 식염수 또는 단순한 완충 제형을 가능하도록 달라질 수 있다. 성분은 또한 기간에 걸쳐 및/또는 다양한 조건 하에 완충 용액 중에서 saRNA의 안정성을 증가시키기 위해서 달라질 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 세포에 도입될 때 세포 증식을 억제하기에 유효한 양으로 제공된 본 발명의 C/EBPα-saRNA; 임의로, 표적 세포의 증식을 추가로 억제하기 위한 siRNA 및 miRNA; 및 포장재 및 설명서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달제를 포함하는, 세포 증식을 조절하기 위한 키트를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 saRNA 분자; 임의로, LDL 감소 약물; 및 포장재 및 설명서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달제를 포함하는, 세포에서 LDL 수준을 감소시키기 위한 키트를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 C/EBPα-saRNA; 임의로, siRNA, eRNA 및 lncRNA; 및 포장재 및 설명서 및/또는 제형 조성물을 형성하기 위한 전달제를 포함하는, 세포에서 miRNA 발현 수준을 조절하기 위한 키트를 제공한다.
장치
본 발명은 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 도입할 수 있는 장치를 제공한다. 이들 장치는 인간 환자와 같은 이를 필요로 하는 대상체에게 즉시 전달되도록 이용가능한 안정한 제형을 포함한다. 이러한 대상체의 비제한적 예는 암, 종양 또는 간경화와 같은 과다증식성 장애; 및 NAFLD, 비만증, 고 LDL 콜레스테롤 또는 제2형 당뇨병과 같은 대사성 장애를 앓고 있는 환자를 포함한다.
장치의 비제한적 예는 펌프, 카테터, 니들, 경피 패치, 가압 후각 전달 장치, 이온이동 장치 및 다층 미세유체 장치를 포함한다. 장치는 단일, 복수 또는 분할-투약 요법에 따라 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 전달하는데 사용될 수 있다. 장치는 생물학적 조직을 가로질러, 피내로, 피하로 또는 근육내로 본 발명의 C/EBPα-saRNA를 전달하는데 사용될 수 있다. 올리고뉴클레오타이드를 전달하는데 적합한 장치의 더 많은 예는 2012년 12월 14일자로 출원된 국제 공개공보 WO 2013/090648 (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시되어 있다.
정의
편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어 및 문구의 의미는 하기에 제공된다. 본 명세서의 다른 부분의 용어의 용법과 본 섹션에서 제공된 용어의 정의 사이에 명백한 불일치가 존재한 다면, 본 섹션의 정의가 우선한다.
약: 본원에 사용되는 용어 "약" 이란, 인용된 값의 +/- 10%를 의미한다.
병용하여 투여되는: 본원에 사용되는 용어 "병용하여 투여되는" 또는 "병용 투여"란, 2개 이상의 제제, 예를 들면, saRNA가 환자에 대해 각 제제의 효과의 중복이 존재할 수 있도록 동일한 시간에서 또는 간격 내에서 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 이들은 서로 약 60, 30, 15, 10, 5 또는 1분 내에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제제의 투여는 병용(예를 들면, 상승) 효과가 달성되도록 함께 충분히 가까이 이격되어 있다.
아미노산: 본원에 사용되는 용어 "아미노산" 및 "아미노산들"이란, 모든 자연적으로 발생하는 L-알파-아미노산을 의미한다. 아미노산은 다음과 같이 1개의 문자 또는 3개의 문자 지정에 의해 확인된다: 아스파르트산 (Asp:D), 이소류신 (Ile:I), 트레오닌 (Thr:T), 류신 (Leu:L), 세린 (Ser:S), 타이로신 (Tyr:Y), 글루탐산 (Glu:E), 페닐알라닌 (Phe:F), 프롤린 (Pro:P), 히스티딘 (His:H), 글라이신 (Gly:G), 라이신 (Lys:K), 알라닌 (Ala:A), 아르기닌 (Arg:R), 시스테인 (Cys:C), 트립토판 (Trp:W), 발린 (Val:V), 글루타민 (Gln:Q), 메티오닌 (Met:M), 아스파라긴 (Asn:N), 여기서, 아미노산은 먼저 열거된 후, 각각 3개 및 1개의 문자 코드에 의해 삽입구로서 열거된다.
동물: 본원에 사용되는 용어 "동물" 이란, 동물계의 모든 구성원을 의미한다. 일부 실시형태에서, "동물" 이란, 발생의 임의의 단계에서의 사람을 의미한다. 일부 실시형태에서, "동물" 이란, 발생의 임의의 단계에서 비-사람 동물을 의미한다. 특정 실시형태에서, 비-사람 동물은 포유동물 (예를 들면, 설치류, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 양, 소, 영장류 또는 돼지) 이다. 일부 실시형태에서, 동물은 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및 벌레를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시형태에서, 동물은 유전자이식 동물, 유전자 조작 동물 또는 클론이다.
대략: 하나 이상의 관심대상의 값에 적용될 때, 본원에 사용되는 용어 "대략" 또는 "약" 이란, 표시된 기준 값과 유사한 값을 의미한다. 특정 실시형태에서, 용어 "대략" 또는 "약"이란, 달리 명시되지 않거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않다면, 표시된 기준 값의 한쪽 방향으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 이하 (초과 또는 미만) 내를 충족하는 값의 범위를 의미한다 (이러한 수치가 가능한 값을 100%를 초과하는 것은 제외함).
와 회합된: 2개 이상의 잔기에 관해서 사용될 때, 본원에 사용되는 용어 "와 회합된", "접합된", "결합된", "부착된" 및 및 "테더링된" 이란, 잔기들이 직접 또는 결합제로서 작용하는 하나 이상의 추가의 잔기를 통해 서로 물리적으로 회합되거나 연결되어 구조가 사용되는 조건, 예를 들면, 생리학적 조건 하에 잔기들이 연전히 물리적으로 회합되도록 충분히 안정한 구조를 형성하는 것을 의미한다. "회합" 은 직접 공유 화학 결합을 엄격하게 있을 필요는 없다. 이것은 또한 "회합된" 실체가 여전히 물리적으로 연결되어 있도록 충분히 안정한 연결에 기초하여 이온 결합 또는 수소 결합 또는 혼성화를 제시할 수 있다.
2기능성: 본원에 사용되는 용어 "2기능성" 리란, 적어도 2가지 기능을 유지할 수 있는 임의의 물질, 분자 또는 잔기를 의미한다. 기능은 동일한 결과 또는 상이한 결과에 영향을 미칠 수 있다. 기능을 생성하는 구조는 동일하거나 상이할 수 있다.
생체적합성: 본원에 사용되는 용어 "생체적합성" 이란, 면역계에 의해 손상, 독성 또는 거부의 위험을 거의 제기하지 않는 생 세포, 조직, 기관 또는 계와의 적합성을 의미한다.
생분해성: 본원에 사용되는 용어 "생분해성" 이란, 생물체의 작용에 의해 무해한 생성물로 분쇄될 수 있는 것을 의미한다.
생물학적으로 활성: 본원에 사용되는 문구 "생물학적으로 활성" 이란, 생물학적 시스템 및/또는 유기체에서 활성을 가지는 임의의 물질의 특징을 의미한다. 예를 들면, 유기체에 투여될 때 그 유기체에 생물학적 영향을 미치는 물질은 생물학적으로 활성인 것으로 간주된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 saRNA는 비록 saRNA의 일부가 생물학적으로 활성이거나 생물학적으로 간주되는 활성을 모방할 지라도 생물학적으로 활성인 것으로 간주될 수 있다.
암: 본원에 사용되는 개개인에서의 용어 "암" 이란, 제어되지 않는 증식, 불멸, 전이 잠재성, 급속 성장 및 증식 속도 및 특정한 특징적인 형태학적 특징과 같은 암-유발 세포를 대표하는 특징을 보유하는 세포의 존재를 의미한다. 종종, 암세포는 종양의 형태일 것이지만, 이러한 세포는 개개인 내에 단독으로 존재할 수 있거나, 백혈구 세포와 같은 독립적인 세포로서 혈류에서 순환할 수 있다.
세포 성장: 본원에 사용되는 용어 "세포 성장" 은 원칙적으로 세포 구성원에서의 성장과 관련되는데, 비록 성장의 작은 성분이 특정 상황에서 개별 세포의 세포 크기 또는 세포질 용적의 증가로 인해서 일 수 있지만, 이는 후자의 속도가 세포 사멸 (예를 들면, 아폽토시스 또는 괴사에 의해) 의 속도 보다 높아서 세포의 집단의 크기로 증가할 때 세포 생식 (즉, 증식)에 의해 일어난다. 따라서, 세포 성장을 억제하는 제제는 이들 2개의 반대 과정 사이의 평형이 변화되도록 증식을 억제하거나 세포사를 자극하거나 이들 둘 다에 의해 그렇게 할 수 있다.
세포 유형: 본원에 사용되는 용어 "세포 유형" 이란, 주어진 공급원 (예를 들면, 조직, 기관) 으로부터의 세포 또는 주어진 분화 상태에서의 세포, 또는 주어진 병리학 또는 유전자 구성과 관련된 세포를 의미한다.
염색체: 본원에 사용되는 용어 "염색체" 란, 세포에서 발견된 DNA 및 단백질의 조직화된 구조를 의미한다.
상보적인: 본원에 사용되는 용어 "상보적인" 이란, 이것이 핵산에 관한 것일 때, 뉴클레오타이드들 또는 핵산들 사이의 염기 짝짓기 또는 혼성화를 의미하며, 예를 들면, 이중 가닥의 DNA 분자의 2개의 가닥 사이 또는 올리고뉴클레오타이드 프로브와 표적 사이는 상보적이다.
상태: 본원에 사용되는 용어 "상태" 란, 임의의 세포, 기관, 기관계 또는 유기체의 상태를 의미한다. 상태는 질병 상태 또는 단순히 생리학적 제시 또는 독립체의 상황을 반영할 수 있다. 상태는 질병의 육안 제시와 같은 표현형 상태 또는 상태와 관련된 단백질 발현 프로파일 또는 기본 유전자와 같은 유전자형 상태로서 특성화될 수 있다. 상태는 양성 또는 악성일 수 있다.
제어된 방출: 본원에 사용되는 용어 "제어된 방출" 이란, 치료 결과를 가져오도록 특정 패턴의 방출에 따르는 약제학적 조성물 또는 화합물 방출 프로파일을 의미한다.
세포증식억제: 본원에 사용되는 "세포증식억제"란, 세포 (예를 들면, 포유동물 세포 (예를 들면, 사람세포)), 세균, 바이러스, 진균, 원생동물, 기생충, 프리온 또는 이들의 조합의 성장, 분열 또는 증식을 저해, 감소 또는 억제하는 것을 의미한다.
세포독성: 본원에 사용되는 "세포독성"이란, 세포 (예를 들면, 포유동물 세포 (예를 들면, 사람세포)), 세균, 바이러스, 진균, 원생동물, 기생충, 프리온 또는 이들의 조합에 대한 사멸 또는 손상 유발, 독성 또는 치명적인 효과를 의미한다.
전달: 본원에 사용되는 "전달" 이란, 화합물, 물질, 독립체, 잔기, 화물 또는 페이로드를 전달 하는 작용 또는 방식을 의미한다.
전달제: 본원에 사용되는 "전달제" 란, 적어도 부분적으로, 본 발명의 saRNA의 표적화된 세포로의 생체내 전달을 용이하게 하는 임의의 물질을 의미한다.
탈안정화: 본원에 사용되는 용어 "탈안정한", "탈안정화하다" 또는 "탈안정화 영역" 이란, 동일 영역 또는 분자의 초기 야생형 또는 토종 형태 보다 덜 안정한 영역 또는 분자를 의미한다.
검출가능 라벨: 본원에 사용되는 "검출가능 라벨" 이란, 방사선, 형광, 화학발광, 효소 활성, 흡광도 등을 포함한 당해 분야에 알려진 방법에 의해 용이하게 검출되는 다른 독립체와 부착되거나, 도입되거나 연결되는 하나 이상의 마커, 신호 또는 잔기를 의미한다. 검출가능 표지는 방사성 동위원소, 형광단, 발색단, 효소, 염료, 금속 이온, 리간드, 예를 들면, 비오틴, 아비딘, 스트렙타아비딘 및 합텐, 양자점 등을 포함한다. 검출가능 표지는 본원에 개시된 펩타이드, 단백질 또는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들면, saRNA의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 이들은 이 경우가 존재할 수 있다면 N- 또는 C-말단 또는 5'또는 3' 말단에 위치하는 아미노산, 펩타이드, 단백질 또는 폴리뉴클레오타이드 내에 존재할 수 있다.
캡슐화하다: 본원에 사용되는 용어 "캡슐화하다" 란, 포위하거나 둘러싸거나 감싸는 것을 의미한다.
조작된: 본원에 사용되는, 본 발명의 실시형태는 이들이 구조적이든지 화학적이든지 개시점, 야생형 또는 토종 분자로부터 변하는 특징 또는 특성을 가지도록 디자인될 때 "조작된"다.
동등한 대상체: 본원에 사용되는, "동등한 대상체" 란, 예를 들면, 유사한 연령, 성별 및 건강, 예를 들면, 간 건강 또는 암 단계의 대상체일 수 있거나, 본 발명에 따른 치료 전에 동일한 대상체일 수 있다. 대응하는 대상체는 본 발명에 따른 saRNA에 의한 치료를 받지 않는 점에서 "미처리된"다 그러나, 본 발명의 saRNA에 의해 치료되는 대상체가 동일하거나 동등한 통상적인 항암 치료를 받는다면, 대상체는 통상적인 항암 치료를 받을 수 있다.
엑소좀: 본원에 사용되는, "엑소좀" 이란, 포유동물 세포에 의해 분비된 소포를 의미한다.
발현: 본원에 사용되는 핵산 서열의 "발현" 이란, 하나 이상의 하기 이벤트를 의미한다: (1) DNA 서열로부터 RNA 주형의 생성 (예를 들면, 전사에 의해); (2) RNA 전사물의 가공 (예를 들면, 스플라이싱, 편집, 5' 캡 형성 및/또는 3' 말단 가공); (3) RNA의 폴리펩타이드 또는 단백질로의 번역; 및 (4) 폴리펩타이드 또는 단백질의 번역 후 변형.
특징: 본원에 사용되는 "특징" 이란, 특질, 특성 또는 독특한 요소를 의미한다.
제형: 본원에 사용되는 "제형" 은 적어도 본 발명의 saRNA 및 전달제를 포함한다.
단편: 본원에서 사용되는 "단편" 이란, 일부를 의미한다. 예를 들면, 단백질의 단편은 배양된 세포로부터 분리된 전장 단백질을 분해시킴으로써 수득된 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
작용성: 본원에 사용되는 "작용성" 생물학적 분자는 이것이 특징으로 하는 특성 및/또는 활성을 발휘하는 형태의 생물학적 분자이다.
유전자: 본원에 사용되는 용어 "유전자" 란, 대조군 및 폴리펩타이드 또는 전구물질을 생성하는데 필요한 가장 빈번한 암호화 서열을 포함하는 핵산 서열을 의미한다. 그러나, 유전자는 번역될 수 없고, 그 대신에 조절 또는 구조 RNA 분자를 암호화할 수 있다.
유전자는 식물, 진균, 동물, 세균 게놈 또는 에피솜, 진핵세포, 핵 또는 플라스미드 DNA, cDNA, 바이러스 DNA 또는 화학적으로 합성된 DNA를 포함한 당해 분야에 알려진 임의의 공급원으로부터 전체적으로 또는 부분적으로 유래할 수 있다. 유전자는 발현 산물의 생물학적 활성 또는 화학 구조, 발현의 속도 또는 발현 조절의 방식에 영향을 미칠 수 있는 암호화 또는 미번역 영역에 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 하나 이상의 뉴클레오타이드의 돌연변이, 삽입, 결손 및 치환을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 유전자는 연속적인 암호화 서열을 구성하거나, 이것은 적절한 스플라이스 접합에 의해 결합되는 하나 이상의 인트론을 포함할 수 있다.
유전자 발현: 본원에 사용되는 용어 "유전자 발현" 이란, 핵산 서열이 성공적인 전사 및 대부분의 경우에는 단백질 또는 펩타이드를 생성하기 위한 번역을 수행하는 과정을 의미한다. 명확화를 위해, "유전자 발현"의 측정에 대해 언급될 때, 이것은 측정물이 전사의 핵산 산물, 예를 들면, RNA 또는 mRNA, 또는 번역의 아미노산 산물, 예를 들면, 폴리펩타이드 또는 펩타이드일 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. RNA, mRNA, 폴리펩타이드 및 펩타이드의 양 또는 수준의 측정 방법은 당해 분야에 널리 알려져 있다.
게놈: 용어 "게놈" 은 핵 DNA 성분, 염색체 또는 염색체외 DNA 뿐만 아니라 세포질 도메인 (예를 들면, 미토콘드리아 DNA) 을 포함한 유기체의 전체 DNA 성분을 포함하는 것으로 의도된다.
상동성: 본원에 사용되는 용어 "상동성" 이란, 중합체성 분자들 사이, 예를 들면, 핵산 분자들 (예를 들면, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 사이 및/또는 폴리펩타이드 분자들 사이의 전반적인 관련성을 의미한다. 일부 실시형태에서, 중합체성 분자들은 이들의 서열이 적어도 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일 또는 유사하다면 서로 "상동"인 것으로 간주된다. 용어 "상동" 이란, 반드시 적어도 2개의 서열 (폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 서열) 상이의 비교를 의미한다. 본 발명에 따르면, 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열은 이들이 암호화하는 폴리펩타이드가 적어도 약 20개의 아미노산의 적어도 하나의 스트레치에 대해 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 심지어 99% 라면, 상동인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 상동 폴리뉴클레오타이드 서열은 적어도 4-5개의 특이한 특정 아미노산의 스트레치를 암호화하는 능력을 특징으로 한다. 길이가 60개의 뉴클레오타이드 미만인 폴리뉴클레오타이드 서열의 경우, 상동성은 적어도 4-5개의 특이한 특정 아미노산의 스트레치를 암호화하는 능력에 의해 측정된다. 본 발명에 따르면, 2개의 단백질 서열은 단백질이 적어도 약 20개의 아미노산의 적어도 하나의 스트레치에 대해 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 동일하다면, 상동인 것으로 간주된다.
용어 "과다증식성 세포" 란, 동등한 건강한 세포 ("대조군"으로서 언급될 수 있다) 의 증식 속도와 비교하여 비정상적으로 높은 속도로 증식하는 임의의 세포를 의미할 수 있다. "동등한 건강한" 세포는 정상적이고 건강한 세포의 대응물이다. 따라서, 이것은 비교측정 세포로서 동일한 기능(들)을 수행하는, 예를 들면, 동일 기관으로부터의 동일한 유형의 세포이다. 예를 들면, 과다증식성 간 세포의 증식은 건강한 간 세포를 기준으로 하여 평가되어야 하는 반면, 과다증식성 전립선 세포의 증식은 건강한 전립선 세포를 기준으로 하여 평가되어야 한다.
증식의 "비정상적으로 높은" 속도란, 동등한 건강한 (비-과다증식성) 세포의 증식 속도와 비교하여 과다증식성 세포의 증식의 속도는 적어도 20, 30, 40%, 또는 적어도 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75%, 또는 적어도 80% 증가하는 것을 의미한다. 증식의 "비정상적으로 높은" 속도란, 또한 동등한 건강한 세포의 증식 속도와 비교하여 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배, 또는 적어도 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50배, 또는 적어도 60, 70, 80, 90, 100배 증가하는 속도를 의미할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "과다증식성 세포"는 대부분의 세포와 비교하여 당연히 더 높은 속도로 증식하는 세포를 의미하는 것이 아니라, 건강한 세포이다. 일생을 통해 끊임없이 분열하는 것으로 알려진 세포의 예는 피부 세포, 위장관의 세포, 혈액 세포 및 골수 세포이다. 그러나, 이러한 세포가 건강한 대응물 보다 더 높은 속도로 증식할 때, 이들은 과다증식성이다.
과다증식성 장애: 본원에 사용되는 "과다증식 장애"는 상기에서 정의된 바와 같은 과다증식성 세포를 포함하는 임의의 장애일 수 있다. 과다증식성 장애의 예는 암, 건선성 관절염, 류마티스 관절염과 같은 신생물 장애, 염증성 장 질환과 같은 위장 과다증식성 장애, 건선, 라이터 증후군, 모공성 홍색 비강진을 포함하는 피부 질환, 및 각질화 장애의 과다증식성 변이체를 포함한다.
통상의 기술자는 과다증식성 세포를 확인하는 방법을 완전히 알고 있을 것이다. 동물에서 과다증식성 세포의 존재는 X-선, MRI 또는 CT 스캔과 같은 스캔을 사용하여 확인할 수 있다. 과다증식성 세포는 또한 확인될 수 있거나, 세포의 증식은 MTT, XTT, MTS 또는 WST-1 검정과 같은 세포 증식 검정을 사용하여 시험관내에서 샘플의 배양을 통해 검정될 수 있다. 시험관내 세포 증식은 또한 유동세포계수법을 사용하여 측정될 수 있다.
동일성: 본원에 사용되는 용어 "동일성" 이란, 중합체성 분자들 사이, 예를 들면, 올리고뉴클레오타이드 분자들 (예를 들면, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 사이 및/또는 폴리펩타이드 분자들 사이의 전반적인 관련성을 의미한다. 예를 들면, 2개의 폴리뉴클레오타이드 서열의 퍼센트 동일성의 계산은 최적 비교 목적을 위해 2개의 서열을 정렬함으로써 수행될 수 있다 (예를 들면, 캡이 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있으며, 비-동일성 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 특정 실시형태에서, 비교 목적을 위해 정렬되는 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100% 이다. 이어서, 상응하는 뉴클레오타이드 위치에서의 뉴클레오타이드가 비교된다. 제1 서열의 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 뉴클레오타이드에 의해 점유될 때, 분자들은 그 위치에서 동일하다. 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 갭의 수를 고려하여 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수, 및 2개의 서열의 최적 정렬을 도입하기 위해 필요한 각 갭의 길이의 함수이다. 2개의 서열 사이의 서열의 비교와 퍼센트 동일성의 측정은 수학적 알고리즘을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 2개의 뉴클레오타이드 서열의 퍼센트 동일성은 문헌 [Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 것과 같은 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 문헌 [Meyers and Miller, CABIOS, 1989, 4:11-17] 에 개시된 알고리즘을 사용하여 측정할 수 있으며, 이 문헌은 PAM120 중량 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)에 도입되었다. 대안으로, 2개의 뉴클레오타이드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스를 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지에 GAP 프로그램을 사용하여 측정하였다. 서열들 사이에 퍼센트 동일성을 측정하는데 흔히 사용되는 방법은 문헌 [Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J Applied Math., 48:1073 (1988)] (이의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에 개시된 것들을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 동일성의 측정 기술은 대중이 이용가능한 컴퓨터 프로그램으로 성분화되어 있다. 2개의 서열 사이의 상동성을 측정하기 위한 컴퓨터 소프트웨어의 예는 GCG 프로그램 패키지 [Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1), 387 (1984)], BLASTP, BLASTN 및 FASTA [Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215, 403 (1990)] 를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
유전자의 발현을 억제함: 본원에 사용되는 문구 "유전자의 발현을 억제하다" 란, 유전자의 발현 산물의 양의 감소를 초래하는 것을 의미한다. 발현 산물은 유전자 (예를 들면, mRNA) 로부터 전사된 RNA 또는 유전자로부터 전사된 mRNA로부터 번역된 폴리펩타이드일 수 있다. 전형적으로, mRNA의 수준의 감소는 이로부터 번역된 폴리펩타이드의 수준의 감소를 초래한다. 발현 수준은 mRNA 또는 단백질을 측정하기 위한 표준 기술을 사용하여 측정할 수 있다.
시험관내: 본원에 사용되는 용어 "시험관내"란, 유기체 (예를 들면, 동물, 식물 또는 미생물) 내에서 보다는 인공 환경에서, 예를 들면, 시험관 또는 반응 용기에서, 세포 배양물에서, 페트리 디쉬에서 일어나는 이벤트를 의미한다.
생체내: 본원에 사용되는 용어 "생체내" 란, 유기체 (예를 들면, 동물, 식물, 미생물 또는 이의 세포 또는 조직) 내에서 일어나는 이벤트를 의미한다.
분리된: 본원에 사용되는 용어 "분리된" 이란, 회합되는 (자연적이든지 실험 설정이든지) 성분의 적어도 일부로부터 분리된 물질 또는 독립체를 의미한다. 분리된 물질은 이들이 회합된 물질에 관하여 순도의 다양한 수준을 가질 수 있다. 분리된 성분 및/또는 독립체는 이들이 초기에 관련되는 다른 성분의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다. 일부 실시형태에서, 분리된 제제는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 초과, 또는 약 99% 초과의 순도이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 물질은 다른 성분이 실질적으로 없다면 "순수"하다. 실질적으로 분리된: "실질적으로 분리된" 이란, 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들면, 본 개시물의 화합물에 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 개시물의 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하는 방법은 당해 분야에서 통상적이다.
표지: 용어 "라벨" 이란, 물질, 화합물 또는 목적물이 검출가능할 수 있도록 목적물에 도입되는 물질 또는 화합물을 의미한다.
링커: 본원에 사용되는 링커는 원자의 그룹, 예를 들면, 10-1,000 원자를 의미하며, 탄소, 아미노, 알킬아미노, 산소, 황, 설폭사이드, 설포닐, 카보닐 및 이민과 같은 원자 또는 그룹을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 링커는 핵염기 또는 제1 말단의 당 잔기 상에서 변형된 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드에 부착될 수 있고, 제2 말단에서 페이로드 (payload), 예를 들면, 검출제 또는 치료제에 부착될 수 있다. 링커는 핵산 서열로의 도입을 방해하지 않는 충분한 길이일 수 있다. 링커는 본원에 기재된 바와 같이 saRNA 접합체의 형성 뿐만 아니라 페이로드의 투여와 같은 임의의 유용한 목적을 위해 사용될 수 있다. 링커에 도입될 수 있는 화학 그룹의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아미도, 아미노, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 이들의 각각은 본원에 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 링커의 예는 불포화 알칸, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜 단량체 단위, 예를 들면, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 또는 테트라에틸렌 글리콜), 및 덱스트란 중합체 및 이의 유도체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 예는 링커 내에 절단가능한 잔기, 예를 들면, 디설파이드 결합 (-S-S-) 또는 아조 결합 (-N=N-) (이들은 환원제 또는 광분해를 사용하여 절단될 수 있다) 를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 선택적으로 절단가능한 결합의 비제한적 예는, 예를 들면, 트리스(2-카복시에틸)포스핀 (TCEP) 또는 다른 환원제 및/또는 광분해의 사용에 의해 절단될 수 있는 아미도 결합 뿐만 아니라, 예를 들면, 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 절단될 수 있는 에스테르 결합을 포함한다.
전이성: 본원에 사용되는 용어 "전이성" 이란, 암이 일차 종양으로서 먼저 발생하는 장소로부터 체내의 먼 위치까지 퍼지는 과정을 의미한다. 전이성은 또한 일차 종양의 확산으로부터 유발된 암을 의미한다. 예를 들면, 유방암을 앓고 있는 사람은 림프계, 간, 골 또는 폐에서의 전이를 나타낼 수 있다.
변형된: 본원에 사용되는 "변형된" 이란, 본 발명의 분자의 하전된 상태 또는 구조를 의미한다. 분자는 화학적으로, 구조적으로 및 작용기적으로 다수의 방식으로 변형될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 saRNA 분자는 비-천연 뉴클레오사이드 및/또는 뉴클레오타이드의 도입에 의해 변형된다.
자연적으로 발생하는: 본원에 사용되는 "자연적으로 발생하는" 이란, 인공 보조제 없이 자연에 존재하는 것을 의미한다.
핵산: 본원에 사용되는 용어 "핵산" 이란, 하나 이상의 뉴클레오타이드, 즉, 리보뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 둘 다를 포함하는 분자를 의미한다. 상기 용어는 리보뉴클레오타이드 및 데옥시리보뉴클레오타이드의 중합체 및 단량체를 포함하며, 여기서, 리보뉴클레오타이드 및/또는 데옥시리보뉴클레오타이드는 중합체의 경우에 5' 내지 3' 결합을 통해 함께 결합한다. 리보뉴클레오타이드 및 데옥시리보뉴클레오타이드 중합체는 단일 또는 이중 가닥일 수 있다. 그러나, 결합은 당해 본야에 알려진 임의의 결합, 예를 들면, 5' 내지 3' 결합을 포함하는 핵산을 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드는 자연적으로 발생하거나, 자연적으로 발생하는 염기쌍과 염기-짝짓기 관계를 형성할 수 있는 합성으로 제조된 유사체일 수 있다. 염기-짝짓기 관계를 형성할 수 있는 비-자연적으로 발생하는 염기의 예는 아자 및 데아자 피리미딘 유사체, 아자 및 데아자 퓨린 유사체, 및 기타 헤테로사이클릭 염기 유사체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니며, 여기서, 피리미딘 환의 탄소 및 질소 원자의 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들면, 산소, 황, 셀레늄, 인 등에 의해 치환된다.
환자: 본원에 사용되는 "환자" 란, 치료를 찾고 있거나 치료의 필요성이 있거나 치료를 필요로 하거나 치료를 받고 있거나 치료를 받을 예정인 대상체 또는 특정 질병 또는 상태 동안 훈련된 전문가에 의해 치료 중인 대상체를 의미한다.
펩타이드: 본원에 사용되는 "펩타이드" 란, 50개 이하의 길이의 아미노산, 예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 길이의 아미노산이다.
약제학적으로 허용되는: 본원에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는" 이란, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 유익/위험 비율에 적합한, 사람 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 부형제: 본원에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는 부형제" 란, 본원에 기재된 화합물 이외의 다른 임의의 성분 (예를 들면, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비히클) 을 의미하며, 환자에서 실질적으로 무독성 및 비-염증성인 특성을 가진다. 부형제는, 예를 들면, 부착 방지제, 산화 방지제, 결합제, 코팅, 압축 보조제, 붕해제, 염료(컬러), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 향료, 활주제 (유동 개선제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제, 분산제, 감미료 및 수화수를 포함한다. 부형제의 예는 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼륨 (이염기), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화분 녹말, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 수크로오스, 탈크, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다
약제학적으로 허용되는 염: 본 개시물은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염" 이란, 모 화합물이 기존 산 또는 염기 잔기를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 (예를 들면, 유리 염기 그룹과 적절한 유기산을 반응시킴으로써) 변형되는 기재된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복시산과 같은 산 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설포네이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 굴루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들면, 이에 한정되지는 않지만 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함한다. 본 개시물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무독성 무기염 또는 유기염으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 본 개시물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산을 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘 다의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, and Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에서 발견된다.
약제학적으로 허용되는 용매화물: 본원에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 용매화물" 이란, 적합한 용매의 분자가 결정 격자에 도입되어 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 적합한 용매는 투여되는 용량형에서 생리학적으로 내약성이다. 예를 들면, 용매화물은 유기 용매, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매로부터 결정화, 재결정화 또는 침전에 의해 제조할 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물 (예를 들면, 1수화물, 2수화물 및 3수화물), N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), N,N'-디메틸포름아미드 (DMF), N,N'-디메틸아세트아미드 (DMAC), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMEU), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논 (DMPU), 아세토니트릴 (ACN), 프로필렌 글리콜, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 2-피롤리돈, 벤질 벤조에이트 등이다. 물이 용매일 때, 용매화물은 "수화물"로 언급된다.
약리 효과: 본원에 사용되는 "약리 효과"는, 유기체 또는 시스템이 외인성 제제와 접촉되거나 이에 노출된 후에 일어나는 유기체 또는 시스템의 측정가능한 생물학적 현상이다. 약리 효과는 하나 이상의 증상의 치료, 개선, 질병, 장애, 상태 또는 감염의 개시의 진단, 예방 및 지연과 같은 치료학적으로 유효한 결과를 유발할 수 있다. 이러한 생물학적 현상의 측정은 다른 생물학적 현상에 대해 정량적, 정성적 또는 상대적일 수 있다. 정량적 측정은 통계학적으로 유의할 수 있다. 정량적 측정은 정도 또는 종류에 의해 상이할 수 있으며, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상 상이할 수 있다. 이들은 존재 또는 부재로서, 보다 양호 또는 보다 불량, 보다 큼 또는 보다 작음으로 관찰할 수 있다. 외인성 제제는, 약리 효과를 언급할 때, 전체적으로 또는 부분적으로, 유기체 또는 시스템에 대한 이물질이다. 예를 들면, 야생형 생체분자에 대한 변형은, 구조적이 든지 화학적이 든지 간에, 외인성 제제를 생성할 것이다. 마찬가지로, 야생형 분자를 유기체 또는 시스템에서 자연스럽게 발견되지 않는 화합물, 분자 또는 물질로 도입하거나 이들과의 조합하는 것은 또한 외인성 제제를 생성할 것이다. 본 발명의 saRNA는 외인성 제제를 포함한다. 약리 효과의 예는 호중구, 망상 적혈구, 과립구, 적혈구 (적혈구), 거핵구, 혈소판, 단핵구, 결합 조직 대식세포, 상피 랑게르한스 세포, 파골 세포, 수지상 세포, 미세아교 세포, 호중구, 호산구, 호염구, 비만 세포, 헬퍼 T 세포, 억제인자 T 세포, 세포독성 T 세포, 자연 살해 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포 또는 망상 적혈구의 증가 또는 감소와 같은 세포 수치의 변화를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약리 효과는 또한 혈액 화학, pH, 헤모글로빈, 헤마토크리트의 변화, 이에 한정되는 것은 아니지만 간 효소 AST 및 ALT와 같은 효소의 수준의 변화, 지질 프로파일 변화, 전기 분해, 대사 마커, 호르몬 또는 기타 마커 또는 통상의 기술자에게 알려져 있는 프로파일에서의 변화를 포함할 수 있다.
약리화학적: 본원에 사용되는 "약리화학적" 이란, 물리적 및/또는 화학적 특성에 관한 것을 의미한다.
예방: 본원에 사용되는 용어 "예방" 이란, 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 발생을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 하나 이상의 증상, 특징, 또는 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 임상학적 소견의 발생을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 하나 이상의 증상, 특징, 또는 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 소견의 발생을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 감염, 특정 질환, 장애 및/또는 상태로부터 진행을 부분적으로 또는 완전히 지연시키는 것; 및/또는 감염, 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리학을 발생시킬 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
프로드럭: 본 개시물은 또흔 본원에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본원에 사용되는 "프로드럭" 이란, 물질, 분자 또는 독립체가 화학적 또는 물리적 변화시에 치료제로서 작용할 것으로 예상되는 형태인 임의의 물질, 분자 또는 독립체를 의미한다. 프로드럭은 일부 방식으로 공유 결합되거나 격리되며, 포유동물 대상체에게 투여전, 투여시 또는 투여후 활성 약물 잔기로 방출되거나 전환된다. 프로드럭은 변형물이 통상의 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용성 그룹을 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드럭은 하이드록실, 아미노, 설피드릴, 또는 카복실 그룹이 포유동물 대상체에 투여될 때 절단되어 유리 하이드록실, 아미노 설피드릴 또는 카복실 그룹을 각각 형성하는 임의의 그룹에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 제조 및 사용은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다)에서 논의된다.
진단: 본원에 사용되는 용어 "진단" 이란, 특정 생물학적 이벤트가 미래에 일어나거나 일어날 가능성이 매우 큰 진술 또는 주장을 의미한다.
진행: 본원에 사용되는 용어 "진행" 또는 "암 진행" 이란, 질환 또는 상태의 진행악화 또는 이들로의 악화를 의미한다.
증식하다: 본원에 사용되는 용어 "증식하다" 란, 성장하거나, 확장하거나, 증가하거나, 급격하게 성장, 확장 및 증가를 일으키는 것을 의미한다. "증식성" 이란, 증식하는 능력을 가지는 것을 의미한다. "항-증식성" 이란, 증식 특성에 반대되거나 부적절한 특성을 가지는 것을 의미한다.
단백질: "단백질" 이란, 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 아미노산 잔기들의 중합체를 의미한다. 본원에 사용되는 상기 용어는 임의의 크기, 구조 또는 기능의 단백질, 폴리펩타이드 및 펩타이드를 의미한다. 그러나, 전형적으로, 단백질은 적어도 50개 길이의 아미노산일 것이다. 일부 예에서, 암호화된 단백질은 약 50개의 아미노산 보다 작다. 이 경우, 폴리펩타이드는 펩타이드로 호칭된다. 단백질이 짧은 펩타이드라면, 이것은 적어도 약 10개의 길이의 아미노산 잔기일 것이다. 단백질은 자연적 발생, 재조합, 합성 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 단백질은 또한 자연적으로 발생하는 단백질 또는 펩타이드의 단편을 포함할 수 있다. 단백질은 단일 분자일 수 있거나, 다중-분자 복합체일 수 있다. 단백질이란 용어는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연적으로 발생하는 아미노산의 인공적 화학 유사체인 아미노산 중합체에 적용된다.
단백질 발현: 용어 "단백질 발현" 이란, 아미노산 서열 또는 단백질의 검출가능한 수준이 발현되도록 핵산 서열이 번역을 수행하는 과정을 의미한다.
정제된: 본원에 사용되는, "정제하다", "정제된" 및 "정제" 란, 원하지 않는 성분, 물질 오염, 혼합물 또는 결함으로부터 실질적으로 순수하거나 깨끗하게 하는 것을 의미한다.　
퇴행: 본원에 사용되는 용어 "퇴행" 또는 "퇴행의 정도" 란, 암 진행의 표현형 또는 유전자형의 반전을 의미한다. 암 진행의 서행 또는 정지는 퇴행으로서 간주될 수 있다.
샘플: 본원에 사용되는 용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플" 이란, 조직, 세포 또는 성분 부분 (예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니지만 혈액, 점액, 림프액, 활액, 뇌척수액, 타액, 양수, 양수 코드 혈액, 소변, 질액 및 정액과 같은 체액) 의 하위부분을 의미한다. 샘플은 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 피부의 외부 부분, 호흡기, 장관, 및 비뇨 생식관, 눈물, 타액, 젖, 혈액 세포, 종양, 기관을 포함한, 조직, 세포 또는 성분 부분의 전체 유기체 또는 하위부분으로부터 제조된 균질물, 동결건조물 또는 추출물, 또는 분획 또는 이의 부분을 추가로 포함할 수 있다. 샘플은 단백질 또는 핵산 분자와 같은 세포 성분을 함유할 수 있는 영양 브로쓰 또는 겔와 같은 배지를 의미한다.
신호 서열: 본원에 사용되는 문구는 "신호 서열" 이란, 단백질의 수송 또는 국소화를 유도할 수 있는 서열을 의미한다.
신호 단위 용량: 본원에 사용되는 "신호 단위 용량" 은 1회 용량/한꺼번에/단일 경로/단일 접촉점, 즉 단일 투여 이벤트로 투여되는 임의의 치료제의 용량이다.
유사성: 본원에 사용되는 용어 "유사성" 이란, 중합체성 분자들 사이, 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드 분자들 (예를 들면, DNA 분자들 및/또는 RNA 분자들) 사이 및/또는 폴리펩타이드 분자들 사이의 전반적인 관련성을 의미한다. 중합체성 분자들 서로의 퍼센트 유사성의 계산은 퍼센트 유사성의 계산이 당해 분야에서 이해되는 바와 같이 보존적 치환을 고려하는 것을 제외하고는 퍼센트 동일성의 계산과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
분할 용량: 본원에 사용되는 "분할 용량" 이란, 단일 단위 용량 또는 총 1일 용량을 2개 이상의 용량으로 분할하는 것이다.
안정한: 본원에 사용되는 "안정한" 이란, 반응 혼합물로부터 순도의 유용한 정도까지 분리하기에 충분히 강건(robust)하고, 바람직하게는 강력한 치료제로 제형화할 수 있는 화합물을 의미한다.
안정화된: 본원에 사용되는 용어 "안정화하다", "안정화된", "안정화된 영역" 이란, 안정하게 하거나 안정해지는 것을 의미한다.
대상체: 본원에 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자" 란, 예를 들면, 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적으로 본 발명에 따른 조성물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 의미한다. 전형적인 대상체는 동물 (예를 들면, 마우스, 래트, 토끼, 비-사람 영장류 및 사람) 및/또는 식물을 포함한다.
실질적으로: 본원에 사용되는 용어 "실질적으로" 란, 관심대상의 특징 또는 특성의 총 또는 거의 총 크기 또는 정도를 나타내는 정량적 상태를 의미한다. 생물학 기술 분야의 통상의 기술자는 생물학적 및 화학적 현상이 설령 가능하더라도 드물게 완료되고/되거나 완성도까지 진행하거나 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로" 란, 본원에 사용되어 다수의 생물학적 및 화학적 현상에 내재하는 완성도의 잠재적 부족을 포괄한다.
실질적으로 동일한: 본원에 사용되는 바와 같이, 이것은 용량 사이의 시간 차이에 관한 것일 때, 용어는 +/- 2%를 의미한다.
실질적으로 동시에: 본원에 사용되는 바와 같이, 이것이 복수의 용량에 관한 것일 때, 용어는 2초 이내를 의미한다.
앓고 있는: 질환, 장애 및/또는 상태를 "앓고 있는" 개인들은 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상으로 진단 받았거나 이들을 나타낸다.
걸리기 쉬운: 질환, 장애 및/또는 상태에 "걸리기 쉬운" 개체는 질환, 장애 및/또는 상태의 증상으로 진단을 받지 않았고/거나 이들을 나타낼 수 없지만, 질환 또는 이의 증상을 발전시킬 경향을 품고 있다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 상태(예를 들면, 암)에 걸리기 쉬운 개체는 다음 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. (1) 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련된 유전자 돌연변이; (2) 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련된 유전자 다형성; (3) 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 단백질 및/또는 핵산의 발현 및/또는 활성의 증가 및/또는 감소; (4) 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련된 거동 및/또는 생활방식; (5) 질환, 장애 및/또는 상태의 가족력; 및 (6) 질환, 장애 및/또는 상태의 발생과 관련된 미생물에 대한 노출 및/또는 이에 의한 감염. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 상태를 발생시킬 것이다. 일부 실시형태에서, 질환, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬운 개체는 질환, 장애 및/또는 상태를 발생시키지 않을 것이다.
지속된 방출: 본원에 사용되는 용어 "지속된 방출" 이란, 특정 기간에 걸쳐 방출 속도에 따르는 약제학적 조성물 또는 화합물 방출 프로파일을 의미한다.
합성: 용어 "합성" 이란, 사람의 손에 의해 생성, 제조 및/또는 제작되는 것을 의미한다. 본 발명의 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드 또는 기타 분자의 합성은 화학적 또는 촉매적일 수 있다.
표적화된 세포: 본원에 사용되는 "표적화된 세포" 란, 관심대상의 임의의 하나 이상의 세포를 의미한다. 세포는 시험관내, 생체내, 동일반응계내 또는 유기체의 조직 또는 기관에서 발견될 수 있다. 유기체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람, 가장 바람직하게는 환자일 수 있다.
치료제: 용어 "치료제" 란, 대상체에게 투여될 때, 치료적, 진단적 및/또는 예방적 효과를 가지고/거나 목적하는 생물학적 및/또는 약리학적 효과를 유도하는 임의의 제제를 의미한다.
치료학적 유효량: 본원에 사용되는 용어 "치료학적 유효량" 이란, 감염, 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 이들에 걸리기 쉬운 대상체에게 투여될 때, 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 치료 또는 개선하거나 이들의 발생을 진단, 예방 및/또는 지연시키기에 충분한 전달될 제제 (예를 들면, 핵산, 약물, 치료제, 진단제, 예방제 등) 의 양을 의미한다.
치료학적으로 유효한 결과: 본원에 사용되는 용어 "치료학적으로 유효한 결과" 란, 감염, 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 이들에 걸리기 쉬운 대상체에서 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 치료 또는 개선하거나 이들의 발생을 진단, 예방 및/또는 지연시키기에 충분한 결과를 의미한다.
총 일일 용량: 본원에 사용되는, "총 일일 용량" 은 24시간 내에 주어지거나 처방되는 양이다. 이것은 단일 단위 용량으로 투여될 수 있다.
전사 인자: 본원에 사용되는 용어 "전사 인자" 란, 예를 들면, 전사의 활성화 또는 억제에 의해 DNA의 RNA로의 전사를 조절하는 DNA-결합 단백질을 의미한다. 일부 전사 인자는 단독으로 전사의 조절을 가져오는 반면, 다른 것들은 다른 단백질과 협력하여 작용한다. 일부 전사 인자는 특정 조건 하에 전사를 활성화와 억제 둘 다 할 수 있다. 일반적으로, 전사 인자는 특정 표적 서열 또는 표적 유전자의 조절 영역에서 특정한 공통 서열과 매우 유사한 서열에 결합한다. 전사 인자는 표적 유전자의 전사를 단독으로 또는 다른 분자와의 복합체를 형성하여 조절할 수 있다.
치료: 본원에 사용되는 용어 "치료" 란, 특정 감염, 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 개시를 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 향상, 경감 또는 지연시키거나 이들의 진행을 억제하거나, 이들의 중증도를 감소시키고/거나 이들의 발생을 감소시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 암의 "치료"란, 종양의 생존, 성장 및/또는 확산을 억제하는 것을 의미한다. 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병변을 발생시킬 위험을 감소시킬 목적으로 질환, 장애 및/또는 상태의 조기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.
문구 "치료 방법" 이의 등가물은, 예를 들면, 암에 적용될 때, 개체에서 암 세포의 수를 감소, 제거 또는 예방하거나 임의 증상을 완화시키도록 디자인된 작용의 절차 또는 과정을 의미한다. 암 또는 다른 증식성 장애의 "치료 방법" 은 반드시 암 세포 또는 다른 장애가 실제로 완전히 제거될 것, 세포 또는 장애의 수가 실제로 감소할 것, 또는 암 또는 다른 장애의 증상이 실제로 완화될 것을 의미하지는 않는다. 종종, 암의 치료 방법은 심지어 성공 가능성이 낮아도 수행될 것이지만, 개체의 병력 및 추정 생존 예방이 그럼에도 불구하고 전반적인 유익한 작용 과정으로 간주된다.
종양 성장: 본원에 사용되는 용어 "종양 성장" 또는 "종양 전이 성장" 은, 달리 명시되지 않는다면, 종양유전자에 흔히 사용되는 바와 같이 사용되며, 상기 용어는 원칙적으로 주로 종양 세포 성장의 결과로서 종양 또는 종양 전이의 질량 또는 용적의 증가와 관련된다.
종양 부하: 본원에 사용되는 용어 "종양 부하" 란, 대상체에 의해 수행된 3mm 초과의 직경을 가지는 모든 종양 소절의 총 종량 용적을 의미한다..
종양 용적: 본원에 사용되는 용어 "종양 용적" 이란, 종량의 크기를 의미한다. 종양 용적 (mm3) 은 다음 수학식에 의해 계산된다: 용적 = (넓이)2 x 길이/2
변형되지 않은: 본원에 사용되는 "변형되지 않은" 이란, 어쨌든 변화되기 전의 임의의 물질, 화합물 또는 분자를 의미한다. 변화되지 않은은, 항상은 아니지만, 생체분자의 야생형 또는 토종 형태를 의미한다. 분자는 일련의 변형을 겪을 수 있고, 이에 의해 각각의 변형된 분자는 후속적 변형을 위한 "변형된" 시작 분자로서 작용할 수 있다.
등가물 및 범위
통상의 기술자는 본원에 기재된 본 발명에 따른 특정 실시형태에 대한 다수의 등가물을 통상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 한정되는 것으로 의도되지 않고 첨부된 청구범위에서 설명된 바와 같다.
청구범위에서, 단수("a" "an") 및 "상기(the)"와 같은 표현은 달리 반대로 명시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않다면 하나 이상을 의미한다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는" 을 포함하는 청구범위 또는 상세한 설명은 그룹 구성원의 1개, 1개 이상 또는 모두가 존재하거나 사용되거나 달리 주어진 물건 또는 방법과 관련되지 않거나 달리 이와 반대로 명시되지 않거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않다면, 만족스러운 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 존재하거나 사용되거나 달리 주어진 물건 또는 방법과 관련되지 않는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나 이상 또는 모든 구성원이 존재하거나 사용되거나 달리 주어진 물건 또는 방법과 관련되지 않는 실시형태를 포함한다.
용어 "포함하는" 은 개방적인 것으로 의도되며, 추가의 요소 또는 단계를 포함하는 것을 허용한다.
범위가 주어지는 경우, 종점은 포함된다. 더욱이, 달리 명시되지 않거나 달리 문맥 및 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않다면, 범위로서 표현된 수치는 본 발명의 다양한 실시형태에서 명시된 범위 내의 임의의 특정 수치 또는 하위 범위를 달리 문맥에 의해 명백히 지시되지 않는다면 범위의 하한의 단위의 10배까지 상정한다.
또한, 종래 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 명백하게 배제될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 실시형태는 통상의 기술자에게 알려져 있는 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에서 명백하게 설명되지 않을 지라도, 이들은 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정 실시형태 (예를 들면, 임의의 핵산 또는 이에 의해 암호화된 단백질; 임의의 제조 방법; 임의의 사용 방법 등) 는, 종래 기술의 존재에 관련되든지 않든지간에, 임의의 하나 이상의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
모든 인용된 출처, 예를 들면, 참조문헌, 공보, 데이터베이스, 데이터베이스 항목, 및 본원에 인용된 종래 기술은 비록 인용에서 명백히 진술되지 않더라도 본 출원에 참조로서 인용된다. 인용된 출처와 본 출원이 진술이 상충하는 경우, 본 출원의 진술이 통제할 것이다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명할 것이다.
실시예
재료 및 절차 :
C/EBPα-saRNA의 HepG2 및 래트-간 상피 세포주로의 형질감염
HepG2는 공지된 간친화성 바이러스 제제를 포함하지 않고 매우 다양한 간-특이적 대사 기능에 관여하는 유전자를 발현하는 사람 간모세포종으로부터 유도된 간 세포주이다. HepG2 세포를 페니실린 100단위/㎖, 스트렙토마이신 0.1㎎/㎖, 글루타민(SIGMA) 2mmol/L 및 10% 소 태아 혈청(LABTECH INTERNATIONAL)이 보충된 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜드(Roswell Park Memorial Institute) 배지(RPMI)에서 배양하였다. C/EBPα-saRNA 형질감염을 위하여, 세포를 제조업자의 프로토콜에 따라 나노펙타민(PAA, UK)을 사용하여 saRNA 5, 10 및 20nmol의 형질감염 이전에, 24개의 웰 플레이트에서 60% 컨플루언시(confluency)로 성장시켰다. 이러한 공정을, mRNA 분석을 위한 전체 RNA의 단리를 위하여 세포를 수거하기 전에, 16시간 간격으로 3회 반복하였다.
알부민 ELISA
래트 간 상피 세포 및 HepG2 세포를 목탄 스트립핑된 FCS의 존재 하에 페놀-레드 유리 RPMI 배지에서 배양하였다. 8시간, 16시간 및 24시간에 3세트의 saRNA 형질감염 이후, 배양 배지를 제조업자의 지침에 따라 전체 뮤린 알부민 ELISA(ASSAY MAX, ASSAY PRO USA)에 대하여 수집하였다.
WST-1 검정
제조업자의 지침에 따라 WST-1 시약(ROCHE, UK)을 사용하여, 미토콘드리아 데하이드로게나제 발현 분석에 의하여 C/EBPα-saRNA 형질감염 이후 16, 24 및 96시간째에 세포 증식을 정량하였다. 간략하게는, WST-1 시약을 플레이트에 1:100의 희석으로 사용하고 1시간 동안 항온배양하였다. 효소 반응을 BIO-TEK ELISA 판독기를 사용하여 450nm에서 측정하였다.
세포주로부터의 전체 RNA의 단리
전체 RNA 추출형 세포주를 제조업자의 지침에 따라 RNAQUEOUS-MICRO 키트(AMBION, UK)를 사용하여 수행하였다. 간략하게, 세포를 약하게 원심분리한 후, 용해 완충제(AMBION, UK)에서 출력 3에서 3 펄스에 의해 초음파처리하였다. 그 다음, 세포 용해물을 RNA 결합 컬럼을 통하여 가공한 후, 다중 세척 및 용출시켰다. 분리된 전체 RNA를 NANODROP 2000 분광광도계로 정량화하였다. 전체 추출 RNA 500ng을 게놈 DNA의 제거를 위하여 가공한 후, QUANTITECT® 역전사 키트(제조원: QIAGEN)를 사용하여 역전사시켰다.
동물 실험
이전에 기재된 임상학적으로 관련된 래트 간 종양 모델[참조: Huang et al., Mol Ther, vol. 16, 1681-1687 (2008), 이의 전문은 본원에서 참조로 인용됨]을 사용하였다. 생체내 치료요법을 위하여 C/EBPα-saRNA를 TEA 코어 PAMAM 덴드리머(Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, 13288 Marseille, 프랑스) 100ul로 재구성하였다. 10마리의 간경변 동물을 제1 주에 꼬리 정맥 주사를 통하여 3× 용량으로 치료하였다. 대조군 동물(n=10)에 동등한 체적의 포스페이트 완충 염수(PBS) 또는 스크램블-saRNA을 주사하였다. 모든 동물들은 미국 과학 아카데미에서 작성하고 미국 국립 보건원에서 출판한 "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals"(NIH publication 86-23 revised 1985)에 개요된 기준에 따라 인도적인 관리를 받았다. 다음 서열의 스크램블-saRNA를 사용하였다:
스크램블 saRNA_SS: ACUACUGAGUGACAGUAGAUU (서열번호 33)
스크램블 saRNA_AS: UCUACUGUCA-CUCAGUAGUU (서열번호 34)
유전자 마이크로어레이 프로파일
사람 간암 RT2 프로파일러(Profiler)™(QIAGEN, Germantown, MD)를 사용하여 간세포 암종의 진행에 관련된 84개의 주요 유전자들의 발현을 프로파일링하였다. 정제된 RNA 500ng을 비편향(unbiased) 역전사를 위한 랜덤 헥사머 및 올리고-dT 프라이머를 사용한 RT2 제1 가닥 키트(First Strand kit, QIAGEN, Germantown, MD)로 15분 동안 역전사하였다. 그 다음, 제1 가닥 합성된 cDNA를 형광 데이터 수집을 위하여 95℃에서 10분 동안 1 사이클 및 40 사이클(95℃에서 15초, 60℃에서 1분)로 RT2 SYBR® 그린(Green) ROXTM qPCR 마스터 믹스(Master mix)(QIAGEN, Germantown, MD)를 사용하여 7900HT 어플라이드 바이오시스템즈 리얼 타임 사이클러(Applied Biosystems Real Time cycler)에서 증폭용 어레이 플레이트로 이동시켰다. 각 웰에 대한 역치 사이클(CT)을 수동으로 계산하였고, SABiosciences 어레이 특이적 데이터 분석 소프트웨어(QIAGEN, Germantown, MD)를 사용한 데이터 분석 및 클러스터링을 위하여 이출하였다.
종양 부하의 평가
치료 후 종양 진행을 평가하기 위하여, 모든 치료된 동물을 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사 후 1주째에 죽였다. 신체, 간, 폐 및 비장을 칭량하고, 모든 기관의 양상을 기록하였다. 동물을 죽인 후, 모든 간엽을 즉시 제거하여 칭량하고, 간 표면 상의 그리고 5mm 슬라이스된 절편의 육안으로 보이는 결절 모두의 직경을 측정하였다. 직경이 >3mm인 모든 종양 결절의 전체 체적의 관점에서 종양 부하를 측정하였다.
실시예 1. 간 경화증 및 HCC 치료에 있어서의 C/EBPα-saRNA의 치료학적 효과
추가의 실험 절차는 2013년 8월 8일에 Hepatology에 의해 출판된 Reebye 등의 허용된 사본에서 찾을 수 있으며, 당해 문헌의 전문은 본원에서 참조로 인용된다.
C/EBPα-saRNA로 형질감염된 HepG2 세포에서의 C/EBPα 및 알부민의 발현 수준
C/EBPα 및 알부민 전사 수준에 대한 C/EBPα-saRNA를 형질감염시키는 것의 효과를 평가하였다. C/EBPα에 대해 표적화된 하기 C/EBPα-saRNA 이중(센스/안티센스)를 이 연구를 위하여 사용하였다:
AW1 센스 가닥: CGGUCAUUGUCACUGGUCA (서열번호 1)
AW1 안티센스 가닥: UGACCAGUGACAAUGACCG (서열번호 2)
saRNA 분자의 특성은 다음과 같다:
Figure 112021045620442-pat00008
20nM C/EBPα-saRNA의 형질감염시, C/EBPα(도 3a) 및 알부민 mRNA 전사물(도 3b) 둘 다 두 배 넘게 증가하였다. C/EBPα-saRNA의 양의 증가(5, 10 및 20nM)는 C/EBPα mRNA 전사물 수준을 용량 의존적으로 향상시켰다(도 3c). 알부민의 최대 발현은 50nM의 C/EBPα-saRNA로 달성되었으며, 보다 높은 saRNA 수준에서의 추가의 용량 의존적 증가는 없었다(도 3d). C/EBPα의 프로모터 영역, 알부민 프로모터의 결합 박스(알부민 D-박스) 결합 단백질(DBP)(도 3f) 및 알부민(도 3g)의 분석은 코어 C/EBPα 결합 모티프(GCAAT)의 존재를 나타내었다. EPITECTTM 메틸 PCR 검정은 또한 C/EBPα-saRNA의 형질감염 이후의 C/EBPA 및 DBP 프로모터 둘 다의 CpG 아일랜드에서 감소된 메틸화를 입증하였다(도 4A 및 도 4B).
C/EBPα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포에서의 증가된 알부민 mRNA 전사물의 생물학적 관련성을 측정하기 위하여, 사람 알부민 특이적 효소-링크된 면역 흡착 검정(ELISA)을 수행하였다. 분비된 알부민 펩타이드가 형질감염된 세포의 배양 배지에서 검출되었다(도 4C). C/EBPα-saRNA에 의한 HepG2 세포에서의 향상된 알부민 분비가 또한 간세포 특이적 기능 및 간세포 분화의 유지에 영향을 미치는지를 입증하기 위하여, 오르니틴 사이클 효소 오르니틴 트랜스카르바밀라제(OTC) 및 알파-태아단백질(AFP)의 발현 수준은 mRNA 전사물 수준을 측정함으로써 각각 측정하였다. C/EBPα-saRNA는 개선된 우레아 생산 능력을 시사하는, OTC 발현 수준의 증가를 야기하였다(도 4D). 음의 조절을 나타내는 감소된 AFP의 발현 수준(도 4E)은 전형적으로 정상 간세포로 관찰되었다. 기재되어 있는 관찰된 유전자 발현 변화 이외에, C/EBPα-saRNA가 HepG2 세포 증식의 현저한 하향-조절을 야기하였음이 또한 관찰되었다(도 4F). 이러한 관찰은 C/EBPα의 공지된 항-증식 효과를 확인한다.
간 경화증/간세포 암종(HCC)을 지닌 수컷 위스타 래트의 C/EBPα-saRNA의 정맥내 주사는 알부민의 증가된 순환 수준, 간 기능 개선 및 감소된 종양 부하를 촉진시켰다
정맥내 전달을 위하여, C/EBPα-saRNA-덴드리머라고 칭하는 폴리(아미도아민)(PAMAM) 덴드리머로 C/EBPα-RNA를 어셈블링하였다. C/EBPα-saRNA 치료된 래트로부터의 혈액 샘플을 사용한 뉴클레아제 활성 검정을 수행함으로써 C/EBPα-saRNA의 안정성을 순환 혈청에서 처음에 시험하였다. 48시간의 C/EBPα-saRNA 이중의 안정성의 유의한 감소가 관찰되었다(도 5A 및 도 5B). 따라서, 간경변 래트에 0.1nmol/uL의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 200uL의 반복 용량으로 1주의 기간에 걸쳐 주사하였다. 5세대 트리에탄올아민(TEA)-코어 PAMAM 덴드리머 50uL 및 RNase/Dnase 유리수 100uL와 혼합된 20나노몰 C/EBPα-saRNA 50uL로부터 표준 용량을 제조하였다. C/EBPα-saRNA의 농도는 0.1nmol/uL였다.
순환 알부민의 측정은 PBS 대조군 또는 스크램블-saRNA-덴드리머 대조군 그룹과 비교시 0.1nmol/uL C/EBPα-saRNA-덴드리머 200uL 3용량 주사 후 30%가 넘는 유의한 증가를 나타내었다(도 5C). 추가의 혈액 분석은 빌리루빈 수준이 대조군 그룹 둘 다와 비교시 C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료 그룹에서 17% 이상 유의하게 낮았음을 입증하였다(도 5D). 또한, 간 효소 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 수준이 대조군 그룹 둘 다와 비교시 C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료 그룹에서 각각 10% 및 30% 이상 유의하게 강하되었다(도 5E 및 도 5F). 간의 조직학적 검사는 대조군 그룹 둘 다와 비교시 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사된 래트로부터의 종양 결절의 유의한 감소를 나타내었다(도 6A 및 도 6B). 이러한 결과는 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST-p)의 태반-형에 대하여 염색된 C/EBPα-saRNA 치료된 래트 간으로부터의 조직 절편의 면역조직학적 연구와 일치하였다. 독립적인 분석으로 PBS 대조군 또는 스크램블-saRNA-덴드리머 대조군 그룹과 비교시 C/EBPα-saRNA-덴드리머로의 치료에 의한 감소된 종양생성의 증거가 존재하였음을 시사하였다. 추가로, PBS 대조군, 스크램블-saRNA-덴드리머 또는 C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료 그룹 사이의 간 섬유증의 차이가 없었다(도 6C). 대조군 그룹으로부터의 GST-p에 대한 양성적 염색의 평균 밀도는 70(±5.0%)이었고, C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사된 래트로부터의 GST-p에 대한 양성적 염색의 평균 밀도는 32(±6.5%)였다. 래트 간 신생물전 상태 및 신생물 형질전환 동안 GST-p의 과발현이 관찰되므로, 이러한 데이터는 C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료가 이러한 공정을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
각 그룹으로부터의 7마리의 동물의 간 생검으로부터 추출한 전체 RNA를 알부민(도 7A), C/EBPα(도 7B), 간세포 핵 인자 4-알파(HNF4α)(도 7C) 및 간세포 핵 인자 1-알파(HNF1α)(도 7D)의 mRNA 전사물 수준에 대하여 스크리닝하였다. 알부민의 발현을 촉진시키는데 있어서 C/EBPα 및 HNF1α와 함께 간세포 분화에서의 HNF4α의 역할과 일치하여 mRNA 수준의 유의한 증가가 모든 인자들에 대하여 관찰되었다. 종합하면, 간세포 성장 인자(HGF)의 보다 낮은 mRNA 수준(도 7E) 및 4-하이드록시페닐피루브산 디옥시게나제(HPD1)(도 7F) 및 플라스미노겐(도 7G)의 증가된 수준은 C/EBPα-saRNA-덴드리머로 치료된 이들 간경변 래트에서의 개선된 간 기능을 시사하였다. 따라서, C/EBPα-saRNA로의 치료는 암 치료요법에서의 이용성을 나타낼뿐만 아니라, 간에서의 개선된 기관 기능을 나타낸다.
경로 유전자 마이크로어레이 분석은 C/EBPα-saRNA가 종양 억제 유전자의 상향-조절 및 간암에 관여하는 유전자의 하향-조절에 기여함을 시사한다
C/EBPα-saRNA에 반응하여 영향받을 수 있는 기타 간 특이적 인자들을 조사하기 위하여; C/EBPα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포에서의 84개의 간암 특이적 유전자의 패널의 유전자 발현 프로파일(QIAGEN/SABIOSCIENCES Human Liver Cancer RT2 PROFILERTM)을 분석하였다(도 8). 20개의 유전자의 관찰된 상향-조절이 특히 흥미로웠고(표 5), 이들 중 18개는 망막모세포종(RB)을 포함하는 HCC에서의 공지의 종양 억제 유전자이다(표 7). 가장 유의하게 상향-조절된(3배 이상) 것은 사망 효능제 유전자 BH3-상호작용 도메인(BID) 및 p53을 암호화하는 종양 단백질 53 유전자(TP53)를 포함하였다. BID는 BC12-회합된 X 단백질(BAX)과 상호작용하고 이는 결국 야생형 p53에 의하여 상향-조절되어 DNA 손상에 반응하여 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 조절한다. 하향-조절된 유전자를 표 6에 나타낸다.
[표 5]
Figure 112021045620442-pat00009
[표 6]
Figure 112021045620442-pat00010
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또한, 상향-조절된, 성장 정지 및 DNA-손상 유도성, 45 베타(GADD45B)는 p53과 함께 HepG2 세포내 간보호를 유도하는 세포 성장 대조군과 회합된 성장 정지 DNA 손상 유도성 유전자 패밀리의 구성원이다. 간암 1에서 결실된(DLC1) 유전자는 세포 성장 및 증식을 억제할뿐만 아니라, 아폽토시스를 유도하는, 사람 간암에 대한 보고된 종양 억제제이다. 당해 데이터는 DLC1이 C/EBPα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포에서 상향-조절됨을 시사한다(표 7).
[표 7]
Figure 112021045620442-pat00013
왜소증(runt)-관련된 전사 인자-3(RUNX3)은 전사 인자의 왜소증 도메인 패밀리의 구성원이고, 이의 발현이 주변 정상 조직에서보다 유의하게 낮은 HCC에서 자주 관찰되었다. RUNX3의 이소성 발현은 HCC 세포에서의 상피-간엽 전환(EMT)을 역전시키므로, C/EBPα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포에서, RUNX3의 상향-조절(표 6) 및 EMT에 관여하는 4개의 유전자의 하향-조절도 관찰되었다. 이는 CTNB1(β-아테닌을 암호화함), 간세포 성장 인자(HGF), 데카펜타플레직(decapentaplegic) 동족체 7(SMAD7)에 대한 소체 크기 머더(mothers) 및 형질전환 인자 베타 1(TGFB1)을 포함하였다(표 8).
사이토카인 신호전달 3(SOCS3)이 또한 검출되었다. SOCS3은 사이토카인 신호전달의 음의 조절제로서 작용하는 STAT-유도된 STAT 억제제(SSI)의 구성원이다. SOCS3의 발현 감소는 HCC에서의 STAT3의 인산화증가와 상호 연관된다. SOCS3은 추가로 사이클린 D1(CCND1), 및 XIAP, 서바이빈(BIRC5) 및 골수성 백혈병 세포 분화 단백질(MCL1)을 포함한 항-세포사멸 유전자를 음으로 조절하는데 연루되었다. 여기서, SOCS3의 발현의 현저한 증가(표 7) 및 STAT3, CCND1, XIAP, BIRC5 및 MCL1 발현의 현저한 감소(표 8)가 관찰되었다. 어레이 데이터는 또한 GSTP1의 발현의 하향 조절을 확인하였다(표 8).
전체적으로, 하향-조절된 유전자는 아폽토시스 및 세포 사멸의 음의 조절에 연관된 기능이 매우 강화되었고(GO:0043066 및 GO:0060548; p-값 각각 2×10-9 및 2×10-9로 명명된 유전자 존재론(GO) 조건), 반면, 상향-조절된 유전자는 세포 분화의 양의 조절에 연관된 기능이 매우 강화되었다(GO:0045597; p = 5x10-3). 결과적으로, 데이터는 C/EBPα 수준의 대조군 및 신호가 간암에서의 치료학적 개입점일 수 있음을 시사한다.
[표 8]
Figure 112021045620442-pat00014
Figure 112021045620442-pat00015
HepG2내 C/EBPα-saRNA의 형질감염은 HepG2 세포내 STAT3, IL6R 및 cMyc를 억제한다
이전에 공개된 보고서는 인터류킨 6 수용체(IL6R)가 전사 3(STAT3)의 신호 변환기 및 활성인자를 직접 활성화시키고, 결국 c-Myc의 발현을 상향-조절함으로써 간 종양발생을 촉진함을 입증한다. 이들 3개의 유전자의 ChIP-Seq 분석이 이들의 프로모터 영역 내의 C/EBPα 결합 부위의 존재를 나타내었으므로(도 9A, 도 9B 및 도 9C), 본 발명자들은 HepG2 세포내 C/EBPα-saRNA의 형질감염이 이들 3개의 인자의 발현 수준에 영향을 미치는지의 여부를 추궁하였다.
형질감염되지 않은 세포와 비교시 STAT3(도 9D), cMyc(도 9E) 및 IL6R(도 9F)의 mRNA 수준의 유의한 감소가 관찰되었다. HepG2 세포는 20nM 최종 농도의 C/EBPα-saRNA 또는 스크램블-saRNA로 형질감염되었다. 3세트의 형질감염 이후, 세포를 총 RNA 추출 및 게놈 DNA 제거를 위하여 수거하였다. mRNA의 역전사 이후, 정량적 PCR 분석을 수행하여 STAT3, MYC 및 IL6R의 전사 수준을 검출하였다. 유전자 감소의 이러한 경향은 또한 본 발명자들의 이전에 기재된 유전자 발현 어레이에서의 MYC 및 STAT에 대하여 관찰되었다(표 5). STAT3(도 10A), MYC(도 10B) 및 IL6R(도 10C)의 프로모터 영역에서의 CpG 아일랜드의 메틸화 상태를 EPITECTTM Methyl II PCR 검정(QIAGEN)을 사용하여 평가하는 경우, 모든 3개의 유전자들의 프로모터에서의 메틸화 상태 증가가 검출되었다. 웨스턴 블롯도 또한 잔기 705 및 727에서의 STAT3의 인산화 상태 및 IL6R의 단백질 수준의 감소가 확인시켜 주었다(도 10D). 총괄적으로, C/EBPα의 생체내 전달이 간 기능을 보조하고 간경변/HCC 세팅의 이상 세포 증식을 감소시키는데 긍정적인 효과를 가질 수도 있음이 밝혀졌다.
요약하면, C/EPBα의 익히 공지되어 있는 항-증식 효과는 임상학적으로 관련된 간경변/HCC 모델에서 확인되었다. 세포 증식을 제어하는 C/EPBα의 공지된 표적을 조절하는 것 이외에, 간암 특이적 유전자 어레이를 사용하여, C/EPBα가 다수의 기타 종양유전자 및 종양 억제 유전자를 표적으로 함이 입증되었다. 따라서, C/EPBα-saRNA의 조정은 간암을 치료하기 위한 전사 수준에서 큰 효과를 가질 수 있다. 현재, 수술, 화학 치료요법, 방사선 치료요법 및 생물학적 치료제(biologics) 등의 대부분의 치료학적 규율은 간 기능장애의 가변성 감소와 관련되어 있다. 여기서 제시된 데이터는 간암 세포를 표적으로 하기 위한 새로운 접근법을 제공한다.
실시예 2. C/EBPα-saRNA-덴드리머 유전자 발현 분석
Huh7 간 세포주에서의 C/EBPα 발현을 대조군, C/EBPα-saRNA 단독, 상이한 덴드리머 및 상이한 C/EBPα-saRNA:덴드리머 비를 갖는 C/EBPα-saRNA-덴드리머로 시험하였다. 임상학적 등급 C/EBPα-saRNA를 형질감염에 사용하였다. 도 11에서의 결과는 C/EBPα 유전자 발현은 단지 C/EBPα-saRNA-덴드리머로 증가되었음을 나타낸다.
실시예 2b. saRNA 덴드리머 안정성
또한, C/EBPα-saRNA-덴드리머의 안정성을 시험하였다. C/EBPα-saRNA-덴드리머를 HepG2 세포로 형질감염하기 전에 실온에서 1시간, 12시간, 24시간 및 48시간 동안 항온배양하였다. 이어서, C/EBPα mRNA의 전사 수준을 도 12에 나타낸 바와 같이 각 시점에서 5nmol C/EBPα-saRNA-덴드리머 3× 용량 이후에 측정하였다. 최적의 결과를 1시간에 관찰하였다. 이는 12시간에서 24시간 사이에 50% 이상 감소되었다. 48시간에, C/EBPα-saRNA-덴드리머는 대부분의 이의 안정성을 손실한다.
혈청 알부민 수준을 C/EBPα-saRNA-덴드리머 복합체의 주사 후 마우스들에서 1주 동안 시험하였다. 결과를 도 13에 나타낸다. 각 그룹은 5마리의 마우스들을 포함한다. 그룹 1은 치료를 받지 않았고 혈청 알부민 수준은 제1일에 시험하였다. 그룹 2는 치료를 받지 않았고 혈청 알부민 수준은 제8일에 시험하였다. 그룹 A는 0.1nmol/uL의 농도의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 5nmol 3× 용량으로 치료하였고, 혈청 알부민 수준은 제2일에 시험하였다. 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D는 모두 동량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머로 치료하였고, 혈청 알부민 수준은 제3일, 제5일 및 제8일에 각각 시험하였다. 그룹 A, 그룹 B, 그룹 C 및 그룹 D의 혈청 알부민 수준은 그룹 2보다 높았고, 이는 투여 후 적어도 제8일까지 C/EBPα-saRNA-덴드리머의 효과가 지속되었음을 입증하였다.
실시예 3. 정상 동물에서의 생체내 C/EBPα-saRNA-덴드리머 약물 표적화
간 질환의 부재 하에 마우스들에서의 C/EBPα-saRNA의 정맥내 주사의 생화학적 효과를 평가하기 위하여, 간 특이적 인자에 대한 순환 혈청을 분석하였고, C/EBPα-saRNA 주사된 마우스들 대 대조군 마우스들의 간세포내 병리조직학적 변화를 연구하였다.
10마리의 수컷 C57Bl6/J, 8주령 마우스들을 실험에 사용하였다(대조군 그룹 N=5). 기관 및 지역 규제 조직 Institutional and Regional Regulatory bodies로부터 승인을 받았고, 모든 절차는 standing National Regulation에 따랐다. 0.1nmol/uL의 농도의 C/EBPα-saRNA 5nmol을 RNase/Dnase 불포함 H2O로 전체 체적 100uL로 재구성하였다. 복합체 A(C/EBPα-saRNA) 50uL 및 복합체 B(INVIVOFECTAMINE, INVITROGEN, CA, USA) 50uL를 혼합하였고, 50℃에서 30분 동안 항온배양하고, 수득한 혼합물을 꼬리 정맥 주사에 사용하였다. 대조군 동물들에게 동등한 체적의 PBS를 주사하였고, 한편, 양성 대조군 동물은 인자 VII에 대한 siRNA를 투여받았고; 총 5마리의 대조군 및 5마리의 실험 동물들에 주사하였다.
간 질환의 부재 하에, C/EBPα-saRNA의 주사는 알부민의 순환 수준(도 14A) 및 비접합 빌리루빈 수준(도 14B)의 유의한 증가를 야기하였고, 이는 간 기능 증가를 나타내었다. 알라닌 트랜스아미나제(ALT)(도 14C), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(도 14D) 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGT)(도 14E)의 혈청 수준은 C/EBPα-saRNA 주사된 마우스들에서 감소되었다.
헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 간 생검의 병리학적 검사를 수행하였다. 대조군과 치료 그룹 사이의 식별 가능한 또는 현저한 형태학적 차이가 관찰되지 않았다. 일반적으로, 간소엽의 구조는 보존되었다. C/EBPα-saRNA의 주사 이후 유의한 간문맥 염증 또는 섬유증은 존재하지 않았다. 담관은 두 그룹 모두에서 정상으로 나타났고, 난원형 세포 증식의 병소 또는 간 괴사염증성 활성의 병소의 흔적이 없었다.
중앙 세정맥 및 굴맥관은 두 그룹 모두에서 정상으로 나타났다. 쿠퍼(Kuppfer) 세포가 활성화됨을 시사하는 형태학적 증거도 없었고 혈관 또는 내피 변경의 징후도 없었다. 벌루닝(ballooning) 및 지방증을 포함하는 세포 손상의 가시적인 증거가 없었다. 간세포 증식 증가를 시사하는 발견(유사분열, 두꺼워진 판 또는 핵 크라우딩(crowding))은 존재하지 않았다. 그러나, 한 가지 일관된 관찰은 C/EBPα-saRNA 치료 그룹의 구역 1에서의 보다 컴팩트하고 약간 더 호염성인 세포질이었다. 구역 1은 간에서의 알부민 합성에 우선적인 영역으로서 간주된다(도 14F).
실시예 4. C/EBPα-saRNA-덴드리머 급성 독성 연구
동물에 대한 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사의 농도를 증가시키는 효과를 연구하였다.
당해 연구는, 동물 실험에 대한 그리스의 법적 요구 사항에서 요구되는 바와 같이, 아테네 아카데미의 생물의학 연구 재단(Biomedical Research Foundation of the Academy of Athens)의 실험 수술 센터(Center for Experimental Surgery)의 동물 시설에서 수행하였고, 아테네 지역 수의학 서비스(Veterinary Service of Prefecture of Athens)에서 평가하였고 승인되었다(허가 번호 제414/07-02-2013호).
동물
평균 체중이 303.3±28.5g(평균 ± 1 SD)이고 12 내지 14주령의, 할란 래보러터리즈(Harlan Laboratories, Blackthorn, UK)로부터 구입한 동물들로부터 센터의 동물 시설에서 사육한, 31마리의 수컷 위스타 이계교배 래트(HsdOla:WI)를 당해 연구에서 사용하였다. 동물들을 실험실 동물들의 관리 및 사용에 대한 유럽 위원회(European Commission)의 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 안내(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) 및 관련 권고에 따라 표준 조건 하에 두고, 표준 래트 식품(Teklad 2918, Harlan, Udine, Italy)을 공급하고, 수돗물을 임의로 제공받았다.
시설내 모든 래트를 유럽 실험실 동물 과학 협회 연맹의 권고에 따라, 건강 모니터링 프로그램을 사용하여 정기적으로 스크리닝하였고, 킬함(Kilham) 래트 바이러스, 래트 파보바이러스, 툴란(Toolan) H1 바이러스, 센다이(Sendai) 바이러스, 마우스들의 폐렴 바이러스, 레오바이러스 III형, 뮤린 뇌척수염 바이러스, 타액누선염(sialodacryoadenitis) 바이러스, 래트 미세 바이러스, 한탄(Hantaan) 바이러스, 림프구성 맥락수막염(lymphocytic choriomeningitis) 바이러스, 섬모-관련 호흡기 바실러스(cilia-associated respiratory bacillus), 마우스 아데노바이러스 1형 및 2형, 래트 로타바이러스, 래트 코로나바이러스, 마이코플라즈마 풀모니스(Mycoplasma pulmonis), 클로스트리디움 필리포르메(Clostridium piliforme), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 파스퇴렐라(Pasteurella) 종, 털 진드기(fur mite) 및 요충을 포함하는 광범위한 병원체가 부재하였다.
방법
동물들을 대조군 그룹 대해서는 10마리의 동물(그룹 C), 모든 기타 그룹에 대해서는 7마리의 동물들로 이루어진, 4개의 그룹으로 무작위 배정하였다. 대조군 그룹에서는, PBS 100㎕를 꼬리 정맥을 통하여 동물에게 투여하였다. PBS 중의 0.1nmol/uL의 농도로의 표준 C/EBPα-saRNA-덴드리머 2× 및 3× 100㎕의 투약 용액을 그룹 1×, 2× 및 3×의 동물들에 각각 투여하였다. 연속 3회 동안 격일로 주사를 반복하였다.
안락사 직전 절차의 초기 및 말기에 동물들의 체중을 측정하였다.
마지막 C/EBPα-saRNA-덴드리머 주사 후 3일째에 래트를 흡입 마취제(이소플루란)를 사용하여 마취시켰고, 후대 정맥으로부터 혈액을 수집하였다.
혈액 검정
각 그룹 실험 기간 종료시 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT), 혈청 글루타믹-옥살로아세틱 트랜스아미나제(SGOT), 혈청 글루타믹-피루빅 트랜스아미나제(SGPT), 알칼리성 포스파타제(ALP), 전체 빌리루빈, 직접 빌리루빈, 크레아티닌, 우레아, 알부민 및 전체 콜레스테롤 혈청 수준의 측정을 위하여 혈액 샘플 3ml를 튜브에 수집하였다. 수집된 혈액을 3000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 혈청을 상업용 키트(Human, Germany)를 사용한 효소적 비색법에 의하여 생화학 분석기(Chemwell 2910, Awareness Technology Inc., Palm City, FL, USA)에서 분석하였다.
또 다른 혈액 샘플 3㎖를 혈액학 분석기(MEK 6318, Nihon-Kohden, Tokyo, 일본)를 사용한 혈액학 분석용 튜브에 수집하였다.
조직학적 분석
해부시 각 동물로부터의 간, 비장 및 신장을 수집하였고 10% 포르말린에 고정시켰다. 고정 후, 시험편을 일상적으로 프로세싱하였고 가공하고(등급화(graded) 에탄올 용액을 통한 탈수 및 크실렌 용액 중의 정화), 파라핀에 포매하였고, 5㎛로 절단하였고, 헤마톡실린-에오신(H-E)으로 염색하였다.
통계학적 분석
윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 통계학적 분석에 사용하였다. 일원 분산 분석(one-way analysis of variance) 및 본페로니(Bonferroni)의 다중 비교 시험을 사용하여 상이한 용량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머의 투여로부터의 차이를 비교하였다. 모든 변수는 평균±SD로 표현된다. p<0.01의 값을 고려하여 통계학적 유의성을 나타내었다.
결과
용액의 주사 동안 야기된 사망이 없었다. 체중(도 15A) 또는 콜레스테롤(도 15B)의 변화가 그룹들 사이에서 주목되지 않았다. 동물을 0.1nmol/uL C/EBPα-saRNA-덴드리머 100uL, 200uL 및 300uL의 용량으로 처리하면 헤모글로빈(Hb) 수준(정상 범위 16g/㎗)에 어떠한 영향도 갖지 않았다(도 15C). 증가하는 용량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머로의 치료는 백혈구(WBC) 카운트를 대조군 그룹의 값으로부터 크게 변경시키지 않았다(도 15D). 증가하는 용량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머로의 치료는 혈소판 카운트를 대조군 그룹으로부터 크게 변경시키지 않았다. 그러나, 최고 용량(3× 용량)으로의 치료는 할란 래보러토리(Harlan Laboratory) 파라미터에 의하여 정의되는 바와 같은 "정상 범위"에 보다 근접한 혈소판 카운트의 역전을 나타내었다(도 15E).
간 기능에 대한 생화학적 분석은, 전 용량 수준에서의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료된 그룹으로부터의 감마 글루타밀 트랜스펩티다제(GGT) 수준이 대조군과 비교시 정상 범위(할란 파라미터에 의하여 정의된 바와 같음)에 근접하였음을 밝혔다. 이는 치료된 그룹 내 간 기능 개선을 시사한다(도 15F). 혈청 글루타믹 옥살로아세틱 트랜스아미나제(SGOT) 또는 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 수준은 대조군 그룹에 대하여 치료된 그룹내 변화를 나타내지 않았다(도 15G). 혈청 글루타믹 피루베이트 트랜스아미나제(SGPT) 또는 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수준은 1× 및 2× C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료된 동물내 정상 범위에 보다 근접하였다. 3× C/EBPα-saRNA-덴드리머 치료된 그룹내 수준은 대조군 그룹과 유사하였다(도 15H). 알칼리성 포스파타제(ALP)의 순환 수준은 대조군과 치료된 그룹 사이의 차이를 나타내지 않았다(도 15I). 치료된 동물내 비접합된 빌리루빈의 순환 수준은 정상 범위로부터 크게 변경되지 않았다(도 15J). 우레아 및 크레아티닌 수준을 사용하여 신장 기능을 평가하였다. 대조군 동물과 치료된 동물 사이에 변화가 관찰되지 않았다(도 15K 및 15L).
따라서, 데이터는 C/EBPα-saRNA-덴드리머 분자가 간 기능을 관련 독성의 증거 없이 양성적으로 조절할 수 있음을 나타낸다.
1×로부터 3×까지의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 증가 용량의 투여는 간, 비장 또는 신장 조직학적 외형에 영향을 미치지 않았다. 1×, 2× 또는 3× 그룹의 동물로부터 수집된 간 시험편은 대조군 그룹과 비교시 변경된 세포 구조를 제시하지 않았다. 소엽 구조는 보다 작은 간 크기 및 감소량의 결합 조직(종 특징)으로 인하여 명백하게 관찰될 수 없었다. 그러나, 약한 충혈 외에 (지방 침윤, 염증 및 괴사 등의) 다른 병변은 관찰되지 않았다(도 16).
신장 조직학은 실험 및 대조군 그룹 사이의 변화를 제시하지 않았다. 모든 시험편은 정상 신장 소체 및 전형적 근위 및 원위 세관 상피 내층을 제시하였다. 사구체 및 세뇨관 주위 모세혈관 및 소엽간 혈관 둘 다에서 약한 충혈(간 시험편과 같은)을 제외하고 염증성 또는 퇴행성 병변이 관찰되지 않았다(도 17).
비장 현미경 평가(간 및 신장과 같이)는 이상 조직 구조를 나타내지 않았다. 모든 그룹은 용이하게 관찰가능한 림프 결절 및 동맥주위 림프 초(sheath)를 갖는 정상 백비수를 제시하였다. 그러나, 모든 동물들은 충혈성 적비수를 제시하였다. 충혈은 심지어 비장 결절의 배중심(변연대로서도 공지됨)에 근접하게 존재한다. 추가로, 큰 혈관이 적혈구로 충전되어 전체 비장 울혈을 나타낸다(도 18).
데이터는 간암을 앓거나 앓지 않는 간부전 환자의 치료에 있어서 C/EBPα-saRNA의 안전성 및 효능의 전체 프로파일을 시사한다.
실시예 5. C/EBPα-saRNA로 치료된 암세포의 세포 증식 검정
잘 분화되거나 분화되지 않은 암 유형(확인해 주세요)을 나타내는 세포주의 패널 상에서 C/EBPα-saRNA를 시험하였다. 도 19에 나타낸 섬유아세포, HL60(급성 골수성 백혈병(AML)). K562(만성 골수성 백혈병 (CML)), Jurkat(급성 T 세포 림프종), U937(조직구 림프종), U373(교모세포종), 32DZ210(골수성 백혈병), 및 도 21에 나타낸 HepG2(사람 HCC), 래트 간암 세포, Panc1(사람 췌장 상피성 암종), MCF7(사람 유방 선암종), DU145(사람 전이성 전립선암) 및 MIN6(래트 인슐린종)에 대하여 WST-1 세포 증식 검정을 수행하였다. 이들 세포를 2시간째, 48시간째 및 72시간째에 3× 용량으로의 C/EBPα-saRNA 20nM로 치료하였다. 세포 증식을 측정하였고, 결과를 도 20 및 도 22에 나타낸다. 그 결과는 32Dp210(골수성 백혈병), U373(교모세포종), K562(CML), Jurkat(급성 T 세포 림프종), DU145(사람 전이성 전립선암), panc1(사람 췌장 암종), 래트 간암 세포, HepG2 및 MCF7(사람 유방암)의 탁월한 억제를 입증한다.
난소암에서의 C/EBPα-saRNA의 관여는 시스플라틴-민감성 PEO1 세포 및 시스플라틴-내성의 저조하게 분화된 PEO4 세포에 대하여 시험하였다. PEO1 및 PEO4 세포는 생체내 유도된 동질유전자(isogenic) 세포주 쌍이다(도 23). 세포를 씨딩하였고, 20nM C/EBPα-saRNA 및 스크램블 saRNA 대조군으로 3회 형질감염시켰다. WST-1 검정을 16시간째, 24시간째, 48시간째, 72시간째 및 96시간째에 수행하였다. 도 24에서의 결과는 C/EBPα-saRNA가 시스플라틴-민감성(PEO1) 및 내성(PEO4) 난소암 세포 둘 다에서 세포 생존을 감소시킴을 나타낸다.
또한, WST-1 세포 증식 검정은 스크램블 saRNA 대조군으로 치료시와 비교하여 소세포 폐 암종 및 췌장 선암종의 저해를 입증하였다. 대조적으로, 그러나, C/EBPα-saRNA는 잘-분화된 래트 인슐린종에서 증식을 억제하는데 유효한 만큼은 아니었다. C/EBPα-saRNA는 31%에 대해서 잘-분화된 유방암(MCF7) 세포주의 증식을 감소시켰을 뿐이다. qPCR 및 웨스턴 블롯을 사용한 C/EBPα의 내인성 수준의 비교는 비분화 종양 세포주가 잘-분화된 세포주와 비교시 보다 낮은 수준을 발현하였음을 나타내었다. 데이터는 여기에 나타내지 않는다.
여기에 제시된 결과는 C/EBPα-saRNA가 다양한 분화도의 종양을 치료하기 위한 중요한 인자일 수 있었음을 제시하였다. 추가로, 이는 이러한 신규 치료요법으로부터 유리할 수 있는 환자를 선택하는데 잠재적으로 사용될 수 있었다.
실시예 6. 종양 치료에서의 C/EBPα-saRNA와 C/EBPβ-siRNA 조합
본 연구에서, 본 발명의 CEBPα-saRNA는 C/EBPβ 유전자 발현을 저해하는 siRNA와 투여하였다. HepG2 세포 증식 및 MCF7 세포 증식은 제조업자의 지침에 따라 WST-1 시약을 사용하여, 미토콘드리아 데하이드로게나제 발현 분석에 의한 C/EBPα-saRNA + C/EBPβ-siRNA 형질감염 이후 16, 24, 48, 72, 96 및 120시간째에 각각 정량화하였다. 20nM 스크램블 siRNA, 50nM 스크램블 saRNA, 20nM 스크램블 siRNA + 50nM 스크램블 saRNA, 20nM C/EBPβ-siRNA 단독, 및 50nM C/EBPα-saRNA 단독을 사용한 세포 증식도 시험하였다. HepG2 세포(도 25A)에 대하여, C/EBPα-saRNA 단독 및 C/EBPα-saRNA + C/EBPβ-siRNA 둘 다 종양 세포 증식을 저해한다. MCF7 세포에 대하여, C/EBPα-saRNA + C/EBPβ-siRNA는 120시간째에 세포 증식을 50% 감소시켰다(도 26A). 따라서, C/EBPβ-siRNA와 배합한 C/EBPα-saRNA는 HCC 및 유방암을 치료하기 위한 유망한 치료학적 제제이다.
실시예 7. C/EBPα-saRNA는 miRNA 수준을 조절한다
miRNA와 암의 진행 및 예후 사이의 상호 관계는 최근 몇몇의 연구에서 평가되어 왔다. HCC에 대하여, 일부 miRNA가 이의 초기 발견 이래로 광범위하게 연구되었다(예를 들면, miR-21 또는 miR-122). 그러나, 대다수의 miRNA는 암 발달 및 진행에 사실상 연루된다. miRNA 및 암은 강하게 관련되어 있고, 암의 특이적 유전자 치료요법에 사용될 수 있다. 이 연구의 목적은 miRNA 발현의 조절에 의하여 C/EBPα-saRNA의 잠재적 항암 효과를 평가하는 것이었다.
HepG2 세포를 배양하였고, 최종 농도 20nM의 C/EBPα-saRNA로 치료하였다. miRNA 발현 수준을 마이크로어레이에 의하여 검출하였고, 두 그룹 모두에서 실시간-PCR에 의하여 확인하였다. 동물 실험을 위하여, 임상학적으로 관련된 래트 간 종양 모델을 사용하였고, 동물들을 꼬리 정맥 주사를 통하여 C/EBPα-saRNA-덴드리머 0.1nmol/uL로 치료하였다. 대조군 동물들에게 동등한 체적의 PBS 또는 스크램블-saRNA를 주사하였다.
본 연구에서 수행된 실험 절차를 아래에 기재한다.
C/EBPα-saRNA의 두 가닥을 90℃에서의 변성 단계에 이어서 실온으로 점진적 어닐(anneal) 단계 이후, 50mM Tris-HCl, pH8.0, 100mM NaCl 및 5mM EDTA를 사용하여 어닐링하였다. C/EBPα-saRNA를 HepG2 및 래트 간 상피 세포주로 형질감염시켰고, 전체 RNA를 세포로부터 단리하였다.
세포주로부터의 성숙 miRNA의 단리
세포 펠렛을 페놀/구아니딘계 용해 완충제를 사용하여 용해시켰고, 클로로포름을 사용하여 수성 상과 유기 상으로 분리하였다. 이어서, miRNA-농축된 분획을 제조업자의 프로토콜에 따라 전체 RNA로부터 분리하였다(miRNeasy MiniKit, QIAGEN, Germantown, MD).
성숙 miRNA 마이크로어레이 프로파일
사람 암 PATHWAYFINDER MISCRIPTTM miRNA PCR 어레이(QIAGEN/SA BIOSCIENCES-MIHS102ZA)를 사용하여 종양 대 정상 조직에서 차별적으로 발현된 84개의 miRNA의 발현을 프로파일링하였다. 정제된 RNA 500ng을 소 핵 RNA(snoRNA) 및 소 핵 RNA(snRNA)의 효율적인 역전사를 위하여 MISCRIPT HISPEC 완충제(QIAGEN)를 사용하여 MISCRIPT® RT2 키트(QIAGEN)로 15분 동안 역전사시켰다. 이어서, cDNA를, 형광 데이터 수집을 위하여 95℃에서 10분 동안 1주기 및 40주기(95℃에서 15초 및 60℃에서 1분)에서 miScript Universal Primer(Qiagen) 및 QuantiTect SYBR Green PCR Master Mix(Qiagen)를 사용하는 7900HT 어플라이드 바이오시스템즈 리얼 타임 사이클러(Applied Biosystems Real Time cycler)에서 증폭을 위하여 miScript miRNA PCR 어레이 플레이트로 이동시켰다.
각 웰에 대한 역치 주기를, 데이터 분석 및 SABiosciences 어레이 특이적 데이터 분석 소프트웨어(QIAGEN, Germantown, MD)를 사용한 클러스터링을 위하여 수동으로 계산하고 이출하였다. 유전자 존재론(GO) 강화 분석.
주석, 시각화 및 통합 발견(DAVID, NIAID, NIH, Bethesda, MD) 툴에 대한 데이터베이스를 사용하여 상향-조절된 유전자 및 하향-조절된 유전자 중에서 유의하게 강화된 기능 카테고리를 확인하였다.
마이크로RNA 표적 분석
TARGETSCAN 전체 컨텍스트 스코어 예측 데이터를 TARGETSCAN 웹사이트로부터 다운로드하였다[Grimson et al., Cell Press, vol. 27, 91-105 (2007), 이의 전문은 본원에서 참조로 인용됨]. TARGETSCAN 데이터베이스내 각 유전자에 대하여, 모든 상향-조절된 miRNA에 대한 컨텍스트 스코어의 총 합을 산출하였다. 유사하게, 각 유전자에 대하여, 모든 하향-조절된 miRNA에 대한 컨텍스트 스코어의 총 합을 산출하였다. 최종적으로, 주어진 유전자에 대하여, 하향-조절된 miRNA와 비교한 상향-조절된 miRA의 예측된 공헌은 상향-조절된 miRNA에 대한 컨텍스트 스코어 분포 합에서의 유전자의 등급 - 하향-조절된 miRNA에 대한 컨텍스트 스코어 분포 합에서의 유전자의 등급이었다. 이의 상대적 등급에서의 절대적 변화를 갖는 유전자가 상향-조절된 miRNA 및 하향-조절된 miRNA에 의하여 강하게 영향받는 것으로 생각되었다.
결과
암 miRNA 분석은 간암에 관여하는 miRNAs의 C/EBPα-saRNA 매개된 탈조절을 시사한다
C/EBPα-saRNA 형질감염된 세포내 이상 miRNA 조절의 잠재적 공헌을 연구하기 위하여, 84개의 암 특이적 성숙 miRNA의 발현을 프로파일링하였다.
발현 패턴은 치료 세포와 미치료 세포 사이에서 크게 변화하였다(도 27 및 도 28A 내지 도 28B). 전체 종양 억제 miRNA를 상향 조절하였고, 한편, 종양발생 miRNA를 억제하였다(표 9).
miRNA 표적 예측은 대부분의 차별적으로 발현된 확인된 mRNA가 몇몇의 차별적으로 발현된 miRNA에 의하여 조절되었음을 나타내었다. mRNA 중 어느 것이 변경된 miRNA 발현에 의하여 가장 영향받을지 확인하기 위하여, 하향-조절된 miRNA와 비교하여 상향-조절된 miRNA에 의하여 가장 강하게 표적화될 것으로 예측된 mRNA를 확인하였다. 1개의 하향-조절된 유전자(BIRC2) 및 3개의 상향-조절된 유전자(RUNX3, PTK2, FHIT)가 하향-조절된 miRNA에 의하여 가장 영향받을 것으로 예측되었다. 대조적으로, 4개의 하향-조절된 유전자(BIRC5, CCL5, CDKN2A, FADD 및 RAC1)가 상향-조절된 miRNA에 의하여 가장 영향받을 것으로 예측되었고, 이는 miR-122(BIRC5 및 CCL5) 및 miR-134(CDKN2A 및 FADD)를 포함하였다. miR-122는 지질 대사, C형 간염 바이러스 복제를 조절하고, 세포사멸을 저해하는 것으로 공지된 간 특이적 miRNA이다. miR122는 성인 간으로의 간 특이화 동안 통상 검출된다. miR-122 발현의 손실은 이의 이소성 복원이 세포 이동, 침습 및 생체내 종양발생을 감소시키는데 유의한 효과를 갖는 간 종양의 간내 전이를 촉진시키는데 연루된다.
miR-122는 통상적으로 HCC에서 억제되므로, 이의 발현이 HepG2 세포내 C/EBPα-saRNA의 형질감염 이후 증가하는 것은 중요하였다(표 10). miR-122는 A-디스인테그린 및 A-메탈로프로테이나제 17(ADAM17)을 포함하는 다중 표적 유전자를 음성적으로 조절한다. ADAM17의 증가된 발현은 HCC의 발달에 중요한 역할을 한다. 전사 프로파일링 분석은 ADAM17이 C/EBPα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포에서 억제됨을 나타내었다. 이는 ADAM17이 세포 증식, 이동 및 아폽토시스를 조절하는데 연루되는 막 한계 수용체를 개열시키므로, 암세포의 분자 병리학에 대하여 중요한 영향을 갖는다. 따라서, 결과는 C/EBPα-saRNA가 miRNA-122 조절을 통해 세포 증식, 이동 및 아폽토시스를 조절할 수 있음을 시사한다.
miR-134는 또한 C/EBPα-saRNA의 형질감염 이후 상향-조절될 수도 있다. miR-134는 miRNA 종양 억제 네트워크의 일부로서 p53/p73/p63 패밀리의 구성원에 의하여 조정되는 것으로 이전에 보고되었다. 비-소세포 폐 암종에서의 기능적 연구는 miR-134의 증가된 수준이 상피에서 간엽으로의 전환(EMT)을 억제함을 입증하였다[Bloominathan, PLoS One, vol. 5, e10615 (2010), 이의 전문은 본원에서 참조로 인용됨]. 최근의 연구는 miR-134가 종양단백질 KRAS를 하향 조절함으로써 HCC 악성 종양에 대한 현저한 억제 효과를 발휘함을 입증하였다. miR-134는 HCC 종양발생을 현저하게 약화시켰고, 생체내 유의한 항종양 효과를 나타내었다. 또한, 내인성 miR-134의 저해는 KRAS 발현 및 HCC 악성 종양에 대한 HNF4α의 억제 효과를 부분적으로 역전시켰다. miR-134 또는 이의 표적의 기능이 HCC에서 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, EMT와 연관된 유전자인, HGF 및 SMAD7 전사물의 감소된 수준은 C/EBPα-saRNA의 검출된 치료학적 잠재력에 대한 활성의 타당한 메커니즘을 제공한다.
C/EBPα-saRNA는 세포 분화 및 증식에 관여하는 miRNA를 제어하였다
HCC에서, 몇몇의 miRNA는 암세포의 항-아폽토시스 특성의 획득에 관여하는 것으로 나타났다(도 29). miR-100, miR-122, miR-134 및 miR-140-5p는 통상적으로 HCC에서 하향 조절되고; 세포 성장 및 세포 증식을 제어한다. 추가로, miR-122 및 miR-140-5p는 간세포 분화를 조절하는 것으로 보고되었다(도 29). 본원에서는 C/EBPα가 HepG2 치료된 세포에서 이러한 아폽토시스-촉진성(pro-apoptotic) miRNA의 발현을 유도함이 측정되었다.
miR-372는 세포 증식, 침습 및 이동을 촉진시키므로, HCC에서 종양유전자로서 기능한다. 본 연구에서, miR-372는 C/EBPα-saRNA에 의하여 하향 조절되었다.
공개된 결과와는 반대로, miR-125b는 C/EBPα-saRNA에 의하여 하향 조절되었음이 발견되었고, 한편, 이전의 연구에서는 이는 세포 성장을 억제하고, HCC 환자들의 보다 긴 생존과 상호 연관될 수 있음이 보고되었다.
C/EBPα-saRNA는 암 세포의 상피-간엽 전환에 관여하는 마이크로RNA를 조절하였다
miR-124는 상피 간엽 전환(EMT)을 억제하는 것으로 보고되었다(도 28). 종양 진행 및 악성 형질전환 동안의 EMT-유사 사례는 침습 및 전이 특성을 갖는 초기 암 세포를 제공한다. miR-124는 통상적으로 HCC에서 하향 조절된다. 본원에서는 miR-124가 C/EBPα-saRNA에 의하여 상향-조절됨이 밝혀졌다.
추가로, miR-191은 C/EBPα-saRNA에 의하여 상향-조절되었고, 한편, miR-148a는 C/EBPα-saRNA에 의하여 하향-조절됨되었음이 밝혀졌다. 그러나, miR-191이 HCC에서 상향-조절되고 EMT를 유도하고, 한편, miR-148a가 HCC에서 하향-조절되어, 분화를 조절하고 EMT를 저해한다는 것이 문헌에 보고되었다(도 28). 따라서, 결과는 C/EBPα-saRNA가 miR-124 및 miR-191 조절을 통하여 암 세포의 EMT를 조절할 수 있음을 시사한다.
C/EBPα-saRNA는 전이 프로세스에 관여하는 miRNA를 조절하였다
전이 프로세스는 순환으로의 암 세포의 침습으로부터 발생한다. 상이한 miRNA는 정상 세포를 제어하거나 암 세포 운동성, 침습성 및 전이를 촉진시킨다(도 29). C/EBPα-saRNA가 전이 프로세스에 관여하는 대부분의 miRNA에 양성적인 영향을 갖는다는 것이 본원에서 나타났다. C/EBPα-saRNA 회복 miRNA는 암 세포의 침습성을 저해할 수 있고(miR-23b, miR-100, miR-122, miR-140-5p, let-7g), 전이-촉진 miRNA(miR-17-5p, miR-21, miR-372)의 수준을 억제하였다(표 9). 다른 한편으로, miR-10b는 HepG2 치료된 세포에서 상향-조절되었음이 밝혀졌다. 이는 보통 HCC에서 상향 조절되고 이의 발현은 HCC 환자의 불량한 예후 및 짧은 생존 기간과 상호 관련이 있다는 것이 문헌에서 보고되었다.
논의
본 연구는 42개의 miRNA가 치료된 HepG2 세포에서 C/EBPα-saRNA에 의하여 상향 조절되어, 종양 억제제로서 작용함을 밝혔다. 다른 한편으로, 34개의 miRNA는 치료된 HepG2 세포에서 C/EBPα-saRNA에 의하여 하향 조절되었므로, 종양 유전자로서 작용한다. 또한, 8개의 miRNA는 C/EBPα-saRNA의 주사에 의하여 영향받지 않았다는 것이 밝혀졌다. 그 결과는 다중 miRNA가 HCC에 관여함을 확인시켜 주었다.
miR-134는 C/EPBα-saRNA 형질감염 이후 양성적 조절을 나타내었다. 이러한 miRNA는 종양 억제 네트워크의 일부로서 기능하고, 여기서, 이는 암세포의 상피에서 간엽으로의 전환(EMT)을 방지한다. C/EBPα-saRNA 형질감염 이후의 miR-134의 발현 증가는 C/EPBα-saRNA의 효과에 대한 다른 중요한 원인을 시사하고, 여기서, EMT 전이에 관여하는 다중 유전자(HGF, SMAD7, 및 보다 적은 범위로, CTNNB1)가 억제되었다.
miR-23b의 발현은 또한 C/EPBα-saRNA 형질감염된 세포를 증가시켰다. miR-23b는 통상적으로 HCC에서 하향 조절되어 우로키나제형 플라스미노겐 활성제(uPA) 및 c-Met의 상향 조절을 유도하여, 세포 이동 및 증식을 증가시킨다. let7g의 증가된 수준은 또한 HepG2 세포의 C/EPBα-saRNA 형질감염 이후 보여졌다. Let7g 발현은 통상적으로 HCC의 전이 진행 동안 손실된다.
C/EPBα-saRNA 형질감염된 HepG2 세포내 miR-21의 손실은 이전의 보고서가 이의 기능 획득이 HCC 종양 및 세포주에서 보여짐을 시사하므로, 또한 중요하다. miR-21의 억제는 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN) 종양 억제 활성을 강화시키는 것으로 생각된다.
치료된 세포에서 C/EBPα-saRNA에 의하여 영향받는 것으로 밝혀진, 다수의 miRNA, 예를 들면, miR-215 또는 miR-193은 이전에는 HCC에 관여하는 것으로 보고된 적이 없었다.
본 발명자들의 발견은 치료되지 않은 HepG2 세포와 비교하여 C/EBPα-saRNA에 의하여 영향받는 것으로 밝혀진 4개의 miRNA(즉, miR-10b, miR-125b, miR-148a 및 miR-191)에 관한 문헌과 불일치한다.
결론적으로, C/EBPα-saRNA는 miRNA의 발현을 명백하게 조절한다. HCC에서뿐만 아니라 기타 암에서의 miRNA 관련 및 기능에 관한 본원에서 제공된 이해는 예후 인자로서 miRNA의 사용을 시사할 뿐만 아니라, 암의 진단, 단계화 및 치료에서의 이의 잠재적 역할을 강조한다.
[표 9]
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Figure 112021045620442-pat00017
Figure 112021045620442-pat00018
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[표 10]
Figure 112021045620442-pat00021
실시예 8. C/EBPα-saRNA는 콜레스테롤 및 LDL 수준, 인슐린 내성 유전자를 조절하고, 비-알콜성 지방간 질환, 인슐린 저항 및 지방증을 치료하고, BAT 및 WAT에서의 대사 유전자를 조절한다
본 발명의 C/EBPα-saRNA-덴드리머를 0.1nmol/uL 표준 용량, 2× 용량 및 3× 용량으로 마우스들에게 투여하였다. 혈중 LDL 수준을 측정하였다. C/EBPα-saRNA의 용량 증가는 콜레스테롤(도 30A) 및 LDL(도 30B)의 순환 수준을 변경시켰다. 데이터는 증가된 LDL 순환 수준을 나타내고, 이는 간 세포 내부의 LDL 수준이 감소되었음을 나타낸다.
추가로, 생체내 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD)에 대한 치료로서 C/EBPα-saRNA를 시험하는 연구를 수행하였다. 래트들을 4주 동안 고지방 식이로 처리하여 NAFLD를 유도하였다. C/EBPα-saRNA를 TEA-코어 PAMAM 덴드리머 100ul로 0.1nmol/uL C/EBPα-saRNA-덴드리머의 농도로 재구성하였다. NAFLD를 갖는 래트들을 꼬리 정맥 주사를 통하여 덴드리머(R+D)에 의하여 수행되는 C/EBPα-saRNA(R) 3× 용량으로 7일 동안 처리하였다. 대조군 그룹내 NAFLD를 갖는 래트들을 PBS 완충제(PBS), C/ EBPα-saRNA 단독(R), 덴드리머 단독(D), 경구 에제티미브 단독(E), 덴드리머(Sc+D)로 스크램블된 saRNA(Sc), 또는 C/EBPα-saRNA와 경구 에제티미브(R+E)로 치료하였다. 에제티미브는 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 약물이고, 양성 대조군으로서 사용된다. 트리글리세라이드 수준, 콜레스테롤 수준 및 간 크기 및 외형을 포함하는, 마우스들의 체중 및 지방간 상태를 도 31A 및 도 32A 내지 도 32C에 나타낸 바와 같이 기록하고 분석하였다. 도 31A는 덴드리머 및 C/EBPα-saRNA와 경구 에제티미브 중에서 제형화된 C/EBPα-saRNA로 치료된 래트의 체중이 다른 그룹보다 유의하게 적았음을 나타낸다. 도 32A 및 도 32B는 덴드리머 중에 제형화된 C/EBPα-saRNA로 치료된 래트들의 간에서의 트리글리세라이드 및 콜리스테롤 수준이 각각 감소되었음을 나타낸다. 덴드리머에 의하여 수행된 C/EBPα-saRNA로 처리된 래트의 간 크기는 또한 도 32c에 나타낸 바와 같이 대조군 그룹과 비교하여 가장 작게 감소되었다. 간 조직의 조직병리학적 염색 이미지를 도 32D에 나타낸다. PBS 및 Sc+D 대조군으로 치료된 마우스들의 간 조직은 고지방 식이가 공급된 비만 래트들내 지방간으로 인하여 대체로 적색이다. 다른 한편으로, saRNA-C/EBPα-덴드리머(R+D)를 투여받은 실험 그룹의 래트의 간 조직의 조직병리학은 지방 소멸로 인하여 대체로 청색이다.
비만 래트들에서의 인슐린 저항 유전자에 대한 C/EBPα-saRNA의 효과도 연구되었다. FAT/CD36, LPL 및 LXR을 이 연구를 위하여 선택하였다. 치료된 래트들로부터의 조직 샘플을 사용하여 다양한 유전자의 발현 수준을 측정하였다. FAT/CD36, LPL 및 LXR 유전자의 mRNA 전사 수준을 qRT-PCR mRNA 발현 수준에 의하여 시험관내 측정하였다(도 33B 내지 도 33D). 결과는 FAT/CD36의 발현이 감소되었고, 한편, 덴드리머 중에 제형화된 C/EBPα-saRNA로 치료 후 LPL 및 LXR 발현이 증가되었음을 나타낸다. 혈청 콜레스테롤 수준이 감소되었다(도 34). 다른 연구에서, 덴드리머 단독, 스크램블 saRNA 및 C/ EBPα-saRNA-덴드리머로 치료 이후 비만 래트 간 조직으로부터의 C/EBPα, SREBF-1, CD36, ACACB, APOC3, MTP, PPARγ-CoA1α, LDLR, PPARγ-CoA1β, PPARγ, ACACA, MLXIPL, PPARα, FASN, DGAT2의 mRNA 전사 수준을 측정하였다(도 35A 내지 도 35O). 에제티미브를 양성 대조군으로서 사용한다. SREBP1 및 CETP의 발현은 C/EBPα-saRNA에 의하여 감소되었다(데이터는 나타내지 않음).
추가로, BAT 및 WAT 세포내 대사 유전자에 대한 C/EBPα-saRNA의 효과를 평가하였다. BAT 및 WAT 세포를 20nM C/EBPα-saRNA로 각각 형질감염시켰고, 대사 유전자의 mRNA 수준을 도 36A 내지 도 36M 및 도 37A 내지 도 37M에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 시험된 대사 유전자의 발현을 덴드리머 대조군 및 스크램블 RNA 대조군과 비교하여 조절하였다.
지방간 연구의 반복을 또한 수행하였다. 고지방 식이 후, 비만 래트들을 무작위로 실험 및 대조군 그룹에 할당하였다. 실험 그룹에서, C/EBPα 유전자의 전사 활성화를 표준 저 용량으로 간에 표적화된 21bp 이중-가닥의 RNA 올리고뉴클레오타이드-덴드리머(saRNA-덴드리머) 복합체를 사용하여 달성하였고, 이어서, 체중 적응된 약물 용량으로 확인하였다. 체중, 지질 및 에너지 항상성에 대한 saRNA-덴드리머 복합체의 전신 및 국소 효과를 관찰하였다. 결과를 표 11-1 내지 표 11-12 및 도 38 내지 도 40에 나타내었다.
[표 11-1]
Figure 112021045620442-pat00022
[표 11-2]
Figure 112021045620442-pat00023
[표 11-3]
Figure 112021045620442-pat00024
[표 11-4]
Figure 112021045620442-pat00025
[표 11-5]
Figure 112021045620442-pat00026
[표 11-6]
Figure 112021045620442-pat00027
[표 11-7]
Figure 112021045620442-pat00028
[표 11-8]
Figure 112021045620442-pat00029
[표 11-9]
Figure 112021045620442-pat00030
[표 11-10]
Figure 112021045620442-pat00031
[표 11-11]
Figure 112021045620442-pat00032
[표 11-12]
Figure 112021045620442-pat00033
실험 그룹에서, 혈청 콜레스테롤 및 체중이 유의하게 감소되었다. 고 용량의 C/EBPα saRNA는 혈청 트리글리세라이드를 저하시켰고, 혈청 지질단백질 프로파일을 개선시켰고, 백색 지방 조직 함량을 감소시켰다. 유전자 발현 분석은 대조군 그룹과 비교하여 실험 그룹에서 유전자 전사 활성화의 유의한 변화를 나타내었다. 간에서, C/EBPα는 지방산 흡수(CD36) 및 간의 새로운 지질생성에 관여하는 유전자(SREBP-1, ChREBP)의 발현을 유의하게 감소시켰고, 한편, 베타-산화(PPARα, PPARγ-CoA1α, PPARγ-CoA1β) 및 인슐린 민감성 유전자(PPARγ)가 상향 조절되었다. 백색 지방 조직에서, CD36 및 ACACB 유전자의 발현 감소가 발견되었고, 염증 감소 및 베타-산화 증가를 각각 시사하였다. 백색 지방 조직 지질생성에 관여하는 유전자의 하향 조절이 주목되었다(SREBP-1, ACACA, mTOR). 최종적으로, 백색 지방 조직내 PPARγ-CoA1α의 강화된 발현이 또한 관찰되었다. C/EBPα는 NAFLD 모델의 인슐린 저항, 대사 이상 및 체지방에 대한 양성적인 전신 효과로 간 지방증 및 간 에너지 대사를 개선시켰다. C/EBPα saRNA의 저-용량은 간 지질 및 글루코스 대사의 개선 및 백색 지방 조직에 대한 제2의 긍적적인 효과에 의하여 매개될 수 있는 체중에 대한 긍적적인 효과를 가졌다. C/EBPα saRNA의 고-용량은 아마도 보다 광범위한 전신 효과로 인하여 보다 강한 항이상지질혈증 작용을 가졌다.
따라서, C/EBPα-saRNA는 치료학적 제제로서 사용하여 NAFLD를 치료하고 간 세포내 트리글리세라이드 및 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시킬 수 있다. 이는 또한 이를 필요로 하는 환자의 인슐린 저항, 전신 지질혈증, 고인슐린혈증 및 지방증을 감소시키는데 사용될 수도 있다.
Figure 112021045620442-pat00034
실시예 9. C/EBPα-saRNA는 다능성을 조절함
본 발명의 C/EBPα-saRNA를 CD34+ 줄기 세포에 투여하였고, C/EBPα, C/EBPβ, 다능성 인자 SOX2, OCT4, cKit, KLF4 및 NANOG의 상대적 발현을 상이한 농도(25nM, 50nM, 100nM 또는 150nM)의 C/EBPα-saRNA의 형질감염 후 측정하였다(도 41 및 도 42). C/EBPβ, SOX2, OCT4, cKit, KLF4의 상대적 발현은 감소되었고, 한편, C/EBPα 및 NANOG 발현은 증가되었다. 따라서, C/EBPα-saRNA는 줄기 세포의 자기 재생 및 다능성 특성을 조절하는 줄기 세포의 코어 조절 회로를 제어할 수 있다.
Figure 112021045620442-pat00035
실시예 10. C/EBPα-saRNA는 C/EBPα 단백질 이소형을 조절한다
C/EBPα mRNA는 동일한 개방 판독 프레임 내에 상이한 개시 코돈을 사용함으로써 2개의 상이한 번역 이소형: 전장 42kDa 단백질 및 30kDa 절삭형을 생성시킨다. 30kDa 이소형은 N-말단 트랜스활성화 도메인(TAD1)에 결여되어 있지만, 여전히 이의 중심 트랜스활성화 도메인(TAD2)을 보유한다. 이들 이소형들은 유전자 활성화 및 세포 증식에 있어서 상이한 기능을 갖는다. 두 이소형 모두 세포 내에 검출될 수 있고 이소형의 비는 증식 및 분화 제어를 매개하는데 있어서 중요할 확률이 크다[Calkhoven et al., Genes and Development, vol. 14, 1920-1932 (2000); Ramji et al., Biochem J., vol. 365(Pt 3), 561-575 (2002), 이의 전문은 본원에서 참조로 인용됨].
이소형 비에 대한 C/EBPα-saRNA의 효과를 연구하기 위하여, HepG2 세포를 C/EBPα-saRNA(AW1) 50nM 또는 C/EBPα-siRNA 20nM과 음성 대조군으로서 스크램블 올리고뉴클레오타이드(siRNA 및 saRNA)로 형질감염시켰다. 세포를 0시간, 24시간 및 48시간째에 3회 형질감염시켰다. 세포를 전체 단백질 추출에 대하여 72시간째에 수거하였다. 브래드포드(Bradford) 검정을 수행하여 전기영동에 의하여 분리하기 위한 나트륨-도데실-설페이트 폴리아크릴아미드 겔에 부하된 전체 단백질을 정규화하였다. 이어서, 분리된 단백질을 웨스턴 블롯을 위하여 니트로셀룰로스 상에 고정화시켜 C/EBPα 및 C/EBPβ의 단백질 발현을 검출하였다. 단백질의 N-말단 도메인을 인식하는 표준 항체(항체 클론 EP708Y, Millipore®)를 사용하여 이소형의 임의의 하나를 검출하였다. 도 43A의 결과는 C/EBPα의 내인성 수준이 형질감염되지 않은 세포 및 스크램블 형질감염된 세포에서 30kDa 변이체로서 주로 발현되는 것으로 나타남을 보여준다. 이어서, 이는 C/EBPα-siRNA로 형질감염된 세포에서 억제되었다. 34kDa 변이체(LAP, 간 활성화된 단백질로서 정의됨)의 내인성 C/EBPβ 수준은 형질감염되지 않은 세포 및 스크램블 형질감염된 세포에서 주로 발현되는 형태인 것으로 나타난다. C/EBPα-saRNA의 형질감염은 30kDa 변이체(LIP, 간 억제성 단백질로서 정의됨)의 우세한 발현을 야기한다. LIP의 발현은 C/EBPα-siRNA 형질감염된 세포에서 억제되었다.
다른 연구에서는, HepG2 세포를 C/EBPα-saRNA(AW1 및 AW2) 50nM 및 C/EBPα-siRNA 20nM과 음성 대조군으로서의 스크램블 올리고뉴클레오타이드(SiRNA 및 SaRNA)로 형질감염시켰다. 42KDa C/EBPα 이소형만을 인식하는 항체(Cell Signaling Antibody #2843, Cell Signaling Technology®)를 상기 연구에서 사용된 표준 항체 대신에 사용하였다. 도 43B에 나타낸 웨스턴 블롯 결과는 C/EBPα 유전자를 활성화시킴으로써 42KDa C/EBPα 이소형이 상향 조절됨을 확인시켜 주었다. AW1 및 AW2는 둘 다 42KDa C/EBPα 이소형 발현을 증가시켰고, 이는 42KDa C/EBPα 이소형의 상향 조절이 유전자 특이적이고 서열 특이적이 아닐 수 있음을 나타낸다.
다른 연구에서, MCF7 세포를 50nM C/EBPα-saRNA 및 20nM C/EBPα-siRNA와 음성 대조군으로서의 스크램블 올리고뉴클레오타이드(siRNA 및 saRNA)로 형질감염시켰다. 웨스턴 블롯을 수행하여 C/EBPα 및 C/EBPβ 이소형의 발현을 연구한다.
상기 연구는 C/EBPα-saRNA가 다양한 C/EBPα 및 C/EBPβ 이소형을 조정함을 나타낸다. 임의의 이론에 제약하려는 것이 아니지만, 42kDa C/EBPα 이소형의 증가는 C/EBPα-saRNA의 신규한 항-증식 및 기타 치료학적 효과에 기여할 수 있다.
Figure 112021045620442-pat00036
실시예 11. C/EBPα-saRNA 및 기타 C/EBP 패밀리 구성원
HepG2 세포를 정상 RPMI/FBS/PSG 배지에 씨딩하였고, C/EBPα-saRNA과 나노펙타민으로 2× 용량으로 형질감염시켰다. 세포들을 C/EBPα-saRNA 형질감염 후 48시간째에 수거하였고, C/EBPα, C/EBPβ, C/EBPγ, C/EBPδ 및 C/EBPζ의 mRNA 수준에 대하여 분석하였다. 사용된 C/EBPα-saRNA의 농도는 50nM, 100nM, 200nM 및 250nM이었다. 스크램블-saRNA로 형질감염된 세포를 대조군으로서 사용하였다. 도 44A의 결과는 모든 C/EBP 패밀리 구성원의 상대적 발현이 C/EBPα-saRNA 이후 증가하고, 변화는 용량 의존적임을 나타낸다.
추가로, HepG2 세포를 C/EBPα 유전자 발현을 억제하는 siRNA(C/EBPα-siRNA)와 나노펙타민으로 2× 용량으로 형질감염시켰다. 도 44B는 C/EBPα 유전자의 녹-다운(knock-down)을 나타내고, 도 44C는 C/EBP 패밀리의 기타 구성원의 상대적 발현도 저해되었음을 나타낸다. C/EBPα-siRNA의 농도는 20nM이었다. 스크램블 SiRNA는 인비트로겐(Invitrogen)으로부터 획득하였다.
본 연구는 C/EBPα가 C/EBP 패밀리의 기타 구성원의 발현 수준을 조절함을 시사한다.
Figure 112021045620442-pat00037
실시예 12. U87 교모세포종 세포에서의 C/EBPα-saRNA
C/EBPα-saRNA를 miRNA 입체배치로 임상학적 레트로바이러스 복제성 벡터(RRV)로 클로닝하였다. 실험은 벡터-miRNA 입체배치가 U87 교모세포종 세포내 사이토신 데아미나제 유전자 치료요법과 병용하여 작용할지를 조사하였다. 레트로바이러스는 C/EBPα-miRNA라고 하는, miRNA 디자인으로 C/EBPα-saRNA의 이중 가닥의 서열을 발현하고 있었고, 여기서, saRNA 헤어핀 서열은 miR-30 백본 플랭킹 서열로 클로닝되었다. C/EBPα-miRNA는 제한 효소 인식 서열을 추가로 포함할 수 있었다. 제한 효소의 비제한적 예로는 GCGGCCGC의 인식 서열을 갖는 NotI 및 GGCGCGCC의 인식 서열을 갖는 AscI가 포함된다. C/EBPα-miRNA의 하나의 비제한적 예는 아래 및 도 46에 나타나 있으며, 여기서 마이크로RNA는 miR-30이고, C/EBPα-saRNA 가이드 가닥은 AW1 안티센스(서열번호 2)이고, 패신저 가닥은 AW1 센스(서열번호 1)이다. C/EBPα-miRNA는 전이유전자에 부착되어 RNA pol II 프로모터로부터 공동-발현될 수 있다. 이 연구에서, C/EBPα-miRNA는 녹색 형광성 단백질 유전자(GFP)에 부착되었다. GFP- C/EBPα-miRNA는 단일 전사물로서 발현되고 C/EBPα-miRNA는 내인성 miR-30과 같이 드로샤 및 다이서(Drosha and Dicer)에 의하여 프로세싱된다.
Figure 112021045620442-pat00038
도 45에 나타낸 결과에서, U87 세포는 C/EBPα-saRNA(CAW1)로 형질감염되었거나 RRV- C/EBPα-miRNA(miCAW1)로 형질도입되었고, C/EBPα mRNA 전사물 수준은 qPCR에 의하여 측정되었다. 스크램블된 siRNA(con) 및 반딧불이 루시페라제(mifLuc)에 대하여 소형 억제성 헤어핀을 전달하는 레트로바이러스 벡터를 음성 대조군으로서 사용하였다. 4일째에, C/EBPα 유전자 발현을 C/EBPα-saRNA 형질감염으로 1.5배 및 C/EBPα-miRNA 벡터 형질도입으로 2배 상향 조절하였다. 유의한 세포 사멸이 C/EBPα-saRNA에서는 보여졌으나 C/EBPα-miRNA에서는 보여지지 않았다. C/EBPα-miRNA는 프로세싱되기에 더 시간이 필요할 수 있다.
따라서, C/EBPα-saRNA는 miRNA 입체배치로 RRV로 클로닝될 수 있고, 한편, U87 세포내 C/EBPα 유전자 발현을 상향 조절하는 이의 기능을 여전히 보유할 수 있다.
실시예 13. 사람에서의 C/EBPα-saRNA 연구
C/EBPα-saRNA-덴드리머를 임상학적 연구에서 시험하였다. C/EBPα-saRNA의 두 가닥 모두 3'-말단에서 2'-OMe-U 변형(mU)을 갖는다. 서열 및 물리학적 특성을 아래 나타낸다. 4세대(G4) 디아미노부탄(DAB)-코어-PAMAM 덴드리머(NanoSynthons LLC, Michigan)를 사용하여 C/EBPα-saRNA와 복합체를 형성하였다. C/EBPα-sRNA 대 DAB-core-PAMAM의 비는 중량으로 1:3이었다. 이러한 C/EBPα-saRNA-덴드리머 복합체(MTL-501)는 신테틱 앤드 바이오폴리머 케미스트리 코어(Synthetic and Biopolymer Chemistry Core, City of Hope Beckman Research Institute, Duarte CA)에서 합성되었다. 이러한 C/EBPα-saRNA-덴드리머 복합체는 활성 성분만을 함유하는 감압하 동결건조된 분말이고, 바이알당 50mg으로 공급된다.
CEBPA AW-1 센스:
5'-rCrGrG rUrCrA rUrUrG rUrCrA rCrUrG rGrUrC rArUmU-3'(서열번호 249)
CEBPA AW-1 안티센스:
5'- rUrGrA rCrCrA rGrUrG rArCrA rArUrG rArCrC rGrUmU-3'(서열번호 250)
CEBPA AW-1 센스의 분자량: 6641.0g/mole
분자량: 6641.0g/mole
흡광 계수: 201800L/(mole·cm)
nmole/OD260: 4.96
㎍/OD260: 32.91
CEBPA AW-1 안티센스의 분자량: 6710.1g/mole
중량: 6710.1 g/mole
흡광 계수: 209600 L/(mole·cm)
nmole/OD260: 4.77
㎍/OD260: 32.01
C/EBPα-saRNA-덴드리머의 효과를 간경변 환자에 대하여 시험하였다. 간경변 환자들은 35 내지 40g/l의 정상 범위보다 낮은 억제된 혈청 알부민 수준을 갖는다. 이러한 저알부민혈증은 세포외 공간내 알부민의 함량을 희석시켜 물과 나트륨 보유율 및 간세포에 의한 감소된 합성에 의해 야기된다. 알부민 단백질을 간경변 환자들에게 투여하는 것은 광범위하게 사용되어 간 및 신장 기능을 개선하고 순환 기능장애를 감소시킨다[Lee, Korean Journal of Internal Medicine, vol. 27(1), 13-19 (2012); Bernardi et al., Critical Care, vol. 16, 211-217 (2012)]. 이 연구에서, 3용량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 MTL-501을 약 0.5㎎/kg로 1일째, 3일째 및 5일째에 간경변 환자들에게 제공하였다. 혈청 알부민 수준을 도 47에 나타낸 바와 같이 38일째까지 측정하였다. 혈청 알부민 수준의 유의한 증가는 대략 15일째에 관찰되었으며, 이 때 혈청 알부민 수준이 정상 범위로 증가되었다. 혈청 알부민 수준은 34일째까지 정상 범위로 유지되었다.
다른 연구에서는, C/EBPα-saRNA-덴드리머를 사용하여 간경변 환자의 백혈구 카운트를 증가시켰다. 3용량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 MTL-501을 약 0.5㎎/kg으로 1일, 3일 및 5일째에 간경변 환자에게 제공하였다. 상기 환자들의 백혈구 카운트를 도 48에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 환자 1에게 제공된 단일 용량은 C/EBPα-saRNA 10㎎ 및 덴드리머 30㎎을 함유하였다. 환자 3에게 제공된 단일 용량은 C/EBPα-saRNA 20㎎ 및 덴드리머 60㎎을 함유하였다. 두 환자 모두에 대하여, 백혈구 카운트 증가가 2일째의 제1 투약 후 관찰되었고, 보다 큰 증가는 3용량의 C/EBPα-saRNA-덴드리머 MTL-501 치료 후 9일째에 관찰되었다.
사람 연구 결과는 C/EBPα-saRNA-덴드리머가 치료학적 제제로서 사용되어 간 질환 환자들을 치료하고 이를 필요로 하는 환자들의 백혈구 카운트를 증가시킬 수 있음을 시사한다.
실시예 14. 가닥 선택/동정 및 개열 연구
5' 말단에서의 역전된 무염기 변형은 Ago2 복합체내 가이드 위치로 부하되는 것을 방지하는 것으로 나타났다. C/EBPA-saRNA의 안티센스 가닥(AS) 및 센스 가닥(SS)은 5' 말단(b)에서의 역전된 무염기 변형으로 차단되었고, C/EBPA mRNA 발현을 측정하였고, C/EBPA mRNA 발현에 대한 AS 및/또는 SS 가닥 차단의 영향이 측정되었다. 모든 saRNA를 합성하였고, 수중에서 어닐링하였다. RP-HPLC의 순도는 90%였다. 올리고뉴클레오타이드 샘플의 서열은 다음 표에 나타내었다.
[표 12]
Figure 112021045620442-pat00039
DU145 세포를 씨딩시 50nM 올리고뉴클레오타이드 샘플로 역방향 형질감염시키고, 24시간 후 정방향 형질감염시켰고, 72시간째에 수거하였다. C/EBPA, ALB 및 p21 mRNA 발현 수준을 도 49A 내지 도 49C에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 동일한 연구를 10nM 올리고뉴클레오타이드 샘플로 수행하였고, 결과를 도 49D 내지 도 49F에 나타내었다. AW01-500012는 AW01-500000와 유사하게 작용하였고, 이는 SS 차단이 상향 조절에 영향을 미치지 않음을 나타내었다. AW01-500013 및 AW01-500014는 NC-500000과 유사하게 작용하였고, 이는 AS 차단이 상향 조절을 완화시킴을 나타내었다. C/EBPA-saRNA는 AS 가닥을 통하여 작용한다.
RNAi는 표적 mRNA의 개열을 수반한다. 비-개열 서열, 중심 3 염기 쌍의 돌연변이를 시험하여(CEBPA-AW01-500500) CEBPA-saRNA가 표적 EST(AW665812)를 개열시키는지를 측정하였다. 어느 가닥이 가이드로서 작용하는지에 관계없이, 중심 3 염기 쌍의 돌연변이가 비-개열성 saRNA를 생성시킨다. CEBPA-AW01-500500은 음성 대조군 NC-500000과 비교하여 CEBPA 유전자를 상향 조절할 수 있고, 이는 전사물의 개열이 CEBPA 상향 조절에 필요하지 않음을 시사하지만, 상향-조절은 양성 대조군 AW01-500000보다는 적다.
실시예 15. C/EBPα-saRNA는 ecCEBPA RNA 및 EST를 상향 조절함
CEBPA 유전자좌로부터 전사된 기능적 ncRNA인, 추가의 암호화 CEBPA(ecCEBPA)는, DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT1)과 상호작용함으로써 CEBPA 메틸화를 조절하여, CEBPA 유전자 메틸화를 방지한다. ecCEBPA 녹다운은 CEBPA mRNA 발현의 감소 및 DNA 메틸화의 유의한 증가를 유도하였음이 밝혀졌다(Ruscio et al., Nature, vol. 503:371-376 (2013) 및 US 20140171492 to Di Ruscio et al., 이 각각의 전문은 본원에서 참조로 인용됨). DU145 세포는 표 12(상기)에서 올리고뉴클레오타이드로 형질감염되었다. ecCEBPA 및 CEBPA mRNA의 수준을 측정하였고, 도 50A 내지 도 50B(50nM CEBPA-saRNA를 사용) 및 도 50C 내지 도 50D(10nM CEBPA-saRNA를 사용)에 나타내었다. 모든 CEBPA-saRNA는 음성 대조군(NC-500000)을 제외하고 CEBPA mRNA 및 ecCEBPA를 둘 다 상향 조절하였다. 10nM에서, 이중-무염기 변형된 올리고(AW01-500014)는 보다 적은 ecCEBPA의 활성화를 나타내었다.
추가로, DU145 세포내 CEBPA mRNA, AW665812의 EST 수준을 측정하였다. DU145 세포를 씨딩시 표 12(상기)의 50nM 올리고뉴클레오타이드로 역방향 형질감염시키고, 24시간 후 정방향 형질감염시켰고, 72시간째에 수거하였다. 도 50E의 결과는 2회 반복으로부터 수득한 것이었다. 도 50E의 결과는 CEBPA-saRNA가 EST를 r개열하는 대신에 이를 상향 조절하였음을 나타내었다.
실시예 16. 역방향 형질감염 및 정방향 형질감염을 사용한 C/EBPα-saRNA 형질감염 방법
A). HepG2 세포
재료
연구에서 사용된 재료는 배지: RPMI(Sigma, R8758/500ML) 1× 펜 스트렙(Pen strep, Sigma P4333/100ML) 10% FBS(Life 10082147); 24/웰 플레이트(Sigma Z707791/126EA); 리포펙타민 2000(Life 11668027); TransIT/X2(Mirus M6003); RNAiMAX(Life 13778030); Optimem 500mL(Life 11058021); RNeasy Plus Mini Kit(Qiagen 74134); QuantiTect Rev. 전사 키트, 50(Qiagen 205311); Qiashredder 79654; MicroAmp® 광학 접착 필름(Applied Biosystems, 4360954); 바코드가 달린 마이크로앰프® 신속 광학 384/웰 반응 플레이트, 0.1 mL(Applied Biosystems, 4346906); 타크만® 패스트 어드밴스드 마스터 믹스(TaqMan® Fast Advanced Master Mix, 1 × 5mL, Life Tech 4444556); 마이크로앰프® 광학 접착 필름(MicroAmp® Optical Adhesive Film, Life Tech 4360954); 바코드가 달린 마이크로앰프® 광학 96/웰 반응 플레이드(MicroAmp® Fast Optical 96/웰 Reaction Plate with Barcode, Life Tech 346906); 5㎖ 혈청학적 PS 피펫(Sterile, Ind. Wrapped, 200/cs, USA Sci P/2837/5); 10㎖ 혈청학적 PS 피펫(Sterile, Ind. Wrapped, 200/cs, USA Sci P/2837/10); 25㎖ 혈청학적 PS 피펫(Sterile, Ind. Wrapped, 200/cs, USA Sci P/2837/25); 1000uL 팁(USA Sci 1111/2721); 200uL 팁(USA Sci 1111-0700); 및 20uL 팁원(TipOne) 천연 팁(USA Sci 1120-1810)을 포함하였다. 실험에 사용된 타크만® 검정은 CEBPA FAM / TAMRA 프로브(Applied Biosystems, Hs00269972_s1) 및 GusB 내인성 컨트롤 VIC / TAMRA 프로브(Applied Biosystems, Hs99999908_m1) AW1이었다.
실험에 사용된 saRNA/siRNA
실험에 사용된 올리고뉴클레오타이드는 AW1(CEBPA/AW01/500000), AW1/MM(CEBPA/AW01/500100), AW1/2OMe1(CEBPA/AW01/500001), AW1/2OMe2(CEBPA/AW01/500011), 스크램블된 2OMe1(NC/510003), 및 SMARTpool ON/TARGETplus CEBPA siRNA를 포함하였다.
saRNA 취급
올리고뉴클레오타이드를 10mM 트리스/HCl, 20mM NaCl2, 1mM EDTA 중의 1mM로 재수화시켰다. 이는 적정 체적의 5× 어닐링 완충제(50mM Tris/Hcl; 100mM NaCl2; 5mM EDTA)를 우선 가한 다음, RNase/유리수를 가하여 달성되었다. 혼합물을 약하게 와류시켜 재수화를 완료하였다. 동등한 체적의 AS 및 SS 가닥을 약한 와류에 의해 함께 혼합하였다. 조합된 가닥을 포함한 튜브를 95℃에서 milliQ/물의 비커에 넣었다(비등은 허용되지 않았다). 비커를 덮고 물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 분액 어닐링된 saRNA를 -20℃에서 보관하였다. 후속적인 희석을 RNAse/유리 H2O를 사용하여 수행하였다.
HepG2 유지
HepG2 세포를 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI에서 정기적으로 계대배양하여 대수 증식기 성장을 유지시켰다. 계대 수가 10을 초과할 때 배양을 중단하였다.
핵산/리포펙타민 복합체 형성
모든 시약을 진행 전 실온이 되도록 하였다. 1.5ul 리포펙타민 2000을 형질감염당 50ul 옵티멤(Optimem)에 가하였다. saRNA를 50nM의 최종 농도를 위하여 50ul 옵티멤에 가하였다. 희석된 리포펙타민 및 saRNA를 약하게 혼합하였고, 실온에서 5분 동안 배양하였다.
형질감염용 HepG2 세포 제조
세포를 트립신/EDTA로 탈착시키고, 동등한 체적의 성장 배지에서 분쇄하고, 세포 수를 측정하였다. 세포를 1000xg에서 5분 동안 원심분리하고, 세포 펠렛을 성장 배지에 재현탁시켜 성장 배지 400ul가 24 웰 플레이트의 웰에서 40% 컨플루언시를 제공하도록 하였다. 핵산/리포펙타민 복합화를 세포에 약하게 가하고 24 웰 플레이트 포맷에서 평판 배양하였다. 세포, 배지 및 형질감염 복합체의 최종 체적은 500ul이었다. 24시간 후, 세포는 약 40 내지 45% 컨플루언시여야만 한다. 세포를 24시간 후 재형질감염시킨 후, 핵산/리포펙타민 복합화에 대한 동일한 절차를 수행하며, 단 복합체를 400ul 성장 배지가 새롭게 공급된 부착 세포에 가하였다. 세포에 24시간 후 새로운 성장 배지를 공급하였다. 배지 변경 후 24시간째에 RNA 추출을 수행하였다. 모든 형질감염을 3회 수행하였다. 요약하면, 역방향 형질감염 이후 정방향 형질감염이 후속되었다.
RNeasy를 사용한 전체 RNA의 정제
성장 배지 및 용해 세포를 350uL RLT 완충제 중에서 흡인시키고, 수 회 피펫팅하고, QIA슈레더 튜브로 옮겼다. 그 다음, 이를 RNeasy 회전 컬럼을 통하여 옮기고, 세척 단계를 제조업자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 동등한 체적의 70% 에탄올을 용해물에 가하고, 완전히 혼합하였다. 용해물/에탄올 혼합물을 수집 튜브내 필터 카트리지(Filter Cartridge)에 가하고, 30초 동안 15,000xg에서 회전시켰다. 통과액(flow/through)은 폐기하였다. 700uL 세척액 #1을 필터 카트리지에 가하고, 30초 동안 15,000xg에서 회전시켰다. 500uL 세척액 #2/3을 필터 카트리지에 가하고 30초 동안 15,000xg에서 회전시켰다. 제2 세척을 세척액 #2/3을 사용하여 반복하였다. 통과액은 폐기하고, 30초 동안 15,000xg에서 재원심분리하여 미량의 잔여 세척액을 제거하였다. 필터 카트리지를 새로운 수집 튜브에 넣었다. 피펫 용출액 40uL을 필터 중심에 가하였다. 튜브의 캡을 폐쇄하였다. 용출액을 실온에서 30초 동안 15,000xg에서 원심분리시켜 회수하였다.
RNA 정량화
나노드롭(NanoDrop) 분광광도계를 사용하여 RNA 농도를 측정하였다.
cDNA 아카이브의 제조
동량의 RNA(500ng 내지 2㎍)를 각 RT 반응에 대한 투입물로서 사용하였다. RNA 추출 및 정량화 이후 양을 측정하였다. 모든 반응을 빙 상에서 설정하여 RNA 분해 위험을 최소화시켰다. 1). RT 프라이머 믹스 및 5× 퀀티스크립트(Quantiscript) RT 완충제를, RT 프라이머 믹스가 역 전사에 일상적으로 사용되는 경우, 1:4 비로 사전-혼합하였다. 2). gDNA 와이프아웃(Wipeout) 완충제내 어떠한 침전물이라도 와류에 의하여 용해시켰다. 3). 주형 RNA를 빙 상에서 해동하였다. gDNA 와이프아웃 완충제, 퀀티스크립트 역 전사 효소, 퀀티스크립트 RT 완충제, RT 프라이머 믹스 및 RNase/유리수를 실온에서 해동하였다(15 내지 25℃). 4). 게놈 DNA 제거 반응을 표 12에 따라 빙 상에서 준비하였다. 5). 성분들을 혼합한 다음, 빙 상에서 보관하였다.
[표 13]
Figure 112021045620442-pat00040
6). 혼합물을 42℃에서 배양한 다음, 빙 상에 즉시 위치시켰다. 7). 역-전사 마스터 믹스를 표 14에 따라 빙 상에서 제조하였다.
[표 14]
Figure 112021045620442-pat00041
8). 단계 3으로부터의 주형 RNA(14㎕)를 역/전사 마스터 믹스를 함유하는 각각의 관에 가하였다. 9). 성분들을 혼합한 다음, 빙 상에 보관하였다. 10). 혼합물을 42℃에서 15분 동안 항온배양하였다. 1). 혼합물을 95℃에서 3분 동안 항온배양하여 퀀티스크립트 역전사 효소를 불활성화시켰다. 12). 각각의 완료된 역/전사 반응의 분액을 실시간 PCR 믹스에 가하였다. 13). 역/전사 반응을 빙 상에서 보관하고, 실시간 PCR로 직접 진행하거나, 장기간 보관에 대해서는, -20℃에서 보관하였다.
유전자 발현 분석
정량적 PCR 평가를 사용하여 퀀트스튜디오 7 플렉스(QuantStudio 7 Flex) 식시간 PCR 시스템에서 타크만 FAST qPCR에 의한 상대 유전자 발현을 측정하였다. qPCR 반응 플레이트를 제조하는데 필요한 성분들의 체적을 아래 표 14를 사용하여 계산하였다. 주: 추가의 반응은 계산에서 고려되어 시약 이동 동안 발생하는 손실에 대한 과량의 체적을 제공할 수 있다.
다중채널 피펫을 사용하여, 반응 마스터 믹스 6uL을 마이크로앰프® 패스트 옵티컬 384/웰 반응 플레이트의 각 웰에 가하였다. 다중채널 피펫을 사용하여, cDNA 아카이브 반응 플레이트로부터의 cDNA 4uL을 가하였다. 플레이트를 마이크로앰프 광학 접착 필름을 사용하여 밀봉하였다. 플레이트를 열 사이클러가 가중될 준비가 될 때까지 빙 상에 위치시켰다. 모든 qPCR 반응을 3회 수행하였다.
B). DU145 세포
DU145 배양 조건:
Du145 세포는 HeqG2와 비교시 보다 강하게 성장한다. 이는 트립신처리 또는 과-컨플루언시로부터의 스트레스에 덜 민감하다. 정규 배지: Pen/Strep/Glut(Sigma G1146) 및 10% FBS(Life 10082147)가 보충된 RPM1649(Sigma, R8758-500ML).
형질감염용 DU145 씨딩 밀도:
DU145 세포는 HepG2 세포보다 더 신속한 2배 비율을 가지므로, 형질감염에 대한 초기 씨딩 밀도는 낮아질 것이다. 24 웰 포맷: DU145 = 0.8×105 세포/웰; 6 웰 포맷: DU145 = 200×105 세포/웰.
형질감염
DU145 세포의 형질감염은 HepG2 세포와 동일한 절차에 따랐다: 24 또는 6 웰 포맷으로 씨딩하는 당일, 세포를 OptiMEM 배지내 리포펙타민 2000 기반 saRNA 복합화를 세포가 단층으로 부착되기 전에 세포에 가하는 '역방향 형질감염' 단계로 처리하였다. 24시간 후, 배지를 보충하고, 그 후 정방향 형질감염 단계를 수행하였다. 이를 다운스트림 적용을 위한 세포의 수거 전 추가로 24시간 동안 항온배양하였다.
saRNA 취급:
올리고뉴클레오타이드를 10mM Tris-HCl, 20mM NaCl2, 1mM EDTA 중에서 1mM로 재수화시켰다. 이는 적정 체적의 5× 어닐링 완충제(50mM Tris/Hcl; 100mM NaCl2; 5mM EDTA)를 우선 가한 다음, RNase/유리수를 가하여 달성되었다. 혼합물을 약하게 와류시켜 재수화를 완료하였다. 동등한 체적의 AS 및 SS 가닥을 약한 와류에 의해 함께 혼합하였다. 조합된 가닥을 포함한 튜브를 95℃에서 milliQ/물의 비커에 넣었다(비등은 허용되지 않았다). 비커를 덮고 물을 실온으로 서서히 냉각시켰다. 분액 어닐링된 saRNA를 -20℃에서 보관하였다. 후속적인 희석을 RNAse/유리 H2O를 사용하여 수행하였다.
핵산/리포펙타민 복합체 형성
모든 시약을 진행 전 실온이 되도록 하였다. 1.5ul/3ul(24웰/6웰 플레이트) 리포펙타민 2000을 형질감염당 50ul/125 옵티멤에 가하였다(24웰/6웰 플레이트에 대하여). saRNA를 50nM의 최종 농도에 대하여 50ul/125 옵티멤(24웰/6웰 플레이트에 대하여)에 가하였다. 희석된 리포펙타민 및 saRNA를 합하고, 약하게 혼합하고, 실온에서 15분 동안 항온배양하였다.
DU145 세포 형질감염
세포를 트립신-EDTA로 탈착시키고, 그 후 과량의 전체 배지를 가하여 트립신을 탈활성화시켰다. 필요한 경우, 혈구계를 사용하여 세포 수를 측정하였다. 세포를 적당한 씨딩 밀도로 평판 배양하였다. 핵산/리포펙타민 복합화를 액적으로서 분배하고 완충제에 함침된 팁으로 첨가물에 소용돌이를 일으켜 세포에 약하게 가하였다. 24시간 후, 세포는 약 40% 내지 45% 컨플루언시여야만 한다. 세포를 24시간 후 재형질감염시킨 후, 핵산/리포펙타민 복합화에 대한 동일한 절차를 수행하며, 단 복합체를 400ul 성장 배지가 새롭게 공급된 부착 세포에 가하였다 - 정방향 형질감염. 세포를 24시간 후, 이전 단계에 사용된 동일한 정방향 형질감염 기술을 사용하여, 다시 재형질감염시켰다. RNA 추출을 제3 형질감염 후 24시간에 수행하였다.
실시예 17. C/EBPα-saRNA의 변형 스크린
다양한 변형을 갖는 C/EBPα-saRNA로 변형 스크린 연구를 수행하였다. 올리고뉴클레오타이드 샘플의 서열을 다음 표에 나타내었다. DU145 세포를 씨딩시 50nM 올리고뉴클레오타이드로 역방향 형질감염시키고, 24시간 후 정방향 형질감염시키고, 72시간에 수거하였다. CEBPA, ALB, p21 상대 발현 수준을 도 51에 나타내었다. 2'O-Me 변형은 SS에 대하여 보다 우수하게 허용되었다. AS의 SS 반대 5'에서의 불일치는 saRNA의 효능을 증가시켰다.
[표 15-1]
Figure 112021045620442-pat00042
[표 15-2]
Figure 112021045620442-pat00043
실시예 18. C/EBPα-saRNA 시험관내 연구
A). HepG2 세포
HepG2 세포를 다양한 방법을 사용하여 C/EBPα-saRNA로 형질감염시켰다. 비형질감염된 HepG2에 대한 HepG2 세포내 CEBPA 전사의 발현을 이후에 측정하였다. saRNA의 50nM 최종 농도의 정상 형질감염(T), 역방향 형질감염(RT), 1 용량(1), 2 용량(2)을 수행하였다. 세포를 24, 48 및 72시간째에 수거하였다. 도 52A 내지 도 52D의 결과는 역방향 형질감염(RT)이 정상 형질감염(T)과 비교하여 최적임을 확인한다. saRNA의 최적 효과는 역전사 또는 정상 전사 둘 다를 사용하여 72시간째에 검출하였다. 이중 형질감염(2 용량, 제2 형질감염, 제1 형질감염 이후 24시간)으로 4배 이상의 증가가 발생되었다.
B) 시간 경과 연구
HepG2, DU145 및 AML12 세포를 시간 경과 연구를 위하여 C/EBPα-saRNA(CEBPA-AW01-500000)로 형질감염시켰다. 세포를 24-웰 플레이트에서 1.3×105 세포/웰(DU145에 대한 8×104 세포)로 씨딩하고, 역방향 형질감염시킨 다음, 24시간 후 정방향 형질감염시켰다. 배지를 각각의 형질감염 후 4시간에 변경하였다. 세포를 씨딩 후 24, 48 및 72시간째에 수거하였다. CEBPA, ALB, 사이클린 및 p21 mRNA 수준을 측정하였다.
C). HepG2, DU145 및 AML12와 CEBPA-saRNA의 비교
HepG2 및 AML12 씨딩은 1.2×105/웰(24 웰 플레이트 포맷)이었다. DU145 씨딩은 0.8×105/웰(24 웰 플레이트 포맷)이었다. 역방향 형질감염은 0일째에 수행하였고, 정방향 형질감염은 1일째에 수행하였다. 24시간 시점 = 3일째. 48시간 시점 = 4일째. 72시간 시점 = 5일째. 96시간 시점 = 6일째. saRNA 50nM(스크램블 또는 CEBPA)을 형질감염시켰다. 배지를 24시간마다 변경하였다. qPCR을 수행하여 상대 정량화를 측정하였다(기준선 = 형질감염되지 않음). CEBPA, p21 및 알부민 발현을 측정하였다. HepG2 데이터는 도 53A 내지 도 53G에, DU145는 도 54A 내지 도 54G에, AML12는 도 55A 내지 도 55G에 나타내었다.
실시예 19. 제형화된 C/ EBPα-saRNA 시험관내 및 생체내 연구
A). 제형화 CEBPA-saRNA 시험관내 형질감염 분석
CEBPA-saRNA를 NOV340(Marina) 중에서 제형화시켰다. DU145 및 HepG2 세포를 씨딩시 NOV340-CEBPA-saRNA 10nM, 30nM, 100nM 및 300nM로 역 형질감염시키고, 24시간 후 정방향 형질감염시키고, 72시간에 수거하였다. 도 56A 내지 도 56F의 결과는 직접 표적 - CEBPA mRNA와 근위 표적 - 알부민 mRNA 및 p21 mRNA의 표적 인게이지먼트의 증거를 나타내지 않았다.
B). 야생형 마우스들에서의 제형화된 CEBPA-saRNA 생체내 연구
CEBPA-saRNA를 덴드리머 - MTL-501 및 NOV340(Marina) 중에서 제형화시켰다. 두 생체내 연구를 야생형 마우스들에서 수행하였다(각 연구에서 n=5). 야생형 마우스들에게 3 용량의 덴드리머-CEBPA-saRNA 및 NOV340-CEBPA-saRNA를 제공하고, 마지막 용량 후 2일에 마우스들을 희생시켰다(도 57A). 혈청 알부민 수준을 도 57B 및 도 57E에 나타내었다. CEBPA mRNA 수준을 도 57C 및 도 57F에 나타내었다. 알부민 mRNA 수준을 도 57D 및 도 57G에 나타내었다. 혈청 알부민 및 알부민 mRNA 수준이 상향 조절되어, 근위 표적 인게이지먼트를 나타내었다. 그러나, 직접 표적 인게이지먼트의 증거는 없었다.
C). DEN 래트들에서의 제형화된 CEBPA-saRNA 생체내 연구
한 가지 생체내 연구를 DEN 래트(n=6)에서 수행하였다. HCC 모델은 간 경화증 및 자발적 간 종양을 유도한다. 래트들에게 7주 동안 디에틸니트로스아민(DEN)에 이어서 3주 동안 물을 공급하였다. 종양 발달 직후 CEBPA-saRNA의 다양한 제형으로 치료를 개시하였다. 래트들은 5일만에 3회의 IV 주사를 투여받은 후, 7일 동안 모니터링하였다(도 58A). 그 다음, 간 mRNA 및 혈청 단백질의 조직학 및 측정을 위하여 희생시켰다. 12일의 종양 부하를 도 58B에 나타내었다. 12일째의 혈청 빌리루빈 수준을 도 58C에 나타내었다. ALT 간 효소 수준을 도 58D에 나타내었다. 혈청 알부민 수준을 도 58E에 나타내었다. 12일의 콜레스테롤 수준을 도 58F에 나타내었다. CEBPA 상향 조절, 종양 성장의 강한 억제, 간 기능의 개선(혈청 빌리루빈 및 ALT) 및 개선된 간 대사(혈청 콜레스테롤)가 관찰되었다.
실시예 20. 제형화된 C/EBPα-saRNA 생체내 비교
A). 야생 마우스들
CEBPA-saRNA를 덴드리머 - MTL-501 및 NOV340(Marina) - CEBPA/NOV340 중에서 제형화시켰다. 제형을 야생형 마우스들에 투여하였다. 알부민 ELISA 결과를 도 59A 내지 도 57B에 나타내었다. 도 59B는 혈청 알부민 수준이 ELISA 판독을 기준으로 하여 계산할 수 있음을 나타내었다. 알부민은 MTL-501 및 CEBPA/NOV340에 의하여 상향 조절되었다. CEBPA 및 알부민 mRNA 수준을 측정하였다. 전체 RNA를 추출하고, 500ng를 역전사시켰다. CEBPA 및 알부민의 상대 발현 수준을 도 59C 내지 도 59D에 나타내었다. 결과는 CEBPA 및 알부민이 MTL-501 및 CEBPA/NOV340에 의하여 상향 조절됨을 추가로 확인하였다. CEBPA/NOV340의 상이한 용량 수준(0.5㎎/kg 및 3㎎/kg)을 또한 야생형 마우스들에 투여하였다.
B). DEN 래트
CEBPA-saRNA를 덴드리머 - MTL-501 및 NOV340(Marina) - CEBPA/NOV340 중에서 제형화시켰다. 제형을 동물 실험에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 DEN 래트들에 투여하였다. DEN 래트들의 체중, 간 중량, 종양 체적을 아래 표 16, 도 60A 및 도 60B에 나타내었다. 종양 체적은 모든 제형/용량에 대하여 유의하게 감소되었다.
[표 16-1]
Figure 112021045620442-pat00044
[표 16-2]
Figure 112021045620442-pat00045
실시예 21. 작용 연구의 C/EBPα-saRNA 메커니즘
작용의 C/EBPA-saRNA 메커니즘을 연구하는 실험을 수행한다.
1). 항-비오틴 폴리클로날 항체를 사용하는 크로마틴 면역침전(ChIP) 강화된 게놈 DNA를 사용하는 RNA/DNA 상호작용의 분석:
C/EBPα-saRNA 및 스크램블-saRNA를 비오틴으로 표지하였다. HepG2 세포를 비오틴-스크램블-saRNA 또는 비오틴-C/EBPA-saRNA로 형질감염시켰다. 세포를 1% 포름알데히드로 고정하여 RNA/DNA 복합체를 가교결합하였다. 핵 추출물을 초음파처리하여 게놈 DNA를 200 / 300bp 단편으로 전단시켰다. 그 다음, 단편을 항-비오틴 폴리클로날 항체를 사용하여 면역침전시켰다. 그 다음, 면역 복합체를 정제하고, 역 가교결합하고, 프로테이나제 K와 항온배양하였다. 잔존하는 게놈 DNA를 페놀/클로로포름을 사용하여 정제하고, 다음의 게놈 프로모터의 존재에 대하여 스크리닝하였다: CEBPA, CDKN1A(p21), AFP, NAB1(음성 대조군), IGX1A(EpiTect ChIP 음성 대조군 Qiagen).
웨스턴 블롯으로 형질감염된 HepG2 세포내 비오틴-표지된 saRNA의 존재가 확인되었다. 형질감염된 세포 추출물을 항-비오틴 폴리클로날 항체를 사용하여 면역 침전시켰다. 결과를 도 61A에 나타내었다. 형질감염된 HepG2로부터 단편화 게놈 DNA를 분리하는 1.5% 아가로스 겔 전기영동은 도 61B에 나타낸 바와 같다.
비오틴 표지된 saRNA의 ChIP-Seq를 수행하여 saRNA가 게놈을 가로질러 어느 프로모터 영역과 결합하는지를 연구하였다. 항-비오틴을 사용하는 크로마틴 면역 침전된 게놈 DNA을 C/EBPA, AFP, CDKN1A 및 NAB1의 TSS 단편의 존재에 대하여 스크리닝하였다. IGX1A는 배경을 평가하는 당해 검정에 대한 내부 음성 대조군이다. ChIP-qPCR IGX1A 음성 대조군 프라이머는 ChIP 절차 동안 공동-침전되는 비특이적 게놈 DNA의 양을 측정한다. IGX1A는 사람 염색체 12 Ref seq: NC_000012.11에 대한 어떠한 공지된 또는 예측된 구조적 유전자가 결핍된 ORF-유리 유전자간 영역 또는 "프로모터 사막" 내의 특이적 게놈 DNA 서열을 검출한다. 도 62A 내지 도 62E의 결과는 C/EBPA 프로모터 영역만이 존재하였음을 나타낸다.
2). 항 Pol-II를 갖는 ChIP-Seq를 수행하여 프로모터 활성 및 전사 활성의 영역을 확인한다. 기타 항체는 H3K4me3 / H3KAc / H3K27me 등의 후성적 변화의 증거에 대하여 사용될 수 있다.
3). 1) 및 2)의 ChIP-Seq 대신 RIP를 수행하여 ncRNA에서의 saRNA 및 다양한 단백질의 강화를 일단 이들이 동정되면 측정한다.
4). H3K4Me3의 ChIP-qPCR을 수행하여 2)에서 확인된 유전자/프로모터를 입증한다. saRNA는 비오틴 표지되지 않는다.
5). 가닥 특이적 RT-PCR, RACE-PCR 및 RNA-FISH를 포함하는 실험을 C/EBPA 프로모터 및 위에서 확인된 어떠한 기타 표적외 프로모터에 대한 잠재적 안티센스 ncRNA의 동정 및 특성확인을 위하여 수행한다.
6). 세포를 모든 Ago 단백질뿐만 아니라 C/EBPA-saRNA에 대한 SiRNA로 형질감염시켜 어떠한 Ago가 C/EBPA 발현을 상향 조절하는데 필요한지 확인한다.
7). 세포를 CRISPR로 형질감염시켜 표적 프로모터 서열을 돌연변이유발하는 한편, 번역 단백질은 돌연변이유발하지 않아 saRNA가 표적상의 전사 조절을 통하여 작용하는지를 결정한다.
8). 직접 RT-PCR은 프로모터 영역에서 가닥 특이적 전사물을 나타낸다. ncRNA의 증거가 되어야 한다.
9). 전사 활성이 게놈을 가로질러 어디서 발생하는지 연구하기 위하여 핵 런(nuclear run)을 수행한다. 리보솜 차단제를 또한 사용하여 saRNA의 임의의 전사 탈표적 효과를 나타낸다.
10). 세포를 ncRNA를 표적으로 한 갭머, 예를 들면, CEBPA-AS1로 형질감염시켜 ncRNA를 분해한다. saRNA 형질감염 및 CEBPA 상향 조절을 연구하여 ncRNA가 분해시 어떠한 충격이 존재하는지를 결정한다.
실시예 22. 수술 지지 관리용 CEBPA
동물 실험
임상학적으로 관련된 래트 간경변 모델을 본원에서 기재된 바와 같이 사용하였다. 6주령 수컷 위스타 래트(150 내지 180g)를 국립 타이완 대학교의 동물 센터로부터 입수하였다. 래트들을 표준 조건에서 수용하고, 모든 실험을 국립 타이완 대학교의 기관 동물 관리 및 사용 위원회에서 준비한 "실험실 동물의 관리 및 사용 안내"에 따라 수행하였다. 이들 동물에게 디에틸니트로스아민(DEN) 용액(Sigma, St Louis, MO)을 제1주에 100ppm으로 시작하여, 9주 동안 유일한 식수원으로서 매일 제공하였다. 동물들의 평균 BW를 주 1회 측정하고, 이의 식수중 DEN의 농도를 제1주의 BW에 대한 각 주의 BW에 비례하여 조절하였다. DEN 투여 9주 후, 그 때 간 경화증이 주목될 수 있었다. 래트들을 10마리의 세 그룹으로 무작위로 나누었다. 그룹 1은 C/EBPa-saRNA 치료를 받고, 그룹 2는 스크램블-saRNA 치료를 받고, 그룹 3은 PBS를 대신 받고, 대조군으로서 역할을 하였다.
생체내 치료요법에 대하여, C/EBPa-saRNA를 위에서 기재한 바와 같이, RNase/DNase 유리 H2O 100uL; 20nM saRNA 올리고뉴클레오타이드 50uL 및 TEA 코어 PAMAM 덴드리머 50uL로 재구성하였다.
10마리의 간경변 동물들을 제1주에 꼬리 정맥 주사에 의하여 3× 용량으로 치료하였다. 대조군 동물들(n=10)에 동등한 체적의 포스페이트 완충 염수(PBS) 또는 스크램블-saRNA를 주사하였다.
최종 saRNA-C/EBPα:덴드리머 주사 후 7일에, 히긴스 및 앤더슨의 절차에 따라 중간 및 좌측 측두엽의 무균성 제거에 의하여 중심선 개복 후, 모든 래트들에 대하여 부분(70%) 간 절제술을 수행하였다(Higgins GM and Andreson RM, “Experimental pathology of the liver: Restoration of the liver of the white rat following partial surgical removal”, Arch. Pathol. vol.12:186-202 (1931), 이의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로 인용됨). 간략하게는, 일반적인 마취(케타민 40㎎/kg i.p.)하에 양와위의 동물들로 복부에 상부 정중 절개술을 실시한 후, 주위 인대 상에서 조심스러운 절제를 통하여 간의 중간 및 좌측 엽을 이동시켰다. 그 다음, 중간 및 좌측 엽을 베이스에서 라이게이션시키고, 절제하였다. 그 다음, 후속적인 조직학적 검사를 위하여 수거한 간 조직을 수 부분으로 나누고(수술후 제0일, POD 0의 샘플로 표지됨), 10% 포르말린에 침지시키는 한편, 잔여물을 액체 질소 중에서 신속하게 냉동시키고, 단백질 및 분자 분석에 필요할 때까지 -80℃에서 보관하여 2주 후 동물을 CO2 흡입으로 희생시켰을 때 수득한 조직(수술후 제7일, POD 7의 샘플로 표지됨)과 비교하였다. 간 절제 동안 절제된 간 엽뿐만 아니라 후속 기간의 종료시 절단된 것을 비교를 위하여 확인된 간 대 체중 비(LW/BW × 100%)로 또한 중량 측정하였다. 간 중량 변화를 간 재생률(RR)로 평가하였다. RR은 안락사시 체중 100g당 간 중량/ 체중 100g당 수술전 추정된 간 중량으로서 정의된다(Anderson KJ et al., “Postoperative but not preoperative treatment with sorafenib inhibits liver regeneration in rat”, J Surg Res, vol.191(2): 331-338 (2014), 이의 내용은 본원에서 전체적으로 참조로 인용됨). 수술전 추정된 전체 간 중량은 절제 간 중량으로부터 계산하였다(수술전 전체 간 중량의 70%). 이 모델에서, 재구성 공정의 개시는 12 내지 16시간 후 발생하여, 재생 자극의 24시간 후 DNA의 합성의 제1 피크에 이른 후, 36 내지 48시간으로 또 다른 덜 강한 피크가 후속된다. 제거된 간 질량의 회복은 2 또는 3주 내에 발생한다.
면역조직화학 및 조직학적 염색
부분 절제술 후 간의 재생 수용력을 검출하기 위하여, 모든 래트들에게 간 절제 후 제7일에 희생시키기 전 2시간에 100㎎/kg 체중의 투여량으로 BrdU의 단일 IP 주사(Sigma; St Louis, MO)를 제공하였다. 간 절제 동안 절제된 간 엽뿐만 아니라 후속 기간의 종료시 절단된 것을 고정하고, 파라핀 포매하고, 다음과 같이 6㎛ 절편으로 가공하였다. BrdU의 면역 염색을 간 절제 후 간에 대하여 수행하였다. BrdU의 염색을 위하여, 절편을 60분 동안 단일클론 마우스 항-BrdU 1:100(MO744 클론 BU20A; DAKO Sweden AB)과 항온배양한 다음, 25분 동안 2차 항체인, 비오티닐화 폴리클로날 토끼 항-마우스 1:400(E0464; DAKO Sweden AB)의 항온배양을 후속하였다. 그 다음, 절편을 ABC 벡타스타인 표준 키트(PK 6100; Vector Laboratories, Burlingame, CA)로 30분 동안 항온배양하고, DAB Immpact(Vector Laboratories) 기질로 5분 동안 전개하였다. 절편을 헤마톡실린으로 대비염색하였다(Mayers Hematoxylin; Histolab, Goteborg, Sweden). BrdU의 표지 지수를 간세포의 총 수에 대한 각각 양으로 염색된 간세포 핵 사이의 비로서 계산하였다. 절편의 15개의 무작위로 계수된 필드로부터의 누적 평균 값을 광 현미경(400×)하에 계산하였다.
Ki-67 또는 증식 세포 핵 항원(PCNA)의 IHC 입증을 위하여, 조직 절편을 내인성 퍼옥시다제에 대하여 ◎칭시키고, 600W에서 100C의 전자 레인지내 항원 재생 용액(0.01M 시트레이트 완충제, pH 6.0)에 15분 동안 넣었다. 카제인 블록 내에서 배양 후, 단일클론 마우스 항-래트 Ki-67 특이적 항체(클론 MIB-5, 이소타입 IgG1; Dako, Glostrup, 덴마크) 또는 마우스 MAb 항-PCNA(클론 PC10; DAKO)를 각각 1:20 및 1:5000의 희석으로 절편에 가하였다. 절편을 4℃에서 4일 동안 1차 항체로 배양하였다. 절편을 세척하고, 양성 신호를 엔비젼(EnVision)+ 호스래디쉬 퍼옥시다제 표지된 항-마우스 검출 시스템(Dako)을 사용하여 가시화시켰고, 절편을 헤마톡실린으로 대비 염색하고, 탈수시키고, 고정시켰다. 세포의 수를 각 슬라이드당 5개의 상이한 관점에서 계수하고, PCNA 또는 Ki-67 양성/총 간세포의 비를 계산하였다.
혈청의 생화학적 분석
간 절제 및 희생 직전, 혈액 샘플을 정맥 천자에 의하여 수집하고, 즉시 4℃에서 1300xg에서 원심분리하고, 혈장을 생화학적 분석을 위하여 -20℃에서 유지시켰다. 알부민, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 총 빌리루빈 및 감마-글루타밀 트랜스펩티다제(γ-GT) 수준이 상업용 효소 키트와 자동 생화학 분석기(200FR; Toshiba, 일본)를 사용하여 측정하였다. 간 절제 전 혈액 수준은 표준 수준과 같이 기술되었다.
결과
실시예 1에 나타낸 바와 같이, 간 경화증/HCC을 앓는 수컷 위스타 래트의 C/EBPa-saRNA의 정맥내 주사는 알부민의 증가된 순환 수준, 간 기능의 개량 및 감소된 종양 부하를 촉진시켰다.
70% 간 절제 후 간경변 동물의 생존:
각 그룹으로부터의 10마리의 래트를 생존율의 확인을 위하여 수술하였다. 70% 간 절제 후, 간경변 동물들을 생존율에 대하여 모니터링하였다. 대조군 동물의 50%(5/10) 및 스크램블된-saRNA 그룹의 50%(5/10)가 7일째에 죽었으나, C/EBPA-saRNA에 의하여 치료된 동물들의 생존율은 100%(10/10)였다. C/EBPA-saRNA의 치료 후 현저히 간경변 동물들의 외과적 사망률 감소가 주목되었다(피셔의 정확 검증에 의하여 p=0.03 대 대조군 그룹 또는 스크램블된-saRNA 그룹).
잔여 간 재생:
간 절제 후 7일에, 재생률은 그룹 2(p=0.006) 및 그룹 3(p= 0.01)과 비교하여 그룹 1의 C/EBPA-saRNA 후 현저한 증가를 나타내는 반면, 그룹 2와 그룹 3의 현저한 차이는 없었다. 그룹 3의 증가된 비율은 간 절제 전 후에 세 그룹 사이의 현저한 차이가 없음을 나타내는 체중 변화에 의하여 설명될 수 없다(데이터는 나타내지 않음).
Brd U 표지 지수:
Brd U 표지 세포의 수는 대조군 그룹(p=0.001) 및 스크램블된-saRNA 그룹(p=0.024)과 비교하여 간 절제 후 7일째에 C/EBPA-saRNA 그룹에서보다 훨씬 높았다. 대조군 그룹으로부터 수득한 간내 일부 영역은 Brd U 양성 염색된 세포를 함유하지 않았다.
PCNA 및 Ki67 검정:
PCNA 양성 염색된 세포의 수는 간 절제 후 7일째에 C/EBPA-saRNA 그룹에서보다 훨씬 높았다. PCNA 표지 지수는 대조군 그룹(p=0.017)과 대조적으로 C/EBPA-saRNA 그룹에서 현저히 높았지만 스크램블된-saRNA 그룹(p=0.06)에 대해서는 그렇지 않았다. Ki-67 표지 지수는 대조군(p=0.001) 및 스크램블된-saRNA 그룹(p=0.014) 둘 다와 대조적으로 C/EBPA-saRNA에서 현저히 높았다.
예비치료 간 중량/체중, 후치료 간 중량/체중, 재생률 및 BrdU, PCNA 또는 Ki-67 표지 지수의 수를 표 17 및 도 63A 내지 도 63D에 나타내었다.
[표 17-1]
Figure 112021045620442-pat00046
[표 17-2]
Figure 112021045620442-pat00047
논의
C/EPBa-saRNA의 잠재적 치료학적 값을 시험하기 위하여, 간경변 래트 모델을 사용하는 생체내 시험을 후속적으로 수행하였다. C/EPBa-saRNA의 표적화 전달을 위하여, 이중 RNA 분자를 양이온성 PAMAM 덴드리머에 연결하였다. 이러한 나노입자는 이전에 평가한 바 있는데, 여기서 생물학적 분배 연구로 나노입자가 인식 가능한 독성 없이 말초 혈관 단핵 세포 및 간에 우선적으로 축적됨이 입증된다. 1주의 과정에 걸친 C/EPBa-saRNA-덴드리머의 정맥내 주사로 PBS 대조군 또는 스크램블-saRNA-덴드리머 대조군 그룹과 비교하여 70% 간 절제 후 생존율의 현저한 개선이 나타났다.
추가로, 간 재생의 개선이 C/EBPa-saRNA- 치료 그룹으로부터의 간 절편에 Brd U, PCNA 및 Ki-67 염색 증가에 의하여 검출되었다. 임상학적 전망으로부터, 이는 간경변 환자의 외과적 사망률을 감소시키고 간 절제로부터의 회복을 촉진하는 흥미로운 치료 방안을 나타낸다.
결과는 C/ EPBa-saRNA의 반복 치료가 간 절제 후 래트의 섬유증 간의 재생에 양성적인 영향을 미칠 수 있고, 이는 간경변 동물의 외과적 사망률을 감소시킴을 시사한다.
CEBPA 치료에 대한 가설
HCC에 관여하는 유전자는 CEBPA, CEBPB 및 HNF4를 포함한다. 어떠한 이론으로라도 제약하려는 것은 아니지만, 도 64에 나타낸 바와 같이, CEBPA는 분화 암(60%) 및 비분화 암(40%)을 포함하는 HCC 암뿐만 아니라 알부민 생성 실패 및 응고 인자를 유발하는 간 부전에 수반된다. 도 64는 또한 다양한 치료요법에 대한 환자 계층화를 포함하였다. 차일드-푸(Child-Pugh)는 간 경화증에 대한 스코어링 시스템이다. A는 건강한 것이고, C는 매우 건강하지 못한 것이다. 분화는 HCC 종양을 말한다. %는 진보된 HCC 환자 개체수에 대한 기술된 분화의 비율의 추산이다. CEBPA-saRNA는 CEBPB-LIP-20KD의 폐기 후 저 CEBPA 발현을 갖는 HCC 및 고 CEBPA를 갖는 HCC에서와 같은 명백한 증식 조건에 사용될 수 있다. 그 동안, CEBPA-saRNA는 주요 간 절제 후 간 재생을 보조하는데 사용될 수 있다. 이는 문맥에 따라, 증식을 중단하거나 증식을 강화시키는데 있어서 임상학적으로 유용할 수 있다. 그러므로, CEBPA는 래트 간의 70% 제거 후 재생률을 개선시킴에 따라, 지지적 관리로서 사용될 수 있다.
실시예 23. 추가의 saRNA 서열
생물정보학 핫스팟(AW1, AW2, PR2)에 대한 뉴클레오타이드 워크를 수행하였다. saRNA 서열을 교차 반응성에 대하여 예비 스크리닝하고, 잠재적 탈표적 효과를 최소화시켰다. saRNA의 서열을 표 18에 나타내었다.
[표 18-1]
Figure 112021045620442-pat00048
Figure 112021045620442-pat00049
[표 18-2]
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saRNA를 HepG2 세포에서 사중으로 bDNA 검정 시스템으로 스크리닝하였으며, 여기서 CEPBPA mRNA(표적), 알부민 mRNA(다운스트림) 및 p21 mRNA(다운스트림) 수준이 측정되었다. 결과를 도 65A 내지 도 65C에 나타내었다. 이는 또한 DU145 세포에서 스크리닝하였으며, 여기서 CEBPA mRNA(표적) 및 p21 mRNA(다운스트림) 수준이 측정되었다. 모든 세포는 0시간에 역방향 형질감염되고, 24시간에 정방향 형질감염된 다음, 72시간에 수거하였다. 결과를 도 65D 내지 도 65E에 나타내었다. saRNA의 두 농도를 사용하였다: 8nM 및 50nM.
일부 saRNA의 용량 반응 연구를 HepG2 및 DU145 세포에서 4중으로 bDNA 검정 시스템으로 수행하였다. HepG2 세포내 CEBPA mRNA(도 66A), 알부민 mRNA(도 66B), 및 p21 mRNA(도 66C) 수준을 측정하였다. 결과를 GAPDH로 정규화하고, HepG2 세포내 GAPDH mRNA 수준은 도 66D에 나타내었다. DU145 세포내 CEBPA mRNA(도 66E) 및 p21 mRNA(도 66F) 수준을 측정하였다. 결과를 GAPDH로 정규화하고, DU145 세포내 GAPDH mRNA 수준을 도 66G에 나타내었다. 모든 세포를 0시간에 역방향 형질감염시키고, 24시간에 정방향 형질감염시킨 후, 72시간에 수거하였다. 네 가지 농도의 saRNA가 사용되었다: 1.25nM, 2.5nM, 5nM 및 10nM.
HepG2 세포를 씨딩시 50nM CEBPA-AW01-510000(XD-03302)로 역방향 형질감염시키고, 24시간 후 정방향 형질감염시키고, 72시간에 수거하였다. ALB, CEBPA, ecCEBPA 및 STAT3의 활성화가 도 67에 나타낸 바와 같이 관찰되었다.
표 18의 saRNA 서열은, 예를 들면, 이것으로 제한되지는 않지만, 표 19에 나타낸 바와 같은 2'O-Me 변형, 역 무염기 변형으로 변형되었다. HepG2 및 DU145 세포는 다양한 농도(5nM 및 10nM)의 화학적으로 변형된 saRNA 서열로 형질감염되었고, CEBPA mRNA, p21 mRNA, 알부민 mRNA 및 AFP mRNA 수준은 bDNA 검정으로 측정되었다. 결과를 아래 표(표 20-26) 및 도 68A 내지 도 68E 및 도 69A 내지 도 69B에 나타내었다. 가성-치료 세포에서의 발현 = 1. 도면의 어두운 색상은 부모의 saRNA였다. 도면의 옅은 색상은 음성 대조군이었다. DU145 세포는 Aha1 siRNA로 형질감염시켰고, Aha mRNA 수준은 형질감염 대조군으로서 측정하였다(도 69C).
[표 19-1]
Figure 112021045620442-pat00052
Figure 112021045620442-pat00053
[표 19-2]
Figure 112021045620442-pat00054
Figure 112021045620442-pat00055
[표 20]
Figure 112021045620442-pat00056
[표 21]
Figure 112021045620442-pat00057
[표 22]
Figure 112021045620442-pat00058
[표 23]
Figure 112021045620442-pat00059
[표 24]
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[표 25]
Figure 112021045620442-pat00061
[표 26]
Figure 112021045620442-pat00062
또한, 형질감염 최적화 연구를 단일 형질감염 및 이중 형질감염으로 수행하였다. HepG2 세포를 24 웰 포맷으로 씨딩하였다(1.0×105 세포/웰). 단일 형질감염을 다양한 양(5nM, 10nM, 15nM 및 20nM)의 CEBPA-saRNA를 사용하여 수행하였다. AW1 및 AW1+1을 시험하였으며, 여기서 두 CEBPA-saRNA의 표적은 1 뉴클레오타이드 떨어져 있다. AW1은 AW01-5000000을 말하고, AW1+1은 AW01-51000(AW1-51로도 공지됨)을 말한다. 세포를 qPCR 분석에 대하여 24시간, 48시간 및 72시간에 수거하였다. 대안으로, 이중 형질감염 방법을 사용하였다. 역방향 및 정방향 형질감염(이중 형질감염)을 다양한 양의 CEBPA-saRNA(AW1+1-CEBPA-saRNA 5nM, 10nM, 15nM 및 20nM)를 사용하여 수행하였다. 세포를 qPCT 분석에 대하여 24시간, 48시간 및 72시간에 제2 형질감염 이후 수거하였다. 단일 형질감염 결과를 도 70A에 나타내었고, 이중 형질감염 결과는 도 70B에 나타내었다. 단일 형질감염 방법 또는 이중 형질감염 방법으로, 최적화 결과를 AW1+1로 달성하였다.
CEBP-루시페라제 리포터 검정을 HegG2(P8) 세포에서 수행하였다. CEBP 반응 요소(ATTGCGCAAT)를 mCMV 프로모터의 조절하에 루시페라제 리포터 유전자로 구성하였다. 이는 이중 리포터 카세트였고, 그러므로 형질감염 효율을 정규화하고 세포 생존력을 모니터링하기 위한 내부 대조군으로서 레닐라 루시페라제를 가졌다. 그 다음, 이러한 이중-CEBP(luc) 리포터 검정은 AW50 대 AW51에 반응하여 세포내 CEBPA 전사 활성을 신속하게 모니터링할 수 있을 것이다.
씨딩 밀도는 96 웰 포맷 1.5×105 세포/웰이었다. 100uL RPMI 중의 5% FCS(NO PSG)를 역방향 형질감염에 대한 1차 씨딩에 사용되었다. FCS는 세포 배양 동안 염기 배지를 보충하는데 사용되는 소 태아 혈청을 말한다. PSG는 페니실린, 스트렙토마이신 및 L-글루타민을 말한다. 페니실린과 스트렙토마이신 조합은 그램 양성 및 그램 음성 박테리아의 성장을 방지한다. 리포펙타민 2000:saRNA:루시페라제 구성물 복합체는 50uL RPMI 중에 있었다. 총 체적/웰은 150uL였다. 스크램블, AW-50(CEBPA-AW1-500000로도 공지됨) 또는 AW51(CEBPA-AW1-510000로도 공지됨) 농도는 10ng/웰이었다. CEBPA-반응-요소-Luc-플라스미드는 100ng/웰이었다. CEBPA 반응 요소(CRE) 플라스미드는 사이토메갈로바이러스 프로모터의 레닐라 다운스트림 이외에 루시페라제 유전자의 직렬 CRE 반복 업스트림을 함유하여 형질감염 효율을 검출한다. CEBPA가 전사되고 번역될 때, 이는 이러한 리포터 카세트에 결합되고 루세퍼라제의 발현을 유발할 것이다. CEBP-반응성 요소 루시페라제 구성물은 키아젠으로부터 시판중이다(Catalogue CCS-001L). 전체 RPMI + 10% FCS + PSG는 정방향 형질감염에 대하여 사용되었다. 세포를 정방향 형질감염 이후 48시간 또는 초기 씨딩 후 72시간에 수거하였다. 20uL 수동 용해 완충제, 50uL LARII Luc 효소 기질, 레닐라 판독을 위한 50uL 정지 반응을 사용하였다. LARII는 프로메가(Promega)에 의하여 기재된 바와 같이 루시페라제 활성화 시약 II이다(Catalogue E1910). 시약은 마그네슘, 및 루시페라제의 효소 활성에 필요한 ATP 이외에 기질(루시페린)을 함유하여 세포로부터 발생된 섬광에 대한 루시페릴-AMP 중간체를 발생시킨다. 판독 파라미터는 2초 예비 판독 지연 이후 10초 측정 기간이었다. 결과를 표 27 및 도 71에 나타내었다. CEBPA-Luc 반응은 AW50(avv RLU: 14.87) 및 AW51(avv RLU: 24.20) 둘 다로 보여졌다. 스크램블 유도된 CEBPA-Luc 반응은 avv RLU가 4.42였다. 그러므로, AW50(CEBPA-AW1-500000으로도 공지됨) 및 AW51(CEBPA-AW1-510000으로도 공지됨) 둘 다 루시페라제 리포터 검정에서 상향 조절을 나타내었다.
[표 27]
Figure 112021045620442-pat00063
추가로, 말초혈 단핵 세포(PBMC) 사이토카인 검정을 수행하여 면역능을 측정하였다. 말초혈 단핵 세포(PBMC)에 의한 시험관내 사이토카인 생성을 면역능의 지표로서 측정하였다. PBMC 검정을 AW50 및 AW51의 다양한 변형에 대하여 수행하였다. 익명의 두 공여자로부터 전혈을 수득하고 감염원에 대하여 예비 스크리닝하였다. 사람 말초혈 단핵 세포를 원심분리에 의하여 분리하고, 웰당 ~100,000 세포로 평판 배양하였다. DOTAP를 사용하여 saRNA의 형질감염을 수행하였다. 형질감염 후 ~20시간에 상청액을 수거하고 ELISA에 의하여 IFN-α 및 TNF-α 생성에 대하여 즉시 검정하였다. 각각의 치료를 모든 두 공여자에 대하여 2회 분석하였다. saRNA의 서열을 아래 표 28에 나타내었다.
[표 28-1]
Figure 112021045620442-pat00064
[표 28-2]
Figure 112021045620442-pat00065
TNF-α 반응에 대한 PBMC 검정에서, 새로이 분리된 PBMC를 DOTAP(ds-RNA)로 형질감염시켰다. 평활 말단 25 mer RNA(형질감염됨), CpG-구동 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드(직접 배양), chol-접합된 siRNA(직접 배양)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 배양 시간은 20시간이었다. hsTNF-α에 대한 ELISA를 수행하였다. 결과를 도 72A 및 표 29에 나타내었다.
[표 29-1]
Figure 112021045620442-pat00066
[표 29-2]
Figure 112021045620442-pat00067
INF-α 반응에 대한 PBMC 검정에서, 새로이 분리된 PBMC를 유전자리포터-2 대조군(ds-RNA)으로 형질감염시켰다. 평활 말단 25 mer RNA(형질감염됨), CpG-구동 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드(직접 배양), chol-접합된 siRNA(직접 배양)를 양성 대조군으로서 사용하였다. 배양 시간은 20시간이었다. hsTNF-α에 대한 ELISA를 수행하였다. 결과를 도 72B 및 표 30에 나타내었다.
[표 30-1]
Figure 112021045620442-pat00068
[표 30-2]
Figure 112021045620442-pat00069
기타 양태
본 발명의 개시 내용이 이의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 설명은 본 개시 내용을 예시하려는 것이고 이의 범위를 제한하는 것이 아니며, 이의 범위는 첨부한 청구의 범위에 의해서 정의되는 것임을 이해하여야 한다. 기타 측면, 이점 및 변형은 다음 청구의 범위 내이다.
SEQUENCE LISTING <110> MINA THERAPEUTICS LIMITED <120> C/EBP ALPHA SHORT ACTIVATING RNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE <130> 2058.1008PCT <150> US 61/907,732 <151> 2013-11-22 <160> 384 <170> KopatentIn 3.0 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 1 cggucauugu cacugguca 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 2 ugaccaguga caaugaccg 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 3 agcugaaagg auucauccu 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 4 aggaugaauc cuuccagcu 19 <210> 5 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source 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Synthetic oligonucleotide" <220> <221> source <223> /note="Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide" <400> 28 cgguggacaa gaacagcaac gaguacc 27 <210> 29 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 29 cugaguaauc gcuuaaagau u 21 <210> 30 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 30 ucuuuaagcg auuacucagu u 21 <210> 31 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 31 gaaacuuuag cgagucagau u 21 <210> 32 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide" <400> 32 ucugacucgc uaaaguuucu u 21 <210> 33 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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tcctcacccc caccaccgcg ccctcaccac cgcccctgcc 600 ccaccgtccc tgccccccgc cactcctctg ggaccctggg ccttctggag caggtcacag 660 tggtgccctc tccccatctt cagatcatca gatgtggtct ataatgcgtt ttccttacgt 720 gtctgatcaa tccccgattc atctaccctg ctgacctccc agtgacccct gacctcactg 780 tgaccttgac ttgattagtg ccttctgccc tccctggagc ctccactgcc tctggaattg 840 ctcaagttca ttgatgaccc tctgacccta gctctttcct tttttttttt t 891 <210> 36 <211> 2535 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 gaggggccga ggccagcccc ggagaggaga aaacccgcgg gcctggccgg gtgcaggcca 60 cccttgccgg cggatcggaa tccccgccca caccgtggtc tttccagcac cgcagacacc 120 tgccggctcc tcccgagcgg agctcagggc tgacaaagcg cggtcagagc ggccgcttac 180 tggggctcgc ccgctcctta gagcactggc aatgatgtgc ggatcctcgc tgctgctgct 240 gggaaactgt tgagtggctg aatgacccca ggggaccctg ggagagctct gaagccctca 300 gccaccaagt ggctgggctg gcaagggttc attcattcat tcaacaaata cgaatgtgca 360 gcggtgctgg ggtcatgatg gctcggtggg cagcgagggg ccgggccggc tggaggagca 420 cagtgcggat tctgtcgcca ctgggacact gtgaaccagg agtgagtcgg agctgccgcg 480 ctgcccaggc catggactgt gaggtcaaca acggttccag cctcagggat gagtgcatca 540 caaacctact ggtgtttggc ttcctccaaa gctgttctga caacagcttc cgcagagagc 600 tggacgcact gggccacgag ctgccagtgc tggctcccca gtgggagggc tacgatgagc 660 tgcagactga tggcaaccgc agcagccact cccgcttggg aagaatagag gcagattctg 720 aaagtcaaga agacatcatc cggaatattg ccaggcacct cgcccaggtc ggggacagca 780 tggaccgtag catccctccg ggcctggtga acggcctggc cctgcagctc aggaacacca 840 gccggtcgga ggaggaccgg aacagggacc tggccactgc cctggagcag ctgctgcagg 900 cctaccctag agacatggag aaggagaaga ccatgctggt gctggccctg ctgctggcca 960 agaaggtggc cagtcacacg ccgtccttgc tccgtgatgt ctttcacaca acagtgaatt 1020 ttattaacca gaacctacgc acctacgtga ggagcttagc cagaaatggg atggactgaa 1080 cggacagttc cagaagtgtg actggctaaa gctcgatgtg gtcacagctg tatagctgct 1140 tccagtgtag acggagccct ggcatgtcaa cagcgttcct agagaagaca ggctggaaga 1200 tagctgtgac ttctatttta aagacaatgt taaacttata acccacttta aaatatctac 1260 attaatatac ttgaatgaaa atgtccattt acacgtattt gaatggcctt catatcatcc 1320 acacatgaat ctgcacatct gtaaatctac acacggtgcc tttatttcca ctgtgcaggt 1380 tcccacttaa aaattaaatt ggaaagcagg tttcaaggaa gtagaaacaa aatacaattt 1440 ttttggtaaa aaaaaattac tgtttattaa agtacaacca tagaggatgg tcttacagca 1500 ggcagtatcc tgtttgagga aagcaagaat cagagaagga acatacccct tacaaatgaa 1560 aaattccact caaaataggg actatctatc ttaatactaa ggaaccaaca atcttcctgt 1620 ttaaaaaacc acatggcaca gagattctga actaaagtgc tgcactcaaa tgatgggaag 1680 tccggcccca gtacacaggg gcttgacttt ttcaacttcg tttcctttgt tggagtcaaa 1740 aagaaccact tgtggttcta aaaggtgtga aggtgattta agggcccagg tcagccactg 1800 tttgtttaca aaatcaggta actaactgca tacacttttt ctctttccat gacatcaaga 1860 ctttgctaaa gacatgaagc cacgggtgcc agaagctact gcgatgcccc gggagttagc 1920 cccctggtaa tagctgtaaa cttccaattt ctagccatac gctcagctca tccatgcctc 1980 agaagtgcat ctggagagaa caggtttcta agcataaaag atgaaagagc agttggactt 2040 tttaaaaatt cagcaaagtg gttccctctc ttagggacag tcaaaaccaa gtcacttagg 2100 tagtaccaaa ataaataagg aaaagcttag ctttagaaac agtgcaacac tggtctgctg 2160 ttccagtggt aagctatgtc ccaggaatca gtttaaaagc acgacagtgg atgctgggtc 2220 catatcacac acattgctgt gaacaggaaa ctcctgtgac cacaacatga ggccactgga 2280 gacgcatatg agtaagggca ctgacggact catgatttct tcttaccaga tgctttcctg 2340 ttctttaaga gtttaaaatc atcagaaagg aaaaacaaac tctatattgt tcagcatgca 2400 atacatacca cgctagggct ggctcaattg aaagtgggca aaagcttaca aatactaaaa 2460 agaagtgctg ccgcgcagtg tggaggccac tgtttggaaa taaatcttcc taacactaca 2520 aaaaaaaaaa aaaaa 2535 <210> 37 <211> 2938 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 gagtgagtca tctctgttct gctttaggag taaagtttac cctgcagttc cttctgtggt 60 gaagttttct ctttctctcg gagaccagat tctgcctttc tgctggaggg aagtgttttc 120 acaggttctc ctccttttat cttttgtgtt ttttttcaag ccctgctgaa tttgctagtc 180 aactcaacag gaagtgaggc catggaggga ggcagaagag ccagggtggt tattgaaagt 240 aaaagaaact tcttcctggg agcctttccc acccccttcc ctgctgagca cgtggagtta 300 ggcaggttag gggactcgga gactgcgatg gtgccaggaa agggtggagc ggattatatt 360 ctcctgcctt ttaaaaagat ggacttcagc agaaatcttt atgatattgg ggaacaactg 420 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tctaccaact catggaccac agtaacatgg actgcttcat ctgctgtatc 1320 ctctcccatg gagacaaggg catcatctat ggcactgatg gacaggaggc ccccatctat 1380 gagctgacat ctcagttcac tggtttgaag tgcccttccc ttgctggaaa acccaaagtg 1440 ttttttattc aggcttgtca gggggataac taccagaaag gtatacctgt tgagactgat 1500 tcagaggagc aaccctattt agaaatggat ttatcatcac ctcaaacgag atatatcccg 1560 gatgaggctg actttctgct ggggatggcc actgtgaata actgtgtttc ctaccgaaac 1620 cctgcagagg gaacctggta catccagtca ctttgccaga gcctgagaga gcgatgtcct 1680 cgaggcgatg atattctcac catcctgact gaagtgaact atgaagtaag caacaaggat 1740 gacaagaaaa acatggggaa acagatgcct cagcctactt tcacactaag aaaaaaactt 1800 gtcttccctt ctgattgatg gtgctatttt gtttgttttg ttttgttttg tttttttgag 1860 acagaatctc gctctgtcgc ccaggctgga gtgcagtggc gtgatctcgg ctcaccgcaa 1920 gctccgcctc ccgggttcag gccattctcc tgcctcagcc tcccgagtag ctgggactac 1980 aggggcccgc caccacacct ggctaatttt ttaaaaatat ttttagtaga gacagggttt 2040 cactgtgtta gccagggtgg tcttgatctc ctgacctcgt gatccaccca cctcggcctc 2100 ccaaagtgct 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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 cccagacgct catggagaca gcctcggttc ataaatcagg tggggccagg ggctgggggc 60 ccacacgcca tggagcccga ctcccttctg gaccaagacg actcctacga gtcgcctcaa 120 gaaaggccgg gctctcggcg cagcctgcct ggcagccttt ccgagaagag ccccagcatg 180 gagccctcgg ccgccacgcc gttccgggtc acgggcttcc tcagccgccg cctcaagggc 240 tccatcaagc gcaccaagag ccagcccaag ctggaccgca accacagctt ccgccacatc 300 ctgccggggt tccggagcgc cgccgccgcc gccgcggaca atgagaggtc ccatctgatg 360 ccgaggctga aggagtctcg ctcccacgag tccctgctca gccccagcag tgcggtggag 420 gcgctggacc tcagcatgga ggaagaggtg gtcatcaagc ccgtgcacag cagcatcctt 480 ggccaggact actgcttcga ggtgacgacg tcatcaggaa gcaagtgctt ttcctgccgg 540 tctgcagctg agcgggataa gtggatggag aacctccggc gagcggtgca tcccaacaag 600 gacaacagcc ggcgtgtgga gcacatcctg aagctgtggg tgatcgaggc caaggacctg 660 ccagccaaga agaagtacct gtgcgagctg tgcctggacg atgtgctcta tgcccgcacc 720 acgggcaagc tcaagacgga caatgttttc tggggcgagc acttcgagtt ccacaacttg 780 ccgcctctgc gcacggtcac tgtccacctg taccgggaga 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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85 ggttgttttt cggagcctcc ctctgctcag cgttggtggt ggcggtggca gcatggcgag 60 ccctccggag agcgatggct tctcggacgt gcgcaaggtg ggctacctgc gcaaacccaa 120 gagcatgcac aaacgcttct tcgtactgcg cgcggccagc gaggctgggg gcccggcgcg 180 cctcgagtac tacgagaacg agaagaagtg gcggcacaag tcgagcgccc ccaaacgctc 240 gatccccctt gagagctgct tcaacatcaa caagcgggct gactccaaga acaagcacct 300 ggtggctctc tacacccggg acgagcactt tgccatcgcg gcggacagcg aggccgagca 360 agacagctgg taccaggctc tcctacagct gcacaaccgt gctaagggcc accacgacgg 420 agctgcggcc ctcggggcgg gaggtggtgg gggcagctgc agcggcagct ccggccttgg 480 tgaggctggg gaggacttga gctacggtga cgtgccccca ggacccgcat tcaaagaggt 540 ctggcaagtg atcctgaagc ccaagggcct gggtcagaca aagaacctga ttggtatcta 600 ccgcctttgc ctgaccagca agaccatcag cttcgtgaag ctgaactcgg aggcagcggc 660 cgtggtgctg cagctgatga acatcaggcg ctgtggccac tcggaaaact tcttcttcat 720 cgaggtgggc cgttctgccg tgacggggcc cggggagttc tggatgcagg tggatgactc 780 tgtggtggcc cagaacatgc acgagaccat cctggaggcc 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<213> Homo sapiens <400> 172 acuggacuug gagucagaag g 21 <210> 173 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 173 cagugcaaug uuaaaagggc au 22 <210> 174 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 174 uaaagugcuu auagugcagg uag 23 <210> 175 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 175 uaacagucua cagccauggu cg 22 <210> 176 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 176 aacuggcccu caaagucccg cu 22 <210> 177 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 177 uauggcacug guagaauuca cu 22 <210> 178 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 178 ucagugcacu acagaacuuu gu 22 <210> 179 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 179 agcugguguu gugaaucagg ccg 23 <210> 180 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 180 gaagugcuuc gauuuugggg ugu 23 <210> 181 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 181 uagcaccauu ugaaaucagu guu 23 <210> 182 <211> 23 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 182 uauggcuuuu cauuccuaug uga 23 <210> 183 <211> 22 <212> RNA <213> Homo sapiens <400> 183 uagcuuauca gacugauguu 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gccgccttca acgacgagtt cctggccgac ctgttccagc 360 acagccggca gcaggagaag gccaaggcgg ccgtgggccc cacgggcggc ggcggcggcg 420 gcgactttga ctacccgggc gcgcccgcgg gccccggcgg cgccgtcatg cccgggggag 480 cgcacgggcc cccgcccggc tacggctgcg cggccgccgg ctacctggac ggcaggctgg 540 agcccctgta cgagcgcgtc ggggcgccgg cgctgcggcc gctggtgatc aagcaggagc 600 cccgcgagga ggatgaagcc aagcagctgg cgctggccgg cctcttccct taccagccgc 660 cgccgccgcc gccgccctcg cacccgcacc cgcacccgcc gcccgcgcac ctggccgccc 720 cgcacctgca gttccagatc gcgcactgcg gccagaccac catgcacctg cagcccggtc 780 accccacgcc gccgcccacg cccgtgccca gcccgcaccc cgcgcccgcg ctcggtgccg 840 ccggcctgcc gggccctggc agcgcgctca aggggctggg cgccgcgcac cccgacctcc 900 gcgcgagtgg cggcagcggc gcgggcaagg ccaagaagtc ggtggacaag aacagcaacg 960 agtaccgggt gcggcgcgag cgcaacaaca tcgcggtgcg caagagccgc gacaaggcca 1020 agcagcgcaa cgtggagacg cagcagaagg tgctggagct gaccagtgac aatgaccgcc 1080 tgcgcaagcg ggtggaacag ctgagccgcg aactggacac gctgcggggc atcttccgcc 1140 agctgccaga gagctccttg gtcaaggcca tgggcaactg cgcgtgaggc gcgcggctgt 1200 gggaccgccc tgggccagcc tccggcgggg acccagggag tggtttgggg tcgccggatc 1260 tcgaggcttg cccgagccgt gcgagccagg actaggagat tccggtgcct cctgaaagcc 1320 tggcctgctc cgcgtgtccc ctcccttcct ctgcgccgga cttggtgcgt ctaagatgag 1380 ggggccaggc ggtggcttct ccctgcgagg aggggagaat tcttggggct gagctgggag 1440 cccggcaact ctagtattta ggataacctt gtgccttgga aatgcaaact caccgctcca 1500 atgcctactg agtaggggga gcaaatcgtg ccttgtcatt ttatttggag gtttcctgcc 1560 tccttcccga ggctacagca gacccccatg agagaaggag gggagcaggc ccgtggcagg 1620 aggagggctc agggagctga gatcccgaca agcccgccag ccccagccgc tcctccacgc 1680 ctgtccttag aaaggggtgg aaacataggg acttggggct tggaacctaa ggttgttccc 1740 ctagttctac atgaaggtgg agggtctcta gttccacgcc tctcccacct ccctccgcac 1800 acaccccacc ccagcctgct ataggctggg cttccccttg gggcggaact cactgcgatg 1860 ggggtcacca ggtgaccagt gggagccccc accccgagtc acaccagaaa gctaggtcgt 1920 gggtcagctc tgaggatgta tacccctggt gggagaggga gacctagaga tctggctgtg 1980 gggcgggcat ggggggtgaa gggccactgg gaccctcagc cttgtttgta ctgtatgcct 2040 tcagcattgc ctaggaacac gaagcacgat cagtccatcc cagagggacc ggagttatga 2100 caagctttcc aaatattttg ctttatcagc cgatatcaac acttgtatct ggcctctgtg 2160 ccccagcagt gccttgtgca atgtgaatgt gcgcgtctct gctaaaccac cattttattt 2220 ggtttttgtt ttgttttggt tttgctcgga tacttgccaa aatgagactc tccgtcggca 2280 gctgggggaa gggtctgaga ctccctttcc ttttggtttt gggattactt ttgatcctgg 2340 gggaccaatg aggtgagggg ggttctcctt tgccctcagc tttccccagc ccctccggcc 2400 tgggctgccc acaaggcttg tcccccagag gccctggctc ctggtcggga agggaggtgg 2460 cctcccgcca acgcatcact ggggctggga gcagggaagg acggcttggt tctcttcttt 2520 tggggagaac gtagagtctc actctagatg ttttatgtat tatatctata atataaacat 2580 atcaaagtca a 2591 <210> 203 <211> 2113 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 203 tcccaatccc ggggcggccg ggcgggggtg ggcagggggc gtgaggccgc ccctgcgtcc 60 cgggggcccc ccgaaaacgc gctccgggtg cccggtccct ccgctgcgcc ctgccgccgt 120 cctcccgggg gtctcgggcg gccgcggccg tgtccttcgc gtcccggcgg cgcggcggga 180 ggggccggcg tgacgcagcg gttgctacgg gccgccctta taaataaccg ggctcaggag 240 aaactttagc gagtcagagc cgcgcacggg actgggaagg ggacccaccc gagggtccag 300 ccaccagccc cctcactaat agcggccacc ccggcagcgg cggcagcagc agcagcgacg 360 cagcggcgac agctcagagc agggaggccg cgccacctgc gggccggccg gagcgggcag 420 ccccaggccc cctccccggg cacccgcgtt catgcaacgc ctggtggcct gggacccagc 480 atgtctcccc ctgccgccgc cgccgcctgc ctttaaatcc atggaagtgg ccaacttcta 540 ctacgaggcg gactgcttgg ctgctgcgta cggcggcaag gcggcccccg cggcgccccc 600 cgcggccaga cccgggccgc gcccccccgc cggcgagctg ggcagcatcg gcgaccacga 660 gcgcgccatc gacttcagcc cgtacctgga gccgctgggc gcgccgcagg ccccggcgcc 720 cgccacggcc acggacacct tcgaggcggc tccgcccgcg cccgcccccg cgcccgcctc 780 ctccgggcag caccacgact tcctctccga cctcttctcc gacgactacg ggggcaagaa 840 ctgcaagaag ccggccgagt acggctacgt gagcctgggg cgcctggggg ccgccaaggg 900 cgcgctgcac cccggctgct tcgcgcccct gcacccaccg cccccgccgc cgccgccgcc 960 cgccgagctc aaggcggagc cgggcttcga gcccgcggac tgcaagcgga aggaggaggc 1020 cggggcgccg ggcggcggcg caggcatggc ggcgggcttc ccgtacgcgc tgcgcgctta 1080 cctcggctac caggcggtgc cgagcggcag cagcgggagc ctctccacgt cctcctcgtc 1140 cagcccgccc ggcacgccga gccccgctga cgccaaggcg cccccgaccg cctgctacgc 1200 gggggccgcg ccggcgccct cgcaggtcaa gagcaaggcc aagaagaccg tggacaagca 1260 cagcgacgag tacaagatcc ggcgcgagcg caacaacatc gccgtgcgca agagccgcga 1320 caaggccaag atgcgcaacc tggagacgca gcacaaggtc ctggagctca cggccgagaa 1380 cgagcggctg cagaagaagg tggagcagct gtcgcgcgag ctcagcaccc tgcggaactt 1440 gttcaagcag ctgcccgagc ccctgctcgc ctcctccggc cactgctagc gcggcccccg 1500 cgcgcgtccc cctgccggcc ggggctgaga ctccggggag cgcccgcgcc cgcgccctcg 1560 cccccgcccc cggcggcgcc ggcaaaactt tggcactggg gcacttggca gcgcggggag 1620 cccgtcggta attttaatat tttattatat atatatatct atatttttgt ccaaaccaac 1680 cgcacatgca gatggggctc ccgcccgtgg tgttatttaa agaagaaacg tctatgtgta 1740 cagatgaatg ataaactctc tgcttctccc tctgcccctc tccaggcgcc ggcgggcggg 1800 ccggtttcga agttgatgca atcggtttaa acatggctga acgcgtgtgt acacgggact 1860 gacgcaaccc acgtgtaact gtcagccggg ccctgagtaa tcgcttaaag atgttcctac 1920 gggcttgttg ctgttgatgt tttgttttgt tttgtttttt ggtctttttt tgtattataa 1980 aaaataatct atttctatga gaaaagaggc gtctgtatat tttgggaatc ttttccgttt 2040 caagcattaa gaacactttt aataaacttt tttttgagaa tggttacaaa gccttttggg 2100 ggcagtaaaa aaa 2113 <210> 204 <211> 1269 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 204 aggtgacagc ctcgcttgga cgcagagccc ggcccgacgc cgccatgagc gccgcgctct 60 tcagcctgga cggcccggcg cgcggcgcgc cctggcctgc ggagcctgcg cccttctacg 120 aaccgggccg ggcgggcaag ccgggccgcg gggccgagcc aggggcccta ggcgagccag 180 gcgccgccgc ccccgccatg tacgacgacg agagcgccat cgacttcagc gcctacatcg 240 actccatggc cgccgtgccc accctggagc tgtgccacga cgagctcttc gccgacctct 300 tcaacagcaa tcacaaggcg ggcggcgcgg ggcccctgga gcttcttccc ggcggccccg 360 cgcgcccctt gggcccgggc cctgccgctc cccgcctgct caagcgcgag cccgactggg 420 gcgacggcga cgcgcccggc tcgctgttgc ccgcgcaggt ggccgcgtgc gcacagaccg 480 tggtgagctt ggcggccgca gggcagccca ccccgcccac gtcgccggag ccgccgcgca 540 gcagccccag gcagaccccc gcgcccggcc ccgcccggga 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Claims (14)

  1. C/EBPα 전사체(transcript)를 표적으로 하는 saRNA를 포함하는, 환자의 인슐린 내성(insulin resistance) 또는 비만을 치료하는데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 saRNA는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 318 또는 374를 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자의 간 세포에서 LDL 수준이 감소되는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환자의 간 세포에서 트리글리세라이드 수준이 감소되는, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자의 체중이 감소되는, 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 환자의 간 크기가 감소되는, 조성물.
  6. 제1항에 있어서, FAT/CD36, SREBP1, DGAT2, CETP, FASN, PPARγ-CoA1α, PPARγ-CoA1β 또는 MLXIPL의 발현이 감소되는, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, LPL, LXD, ACACA, ACACB, APOC3, MTP, LDLR, PGC-1α, PGC-1β, PPARγ 또는 PPARα의 발현이 증가되는, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 환자의 백색 지방 조직이 감소되는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 환자의 갈색 지방 조직이 활성화되는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 환자의 체지방이 감소되는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 환자의 혈청 알부민 수준이 증가하는, 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 인슐린 감수성을 증가시키거나 제2형 당뇨병을 치료하는 약물과 함께 투여되는, 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 메트포르민, 설포닐우레아, 비설포닐우레아 분비 촉진제(nonsulfonylurea secretagogue), α 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 글루카곤-유사 펩타이드-1 유사체, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 또는 이들의 조합과 함께 투여되는, 조성물.
  14. 삭제
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