KR102301464B1 - 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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다나-파버 캔서 인스티튜트 인크.
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Abstract

본 개시내용은 부분적으로, 생체내에서 면역요법 표적을 발견하는 방법, 치료 조성물 (예를 들어, shRNA, shRNA를 발현하는 면역반응성 세포 및/또는 키메라 항원 수용체 (CAR)), 및 그의 사용 방법을 제공한다.

Description

종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING IMMUNOSUPRESSION BY TUMOR CELLS}
관련 출원
본원은 2014년 1월 21일에 출원된 가출원 USSN 61/929,821, 2013년 12월 27일에 출원된 USSN 61/921,303 및 2013년 6월 10일에 출원된 USSN 61/833,298을 우선권 주장하며, 이들 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 인가 번호 1R01CA173750-01 및 T32 AI07386, 및 국립 암 연구소에 의해 수여된 인가 번호 P30-CA14051 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리가 있다.
기술 분야
본 발명은 생체내에서 면역요법 표적을 발견하는 방법, 면역요법 표적을 조절하는 치료 조성물 (예를 들어, shRNA, shRNA를 발현하는 면역반응성 세포, 및 일부 경우에 암 세포를 표적화하는 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)), 및 관련된 사용 방법에 관한 것이다.
세포독성 T 세포는 암의 면역-매개 제어에서 중추적 역할을 하고1 -3, T 세포 상의 억제 수용체를 표적화하는 모노클로날 항체는 진행성 질환을 앓는 환자에서 유의한 임상 이익을 유도할 수 있다4 - 6. 생존을 위해, 종양은 종양 미세환경에서 T 세포의 활성을 효과적으로 차단하면서 그들 자신의 성장을 촉진하고 숙주 면역계를 성공적으로 회피하기 위한 다수의 면역억제 메카니즘을 발생시켜 왔다. 종양 세포에 대한 세포독성 기능을 갖는 CD8 T 세포에 의한 강한 침윤이 다수의 유형의 인간 암에서 유리한 예후와 연관되기 때문에, 이것은 종양학에서의 중심적 쟁점이다1 ,3, 8. 이러한 자연 방어 메카니즘은 종양, 그의 기질, 조절 T 세포 및 골수 세포 집단으로부터 나오는 다중 억제 신호에 의해 대다수의 환자에서 심하게 둔화된다.9 - 11 종양 회피를 일으키는 다양한 분자 및 세포 면역억제 메카니즘이 확인된 바 있다. 이들 메카니즘 중 일부는 면역 항종양 이펙터 세포를 표적화한다. 그러나, 면역억제 종양 내의 T 세포 기능의 손실을 일으키는 다수의 조절 메카니즘은 여전히 공지된 바가 없다. 암 면역요법의 제한된 성공에 대한 개선은, 숙주 면역계를 회피하기 위해 종양 세포에 의해 개시된 면역억제 경로를 억제하기 위한 새로운 접근법을 필요로 한다.
본 개시내용은 면역 세포를 불활성화시키고/거나 억제하기 위해 종양 세포에 의해 이용되는 면역억제 경로를 억제하기 위한 표적을 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료 잠재력을 갖는 shRNA와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 하나 이상의 shRNA 또는 다른 핵산 분자를 발현하는 T 세포 (예를 들어, 종양 항원을 표적화하는 세포)를 비롯한 면역반응성 세포를 제공한다.
본 개시내용은 또한 shRNA를 발현하는 하나 이상의 벡터 및 종양 항원에 대해 지시된 하나 이상의 키메라 항원 수용체를 보유하는 T 세포를 비롯한 면역반응성 세포를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 shRNA를 코딩하는 벡터를 포함하는, 종양 특이성을 갖는 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 측면에서, shRNA 서열은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, shRNA는 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-특이적 T-세포 수용체를 코딩하는 벡터를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 면역반응성 세포는 CAR을 코딩하는 벡터를 포함하며, 여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 자극 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 항원 결합 도메인은 종양 항원 또는 병원체 항원에 결합한다. 예시적인 종양 항원은 예를 들어 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 암배아성 항원 (CEA), CD19, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린, CD333/IL3Ra, c-Met, 당지질 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1 TCR, ERBB2, BIRC5, CEACAM5, WDR46, BAGE, CSAG2, DCT, MAGED4, GAGE1, GAGE2, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GAGE8, IL13RA2, MAGEA1, MAGEA2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, MAGEB1, MAGEB2, MAGEC2, TP53, TYR, TYRP1, SAGE1, SYCP1, SSX2, SSX4, KRAS, PRAME, NRAS, ACTN4, CTNNB1, CASP8, CDC27, CDK4, EEF2, FN1, HSPA1B, LPGAT1, ME1, HHAT, TRAPPC1, MUM3, MYO1B, PAPOLG, OS9, PTPRK, TPI1, ADFP, AFP, AIM2, ANXA2, ART4, CLCA2, CPSF1, PPIB, EPHA2, EPHA3, FGF5, CA9, TERT, MGAT5, CEL, F4.2, CAN, ETV6, BIRC7, CSF1, OGT, MUC1, MUC2, MUM1, CTAG1A, CTAG2, CTAG, MRPL28, FOLH1, RAGE, SFMBT1, KAAG1, SART1, TSPYL1, SART3, SOX10, TRG, WT1, TACSTD1, SILV, SCGB2A2, MC1R, MLANA, GPR143, OCA2, KLK3, SUPT7L, ARTC1, BRAF, CASP5, CDKN2A, UBXD5, EFTUD2, GPNMB, NFYC, PRDX5, ZUBR1, SIRT2, SNRPD1, HERV-K-MEL, CXorf61, CCDC110, VENTXP1, SPA17, KLK4, ANKRD30A, RAB38, CCND1, CYP1B1, MDM2, MMP2, ZNF395, RNF43, SCRN1, STEAP1, 707-AP, TGFBR2, PXDNL, AKAP13, PRTN3, PSCA, RHAMM, ACPP, ACRBP, LCK, RCVRN, RPS2, RPL10A, SLC45A3, BCL2L1, DKK1, ENAH, CSPG4, RGS5, BCR, BCR-ABL, ABL-BCR, DEK, DEK-CAN, ETV6-AML1, LDLR-FUT, NPM1-ALK1, PML-RARA, SYT-SSX1, SYT-SSX2, FLT3, ABL1, AML1, LDLR, FUT1, NPM1, ALK, PML1, RARA, SYT, SSX1, MSLN, UBE2V1, HNRPL, WHSC2, EIF4EBP1, WNK2, OAS3, BCL-2, MCL1, CTSH, ABCC3, BST2, MFGE8, TPBG, FMOD, XAGE1, RPSA, COTL1, CALR3, PA2G4, EZH2, FMNL1, HPSE, APC, UBE2A, BCAP31, TOP2A, TOP2B, ITGB8, RPA1, ABI2, CCNI, CDC2, SEPT2, STAT1, LRP1, ADAM17, JUP, DDR1, ITPR2, HMOX1, TPM4, BAAT, DNAJC8, TAPBP, LGALS3BP, PAGE4, PAK2, CDKN1A, PTHLH, SOX2, SOX11, TRPM8, TYMS, ATIC, PGK1, SOX4, TOR3A, TRGC2, BTBD2, SLBP, EGFR, IER3, TTK, LY6K, IGF2BP3, GPC3, SLC35A4, HSMD, H3F3A, ALDH1A1, MFI2, MMP14, SDCBP, PARP12, MET, CCNB1, PAX3-FKHR, PAX3, FOXO1, XBP1, SYND1, ETV5, HSPA1A, HMHA1, TRIM68, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 항원 결합 도메인은 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 이러한 CAR의 세포내 도메인은 T 세포 수용체 및 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 함유한다.
일부 실시양태에서, 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 CAR을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 CAR 및 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일부 측면에서, 단리된 핵산은 shRNA 서열을 코딩하고, 이는 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, , Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, 또는 Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 단리된 핵산은 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 shRNA를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함하는 CAR을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 및 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 종양 항원 (예를 들어, 고형 종양, 림프성 종양, 흑색종, 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암과 연관된 종양 항원)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산, CAR을 코딩하는 단리된 핵산, 또는 CAR 및 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 측면에서, 벡터는 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터이다. shRNA는 RNA 폴리머라제 II 프로모터 또는 RNA 폴리머라제 III 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 면역반응성 세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 CAR을 코딩하는 제1 벡터 및 shRNA 서열을 코딩하는 제2 벡터로 형질감염된 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 측면에서, shRNA 서열은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Map3k3, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, shRNA는 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-특이적 T-세포 수용체를 코딩하는 벡터를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 CAR 및 shRNA를 발현하도록 변형된 자가 T 세포를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 shRNA 서열은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Map3k3, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시키는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, shRNA 서열은 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고; 여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 CAR 및 본 발명의 shRNA를 발현하도록 변형된 자가 T 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 CAR 및 본 발명의 shRNA 서열을 코딩하는 벡터를 포함하는 면역반응성 세포를 투여하는 것을 포함하는, T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, shRNA를 발현하는 벡터를 보유하는 면역반응성 T 세포의 집단을 제공하고, 면역반응성 T 세포의 집단을 면역억제 종양과 접촉시키고, shRNA가 면역억제 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는지 여부를 결정하고, 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는 shRNA와 연관된 유전자를 종양-침윤 T 세포의 기능을 억제하는 유전자로서 확인하는 것을 포함하는, 면역반응성 T 세포의 기능을 억제하는 유전자를 확인하는 방법을 제공한다
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 활성을 조절하는 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에, shRNA를 코딩하는 서열은, 서열 604-620 또는 서열 653-677 중 임의의 것에 상보적인 15-25개 (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개)의 뉴클레오티드를 포함하는 제1 서열, 및 1개의 미스매치를 갖거나 미스매치가 없는 (즉, 제1 서열에 완전히 상보적인) 제1 서열의 역 보체인 제2 서열, 및 제1 서열과 제2 서열 사이에 위치한 5-9개 뉴클레오티드의 제3 서열을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있고; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 이러한 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우에는, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 하기의 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
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도 1은 종양 미세환경 내의 T 세포 침윤 및 축적을 증진시키는 shRNA의 생체내 발견을 위한 예시적인 접근법을 나타내는 개략적 다이어그램이다.
도 2는 shRNA 벡터로 감염시킨 후의 Rag1-/-/OT-I TCR 트랜스제닉 마우스로부터의 CD8+ T 세포의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. 형질도입 효율은 렌티바이러스 벡터에 의해 코딩된 Thy1.1 리포터의 발현을 기초로 하여 결정하였다. 이어서, LacZ 대조 shRNA를 발현하는 시토카인-배양된 T 세포를 활성화 마커의 패널로 염색하였다 (흑색 선; 이소형 대조군, 음영). 감염된 T 세포의 대부분은 중심 기억 표현형 (CD62L+CD44+)을 나타내었다.
도 3은 심층 서열 분석을 위해 종양 및 2차 림프성 기관으로부터 분류된 OT-I T 세포의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다 (dLN, 종양-배액 림프절; irLN, 무관한 림프절). shRNA 카세트의 PCR 증폭을 위해 CD8+Vα2+Vβ5+Thy1.1+ 세포를 분류하고 게놈 DNA를 추출하였다.
도 4는 생체내 shRNA 풀 스크린으로부터의 심층 서열분석 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 행, 종양, 무관한 림프절 (irLN) 및 배액 림프절 (dLN)의 풀에서 모든 유전자에 대한 서열 리드; 하부 행, 3개의 개별 유전자 (LacZ, 음성 대조군)를 비장과 비교하여 종양, 무관한 림프절 (irLN) 및 종양-배액 림프절 (dLN)에 대해 플롯팅하였다. 서열 리드를 비장과 비교하여 이들 조직에 대해 플롯팅하였다. 파선은 대각선으로부터 log2 만큼의 편차를 나타낸다.
도 5는 T 세포 기능장애 스크린으로부터의 심층 서열분석 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 2차 스크린에서의 양성인 유전자에 대한 shRNA 서열 리드를 비장과 비교하여 종양 (적색), 무관한 림프절 (irLN, 청색) 및 종양-배액 림프절 (dLN, 녹색)에 대해 플롯팅하였고, 파선은 대각선으로부터 log2 만큼의 편차를 나타낸다. 데이터는 비장 또는 림프절과 비교하여 종양에서 이들 유전자를 제시하는 특정한 shRNA의 풍부화를 보여준다.
도 6은 비장과 비교한 종양에서의 OT-I CD8+ T 세포 풍부화의 유동 세포측정법 기반 정량화를 보여주는 그래프이다. shRNA-발현 OT-I T 세포의 백분율은 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포 내의 리포터 단백질에 대한 게이팅에 의해 종양/비장에서 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 통계적 유의성은 LacZ shRNA와 대비하여 각각의 실험 shRNA에 대해 결정하였다 (배수 풍부화 종양/비장) (n=3; * p<0.05, ** p<0.01, 스튜던트 t-검정).
도 7은 shRNA 벡터 (LacZ, Akap8I, Smad2, Rbks, Dgkz)로 형질도입된 종양에서의 세포 풍부화의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. shRNA-발현 OT-I T 세포의 백분율은 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포 내의 리포터 단백질에 대한 게이팅에 의해 종양/비장에서 유동 세포측정법에 의해 결정하였다.
도 8은 종양에서의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 풍부화의 유동 세포측정법-기반 정량화를 보여주는 일련의 그래프이다. Thy1.1 리포터를 사용하여 shRNA-발현 T 세포를 종양 및 비장에서 확인하였다 (% Thy1.1+ CD8 T 세포 또는 CD4+ T 세포, 상부 및 하부 패널). LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 총 개수를, 2x106개의 shRNA-발현 세포 전달 7일 후에 종양 및 비장에서 결정하였다 (우측 패널). 종양에서의 LacZ shRNA-발현 T 세포와 비교한 Ppp2r2d의 배수-풍부화를 나타내었다.
도 9는 돌연변이된 shRNA 결합 부위를 갖지만 보존된 단백질 서열을 갖는 Ppp2r2d cDNA에 의한 종양에서의 Ppp2r2d shRNA-매개 T 세포 확장의 반전을 보여주는 그래프이다. 공동-발현된 리포터를 기초로 하여 3개의 세포 집단을 확인하였고; 배수-풍부화를 비장과 비교한 종양에서의 리포터-양성 세포의 백분율을 기초로 하여 계산하였다.
도 10a는 보존된 단백질 서열을 갖지만 파괴된 shRNA 결합 부위를 갖는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA의 생성을 기재한다. EL4 세포에 GFP를 또한 함유하는 벡터 상의 돌연변이체 또는 야생형 Ppp2r2d cDNA를 형질도입하였다. GFP-양성 세포를 순도에 대해 분류하고, Thy1.1 리포터를 발현하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 벡터를 형질도입하였다. shRNA-형질도입된 (Thy1.1+) 세포를 GFP 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. Ppp2r2d shRNA는 야생형 Ppp2r2d가 발현된 경우에 GFP 수준을 감소켰지만, 돌연변이체 Ppp2r2d가 발현된 경우에는 감소시키지 않았다.
도 10b는 Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA의 발현이 Ppp2r2d shRNA에 의해 유도된 표현형을 방지한다는 것을 나타낸다. OT-I T 세포에 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 또는 Ppp2r2d shRNA + 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 코딩하는 벡터를 형질도입하였다. 다양한 세포 집단을 형질도입 효율에 대해 정규화하고, B16-Ova 종양 보유 마우스 내로 공동-주사하였다. 종양 및 비장에서의 각각의 T 세포 집단의 백분율을 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포에 대한 게이팅에 의해 정량화하고; 형질도입된 세포를 Thy1.1 또는 아메트린/GFP 형광 리포터의 발현을 기초로 하여 검출하였다 (2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터, 실험당 n=3마리 마우스).
도 10c는 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 및 Ppp2r2d shRNA + Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d 발현에 대한 실시간 PCR 분석을 나타내는 그래프이다. 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다
도 11은 LacZ shRNA 또는 스크린에서 확인된 3종의 Ppp2r2d shRNA 중 하나로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d mRNA 수준에 대한 실시간 qPCR 분석을 나타내는 그래프이다.
도 12a는 2차 스크린으로부터 심층 서열분석 결과을 기초로 하여 계산된, 비장과 비교한 종양에서의 특정한 shRNA의 풍부화를 나타내는 표이다.
도 12b는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA 중 하나를 발현하는 비장 또는 종양에서의 T 세포에 의해 유의하게 조절되는 것으로 확인된 mRNA에 대한 평균 발현 수준의 클러스터링 나타낸다. 유의한 발현차는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA (Alk, Arhgap5, Egr2, Ptpn2 또는 Ppp2r2d) 중 하나를 발현하는 T 세포 사이에서 Anova p 값 <0.01로 정의하였다 (JMP-제노믹스 6.0(JMP-Genomics 6.0), SAS 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.)). 클러스터링 (패스트 워드(Fast Ward)) 후에 하나 이상의 치료군에서 유의하게 조절된 mRNA를 나타내었다.
도 12c는 5개의 실험 shRNA 중 하나로 형질도입된 종양-침윤 T 세포에 의한 발현 서명 사이에서의 오버랩을 보여주는 벤(Venn) 다이어그램이다 (상기 기재된 바와 같이 Anova p<0.01로 정의된 서명). 오버랩 타원형에 의해 나타낸 바와 같이, 5개 서명의 임의의 조합에 대한 오버랩 프로브 ID의 수를 나타내었다. 무작위 기회 (피셔 정확 검정)에 의해 예상된 것과 비교한 오버랩의 유의성을 첨부 표에 나타내었다.
도 13a는 제1일에 종양에서의 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA-형질도입된 CD8 T 세포의 빈도를 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 13b는 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 종양에서의 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포와 비교한 Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD8 T 세포에 의한 증식의 정도 (CFSE 희석을 기초로 함)를 나타내는 한 쌍의 그래프이다.
도 13c는 Ppp2r2d-침묵화가 종양 세포에 맞설 때 T 세포 아폽토시스를 억제한다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. CFSE-표지된 OT-I T 세포를 72시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하였다. 세포를 CD8 및 아넥신 V로 염색하였다.
도 13d는 항아폽토시스 단백질에 대한 세포내 염색을 나타내는 일련의 그래프이다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 48시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하고, 이어서 이소형 대조군 (회색) 및 포스포-AKT (Ser473), 포스포-Bad (Ser 112) 또는 Bcl-2 항체로 염색하였다.
도 13e는 Ppp2r2d-침묵화된 T 세포에 의한 IFN-γ 분비의 증가를 나타내는 그래프이다. B16-Ova 종양-보유 마우스로부터 단리된 OT-I T 세포를 세포내 염색에 의해 IFN-γ 발현에 대해 검정하였다.
도 13f는, 심지어 전문 항원 제시 세포에 의한 종양 항원의 제시 없이도, 종양에서의 Ppp2r2d-침묵화된 T 세포 확장을 나타내는 일련의 그래프이다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 OT-I T 세포를 제14일 B16-Ova 종양-보유 C57BL/6 또는 b2m-/- 마우스 내로 전달하였다. shRNA-발현 T 세포를 청록색 형광 단백질 (TFP) 또는 Thy1.1의 발현을 기초로 하여 확인하였다 (비장과 비교한 종양에서의 배수 풍부화).
도 13g는 Ppp2r2d-침묵화가 종양 세포에 맞설 때 T 세포 아폽토시스를 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다. CFSE-표지된 OT-I T 세포를 72시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하였다 (활성화된 카스파제-3).
도 14는 CFSE로 표지되고 72시간 동안 CD3 항체로 자극된 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 나타내는 일련의 그래프이다. 이어서, 세포를 CD8 및 아넥신 V로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
도 15는 종양 및 종양-배액 림프절에서는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포가 축적되었으나, 다른 2차 림프성 기관에서는 축적되지 않았음을 나타내는 일련의 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 나타낸 기관으로부터 단리하여, CSFE 염료의 희석을 기초로 T 세포 축적의 정도를 검사하였다.
도 16a-c는 Ppp2r2d의 침묵화가 CD4 및 CD8 T 세포의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. T 세포를 항-CD3/CD28 비드로 활성화시키고, LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 발현을 유도하는 렌티바이러스로 감염시키고, B16-Ova (a,b) 또는 B16 (c) 종양-보유 마우스에 주사하였다. 종양 크기를 T 세포 전달 후 3일마다 2개의 가장 긴 축에 대해 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. a,b CD4+ TRP-1 및/또는 CD8+ OT-I T 세포 (2 x 106)를 제12일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 전달하였다 (제12일 및 제17일). 종양 부담 (a) 및 생존 (b)을 평가하였다. c, CD4+ TRP-1 및 CD8+ pmel-1 T 세포 (3x106 CD4+ TRP-1 + 3x106 CD8+ pmel-1)를 제10일 B16 종양을 보유하는 마우스 내로 전달하였다 (제10일 및 제15일). 로그-랭크 (만텔-콕스(Mantel-Cox)) 시험을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6을 이용하여 수행하여, Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포와 비교한 LacZ로 처리된 마우스의 생존을 비교하였다.
도 17은 Ppp2r2d 또는 Cblb shRNA의 패널을 발현하는 세포에 대한, 비장과 비교한 종양에서의 T 세포 풍부화의 FACS 분석을 나타내는 일련의 그래프이다 (상부 패널). Ppp2r2d 및 Cblb mRNA 수준을 T 세포 전달 전에 qPCR에 의해 측정하였다 (하부 패널). 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 18은 표지된 합성 펩티드 (AQUA, 내인성 대 AQUA 펩티드의 비)를 사용한 질량 분광측정법에 의한 Ppp2r2d 단백질 정량화를 나타내는 일련의 그래프이다. 2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터 (a-d); 양측 스튜던트 t-검정, * P<0.05, ** P<0.01; 평균 +/- s.d.
도 19는 종양-침윤 OT-I T 세포 (제7일)에서의 Ppp2r2d mRNA에 대한 qPCR 분석을 나타내는 그래프이다.
도 20a는 종양 및 종양-배액 림프절에서의 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 증식을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OTI T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 나타낸 기관으로부터 단리하여, CFSE 희석을 기초로 T 세포 증식의 정도를 검사하였다. CFSE가 희석되지 않은 T 세포 (비분열 세포)를 정량화하였다 (우측).
도 20b는 종양-침윤 T 세포의 생존율을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이다. Pp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제7일에 단리하고, 활성화된 카스파제-3에 특이적인 항체로 세포내 염색하여 아폽토시스를 평가하였다 (일부 T 세포 사멸은 종양으로부터의 단리 절차에 의해 유발되었을 수 있다).
도 20c는 B16-Ova 종양으로부터 수확된 LacZ 및 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포에 의한 IFNγ에 대한 세포내 시토카인 염색을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이며; T 세포를 주사 전에 CFSE로 표지하였다. 모든 실험에 대한 데이터는 2회의 독립적인 시험을 대표한다. 통계적 분석을 생물학적 반복 (n=3); * P<0.05, ** P<0.01, 양측 스튜던트 t-검정에 대해 수행하였다. 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 21a-c는 나노웰 장치 (피코리터 부피의 84,672개 웰)를 이용하여 종양-침윤 OT-I T 세포에 의한 시토카인 생산의 생체외 분석을 단일-세포 수준으로 나타내는 일련의 그래프이다. a, 나노웰에서의 대표적인 단일 세포 및 상응하는 시토카인 분비의 패턴. b, 나타낸 시토카인을 분비하는 T 세포의 백분율. c, 표준 곡선으로부터 계산된 시토카인 분비율 (평균 +/- s.d., 만 휘트니(Mann Whitney) 검정 * P<0.05).
도 22a는 입양 전달된 OT-I 세포의 대부분이 림프절에서 기억 표현형을 갖지만 종양에서 이펙터 표현형을 갖는다는 것을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 시토카인 전처리된 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스에 주사하였다. 전달 후 제7일에, T 세포를 나타낸 기관으로부터 수확하고, CD62L 및 CD44 항체로 염색하였다. shRNA-발현 OT-I 세포의 FACS 분석을 CD8/Thy1.1 이중-양성 세포에 대한 게이팅에 의해 수행하였다.
도 22b는 소진 마커의 분석을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. OT-I 세포를 마우스의 배액 림프절 및 종양으로부터 수확하고, TIM-3, LAG-3, PD-1 및 CD25에 특이적인 항체로 염색하였다. 모든 실험에 대해 (n=3 생물학적 반복; * P<0.05, ** P<0.01, 양측 스튜던트 t-검정); 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 23a는 종양-배액 림프절 및 종양에서 OT-I T 세포에 의한 그랜자임 B에 대한 세포내 염색을 나타내는 일련의 그래프이다.
도 23b는 종양 내로의 shRNA-발현 T 세포의 침윤을 나타내는 한 쌍의 영상 및 그래프이다. OT-I T 세포에 GFP 리포터를 코딩하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 벡터를 형질도입하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. 7일 후, 종양을 절제하고, 동결 절편을 항-GFP 및 DAPI로 염색하여 종양에서의 shRNA 발현 OT-I T 세포를 계수하였다.
도 23c는 조직 절편 상에서 수행된 TUNEL 면역조직화학을 나타내는 한 쌍의 영상 및 그래프이며, 아폽토시스 세포를 정량화하였다.
도 23d는 종양 세포에 의한 MHC 부류 I 발현을 나타내는 일련의 그래프이다. 종양을 콜라게나제에 의해 소화시키고, CD45.2 및 H-2Kb 항체로 염색하였다. H-2Kb 발현에 대한 FACS 분석을 CD45.2-음성 흑색종 세포에 대한 게이팅에 의해 수행하였다. 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
본 개시내용은 부분적으로, 종양 침윤 T-세포의 기능을 차단하는 유전자를 확인하는 것을 목표로 하는 풀링된 소형 헤어핀 RNA (shRNA) 스크리닝 접근법을 이용하여 면역억제 종양 내의 T 세포 기능의 손실을 일으키는 조절 메카니즘을 생체내에서 체계적으로 발견할 수 있다는 관찰을 기초로 한다. 상기 배경기술 섹션에 기재된 바와 같이, 종양 연관 면역억제 메카니즘은 종양 미세환경에서 T 세포의 활성을 능동적으로 차단한다. 본원에 기재된 방법은 다중 억제 신호에도 불구하고 종양에서 강건한 T 세포 침윤 및 축적을 가능하게 하는 shRNA를 확인한다. 하기 기재된 바와 같이, 방법은, 종양에 의한 면역억제를 담당하는 유전자의 발현을 침묵화하여 종양에서의 증진된 T 세포 침윤 및 축적, 및 아폽토시스에 대한 저항성을 가능하게 하는 shRNA를 확인한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 종양 미세환경 내의 T 세포 기능의 손실을 일으키는 조절 메카니즘을 구체적으로 확인하기 위한 방법을 제공한다. 이들 방법은 shRNA를 발현하는 벡터를 보유하는 T 세포의 집단을 제공하고; T 세포의 집단을 면역억제 종양과 접촉시키고; shRNA가 면역억제 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는지 (예를 들어, 종양 미세환경 내에서 침윤 및 증식하는 T 세포의 능력을 복구하는지) 여부를 결정하고; 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는 shRNA와 연관된 유전자를 종양 미세환경 내의 T 세포 기능을 억제하는 유전자로서 확인하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 종양의 면역억제 효과를 감소시키기 위한 표적 유전자를 제공한다. 표적 유전자의 발현은 종양 연관 항원을 인식하는 면역 세포, 예를 들어 T 세포에서 감소될 수 있고 표적 유전자의 발현의 감소는 종양 연관된 면역억제 메카니즘을 회피하기 위한 세포의 능력을 증가시킬 수 있다.
본 개시내용은 종양 침윤 T-세포의 기능을 손상시키는 유전자의 발현을 감소시키는 (예를 들어, 침묵화, 제거, 녹다운, 녹아웃 또는 저하) shRNA를 제공한다. 이들 shRNA를 shRNA 형질도입된 T 세포의 종양 내로의 전달로부터 확인한 다음, 심층 서열분석에 의해 종양 및 림프성 기관 내의 모든 shRNA의 제시를 정량화하였다. 본원에 개시된 대표적인 shRNA는, 예를 들어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc를 비롯한 유전자의 활성을 감소시키는 shRNA를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 종양 침윤 T-세포의 기능을 차단하는 유전자의 발현을 침묵화하는 shRNA와 관련된 치료 조성물 (예를 들어, 단리된 핵산 분자, shRNA를 코딩하는 핵산 분자를 발현하는 벡터를 포함함)을 제공한다. 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 shRNA를 발현할 수 있는 벡터를 보유하는 변형된 면역반응성 세포 (예를 들어, 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 조절 T 세포를 비롯한 T 세포)를 제공한다. 또 다른 측면에서, 변형된 면역반응성 세포는 종양 특이적 항원을 표적화하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현할 수 있는 벡터를 추가로 보유한다.
RNA 간섭
생의학 연구에서 가장 중요한 최근 발견 중 하나는, 많은 유전자의 활성을 조절하기 위해 세포에 의해 이용되는 RNA 간섭 (RNAi) 경로이다. RNAi의 원리는 치료 표적의 확인을 위한 수많은 새로운 가능성을 열었다. RNA 간섭 (RNAi)은 유전자 기능의 게놈-스케일, 고처리량 분석을 위한 효과적 도구이다. 전사후 유전자 침묵 (PTGS)으로도 불리는 용어 "RNA 간섭" (RNAi)은 RNA 분자가 유전자 발현을 억제하는 생물학적 과정을 지칭한다. 본원에 사용된 "RNA 간섭제"는 RNA 간섭 (RNAi)에 의해 표적 유전자, 예를 들어, 본 발명의 표적 유전자의 발현에 간섭하거나 또는 이를 억제하는 임의의 작용제로서 정의된다. 이러한 RNA 간섭제는 표적 유전자, 예를 들어 본 발명의 표적 유전자 또는 그의 단편에 상동성인 RNA 분자를 포함하는 핵산 분자, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 및 RNA 간섭 (RNAi)에 의해 표적 유전자의 발현에 간섭하거나 또는 이를 억제하는 소분자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"RNA 간섭 (RNAi)"은, 표적 유전자와 동일하거나 고도로 유사한 서열의 RNA의 발현 또는 도입이 표적화된 유전자로부터 전사된 메신저 RNA (mRNA)의 서열 특이적 분해 또는 PTGS를 일으켜 표적 유전자의 발현을 억제하는 과정이다. 이 과정은 식물, 무척추동물 및 포유동물 세포에서 기재된 바 있다. RNAi는 또한 표적 유전자의 발현을 억제하거나 침묵화하기 위해 핵산 분자, 예를 들어 합성 siRNA 또는 RNA 간섭제를 도입함으로써 개시될 수 있다. 본원에 사용된 "표적 유전자 발현의 억제" 또는 "마커 유전자 발현의 억제"는 표적 유전자 (예를 들어, 본 발명의 마커 유전자), 또는 표적 유전자에 의해 코딩된 단백질 예를 들어 본 발명의 마커 단백질의 발현 또는 단백질 활성 또는 수준에서의 임의의 감소를 포함한다. 감소는 RNA 간섭제에 의해 표적화되지 않았을 때의 표적 유전자의 발현 또는 표적 유전자에 의해 코딩된 단백질의 활성 또는 수준과 비교하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과의 감소일 수 있다.
본원에서 "소형 간섭 RNA"로도 지칭되는 "짧은 간섭 RNA" (siRNA)는 표적 유전자의 발현을 억제하는 기능을 하는 작용제로서 정의된다. 이들은 RNA-유도된 침묵화 복합체 (RISC)에 의한 전사후 유전자 침묵화를 일으키는 RNAi를 유도하기 위한 이펙터 분자이다. 화학적으로 합성될 수 있는 siRNA 이외에도, 전사후 유전자 침묵화를 위한 잠재적 이펙터 분자 형태의 다양한 다른 시스템 예를 들어 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 긴 dsRNA, 짧은 일시적 RNA 및 마이크로 RNA (miRNA)가 사용가능하다. 이들 이펙터 분자는 예컨대 shRNA의 경우에 siRNA 내로 프로세싱되거나, 또는 miRNA의 경우에서와 같이 유전자 침묵을 직접적으로 보조한다. 따라서, 본 발명은 RNAi에 의한 전사후 유전자 침묵화를 일으키기 위한, shRNA 뿐만 아니라 임의의 다른 적합한 형태의 RNA의 사용을 포괄한다. shRNA의 사용은, 표적 유전자의 억제가 전형적으로 장기적이고 안정하다는 점에서 화학적으로 합성된 siRNA의 사용보다 유리하다. siRNA는 화학적으로 합성될 수 있거나, 전사에 의해 시험관내에서 생산될 수 있거나, 또는 숙주 세포 내에서 발현된 shRNA로부터 생산될 수 있다.
한 실시양태에서, siRNA는 소형 헤어핀 (줄기 루프로도 불림) RNA (shRNA)이다. 이들 shRNA는 짧은 (예를 들어, 19-25개 뉴클레오티드) 안티센스 가닥에 이어서 5-9개의 뉴클레오티드 루프 및 상보적 센스 가닥으로 구성된다. 대안적으로, 센스 가닥은 뉴클레오티드 루프 구조에 선행할 수 있고, 안티센스 가닥이 이어질 수 있다. 이들 shRNA는 플라스미드, 레트로바이러스 및 렌티바이러스 내에 함유될 수 있다.
본원에 사용된, RNA 간섭에 의해 유도된 "유전자 침묵"은 표적 유전자에 대한 세포 내의 mRNA 수준이, RNA 간섭의 도입 없이 세포에서 확인되는 mRNA 수준의 적어도 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 약 100%만큼 감소된 것을 지칭한다. 한 바람직한 실시양태에서, mRNA 수준은 적어도 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 약 100% 감소된다.
본원에 사용된 용어 "감소된" 또는 "감소하다"는 일반적으로 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 감소, 예를 들어 참조 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 감소 또는 100% 이하의 감소, 또는 10-100% 사이의 임의의 정수의 감소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "증가된" 또는 "증가하다"는 일반적으로 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 참조 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 증가 또는 100% 이하의 증가, 또는 10-100% 사이의 임의의 정수의 증가, 또는 참조 수준과 비교하여 약 2-배, 또는 약 3-배, 또는 약 4-배, 또는 약 5-배 또는 약 10-배 증가, 또는 2-배 내지 10-배 사이 또는 그 초과의 임의의 증가를 의미한다.
면역반응성 세포
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항원-인식 수용체 중 하나 이상을 발현하는, T 세포, 세포독성 T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 조절 (CD4) T 세포 및 자연 킬러 (NKT) 세포를 비롯한 면역반응성 세포를 제공한다. 임의의 측면에서, 면역반응성 세포는 하나 이상의 종양 특이적 항원-인식 수용체를 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포 항원 특이적 T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포 또는 다른 면역반응성 세포가 사용된다. 면역반응성 세포의 비제한적 예는 T 세포, 예컨대, 예를 들어, αβ-TCR+ T 세포 (예를 들어, CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포) γδ-TCR+ T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL), 및 CD4 T 세포를 포함한다.
핵산 조성물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 적어도 12, 15, 20 또는 25개의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함하는 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. shRNA는 또한, 인접 뉴클레오티드 서열의 역 보체, 및 상기 2개의 서열이 세포 내에서 프로세싱될 수 있는 줄기 루프 shRNA를 형성하도록 하는 상기 2개의 서열 사이에 위치한 짧은 서열을 포함하며, 서열 604-620 및 653-677 중 하나에 의해 코딩된 단백질의 발현을 억제하는 siRNA 및 그의 조성물을 제공한다.
표 1은 본원에서 T 세포의 종양 면역억제에 관여하는 것으로 확인된 유전자의 목록을 제공한다.
<표 1>
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일부 측면에서, 조성물의 핵산은 표 2에 제공된 서열을 표적화하는 shRNA 서열을 코딩한다. 표 2는 심층 서열 분석을 기초로 하여, 선택된 shRNA에 대한 종양에서의 풍부화를 비장에서의 것과 비교하여 추가로 나타낸다 ("풍부화 배수").
<표 2>
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비장과 비교하여 종양에서 적어도 ≥3 shRNA 배수 풍부화를 나타내는 shRNA는 보다 활성의 표적 서열 영역을 나타낸다.
일부 측면에서, 조성물의 핵산은 표 2a에 제공된 인간 Ppp2r2d 및 Cblb 서열을 표적화하는 shRNA 서열을 코딩한다.
<표 2a>
Figure 112015119258332-pct00074
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ppp2r2d 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Pp2r2d 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 또는 147로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Eif2ak3 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 또는 147로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Eif2ak3 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 또는 42로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Arhgap5 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Arhgap5 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 또는 490으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Smad2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 또는 490으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Smad2 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Akap8l 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Akap8l 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 또는 445로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Rbks 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 또는 445로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Rbks 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Egr2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Egr2 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116 또는 117로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Dgka 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116 또는 117로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Dgka 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 또는 72로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Cblb 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 또는 72로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Cblb 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 또는 299로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Mdfic 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 또는 299로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Mdfic 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 또는 162로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Entpd1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 또는 162로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Entpd1 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 또는 587로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Vamp7 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 또는 587로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Vamp7 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 또는 222로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Hipk1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 또는 222로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Hipk1 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 또는 329로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Nuak2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 또는 329로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Nuak2 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Alk 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Alk 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 또는 341로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Pdzk1ip1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 또는 341로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Pdzk1ip1 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 52, 53, 54, 55, 56 또는 57로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Blvrb 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 52, 53, 54, 55, 56 또는 57로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Blvrb에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 83, 84, 85, 86 또는 87로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Cdkn2a 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 83, 84, 85, 86 또는 87로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Cdkn2a에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 175, 176 또는 177로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 F11r 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 175, 176 또는 177로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 F11r에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 187, 191 또는 192로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Fyn 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 187, 191 또는 192로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Fyn에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 204, 205, 206 또는 207로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Grk6 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 204, 205, 206 또는 207로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Grk6에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 232, 234, 235, 236 또는 237로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Inpp5b 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 232, 234, 235, 236 또는 237로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Inpp5b에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 248, 249, 250, 251 또는 252로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Impk 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 248, 249, 250, 251 또는 252로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Impk에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 263, 264, 265, 266, 267, 268 또는 269로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Jun 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 263, 264, 265, 266, 267, 268 또는 269로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Jun에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 281, 282, 283 또는 284로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Mast2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 281, 282, 283 또는 284로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Mast2에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 311, 312, 313 또는 314로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Nptxr 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 311, 312, 313 또는 314로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Nptxr에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 351, 352, 353, 354, 355 또는 356으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Pkd1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 351, 352, 353, 354, 355 또는 356으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Pkd1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 367, 368, 369, 370 또는 371로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ppm1g 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 367, 368, 369, 370 또는 371로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Ppm1g에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 399, 400 또는 401로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ppp3cc 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 399, 400 또는 401로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Ppp3cc에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 414, 415 또는 416으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Prkab2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 414, 415 또는 416으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Prkab2에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 426, 427, 428, 429 또는 430으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ptpn2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 426, 427, 428, 429 또는 430으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Ptpn2에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 457, 458, 459 또는 460으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Rock1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 457, 458, 459 또는 460으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Rock1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 470, 471, 472, 473, 474 또는 475로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Sbf1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 470, 471, 472, 473, 474 또는 475로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Sbf1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 504, 505, 506, 507, 508, 509 또는 510으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Socs1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 504, 505, 506, 507, 508, 509 또는 510으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Socs1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 524, 525, 526, 527 또는 528로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Socs3 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 524, 525, 526, 527 또는 528로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Socs3에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 539, 540, 541, 542 또는 543으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Stk17b 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 539, 540, 541, 542 또는 543으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Stk17b에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 556, 557 또는 558로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Tnk1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 556, 557 또는 558로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Tnk1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 569, 570, 571, 572 또는 573으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Trpm7 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 569, 570, 571, 572 또는 573으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Trpm7에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 600, 601, 602 또는 603으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Yes1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 600, 601, 602 또는 603으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Yes1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
임의의 실시양태에서, 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 서열은 인간 유전자 서열에 완전히 상응하는 서열이고, 예를 들어 선택된 뮤린 표적 서열의 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 미스매치가 없거나 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오티드 미스매치를 가질 수 있다.
단리된 핵산은, 예를 들어 DNA 분자일 수 있으며, 단 자연 발생 게놈 내에서 그 DNA 분자에 바로 플랭킹하는 것으로 통상적으로 발견되는 핵산 서열 중 하나가 제거되거나 부재한다. 따라서, 단리된 핵산은, 비제한적으로, 다른 서열에 독립적으로 별개의 분자로서 존재하는 DNA 분자 (예를 들어, 화학적으로 합성된 핵산, 또는 PCR 또는 제한 엔도뉴클레아제 처리에 의해 생산되는 cDNA 또는 게놈 DNA 단편), 뿐만 아니라 벡터, 자율 복제 플라스미드, 바이러스 (예를 들어, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 또는 포진 바이러스) 내로 또는 원핵생물 또는 진핵생물의 게놈 DNA 내로 혼입된 DNA를 포함한다. 또한, 단리된 핵산은 조작된 핵산, 예를 들어 하이브리드 또는 융합 핵산의 일부인 재조합 DNA 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어 cDNA 라이브러리 또는 게놈 라이브러리, 또는 게놈 DNA 제한 소화물을 함유하는 겔 슬라이스 내의, 수백 내지 수백만개의 다른 핵산 중에 존재하는 핵산은 단리된 핵산으로 고려되지 않아야 한다.
퍼센트 서열 동일성을 계산하는데 있어서, 2개의 서열을 정렬하고, 2개의 서열 사이의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 동일한 매치의 수를 결정한다. 동일한 매치의 수를 정렬된 영역의 길이 (즉, 정렬된 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 수)에 의해 나누고, 100을 곱하여 퍼센트 서열 동일성 값을 얻는다. 정렬된 영역의 길이가 가장 짧은 서열의 전장 크기 이하의 서열 하나 또는 둘 다의 일부일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 단일 서열이 하나 초과의 다른 서열과 정렬될 수 있으며, 따라서 각각의 정렬된 영역에 걸쳐 상이한 퍼센트 서열 동일성 값을 가질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 퍼센트 동일성 값은 통상적으로 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있음을 유의한다. 예를 들어, 78.1%, 78.2%, 78.3% 및 78.4%는 78%로 반내림되는 한편, 78.5%, 78.6%, 78.7%, 78.8% 및 78.9%는 79%로 반올림된다. 또한, 정렬된 영역의 길이는 항상 정수임을 유의한다.
본원에 사용된 용어 "퍼센트 서열 동일성"은 임의의 주어진 질의 서열 및 대상 서열 사이의 동일성 정도를 지칭한다. 또 다른 대상 핵산 또는 아미노산 서열에 대한 임의의 질의 핵산 또는 아미노산 서열, 예를 들어, 전사 인자의 퍼센트 동일성은 다음과 같이 결정될 수 있다.
"안티센스 서열"로도 공지되어 있는, 본원에 사용된 용어 "상보적 뉴클레오티드 서열"은 단백질을 코딩하는 "센스" 핵산의 서열에 완전히 상보적인 (예를 들어, 이중-가닥 cDNA 분자의 코딩 가닥에 상보적이거나 또는 mRNA 서열에 상보적인) 핵산의 서열을 지칭한다. 본원에서, 적어도 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 뉴클레오티드 또는 전체 유전자 코딩 가닥 또는 단지 그의 일부에 상보적인 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "뉴클레오티드 서열에 상응하다"는 동일한 서열을 코딩하는 핵산의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 일부 경우에, 안티센스 뉴클레오티드 (핵산) 또는 siRNA (작은 억제 RNA)가 표적 서열에 혼성화하는 경우, 특정한 안티센스 또는 작은 억제 RNA (siRNA) 서열은 표적 서열에 실질적으로 상보적이고, 따라서 mRNA 코딩 폴리펩티드의 일부에 특이적으로 결합할 것이다. 이에 따라, 전형적으로, 이들 핵산의 서열은 mRNA 표적 서열에 고도로 상보적일 것이고, 서열 전반에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 염기 미스매치를 가질 것이다. 많은 경우에, 올리고뉴클레오티드가 특이적으로 결합하는 서열에 정확히 매치되며, 즉 완전히 상보적이며, 따라서 상보적인 스트레치를 따라 0개의 미스매치를 갖는 핵산의 서열이 바람직할 수 있다. 고도로 상보적인 서열은 전형적으로 mRNA의 표적 서열 영역에 상당히 특이적으로 결합할 것이며, 따라서 표적 mRNA 서열의 폴리펩티드 산물로의 번역을 감소시키고/거나 심지어 억제하는데 고도로 효율적일 것이다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는, 자기 전달성 또는 가동성일 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며 세포 게놈 내로 통합되거나 염색체외에 존재할 수 있어 (예를 들어, 복제 기점을 갖는 자율 복제 플라스미드) 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있는, 이중 또는 단일 가닥 선형 또는 원형 형태의 임의의 바이러스 또는 비-바이러스 벡터, 뿐만 아니라 임의의 플라스미드, 코스미드, 파지 또는 바이너리 벡터를 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 벡터가 본 발명의 실시에 사용하기 위해 계획된다.
벡터는 바이러스 벡터 또는 비-바이러스 벡터일 수 있다. 바이러스 벡터가 사용되는 경우에, 바이러스 벡터가 복제 결손 바이러스인 것이 바람직하며, 이는 예를 들어 복제를 위해 코딩하는 모든 바이러스 핵산을 제거함으로써 달성될 수 있다. 복제 결손 바이러스 벡터는 그의 감염성 특성을 여전히 유지할 것이며, 복제중인 아데노바이러스 벡터와 유사한 방식으로 세포에 진입하지만, 세포에 수용되면 복제 결손 바이러스 벡터는 재생 또는 증식되지 않는다. 벡터는 또한 DNA 분자를 세포로 전달하기 위한 리포솜 및 나노입자 및 다른 수단을 포함한다.
용어 "바이러스 벡터"는 세포 내로의 핵산 구축물의 운반체로서의 바이러스 또는 바이러스-연관 벡터의 사용을 지칭한다. 구축물은 세포 내로의 감염 또는 형질도입을 위해, 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터를 비롯하여 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 또는 단순 포진 바이러스 (HSV) 등과 같은 비-복제, 결손 바이러스 게놈 내로 통합 및 패키징될 수 있다. 벡터는 세포의 게놈 내로 통합될 수 있거나 또는 통합되지 않을 수 있다.
"코딩"은, 뉴클레오티드 (즉, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 규정된 서열 또는 아미노산의 규정된 서열 및 그로 인한 생물학적 특성을 갖는, 생물학적 과정 내의 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로 작용하는 유전자, cDNA 또는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드 내의 뉴클레오티드의 특정한 서열의 고유의 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자는 그 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생산하는 경우에, 상기 단백질을 코딩한다. 뉴클레오티드 서열이 mRNA 서열과 동일하며 통상적으로 서열 목록으로 제공되는 코딩 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용되는 비-코딩 가닥 둘 다가, 그 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 산물을 코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 프로모터에 의해 유도된 특정한 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역으로서 정의된다.
작동가능하게 연결되어 있는 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다. 따라서, "발현 벡터"는 발현시킬 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 뉴클레오티드를 포함하는 특수화 벡터이다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하며; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드가 혼입된 코스미드, 플라스미드 (예를 들어, 네이키드 또는 리포솜 내에 함유된) 및 바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-연관 바이러스)와 같은 관련 기술분야에 공지된 모든 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 본원에 기재된 shRNA를 발현할 수 있으며 CAR을 발현하도록 추가로 변형된 벡터를 보유하는 변형된 세포를 제공한다. 한 측면에서, shRNA 및 CAR은 동일한 벡터 상에서 발현된다. 또 다른 측면에서, shRNA 및 CAR은 별개의 벡터 상에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 세포는 면역반응성 세포이다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 하나 이상의 항원-인식 수용체를 발현한다. 임의의 측면에서, 면역반응성 세포는 하나 이상의 종양 특이적 항원-인식 수용체를 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포 항원 특이적 T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포 또는 다른 면역반응성 세포가 사용된다. 면역반응성 세포의 비제한적 예는 T 세포, 예컨대, 예를 들어, αβ-TCR+ T 세포 (예를 들어, CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포) γδ-TCR+ T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL), 및 CD4 T 세포를 포함한다.
본 발명의 면역반응성 세포 (예를 들어, T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포 또는 그의 전구세포)를 포함하는 조성물은 암의 치료를 위해 대상체에게 전신적으로 또는 직접적으로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 관심 대상의 기관 (예를 들어, 암에 이환된 기관) 내로 직접적으로 주사된다. 대안적으로, 유전자 변형된 면역반응성 세포를 포함하는 조성물은 관심 대상의 기관에 간접적으로, 예를 들어 순환계 (예를 들어, 종양 혈관계) 내로의 투여에 의해 제공된다. T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포의 시험관내 또는 생체내 생산을 증가시키기 위해 확장제 및 분화제가 세포의 투여 전에, 그 동안에 또는 그 후에 제공될 수 있다.
변형된 면역반응성 세포는 임의의 생리학상 허용되는 비히클 중에서 통상적으로 혈관내로 투여될 수 있지만, 이들은 또한 세포가 재생 및 분화에 적절한 부위 (예를 들어, 흉선)를 찾을 수 있는 골 또는 다른 편리한 부위 내로 도입될 수 있다. 통상적으로, 적어도 1x105개의 세포가 결국에는 1x1010개 이상에 도달하도록 투여될 것이다. 본 발명의 면역반응성 세포는 정제된 세포의 집단을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 다양한 널리 공지된 방법, 예컨대 형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 이용하여 집단 내의 유전자 변형된 면역반응성 세포의 백분율을 용이하게 결정할 수 있다. 유전자 변형된 면역반응성 세포를 포함하는 집단에서의 순도의 바람직한 범위는 약 50 내지 약 55%, 약 55 내지 약 60%, 및 약 65 내지 약 70%이다. 보다 바람직하게는, 순도는 약 70 내지 약 75%, 약 75 내지 약 80%, 약 80 내지 약 85%이고; 보다 더 바람직하게는, 순도는 약 85 내지 약 90%, 약 90 내지 약 95%, 및 약 95 내지 약 100%이다. 투여량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 조정될 수 있다 (예를 들어, 순도의 감소는 투여량의 증가를 필요로 할 수 있음).
세포는 주사, 카테터 등에 의해 도입될 수 있다. 원하는 경우에, 인터류킨, 예를 들어 IL-2, IL-3, IL-6 및 IL-11, 뿐만 아니라 다른 인터류킨, 콜로니 자극 인자, 예컨대 G-, M- 및 GM-CSF, 인터페론, 예를 들어 .감마.-인터페론 및 에리트로포이에틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인자가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 면역반응성 세포 또는 그의 전구세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 투여는 자가 또는 이종 투여일 수 있다. 예를 들어, 면역반응성 세포 또는 전구세포가 하나의 대상체로부터 수득될 수 있고, 동일한 대상체 또는 상이한 적합성 대상체에게 투여될 수 있다.
키메라 항원 수용체
일부 경우에, 본 발명은 종양 세포 항원에 지시된 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다. CAR은 종양 세포 항원을 인식하는 세포외 부분 (예를 들어, 항체의 항원 결합 도메인 (scFv) 및 T 세포 수용체로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인 및 공동자극 도메인)을 함유하는 인공적으로 구축된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. (Kalos M, et al., Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95)) 칼로스(Kalos) 등은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 CD19를 표적화하고 CAR 변형된 T-세포 매개된 강력한 항암 효과를 나타내는 CAR T 세포의 생성을 기재한다. CAR의 특징은, 모노클로날 항체의 항원-결합 특성을 이용하여 비-MHC-제한된 방식으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재지시하는 그의 능력을 포함한다. CAR-변형된 T-세포는 생체내에서 복제하는 잠재력을 가지며, 장기간 지속성은 지속된 종양 제어를 가능하게 하고 항체의 반복된 주입에 대한 필요성을 제거한다. (Kalos M, et al., Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95)) 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 프로세싱과 독립적인 항원을 인식하는 능력을 제공하며, 따라서 종양 회피의 주요 메카니즘을 우회한다. 더욱이, T-세포에서 발현되는 경우에, CAR은 유리하게는 내인성 T 세포 수용체 (TCR) 알파 및 베타 쇄와 이량체화하지 않는다. CAR-변형된 T 세포는 WO2012/079000 및 WO2012/09999 및 문헌 [Milone et al. 2009 Mol. Ther. 17:1453]에 상세히 기재되어 있다.
CAR은 표적화되는 항원을 인식하는 분자의 결합 부위 (즉, "항원 결합 도메인")를, 림프구 활성화를 일으키는 신호 전달을 개시시키는 역할을 하는 통상의 면역 수용체의 하나 이상의 도메인 (예를 들어, "자극 도메인" 또는 "신호전달 도메인")과 조합시킨다.
일부 실시양태에서, 사용된 결합 부분은 표적화되는 종양 항원에 대해 고친화도를 갖는 모노클로날 항체 (mAb)의 Fab (항원 결합) 단편의 구조로부터 유래된다. Fab가 2가지 유전자의 산물이기 때문에, 상응하는 서열은 통상적으로, 중쇄가 경쇄 유래된 펩티드 상에서 그의 천연 형상 내로 폴딩되어 단일-쇄 단편 가변 (scFv) 영역이 생성되도록 하는 짧은 링커 단편을 통해 조합된다.
Fv 또는 (scFv) 항체 단편은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 존재하는, 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는, VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 사용된 결합 부분은 T 세포 수용체 및 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, CAR의 신호전달 부분은 통상적으로 TCR/CD3 복합체의 제타 (ζ) 쇄25, 또는 덜 통상적으로는 이뮤노글로불린 수용체 FcεRI의 감마 (γ) 쇄26, 27 또는 CD3-엡실론 (ε) 쇄28의 세포내 도메인을 동일한 분자로부터 유래되는 막횡단 영역과 함께 함유한다.
일부 측면에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함한다. 본 발명의 추가 실시양태는 관련된 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포의 집단, 항체, 또는 그의 항원 결합 부분, 및 본 발명의 CAR과 관련되는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 항원 결합 도메인은 종양 세포 항원에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "종양 세포 항원" 또는 "종양 항원"은 면역 반응을 유도할 수 있는 종양에 의해 발현된 임의의 폴리펩티드을 지칭한다. 종양 항원의 비제한적 예는 예를 들어 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 암배아성 항원 (CEA), CD19, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린, CD333/IL3Ra, c-Met, 당지질 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1 TCR, ERBB2, BIRC5, CEACAM5, WDR46, BAGE, CSAG2, DCT, MAGED4, GAGE1, GAGE2, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GAGE8, IL13RA2, MAGEA1, MAGEA2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, MAGEB1, MAGEB2, MAGEC2, TP53, TYR, TYRP1, SAGE1, SYCP1, SSX2, SSX4, KRAS, PRAME, NRAS, ACTN4, CTNNB1, CASP8, CDC27, CDK4, EEF2, FN1, HSPA1B, LPGAT1, ME1, HHAT, TRAPPC1, MUM3, MYO1B, PAPOLG, OS9, PTPRK, TPI1, ADFP, AFP, AIM2, ANXA2, ART4, CLCA2, CPSF1, PPIB, EPHA2, EPHA3, FGF5, CA9, TERT, MGAT5, CEL, F4.2, CAN, ETV6, BIRC7, CSF1, OGT, MUC1, MUC2, MUM1, CTAG1A, CTAG2, CTAG, MRPL28, FOLH1, RAGE, SFMBT1, KAAG1, SART1, TSPYL1, SART3, SOX10, TRG, WT1, TACSTD1, SILV, SCGB2A2, MC1R, MLANA, GPR143, OCA2, KLK3, SUPT7L, ARTC1, BRAF, CASP5, CDKN2A, UBXD5, EFTUD2, GPNMB, NFYC, PRDX5, ZUBR1, SIRT2, SNRPD1, HERV-K-MEL, CXorf61, CCDC110, VENTXP1, SPA17, KLK4, ANKRD30A, RAB38, CCND1, CYP1B1, MDM2, MMP2, ZNF395, RNF43, SCRN1, STEAP1, 707-AP, TGFBR2, PXDNL, AKAP13, PRTN3, PSCA, RHAMM, ACPP, ACRBP, LCK, RCVRN, RPS2, RPL10A, SLC45A3, BCL2L1, DKK1, ENAH, CSPG4, RGS5, BCR, BCR-ABL, ABL-BCR, DEK, DEK-CAN, ETV6-AML1, LDLR-FUT, NPM1-ALK1, PML-RARA, SYT-SSX1, SYT-SSX2, FLT3, ABL1, AML1, LDLR, FUT1, NPM1, ALK, PML1, RARA, SYT, SSX1, MSLN, UBE2V1, HNRPL, WHSC2, EIF4EBP1, WNK2, OAS3, BCL-2, MCL1, CTSH, ABCC3, BST2, MFGE8, TPBG, FMOD, XAGE1, RPSA, COTL1, CALR3, PA2G4, EZH2, FMNL1, HPSE, APC, UBE2A, BCAP31, TOP2A, TOP2B, ITGB8, RPA1, ABI2, CCNI, CDC2, SEPT2, STAT1, LRP1, ADAM17, JUP, DDR1, ITPR2, HMOX1, TPM4, BAAT, DNAJC8, TAPBP, LGALS3BP, PAGE4, PAK2, CDKN1A, PTHLH, SOX2, SOX11, TRPM8, TYMS, ATIC, PGK1, SOX4, TOR3A, TRGC2, BTBD2, SLBP, EGFR, IER3, TTK, LY6K, IGF2BP3, GPC3, SLC35A4, HSMD, H3F3A, ALDH1A1, MFI2, MMP14, SDCBP, PARP12, MET, CCNB1, PAX3-FKHR, PAX3, FOXO1, XBP1, SYND1, ETV5, HSPA1A, HMHA1, TRIM68 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명은 일반적으로 본 발명의 shRNA 및 목적 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된 T 세포의 용도에 관한 것이다. CAR을 발현하는 T 세포는 일반적으로 CAR T 세포로 지칭된다. CAR을 발현하는 T 세포는 본원에서 CAR T 세포 또는 CAR 변형된 T 세포로 지칭된다. 바람직하게는, 세포는, 그의 표면 상에서 항체 결합 도메인을 안정하게 발현하여 MHC 독립적인 신규 항원 특이성이 부여되도록 유전자 변형될 수 있다. 일부 경우에, T 세포는 특정 항체의 항원 인식 도메인을 세포내 자극 도메인 (예를 들어, 신호전달 도메인)과 조합하는 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된다. 따라서, 항원 결합 도메인 이외에도, CAR은 TCR/CD3 복합체의 제타 (ζ) 쇄, 이뮤노글로불린 수용체 FcεRI26, 27의 감마 (γ) 쇄, 또는 CD3-엡실론 (ε) 쇄의 세포내 도메인을 포함할 수 있다. CAR은 또한 동일한 분자 또는 다른 유형 I 막횡단 단백질 예컨대 CD4, CD8 및 CD28로부터의 막횡단 영역을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 항원 인식 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 도메인을 갖는 세포외 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR 내의 도메인 중 하나와 자연적으로 회합하는 막횡단 도메인이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 세포질 도메인은 자극 도메인 및 공동자극 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다.
CAR은 공동-자극 분자, 예컨대 CD28, CD134/OX40, CD137/4-1BB, Lck, ICOS 또는 DAP10의 세포질내 부분을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 입양 세포 요법 (ACT)의 전략에 관한 것이다. ACT는 암을 치료하기 위해 치료 림프구를 환자에게 투여하는 절차이다. 이러한 접근법은 종양 특이적 T 세포 림프구의 생체외 생성 및 환자에게 이를 주입하는 것을 수반한다. 림프구 주입 이외에도, 숙주는 T 세포의 수용 및 그의 면역 반응을 지지하는 다른 방식, 예를 들어 숙주의 예비컨디셔닝 (방사선 또는 화학요법 이용) 및 림프구 성장 인자 (예컨대 IL-2)의 투여로 처리될 수 있다. 이러한 종양 특이적 림프구를 생성하기 위한 한가지 방법은 항원 특이적 T 세포의 확장을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 발현하는 T 세포를 생성하는 것을 제공한다. 변형된 T 세포는 1) 본원에 기재된 표적 유전자의 발현을 감소시킬 수 있는 shRNA 및 2) 목적 CAR 둘 다를 코딩하는 벡터 (예를 들어, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터)를 세포 내로 도입함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 변형된 T 세포는 생체내에서 복제되어 종양 제어를 장기간 지속시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 발현하는 T 세포를 투여하는 것에 관한 것이다. 한 측면에서 투여되는 T 세포는 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 코딩하는 벡터를 포함한다.
제약 제제
일부 경우에, 본원에 개시된 치료 조성물은 종양 표적화 T 세포 이외에도 암의 치료에 사용되는 화합물, 약물 및/또는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 화합물, 약물 및/또는 작용제는, 예를 들어 화학요법 약물, 소분자 약물, 또는 소정의 암에 대한 면역 반응을 자극하는 항체를 포함할 수 있다. 다른 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃 또는 저하시키는 하나 이상의 소분자 억제제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 Ppp2r2d의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Eif2ak3의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Arhgap5의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Smad2의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Akap81의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Rbks의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Egr2의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Dgka의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cblb의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Map3k3의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Mdfic의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Entpd1의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Dgkz의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Vamp7의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Nuak2의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Hipk1의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Alk의 하나 이상의 억제제를 제공한다. 한 실시양태에서, Alk의 억제제는 예를 들어 CH5424802 (호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)), LDK378 (노파르티스(Novartis)), 크리조티닙 및 PF-02341066 (화이자(Pfizer)) 또는 AP26113 (아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals))을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Pdzk1ip1의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
일부 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 시토카인, 케모카인 및 다른 생물학적 신호전달 분자, 종양 특이적 백신, 세포성 암 백신 (예를 들어, GM-CSF 형질도입된 암 세포), 종양 특이적 모노클로날 항체, 자가 및 동종 줄기 세포 구출 (예를 들어, 이식편 대 종양 효과를 증대시키기 위함), 다른 치료 항체, 분자 표적화 요법, 항혈관신생 요법, 치료 의도를 갖는 감염원 (예컨대 종양 국재화 박테리아) 및 유전자 요법을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 개시된 치료 조성물은 제약 조성물로서 또는 제약 조성물에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 경로, 예를 들어 미국 식품 의약품국 (FDA)이 승인한 임의의 경로를 통해 대상체에게 투여하기 위해 제제화 또는 적합화될 수 있다. 예시적인 방법은 FDA의 CDER 데이터 표준 매뉴얼, 버전 번호 004 (fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.htm에서 입수가능함)에 기재되어 있다.
일부 경우에, 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량" 및 "치료에 유효한"은 그의 투여 정황에서 의도된 효과 또는 생리학적 결과를 일으키는데 효과적인 기간 (단기 또는 장기 투여 및 주기적 또는 연속 투여 포함) 동안의 하나 이상의 펩티드의 양 또는 농도를 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위해 제제의 pH가 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다.
방법
일부 경우에, 방법은 상태 또는 질환 (예를 들어, 암)을 앓거나 앓았던 인간 대상체의 선택을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 적합한 대상체는, 예를 들어 상태 또는 질환을 앓거나 앓았지만, 질환 또는 그의 측면이 해소되었고/거나, (예를 들어, 동일한 상태 또는 질환을 앓는 다른 대상체 (예를 들어, 대다수의 대상체)에 비해) 감소된 질환 증상을 나타내고/거나, (예를 들어, 동일한 상태 또는 질환을 앓는 다른 대상체 (예를 들어, 대다수의 대상체)에 비해) 예를 들어 무증상 상태로, (예를 들어, 동일한 상태 또는 질환을 앓는 다른 대상체 (예를 들어, 대다수의 대상체)에 비해) 상태 또는 질환이 있으면서 연장된 기간 동안 생존하고 있는 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 경우에, 대상체는 포유동물이다. 일부 경우에, 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 (예를 들어, 남성, 여성, 또는 소아)을 지칭한다. 방법에서 사용하기 위한 샘플은 혈청 샘플, 예를 들어 선택된 대상체로부터 수득된 것을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 대상체 선택은 대상체 (예를 들어, 후보 대상체)로부터 샘플을 수득하고, 대상체를 선택하기에 적합한 적응증에 대해 샘플을 시험하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는, 예를 들어 건강 관리 전문가에 의해, 상태 또는 질환에 걸렸었거나 걸려 있는 것으로 확증 또는 확인될 수 있다. 일부 경우에, 상태 또는 질환에 대한 양성 면역 반응의 표출은 환자 기록, 가족력, 및/또는 양성 면역 반응의 적응증을 검출하는 것으로부터 이루어질 수 있다. 일부 경우에, 여러 관계자가 대상체 선택에 포함될 수 있다. 예를 들어, 제1 관계자가 후보 대상체로부터 샘플을 수득할 수 있고, 제2 관계자가 샘플을 시험할 수 있다. 일부 경우에, 의사 (예를 들어, 일반의)가 대상체를 선택 및/또는 조회할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 선택은 선택된 대상체로부터 샘플을 수득하고, 샘플을 보관하고/거나 본원에 개시된 방법에서 사용하는 것을 포함할 수 있다. 샘플은, 예를 들어 세포 또는 세포 집단을 포함할 수 있다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 암을 앓는 대상체의 치료에 특히 유용한 요법을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
대상체에게 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 조성물 (예를 들어, 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 발현하는 면역반응성 T 세포)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 암의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, T 세포는 치료되는 환자로부터 유래되고, CAR 및 본원에 기재된 표적 유전자의 발현을 감소시키는 shRNA를 발현하도록 변형되었다.
일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등, 예를 들어 고형 및 림프성 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암, 예를 들어 간암종, 림프종, 예를 들어 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종) 및 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 및 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 형질 세포 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종 (MM) 또는 형질 세포의 전암성 상태이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있거나 또는 암에 대한 소인이 있는 것으로 진단되었다.
본원에 사용된 "암"은 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등, 예를 들어 고형 및 림프성 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암, 예를 들어 간암종, 림프종, 예를 들어 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종) 및 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 및 다발성 골수종을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항종양 효과"는 종양 부피의 감소, 종양 세포 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 개선에 의해 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항종양 효과"는 또한 종양 발생의 예방에서 본 발명의 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 먼저 나타날 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태를 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 개선 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 일부 경우에, 치료는 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태의 계속된 부재를 일으킬 수 있다.
일반적으로, 방법은 상태 또는 질환의 위험에 있거나 또는 상태 또는 질환을 앓는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 대상체의 상태 또는 질환은 본원에 개시된 제약 조성물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 방법은 암을 앓는 대상체를 선택하는 것을 포함하며, 예를 들어, 여기서 대상체의 암은 종양 내의 T 세포 축적 및 침윤을 증가시킴으로써 치료될 수 있다.
일부 경우에, 치료 방법은 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 대한 필요에 따라 단일 투여, 다중 투여, 및 반복 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 치료 방법은 치료 전에, 치료 동안에, 및/또는 치료 후에 대상체에서 질환 수준을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체에서의 질환 수준의 감소가 검출될 때까지 치료가 계속될 수 있다.
투여 후에, 대상체의 질환 수준을 검출, 사정 또는 결정하기 위해 대상체를 평가할 수 있다. 일부 경우에, 대상체에서의 질환 수준의 변화 (예를 들어, 감소)가 검출될 때까지 치료가 계속될 수 있다.
환자의 상태의 개선시에 (예를 들어, 대상체에서의 질환 수준의 변화 (예를 들어, 감소)시에), 필요하다면 유지 용량의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물이 투여될 수 있다. 이어서, 증상에 따라, 개선된 상태가 유지되는 수준으로 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다가 감소될 수 있다. 그러나, 질환 증상의 임의의 재발시 환자는 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법 및 임의의 조성물을 하나 이상의 치료제와 조합하는 것이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 치료제는 소분자, 펩티드, 항체, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 화학요법제 및 방사선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 통상의 요법의 용량/독성을 감소시킴으로써 요법의 효능을 증진시키고/거나 통상의 요법의 감수성을 증가시키기 위해 본원에 개시된 임의의 방법 및 임의의 조성물을 통상의 암 요법 및 다양한 약물과 조합하는 것이 본 발명의 범위 내에 있다. 통상의 요법 중 하나는 방사선 요법의 사용이다. 또 다른 통상의 요법은 알킬화제, 항대사물, 안트라시클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제 및 항종양제로 분류될 수 있는 화학요법 약물의 사용이다. 이들 모든 약물은 어떤 점에서는 세포 분열 또는 DNA 합성 및 기능에 영향을 미친다. 다른 통상의 암 요법은 DNA를 직접적으로 방해하지 않는 작용제이다. 본 발명과 조합되는 이러한 작용제의 예는 예를 들어 암 세포 성장에 관여하는 특정 효소를 차단하는 "소분자" 약물을 포함할 수 있다. 모노클로날 항체, 암 백신, 혈관신생 억제제 및 유전자 요법이 또한 암 세포의 성장을 방해하기 때문에, 이들은 또한 본원에 개시된 조성물 및 방법과 조합될 수 있는 표적화 요법이다.
시험 화합물의 스크리닝 방법
암의 치료에 유용한 작용제를 확인하기 위해 시험 화합물, 예를 들어 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 무기 또는 유기 대분자 또는 소분자 시험 화합물, 예를 들어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃, 조절 또는 저하시키는 시험 화합물을 스크리닝하는 방법이 본원에 포함된다.
본원에 사용된 "소분자"는 약 3,000 달톤 미만의 분자량의 유기 또는 무기 소분자를 지칭한다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 소분자는 3,000 달톤 (Da) 미만의 분자량을 갖는다. 소분자는 예를 들어 적어도 약 100 Da 내지 약 3,000 Da (예를 들어, 약 100 내지 약 3,000 Da, 약 100 내지 약 2500 Da, 약 100 내지 약 2,000 Da, 약 100 내지 약 1,750 Da, 약 100 내지 약 1,500 Da, 약 100 내지 약 1,250 Da, 약 100 내지 약 1,000 Da, 약 100 내지 약 750 Da, 약 100 내지 약 500 Da, 약 200 내지 약 1500, 약 500 내지 약 1000, 약 300 내지 약 1000 Da, 또는 약 100 내지 약 250 Da)일 수 있다.
시험 화합물은 예를 들어 천연 생성물 또는 조합 화학 라이브러리의 구성원일 수 있다. 일련의 다양한 분자는 전하, 방향족성, 수소 결합, 가요성, 크기, 측쇄의 길이, 소수성 및 강성과 같은 다양한 기능을 포함하도록 사용되어야 한다. 소분자를 합성하는데 적합한 조합 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Obrecht and Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)]에 예시되어 있고, "분할 및 풀링" 또는 "병렬" 합성 기술, 고체-상 및 용액-상 기술 및 코딩 기술과 같은 것들을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Czarnik, Curr. Opin. Chem. Bio. 1:60-6 (1997)] 참조). 또한 다수의 소분자 라이브러리가 상업적으로 입수가능하다. 다수의 적합한 소분자 시험 화합물이 미국 특허 번호 6,503,713에 열거되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 방법을 이용하여 스크리닝된 라이브러리는 다양한 유형의 시험 화합물을 포함할 수 있다. 주어진 라이브러리는 일련의 구조적으로 관련된 또는 관련되지 않은 시험 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험 화합물은 펩티드 또는 펩티드모방체 분자이다. 일부 실시양태에서, 시험 화합물은 핵산이다.
일부 실시양태에서, 시험 화합물 및 그의 라이브러리는, 제1 시험 화합물, 예를 들어 표적 폴리펩티드의 공지된 천연 결합 파트너와 구조적으로 유사한 제1 시험 화합물, 또는 표적 폴리펩티드에 결합할 수 있는 것으로 확인된 제1 소분자의 구조를 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 체계적으로 변경시키고, 그 구조와 생성된 생물학적 활성의 상관관계를 분석함으로써 (예를 들어 구조-활성 관계 연구) 수득될 수 있다. 통상의 기술자가 인지하고 있는 바와 같이, 이러한 구조-활성 관계를 생성하는 다양한 표준 방법이 존재한다. 따라서, 일부 경우에, 작업은 대체로 경험에 의한 것일 수 있고, 다른 경우에, 내인성 폴리펩티드 또는 그의 부분의 3차원 구조가 소분자 화합물 또는 화합물들의 합리적 설계를 위한 출발점으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 소분자의 일반적 라이브러리는 예를 들어 본원에 기재된 방법을 이용하여 스크리닝된다.
일부 실시양태에서, 시험 화합물은 시험 샘플, 예를 들어 세포 또는 살아있는 조직 또는 기관, 예를 들어 눈에 적용되고, 시험 화합물의 하나 이상의 효과가 평가된다. 예를 들어 배양된 또는 1차 세포에서, Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃, 조절 또는 저하시키는 시험 화합물의 능력이 평가된다.
일부 실시양태에서, 시험 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 장애의 생체내 모델이거나, 또는 그로부터 유래된다 (예를 들어, 그로부터 채취한 샘플). 예를 들어, 동물 모델, 예를 들어, 설치류 예컨대 래트가 이용될 수 있다.
각각의 이들 효과를 평가하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 단백질의 발현을 조절하는 능력은 예를 들어 정량적 PCR 또는 면역검정 방법을 이용하여 유전자 또는 단백질 수준에서 평가될 수 있다. 일부 실시양태, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 고처리량 방법, 예를 들어 단백질 또는 유전자 칩 (예를 들어, 문헌 [Ch. 12, Genomics, in Griffiths et al., Eds. Modern genetic Analysis, 1999,W. H. Freeman and Company; Ekins and Chu, Trends in Biotechnology, 1999, 17:217-218; MacBeath and Schreiber, Science 2000, 289(5485):1760-1763; Simpson, Proteins and Proteomics: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2002; Hardiman, Microarrays Methods and Applications: Nuts & Bolts, DNA Press, 2003] 참조)이 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc 활성 또는 유전자 발현에 대한 효과를 검출하는데 이용될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 스크리닝되어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃 또는 저하시키는 것으로 결정된 시험 화합물은 후보 화합물로 간주될 수 있다. 예를 들어, 장애, 예를 들어, 암의 생체내 모델에서 스크리닝되고, 장애에 대한, 예를 들어 장애의 하나 이상의 증상에 대한 바람직한 효과를 갖는 것으로 결정된 후보 화합물은 후보 치료제로 간주될 수 있다. 임상 세팅에서 스크리닝된 후보 치료제는 치료제이다. 후보 화합물, 후보 치료제 및 치료제는 임의로 최적화되고/거나 유도체화되고, 생리학상 허용되는 부형제와 함께 제제화되어 제약 조성물을 형성할 수 있다.
따라서, 제1 스크린에서 "히트" (예를 들어, 면역 세포를 불활성화시키고/거나 억제하기 위해 종양 세포에 의해 이용되는 면역억제 경로를 억제하는 시험 화합물)로 확인된 시험 화합물을 선택하고, 예를 들어 합리적 설계를 이용하여 체계적으로 변경시켜 결합 친화도, 결합력, 특이성 또는 다른 파라미터를 최적화할 수 있다. 이러한 최적화는 또한 본원에 기재된 방법을 이용하기 위해 스크리닝될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 관련 기술분야에 공지된 방법 및/또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 화합물의 제1 라이브러리를 스크리닝하고, 상기 라이브러리에서 하나 이상의 히트를 확인하고, 이들 히트를 체계적 구조적 변경에 적용하여 히트와 구조적으로 관련된 화합물의 제2 라이브러리를 생성하고, 본원에 기재된 방법을 이용하여 제2 라이브러리를 스크리닝하는 것을 포함한다.
실시예
하기 실시예에서 본 발명이 추가로 기재되며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
최근의 작업은 세포독성 T 세포가 암의 면역-매개 제어에서 중추적 역할을 하며1-3 T 세포 상의 억제 수용체를 표적화하는 모노클로날 항체가 진행성 질환을 앓는 환자에서 유의한 임상 이익을 유도할 수 있다는 것을4 -6 보여주었다. 그러나, 면역억제 종양 내의 T 세포 기능의 손실을 유발하는 수많은 조절 메카니즘은 여전히 공지된 바가 없다. 하기 실시예에서, 본 발명자들은 종양 미세환경에서 이러한 조절 메카니즘을 생체내에서 체계적으로 발견될 수 있음을 입증하였다. 본 발명자들은 주요 억제인자를 표적화하는 shRNA가 다중 억제 신호에도 불구하고 종양에서 강건한 T 세포 침윤 및 축적을 가능하게 할 것으로 가정하였다. 종양-침윤 CD8 T 세포의 기능을 차단하는 유전자를 확인하는 것을 목표로 하는 풀 shRNA 스크리닝 접근법을 이용하여, shRNA-형질도입된 T 세포를 종양-보유 마우스 내로 전달한 다음, 심층 서열분석하여 종양 및 림프성 기관에서의 모든 헤어핀의 제시를 정량화함으로써 후보 shRNA를 발견하였다. 대부분의 shRNA는 종양에서 T 세포 축적을 유도하였지만 비장에서는 유도하지 않았으며, 이는 조직에 걸쳐 차별적 작용을 갖는 shRNA의 발견 가능성을 나타낸다. 표적 중 하나는 PP2A 포스파타제의 조절 서브유닛인 Ppp2r2d였다7. 대조 shRNA-형질도입된 T 세포는 흑색종 세포의 인식시에 아폽토시스를 겪은 반면, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포는 증진된 증식 및 아폽토시스에 대한 저항성으로 인해 종양에 축적되었다. Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포는 또한 종양 성장을 유의하게 지연시켰다. 이러한 생체내 접근법은 관련 조직 미세환경에서의 복합적 면역 기능을 분석하기 위한 광범위한 적용을 갖는다.
면역 세포는 신체 전반에 걸쳐 복합적 감시 기능을 수행하고, 별개의 조직 미세환경에서 수많은 상이한 유형의 세포와 상호작용한다. 면역 반응을 조절하기 위한 치료 표적은 전형적으로 시험관내에서 확인되고, 과정의 후기 단계에 동물 모델에서 시험된다. 본원에서, 본 발명자들은 면역 조절을 위한 표적을 생체내에서 체계적으로 발견할 수 있는 방법의 과제를 다루었다. 종양 세포에 대한 세포독성 기능을 갖는 CD8 T 세포에 의한 강한 침윤이 다수의 유형의 인간 암에서 유리한 예후와 연관되기 때문에, 이것은 종양학에서의 중심적 쟁점이다1 ,3, 8. 불행하게도, 이러한 자연 방어 메카니즘은 종양, 그의 기질, 조절 T 세포 및 골수 세포 집단으로부터 나오는 다중 억제 신호에 의해 대다수의 환자에서 심하게 둔화된다9 -11.
풀링된 shRNA 라이브러리는 강력한 발견 도구가 되는 것으로 밝혀진 바 있다12 -14. 본 발명자들은 종양-연관 항원에 의한 T 세포 수용체의 유발에 따른 T 세포의 광범위한 증식 능력을 이용함으로써 CD8 T 세포 기능을 복구할 수 있는 shRNA를 생체내에서 체계적으로 발견할 수 있다고 추론하였다. T 세포 내로 도입된 경우에, 풀로부터의 shRNA 중 단지 적은 하위세트만이 T 세포 증식을 복구하여 종양 내에서 그를 풍부화시킬 것이다. 각각의 풀 내에서의 활성 shRNA의 과다-제시는 종양 및 2차 림프성 기관으로부터의 shRNA 카세트의 심층 서열분석에 의해 정량화될 수 있다 (도 1).
실험 동물. C57BL/6 마우스, TRP-1 마우스 (티로시나제-관련 단백질 1에 특이적인 T-세포 수용체 (TCR)를 발현하는 트랜스제닉 마우스)23, pmel-1 마우스 (gp100에 특이적인 TCR을 발현하는 트랜스제닉 마우스)18 및 b2m-/- 마우스24를 더 잭슨 래보러토리(The Jackson Laboratory)로부터 구입하였다. Rag1-/- OT-I 마우스16를 타코닉 팜스, 인크.(Taconic Farms, Inc.)로부터 구입하였다. 마우스를 다나-파버(Dana-Farber) 암 연구소 동물 시설에서 번식시켰다. 모든 실험 절차는 다나-파버 암 연구소 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인받았다.
세포주. 치료가 어려운 공격성 종양인 B16 흑색종은 대용 종양 항원 오브알부민 (Ova)을 발현하며, 이는 OT-I T 세포 수용체 트랜스제닉 마우스로부터의 CD8 T 세포에 의해 인식된다16 , 17. EL4 흉선종38 및 B16-F10 흑색종15 세포를 10% FBS, 2mM L-글루타민, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 100μg/ml 페니실린으로 보충된 RPMI 1640 중에서 유지하였다. 오브알부민-발현 B16 종양 세포 (B16-Ova)를 600μg/mL G418 (인비트로젠(Invitrogen))이 첨가된 동일 배지 중에서 유지하였다.
벡터 및 shRNA 서열. shRNA를 기능장애 T 세포 (무반응 또는 소진 상태)에서 과다발현된 255개의 유전자에 대해 선택하였다. pLKO.3G 벡터를 더 RNAi 컨소시엄(The RNAi Consortium)으로부터 입수하였다. pLKO-Thy1.1, pLKO-아메트린, pLKO-RFP, pLKO-TFP 벡터를, GFP를 상응하는 리포터 유전자로 대체함으로써 pLKO.3G 벡터로부터 변형시켰다. 10개의 선택된 shRNA에 의해 표적화된 뮤린 Ppp2r2d 및 Cblb 서열을 표 3에 제공하였다 (shRNA 활성의 순서 (최고에서 최저)로 열거). 대조 shRNA에 의해 표적화된 LacZ 표적 서열을 또한 열거하였다. 다른 모든 표적 서열은 표 2에서 찾아볼 수 있다.
<표 3>
Figure 112015119258332-pct00075
항체 및 유동 세포측정법. 단일-세포 현탁액을, 표지된 항체를 함유하는 PBS, 2% FBS 중에서 4℃에서 20분 동안 염색하고, 이어서 빙냉 PBS, 2% FBS로 2회 세척하였다. FACSAria (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 및 플루우조(FlowJo) 소프트웨어 (트리스타(TriStar))를 이용하여 세포를 분석/분류하였다. 사용된 항체는 CD4, CD8, Vα2, Vβ5.1/5.2, Thy1.1, CD25, CD44, CD62L, CD69, CD122, CD127, IFNγ, TNFα (바이오레전드(BioLegend)), PD-1, TIM-3, LAG-3, 그랜자임 B, 및 H-2Kb (바이오레전드), Vα3.2 (이바이오사이언스(eBioscience)), Vβ13, Vβ14 (BD 바이오사이언시스), 포스포-Akt (Ser473) 및 포스포-Bad (Ser112) (셀 시그널링(Cell Signaling))에 특이적이었다. 아넥신 V (바이오레전드) 또는 활성화된 카스파제-3 항체 (셀 시그널링)로 표지하여 아폽토시스 세포를 검출하였다. 마우스 항-CD3/CD28 비드는 인비트로젠으로부터 구입하였다.
종양으로부터의 T 세포 단리. B16-Ova 흑색종을 5mL의 PBS, 2% FBS를 함유하는 페트리 디쉬에서 작은 조각으로 절단하고, PBS로 세척하였다. 종양을 2% FBS, 50U/mL 콜라게나제 유형 IV (인비트로젠), 20U/mL DNase (로슈(Roche))로 보충된 15 mL RPMI 중에 재현탁시키고, 샘플을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 젠틀MACS 해리장치(gentleMACS Dissociator) (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech))를 이용하여 조직을 추가로 해리시켰다. 현탁액을 PBS로 3회 세척하고, 70 μM 스트레이너를 통해 통과시켰다. 림프구를 밀도 구배 원심분리에 의해 단리하고, 이어서 FACSAria (BD 바이오사이언시스)를 이용하여 유동 세포측정법에 의해 분석 또는 분류하였다.
T 세포 아폽토시스. 시토카인 전처리된 OT-I 세포에 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 형질도입하고, 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. 7일 후, 활성화된 카스파제-3 항체 (셀 시그널링)를 사용하여 세포내 염색을 수행하고, CD8/Thy1.1 이중-양성 T 세포를 FACS 분석으로 게이팅하였다.
면역형광 및 면역조직화학. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포 (GFP-발현 벡터)로 처리한 마우스로부터의 B16-Ova 종양을 최적 절단 온도 (O.C.T.) 화합물 (티슈-텍(Tissue-Tek)) 중에서 동결보존하였다. 동결보존된 종양으로부터의 10 μm-절편을 0.2% 트리톤 X-100으로 투과성이 되게 하고, 4% 파라포름알데히드 중에 고정하고, DAPI와 조합하여 GFP 항체 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))로 염색하였다. TUNEL 검출을 위해, 절편을 제조업체의 지시를 기초로 하여 TACS 2 TdT 블루 라벨 (트레비겐(Trevigen))로 염색하였다. 레이저-스캐닝 공초점 현미경 (레이카 SP5X(Leica SP5X))을 이용하여 샘플을 가시화하고, 이미지J 소프트웨어 (NIH)로 분석하였다.
qRT-PCR 검정. 트리졸(TRIzol) 시약 (인비트로젠)을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 고용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 이용하여 RNA를 역전사시켰다. SYBR 그린 (ABI)을 사용하여 ABI 7900HT 기기에 의해 실시간 정량적 PCR 반응을 3회 반복 수행하였다. Rpl23 수준을 정규화에 사용하였다. 하기 프라이머를 사용하였다: Ppp2r2d 정방향 GGAAGCCGACATCATCTCCAC (서열 622), Ppp2r2d 역방향 GTGAGCGCGGCCTTTATTCT (서열 623); Cblb 정방향 GGTCGCATTTTGGGGATTATTGA (서열 624), Cblb 역방향 TTTGGCACAGTCTTACCACTTT (서열 625); Rpl23 정방향 CTGTGAAGGGAATCAAGGGA (서열 626) 및 Rpl23 역방향 TGTCGAATTACCACTGCTGG (서열 627).
마이크로어레이 분석. IL-7/IL-15 배양된 OT-I T 세포에 5개의 실험 shRNA 중 하나 (Ppp2r2d, Arhgap5, Alk, Egr2, Ptpn2) 또는 LacZ 대조 shRNA를 형질도입하였다. 리포터로서 벡터에 의해 코딩된 GFP를 사용하여 감염된 세포를 순도에 대해 분류하였다. T 세포 (5x106개)를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 i.v. 주사하였다. 7일 후, shRNA-발현 OT-I T 세포 (CD8+GFP+)를 종양 및 비장으로부터 단리하였다. 세포를 높은 순도에 대해 2회 분류하고, 아피메트릭스(Affymetrix) 유전자 발현 프로파일링 (마우스 게놈 430 2.0 어레이)을 위해 트리졸 시약 (인비트로젠)을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 각각의 shRNA에 대한 어레이를 3회 반복 수행하였다 (군당 6마리 마우스).
단일 세포 수준에서의 시토카인 생산의 나노웰 분석
물질. T 세포 활성화에 사용된 항체는 항-마우스 CD3 및 항-마우스 CD28 (바이오레전드)이었다. 분비된 시토카인을 포획하는데 사용된 항체는 항-마우스 IFNγ (바이오레전드), 항-마우스 IL-2 (바이오레전드), 항-마우스 TNFα (바이오레전드) 및 항-마우스 GM-CSF (바이오레전드)였다. 검출 항체는 항-마우스 IFNγ (바이오레전드), 항-마우스 IL-2 (바이오레전드), 항-마우스 TNFα (바이오레전드) 및 항-마우스 GM-CSF (바이오레전드)였고, 이들을 제조업체의 지침에 따라 적절한 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료 (인비트로젠)로 형광 표지하였다. 지지된 이중층을 제조하는데 사용된 지질은 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DOPC) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(캡 비오티닐) (비오티닐 캡 PE(Biotinyl Cap PE)) (아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids))이었다.
나노웰의 PDMS 어레이의 제작 및 지지된 지질 이중층의 제조. 마이크로패턴 규소 마스터를 담고 있는 주문 제작 몰드 내로 10:1 염기/촉매 중량비로 제조된 폴리디메틸실록산 (PDMS, 다우 코닝(Dow Corning))을 주입함으로써 나노웰의 어레이를 제조하였다. 나노웰의 어레이를 70℃에서 4-16시간 동안 경화시켰다. 각각의 어레이는, 나노웰의 7 x 7 (50 μm x 50 μm x 50 μm) 서브어레이를 각각 함유하는 72 x 24 블록을 포함하였다 (총 84,672 웰). PDMS 어레이를 3'' x 1'' 유리 슬라이드에 직접 부착하여 1 mm 두께 층을 형성하였다. 지지된 지질 이중층을 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다14. 나노웰의 PDMS 어레이 상에 2 mol% 비오틴-캡-PE 지질을 함유하는 DOPC 리포솜을 적용함으로써 이중층을 생성하였다. 표면을 탈이온수로 헹구어 잉여 리포솜을 제거하였다. 사용 전에, 지질 이중층을 PBS 중 BSA (100 μg/mL)로 45분 동안 차단하였다. 이어서, 이중층을 PBS 중 100 μg/mL BSA의 용액 중에서 1 μg/mL의 스트렙타비딘과 함께 인큐베이션한 다음, 비오티닐화 CD3 및 CD28 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 첨가하기 전에 장치를 PBS로 광범위하게 헹구었다.
마이크로인그레이빙. 포획 항체를 10 μg/mL의 최종 농도로 보레이트 완충제 (50 mM 붕산나트륨, 8 mM 수크로스 및 50 mM NaCl, pH 9.0) 중에 희석하고, 실온에서 1시간 동안 에폭시-변형된 슬라이드의 표면 상에 침착시켰다. 슬라이드를 실온에서 30분 동안 PBST (0.05% (v/v) 트윈 20을 함유하는 PBS) 중에서 3% 탈지유로 차단하고, PBS로 세척한 후, 나노웰의 PDMS 어레이와 접촉되도록 이들을 위치시켰다. T 세포의 현탁액을 나노웰의 표면 상에 분배하고, 배지 중에서 지지된 지질 이중층으로 변형시키고, 웰 내로 침강되도록 하였다. 어레이에 적용된 현탁 세포의 밀도를 경험에 기인하여 최적화함으로써 단일 세포에 의한 점유율 (전형적으로 웰의 ~30%)을 최대화하였다. 세포-로딩된 웰의 인큐베이션 후, 이어서 포획 항체로 코팅된 유리 슬라이드를 시토카인 포획을 위한 로딩 어레이 상에 배치하였다. 마이크로어레이 및 유리 슬라이드를 혼성화 챔버 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), G2534A)에서의 압축에 의해 함께 고정시키고, 5% CO2 하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 유리 슬라이드를 어레이로부터 분리하고, PBS에 넣었다.
마이크로인그레이빙 후, 슬라이드를 차단 완충제 (PBS, 10mg/ml BSA, 0.05 % (v/v) 트윈-20, 2% 마우스 혈청 및 2 mM 아지드화나트륨)와 함께 30분 동안 인큐베이션하고, PBST (PBS+ 0.05% v/v 트윈-20)로 세척하고, 이어서 25℃에서 45분 동안 1 μg/mL의 형광 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이드를 PBST 및 PBS로 세척하고, 물로 가볍게 헹구고, N2 스트림 하에 건조시켰다. 참조 슬라이드를 프린팅 슬라이드에 사용된 동일 검출 항체로 각각의 실험의 말미에 생성하였다. 참조 슬라이드의 경우, 항체를 물 중에 희석하고, 블랭크 폴리-L-리신 슬라이드 상에 스팟팅하고 (1 μL/스팟), 참조 슬라이드를 진공 하에 건조시켰다. 슬라이드를 진픽스(Genepix) 4200AL 마이크로어레이 스캐너 (몰레큘라 디바이시스)를 이용하여 스캐닝하였다. 각각의 스팟의 중앙 형광 강도를 진픽스 프로를 이용하여 추출하였다.
온-칩 영상-기반 세포측정법. 영상화 전에, T 세포를 셀마스크(CellMask)™ 형질 막 염색 (인비트로젠, 라이프 테크놀로지스) 및 SYTOX 그린 (사멸 세포의 검출, 라이프 테크놀로지스)에 의해 염색하였다. 나노웰의 세포-로딩된 어레이를 현미경 상에 전면이 위로 향하도록 탑재하고, 어레이의 상부에 커버슬립을 놓았다. 자동화 도립 에피형광 현미경 (칼 자이스(Carl Zeiss)) 상에서 영상을 획득하였다. 투과광 및 에피형광 현미경사진을 블록별로 (블록당 7 x 7 마이크로웰) 수집하였다. 생성된 영상 수집을 주문 프로그램을 이용하여 분석함으로써, 각 웰에 존재하는 세포의 수 및 각각의 표지의 평균 형광 강도를 결정하였다. 생존 T 세포만을 분석에 대해 고려하였다. 세포가 GFP를 발현하였지만, GFP의 형광 강도는 SYTOX 그린과 비교하여 이용된 현미경 획득 세팅 하에 무시가능한 정도였으며, 이는 사멸 세포의 확인을 가능하게 하였다.
데이터 분석. 온칩 세포측정법 및 프린팅 시토카인 둘 다로부터 추출된 데이터를 어레이 내의 각 웰에 지정된 고유 식별자를 사용하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 매칭시켰다. 단일 세포만을 함유하는 웰을 포함하도록 데이터세트를 필터링하였다. 신호 블리드-스루(bleed-through)로부터 보상하고 주어진 세포로부터 포획된 시토카인에 대해 측정된 형광 강도를 분비율로 변환하기 위해, 이전에 기재된 바와 같이 (Han, Q., et al., Multidimensional analysis of the frequencies and rates of cytokine secretion from single cells by quantitative microengraving. Lab Chip 10, 1391-1400, doi:10.1039/b926849a (2010)), 공지된 양의 검출 항체로 제조한 (참조 슬라이드로부터의) 표준 보정 곡선으로부터의 데이터를 사용하여 측정된 강도를 분자의 수로 변환하였다.
실시예 1: 면역요법 표적의 생체내 RNAi 발견
2가지의 대규모 1차 스크린을, 기능장애 T 세포에서 과다발현된 유전자 (T 세포 무반응 또는 소진; 255개 유전자, 2개의 풀로 분류된 1,275개 shRNA)에 대한 제1 포커싱 및 키나제/포스파타제 (1,307개 유전자, 7개 풀로 분류된 6,535개 shRNA)에 대한 제2 포커싱으로 수행하였다 (표 4). 이들 1차 스크린에서, 각각의 유전자는 ~5개의 shRNA에 의해 제시되었다.
<표 4>
Figure 112015119258332-pct00076
기능장애 T 세포 (무반응 또는 소진 상태)에서 과다발현된 255개의 유전자31 -37 및 1,307개의 키나제/포스파타제 유전자를 표적화하는 shRNA (유전자당 ~5개 shRNA)를 더 RNAi 컨소시엄 (TRC; 브로드 인스티튜트, 미국 매사추세츠주 캠브리지)으로부터 입수하였다. 9개의 풀을 생성하고, shRNA를 pLKO-Thy1.1 렌티바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 각각의 풀은 또한 85개의 음성-대조군 shRNA (shRNA의 수: GFP, 24; LacZ, 20; 루시페라제 25; RFP 16)를 함유하였다. 음성 선택 (스템셀 테크놀로지스(Stemcell Technologies))에 의해 단리된 OT-I T 세포를 완전 RPMI 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 20mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 0.05mM 2-메르캅토에탄올, 2mM L-글루타민, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 100μg/ml 페니실린) 중에서 IL-7 (5ng/mL, 페프로테크(Peprotech)) 및 IL-15 (100ng/mL, 페프로테크)와 함께 배양하였다. 제2일에, OT-I T 세포를 레트로넥틴 (5μg/mL)으로 코팅된 24-웰 플레이트에서 프로타민 술페이트 (5 μg/mL)로 보충된 렌티바이러스 풀 (9개의 렌티바이러스 shRNA 풀 및 LacZ 대조 shRNA 렌티바이러스 벡터 대조군)로 15의 감염 다중도 (MOI)로 회전-감염시켰다. 전형적으로, ~5x106개의 OT-1 T 세포를 각각의 풀에 대해 감염시켰다.
감염 후에, OT-I 세포를 완전 RPMI 배지 중에서 IL-7 (2.5ng/mL), IL-15 (50ng/mL) 및 IL-2 (2ng/mL)와 함께 배양하였다. 제5일에, 사멸 세포 제거 키트 (밀테니)를 이용하여 살아있는 shRNA-형질도입된 T를 풍부화시키고, Thy1.1 마커 (스템셀 테그놀로지스)를 기초로 하여 감염된 세포를 양성으로 선택하였다 (50-60% Thy1.1 양성도로). 성공적인 형질도입을 Thy1.1 리포터의 표면 발현에 의해 모니터링하였다 (도 2). T 세포 (5×106)를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 C57BL/6 마우스 내로 i.v. 주사하였다 (shRNA 풀당 15마리 마우스) (T 세포 단리 및 PCR에 충분한 세포가 제공되도록 선택된 동물의 수). 게놈 DNA를 심층 서열분석을 위한 출발 집단으로서 5x106개의 풍부화된 OT-I 세포로부터 단리하였다. 7일 후, shRNA-발현 T 세포 (CD8+Vα2+Vβ5+Thy1.1+)를 게놈 DNA의 단리를 위해 종양, 비장, 종양-배액 림프절 및 무관한 림프절로부터 유동 세포측정법에 의해 단리한 다음, shRNA 카세트를 PCR 증폭시켰다. (도 3) 게놈 DNA를 단리하고 (퀴아젠(Qiagen)), shRNA 카세트의 PCR에 의해 심층-서열분석 주형을 생성하였다. 각각의 풀에서의 shRNA의 제시를 일루미나 게놈 애널라이저(Illumina Genome Analyzer)를 이용한 심층 서열분석에 의해 분석하였다30. 각각의 풀에서의 대조 shRNA의 평균 리드를 이용하여 데이터를 정규화하였다. 키나제/포스파타제 유전자를 T 세포에서의 발현 수준을 기초로 하여 2차 스크린에 대해 선택하였다.
특정한 유전자의 경우, 출발 T 세포 집단 (예를 들어 SHP-1)과 비교하여 모든 시험된 조직에서 shRNA가 과다제시되었고, 종양 항원의 TCR 인식과 관계없이 증진된 증식을 나타내었다. 다른 유전자의 경우, 종양 내의 shRNA (예를 들어 T 세포 활성화 경로에서의 결정적 키나제인 ZAP-70)의 선택적 손실이 있었다. 본 발명자들은, 종양에서는 실질적으로 과다제시되지만 2차 림프성 기관인 비장에서는 그렇지 않은 shRNA를 갖는 유전자에 대해 본 발명자들의 분석을 집중시켰다. 종양에서의 실질적 T 세포 축적이 면역억제 환경에도 불구하고 다수의 shRNA에 대해 관찰되었다. 2차 스크린을 위해, 본 발명자들은 각각 후보 유전자가 ~15개의 shRNA에 의해 제시되는 포커싱 풀을 생성하였다.
이 분석으로부터의 1차 데이터를 도 4에 하기 3개의 유전자에 대해 제시하였다: LacZ (음성 대조군), Cblb (T 세포 수용체 내재화를 유도하는 E3 유비퀴틴 리가제)19 및 Ppp2r2d (T 세포에서 이전에 연구되지 않음). Ppp2r2d 및 Cblb 둘 다의 경우, 5개의 shRNA가 비장과 비교하여 종양 (적색)에서 실질적으로 증가되었고, 반면에 어떠한 풍부화도 LacZ shRNA에 대해 관찰되지 않았다. 전체적으로, 43개의 유전자가 하기 기준을 충족하였다: 비장과 비교하여 종양에서 3개 이상의 shRNA에 대해 ≥4배 풍부화 (표 5, 도 4, 도 5). 상기 세트는 T 세포 수용체 신호전달의 억제인자 (Cblb, Dgka, Dgkz, Ptpn2 포함) 뿐만 아니라 T 세포 기능의 다른 널리 공지된 억제인자 (예를 들어 Smad2, Socs1, Socs3, Egr2)로 이전에 확인된 유전자 산물을 포함하였으며, 이는 본 발명자들의 접근법를 검증한다 (표 5, 표 6).20- 22 표 5는 2차 스크린으로부터의 후보 유전자의 기능적 분류를 기재한다.
<표 5>
Figure 112015119258332-pct00077
종양에서 실질적 과다제시를 나타내지만 2차 림프성 기관인 비장에서는 그렇지 않은 shRNA를 갖는 유전자에 포커싱하여 2차 스크린을 수행하였다. 종양에서의 실질적 T 세포 축적이 면역억제 환경에도 불구하고 다수의 shRNA에 대해 관찰되었다. 이들 2차 스크린을 위해, 유전자당 총 ~15개의 shRNA를 위해 각각의 유전자에 대해 ~10개의 추가의 shRNA를 합성하였다 (IDT). 이들 포커싱 풀은 85개의 음성-대조 shRNA를 함유하였다. 2개의 대조 shRNA (RFP에 대한 것, 루시페라제에 대한 것)는 비장과 비교하여 종양에서 약간의 풍부화를 보여주었다 (각각 4.0 및 5.1배). 2차 스크린에서의 컷오프는 비장과 비교하여 종양에서 ≥4 배수 풍부화를 갖는 ≥3 shRNA로 규정하였다. 스크리닝 결과를, 리포터 단백질 (GFP, TFP, RFP 또는 아메트린 형광 단백질, Thy1.1)과 함께 개별 shRNA를 T 세포 내로 도입함으로써 세포 수준에서 검증하였다. 이러한 접근법은 동물 (군당 3마리 마우스)에서 5개의 shRNA의 동시 시험을 가능하게 하였다. shRNA-형질도입된 T 세포의 증식을 24시간 뿐만 아니라 3일, 5일 및 7일 후에 CFSE 희석을 기초로 하여 가시화하였다. 또한, IFNγ, TNFα 및 이소형 대조군에 대해 제3일, 제5일 및 제7일에 세포내 염색을 수행하였다. T 세포 기능장애 풀 shRNA 라이브러리의 1차 및 2차 스크린으로부터의 결과를 표 6에 제공하였다. 3개 이상의 shRNA가 종양에서 >4 배수 풍부화를 나타내는 유전자를 그의 기능의 간단한 설명과 함께 열거하였다. 키나제 및 포스파타제 shRNA 라이브러리의 2차 스크린으로부터의 결과를 표 7에 나타내었다.
<표 6>
Figure 112015119258332-pct00078
<표 7>
Figure 112015119258332-pct00079
실시예 2: B16 흑색종에서의 CD4 및 CD8 T 세포의 shRNA-유도된 확장
심층 서열 분석으로부터의 양성 shRNA를 5개의 상이한 리포터 단백질 (GFP, TFP, RFP 또는 아메트린 형광 단백질, Thy1.1)을 코딩하는 렌티바이러스 벡터 내로 클로닝하였다. 시토카인-전처리된 OT-I T 세포에 단일 shRNA 및 리포터 단백질의 발현을 유도하는 렌티바이러스 벡터를 형질도입하고; 각각의 집단의 1x106개의 T 세포를 혼합하고, 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 C57BL/6 마우스 내로 i.v. 공동-주사하였다. 7일 후, T 세포를 종양, 비장 및 림프절로부터 단리하고, 리포터-양성 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포의 백분율을 공동-도입된 리포터를 기초로 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 비장과 비교하여 종양에서의 배수-풍부화를 특정한 리포터를 발현하는 각각의 기관에서의 OT-I T 세포의 백분율에 기초하여 계산하였다. 대조 LacZ shRNA가 CD8 OT-I T 세포에서 발현된 경우, shRNA-발현 CD8 OT-I T 세포의 빈도는 비장과 비교하여 종양에서 더 낮았다 (~2배). 대조적으로, 실험 shRNA는 종양에서 CD8 OT-I T 세포의 축적을 유도하였지만, 비장에서는 유도하지 않았다 (도 6, 도 7). 이들 shRNA 중 7개 (예를 들어, Ppp2r2D, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap8I, Rbks 및 Egr2)의 경우, 종양에서의 T 세포 축적은 비장에 비해 >10배였다. 가장 강한 표현형은 PP2A 포스파타제7의 조절 서브유닛인 Ppp2r2d를 표적화하는 shRNA에 의해 관찰되었다.
Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 CD8+ OT-I 또는 CD4+ TRP-1 T 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. shRNA-발현 T 세포를 Thy1.1 리포터를 사용하여 종양 및 비장에서 확인하였다 (도 8, % Thy1.1+ CD8 T 세포, 좌측 패널). LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 총 개수를 2x106개의 shRNA-발현 세포의 전달 7일 후에 종양 및 비장에서 결정하였다 (도 8, 우측 패널). 종양에서의 LacZ shRNA-발현 T 세포와 비교한 Ppp2r2d의 배수-풍부화를 나타내었다. Ppp2r2d shRNA는 OT-I CD8 T 세포의 축적을 유도하였을 뿐만 아니라, CD4 T 세포의 축적을 유도하였고 (TRP-1 TCR 트랜스제닉 마우스로부터)23, 종양에서의 T 세포 수는 LacZ shRNA보다 Ppp2r2d가 발현된 경우에 유의하게 더 높았다 (CD8의 경우 36.3배; CD4 T 세포의 경우 16.2배) (도 8).
Ppp2r2d 또는 Cblb shRNA의 패널을 발현하는 세포에 대한, 비장과 비교한 종양에서의 T 세포 풍부화 (도 17, 상부 패널), Ppp2r2d 및 Cblb mRNA 수준을 또한 T 세포 전달 전에 qPCR에 의해 측정하였다 (도 17, 하부 패널). 종양에서의 가장 강한 T 세포 풍부화는 mRNA 수준에서 >80% 녹-다운 효율을 갖는 shRNA에 대해 관찰되었다 (Ppp2r2d 및 Cblb 둘 다에 대해 shRNA #1 및 2). CD8 T 세포 축적은 Ppp2r2d 녹-다운의 정도와 상관관계를 가졌고, 가장 높은 생체내 활성을 갖는 2개의 Ppp2r2d shRNA는 최저 수준의 Ppp2r2d mRNA를 유도하였다 (도 17).
Ppp2r2d 녹다운을 또한 정량적 질량 분광측정법 접근법을 이용하여 단백질 수준에서 확인하였다 (도 18). 질량 분광측정법에 의한 세포 용해물로부터의 단백질의 절대 정량화 (AQUA)에 대해 이전에 보고된 접근법을 이용하여 단백질 수준에서 Ppp2r2d shRNA 발현의 효과를 측정하였다 (Gerber, S.A., Rush, J., Stemman, O., Kirschner, M.W. & Gygi, S.P. Absolute quantification of proteins and phosphoproteins from cell lysates by tandem MS. PNAS, 100, 6940-6945 (2003)). 이러한 전략은 안정성 동위원소가 혼입된 합성 펩티드를 질량 분광측정법 분석에 대한 내부 표준으로서 사용하는 '선택적 반응 모니터링' 접근법을 기초로 한다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I 세포를, FACS를 이용하여 순도에 대해 분류하였다. 세포 (1x106)를 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마(Sigma)), 1mM EDTA 및 1mM PMSF를 함유하는 MPER 추출 시약 (피어스(Pierce)) 1ml 중에서 가끔씩 볼텍싱하면서 얼음 상에서 15분 동안 용해시켰다. 세포 파편을 원심분리에 의해 제거하고, 단백질 상청액을 여과하였다 (0.2μm 스핀X(SpinX) 원심분리 필터, 코스타(Costar)). 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 검정 (바이오라드(Biorad)) 및 UV280 nm 분석 (나노드롭(Nanodrop) 기기)에 의해 결정하고; 세포성 단백질 0.1 mg을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 쿠마시 블루 시약 (피어스)으로 염색하였다. 45-60kDa의 MW 범위에 상응하는 겔 밴드를 절제한 다음, 트립신으로 단백질을 겔-내 소화시켰다. 용리된 펩티드를 LC MS/MS (LTQ XL 올비트랩(LTQ XL Orbitrap), 써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에 의한 정량화를 위해 300 fmol의 동위원소 표지된 Ppp2r2d (FFEEPEDPSS[13C-15N-R]-OH)(서열 628) 및 액틴 B (GYSFTTTAE[13C-15N-R]-OH) (서열 629) 펩티드 (21st 센츄리 바이오케미칼스(21st Century Biochemicals))로 스파이킹하였다. Ppp2r2d 펩티드를 PP2A의 다른 조절 서브유닛과 상이한 단백질의 영역으로부터 선택하였다. 먼저, 모니터링 중이었던 Ppp2r2d 및 액틴 B 펩티드를 국재화하기 위해 LacZ shRNA 샘플의 LC-MS/MS 구동을 분석하였다. 절대 정량화 AQUA 펩티드를 역상 칼럼으로부터 상응하는 내인성 펩티드와 함께 공동-용리시켰지만, 그의 더 높은 MW (10 Da)는 풍부 펩티드 단편 이온을 사용하여 내인성 및 AQUA 펩티드에 대한 피크 강도의 비를 결정할 수 있게 하였다. 3벌의 샘플을 SDS-PAGE - LC-MS/MS에 의해 분석하고, 통계적 유의성을 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 그래프패드 프리즘 6.0 소프트웨어에 의해 결정하였다 (F 검정, * p=0.0062).
Ppp2r2d shRNA의 특이성을 결정하였다. 돌연변이된 Ppp2r2d cDNA (야생형 단백질 서열을 갖지만 shRNA 결합 부위에서 돌연변이된 DNA 서열을 가짐)를 Ppp2r2d shRNA와 함께 공동-도입한 경우에 표현형이 역전되었기 때문에 Ppp2r2d shRNA 활성은 특이적이었다 (도 9, 10a-c). 또한, OT-I CD8 T 세포는 비장과 비교하여 종양에서 Ppp2r2d를 과다발현하였으며 (임의의 shRNA 발현의 부재 하에), 이는, 이것이 종양에서 T 세포 기능을 억제하는 신호전달 네트워크의 내인성 성분임을 시사한다 (도 19).
OT-I T 세포에 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA, Ppp2r2d shRNA의 발현을 유도하는 렌티바이러스 벡터를 형질도입하였다. 보존된 단백질 서열을 갖지만 shRNA 결합 부위가 파괴된 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 생성하였다. 정방향 프라이머 GGATCCATGGCAGGAGCTGGAGGC (서열 630) 및 역방향 프라이머: GCTAGCATTAATTTTGTCCTGGAATATATACAAGTTATTGGTGG (서열 631)를 사용하여 야생형 Ppp2r2d cDNA를 RT-PCR에 의해 단리하였다. 정방향 프라이머: TCCATCCCCACCAATGTAACGTGTTTGTTTACAGCAGCAGCAAGG (서열 634) 및 역방향 프라이머: AAACAAACACGTTACATTGGTGGGGATGGAACTCTGCGGCAGTGA (서열 635)를 사용하여 중첩 PCR (단백질 코딩 서열을 보존함)에 의해 Ppp2r2d shRNA의 표적 서열, CCCACATCAGTGCAATGTATT (서열 632)을 TCCCCACCAATGTAACGTGTT (서열 633)로 돌연변이시켰다. (도 10a) 야생형 및 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA 둘 다를, 2A 리보솜 스킵 펩티드-GFP 서열 (세포에서 화학량론적 Ppp2r2d 및 GFP 발현을 일으킴)을 갖는 변형된 pLKO.3 벡터 내로 클로닝하였다. 구축물을 EL4 흉선종 세포 내로 도입하였다. GFP-발현 EL4 세포를 순도에 대해 분류한 다음, Thy1.1 리포터의 발현을 유도하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 렌티바이러스 벡터를 형질도입하였다. shRNA-형질도입된 (Thy1.1+) 세포를 GFP 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 야생형 Ppp2r2d의 경우 Ppp2r2d shRNA는 GFP 수준을 감소시켰다. Ppp2r2d shRNA는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 발현하는 세포에서 GFP 리포터의 발현을 감소시킬 수 없었으며, 이는 shRNA 결합 부위가 성공적으로 돌연변이되었다는 것을 나타낸다. (도 10a)
Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA의 발현은 또한 Ppp2r2d shRNA에 의해 유도된 표현형을 방지한다. (도 10b) Ppp2r2d shRNA를, 하나의 벡터에서 Ppp2r2d shRNA 및 돌연변이된 Ppp2r2d cDNA의 공동-발현을 일으키는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA-2A-GFP 구축물 내로 클로닝하였다. OT-I T 세포를 개별적으로 LacZ shRNA (Thy1.1), Ppp2r2d shRNA (아메트린) 또는 Ppp2r2d shRNA + 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA (GFP)를 코딩하는 렌티바이러스로 감염시켰다. (도 10b) 이어서 이들 3개의 집단을 동일한 비로 혼합하고, 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. 제7일에, 각각의 T 세포 집단을 OT-I (CD8+Vα2+Vβ5+)-T 세포에 대한 게이팅에 의해 종양 및 비장에서 정량화하고, 이어서 Thy1.1, 아메트린 또는 GFP 발현으로 표시된 집단을 분석하였다. 종양 및 비장에서의 각각의 T 세포 집단의 백분율을 Vα2+Vβ5+ T 세포에 대한 게이팅에 의해 정량화하고; 형질도입된 세포를 Thy1.1 또는 아메트린/GFP 형광 리포터의 발현을 기초로 하여 검출하고, 결과를 도 10b에 나타내었다. (2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터, 실험당 n=3마리 마우스).
도 10c는 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 및 Ppp2r2d shRNA + Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d 발현에 대한 실시간 PCR 분석을 제공한다. 또한, 가장 높은 생체내 활성을 갖는 Ppp2r2d shRNA는 최저 수준의 Ppp2r2d mRNA와 연관되었다 (도 11).
실험 또는 대조 shRNA를 발현하는 종양-침윤 T 세포의 마이크로어레이 분석은, 각각의 shRNA가 유전자 발현 변화의 특징적인 세트를 유도하였음을 (특정한 shRNA 사이에서 일부 중복됨) 보여준다 (도 12a-c). 2개의 유전자 (Egr2 및 Ptpn2)는 T 세포에서의 기능이 공지되어 있다. 비장과 비교한 종양에서의 풍부화를 2차 스크린으로부터의 심층 서열분석 결과를 기초로 하여 계산하였다. (도 12a) mRNA에 대한 평균 발현 수준의 클러스터링은 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA 중 하나를 발현하는 비장 또는 종양에서의 T 세포에 의해 유의하게 조절되는 것으로 확인되었다. (도 12b) 유의한 발현차는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA (Alk, Arhgap5, Egr2, Ptpn2 또는 Ppp2r2d) 중 하나를 발현하는 T 세포 사이에서 Anova p 값 <0.01로 정의하였다 (JMP-제노믹스 6.0, SAS 인스티튜트 인크.). 클러스터링 (패스트 워드) 후에 하나 이상의 치료군에서 유의하게 조절된 mRNA를 나타내었다. 도 12c는 5개의 실험 shRNA 중 하나로 형질도입된 종양-침윤 T 세포에 의한 발현 서명 사이에서의 오버랩을 보여주는 벤 다이어그램이다 (상기 기재된 바와 같이 Anova p<0.01로 정의된 서명). 오버랩 타원형에 의해 나타낸 바와 같이, 5개 서명의 임의의 조합에 대한 오버랩 프로브 ID의 수를 나타내었다. 무작위 기회 (피셔 정확 검정)에 의해 예상된 것과 비교한 오버랩의 유의성을 첨부 표에 나타내었다.
실시예 3: Ppp2r2d에 의해 유도된 T 세포 기능의 변화
본 실시예를 위해, 종양에서 Ppp2r2d shRNA에 의한 T 세포 축적을 유도하는 세포 메카니즘 - 구체적으로 T 세포 침윤, 축적 및 아폽토시스를 검사하였다. 종양 내로의 T 세포 침윤을 시토졸 염료, CFSE로 표지된 OT-I CD8 T 세포의 전달에 의해 평가하였다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스 내로 주사하였다. 24시간 후, 형질도입된 T 세포를 종양 및 비장으로부터 단리하고, 유동 세포측정법에 의해 정량화하였다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 Thy1.1 리포터를 사용하여 정제하고, 24시간 동안 시토카인 첨가 없이 완전 RPMI 배지 중에서 배양하였다. 피콜(Ficoll) 밀도 구배 원심분리 (시그마)에 의해 단리된 살아있는 세포를 CFSE (카르복시플루오레세인 디아세테이트, 숙신이미딜 에스테르, 인비트로젠)로 표지하고, 2x106개의 표지된 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. CFSE 희석을 전달 후 24시간 및 제3일, 제5일 및 제7일에 유동 세포측정법에 의해 정량화하였다. 또한, 세포내 염색을 제3일, 제5일 및 제7일에 IFNγ, TNFα 및 이소형 대조군 (BD)에 대해 수행하였다. 제1일에 종양에서의 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA-형질도입된 CD8 T 세포의 빈도에서는, T 세포 침윤에 대한 실질적인 효과를 입증하는 어떠한 차이도 관찰되지 않았다 (도 13a). 그러나, 이후 시점 (제3일 및 제5일)의 분석은 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포와 비교하여 Ppp2r2d에 의한 증식의 정도 (CFSE 희석을 기초로 함)가 더 높은 것으로 나타났다 (도 13b, 도 20a). Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포는 또한 항종양 면역에 결정적인 시토카인인 인터페론-γ를 높은 수준으로 생산하였다 (도 13e). T 세포 축적이 종양에서 증진되었고 종양-배액 림프절에서 더 적은 정도로 증진되었기 때문에 Ppp2r2d의 작용은 T 세포 수용체 활성화의 하류였다. 대조적으로, 관련 항원이 T 세포에 제시되지 않은 경우에, 무관한 림프절 또는 비장에서 어떠한 축적도 관찰되지 않았다 (도 15). 종양 내에 이러한 세포가 소수로 존재함에도 불구하고, 상당한 정도의 T 세포 축적이 심지어 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포에 대해 관찰되었다 (제7일에 CFSE 염료의 완전한 희석). 이것은 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포가 아폽토시스에 의해 손실되었음을 시사한다. 사실상, LacZ 대조 shRNA (Ppp2r2d shRNA 보다)를 발현하는 경우에, 더 큰 백분율의 종양-침윤 T 세포가 활성 카스파제-3에 특이적인 항체로 표지되었다 (도 13g, 도 20b). 또한, CD8 T 세포와 B16-Ova 종양 세포의 공동-배양물은 LacZ shRNA 발현 T 세포의 대부분이 아폽토시스된 반면 (65.7%) 대부분의 Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포가 생존하였음을 (89.5%, 도 13c) 보여주었다.
LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 상기 기재된 바와 같이 Thy1.1 발현을 기초로 하여 정제하고, CFSE로 표지하였다. CFSE 표지된 OT-I T 세포 (1x105)를 72시간 동안 96-웰 플레이트에서 웰당 5x104개의 B16-Ova 세포와 함께 공동-배양하였다. 검정 전에, B16-Ova 세포를 1ng/mL IFNγ에 48시간 동안 노출시키고 (시험관내에서 발현되지 않은 MHC 부류 I을 유도하기 위함), 3회 세척하였다. OT-I T 세포의 아폽토시스를 CD8+ 세포의 아넥신 V 표지에 의해 검출하였다. (도 13c) 포스포-AKT (Ser473), 포스포-Bad (Ser 112), Bcl-2 및 이소형 대조군의 세포내 염색을 BD 세포내 염색 키트를 이용하여 48시간째에 수행하였다. CD8 T 세포와 B16-Ova 종양 세포의 공동-배양물은 사실상 LacZ shRNA 발현 T 세포의 대부분이 아폽토시스되었지만 (65.7%) Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포의 대부분이 생존하였다는 것을 (89.5%, 도 13c) 보여주었다. Ppp2r2d 및 LacZ shRNA-발현 T 세포를 CD28 공동자극의 부재 하에 고정화된 CD3 항체로 자극한 경우에 유사한 표현형이 관찰되었다 (도 14). 구체적으로, B16-Ova 세포 (2x105)를 암컷 C57BL/6 마우스 (10 주령) 내로 s.c. 주사하였다. 제12일에, 유사한 크기의 종양을 보유하는 마우스를 7개 군으로 나누었다 (7-8마리 마우스/군). Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA 벡터로 감염된, 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 또는/및 CD8 OT-I T 세포 (각각 2x106개 T 세포)를 제12일 및 제17일에 i.v. 주사하였다. B16 종양의 치료를 위해, 마우스를 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 및 CD8 pmel-1 T 세포 (각각 3x106개 T 세포)로 제10일에 처리하였다. 종양 크기를 전달 후에 3일마다 측정하였으며, 길이 x 폭으로 계산하였다. 가장 긴 축에 대해 종양 ≥20 mm를 갖는 마우스를 안락사시켰다.
이들 결과는, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD8 T 세포가, 심지어 이들이 B16-Ova 종양 세포에 의해 직접적으로 제시된 그의 항원을 인식하는 경우에도, 증식 및 생존할 수 있다는 가능성을 시사하였다. MHC 부류 I 단백질의 발현이 결핍된 b2m-/- 마우스 내로 종양 세포를 이식함으로써 상기 아이디어를 시험하였다24. 상기 마우스에서, 숙주의 전문 항원 제시 세포가 아닌, 단지 종양 세포만이 종양 항원을 T 세포에 제시할 수 있었다. 사실상, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 OT-I CD8 T 세포는 b2m-/- 마우스에서 B16-Ova 종양 내에 대량 축적을 나타낸 반면 (도 12f), Ova 항원의 발현이 결핍된 대측 B16 종양에서는 극소수의 T 세포가 존재하였다. 따라서, Ppp2r2d shRNA를 발현하는 T 세포는 적합한 공동-자극 신호의 결핍 및 억제 미세환경에도 불구하고 종양 세포에 반응하여 효과적으로 증식 및 생존할 수 있었다.
또한, 나노웰 장치를 이용한 단일-세포 수준에서의 종양-침윤 T 세포의 생체외 분석이 Ppp2r2d 침묵화가 T 세포에 의한 시토카인 생산을 증가시켰음을 나타내었다 (도 21a-c). T 세포를 지질 이중층 상에서 CD3/CD28 항체에 의해 3시간 동안 활성화시키고, 이어서 항체-코팅된 슬라이드 상에서 1시간 동안 시토카인 포획하였다. CD8 T 세포는 IFNγ, IL-2 및 GM-CSF에 대한 더 높은 분비 비율, 및 하나 초과의 시토카인을 분비하는 T 세포의 더 큰 분율을 나타내었다 (도 21b, c). 다수의 IFNγ-생산 T 세포의 존재가 세포내 시토카인 염색에 의해 확인되었다 (도 21d, 도 20).
PP2A 포스파타제는 촉매 및 스캐폴딩 서브유닛으로 구성되고, 그의 기질 특이성은 다수의 조절 서브유닛 중 하나에 의해 결정된다7. Ppp2r2d는 중기 및 후기 동안 PP2A를 Cdk1 기질로 지시하고; 이로써 이는 유사분열로의 진입을 억제하고, 유사분열로부터의 퇴출을 유도한다25. PP2A는 BAD-매개 아폽토시스를 위한 게이트키퍼 역할을 한다. 인산화 BAD는 14-3-3에 의해 시토졸에서 그의 불활성 형태로 격리되는 반면, 탈인산화 BAD는 미토콘드리아를 표적화하며, 여기서 이는 Bcl-XL 및 Bcl-2에 결합함으로써 세포 사멸을 유발한다26. PP2A 포스파타제는 또한 CD28 및 CTLA-4의 세포질 도메인 뿐만 아니라 Carma1 (NF-κB 경로의 상류)과 상호작용하는 것으로 나타났지만, 어느 조절 서브유닛이 이들 활성에 요구되는지는 공지되지 않았고; 요구되는 생화학적 연구에 적합한 Ppp2r2d 항체는 현재 이용가능하지 않다.
실시예 4: Ppp2r2d의 침묵화는 CD4 및 CD8 T 세포의 항종양 활성을 증진시킨다
입양 T 세포 요법의 효능을 증진시키는 Ppp2r2d shRNA의 능력을 평가하였다. B16-Ova 종양 세포 (2x105)를 암컷 C57BL/6 마우스 (10 주령) 내로 피하 주사하였다. 제12일에, 유사한 크기의 종양을 보유하는 마우스를 7개 군 (7-8마리 마우스/군)으로 나누었다: T 세포 비투여, 2x106개의 shRNA-형질도입된 TRP-1 CD4 T 세포, 2x106개의 shRNA 감염된 OT-I CD8 T 세포, 또는 CD4 및 CD8 T 세포 둘 다 (제12일 및 제17일). 군에 따라, Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA 벡터로 감염된, 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 또는/및 CD8 OT-I T 세포 (각각 2x106개 T 세포)를 제12일 및 제17일에 i.v. 주사하였다. B16 종양의 치료를 위해, 마우스를 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 및 CD8 pmel-1 T 세포 (각각 3x106개 T 세포)로 제10일에 처리하였다. 종양 크기를 전달 후에 3일마다 측정하였으며, 길이 x 폭으로 계산하였다. 가장 긴 축에 대해 종양 ≥20 mm를 갖는 마우스를 안락사시켰다. Ppp2r2d-침묵화는 CD4 및 CD8 T 세포의 치료 활성을 개선시켰고, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD4 및 CD8 T 세포를 공동-투여한 경우에 상승작용 효과가 관찰되었다 (도 16a, b). Ppp2r2d shRNA는 또한 내인성 종양 항원에 특이적인 T 세포 (pmel-1 CD8 T 세포 및 TRP-1 CD4 T 세포) 내로 도입된 경우에 항종양 반응을 증진시켰다 (도 16c).
Ppp2r2d-침묵화된 T 세포는 종양에서 이펙터 표현형을 획득하였고 (도 22a), 세포의 >30%가 그랜자임 B를 발현하였다 (도 23a). 종양에서의 이러한 이펙터 T 세포의 매우 증가된 수와 일치하게 (도 23b), TUNEL 염색은 LacZ shRNA 발현 T 세포보다 Ppp2r2d가 존재하는 경우에 종양에서 증가된 아폽토시스를 나타내었다 (도 23c). B16 흑색종은 부분적으로 MHC 부류 I 발현이 매우 낮기 때문에 고도로 공격성인 종양이다. 흥미롭게도, Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포는 종양 세포에 의한 MHC 부류 I 발현 (H-2Kb)을 유의하게 증가시켰으나 LacZ는 그렇지 않았으며 (도 23d), 이는 아마도 T 세포에 의한 IFNγ 분비에서 관찰된 증가로 인한 것이다 (도 21a-c, 도 13e). Ppp2r2d shRNA는 종양-침윤 T 세포 상의 억제 PD-1 또는 LAG-3 수용체의 발현을 감소시키지 않았으며, 이는 그의 작용 메카니즘이 T 세포 기능의 이들 공지된 음성 조절제와 구별된다는 것을 나타낸다 (도 22b). 이러한 발견은 이들 세포내 및 세포 표면 분자를 표적화하는 조합 접근법을 제안한다.
이들 결과는 복합 조직 미세환경에서 면역요법을 위한 신규 표적의 생체내 발견의 가능성을 확립한다. 본 발명자들은 2차 림프성 기관과 비교하여 종양에서의 T 세포 축적에 의해 예시된 바와 같이, 조직에 걸쳐 차별적 작용을 갖는 유전자를 발견하는 것이 가능하는 것을 보여주었다. 조직-선택적 작용을 갖는 유전자의 경우, T 세포 축적 및 생존은 T 세포 수용체의 제어 하에 있을 수 있으며, 따라서 관련 항원의 제시가 결핍된 조직에서는 발생하지 않는다. 본원에 제시된 접근법의 다수의 변형이 생체내 특정한 면역 세포 기능의 제어를 연구하기 위해 계획될 수 있다. 예를 들어, 종양에서 결정적 T 세포 이펙터 기능을 제어하는 유전자를 발견하기 위해 시토카인 또는 세포독성 분자의 발현을 위한 형광 리포터 (그랜자임 B, 퍼포린)를 본 발명자들의 접근법에 통합시킬 수 있다.
주요 조절 스위치의 표적화는 암 및 다른 병리상태에서 T 세포의 활성을 변형시키기 위한 새로운 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 T 세포-기반 요법의 효능은 종양 미세환경에서 T 세포 기능을 억제하는 유전자의 shRNA-매개 침묵화에 의해 증진될 수 있다.
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 예시하기 위해 의도되는 것이며 이를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 속한다.
참고문헌
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Figure 112015119258332-pct00081
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1380 aagctgctgt gttgaaatat gaaaacaatg tcatgaatat caggcagttt aactgttctc 1440 cacaccccta ctggcttcca aactttatgg atgttttcac atggtctttg ccttttgttg 1500 gggaaaaagt cacagagatg ctggtaaatg tgctcaacat atgctctgat gacgaactga 1560 tttctgatga tgaagcagaa gatcactaca ttccaagcta tcagaaagga agcactacag 1620 ttcgtaagga gatcatcagg aataagatca gagccattgg gaagatggca cgggtctttt 1680 caattcttcg gcaagaaagt gagagtgtgc tgactctcaa gggcctgact cccacaggca 1740 cactccctct gggcgtcctc tcaggaggca agcagactat cgagacagcc acagtagaag 1800 cggtagaggc ccgggaagcc atcagagggt tctcgcttca gcacaagatc cggagttttg 1860 aagaagcgcg aggtctggac cgaattaatg agcgaatgcc accccgaaag gatagcatac 1920 acgctggtgg gccaatgaaa tctgtaacct cagcacactc acatgctgcg cacaggagcg 1980 accaagggaa gaaagcccat tcatgactta gagtcctgcc gtggctcagg tggatctaaa 2040 actcaagaac aaattctatt tatttattat tggaaaatga aaagcaactc aaaacaactt 2100 caacgtggag gtgcatttat aattcagtct gcatttattc tgtaaaaagg tggctgtttt 2160 ataaattctt ttaatttatg ttcaatatat ataaaaagtg catctgtttt gtttttccct 2220 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Claims (51)

  1. shRNA를 코딩하는 서열을 포함하는 벡터를 포함하며, 여기서 shRNA는 서열 604의 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 것인, 종양 특이성을 갖는 단리된 T 세포.
  2. 제1항에 있어서, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 T 세포.
  3. 제1항에 있어서, 종양-특이적 T-세포 수용체를 발현하는 단리된 T 세포.
  4. 제1항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 벡터를 추가로 포함하며, 여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 자극 도메인을 포함하는 것인 단리된 T 세포.
  5. 제1항에 있어서, shRNA 서열이 Ppp2r2d의 발현을 감소시키는 것인 단리된 T 세포.
  6. 제1항에 있어서, shRNA가 절단 의존성 shRNA 또는 절단 비의존성 shRNA로부터 선택된 것인 단리된 T 세포.
  7. 제4항에 있어서, 항원 결합 도메인이 종양 항원 또는 병원체 항원에 결합하는 것인 단리된 T 세포.
  8. 제7항에 있어서, 종양 항원이 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 암배아성 항원 (CEA), CD19, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린, CD333/IL3Ra, c-Met, 당지질 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1 TCR, ERBB2, BIRC5, CEACAM5, WDR46, BAGE, CSAG2, DCT, MAGED4, GAGE1, GAGE2, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GAGE8, IL13RA2, MAGEA1, MAGEA2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, MAGEB1, MAGEB2, MAGEC2, TP53, TYR, TYRP1, SAGE1, SYCP1, SSX2, SSX4, KRAS, PRAME, NRAS, ACTN4, CTNNB1, CASP8, CDC27, CDK4, EEF2, FN1, HSPA1B, LPGAT1, ME1, HHAT, TRAPPC1, MUM3, MYO1B, PAPOLG, OS9, PTPRK, TPI1, ADFP, AFP, AIM2, ANXA2, ART4, CLCA2, CPSF1, PPIB, EPHA2, EPHA3, FGF5, CA9, TERT, MGAT5, CEL, F4.2, CAN, ETV6, BIRC7, CSF1, OGT, MUC1, MUC2, MUM1, CTAG1A, CTAG2, CTAG, MRPL28, FOLH1, RAGE, SFMBT1, KAAG1, SART1, TSPYL1, SART3, SOX10, TRG, WT1, TACSTD1, SILV, SCGB2A2, MC1R, MLANA, GPR143, OCA2, KLK3, SUPT7L, ARTC1, BRAF, CASP5, CDKN2A, UBXD5, EFTUD2, GPNMB, NFYC, PRDX5, ZUBR1, SIRT2, SNRPD1, HERV-K-MEL, CXorf61, CCDC110, VENTXP1, SPA17, KLK4, ANKRD30A, RAB38, CCND1, CYP1B1, MDM2, MMP2, ZNF395, RNF43, SCRN1, STEAP1, 707-AP, TGFBR2, PXDNL, AKAP13, PRTN3, PSCA, RHAMM, ACPP, ACRBP, LCK, RCVRN, RPS2, RPL10A, SLC45A3, BCL2L1, DKK1, ENAH, CSPG4, RGS5, BCR, BCR-ABL, ABL-BCR, DEK, DEK-CAN, ETV6-AML1, LDLR-FUT, NPM1-ALK1, PML-RARA, SYT-SSX1, SYT-SSX2, FLT3, ABL1, AML1, LDLR, FUT1, NPM1, ALK, PML1, RARA, SYT, SSX1, MSLN, UBE2V1, HNRPL, WHSC2, EIF4EBP1, WNK2, OAS3, BCL-2, MCL1, CTSH, ABCC3, BST2, MFGE8, TPBG, FMOD, XAGE1, RPSA, COTL1, CALR3, PA2G4, EZH2, FMNL1, HPSE, APC, UBE2A, BCAP31, TOP2A, TOP2B, ITGB8, RPA1, ABI2, CCNI, CDC2, SEPT2, STAT1, LRP1, ADAM17, JUP, DDR1, ITPR2, HMOX1, TPM4, BAAT, DNAJC8, TAPBP, LGALS3BP, PAGE4, PAK2, CDKN1A, PTHLH, SOX2, SOX11, TRPM8, TYMS, ATIC, PGK1, SOX4, TOR3A, TRGC2, BTBD2, SLBP, EGFR, IER3, TTK, LY6K, IGF2BP3, GPC3, SLC35A4, HSMD, H3F3A, ALDH1A1, MFI2, MMP14, SDCBP, PARP12, MET, CCNB1, PAX3-FKHR, PAX3, FOXO1, XBP1, SYND1, ETV5, HSPA1A, HMHA1, TRIM68, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 단리된 T 세포.
  9. 제4항에 있어서, 항원 결합 도메인이 항체의 항원-결합 단편인 단리된 T 세포.
  10. 제9항에 있어서, 항원 결합 단편이 Fab 또는 scFv인 단리된 T 세포.
  11. 제4항에 있어서, CAR이 공동자극 도메인을 추가로 포함하는 것인 단리된 T 세포.
  12. 제4항에 있어서, 벡터가 플라스미드, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터인 단리된 T 세포.
  13. 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 shRNA를 코딩하는 서열을 코딩하며,
    여기서 shRNA는 서열 604의 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고,
    여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함하는 것인
    단리된 핵산.
  14. 제13항에 있어서, shRNA 서열이 Ppp2r2d의 발현을 감소시키는 것인 단리된 핵산.
  15. 제13항에 있어서, 항원 결합 도메인이 항체의 항원-결합 단편인 단리된 핵산.
  16. 제15항에 있어서, 항원-결합 단편이 Fab 또는 scFv인 단리된 핵산.
  17. 제13항에 있어서, 항원-결합 도메인이 종양 항원에 결합하는 것인 단리된 핵산.
  18. 제17항에 있어서, 종양 항원이 흑색종, 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암과 연관된 것인 단리된 핵산.
  19. 제17항에 있어서, 종양 항원이 고형 종양 또는 림프성 종양과 연관된 것인 단리된 핵산.
  20. 제13항의 핵산을 포함하는 벡터.
  21. 제20항에 있어서, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터인 벡터.
  22. 제20항에 있어서, shRNA를 코딩하는 서열이 RNA 폴리머라제 II 프로모터 또는 RNA 폴리머라제 III 프로모터에 작동가능하게 연결된 것인 벡터.
  23. 제13항의 핵산을 포함하는 단리된 T 세포.
  24. 제23항에 있어서, 종양 특이적인 단리된 T 세포.
  25. 제24항에 있어서, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 T 세포.
  26. 제1항 또는 제23항의 단리된 T 세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, Ppp2r2d의 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 단리된 T 세포가 CD8+ 또는 CD4+ T 세포인 제약 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 단리된 T 세포가 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되고, 항원이 종양 또는 병원체 항원인 제약 조성물.
  30. 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 제1 벡터 및 shRNA를 코딩하는 서열을 포함하는 제2 벡터로 형질감염되고,
    여기서 shRNA는 서열 604의 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고,
    여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함하는 것인
    단리된 T 세포.
  31. 제13항의 핵산을 보유하는 단리된 인간 T 세포.
  32. 종양-특이적 T-세포 수용체 및 shRNA, 또는
    키메라 항원 수용체 (CAR) 및 shRNA를 발현하도록 변형된 자가 T 세포를 포함하며,
    여기서 shRNA는 서열 604의 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고,
    여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함하는 것인,
    대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  33. 종양-특이적 T-세포 수용체 및 shRNA 서열, 또는
    키메라 항원 수용체 (CAR) 및 shRNA 서열을 코딩하는 벡터를 포함하는 T 세포를 포함하며,
    여기서 shRNA 서열은 서열 604의 핵산 서열에 의해 코딩된 mRNA 서열에 상보적인 적어도 12, 15, 20, 또는 25개의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함하고,
    여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함하는 것인,
    T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화시킴으로써 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 벡터가 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터인 제약 조성물.
  35. 종양-특이적 T-세포 수용체 및 shRNA 서열, 또는
    키메라 항원 수용체 (CAR) 및 shRNA 서열을 코딩하는 벡터를 포함하는 단리된 T 세포를 포함하며,
    여기서 shRNA 서열은 서열 604의 핵산 서열에 의해 코딩된 mRNA 서열에 상보적인 적어도 12, 15, 20, 또는 25개의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인,
    T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화시킴으로써 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  36. 종양 특이성을 갖는 단리된 T 세포를 제공하고; shRNA를 코딩하는 서열을 포함하는 벡터를 단리된 세포 내로 도입하는 것을 포함하며,
    여기서 shRNA는 서열 604의 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 것인,
    종양 특이성 및 면역억제에 대한 증가된 저항성을 갖는 단리된 T 세포를 제조하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 단리된 T 세포가 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  38. 제36항에 있어서, 단리된 T 세포가 종양-특이적 T-세포 수용체를 발현하는 것인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 단리된 T 세포가 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 벡터를 포함하며,
    여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 자극 도메인을 포함하는 것인
    방법.
  40. 제36항에 있어서, shRNA 서열이 Ppp2r2d의 발현을 감소시키는 것인 방법.
  41. 제36항에 있어서, shRNA가 절단 의존성 shRNA 또는 절단 비의존성 shRNA로부터 선택된 것인 방법.
  42. 제1항 또는 제30항에 있어서, shRNA를 코딩하는 서열이, 서열 604에 상보적인 15-25개의 뉴클레오티드를 포함하는 제1 서열, 1개의 미스매치를 갖거나 미스매치가 없는 제1 서열의 역 보체인 제2 서열, 및 제1 서열과 제2 서열 사이에 위치한 5-9개 뉴클레오티드의 제3 서열을 포함하는 것인 단리된 T 세포.
  43. 제42항에 있어서, 제1 서열이 서열 604에 상보적인 19-25개의 뉴클레오티드를 포함하는 것인 단리된 T 세포.
  44. 제42항에 있어서, 제2 서열이 제1 서열에 완전 상보적인 단리된 T 세포.
  45. 제13항에 있어서, shRNA를 코딩하는 서열이 서열 604에 상보적인 15-25개의 뉴클레오티드를 포함하는 제1 서열, 및 1개의 미스매치를 갖거나 미스매치가 없는 제1 서열의 역 보체인 제2 서열, 및 제1 서열과 제2 서열 사이에 위치한 5-9개 뉴클레오티드의 제3 서열을 포함하는 것인 단리된 핵산.
  46. 제45항에 있어서, 제1 서열이 서열 604에 상보적인 19-25개의 뉴클레오티드를 포함하는 것인 단리된 핵산.
  47. 제45항에 있어서, 제2 서열이 제1 서열에 완전 상보적인 단리된 핵산.
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