KR20230005422A - 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230005422A KR20230005422A KR1020227045046A KR20227045046A KR20230005422A KR 20230005422 A KR20230005422 A KR 20230005422A KR 1020227045046 A KR1020227045046 A KR 1020227045046A KR 20227045046 A KR20227045046 A KR 20227045046A KR 20230005422 A KR20230005422 A KR 20230005422A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dna
- homo sapiens
- cells
- shrna
- tumor
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 27
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title description 28
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims abstract description 346
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 283
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 267
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 238
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 28
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 717
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 688
- 101150109113 ppp2r2d gene Proteins 0.000 description 146
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 143
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 124
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 119
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 118
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 118
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 97
- -1 Akap81 Proteins 0.000 description 86
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 72
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 65
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 62
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 62
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 60
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 60
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 60
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 57
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 57
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 42
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 29
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 29
- 101150116845 Cblb gene Proteins 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 25
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 25
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 24
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 24
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 23
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 21
- 101150059401 EGR2 gene Proteins 0.000 description 20
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 19
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 19
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 101100323015 Mus musculus Alk gene Proteins 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 17
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 17
- 101100140972 Mus musculus Arhgap5 gene Proteins 0.000 description 17
- 101100523877 Mus musculus Rbks gene Proteins 0.000 description 17
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 17
- 101150050688 DGKA gene Proteins 0.000 description 16
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 15
- 101150057529 Dgkz gene Proteins 0.000 description 15
- 101150086096 Eif2ak3 gene Proteins 0.000 description 15
- 101150117736 Entpd1 gene Proteins 0.000 description 15
- 101150101098 HIPK1 gene Proteins 0.000 description 15
- 101100400776 Mus musculus Mdfic gene Proteins 0.000 description 15
- 101150054125 Nuak2 gene Proteins 0.000 description 15
- 101150045565 Socs1 gene Proteins 0.000 description 15
- 101150043341 Socs3 gene Proteins 0.000 description 15
- 101150072409 VAMP7 gene Proteins 0.000 description 15
- 101100400777 Xenopus laevis mdfic gene Proteins 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 15
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 14
- 101150041972 CDKN2A gene Proteins 0.000 description 14
- 101150065562 F11R gene Proteins 0.000 description 14
- 101150099709 GRK6 gene Proteins 0.000 description 14
- 101150036988 IPMK gene Proteins 0.000 description 14
- 101150073764 NPTXR gene Proteins 0.000 description 14
- 101150052068 PDZK1IP1 gene Proteins 0.000 description 14
- 101150028994 Prkab2 gene Proteins 0.000 description 14
- 101150061177 ROCK1 gene Proteins 0.000 description 14
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 14
- 101150000990 Stk17b gene Proteins 0.000 description 14
- 101150045183 TRPM7 gene Proteins 0.000 description 14
- 101150104157 YES1 gene Proteins 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 13
- 108050003253 Myotubularin-related protein 5 Proteins 0.000 description 13
- 102100040604 Myotubularin-related protein 5 Human genes 0.000 description 13
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 13
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 13
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 12
- 101100029886 Caenorhabditis elegans lov-1 gene Proteins 0.000 description 12
- 101100503636 Danio rerio fyna gene Proteins 0.000 description 12
- 101150018272 FYN gene Proteins 0.000 description 12
- 101150021662 PDP1 gene Proteins 0.000 description 12
- 101150036451 PPM1G gene Proteins 0.000 description 12
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 12
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 10
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 9
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 8
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 7
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 7
- 101000741929 Caenorhabditis elegans Serine/threonine-protein phosphatase 2A catalytic subunit Proteins 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 6
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 6
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 6
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 101150001354 Ptpn2 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 6
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 6
- 230000032361 posttranscriptional gene silencing Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 6
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 5
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 5
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 5
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 5
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 5
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 5
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 5
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 4
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 4
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 4
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 4
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 4
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 4
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 108700019345 SYT-SSX fusion Proteins 0.000 description 4
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 3
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 101150098037 rpl23 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- 102100039583 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Human genes 0.000 description 2
- 102100035389 2'-5'-oligoadenylate synthase 3 Human genes 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039769 39S ribosomal protein L28, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037563 40S ribosomal protein S2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027271 40S ribosomal protein SA Human genes 0.000 description 2
- 102100022406 60S ribosomal protein L10a Human genes 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 102100024049 A-kinase anchor protein 13 Human genes 0.000 description 2
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 2
- 108060000255 AIM2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100028221 Abl interactor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100022907 Acrosin-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 101710196690 Actin B Proteins 0.000 description 2
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 2
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 description 2
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 2
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 description 2
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 2
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 102100035730 B-cell receptor-associated protein 31 Human genes 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 102100024272 BTB/POZ domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101150008012 Bcl2l1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027950 Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 2
- 108091058559 CXorf61 Proteins 0.000 description 2
- 102100039532 Calcium-activated chloride channel regulator 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100038613 Calreticulin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100038641 Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031552 Coactosin-like protein Human genes 0.000 description 2
- 102100032368 Coiled-coil domain-containing protein 110 Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 2
- 102100036873 Cyclin-I Human genes 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024829 DNA polymerase delta catalytic subunit Human genes 0.000 description 2
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100033589 DNA topoisomerase 2-beta Human genes 0.000 description 2
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- 102100022839 DnaJ homolog subfamily C member 8 Human genes 0.000 description 2
- 101100219190 Drosophila melanogaster byn gene Proteins 0.000 description 2
- 102100036109 Dual specificity protein kinase TTK Human genes 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 2
- 102100025026 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM68 Human genes 0.000 description 2
- 102100037238 E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Human genes 0.000 description 2
- 101150115146 EEF2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 2
- 101150076616 EPHA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150016325 EPHA3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100039577 ETS translocation variant 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100129584 Escherichia coli (strain K12) trg gene Proteins 0.000 description 2
- 102100022466 Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010013996 Fibromodulin Proteins 0.000 description 2
- 102000017177 Fibromodulin Human genes 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 108010009306 Forkhead Box Protein O1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028930 Formin-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039701 G antigen 2B/2C Human genes 0.000 description 2
- 101710098476 G antigen 2D Proteins 0.000 description 2
- 102100039700 G antigen 2E Human genes 0.000 description 2
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100039860 G-protein coupled receptor 143 Human genes 0.000 description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710144640 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 102100039835 Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040510 Galectin-3-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 2
- 108091059596 H3F3A Proteins 0.000 description 2
- 102100040352 Heat shock 70 kDa protein 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100040407 Heat shock 70 kDa protein 1B Human genes 0.000 description 2
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 102100028818 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L Human genes 0.000 description 2
- 102100039236 Histone H3.3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022823 Histone RNA hairpin-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000608799 Homo sapiens 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Proteins 0.000 description 2
- 101000597332 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000667524 Homo sapiens 39S ribosomal protein L28, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001098029 Homo sapiens 40S ribosomal protein S2 Proteins 0.000 description 2
- 101000694288 Homo sapiens 40S ribosomal protein SA Proteins 0.000 description 2
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- 101000755323 Homo sapiens 60S ribosomal protein L10a Proteins 0.000 description 2
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101000833679 Homo sapiens A-kinase anchor protein 13 Proteins 0.000 description 2
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000724231 Homo sapiens Abl interactor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000756551 Homo sapiens Acrosin-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 2
- 101000890570 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 description 2
- 101000951392 Homo sapiens Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Proteins 0.000 description 2
- 101000797282 Homo sapiens Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 description 2
- 101000924474 Homo sapiens Annexin A2 Proteins 0.000 description 2
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000874270 Homo sapiens B-cell receptor-associated protein 31 Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000761884 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000697858 Homo sapiens Bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000740785 Homo sapiens Bone marrow stromal antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000888580 Homo sapiens Calcium-activated chloride channel regulator 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000741289 Homo sapiens Calreticulin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000741072 Homo sapiens Caspase-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000983528 Homo sapiens Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000957603 Homo sapiens Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000940352 Homo sapiens Coactosin-like protein Proteins 0.000 description 2
- 101000868824 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 110 Proteins 0.000 description 2
- 101000713124 Homo sapiens Cyclin-I Proteins 0.000 description 2
- 101000868333 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 2
- 101000909198 Homo sapiens DNA polymerase delta catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000729474 Homo sapiens DNA-directed RNA polymerase I subunit RPA1 Proteins 0.000 description 2
- 101000864646 Homo sapiens Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000903063 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000659223 Homo sapiens Dual specificity protein kinase TTK Proteins 0.000 description 2
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 2
- 101000830201 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM68 Proteins 0.000 description 2
- 101000807547 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Proteins 0.000 description 2
- 101000813745 Homo sapiens ETS translocation variant 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001024566 Homo sapiens Ecto-ADP-ribosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000678280 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001060267 Homo sapiens Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000917148 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 2
- 101001059386 Homo sapiens Formin-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000886151 Homo sapiens G antigen 2A Proteins 0.000 description 2
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000886135 Homo sapiens G antigen 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000886141 Homo sapiens G antigen 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000887425 Homo sapiens G-protein coupled receptor 143 Proteins 0.000 description 2
- 101000868643 Homo sapiens G2/mitotic-specific cyclin-B1 Proteins 0.000 description 2
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101000885616 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000967904 Homo sapiens Galectin-3-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 101001037759 Homo sapiens Heat shock 70 kDa protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 101001037968 Homo sapiens Heat shock 70 kDa protein 1B Proteins 0.000 description 2
- 101001079623 Homo sapiens Heme oxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001047819 Homo sapiens Heparanase Proteins 0.000 description 2
- 101000839078 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L Proteins 0.000 description 2
- 101000825762 Homo sapiens Histone RNA hairpin-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000975421 Homo sapiens Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000599782 Homo sapiens Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000997670 Homo sapiens Integrin beta-8 Proteins 0.000 description 2
- 101001011441 Homo sapiens Interferon regulatory factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001003132 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000691574 Homo sapiens Junction plakoglobin Proteins 0.000 description 2
- 101000614481 Homo sapiens Kidney-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001034314 Homo sapiens Lactadherin Proteins 0.000 description 2
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 2
- 101000739159 Homo sapiens Mammaglobin-A Proteins 0.000 description 2
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 2
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001005728 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001005725 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 10 Proteins 0.000 description 2
- 101001005717 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 12 Proteins 0.000 description 2
- 101001005718 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001005720 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001005722 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001005724 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 9 Proteins 0.000 description 2
- 101001036688 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B1 Proteins 0.000 description 2
- 101001036686 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B2 Proteins 0.000 description 2
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 2
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 description 2
- 101000798109 Homo sapiens Melanotransferrin Proteins 0.000 description 2
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 2
- 101000978949 Homo sapiens NADP-dependent malic enzyme Proteins 0.000 description 2
- 101000979297 Homo sapiens Negative elongation factor A Proteins 0.000 description 2
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000588345 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101001109719 Homo sapiens Nucleophosmin Proteins 0.000 description 2
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 2
- 101001131670 Homo sapiens PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 2
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 2
- 101001135738 Homo sapiens Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101000611202 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Proteins 0.000 description 2
- 101001096050 Homo sapiens Perilipin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001064774 Homo sapiens Peroxidasin-like protein Proteins 0.000 description 2
- 101000619805 Homo sapiens Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000933173 Homo sapiens Pro-cathepsin H Proteins 0.000 description 2
- 101000983170 Homo sapiens Proliferation-associated protein 2G4 Proteins 0.000 description 2
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001136592 Homo sapiens Prostate stem cell antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000605534 Homo sapiens Prostate-specific antigen Proteins 0.000 description 2
- 101001001272 Homo sapiens Prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 101001130763 Homo sapiens Protein OS-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 2
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 2
- 101000880774 Homo sapiens Protein SSX4 Proteins 0.000 description 2
- 101000642815 Homo sapiens Protein SSXT Proteins 0.000 description 2
- 101000877404 Homo sapiens Protein enabled homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000613617 Homo sapiens Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP12 Proteins 0.000 description 2
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 2
- 101000613391 Homo sapiens Protocadherin beta-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000725916 Homo sapiens Putative tumor antigen NA88-A Proteins 0.000 description 2
- 101000999079 Homo sapiens Radiation-inducible immediate-early gene IEX-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000620554 Homo sapiens Ras-related protein Rab-38 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 2
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 2
- 101000710137 Homo sapiens Recoverin Proteins 0.000 description 2
- 101001092125 Homo sapiens Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Proteins 0.000 description 2
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001081189 Homo sapiens Rho GTPase-activating protein 45 Proteins 0.000 description 2
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000628514 Homo sapiens STAGA complex 65 subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000665137 Homo sapiens Scm-like with four MBT domains protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000654335 Homo sapiens Secernin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000654668 Homo sapiens Septin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000632314 Homo sapiens Septin-6 Proteins 0.000 description 2
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 2
- 101000987310 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000770774 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000702707 Homo sapiens Smad nuclear-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000665150 Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein Sm D1 Proteins 0.000 description 2
- 101000665250 Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein Sm D2 Proteins 0.000 description 2
- 101000824971 Homo sapiens Sperm surface protein Sp17 Proteins 0.000 description 2
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000643620 Homo sapiens Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000714470 Homo sapiens Synaptotagmin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000740523 Homo sapiens Syntenin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000679307 Homo sapiens T cell receptor gamma constant 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 2
- 101000649068 Homo sapiens Tapasin Proteins 0.000 description 2
- 101000612875 Homo sapiens Testis-specific Y-encoded-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000809797 Homo sapiens Thymidylate synthase Proteins 0.000 description 2
- 101000830713 Homo sapiens Torsin-3A Proteins 0.000 description 2
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000813738 Homo sapiens Transcription factor ETV6 Proteins 0.000 description 2
- 101000664703 Homo sapiens Transcription factor SOX-10 Proteins 0.000 description 2
- 101000825086 Homo sapiens Transcription factor SOX-11 Proteins 0.000 description 2
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000642514 Homo sapiens Transcription factor SOX-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 2
- 101000801742 Homo sapiens Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000830781 Homo sapiens Tropomyosin alpha-4 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 101000836268 Homo sapiens U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000807344 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 A Proteins 0.000 description 2
- 101000808753 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000982054 Homo sapiens Unconventional myosin-Ib Proteins 0.000 description 2
- 101000650009 Homo sapiens WD repeat-containing protein 46 Proteins 0.000 description 2
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000666295 Homo sapiens X-box-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000964713 Homo sapiens Zinc finger protein 395 Proteins 0.000 description 2
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010007666 IMP cyclohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100020796 Inosine 5'-monophosphate cyclohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 102100024037 Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037920 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100033336 Integrin beta-8 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100024064 Interferon-inducible protein AIM2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 2
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102100026153 Junction plakoglobin Human genes 0.000 description 2
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100040442 Kidney-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021533 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100039648 Lactadherin Human genes 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037273 Mammaglobin-A Human genes 0.000 description 2
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025050 Melanoma-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025049 Melanoma-associated antigen 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100025084 Melanoma-associated antigen 12 Human genes 0.000 description 2
- 102100025081 Melanoma-associated antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100025077 Melanoma-associated antigen 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100025075 Melanoma-associated antigen 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100025079 Melanoma-associated antigen 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100039477 Melanoma-associated antigen B1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039479 Melanoma-associated antigen B2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027257 Melanoma-associated antigen D4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032239 Melanotransferrin Human genes 0.000 description 2
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 2
- 102100022913 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023175 NADP-dependent malic enzyme Human genes 0.000 description 2
- 102100023062 Negative elongation factor A Human genes 0.000 description 2
- 102100021713 Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Human genes 0.000 description 2
- 102100031719 Nuclear transcription factor Y subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 2
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 2
- 108091008121 PML-RARA Proteins 0.000 description 2
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 2
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 2
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100036899 Parathyroid hormone-related protein Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 2
- 102100037896 Perilipin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031894 Peroxidasin-like protein Human genes 0.000 description 2
- 102100022078 Peroxiredoxin-5, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100025974 Pro-cathepsin H Human genes 0.000 description 2
- 102100026899 Proliferation-associated protein 2G4 Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100036735 Prostate stem cell antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 102100031492 Protein OS-9 Human genes 0.000 description 2
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037727 Protein SSX4 Human genes 0.000 description 2
- 102100035586 Protein SSXT Human genes 0.000 description 2
- 102100035093 Protein enabled homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100040845 Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP12 Human genes 0.000 description 2
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 2
- 102100027596 Putative tumor antigen NA88-A Human genes 0.000 description 2
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 2
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 2
- 102100022491 RNA-binding protein NOB1 Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100036900 Radiation-inducible immediate-early gene IEX-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022305 Ras-related protein Rab-38 Human genes 0.000 description 2
- 101100443768 Rattus norvegicus Dock9 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 2
- 102100034572 Recoverin Human genes 0.000 description 2
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100035729 Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Human genes 0.000 description 2
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100027748 Rho GTPase-activating protein 45 Human genes 0.000 description 2
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091058557 SILV Proteins 0.000 description 2
- 108091006541 SLC35A4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036913 SLC35A4 upstream open reading frame protein Human genes 0.000 description 2
- 108091007568 SLC45A3 Proteins 0.000 description 2
- 102100026710 STAGA complex 65 subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 101100346945 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MUM3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038689 Scm-like with four MBT domains protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031312 Secernin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108091081021 Sense strand Proteins 0.000 description 2
- 102100027982 Septin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 2
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029063 Serine/threonine-protein kinase WNK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 108010041216 Sirtuin 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100030914 Smad nuclear-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038685 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D2 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100037253 Solute carrier family 45 member 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022441 Sperm surface protein Sp17 Human genes 0.000 description 2
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037219 Syntenin-1 Human genes 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100022571 T cell receptor gamma constant 2 Human genes 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 2
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 2
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000003610 TRPM8 Human genes 0.000 description 2
- 102100028082 Tapasin Human genes 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100040953 Testis-specific Y-encoded-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038618 Thymidylate synthase Human genes 0.000 description 2
- 102100024603 Torsin-3A Human genes 0.000 description 2
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039580 Transcription factor ETV6 Human genes 0.000 description 2
- 102100038808 Transcription factor SOX-10 Human genes 0.000 description 2
- 102100022415 Transcription factor SOX-11 Human genes 0.000 description 2
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036693 Transcription factor SOX-4 Human genes 0.000 description 2
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 description 2
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100024944 Tropomyosin alpha-4 chain Human genes 0.000 description 2
- 101150111302 Trpm8 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 2
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 2
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100031929 UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase 110 kDa subunit Human genes 0.000 description 2
- 101710117112 UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase 110 kDa subunit Proteins 0.000 description 2
- 102100037261 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 A Human genes 0.000 description 2
- 102100038467 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026776 Unconventional myosin-Ib Human genes 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100028276 WD repeat-containing protein 46 Human genes 0.000 description 2
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 2
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038151 X-box-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040733 Zinc finger protein 395 Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 108010003425 hyaluronan-mediated motility receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- FOXXZZGDIAQPQI-XKNYDFJKSA-N Asp-Pro-Ser-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FOXXZZGDIAQPQI-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 241001598984 Bromius obscurus Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 102100024965 Caspase recruitment domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710205695 Caspase recruitment domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108091062157 Cis-regulatory element Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 230000007023 DNA restriction-modification system Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 102100038393 Granzyme H Human genes 0.000 description 1
- 101710113220 Granzyme H Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000926508 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101001055145 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000835877 Homo sapiens Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000966838 Homo sapiens Myotubularin-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000693231 Homo sapiens PDZK1-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001106395 Homo sapiens Rho GTPase-activating protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000761581 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B delta isoform Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102100026879 Interleukin-2 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100508818 Mus musculus Inpp5k gene Proteins 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQWALWYQWBUKN-FHWLQOOXSA-N Phe-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RYQWALWYQWBUKN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N Phe-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 102000014450 RNA Polymerase III Human genes 0.000 description 1
- 108010078067 RNA Polymerase III Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100366438 Rattus norvegicus Sphkap gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001068295 Replication defective viruses Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 101100120176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FKS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100006923 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cnd1 gene Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710128901 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- JSNRLDUOKDFFEU-JKUUOIIVSA-N [(2r)-3-[ethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JSNRLDUOKDFFEU-JKUUOIIVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 230000025194 apoptotic cell clearance Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 108010082025 cyan fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000031376 exit from mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010842 high-capacity cDNA reverse transcription kit Methods 0.000 description 1
- 102000053514 human ARHGAP5 Human genes 0.000 description 1
- 102000053115 human EIF2AK3 Human genes 0.000 description 1
- 102000049818 human PDZK1IP1 Human genes 0.000 description 1
- 102000044613 human PPP2R2D Human genes 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000010833 quantitative mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000022120 response to tumor cell Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N trifluralin Chemical compound CCCN(CCC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZSDSQXJSNMTJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 1
- 108010014402 tyrosinase-related protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
- A61K39/001195—Prostate specific membrane antigen [PSMA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
- C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
- C12N5/0638—Cytotoxic T lymphocytes [CTL] or lymphokine activated killer cells [LAK]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
- C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/31—Combination therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/178—Oligonucleotides characterized by their use miRNA, siRNA or ncRNA
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
Abstract
본 개시내용은 부분적으로, 생체내에서 면역요법 표적을 발견하는 방법, 치료 조성물 (예를 들어, shRNA, shRNA를 발현하는 면역반응성 세포 및/또는 키메라 항원 수용체 (CAR)), 및 그의 사용 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본원은 2014년 1월 21일에 출원된 가출원 USSN 61/929,821, 2013년 12월 27일에 출원된 USSN 61/921,303 및 2013년 6월 10일에 출원된 USSN 61/833,298을 우선권 주장하며, 이들 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 인가 번호 1R01CA173750-01 및 T32 AI07386, 및 국립 암 연구소에 의해 수여된 인가 번호 P30-CA14051 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리가 있다.
기술 분야
본 발명은 생체내에서 면역요법 표적을 발견하는 방법, 면역요법 표적을 조절하는 치료 조성물 (예를 들어, shRNA, shRNA를 발현하는 면역반응성 세포, 및 일부 경우에 암 세포를 표적화하는 수용체, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR)), 및 관련된 사용 방법에 관한 것이다.
세포독성 T 세포는 암의 면역-매개 제어에서 중추적 역할을 하고1-3, T 세포 상의 억제 수용체를 표적화하는 모노클로날 항체는 진행성 질환을 앓는 환자에서 유의한 임상 이익을 유도할 수 있다4-6. 생존을 위해, 종양은 종양 미세환경에서 T 세포의 활성을 효과적으로 차단하면서 그들 자신의 성장을 촉진하고 숙주 면역계를 성공적으로 회피하기 위한 다수의 면역억제 메카니즘을 발생시켜 왔다. 종양 세포에 대한 세포독성 기능을 갖는 CD8 T 세포에 의한 강한 침윤이 다수의 유형의 인간 암에서 유리한 예후와 연관되기 때문에, 이것은 종양학에서의 중심적 쟁점이다1,3,8. 이러한 자연 방어 메카니즘은 종양, 그의 기질, 조절 T 세포 및 골수 세포 집단으로부터 나오는 다중 억제 신호에 의해 대다수의 환자에서 심하게 둔화된다.9-11 종양 회피를 일으키는 다양한 분자 및 세포 면역억제 메카니즘이 확인된 바 있다. 이들 메카니즘 중 일부는 면역 항종양 이펙터 세포를 표적화한다. 그러나, 면역억제 종양 내의 T 세포 기능의 손실을 일으키는 다수의 조절 메카니즘은 여전히 공지된 바가 없다. 암 면역요법의 제한된 성공에 대한 개선은, 숙주 면역계를 회피하기 위해 종양 세포에 의해 개시된 면역억제 경로를 억제하기 위한 새로운 접근법을 필요로 한다.
본 개시내용은 면역 세포를 불활성화시키고/거나 억제하기 위해 종양 세포에 의해 이용되는 면역억제 경로를 억제하기 위한 표적을 제공한다.
본 개시내용은 또한 치료 잠재력을 갖는 shRNA와 관련된 조성물 및 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 하나 이상의 shRNA 또는 다른 핵산 분자를 발현하는 T 세포 (예를 들어, 종양 항원을 표적화하는 세포)를 비롯한 면역반응성 세포를 제공한다.
본 개시내용은 또한 shRNA를 발현하는 하나 이상의 벡터 및 종양 항원에 대해 지시된 하나 이상의 키메라 항원 수용체를 보유하는 T 세포를 비롯한 면역반응성 세포를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 shRNA를 코딩하는 벡터를 포함하는, 종양 특이성을 갖는 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 측면에서, shRNA 서열은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, shRNA는 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-특이적 T-세포 수용체를 코딩하는 벡터를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 면역반응성 세포는 CAR을 코딩하는 벡터를 포함하며, 여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 자극 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, 항원 결합 도메인은 종양 항원 또는 병원체 항원에 결합한다. 예시적인 종양 항원은 예를 들어 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 암배아성 항원 (CEA), CD19, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린, CD333/IL3Ra, c-Met, 당지질 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1 TCR, ERBB2, BIRC5, CEACAM5, WDR46, BAGE, CSAG2, DCT, MAGED4, GAGE1, GAGE2, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GAGE8, IL13RA2, MAGEA1, MAGEA2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, MAGEB1, MAGEB2, MAGEC2, TP53, TYR, TYRP1, SAGE1, SYCP1, SSX2, SSX4, KRAS, PRAME, NRAS, ACTN4, CTNNB1, CASP8, CDC27, CDK4, EEF2, FN1, HSPA1B, LPGAT1, ME1, HHAT, TRAPPC1, MUM3, MYO1B, PAPOLG, OS9, PTPRK, TPI1, ADFP, AFP, AIM2, ANXA2, ART4, CLCA2, CPSF1, PPIB, EPHA2, EPHA3, FGF5, CA9, TERT, MGAT5, CEL, F4.2, CAN, ETV6, BIRC7, CSF1, OGT, MUC1, MUC2, MUM1, CTAG1A, CTAG2, CTAG, MRPL28, FOLH1, RAGE, SFMBT1, KAAG1, SART1, TSPYL1, SART3, SOX10, TRG, WT1, TACSTD1, SILV, SCGB2A2, MC1R, MLANA, GPR143, OCA2, KLK3, SUPT7L, ARTC1, BRAF, CASP5, CDKN2A, UBXD5, EFTUD2, GPNMB, NFYC, PRDX5, ZUBR1, SIRT2, SNRPD1, HERV-K-MEL, CXorf61, CCDC110, VENTXP1, SPA17, KLK4, ANKRD30A, RAB38, CCND1, CYP1B1, MDM2, MMP2, ZNF395, RNF43, SCRN1, STEAP1, 707-AP, TGFBR2, PXDNL, AKAP13, PRTN3, PSCA, RHAMM, ACPP, ACRBP, LCK, RCVRN, RPS2, RPL10A, SLC45A3, BCL2L1, DKK1, ENAH, CSPG4, RGS5, BCR, BCR-ABL, ABL-BCR, DEK, DEK-CAN, ETV6-AML1, LDLR-FUT, NPM1-ALK1, PML-RARA, SYT-SSX1, SYT-SSX2, FLT3, ABL1, AML1, LDLR, FUT1, NPM1, ALK, PML1, RARA, SYT, SSX1, MSLN, UBE2V1, HNRPL, WHSC2, EIF4EBP1, WNK2, OAS3, BCL-2, MCL1, CTSH, ABCC3, BST2, MFGE8, TPBG, FMOD, XAGE1, RPSA, COTL1, CALR3, PA2G4, EZH2, FMNL1, HPSE, APC, UBE2A, BCAP31, TOP2A, TOP2B, ITGB8, RPA1, ABI2, CCNI, CDC2, SEPT2, STAT1, LRP1, ADAM17, JUP, DDR1, ITPR2, HMOX1, TPM4, BAAT, DNAJC8, TAPBP, LGALS3BP, PAGE4, PAK2, CDKN1A, PTHLH, SOX2, SOX11, TRPM8, TYMS, ATIC, PGK1, SOX4, TOR3A, TRGC2, BTBD2, SLBP, EGFR, IER3, TTK, LY6K, IGF2BP3, GPC3, SLC35A4, HSMD, H3F3A, ALDH1A1, MFI2, MMP14, SDCBP, PARP12, MET, CCNB1, PAX3-FKHR, PAX3, FOXO1, XBP1, SYND1, ETV5, HSPA1A, HMHA1, TRIM68, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 항원 결합 도메인은 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 이러한 CAR의 세포내 도메인은 T 세포 수용체 및 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인을 함유한다.
일부 실시양태에서, 벡터는 플라스미드, 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 CAR을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 CAR 및 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일부 측면에서, 단리된 핵산은 shRNA 서열을 코딩하고, 이는 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, , Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, 또는 Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, 단리된 핵산은 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 shRNA를 코딩한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함하는 CAR을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 또는 scFv)이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 T 세포 수용체 및 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인이다.
일부 실시양태에서, 항원-결합 도메인은 종양 항원 (예를 들어, 고형 종양, 림프성 종양, 흑색종, 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암과 연관된 종양 항원)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산, CAR을 코딩하는 단리된 핵산, 또는 CAR 및 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 측면에서, 벡터는 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터이다. shRNA는 RNA 폴리머라제 II 프로모터 또는 RNA 폴리머라제 III 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 면역반응성 세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 CAR을 코딩하는 제1 벡터 및 shRNA 서열을 코딩하는 제2 벡터로 형질감염된 면역반응성 세포를 제공한다. 일부 측면에서, shRNA 서열은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Map3k3, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시킨다. 또 다른 측면에서, shRNA는 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-특이적 T-세포 수용체를 코딩하는 벡터를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 CD4 T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 CAR 및 shRNA를 발현하도록 변형된 자가 T 세포를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 shRNA 서열은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Map3k3, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현을 감소시키는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, shRNA 서열은 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고; 여기서 CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함한다. 일부 측면에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 CAR 및 본 발명의 shRNA를 발현하도록 변형된 자가 T 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 CAR 및 본 발명의 shRNA 서열을 코딩하는 벡터를 포함하는 면역반응성 세포를 투여하는 것을 포함하는, T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화함으로써 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은, shRNA를 발현하는 벡터를 보유하는 면역반응성 T 세포의 집단을 제공하고, 면역반응성 T 세포의 집단을 면역억제 종양과 접촉시키고, shRNA가 면역억제 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는지 여부를 결정하고, 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는 shRNA와 연관된 유전자를 종양-침윤 T 세포의 기능을 억제하는 유전자로서 확인하는 것을 포함하는, 면역반응성 T 세포의 기능을 억제하는 유전자를 확인하는 방법을 제공한다
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 활성을 조절하는 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 경우에, shRNA를 코딩하는 서열은, 서열 604-620 또는 서열 653-677 중 임의의 것에 상보적인 15-25개 (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개)의 뉴클레오티드를 포함하는 제1 서열, 및 1개의 미스매치를 갖거나 미스매치가 없는 (즉, 제1 서열에 완전히 상보적인) 제1 서열의 역 보체인 제2 서열, 및 제1 서열과 제2 서열 사이에 위치한 5-9개 뉴클레오티드의 제3 서열을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있고; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 이러한 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 엔트리, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우에는, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 하기의 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 제작된 적어도 1개의 도면을 함유한다. 컬러 도면(들)을 갖는 본 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 필요한 요금의 청구 및 납부시 해당 관청에 의해 제공될 것이다.
도 1은 종양 미세환경 내의 T 세포 침윤 및 축적을 증진시키는 shRNA의 생체내 발견을 위한 예시적인 접근법을 나타내는 개략적 다이어그램이다.
도 2는 shRNA 벡터로 감염시킨 후의 Rag1-/-/OT-I TCR 트랜스제닉 마우스로부터의 CD8+ T 세포의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. 형질도입 효율은 렌티바이러스 벡터에 의해 코딩된 Thy1.1 리포터의 발현을 기초로 하여 결정하였다. 이어서, LacZ 대조 shRNA를 발현하는 시토카인-배양된 T 세포를 활성화 마커의 패널로 염색하였다 (흑색 선; 이소형 대조군, 음영). 감염된 T 세포의 대부분은 중심 기억 표현형 (CD62L+CD44+)을 나타내었다.
도 3은 심층 서열 분석을 위해 종양 및 2차 림프성 기관으로부터 분류된 OT-I T 세포의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다 (dLN, 종양-배액 림프절; irLN, 무관한 림프절). shRNA 카세트의 PCR 증폭을 위해 CD8+Vα2+Vβ5+Thy1.1+ 세포를 분류하고 게놈 DNA를 추출하였다.
도 4는 생체내 shRNA 풀 스크린으로부터의 심층 서열분석 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 행, 종양, 무관한 림프절 (irLN) 및 배액 림프절 (dLN)의 풀에서 모든 유전자에 대한 서열 리드; 하부 행, 3개의 개별 유전자 (LacZ, 음성 대조군)를 비장과 비교하여 종양, 무관한 림프절 (irLN) 및 종양-배액 림프절 (dLN)에 대해 플롯팅하였다. 서열 리드를 비장과 비교하여 이들 조직에 대해 플롯팅하였다. 파선은 대각선으로부터 log2 만큼의 편차를 나타낸다.
도 5는 T 세포 기능장애 스크린으로부터의 심층 서열분석 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 2차 스크린에서의 양성인 유전자에 대한 shRNA 서열 리드를 비장과 비교하여 종양 (적색), 무관한 림프절 (irLN, 청색) 및 종양-배액 림프절 (dLN, 녹색)에 대해 플롯팅하였고, 파선은 대각선으로부터 log2 만큼의 편차를 나타낸다. 데이터는 비장 또는 림프절과 비교하여 종양에서 이들 유전자를 제시하는 특정한 shRNA의 풍부화를 보여준다.
도 6은 비장과 비교한 종양에서의 OT-I CD8+ T 세포 풍부화의 유동 세포측정법 기반 정량화를 보여주는 그래프이다. shRNA-발현 OT-I T 세포의 백분율은 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포 내의 리포터 단백질에 대한 게이팅에 의해 종양/비장에서 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 통계적 유의성은 LacZ shRNA와 대비하여 각각의 실험 shRNA에 대해 결정하였다 (배수 풍부화 종양/비장) (n=3; * p<0.05, ** p<0.01, 스튜던트 t-검정).
도 7은 shRNA 벡터 (LacZ, Akap8I, Smad2, Rbks, Dgkz)로 형질도입된 종양에서의 세포 풍부화의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. shRNA-발현 OT-I T 세포의 백분율은 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포 내의 리포터 단백질에 대한 게이팅에 의해 종양/비장에서 유동 세포측정법에 의해 결정하였다.
도 8은 종양에서의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 풍부화의 유동 세포측정법-기반 정량화를 보여주는 일련의 그래프이다. Thy1.1 리포터를 사용하여 shRNA-발현 T 세포를 종양 및 비장에서 확인하였다 (% Thy1.1+ CD8 T 세포 또는 CD4+ T 세포, 상부 및 하부 패널). LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 총 개수를, 2x106개의 shRNA-발현 세포 전달 7일 후에 종양 및 비장에서 결정하였다 (우측 패널). 종양에서의 LacZ shRNA-발현 T 세포와 비교한 Ppp2r2d의 배수-풍부화를 나타내었다.
도 9는 돌연변이된 shRNA 결합 부위를 갖지만 보존된 단백질 서열을 갖는 Ppp2r2d cDNA에 의한 종양에서의 Ppp2r2d shRNA-매개 T 세포 확장의 반전을 보여주는 그래프이다. 공동-발현된 리포터를 기초로 하여 3개의 세포 집단을 확인하였고; 배수-풍부화를 비장과 비교한 종양에서의 리포터-양성 세포의 백분율을 기초로 하여 계산하였다.
도 10a는 보존된 단백질 서열을 갖지만 파괴된 shRNA 결합 부위를 갖는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA의 생성을 기재한다. EL4 세포에 GFP를 또한 함유하는 벡터 상의 돌연변이체 또는 야생형 Ppp2r2d cDNA를 형질도입하였다. GFP-양성 세포를 순도에 대해 분류하고, Thy1.1 리포터를 발현하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 벡터를 형질도입하였다. shRNA-형질도입된 (Thy1.1+) 세포를 GFP 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. Ppp2r2d shRNA는 야생형 Ppp2r2d가 발현된 경우에 GFP 수준을 감소켰지만, 돌연변이체 Ppp2r2d가 발현된 경우에는 감소시키지 않았다.
도 10b는 Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA의 발현이 Ppp2r2d shRNA에 의해 유도된 표현형을 방지한다는 것을 나타낸다. OT-I T 세포에 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 또는 Ppp2r2d shRNA + 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 코딩하는 벡터를 형질도입하였다. 다양한 세포 집단을 형질도입 효율에 대해 정규화하고, B16-Ova 종양 보유 마우스 내로 공동-주사하였다. 종양 및 비장에서의 각각의 T 세포 집단의 백분율을 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포에 대한 게이팅에 의해 정량화하고; 형질도입된 세포를 Thy1.1 또는 아메트린/GFP 형광 리포터의 발현을 기초로 하여 검출하였다 (2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터, 실험당 n=3마리 마우스).
도 10c는 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 및 Ppp2r2d shRNA + Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d 발현에 대한 실시간 PCR 분석을 나타내는 그래프이다. 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다
도 11은 LacZ shRNA 또는 스크린에서 확인된 3종의 Ppp2r2d shRNA 중 하나로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d mRNA 수준에 대한 실시간 qPCR 분석을 나타내는 그래프이다.
도 12a는 2차 스크린으로부터 심층 서열분석 결과을 기초로 하여 계산된, 비장과 비교한 종양에서의 특정한 shRNA의 풍부화를 나타내는 표이다.
도 12b는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA 중 하나를 발현하는 비장 또는 종양에서의 T 세포에 의해 유의하게 조절되는 것으로 확인된 mRNA에 대한 평균 발현 수준의 클러스터링 나타낸다. 유의한 발현차는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA (Alk, Arhgap5, Egr2, Ptpn2 또는 Ppp2r2d) 중 하나를 발현하는 T 세포 사이에서 Anova p 값 <0.01로 정의하였다 (JMP-제노믹스 6.0(JMP-Genomics 6.0), SAS 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.)). 클러스터링 (패스트 워드(Fast Ward)) 후에 하나 이상의 치료군에서 유의하게 조절된 mRNA를 나타내었다.
도 12c는 5개의 실험 shRNA 중 하나로 형질도입된 종양-침윤 T 세포에 의한 발현 서명 사이에서의 오버랩을 보여주는 벤(Venn) 다이어그램이다 (상기 기재된 바와 같이 Anova p<0.01로 정의된 서명). 오버랩 타원형에 의해 나타낸 바와 같이, 5개 서명의 임의의 조합에 대한 오버랩 프로브 ID의 수를 나타내었다. 무작위 기회 (피셔 정확 검정)에 의해 예상된 것과 비교한 오버랩의 유의성을 첨부 표에 나타내었다.
도 13a는 제1일에 종양에서의 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA-형질도입된 CD8 T 세포의 빈도를 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 13b는 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 종양에서의 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포와 비교한 Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD8 T 세포에 의한 증식의 정도 (CFSE 희석을 기초로 함)를 나타내는 한 쌍의 그래프이다.
도 13c는 Ppp2r2d-침묵화가 종양 세포에 맞설 때 T 세포 아폽토시스를 억제한다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. CFSE-표지된 OT-I T 세포를 72시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하였다. 세포를 CD8 및 아넥신 V로 염색하였다.
도 13d는 항아폽토시스 단백질에 대한 세포내 염색을 나타내는 일련의 그래프이다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 48시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하고, 이어서 이소형 대조군 (회색) 및 포스포-AKT (Ser473), 포스포-Bad (Ser 112) 또는 Bcl-2 항체로 염색하였다.
도 13e는 Ppp2r2d-침묵화된 T 세포에 의한 IFN-γ 분비의 증가를 나타내는 그래프이다. B16-Ova 종양-보유 마우스로부터 단리된 OT-I T 세포를 세포내 염색에 의해 IFN-γ 발현에 대해 검정하였다.
도 13f는, 심지어 전문 항원 제시 세포에 의한 종양 항원의 제시 없이도, 종양에서의 Ppp2r2d-침묵화된 T 세포 확장을 나타내는 일련의 그래프이다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 OT-I T 세포를 제14일 B16-Ova 종양-보유 C57BL/6 또는 b2m-/- 마우스 내로 전달하였다. shRNA-발현 T 세포를 청록색 형광 단백질 (TFP) 또는 Thy1.1의 발현을 기초로 하여 확인하였다 (비장과 비교한 종양에서의 배수 풍부화).
도 13g는 Ppp2r2d-침묵화가 종양 세포에 맞설 때 T 세포 아폽토시스를 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다. CFSE-표지된 OT-I T 세포를 72시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하였다 (활성화된 카스파제-3).
도 14는 CFSE로 표지되고 72시간 동안 CD3 항체로 자극된 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 나타내는 일련의 그래프이다. 이어서, 세포를 CD8 및 아넥신 V로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
도 15는 종양 및 종양-배액 림프절에서는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포가 축적되었으나, 다른 2차 림프성 기관에서는 축적되지 않았음을 나타내는 일련의 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 나타낸 기관으로부터 단리하여, CSFE 염료의 희석을 기초로 T 세포 축적의 정도를 검사하였다.
도 16a-c는 Ppp2r2d의 침묵화가 CD4 및 CD8 T 세포의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. T 세포를 항-CD3/CD28 비드로 활성화시키고, LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 발현을 유도하는 렌티바이러스로 감염시키고, B16-Ova (a,b) 또는 B16 (c) 종양-보유 마우스에 주사하였다. 종양 크기를 T 세포 전달 후 3일마다 2개의 가장 긴 축에 대해 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. a,b CD4+ TRP-1 및/또는 CD8+ OT-I T 세포 (2 x 106)를 제12일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 전달하였다 (제12일 및 제17일). 종양 부담 (a) 및 생존 (b)을 평가하였다. c, CD4+ TRP-1 및 CD8+ pmel-1 T 세포 (3x106 CD4+ TRP-1 + 3x106 CD8+ pmel-1)를 제10일 B16 종양을 보유하는 마우스 내로 전달하였다 (제10일 및 제15일). 로그-랭크 (만텔-콕스(Mantel-Cox)) 시험을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6을 이용하여 수행하여, Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포와 비교한 LacZ로 처리된 마우스의 생존을 비교하였다.
도 17은 Ppp2r2d 또는 Cblb shRNA의 패널을 발현하는 세포에 대한, 비장과 비교한 종양에서의 T 세포 풍부화의 FACS 분석을 나타내는 일련의 그래프이다 (상부 패널). Ppp2r2d 및 Cblb mRNA 수준을 T 세포 전달 전에 qPCR에 의해 측정하였다 (하부 패널). 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 18은 표지된 합성 펩티드 (AQUA, 내인성 대 AQUA 펩티드의 비)를 사용한 질량 분광측정법에 의한 Ppp2r2d 단백질 정량화를 나타내는 일련의 그래프이다. 2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터 (a-d); 양측 스튜던트 t-검정, * P<0.05, ** P<0.01; 평균 +/- s.d.
도 19는 종양-침윤 OT-I T 세포 (제7일)에서의 Ppp2r2d mRNA에 대한 qPCR 분석을 나타내는 그래프이다.
도 20a는 종양 및 종양-배액 림프절에서의 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 증식을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OTI T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 나타낸 기관으로부터 단리하여, CFSE 희석을 기초로 T 세포 증식의 정도를 검사하였다. CFSE가 희석되지 않은 T 세포 (비분열 세포)를 정량화하였다 (우측).
도 20b는 종양-침윤 T 세포의 생존율을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이다. Pp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제7일에 단리하고, 활성화된 카스파제-3에 특이적인 항체로 세포내 염색하여 아폽토시스를 평가하였다 (일부 T 세포 사멸은 종양으로부터의 단리 절차에 의해 유발되었을 수 있다).
도 20c는 B16-Ova 종양으로부터 수확된 LacZ 및 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포에 의한 IFNγ에 대한 세포내 시토카인 염색을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이며; T 세포를 주사 전에 CFSE로 표지하였다. 모든 실험에 대한 데이터는 2회의 독립적인 시험을 대표한다. 통계적 분석을 생물학적 반복 (n=3); * P<0.05, ** P<0.01, 양측 스튜던트 t-검정에 대해 수행하였다. 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 21a-c는 나노웰 장치 (피코리터 부피의 84,672개 웰)를 이용하여 종양-침윤 OT-I T 세포에 의한 시토카인 생산의 생체외 분석을 단일-세포 수준으로 나타내는 일련의 그래프이다. a, 나노웰에서의 대표적인 단일 세포 및 상응하는 시토카인 분비의 패턴. b, 나타낸 시토카인을 분비하는 T 세포의 백분율. c, 표준 곡선으로부터 계산된 시토카인 분비율 (평균 +/- s.d., 만 휘트니(Mann Whitney) 검정 * P<0.05).
도 22a는 입양 전달된 OT-I 세포의 대부분이 림프절에서 기억 표현형을 갖지만 종양에서 이펙터 표현형을 갖는다는 것을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 시토카인 전처리된 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스에 주사하였다. 전달 후 제7일에, T 세포를 나타낸 기관으로부터 수확하고, CD62L 및 CD44 항체로 염색하였다. shRNA-발현 OT-I 세포의 FACS 분석을 CD8/Thy1.1 이중-양성 세포에 대한 게이팅에 의해 수행하였다.
도 22b는 소진 마커의 분석을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. OT-I 세포를 마우스의 배액 림프절 및 종양으로부터 수확하고, TIM-3, LAG-3, PD-1 및 CD25에 특이적인 항체로 염색하였다. 모든 실험에 대해 (n=3 생물학적 반복; * P<0.05, ** P<0.01, 양측 스튜던트 t-검정); 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 23a는 종양-배액 림프절 및 종양에서 OT-I T 세포에 의한 그랜자임 B에 대한 세포내 염색을 나타내는 일련의 그래프이다.
도 23b는 종양 내로의 shRNA-발현 T 세포의 침윤을 나타내는 한 쌍의 영상 및 그래프이다. OT-I T 세포에 GFP 리포터를 코딩하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 벡터를 형질도입하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. 7일 후, 종양을 절제하고, 동결 절편을 항-GFP 및 DAPI로 염색하여 종양에서의 shRNA 발현 OT-I T 세포를 계수하였다.
도 23c는 조직 절편 상에서 수행된 TUNEL 면역조직화학을 나타내는 한 쌍의 영상 및 그래프이며, 아폽토시스 세포를 정량화하였다.
도 23d는 종양 세포에 의한 MHC 부류 I 발현을 나타내는 일련의 그래프이다. 종양을 콜라게나제에 의해 소화시키고, CD45.2 및 H-2Kb 항체로 염색하였다. H-2Kb 발현에 대한 FACS 분석을 CD45.2-음성 흑색종 세포에 대한 게이팅에 의해 수행하였다. 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 1은 종양 미세환경 내의 T 세포 침윤 및 축적을 증진시키는 shRNA의 생체내 발견을 위한 예시적인 접근법을 나타내는 개략적 다이어그램이다.
도 2는 shRNA 벡터로 감염시킨 후의 Rag1-/-/OT-I TCR 트랜스제닉 마우스로부터의 CD8+ T 세포의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. 형질도입 효율은 렌티바이러스 벡터에 의해 코딩된 Thy1.1 리포터의 발현을 기초로 하여 결정하였다. 이어서, LacZ 대조 shRNA를 발현하는 시토카인-배양된 T 세포를 활성화 마커의 패널로 염색하였다 (흑색 선; 이소형 대조군, 음영). 감염된 T 세포의 대부분은 중심 기억 표현형 (CD62L+CD44+)을 나타내었다.
도 3은 심층 서열 분석을 위해 종양 및 2차 림프성 기관으로부터 분류된 OT-I T 세포의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다 (dLN, 종양-배액 림프절; irLN, 무관한 림프절). shRNA 카세트의 PCR 증폭을 위해 CD8+Vα2+Vβ5+Thy1.1+ 세포를 분류하고 게놈 DNA를 추출하였다.
도 4는 생체내 shRNA 풀 스크린으로부터의 심층 서열분석 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 상부 행, 종양, 무관한 림프절 (irLN) 및 배액 림프절 (dLN)의 풀에서 모든 유전자에 대한 서열 리드; 하부 행, 3개의 개별 유전자 (LacZ, 음성 대조군)를 비장과 비교하여 종양, 무관한 림프절 (irLN) 및 종양-배액 림프절 (dLN)에 대해 플롯팅하였다. 서열 리드를 비장과 비교하여 이들 조직에 대해 플롯팅하였다. 파선은 대각선으로부터 log2 만큼의 편차를 나타낸다.
도 5는 T 세포 기능장애 스크린으로부터의 심층 서열분석 데이터를 보여주는 일련의 그래프이다. 2차 스크린에서의 양성인 유전자에 대한 shRNA 서열 리드를 비장과 비교하여 종양 (적색), 무관한 림프절 (irLN, 청색) 및 종양-배액 림프절 (dLN, 녹색)에 대해 플롯팅하였고, 파선은 대각선으로부터 log2 만큼의 편차를 나타낸다. 데이터는 비장 또는 림프절과 비교하여 종양에서 이들 유전자를 제시하는 특정한 shRNA의 풍부화를 보여준다.
도 6은 비장과 비교한 종양에서의 OT-I CD8+ T 세포 풍부화의 유동 세포측정법 기반 정량화를 보여주는 그래프이다. shRNA-발현 OT-I T 세포의 백분율은 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포 내의 리포터 단백질에 대한 게이팅에 의해 종양/비장에서 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 통계적 유의성은 LacZ shRNA와 대비하여 각각의 실험 shRNA에 대해 결정하였다 (배수 풍부화 종양/비장) (n=3; * p<0.05, ** p<0.01, 스튜던트 t-검정).
도 7은 shRNA 벡터 (LacZ, Akap8I, Smad2, Rbks, Dgkz)로 형질도입된 종양에서의 세포 풍부화의 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. shRNA-발현 OT-I T 세포의 백분율은 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포 내의 리포터 단백질에 대한 게이팅에 의해 종양/비장에서 유동 세포측정법에 의해 결정하였다.
도 8은 종양에서의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 풍부화의 유동 세포측정법-기반 정량화를 보여주는 일련의 그래프이다. Thy1.1 리포터를 사용하여 shRNA-발현 T 세포를 종양 및 비장에서 확인하였다 (% Thy1.1+ CD8 T 세포 또는 CD4+ T 세포, 상부 및 하부 패널). LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 총 개수를, 2x106개의 shRNA-발현 세포 전달 7일 후에 종양 및 비장에서 결정하였다 (우측 패널). 종양에서의 LacZ shRNA-발현 T 세포와 비교한 Ppp2r2d의 배수-풍부화를 나타내었다.
도 9는 돌연변이된 shRNA 결합 부위를 갖지만 보존된 단백질 서열을 갖는 Ppp2r2d cDNA에 의한 종양에서의 Ppp2r2d shRNA-매개 T 세포 확장의 반전을 보여주는 그래프이다. 공동-발현된 리포터를 기초로 하여 3개의 세포 집단을 확인하였고; 배수-풍부화를 비장과 비교한 종양에서의 리포터-양성 세포의 백분율을 기초로 하여 계산하였다.
도 10a는 보존된 단백질 서열을 갖지만 파괴된 shRNA 결합 부위를 갖는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA의 생성을 기재한다. EL4 세포에 GFP를 또한 함유하는 벡터 상의 돌연변이체 또는 야생형 Ppp2r2d cDNA를 형질도입하였다. GFP-양성 세포를 순도에 대해 분류하고, Thy1.1 리포터를 발현하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 벡터를 형질도입하였다. shRNA-형질도입된 (Thy1.1+) 세포를 GFP 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. Ppp2r2d shRNA는 야생형 Ppp2r2d가 발현된 경우에 GFP 수준을 감소켰지만, 돌연변이체 Ppp2r2d가 발현된 경우에는 감소시키지 않았다.
도 10b는 Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA의 발현이 Ppp2r2d shRNA에 의해 유도된 표현형을 방지한다는 것을 나타낸다. OT-I T 세포에 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 또는 Ppp2r2d shRNA + 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 코딩하는 벡터를 형질도입하였다. 다양한 세포 집단을 형질도입 효율에 대해 정규화하고, B16-Ova 종양 보유 마우스 내로 공동-주사하였다. 종양 및 비장에서의 각각의 T 세포 집단의 백분율을 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포에 대한 게이팅에 의해 정량화하고; 형질도입된 세포를 Thy1.1 또는 아메트린/GFP 형광 리포터의 발현을 기초로 하여 검출하였다 (2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터, 실험당 n=3마리 마우스).
도 10c는 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 및 Ppp2r2d shRNA + Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d 발현에 대한 실시간 PCR 분석을 나타내는 그래프이다. 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다
도 11은 LacZ shRNA 또는 스크린에서 확인된 3종의 Ppp2r2d shRNA 중 하나로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d mRNA 수준에 대한 실시간 qPCR 분석을 나타내는 그래프이다.
도 12a는 2차 스크린으로부터 심층 서열분석 결과을 기초로 하여 계산된, 비장과 비교한 종양에서의 특정한 shRNA의 풍부화를 나타내는 표이다.
도 12b는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA 중 하나를 발현하는 비장 또는 종양에서의 T 세포에 의해 유의하게 조절되는 것으로 확인된 mRNA에 대한 평균 발현 수준의 클러스터링 나타낸다. 유의한 발현차는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA (Alk, Arhgap5, Egr2, Ptpn2 또는 Ppp2r2d) 중 하나를 발현하는 T 세포 사이에서 Anova p 값 <0.01로 정의하였다 (JMP-제노믹스 6.0(JMP-Genomics 6.0), SAS 인스티튜트 인크.(SAS Institute Inc.)). 클러스터링 (패스트 워드(Fast Ward)) 후에 하나 이상의 치료군에서 유의하게 조절된 mRNA를 나타내었다.
도 12c는 5개의 실험 shRNA 중 하나로 형질도입된 종양-침윤 T 세포에 의한 발현 서명 사이에서의 오버랩을 보여주는 벤(Venn) 다이어그램이다 (상기 기재된 바와 같이 Anova p<0.01로 정의된 서명). 오버랩 타원형에 의해 나타낸 바와 같이, 5개 서명의 임의의 조합에 대한 오버랩 프로브 ID의 수를 나타내었다. 무작위 기회 (피셔 정확 검정)에 의해 예상된 것과 비교한 오버랩의 유의성을 첨부 표에 나타내었다.
도 13a는 제1일에 종양에서의 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA-형질도입된 CD8 T 세포의 빈도를 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 13b는 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 종양에서의 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포와 비교한 Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD8 T 세포에 의한 증식의 정도 (CFSE 희석을 기초로 함)를 나타내는 한 쌍의 그래프이다.
도 13c는 Ppp2r2d-침묵화가 종양 세포에 맞설 때 T 세포 아폽토시스를 억제한다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. CFSE-표지된 OT-I T 세포를 72시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하였다. 세포를 CD8 및 아넥신 V로 염색하였다.
도 13d는 항아폽토시스 단백질에 대한 세포내 염색을 나타내는 일련의 그래프이다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 48시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하고, 이어서 이소형 대조군 (회색) 및 포스포-AKT (Ser473), 포스포-Bad (Ser 112) 또는 Bcl-2 항체로 염색하였다.
도 13e는 Ppp2r2d-침묵화된 T 세포에 의한 IFN-γ 분비의 증가를 나타내는 그래프이다. B16-Ova 종양-보유 마우스로부터 단리된 OT-I T 세포를 세포내 염색에 의해 IFN-γ 발현에 대해 검정하였다.
도 13f는, 심지어 전문 항원 제시 세포에 의한 종양 항원의 제시 없이도, 종양에서의 Ppp2r2d-침묵화된 T 세포 확장을 나타내는 일련의 그래프이다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 OT-I T 세포를 제14일 B16-Ova 종양-보유 C57BL/6 또는 b2m-/- 마우스 내로 전달하였다. shRNA-발현 T 세포를 청록색 형광 단백질 (TFP) 또는 Thy1.1의 발현을 기초로 하여 확인하였다 (비장과 비교한 종양에서의 배수 풍부화).
도 13g는 Ppp2r2d-침묵화가 종양 세포에 맞설 때 T 세포 아폽토시스를 억제한다는 것을 나타내는 그래프이다. CFSE-표지된 OT-I T 세포를 72시간 동안 B16-Ova 종양 세포와 함께 공동-배양하였다 (활성화된 카스파제-3).
도 14는 CFSE로 표지되고 72시간 동안 CD3 항체로 자극된 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 나타내는 일련의 그래프이다. 이어서, 세포를 CD8 및 아넥신 V로 염색하고, 유동 세포측정법에 의해 분석하였다.
도 15는 종양 및 종양-배액 림프절에서는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포가 축적되었으나, 다른 2차 림프성 기관에서는 축적되지 않았음을 나타내는 일련의 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 나타낸 기관으로부터 단리하여, CSFE 염료의 희석을 기초로 T 세포 축적의 정도를 검사하였다.
도 16a-c는 Ppp2r2d의 침묵화가 CD4 및 CD8 T 세포의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 나타내는 일련의 그래프이다. T 세포를 항-CD3/CD28 비드로 활성화시키고, LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 발현을 유도하는 렌티바이러스로 감염시키고, B16-Ova (a,b) 또는 B16 (c) 종양-보유 마우스에 주사하였다. 종양 크기를 T 세포 전달 후 3일마다 2개의 가장 긴 축에 대해 캘리퍼를 사용하여 측정하였다. a,b CD4+ TRP-1 및/또는 CD8+ OT-I T 세포 (2 x 106)를 제12일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 전달하였다 (제12일 및 제17일). 종양 부담 (a) 및 생존 (b)을 평가하였다. c, CD4+ TRP-1 및 CD8+ pmel-1 T 세포 (3x106 CD4+ TRP-1 + 3x106 CD8+ pmel-1)를 제10일 B16 종양을 보유하는 마우스 내로 전달하였다 (제10일 및 제15일). 로그-랭크 (만텔-콕스(Mantel-Cox)) 시험을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6을 이용하여 수행하여, Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포와 비교한 LacZ로 처리된 마우스의 생존을 비교하였다.
도 17은 Ppp2r2d 또는 Cblb shRNA의 패널을 발현하는 세포에 대한, 비장과 비교한 종양에서의 T 세포 풍부화의 FACS 분석을 나타내는 일련의 그래프이다 (상부 패널). Ppp2r2d 및 Cblb mRNA 수준을 T 세포 전달 전에 qPCR에 의해 측정하였다 (하부 패널). 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 18은 표지된 합성 펩티드 (AQUA, 내인성 대 AQUA 펩티드의 비)를 사용한 질량 분광측정법에 의한 Ppp2r2d 단백질 정량화를 나타내는 일련의 그래프이다. 2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터 (a-d); 양측 스튜던트 t-검정, * P<0.05, ** P<0.01; 평균 +/- s.d.
도 19는 종양-침윤 OT-I T 세포 (제7일)에서의 Ppp2r2d mRNA에 대한 qPCR 분석을 나타내는 그래프이다.
도 20a는 종양 및 종양-배액 림프절에서의 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 증식을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OTI T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제1일, 제3일, 제5일 및 제7일에 나타낸 기관으로부터 단리하여, CFSE 희석을 기초로 T 세포 증식의 정도를 검사하였다. CFSE가 희석되지 않은 T 세포 (비분열 세포)를 정량화하였다 (우측).
도 20b는 종양-침윤 T 세포의 생존율을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이다. Pp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. T 세포를 제7일에 단리하고, 활성화된 카스파제-3에 특이적인 항체로 세포내 염색하여 아폽토시스를 평가하였다 (일부 T 세포 사멸은 종양으로부터의 단리 절차에 의해 유발되었을 수 있다).
도 20c는 B16-Ova 종양으로부터 수확된 LacZ 및 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포에 의한 IFNγ에 대한 세포내 시토카인 염색을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 그래프이며; T 세포를 주사 전에 CFSE로 표지하였다. 모든 실험에 대한 데이터는 2회의 독립적인 시험을 대표한다. 통계적 분석을 생물학적 반복 (n=3); * P<0.05, ** P<0.01, 양측 스튜던트 t-검정에 대해 수행하였다. 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 21a-c는 나노웰 장치 (피코리터 부피의 84,672개 웰)를 이용하여 종양-침윤 OT-I T 세포에 의한 시토카인 생산의 생체외 분석을 단일-세포 수준으로 나타내는 일련의 그래프이다. a, 나노웰에서의 대표적인 단일 세포 및 상응하는 시토카인 분비의 패턴. b, 나타낸 시토카인을 분비하는 T 세포의 백분율. c, 표준 곡선으로부터 계산된 시토카인 분비율 (평균 +/- s.d., 만 휘트니(Mann Whitney) 검정 * P<0.05).
도 22a는 입양 전달된 OT-I 세포의 대부분이 림프절에서 기억 표현형을 갖지만 종양에서 이펙터 표현형을 갖는다는 것을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 시토카인 전처리된 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스에 주사하였다. 전달 후 제7일에, T 세포를 나타낸 기관으로부터 수확하고, CD62L 및 CD44 항체로 염색하였다. shRNA-발현 OT-I 세포의 FACS 분석을 CD8/Thy1.1 이중-양성 세포에 대한 게이팅에 의해 수행하였다.
도 22b는 소진 마커의 분석을 나타내는 대표적인 유동 세포측정법 플롯을 보여주는 일련의 그래프이다. OT-I 세포를 마우스의 배액 림프절 및 종양으로부터 수확하고, TIM-3, LAG-3, PD-1 및 CD25에 특이적인 항체로 염색하였다. 모든 실험에 대해 (n=3 생물학적 반복; * P<0.05, ** P<0.01, 양측 스튜던트 t-검정); 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
도 23a는 종양-배액 림프절 및 종양에서 OT-I T 세포에 의한 그랜자임 B에 대한 세포내 염색을 나타내는 일련의 그래프이다.
도 23b는 종양 내로의 shRNA-발현 T 세포의 침윤을 나타내는 한 쌍의 영상 및 그래프이다. OT-I T 세포에 GFP 리포터를 코딩하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 벡터를 형질도입하고, B16-Ova 종양-보유 마우스에 주사하였다. 7일 후, 종양을 절제하고, 동결 절편을 항-GFP 및 DAPI로 염색하여 종양에서의 shRNA 발현 OT-I T 세포를 계수하였다.
도 23c는 조직 절편 상에서 수행된 TUNEL 면역조직화학을 나타내는 한 쌍의 영상 및 그래프이며, 아폽토시스 세포를 정량화하였다.
도 23d는 종양 세포에 의한 MHC 부류 I 발현을 나타내는 일련의 그래프이다. 종양을 콜라게나제에 의해 소화시키고, CD45.2 및 H-2Kb 항체로 염색하였다. H-2Kb 발현에 대한 FACS 분석을 CD45.2-음성 흑색종 세포에 대한 게이팅에 의해 수행하였다. 데이터는 생물학적 반복 (n=3)을 나타내고, 각각의 값은 평균 +/- s.d.를 나타낸다.
본 개시내용은 부분적으로, 종양 침윤 T-세포의 기능을 차단하는 유전자를 확인하는 것을 목표로 하는 풀링된 소형 헤어핀 RNA (shRNA) 스크리닝 접근법을 이용하여 면역억제 종양 내의 T 세포 기능의 손실을 일으키는 조절 메카니즘을 생체내에서 체계적으로 발견할 수 있다는 관찰을 기초로 한다. 상기 배경기술 섹션에 기재된 바와 같이, 종양 연관 면역억제 메카니즘은 종양 미세환경에서 T 세포의 활성을 능동적으로 차단한다. 본원에 기재된 방법은 다중 억제 신호에도 불구하고 종양에서 강건한 T 세포 침윤 및 축적을 가능하게 하는 shRNA를 확인한다. 하기 기재된 바와 같이, 방법은, 종양에 의한 면역억제를 담당하는 유전자의 발현을 침묵화하여 종양에서의 증진된 T 세포 침윤 및 축적, 및 아폽토시스에 대한 저항성을 가능하게 하는 shRNA를 확인한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 종양 미세환경 내의 T 세포 기능의 손실을 일으키는 조절 메카니즘을 구체적으로 확인하기 위한 방법을 제공한다. 이들 방법은 shRNA를 발현하는 벡터를 보유하는 T 세포의 집단을 제공하고; T 세포의 집단을 면역억제 종양과 접촉시키고; shRNA가 면역억제 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는지 (예를 들어, 종양 미세환경 내에서 침윤 및 증식하는 T 세포의 능력을 복구하는지) 여부를 결정하고; 종양 내의 T 세포 기능을 복구하는 shRNA와 연관된 유전자를 종양 미세환경 내의 T 세포 기능을 억제하는 유전자로서 확인하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 종양의 면역억제 효과를 감소시키기 위한 표적 유전자를 제공한다. 표적 유전자의 발현은 종양 연관 항원을 인식하는 면역 세포, 예를 들어 T 세포에서 감소될 수 있고 표적 유전자의 발현의 감소는 종양 연관된 면역억제 메카니즘을 회피하기 위한 세포의 능력을 증가시킬 수 있다.
본 개시내용은 종양 침윤 T-세포의 기능을 손상시키는 유전자의 발현을 감소시키는 (예를 들어, 침묵화, 제거, 녹다운, 녹아웃 또는 저하) shRNA를 제공한다. 이들 shRNA를 shRNA 형질도입된 T 세포의 종양 내로의 전달로부터 확인한 다음, 심층 서열분석에 의해 종양 및 림프성 기관 내의 모든 shRNA의 제시를 정량화하였다. 본원에 개시된 대표적인 shRNA는, 예를 들어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc를 비롯한 유전자의 활성을 감소시키는 shRNA를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용은 종양 침윤 T-세포의 기능을 차단하는 유전자의 발현을 침묵화하는 shRNA와 관련된 치료 조성물 (예를 들어, 단리된 핵산 분자, shRNA를 코딩하는 핵산 분자를 발현하는 벡터를 포함함)을 제공한다. 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 shRNA를 발현할 수 있는 벡터를 보유하는 변형된 면역반응성 세포 (예를 들어, 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL) 및 조절 T 세포를 비롯한 T 세포)를 제공한다. 또 다른 측면에서, 변형된 면역반응성 세포는 종양 특이적 항원을 표적화하는 항원 결합 도메인을 갖는 CAR을 발현할 수 있는 벡터를 추가로 보유한다.
RNA 간섭
생의학 연구에서 가장 중요한 최근 발견 중 하나는, 많은 유전자의 활성을 조절하기 위해 세포에 의해 이용되는 RNA 간섭 (RNAi) 경로이다. RNAi의 원리는 치료 표적의 확인을 위한 수많은 새로운 가능성을 열었다. RNA 간섭 (RNAi)은 유전자 기능의 게놈-스케일, 고처리량 분석을 위한 효과적 도구이다. 전사후 유전자 침묵 (PTGS)으로도 불리는 용어 "RNA 간섭" (RNAi)은 RNA 분자가 유전자 발현을 억제하는 생물학적 과정을 지칭한다. 본원에 사용된 "RNA 간섭제"는 RNA 간섭 (RNAi)에 의해 표적 유전자, 예를 들어, 본 발명의 표적 유전자의 발현에 간섭하거나 또는 이를 억제하는 임의의 작용제로서 정의된다. 이러한 RNA 간섭제는 표적 유전자, 예를 들어 본 발명의 표적 유전자 또는 그의 단편에 상동성인 RNA 분자를 포함하는 핵산 분자, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 및 RNA 간섭 (RNAi)에 의해 표적 유전자의 발현에 간섭하거나 또는 이를 억제하는 소분자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"RNA 간섭 (RNAi)"은, 표적 유전자와 동일하거나 고도로 유사한 서열의 RNA의 발현 또는 도입이 표적화된 유전자로부터 전사된 메신저 RNA (mRNA)의 서열 특이적 분해 또는 PTGS를 일으켜 표적 유전자의 발현을 억제하는 과정이다. 이 과정은 식물, 무척추동물 및 포유동물 세포에서 기재된 바 있다. RNAi는 또한 표적 유전자의 발현을 억제하거나 침묵화하기 위해 핵산 분자, 예를 들어 합성 siRNA 또는 RNA 간섭제를 도입함으로써 개시될 수 있다. 본원에 사용된 "표적 유전자 발현의 억제" 또는 "마커 유전자 발현의 억제"는 표적 유전자 (예를 들어, 본 발명의 마커 유전자), 또는 표적 유전자에 의해 코딩된 단백질 예를 들어 본 발명의 마커 단백질의 발현 또는 단백질 활성 또는 수준에서의 임의의 감소를 포함한다. 감소는 RNA 간섭제에 의해 표적화되지 않았을 때의 표적 유전자의 발현 또는 표적 유전자에 의해 코딩된 단백질의 활성 또는 수준과 비교하여 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과의 감소일 수 있다.
본원에서 "소형 간섭 RNA"로도 지칭되는 "짧은 간섭 RNA" (siRNA)는 표적 유전자의 발현을 억제하는 기능을 하는 작용제로서 정의된다. 이들은 RNA-유도된 침묵화 복합체 (RISC)에 의한 전사후 유전자 침묵화를 일으키는 RNAi를 유도하기 위한 이펙터 분자이다. 화학적으로 합성될 수 있는 siRNA 이외에도, 전사후 유전자 침묵화를 위한 잠재적 이펙터 분자 형태의 다양한 다른 시스템 예를 들어 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 긴 dsRNA, 짧은 일시적 RNA 및 마이크로 RNA (miRNA)가 사용가능하다. 이들 이펙터 분자는 예컨대 shRNA의 경우에 siRNA 내로 프로세싱되거나, 또는 miRNA의 경우에서와 같이 유전자 침묵을 직접적으로 보조한다. 따라서, 본 발명은 RNAi에 의한 전사후 유전자 침묵화를 일으키기 위한, shRNA 뿐만 아니라 임의의 다른 적합한 형태의 RNA의 사용을 포괄한다. shRNA의 사용은, 표적 유전자의 억제가 전형적으로 장기적이고 안정하다는 점에서 화학적으로 합성된 siRNA의 사용보다 유리하다. siRNA는 화학적으로 합성될 수 있거나, 전사에 의해 시험관내에서 생산될 수 있거나, 또는 숙주 세포 내에서 발현된 shRNA로부터 생산될 수 있다.
한 실시양태에서, siRNA는 소형 헤어핀 (줄기 루프로도 불림) RNA (shRNA)이다. 이들 shRNA는 짧은 (예를 들어, 19-25개 뉴클레오티드) 안티센스 가닥에 이어서 5-9개의 뉴클레오티드 루프 및 상보적 센스 가닥으로 구성된다. 대안적으로, 센스 가닥은 뉴클레오티드 루프 구조에 선행할 수 있고, 안티센스 가닥이 이어질 수 있다. 이들 shRNA는 플라스미드, 레트로바이러스 및 렌티바이러스 내에 함유될 수 있다.
본원에 사용된, RNA 간섭에 의해 유도된 "유전자 침묵"은 표적 유전자에 대한 세포 내의 mRNA 수준이, RNA 간섭의 도입 없이 세포에서 확인되는 mRNA 수준의 적어도 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 약 100%만큼 감소된 것을 지칭한다. 한 바람직한 실시양태에서, mRNA 수준은 적어도 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 약 100% 감소된다.
본원에 사용된 용어 "감소된" 또는 "감소하다"는 일반적으로 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 감소, 예를 들어 참조 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 감소 또는 100% 이하의 감소, 또는 10-100% 사이의 임의의 정수의 감소를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "증가된" 또는 "증가하다"는 일반적으로 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 참조 수준과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 증가 또는 100% 이하의 증가, 또는 10-100% 사이의 임의의 정수의 증가, 또는 참조 수준과 비교하여 약 2-배, 또는 약 3-배, 또는 약 4-배, 또는 약 5-배 또는 약 10-배 증가, 또는 2-배 내지 10-배 사이 또는 그 초과의 임의의 증가를 의미한다.
면역반응성 세포
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 항원-인식 수용체 중 하나 이상을 발현하는, T 세포, 세포독성 T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 조절 (CD4) T 세포 및 자연 킬러 (NKT) 세포를 비롯한 면역반응성 세포를 제공한다. 임의의 측면에서, 면역반응성 세포는 하나 이상의 종양 특이적 항원-인식 수용체를 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포 항원 특이적 T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포 또는 다른 면역반응성 세포가 사용된다. 면역반응성 세포의 비제한적 예는 T 세포, 예컨대, 예를 들어, αβ-TCR+ T 세포 (예를 들어, CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포) γδ-TCR+ T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL), 및 CD4 T 세포를 포함한다.
핵산 조성물
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 604-620 및 653-677로 이루어진 군으로부터 선택된 핵산 서열에 상보적인 적어도 12, 15, 20 또는 25개의 인접 뉴클레오티드 서열을 포함하는 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다. shRNA는 또한, 인접 뉴클레오티드 서열의 역 보체, 및 상기 2개의 서열이 세포 내에서 프로세싱될 수 있는 줄기 루프 shRNA를 형성하도록 하는 상기 2개의 서열 사이에 위치한 짧은 서열을 포함하며, 서열 604-620 및 653-677 중 하나에 의해 코딩된 단백질의 발현을 억제하는 siRNA 및 그의 조성물을 제공한다.
표 1은 본원에서 T 세포의 종양 면역억제에 관여하는 것으로 확인된 유전자의 목록을 제공한다.
<표 1>
일부 측면에서, 조성물의 핵산은 표 2에 제공된 서열을 표적화하는 shRNA 서열을 코딩한다. 표 2는 심층 서열 분석을 기초로 하여, 선택된 shRNA에 대한 종양에서의 풍부화를 비장에서의 것과 비교하여 추가로 나타낸다 ("풍부화 배수").
<표 2>
비장과 비교하여 종양에서 적어도 ≥3 shRNA 배수 풍부화를 나타내는 shRNA는 보다 활성의 표적 서열 영역을 나타낸다.
일부 측면에서, 조성물의 핵산은 표 2a에 제공된 인간 Ppp2r2d 및 Cblb 서열을 표적화하는 shRNA 서열을 코딩한다.
<표 2a>
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ppp2r2d 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385 또는 386으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Pp2r2d 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 또는 147로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Eif2ak3 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146 또는 147로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Eif2ak3 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 또는 42로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Arhgap5 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 또는 42로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Arhgap5 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 또는 490으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Smad2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 또는 490으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Smad2 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Akap8l 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Akap8l 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 또는 445로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Rbks 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 또는 445로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Rbks 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Egr2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Egr2 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116 또는 117로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Dgka 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116 또는 117로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Dgka 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 또는 72로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Cblb 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 또는 72로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Cblb 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 또는 299로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Mdfic 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 또는 299로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Mdfic 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 또는 162로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Entpd1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 또는 162로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Entpd1 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 또는 587로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Vamp7 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 또는 587로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Vamp7 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 또는 222로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Hipk1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 또는 222로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Hipk1 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 또는 329로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Nuak2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 또는 329로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Nuak2 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Alk 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Alk 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 또는 341로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Pdzk1ip1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 또는 341로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Pdzk1ip1 서열에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 52, 53, 54, 55, 56 또는 57로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Blvrb 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 52, 53, 54, 55, 56 또는 57로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Blvrb에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 83, 84, 85, 86 또는 87로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Cdkn2a 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 83, 84, 85, 86 또는 87로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Cdkn2a에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 175, 176 또는 177로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 F11r 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 175, 176 또는 177로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 F11r에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 187, 191 또는 192로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Fyn 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 187, 191 또는 192로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Fyn에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 204, 205, 206 또는 207로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Grk6 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 204, 205, 206 또는 207로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Grk6에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 232, 234, 235, 236 또는 237로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Inpp5b 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 232, 234, 235, 236 또는 237로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Inpp5b에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 248, 249, 250, 251 또는 252로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Impk 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 248, 249, 250, 251 또는 252로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Impk에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 263, 264, 265, 266, 267, 268 또는 269로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Jun 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 263, 264, 265, 266, 267, 268 또는 269로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Jun에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 281, 282, 283 또는 284로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Mast2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 281, 282, 283 또는 284로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Mast2에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 311, 312, 313 또는 314로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Nptxr 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 311, 312, 313 또는 314로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Nptxr에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 351, 352, 353, 354, 355 또는 356으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Pkd1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 351, 352, 353, 354, 355 또는 356으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Pkd1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 367, 368, 369, 370 또는 371로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ppm1g 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 367, 368, 369, 370 또는 371로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Ppm1g에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 399, 400 또는 401로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ppp3cc 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 399, 400 또는 401로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Ppp3cc에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 414, 415 또는 416으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Prkab2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 414, 415 또는 416으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Prkab2에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 426, 427, 428, 429 또는 430으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Ptpn2 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 426, 427, 428, 429 또는 430으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Ptpn2에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 457, 458, 459 또는 460으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Rock1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 457, 458, 459 또는 460으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Rock1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 470, 471, 472, 473, 474 또는 475로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Sbf1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 470, 471, 472, 473, 474 또는 475로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Sbf1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 504, 505, 506, 507, 508, 509 또는 510으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Socs1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 504, 505, 506, 507, 508, 509 또는 510으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Socs1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 524, 525, 526, 527 또는 528로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Socs3 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 524, 525, 526, 527 또는 528로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Socs3에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 539, 540, 541, 542 또는 543으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Stk17b 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 539, 540, 541, 542 또는 543으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Stk17b에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 556, 557 또는 558로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Tnk1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 556, 557 또는 558로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Tnk1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 569, 570, 571, 572 또는 573으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Trpm7 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 569, 570, 571, 572 또는 573으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Trpm7에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 600, 601, 602 또는 603으로 제시된 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 동일한 Yes1 표적 서열에 상보적인 shRNA 서열을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 서열 600, 601, 602 또는 603으로 제시된 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 Yes1에 상보적인 서열을 포함하는 shRNA를 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
임의의 실시양태에서, 뮤린 표적 서열에 상응하는 인간 서열은 인간 유전자 서열에 완전히 상응하는 서열이고, 예를 들어 선택된 뮤린 표적 서열의 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20 또는 적어도 25개의 인접 뉴클레오티드와 미스매치가 없거나 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오티드 미스매치를 가질 수 있다.
단리된 핵산은, 예를 들어 DNA 분자일 수 있으며, 단 자연 발생 게놈 내에서 그 DNA 분자에 바로 플랭킹하는 것으로 통상적으로 발견되는 핵산 서열 중 하나가 제거되거나 부재한다. 따라서, 단리된 핵산은, 비제한적으로, 다른 서열에 독립적으로 별개의 분자로서 존재하는 DNA 분자 (예를 들어, 화학적으로 합성된 핵산, 또는 PCR 또는 제한 엔도뉴클레아제 처리에 의해 생산되는 cDNA 또는 게놈 DNA 단편), 뿐만 아니라 벡터, 자율 복제 플라스미드, 바이러스 (예를 들어, 레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 또는 포진 바이러스) 내로 또는 원핵생물 또는 진핵생물의 게놈 DNA 내로 혼입된 DNA를 포함한다. 또한, 단리된 핵산은 조작된 핵산, 예를 들어 하이브리드 또는 융합 핵산의 일부인 재조합 DNA 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어 cDNA 라이브러리 또는 게놈 라이브러리, 또는 게놈 DNA 제한 소화물을 함유하는 겔 슬라이스 내의, 수백 내지 수백만개의 다른 핵산 중에 존재하는 핵산은 단리된 핵산으로 고려되지 않아야 한다.
퍼센트 서열 동일성을 계산하는데 있어서, 2개의 서열을 정렬하고, 2개의 서열 사이의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 동일한 매치의 수를 결정한다. 동일한 매치의 수를 정렬된 영역의 길이 (즉, 정렬된 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 수)에 의해 나누고, 100을 곱하여 퍼센트 서열 동일성 값을 얻는다. 정렬된 영역의 길이가 가장 짧은 서열의 전장 크기 이하의 서열 하나 또는 둘 다의 일부일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 단일 서열이 하나 초과의 다른 서열과 정렬될 수 있으며, 따라서 각각의 정렬된 영역에 걸쳐 상이한 퍼센트 서열 동일성 값을 가질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 퍼센트 동일성 값은 통상적으로 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있음을 유의한다. 예를 들어, 78.1%, 78.2%, 78.3% 및 78.4%는 78%로 반내림되는 한편, 78.5%, 78.6%, 78.7%, 78.8% 및 78.9%는 79%로 반올림된다. 또한, 정렬된 영역의 길이는 항상 정수임을 유의한다.
본원에 사용된 용어 "퍼센트 서열 동일성"은 임의의 주어진 질의 서열 및 대상 서열 사이의 동일성 정도를 지칭한다. 또 다른 대상 핵산 또는 아미노산 서열에 대한 임의의 질의 핵산 또는 아미노산 서열, 예를 들어, 전사 인자의 퍼센트 동일성은 다음과 같이 결정될 수 있다.
"안티센스 서열"로도 공지되어 있는, 본원에 사용된 용어 "상보적 뉴클레오티드 서열"은 단백질을 코딩하는 "센스" 핵산의 서열에 완전히 상보적인 (예를 들어, 이중-가닥 cDNA 분자의 코딩 가닥에 상보적이거나 또는 mRNA 서열에 상보적인) 핵산의 서열을 지칭한다. 본원에서, 적어도 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 뉴클레오티드 또는 전체 유전자 코딩 가닥 또는 단지 그의 일부에 상보적인 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에 사용된 용어 "뉴클레오티드 서열에 상응하다"는 동일한 서열을 코딩하는 핵산의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 일부 경우에, 안티센스 뉴클레오티드 (핵산) 또는 siRNA (작은 억제 RNA)가 표적 서열에 혼성화하는 경우, 특정한 안티센스 또는 작은 억제 RNA (siRNA) 서열은 표적 서열에 실질적으로 상보적이고, 따라서 mRNA 코딩 폴리펩티드의 일부에 특이적으로 결합할 것이다. 이에 따라, 전형적으로, 이들 핵산의 서열은 mRNA 표적 서열에 고도로 상보적일 것이고, 서열 전반에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이하의 염기 미스매치를 가질 것이다. 많은 경우에, 올리고뉴클레오티드가 특이적으로 결합하는 서열에 정확히 매치되며, 즉 완전히 상보적이며, 따라서 상보적인 스트레치를 따라 0개의 미스매치를 갖는 핵산의 서열이 바람직할 수 있다. 고도로 상보적인 서열은 전형적으로 mRNA의 표적 서열 영역에 상당히 특이적으로 결합할 것이며, 따라서 표적 mRNA 서열의 폴리펩티드 산물로의 번역을 감소시키고/거나 심지어 억제하는데 고도로 효율적일 것이다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는, 자기 전달성 또는 가동성일 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며 세포 게놈 내로 통합되거나 염색체외에 존재할 수 있어 (예를 들어, 복제 기점을 갖는 자율 복제 플라스미드) 원핵 또는 진핵 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있는, 이중 또는 단일 가닥 선형 또는 원형 형태의 임의의 바이러스 또는 비-바이러스 벡터, 뿐만 아니라 임의의 플라스미드, 코스미드, 파지 또는 바이너리 벡터를 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 벡터가 본 발명의 실시에 사용하기 위해 계획된다.
벡터는 바이러스 벡터 또는 비-바이러스 벡터일 수 있다. 바이러스 벡터가 사용되는 경우에, 바이러스 벡터가 복제 결손 바이러스인 것이 바람직하며, 이는 예를 들어 복제를 위해 코딩하는 모든 바이러스 핵산을 제거함으로써 달성될 수 있다. 복제 결손 바이러스 벡터는 그의 감염성 특성을 여전히 유지할 것이며, 복제중인 아데노바이러스 벡터와 유사한 방식으로 세포에 진입하지만, 세포에 수용되면 복제 결손 바이러스 벡터는 재생 또는 증식되지 않는다. 벡터는 또한 DNA 분자를 세포로 전달하기 위한 리포솜 및 나노입자 및 다른 수단을 포함한다.
용어 "바이러스 벡터"는 세포 내로의 핵산 구축물의 운반체로서의 바이러스 또는 바이러스-연관 벡터의 사용을 지칭한다. 구축물은 세포 내로의 감염 또는 형질도입을 위해, 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터를 비롯하여 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스 (AAV) 또는 단순 포진 바이러스 (HSV) 등과 같은 비-복제, 결손 바이러스 게놈 내로 통합 및 패키징될 수 있다. 벡터는 세포의 게놈 내로 통합될 수 있거나 또는 통합되지 않을 수 있다.
"코딩"은, 뉴클레오티드 (즉, rRNA, tRNA 및 mRNA)의 규정된 서열 또는 아미노산의 규정된 서열 및 그로 인한 생물학적 특성을 갖는, 생물학적 과정 내의 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형으로 작용하는 유전자, cDNA 또는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오티드 내의 뉴클레오티드의 특정한 서열의 고유의 특성을 지칭한다. 따라서, 유전자는 그 유전자에 상응하는 mRNA의 전사 및 번역이 세포 또는 다른 생물학적 시스템에서 단백질을 생산하는 경우에, 상기 단백질을 코딩한다. 뉴클레오티드 서열이 mRNA 서열과 동일하며 통상적으로 서열 목록으로 제공되는 코딩 가닥, 및 유전자 또는 cDNA의 전사를 위한 주형으로 사용되는 비-코딩 가닥 둘 다가, 그 유전자 또는 cDNA의 단백질 또는 다른 산물을 코딩하는 것으로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 프로모터에 의해 유도된 특정한 뉴클레오티드 서열의 전사 및/또는 번역으로서 정의된다.
작동가능하게 연결되어 있는 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다. 따라서, "발현 벡터"는 발현시킬 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 발현 제어 서열을 포함하는 재조합 뉴클레오티드를 포함하는 특수화 벡터이다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하며; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관내 발현 시스템에서 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오티드가 혼입된 코스미드, 플라스미드 (예를 들어, 네이키드 또는 리포솜 내에 함유된) 및 바이러스 (예를 들어, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 및 아데노-연관 바이러스)와 같은 관련 기술분야에 공지된 모든 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은, 본원에 기재된 shRNA를 발현할 수 있으며 CAR을 발현하도록 추가로 변형된 벡터를 보유하는 변형된 세포를 제공한다. 한 측면에서, shRNA 및 CAR은 동일한 벡터 상에서 발현된다. 또 다른 측면에서, shRNA 및 CAR은 별개의 벡터 상에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 세포는 면역반응성 세포이다. 일부 측면에서, 면역반응성 세포는 하나 이상의 항원-인식 수용체를 발현한다. 임의의 측면에서, 면역반응성 세포는 하나 이상의 종양 특이적 항원-인식 수용체를 발현한다. 일부 측면에서, 종양 세포 항원 특이적 T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포 또는 다른 면역반응성 세포가 사용된다. 면역반응성 세포의 비제한적 예는 T 세포, 예컨대, 예를 들어, αβ-TCR+ T 세포 (예를 들어, CD8+ T 세포 또는 CD4+ T 세포) γδ-TCR+ T 세포, 종양-침윤 림프구 (TIL), 자연 킬러 T 세포 (NKT), 세포독성 T 림프구 (CTL), 및 CD4 T 세포를 포함한다.
본 발명의 면역반응성 세포 (예를 들어, T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포 또는 그의 전구세포)를 포함하는 조성물은 암의 치료를 위해 대상체에게 전신적으로 또는 직접적으로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 세포는 관심 대상의 기관 (예를 들어, 암에 이환된 기관) 내로 직접적으로 주사된다. 대안적으로, 유전자 변형된 면역반응성 세포를 포함하는 조성물은 관심 대상의 기관에 간접적으로, 예를 들어 순환계 (예를 들어, 종양 혈관계) 내로의 투여에 의해 제공된다. T 세포, NKT 세포, TIL, CTL 세포의 시험관내 또는 생체내 생산을 증가시키기 위해 확장제 및 분화제가 세포의 투여 전에, 그 동안에 또는 그 후에 제공될 수 있다.
변형된 면역반응성 세포는 임의의 생리학상 허용되는 비히클 중에서 통상적으로 혈관내로 투여될 수 있지만, 이들은 또한 세포가 재생 및 분화에 적절한 부위 (예를 들어, 흉선)를 찾을 수 있는 골 또는 다른 편리한 부위 내로 도입될 수 있다. 통상적으로, 적어도 1x105개의 세포가 결국에는 1x1010개 이상에 도달하도록 투여될 것이다. 본 발명의 면역반응성 세포는 정제된 세포의 집단을 포함할 수 있다. 통상의 기술자는 다양한 널리 공지된 방법, 예컨대 형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 이용하여 집단 내의 유전자 변형된 면역반응성 세포의 백분율을 용이하게 결정할 수 있다. 유전자 변형된 면역반응성 세포를 포함하는 집단에서의 순도의 바람직한 범위는 약 50 내지 약 55%, 약 55 내지 약 60%, 및 약 65 내지 약 70%이다. 보다 바람직하게는, 순도는 약 70 내지 약 75%, 약 75 내지 약 80%, 약 80 내지 약 85%이고; 보다 더 바람직하게는, 순도는 약 85 내지 약 90%, 약 90 내지 약 95%, 및 약 95 내지 약 100%이다. 투여량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 조정될 수 있다 (예를 들어, 순도의 감소는 투여량의 증가를 필요로 할 수 있음).
세포는 주사, 카테터 등에 의해 도입될 수 있다. 원하는 경우에, 인터류킨, 예를 들어 IL-2, IL-3, IL-6 및 IL-11, 뿐만 아니라 다른 인터류킨, 콜로니 자극 인자, 예컨대 G-, M- 및 GM-CSF, 인터페론, 예를 들어 .감마.-인터페론 및 에리트로포이에틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는 인자가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 면역반응성 세포 또는 그의 전구세포 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 투여는 자가 또는 이종 투여일 수 있다. 예를 들어, 면역반응성 세포 또는 전구세포가 하나의 대상체로부터 수득될 수 있고, 동일한 대상체 또는 상이한 적합성 대상체에게 투여될 수 있다.
키메라 항원 수용체
일부 경우에, 본 발명은 종양 세포 항원에 지시된 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다. CAR은 종양 세포 항원을 인식하는 세포외 부분 (예를 들어, 항체의 항원 결합 도메인 (scFv) 및 T 세포 수용체로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인 및 공동자극 도메인)을 함유하는 인공적으로 구축된 하이브리드 단백질 또는 폴리펩티드이다. (Kalos M, et al., Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95)) 칼로스(Kalos) 등은 만성 림프구성 백혈병 환자에서 CD19를 표적화하고 CAR 변형된 T-세포 매개된 강력한 항암 효과를 나타내는 CAR T 세포의 생성을 기재한다. CAR의 특징은, 모노클로날 항체의 항원-결합 특성을 이용하여 비-MHC-제한된 방식으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재지시하는 그의 능력을 포함한다. CAR-변형된 T-세포는 생체내에서 복제하는 잠재력을 가지며, 장기간 지속성은 지속된 종양 제어를 가능하게 하고 항체의 반복된 주입에 대한 필요성을 제거한다. (Kalos M, et al., Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95)) 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T 세포에게 항원 프로세싱과 독립적인 항원을 인식하는 능력을 제공하며, 따라서 종양 회피의 주요 메카니즘을 우회한다. 더욱이, T-세포에서 발현되는 경우에, CAR은 유리하게는 내인성 T 세포 수용체 (TCR) 알파 및 베타 쇄와 이량체화하지 않는다. CAR-변형된 T 세포는 WO2012/079000 및 WO2012/09999 및 문헌 [Milone et al. 2009 Mol. Ther. 17:1453]에 상세히 기재되어 있다.
CAR은 표적화되는 항원을 인식하는 분자의 결합 부위 (즉, "항원 결합 도메인")를, 림프구 활성화를 일으키는 신호 전달을 개시시키는 역할을 하는 통상의 면역 수용체의 하나 이상의 도메인 (예를 들어, "자극 도메인" 또는 "신호전달 도메인")과 조합시킨다.
일부 실시양태에서, 사용된 결합 부분은 표적화되는 종양 항원에 대해 고친화도를 갖는 모노클로날 항체 (mAb)의 Fab (항원 결합) 단편의 구조로부터 유래된다. Fab가 2가지 유전자의 산물이기 때문에, 상응하는 서열은 통상적으로, 중쇄가 경쇄 유래된 펩티드 상에서 그의 천연 형상 내로 폴딩되어 단일-쇄 단편 가변 (scFv) 영역이 생성되도록 하는 짧은 링커 단편을 통해 조합된다.
Fv 또는 (scFv) 항체 단편은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 존재하는, 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는, VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 사용된 결합 부분은 T 세포 수용체 및 공동자극 분자로부터 유래된 세포질 신호전달 도메인으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, CAR의 신호전달 부분은 통상적으로 TCR/CD3 복합체의 제타 (ζ) 쇄25, 또는 덜 통상적으로는 이뮤노글로불린 수용체 FcεRI의 감마 (γ) 쇄26, 27 또는 CD3-엡실론 (ε) 쇄28의 세포내 도메인을 동일한 분자로부터 유래되는 막횡단 영역과 함께 함유한다.
일부 측면에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 자극 도메인 및 공동-자극 도메인을 포함한다. 본 발명의 추가 실시양태는 관련된 핵산, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 세포의 집단, 항체, 또는 그의 항원 결합 부분, 및 본 발명의 CAR과 관련되는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 항원 결합 도메인은 종양 세포 항원에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "종양 세포 항원" 또는 "종양 항원"은 면역 반응을 유도할 수 있는 종양에 의해 발현된 임의의 폴리펩티드을 지칭한다. 종양 항원의 비제한적 예는 예를 들어 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), 암배아성 항원 (CEA), CD19, CD20, CD22, ROR1, 메소텔린, CD333/IL3Ra, c-Met, 당지질 F77, EGFRvIII, GD-2, NY-ESO-1 TCR, ERBB2, BIRC5, CEACAM5, WDR46, BAGE, CSAG2, DCT, MAGED4, GAGE1, GAGE2, GAGE3, GAGE4, GAGE5, GAGE6, GAGE7, GAGE8, IL13RA2, MAGEA1, MAGEA2, MAGEA3, MAGEA4, MAGEA6, MAGEA9, MAGEA10, MAGEA12, MAGEB1, MAGEB2, MAGEC2, TP53, TYR, TYRP1, SAGE1, SYCP1, SSX2, SSX4, KRAS, PRAME, NRAS, ACTN4, CTNNB1, CASP8, CDC27, CDK4, EEF2, FN1, HSPA1B, LPGAT1, ME1, HHAT, TRAPPC1, MUM3, MYO1B, PAPOLG, OS9, PTPRK, TPI1, ADFP, AFP, AIM2, ANXA2, ART4, CLCA2, CPSF1, PPIB, EPHA2, EPHA3, FGF5, CA9, TERT, MGAT5, CEL, F4.2, CAN, ETV6, BIRC7, CSF1, OGT, MUC1, MUC2, MUM1, CTAG1A, CTAG2, CTAG, MRPL28, FOLH1, RAGE, SFMBT1, KAAG1, SART1, TSPYL1, SART3, SOX10, TRG, WT1, TACSTD1, SILV, SCGB2A2, MC1R, MLANA, GPR143, OCA2, KLK3, SUPT7L, ARTC1, BRAF, CASP5, CDKN2A, UBXD5, EFTUD2, GPNMB, NFYC, PRDX5, ZUBR1, SIRT2, SNRPD1, HERV-K-MEL, CXorf61, CCDC110, VENTXP1, SPA17, KLK4, ANKRD30A, RAB38, CCND1, CYP1B1, MDM2, MMP2, ZNF395, RNF43, SCRN1, STEAP1, 707-AP, TGFBR2, PXDNL, AKAP13, PRTN3, PSCA, RHAMM, ACPP, ACRBP, LCK, RCVRN, RPS2, RPL10A, SLC45A3, BCL2L1, DKK1, ENAH, CSPG4, RGS5, BCR, BCR-ABL, ABL-BCR, DEK, DEK-CAN, ETV6-AML1, LDLR-FUT, NPM1-ALK1, PML-RARA, SYT-SSX1, SYT-SSX2, FLT3, ABL1, AML1, LDLR, FUT1, NPM1, ALK, PML1, RARA, SYT, SSX1, MSLN, UBE2V1, HNRPL, WHSC2, EIF4EBP1, WNK2, OAS3, BCL-2, MCL1, CTSH, ABCC3, BST2, MFGE8, TPBG, FMOD, XAGE1, RPSA, COTL1, CALR3, PA2G4, EZH2, FMNL1, HPSE, APC, UBE2A, BCAP31, TOP2A, TOP2B, ITGB8, RPA1, ABI2, CCNI, CDC2, SEPT2, STAT1, LRP1, ADAM17, JUP, DDR1, ITPR2, HMOX1, TPM4, BAAT, DNAJC8, TAPBP, LGALS3BP, PAGE4, PAK2, CDKN1A, PTHLH, SOX2, SOX11, TRPM8, TYMS, ATIC, PGK1, SOX4, TOR3A, TRGC2, BTBD2, SLBP, EGFR, IER3, TTK, LY6K, IGF2BP3, GPC3, SLC35A4, HSMD, H3F3A, ALDH1A1, MFI2, MMP14, SDCBP, PARP12, MET, CCNB1, PAX3-FKHR, PAX3, FOXO1, XBP1, SYND1, ETV5, HSPA1A, HMHA1, TRIM68 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명은 일반적으로 본 발명의 shRNA 및 목적 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된 T 세포의 용도에 관한 것이다. CAR을 발현하는 T 세포는 일반적으로 CAR T 세포로 지칭된다. CAR을 발현하는 T 세포는 본원에서 CAR T 세포 또는 CAR 변형된 T 세포로 지칭된다. 바람직하게는, 세포는, 그의 표면 상에서 항체 결합 도메인을 안정하게 발현하여 MHC 독립적인 신규 항원 특이성이 부여되도록 유전자 변형될 수 있다. 일부 경우에, T 세포는 특정 항체의 항원 인식 도메인을 세포내 자극 도메인 (예를 들어, 신호전달 도메인)과 조합하는 CAR을 안정하게 발현하도록 유전자 변형된다. 따라서, 항원 결합 도메인 이외에도, CAR은 TCR/CD3 복합체의 제타 (ζ) 쇄, 이뮤노글로불린 수용체 FcεRI26, 27의 감마 (γ) 쇄, 또는 CD3-엡실론 (ε) 쇄의 세포내 도메인을 포함할 수 있다. CAR은 또한 동일한 분자 또는 다른 유형 I 막횡단 단백질 예컨대 CD4, CD8 및 CD28로부터의 막횡단 영역을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 항원 인식 도메인, 막횡단 도메인 및 세포질 도메인을 갖는 세포외 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, CAR 내의 도메인 중 하나와 자연적으로 회합하는 막횡단 도메인이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 세포질 도메인은 자극 도메인 및 공동자극 도메인을 포함하도록 설계될 수 있다.
CAR은 공동-자극 분자, 예컨대 CD28, CD134/OX40, CD137/4-1BB, Lck, ICOS 또는 DAP10의 세포질내 부분을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 입양 세포 요법 (ACT)의 전략에 관한 것이다. ACT는 암을 치료하기 위해 치료 림프구를 환자에게 투여하는 절차이다. 이러한 접근법은 종양 특이적 T 세포 림프구의 생체외 생성 및 환자에게 이를 주입하는 것을 수반한다. 림프구 주입 이외에도, 숙주는 T 세포의 수용 및 그의 면역 반응을 지지하는 다른 방식, 예를 들어 숙주의 예비컨디셔닝 (방사선 또는 화학요법 이용) 및 림프구 성장 인자 (예컨대 IL-2)의 투여로 처리될 수 있다. 이러한 종양 특이적 림프구를 생성하기 위한 한가지 방법은 항원 특이적 T 세포의 확장을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 발현하는 T 세포를 생성하는 것을 제공한다. 변형된 T 세포는 1) 본원에 기재된 표적 유전자의 발현을 감소시킬 수 있는 shRNA 및 2) 목적 CAR 둘 다를 코딩하는 벡터 (예를 들어, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터)를 세포 내로 도입함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 변형된 T 세포는 생체내에서 복제되어 종양 제어를 장기간 지속시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 발현하는 T 세포를 투여하는 것에 관한 것이다. 한 측면에서 투여되는 T 세포는 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 코딩하는 벡터를 포함한다.
제약 제제
일부 경우에, 본원에 개시된 치료 조성물은 종양 표적화 T 세포 이외에도 암의 치료에 사용되는 화합물, 약물 및/또는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 화합물, 약물 및/또는 작용제는, 예를 들어 화학요법 약물, 소분자 약물, 또는 소정의 암에 대한 면역 반응을 자극하는 항체를 포함할 수 있다. 다른 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃 또는 저하시키는 하나 이상의 소분자 억제제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 또는 Ppp3cc의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 Ppp2r2d의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Eif2ak3의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Arhgap5의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Smad2의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Akap81의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Rbks의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Egr2의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Dgka의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Cblb의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Map3k3의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Mdfic의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Entpd1의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Dgkz의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Vamp7의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Nuak2의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Hipk1의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Alk의 하나 이상의 억제제를 제공한다. 한 실시양태에서, Alk의 억제제는 예를 들어 CH5424802 (호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)), LDK378 (노파르티스(Novartis)), 크리조티닙 및 PF-02341066 (화이자(Pfizer)) 또는 AP26113 (아리아드 파마슈티칼스(Ariad Pharmaceuticals))을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Pdzk1ip1의 하나 이상의 억제제를 제공한다.
일부 경우에, 치료 조성물은 예를 들어 시토카인, 케모카인 및 다른 생물학적 신호전달 분자, 종양 특이적 백신, 세포성 암 백신 (예를 들어, GM-CSF 형질도입된 암 세포), 종양 특이적 모노클로날 항체, 자가 및 동종 줄기 세포 구출 (예를 들어, 이식편 대 종양 효과를 증대시키기 위함), 다른 치료 항체, 분자 표적화 요법, 항혈관신생 요법, 치료 의도를 갖는 감염원 (예컨대 종양 국재화 박테리아) 및 유전자 요법을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 개시된 치료 조성물은 제약 조성물로서 또는 제약 조성물에서 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 경로, 예를 들어 미국 식품 의약품국 (FDA)이 승인한 임의의 경로를 통해 대상체에게 투여하기 위해 제제화 또는 적합화될 수 있다. 예시적인 방법은 FDA의 CDER 데이터 표준 매뉴얼, 버전 번호 004 (fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.htm에서 입수가능함)에 기재되어 있다.
일부 경우에, 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "유효량" 및 "치료에 유효한"은 그의 투여 정황에서 의도된 효과 또는 생리학적 결과를 일으키는데 효과적인 기간 (단기 또는 장기 투여 및 주기적 또는 연속 투여 포함) 동안의 하나 이상의 펩티드의 양 또는 농도를 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물은 임의의 통상적인 비-독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 증진시키기 위해 제제의 pH가 제약상 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다.
방법
일부 경우에, 방법은 상태 또는 질환 (예를 들어, 암)을 앓거나 앓았던 인간 대상체의 선택을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 적합한 대상체는, 예를 들어 상태 또는 질환을 앓거나 앓았지만, 질환 또는 그의 측면이 해소되었고/거나, (예를 들어, 동일한 상태 또는 질환을 앓는 다른 대상체 (예를 들어, 대다수의 대상체)에 비해) 감소된 질환 증상을 나타내고/거나, (예를 들어, 동일한 상태 또는 질환을 앓는 다른 대상체 (예를 들어, 대다수의 대상체)에 비해) 예를 들어 무증상 상태로, (예를 들어, 동일한 상태 또는 질환을 앓는 다른 대상체 (예를 들어, 대다수의 대상체)에 비해) 상태 또는 질환이 있으면서 연장된 기간 동안 생존하고 있는 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 임의의 동물을 지칭한다. 일부 경우에, 대상체는 포유동물이다. 일부 경우에, 본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 (예를 들어, 남성, 여성, 또는 소아)을 지칭한다. 방법에서 사용하기 위한 샘플은 혈청 샘플, 예를 들어 선택된 대상체로부터 수득된 것을 포함할 수 있다.
일부 경우에, 대상체 선택은 대상체 (예를 들어, 후보 대상체)로부터 샘플을 수득하고, 대상체를 선택하기에 적합한 적응증에 대해 샘플을 시험하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는, 예를 들어 건강 관리 전문가에 의해, 상태 또는 질환에 걸렸었거나 걸려 있는 것으로 확증 또는 확인될 수 있다. 일부 경우에, 상태 또는 질환에 대한 양성 면역 반응의 표출은 환자 기록, 가족력, 및/또는 양성 면역 반응의 적응증을 검출하는 것으로부터 이루어질 수 있다. 일부 경우에, 여러 관계자가 대상체 선택에 포함될 수 있다. 예를 들어, 제1 관계자가 후보 대상체로부터 샘플을 수득할 수 있고, 제2 관계자가 샘플을 시험할 수 있다. 일부 경우에, 의사 (예를 들어, 일반의)가 대상체를 선택 및/또는 조회할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 선택은 선택된 대상체로부터 샘플을 수득하고, 샘플을 보관하고/거나 본원에 개시된 방법에서 사용하는 것을 포함할 수 있다. 샘플은, 예를 들어 세포 또는 세포 집단을 포함할 수 있다.
사용 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증가를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 증가시는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 암을 앓는 대상체의 치료에 특히 유용한 요법을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용은 대상체에게 본원에 개시된 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
대상체에게 T 세포 기능을 억제하는 유전자를 침묵화할 수 있는 조성물 (예를 들어, 본 발명의 shRNA 및 종양 항원에 지시된 목적 CAR을 발현하는 면역반응성 T 세포)의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암 또는 암의 증상을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 경우에, T 세포는 치료되는 환자로부터 유래되고, CAR 및 본원에 기재된 표적 유전자의 발현을 감소시키는 shRNA를 발현하도록 변형되었다.
일부 실시양태에서, 암은 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등, 예를 들어 고형 및 림프성 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암, 예를 들어 간암종, 림프종, 예를 들어 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종) 및 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 및 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암은 형질 세포 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종 (MM) 또는 형질 세포의 전암성 상태이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 앓고 있거나 또는 암에 대한 소인이 있는 것으로 진단되었다.
본원에 사용된 "암"은 인간 암 및 암종, 육종, 선암종, 림프종, 백혈병 등, 예를 들어 고형 및 림프성 암, 신장암, 유방암, 폐암, 방광암, 결장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 위암, 뇌암, 두경부암, 피부암, 자궁암, 고환암, 신경교종, 식도암 및 간암, 예를 들어 간암종, 림프종, 예를 들어 B-급성 림프모구성 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷, 소세포 및 대세포 림프종) 및 호지킨 림프종, 백혈병 (AML, ALL 및 CML 포함), 및 다발성 골수종을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항종양 효과"는 종양 부피의 감소, 종양 세포 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 개선에 의해 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항종양 효과"는 또한 종양 발생의 예방에서 본 발명의 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 먼저 나타날 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태를 부분적으로 또는 완전히 완화, 억제, 개선 및/또는 경감시키는 것을 지칭한다. 일부 경우에, 치료는 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태의 계속된 부재를 일으킬 수 있다.
일반적으로, 방법은 상태 또는 질환의 위험에 있거나 또는 상태 또는 질환을 앓는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 대상체의 상태 또는 질환은 본원에 개시된 제약 조성물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 방법은 암을 앓는 대상체를 선택하는 것을 포함하며, 예를 들어, 여기서 대상체의 암은 종양 내의 T 세포 축적 및 침윤을 증가시킴으로써 치료될 수 있다.
일부 경우에, 치료 방법은 대상체가 앓고 있는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에 대한 필요에 따라 단일 투여, 다중 투여, 및 반복 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 치료 방법은 치료 전에, 치료 동안에, 및/또는 치료 후에 대상체에서 질환 수준을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체에서의 질환 수준의 감소가 검출될 때까지 치료가 계속될 수 있다.
투여 후에, 대상체의 질환 수준을 검출, 사정 또는 결정하기 위해 대상체를 평가할 수 있다. 일부 경우에, 대상체에서의 질환 수준의 변화 (예를 들어, 감소)가 검출될 때까지 치료가 계속될 수 있다.
환자의 상태의 개선시에 (예를 들어, 대상체에서의 질환 수준의 변화 (예를 들어, 감소)시에), 필요하다면 유지 용량의 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물이 투여될 수 있다. 이어서, 증상에 따라, 개선된 상태가 유지되는 수준으로 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다가 감소될 수 있다. 그러나, 질환 증상의 임의의 재발시 환자는 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법 및 임의의 조성물을 하나 이상의 치료제와 조합하는 것이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 치료제는 소분자, 펩티드, 항체, 리보자임, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 화학요법제 및 방사선을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 통상의 요법의 용량/독성을 감소시킴으로써 요법의 효능을 증진시키고/거나 통상의 요법의 감수성을 증가시키기 위해 본원에 개시된 임의의 방법 및 임의의 조성물을 통상의 암 요법 및 다양한 약물과 조합하는 것이 본 발명의 범위 내에 있다. 통상의 요법 중 하나는 방사선 요법의 사용이다. 또 다른 통상의 요법은 알킬화제, 항대사물, 안트라시클린, 식물 알칼로이드, 토포이소머라제 억제제 및 항종양제로 분류될 수 있는 화학요법 약물의 사용이다. 이들 모든 약물은 어떤 점에서는 세포 분열 또는 DNA 합성 및 기능에 영향을 미친다. 다른 통상의 암 요법은 DNA를 직접적으로 방해하지 않는 작용제이다. 본 발명과 조합되는 이러한 작용제의 예는 예를 들어 암 세포 성장에 관여하는 특정 효소를 차단하는 "소분자" 약물을 포함할 수 있다. 모노클로날 항체, 암 백신, 혈관신생 억제제 및 유전자 요법이 또한 암 세포의 성장을 방해하기 때문에, 이들은 또한 본원에 개시된 조성물 및 방법과 조합될 수 있는 표적화 요법이다.
시험 화합물의 스크리닝 방법
암의 치료에 유용한 작용제를 확인하기 위해 시험 화합물, 예를 들어 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 무기 또는 유기 대분자 또는 소분자 시험 화합물, 예를 들어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃, 조절 또는 저하시키는 시험 화합물을 스크리닝하는 방법이 본원에 포함된다.
본원에 사용된 "소분자"는 약 3,000 달톤 미만의 분자량의 유기 또는 무기 소분자를 지칭한다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 소분자는 3,000 달톤 (Da) 미만의 분자량을 갖는다. 소분자는 예를 들어 적어도 약 100 Da 내지 약 3,000 Da (예를 들어, 약 100 내지 약 3,000 Da, 약 100 내지 약 2500 Da, 약 100 내지 약 2,000 Da, 약 100 내지 약 1,750 Da, 약 100 내지 약 1,500 Da, 약 100 내지 약 1,250 Da, 약 100 내지 약 1,000 Da, 약 100 내지 약 750 Da, 약 100 내지 약 500 Da, 약 200 내지 약 1500, 약 500 내지 약 1000, 약 300 내지 약 1000 Da, 또는 약 100 내지 약 250 Da)일 수 있다.
시험 화합물은 예를 들어 천연 생성물 또는 조합 화학 라이브러리의 구성원일 수 있다. 일련의 다양한 분자는 전하, 방향족성, 수소 결합, 가요성, 크기, 측쇄의 길이, 소수성 및 강성과 같은 다양한 기능을 포함하도록 사용되어야 한다. 소분자를 합성하는데 적합한 조합 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Obrecht and Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)]에 예시되어 있고, "분할 및 풀링" 또는 "병렬" 합성 기술, 고체-상 및 용액-상 기술 및 코딩 기술과 같은 것들을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Czarnik, Curr. Opin. Chem. Bio. 1:60-6 (1997)] 참조). 또한 다수의 소분자 라이브러리가 상업적으로 입수가능하다. 다수의 적합한 소분자 시험 화합물이 미국 특허 번호 6,503,713에 열거되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 방법을 이용하여 스크리닝된 라이브러리는 다양한 유형의 시험 화합물을 포함할 수 있다. 주어진 라이브러리는 일련의 구조적으로 관련된 또는 관련되지 않은 시험 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험 화합물은 펩티드 또는 펩티드모방체 분자이다. 일부 실시양태에서, 시험 화합물은 핵산이다.
일부 실시양태에서, 시험 화합물 및 그의 라이브러리는, 제1 시험 화합물, 예를 들어 표적 폴리펩티드의 공지된 천연 결합 파트너와 구조적으로 유사한 제1 시험 화합물, 또는 표적 폴리펩티드에 결합할 수 있는 것으로 확인된 제1 소분자의 구조를 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 체계적으로 변경시키고, 그 구조와 생성된 생물학적 활성의 상관관계를 분석함으로써 (예를 들어 구조-활성 관계 연구) 수득될 수 있다. 통상의 기술자가 인지하고 있는 바와 같이, 이러한 구조-활성 관계를 생성하는 다양한 표준 방법이 존재한다. 따라서, 일부 경우에, 작업은 대체로 경험에 의한 것일 수 있고, 다른 경우에, 내인성 폴리펩티드 또는 그의 부분의 3차원 구조가 소분자 화합물 또는 화합물들의 합리적 설계를 위한 출발점으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 소분자의 일반적 라이브러리는 예를 들어 본원에 기재된 방법을 이용하여 스크리닝된다.
일부 실시양태에서, 시험 화합물은 시험 샘플, 예를 들어 세포 또는 살아있는 조직 또는 기관, 예를 들어 눈에 적용되고, 시험 화합물의 하나 이상의 효과가 평가된다. 예를 들어 배양된 또는 1차 세포에서, Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃, 조절 또는 저하시키는 시험 화합물의 능력이 평가된다.
일부 실시양태에서, 시험 샘플은 본원에 기재된 바와 같은 장애의 생체내 모델이거나, 또는 그로부터 유래된다 (예를 들어, 그로부터 채취한 샘플). 예를 들어, 동물 모델, 예를 들어, 설치류 예컨대 래트가 이용될 수 있다.
각각의 이들 효과를 평가하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 단백질의 발현을 조절하는 능력은 예를 들어 정량적 PCR 또는 면역검정 방법을 이용하여 유전자 또는 단백질 수준에서 평가될 수 있다. 일부 실시양태, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 고처리량 방법, 예를 들어 단백질 또는 유전자 칩 (예를 들어, 문헌 [Ch. 12, Genomics, in Griffiths et al., Eds. Modern genetic Analysis, 1999,W. H. Freeman and Company; Ekins and Chu, Trends in Biotechnology, 1999, 17:217-218; MacBeath and Schreiber, Science 2000, 289(5485):1760-1763; Simpson, Proteins and Proteomics: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2002; Hardiman, Microarrays Methods and Applications: Nuts & Bolts, DNA Press, 2003] 참조)이 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc 활성 또는 유전자 발현에 대한 효과를 검출하는데 이용될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 스크리닝되어 Ppp2r2d, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap81, Rbks, Egr2, Dgka, Cblb, Mdfic, Entpd1, Dgkz, Vamp7, Hipk1, Nuak2, Alk, Pdzk1ip1, Inpp5b, Socs1, Jun, Nptxr, Socs3, F11r, Fyn, Ypel2, Pkd1, Grk6, Cdkn2a, Sbf1, Ipmk, Rock1, Stk17b, Mast2, Pdp1, Yes1, Met, Ppm1g, Blvrb, Tnk1, Prkab2, Trpm7 및 Ppp3cc로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 발현 및/또는 활성을 침묵화, 감소, 제거, 녹다운, 녹아웃 또는 저하시키는 것으로 결정된 시험 화합물은 후보 화합물로 간주될 수 있다. 예를 들어, 장애, 예를 들어, 암의 생체내 모델에서 스크리닝되고, 장애에 대한, 예를 들어 장애의 하나 이상의 증상에 대한 바람직한 효과를 갖는 것으로 결정된 후보 화합물은 후보 치료제로 간주될 수 있다. 임상 세팅에서 스크리닝된 후보 치료제는 치료제이다. 후보 화합물, 후보 치료제 및 치료제는 임의로 최적화되고/거나 유도체화되고, 생리학상 허용되는 부형제와 함께 제제화되어 제약 조성물을 형성할 수 있다.
따라서, 제1 스크린에서 "히트" (예를 들어, 면역 세포를 불활성화시키고/거나 억제하기 위해 종양 세포에 의해 이용되는 면역억제 경로를 억제하는 시험 화합물)로 확인된 시험 화합물을 선택하고, 예를 들어 합리적 설계를 이용하여 체계적으로 변경시켜 결합 친화도, 결합력, 특이성 또는 다른 파라미터를 최적화할 수 있다. 이러한 최적화는 또한 본원에 기재된 방법을 이용하기 위해 스크리닝될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 관련 기술분야에 공지된 방법 및/또는 본원에 기재된 방법을 이용하여 화합물의 제1 라이브러리를 스크리닝하고, 상기 라이브러리에서 하나 이상의 히트를 확인하고, 이들 히트를 체계적 구조적 변경에 적용하여 히트와 구조적으로 관련된 화합물의 제2 라이브러리를 생성하고, 본원에 기재된 방법을 이용하여 제2 라이브러리를 스크리닝하는 것을 포함한다.
실시예
하기 실시예에서 본 발명이 추가로 기재되며, 이는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
최근의 작업은 세포독성 T 세포가 암의 면역-매개 제어에서 중추적 역할을 하며1-3 T 세포 상의 억제 수용체를 표적화하는 모노클로날 항체가 진행성 질환을 앓는 환자에서 유의한 임상 이익을 유도할 수 있다는 것을4-6 보여주었다. 그러나, 면역억제 종양 내의 T 세포 기능의 손실을 유발하는 수많은 조절 메카니즘은 여전히 공지된 바가 없다. 하기 실시예에서, 본 발명자들은 종양 미세환경에서 이러한 조절 메카니즘을 생체내에서 체계적으로 발견될 수 있음을 입증하였다. 본 발명자들은 주요 억제인자를 표적화하는 shRNA가 다중 억제 신호에도 불구하고 종양에서 강건한 T 세포 침윤 및 축적을 가능하게 할 것으로 가정하였다. 종양-침윤 CD8 T 세포의 기능을 차단하는 유전자를 확인하는 것을 목표로 하는 풀 shRNA 스크리닝 접근법을 이용하여, shRNA-형질도입된 T 세포를 종양-보유 마우스 내로 전달한 다음, 심층 서열분석하여 종양 및 림프성 기관에서의 모든 헤어핀의 제시를 정량화함으로써 후보 shRNA를 발견하였다. 대부분의 shRNA는 종양에서 T 세포 축적을 유도하였지만 비장에서는 유도하지 않았으며, 이는 조직에 걸쳐 차별적 작용을 갖는 shRNA의 발견 가능성을 나타낸다. 표적 중 하나는 PP2A 포스파타제의 조절 서브유닛인 Ppp2r2d였다7. 대조 shRNA-형질도입된 T 세포는 흑색종 세포의 인식시에 아폽토시스를 겪은 반면, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포는 증진된 증식 및 아폽토시스에 대한 저항성으로 인해 종양에 축적되었다. Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포는 또한 종양 성장을 유의하게 지연시켰다. 이러한 생체내 접근법은 관련 조직 미세환경에서의 복합적 면역 기능을 분석하기 위한 광범위한 적용을 갖는다.
면역 세포는 신체 전반에 걸쳐 복합적 감시 기능을 수행하고, 별개의 조직 미세환경에서 수많은 상이한 유형의 세포와 상호작용한다. 면역 반응을 조절하기 위한 치료 표적은 전형적으로 시험관내에서 확인되고, 과정의 후기 단계에 동물 모델에서 시험된다. 본원에서, 본 발명자들은 면역 조절을 위한 표적을 생체내에서 체계적으로 발견할 수 있는 방법의 과제를 다루었다. 종양 세포에 대한 세포독성 기능을 갖는 CD8 T 세포에 의한 강한 침윤이 다수의 유형의 인간 암에서 유리한 예후와 연관되기 때문에, 이것은 종양학에서의 중심적 쟁점이다1,3,8. 불행하게도, 이러한 자연 방어 메카니즘은 종양, 그의 기질, 조절 T 세포 및 골수 세포 집단으로부터 나오는 다중 억제 신호에 의해 대다수의 환자에서 심하게 둔화된다9-11.
풀링된 shRNA 라이브러리는 강력한 발견 도구가 되는 것으로 밝혀진 바 있다12-14. 본 발명자들은 종양-연관 항원에 의한 T 세포 수용체의 유발에 따른 T 세포의 광범위한 증식 능력을 이용함으로써 CD8 T 세포 기능을 복구할 수 있는 shRNA를 생체내에서 체계적으로 발견할 수 있다고 추론하였다. T 세포 내로 도입된 경우에, 풀로부터의 shRNA 중 단지 적은 하위세트만이 T 세포 증식을 복구하여 종양 내에서 그를 풍부화시킬 것이다. 각각의 풀 내에서의 활성 shRNA의 과다-제시는 종양 및 2차 림프성 기관으로부터의 shRNA 카세트의 심층 서열분석에 의해 정량화될 수 있다 (도 1).
실험 동물. C57BL/6 마우스, TRP-1 마우스 (티로시나제-관련 단백질 1에 특이적인 T-세포 수용체 (TCR)를 발현하는 트랜스제닉 마우스)23, pmel-1 마우스 (gp100에 특이적인 TCR을 발현하는 트랜스제닉 마우스)18 및 b2m-/- 마우스24를 더 잭슨 래보러토리(The Jackson Laboratory)로부터 구입하였다. Rag1-/- OT-I 마우스16를 타코닉 팜스, 인크.(Taconic Farms, Inc.)로부터 구입하였다. 마우스를 다나-파버(Dana-Farber) 암 연구소 동물 시설에서 번식시켰다. 모든 실험 절차는 다나-파버 암 연구소 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인받았다.
세포주. 치료가 어려운 공격성 종양인 B16 흑색종은 대용 종양 항원 오브알부민 (Ova)을 발현하며, 이는 OT-I T 세포 수용체 트랜스제닉 마우스로부터의 CD8 T 세포에 의해 인식된다16,17. EL4 흉선종38 및 B16-F10 흑색종15 세포를 10% FBS, 2mM L-글루타민, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 100μg/ml 페니실린으로 보충된 RPMI 1640 중에서 유지하였다. 오브알부민-발현 B16 종양 세포 (B16-Ova)를 600μg/mL G418 (인비트로젠(Invitrogen))이 첨가된 동일 배지 중에서 유지하였다.
벡터 및 shRNA 서열. shRNA를 기능장애 T 세포 (무반응 또는 소진 상태)에서 과다발현된 255개의 유전자에 대해 선택하였다. pLKO.3G 벡터를 더 RNAi 컨소시엄(The RNAi Consortium)으로부터 입수하였다. pLKO-Thy1.1, pLKO-아메트린, pLKO-RFP, pLKO-TFP 벡터를, GFP를 상응하는 리포터 유전자로 대체함으로써 pLKO.3G 벡터로부터 변형시켰다. 10개의 선택된 shRNA에 의해 표적화된 뮤린 Ppp2r2d 및 Cblb 서열을 표 3에 제공하였다 (shRNA 활성의 순서 (최고에서 최저)로 열거). 대조 shRNA에 의해 표적화된 LacZ 표적 서열을 또한 열거하였다. 다른 모든 표적 서열은 표 2에서 찾아볼 수 있다.
<표 3>
항체 및 유동 세포측정법. 단일-세포 현탁액을, 표지된 항체를 함유하는 PBS, 2% FBS 중에서 4℃에서 20분 동안 염색하고, 이어서 빙냉 PBS, 2% FBS로 2회 세척하였다. FACSAria (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)) 및 플루우조(FlowJo) 소프트웨어 (트리스타(TriStar))를 이용하여 세포를 분석/분류하였다. 사용된 항체는 CD4, CD8, Vα2, Vβ5.1/5.2, Thy1.1, CD25, CD44, CD62L, CD69, CD122, CD127, IFNγ, TNFα (바이오레전드(BioLegend)), PD-1, TIM-3, LAG-3, 그랜자임 B, 및 H-2Kb (바이오레전드), Vα3.2 (이바이오사이언스(eBioscience)), Vβ13, Vβ14 (BD 바이오사이언시스), 포스포-Akt (Ser473) 및 포스포-Bad (Ser112) (셀 시그널링(Cell Signaling))에 특이적이었다. 아넥신 V (바이오레전드) 또는 활성화된 카스파제-3 항체 (셀 시그널링)로 표지하여 아폽토시스 세포를 검출하였다. 마우스 항-CD3/CD28 비드는 인비트로젠으로부터 구입하였다.
종양으로부터의 T 세포 단리. B16-Ova 흑색종을 5mL의 PBS, 2% FBS를 함유하는 페트리 디쉬에서 작은 조각으로 절단하고, PBS로 세척하였다. 종양을 2% FBS, 50U/mL 콜라게나제 유형 IV (인비트로젠), 20U/mL DNase (로슈(Roche))로 보충된 15 mL RPMI 중에 재현탁시키고, 샘플을 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 젠틀MACS 해리장치(gentleMACS Dissociator) (밀테니 바이오테크(Miltenyi Biotech))를 이용하여 조직을 추가로 해리시켰다. 현탁액을 PBS로 3회 세척하고, 70 μM 스트레이너를 통해 통과시켰다. 림프구를 밀도 구배 원심분리에 의해 단리하고, 이어서 FACSAria (BD 바이오사이언시스)를 이용하여 유동 세포측정법에 의해 분석 또는 분류하였다.
T 세포 아폽토시스. 시토카인 전처리된 OT-I 세포에 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 형질도입하고, 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. 7일 후, 활성화된 카스파제-3 항체 (셀 시그널링)를 사용하여 세포내 염색을 수행하고, CD8/Thy1.1 이중-양성 T 세포를 FACS 분석으로 게이팅하였다.
면역형광 및 면역조직화학. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포 (GFP-발현 벡터)로 처리한 마우스로부터의 B16-Ova 종양을 최적 절단 온도 (O.C.T.) 화합물 (티슈-텍(Tissue-Tek)) 중에서 동결보존하였다. 동결보존된 종양으로부터의 10 μm-절편을 0.2% 트리톤 X-100으로 투과성이 되게 하고, 4% 파라포름알데히드 중에 고정하고, DAPI와 조합하여 GFP 항체 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))로 염색하였다. TUNEL 검출을 위해, 절편을 제조업체의 지시를 기초로 하여 TACS 2 TdT 블루 라벨 (트레비겐(Trevigen))로 염색하였다. 레이저-스캐닝 공초점 현미경 (레이카 SP5X(Leica SP5X))을 이용하여 샘플을 가시화하고, 이미지J 소프트웨어 (NIH)로 분석하였다.
qRT-PCR 검정. 트리졸(TRIzol) 시약 (인비트로젠)을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 고용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 이용하여 RNA를 역전사시켰다. SYBR 그린 (ABI)을 사용하여 ABI 7900HT 기기에 의해 실시간 정량적 PCR 반응을 3회 반복 수행하였다. Rpl23 수준을 정규화에 사용하였다. 하기 프라이머를 사용하였다: Ppp2r2d 정방향 GGAAGCCGACATCATCTCCAC (서열 622), Ppp2r2d 역방향 GTGAGCGCGGCCTTTATTCT (서열 623); Cblb 정방향 GGTCGCATTTTGGGGATTATTGA (서열 624), Cblb 역방향 TTTGGCACAGTCTTACCACTTT (서열 625); Rpl23 정방향 CTGTGAAGGGAATCAAGGGA (서열 626) 및 Rpl23 역방향 TGTCGAATTACCACTGCTGG (서열 627).
마이크로어레이 분석. IL-7/IL-15 배양된 OT-I T 세포에 5개의 실험 shRNA 중 하나 (Ppp2r2d, Arhgap5, Alk, Egr2, Ptpn2) 또는 LacZ 대조 shRNA를 형질도입하였다. 리포터로서 벡터에 의해 코딩된 GFP를 사용하여 감염된 세포를 순도에 대해 분류하였다. T 세포 (5x106개)를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 i.v. 주사하였다. 7일 후, shRNA-발현 OT-I T 세포 (CD8+GFP+)를 종양 및 비장으로부터 단리하였다. 세포를 높은 순도에 대해 2회 분류하고, 아피메트릭스(Affymetrix) 유전자 발현 프로파일링 (마우스 게놈 430 2.0 어레이)을 위해 트리졸 시약 (인비트로젠)을 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 각각의 shRNA에 대한 어레이를 3회 반복 수행하였다 (군당 6마리 마우스).
단일 세포 수준에서의 시토카인 생산의 나노웰 분석
물질. T 세포 활성화에 사용된 항체는 항-마우스 CD3 및 항-마우스 CD28 (바이오레전드)이었다. 분비된 시토카인을 포획하는데 사용된 항체는 항-마우스 IFNγ (바이오레전드), 항-마우스 IL-2 (바이오레전드), 항-마우스 TNFα (바이오레전드) 및 항-마우스 GM-CSF (바이오레전드)였다. 검출 항체는 항-마우스 IFNγ (바이오레전드), 항-마우스 IL-2 (바이오레전드), 항-마우스 TNFα (바이오레전드) 및 항-마우스 GM-CSF (바이오레전드)였고, 이들을 제조업체의 지침에 따라 적절한 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료 (인비트로젠)로 형광 표지하였다. 지지된 이중층을 제조하는데 사용된 지질은 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DOPC) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(캡 비오티닐) (비오티닐 캡 PE(Biotinyl Cap PE)) (아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids))이었다.
나노웰의 PDMS 어레이의 제작 및 지지된 지질 이중층의 제조. 마이크로패턴 규소 마스터를 담고 있는 주문 제작 몰드 내로 10:1 염기/촉매 중량비로 제조된 폴리디메틸실록산 (PDMS, 다우 코닝(Dow Corning))을 주입함으로써 나노웰의 어레이를 제조하였다. 나노웰의 어레이를 70℃에서 4-16시간 동안 경화시켰다. 각각의 어레이는, 나노웰의 7 x 7 (50 μm x 50 μm x 50 μm) 서브어레이를 각각 함유하는 72 x 24 블록을 포함하였다 (총 84,672 웰). PDMS 어레이를 3'' x 1'' 유리 슬라이드에 직접 부착하여 1 mm 두께 층을 형성하였다. 지지된 지질 이중층을 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다14. 나노웰의 PDMS 어레이 상에 2 mol% 비오틴-캡-PE 지질을 함유하는 DOPC 리포솜을 적용함으로써 이중층을 생성하였다. 표면을 탈이온수로 헹구어 잉여 리포솜을 제거하였다. 사용 전에, 지질 이중층을 PBS 중 BSA (100 μg/mL)로 45분 동안 차단하였다. 이어서, 이중층을 PBS 중 100 μg/mL BSA의 용액 중에서 1 μg/mL의 스트렙타비딘과 함께 인큐베이션한 다음, 비오티닐화 CD3 및 CD28 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 첨가하기 전에 장치를 PBS로 광범위하게 헹구었다.
마이크로인그레이빙. 포획 항체를 10 μg/mL의 최종 농도로 보레이트 완충제 (50 mM 붕산나트륨, 8 mM 수크로스 및 50 mM NaCl, pH 9.0) 중에 희석하고, 실온에서 1시간 동안 에폭시-변형된 슬라이드의 표면 상에 침착시켰다. 슬라이드를 실온에서 30분 동안 PBST (0.05% (v/v) 트윈 20을 함유하는 PBS) 중에서 3% 탈지유로 차단하고, PBS로 세척한 후, 나노웰의 PDMS 어레이와 접촉되도록 이들을 위치시켰다. T 세포의 현탁액을 나노웰의 표면 상에 분배하고, 배지 중에서 지지된 지질 이중층으로 변형시키고, 웰 내로 침강되도록 하였다. 어레이에 적용된 현탁 세포의 밀도를 경험에 기인하여 최적화함으로써 단일 세포에 의한 점유율 (전형적으로 웰의 ~30%)을 최대화하였다. 세포-로딩된 웰의 인큐베이션 후, 이어서 포획 항체로 코팅된 유리 슬라이드를 시토카인 포획을 위한 로딩 어레이 상에 배치하였다. 마이크로어레이 및 유리 슬라이드를 혼성화 챔버 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), G2534A)에서의 압축에 의해 함께 고정시키고, 5% CO2 하에 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 유리 슬라이드를 어레이로부터 분리하고, PBS에 넣었다.
마이크로인그레이빙 후, 슬라이드를 차단 완충제 (PBS, 10mg/ml BSA, 0.05 % (v/v) 트윈-20, 2% 마우스 혈청 및 2 mM 아지드화나트륨)와 함께 30분 동안 인큐베이션하고, PBST (PBS+ 0.05% v/v 트윈-20)로 세척하고, 이어서 25℃에서 45분 동안 1 μg/mL의 형광 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이드를 PBST 및 PBS로 세척하고, 물로 가볍게 헹구고, N2 스트림 하에 건조시켰다. 참조 슬라이드를 프린팅 슬라이드에 사용된 동일 검출 항체로 각각의 실험의 말미에 생성하였다. 참조 슬라이드의 경우, 항체를 물 중에 희석하고, 블랭크 폴리-L-리신 슬라이드 상에 스팟팅하고 (1 μL/스팟), 참조 슬라이드를 진공 하에 건조시켰다. 슬라이드를 진픽스(Genepix) 4200AL 마이크로어레이 스캐너 (몰레큘라 디바이시스)를 이용하여 스캐닝하였다. 각각의 스팟의 중앙 형광 강도를 진픽스 프로를 이용하여 추출하였다.
온-칩 영상-기반 세포측정법. 영상화 전에, T 세포를 셀마스크(CellMask)™ 형질 막 염색 (인비트로젠, 라이프 테크놀로지스) 및 SYTOX 그린 (사멸 세포의 검출, 라이프 테크놀로지스)에 의해 염색하였다. 나노웰의 세포-로딩된 어레이를 현미경 상에 전면이 위로 향하도록 탑재하고, 어레이의 상부에 커버슬립을 놓았다. 자동화 도립 에피형광 현미경 (칼 자이스(Carl Zeiss)) 상에서 영상을 획득하였다. 투과광 및 에피형광 현미경사진을 블록별로 (블록당 7 x 7 마이크로웰) 수집하였다. 생성된 영상 수집을 주문 프로그램을 이용하여 분석함으로써, 각 웰에 존재하는 세포의 수 및 각각의 표지의 평균 형광 강도를 결정하였다. 생존 T 세포만을 분석에 대해 고려하였다. 세포가 GFP를 발현하였지만, GFP의 형광 강도는 SYTOX 그린과 비교하여 이용된 현미경 획득 세팅 하에 무시가능한 정도였으며, 이는 사멸 세포의 확인을 가능하게 하였다.
데이터 분석. 온칩 세포측정법 및 프린팅 시토카인 둘 다로부터 추출된 데이터를 어레이 내의 각 웰에 지정된 고유 식별자를 사용하여 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)에서 매칭시켰다. 단일 세포만을 함유하는 웰을 포함하도록 데이터세트를 필터링하였다. 신호 블리드-스루(bleed-through)로부터 보상하고 주어진 세포로부터 포획된 시토카인에 대해 측정된 형광 강도를 분비율로 변환하기 위해, 이전에 기재된 바와 같이 (Han, Q., et al., Multidimensional analysis of the frequencies and rates of cytokine secretion from single cells by quantitative microengraving. Lab Chip 10, 1391-1400, doi:10.1039/b926849a (2010)), 공지된 양의 검출 항체로 제조한 (참조 슬라이드로부터의) 표준 보정 곡선으로부터의 데이터를 사용하여 측정된 강도를 분자의 수로 변환하였다.
실시예 1: 면역요법 표적의 생체내 RNAi 발견
2가지의 대규모 1차 스크린을, 기능장애 T 세포에서 과다발현된 유전자 (T 세포 무반응 또는 소진; 255개 유전자, 2개의 풀로 분류된 1,275개 shRNA)에 대한 제1 포커싱 및 키나제/포스파타제 (1,307개 유전자, 7개 풀로 분류된 6,535개 shRNA)에 대한 제2 포커싱으로 수행하였다 (표 4). 이들 1차 스크린에서, 각각의 유전자는 ~5개의 shRNA에 의해 제시되었다.
<표 4>
기능장애 T 세포 (무반응 또는 소진 상태)에서 과다발현된 255개의 유전자31-37 및 1,307개의 키나제/포스파타제 유전자를 표적화하는 shRNA (유전자당 ~5개 shRNA)를 더 RNAi 컨소시엄 (TRC; 브로드 인스티튜트, 미국 매사추세츠주 캠브리지)으로부터 입수하였다. 9개의 풀을 생성하고, shRNA를 pLKO-Thy1.1 렌티바이러스 벡터 내로 서브클로닝하였다. 각각의 풀은 또한 85개의 음성-대조군 shRNA (shRNA의 수: GFP, 24; LacZ, 20; 루시페라제 25; RFP 16)를 함유하였다. 음성 선택 (스템셀 테크놀로지스(Stemcell Technologies))에 의해 단리된 OT-I T 세포를 완전 RPMI 배지 (RPMI 1640, 10% FBS, 20mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 0.05mM 2-메르캅토에탄올, 2mM L-글루타민, 100μg/ml 스트렙토마이신 및 100μg/ml 페니실린) 중에서 IL-7 (5ng/mL, 페프로테크(Peprotech)) 및 IL-15 (100ng/mL, 페프로테크)와 함께 배양하였다. 제2일에, OT-I T 세포를 레트로넥틴 (5μg/mL)으로 코팅된 24-웰 플레이트에서 프로타민 술페이트 (5 μg/mL)로 보충된 렌티바이러스 풀 (9개의 렌티바이러스 shRNA 풀 및 LacZ 대조 shRNA 렌티바이러스 벡터 대조군)로 15의 감염 다중도 (MOI)로 회전-감염시켰다. 전형적으로, ~5x106개의 OT-1 T 세포를 각각의 풀에 대해 감염시켰다.
감염 후에, OT-I 세포를 완전 RPMI 배지 중에서 IL-7 (2.5ng/mL), IL-15 (50ng/mL) 및 IL-2 (2ng/mL)와 함께 배양하였다. 제5일에, 사멸 세포 제거 키트 (밀테니)를 이용하여 살아있는 shRNA-형질도입된 T를 풍부화시키고, Thy1.1 마커 (스템셀 테그놀로지스)를 기초로 하여 감염된 세포를 양성으로 선택하였다 (50-60% Thy1.1 양성도로). 성공적인 형질도입을 Thy1.1 리포터의 표면 발현에 의해 모니터링하였다 (도 2). T 세포 (5×106)를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 C57BL/6 마우스 내로 i.v. 주사하였다 (shRNA 풀당 15마리 마우스) (T 세포 단리 및 PCR에 충분한 세포가 제공되도록 선택된 동물의 수). 게놈 DNA를 심층 서열분석을 위한 출발 집단으로서 5x106개의 풍부화된 OT-I 세포로부터 단리하였다. 7일 후, shRNA-발현 T 세포 (CD8+Vα2+Vβ5+Thy1.1+)를 게놈 DNA의 단리를 위해 종양, 비장, 종양-배액 림프절 및 무관한 림프절로부터 유동 세포측정법에 의해 단리한 다음, shRNA 카세트를 PCR 증폭시켰다. (도 3) 게놈 DNA를 단리하고 (퀴아젠(Qiagen)), shRNA 카세트의 PCR에 의해 심층-서열분석 주형을 생성하였다. 각각의 풀에서의 shRNA의 제시를 일루미나 게놈 애널라이저(Illumina Genome Analyzer)를 이용한 심층 서열분석에 의해 분석하였다30. 각각의 풀에서의 대조 shRNA의 평균 리드를 이용하여 데이터를 정규화하였다. 키나제/포스파타제 유전자를 T 세포에서의 발현 수준을 기초로 하여 2차 스크린에 대해 선택하였다.
특정한 유전자의 경우, 출발 T 세포 집단 (예를 들어 SHP-1)과 비교하여 모든 시험된 조직에서 shRNA가 과다제시되었고, 종양 항원의 TCR 인식과 관계없이 증진된 증식을 나타내었다. 다른 유전자의 경우, 종양 내의 shRNA (예를 들어 T 세포 활성화 경로에서의 결정적 키나제인 ZAP-70)의 선택적 손실이 있었다. 본 발명자들은, 종양에서는 실질적으로 과다제시되지만 2차 림프성 기관인 비장에서는 그렇지 않은 shRNA를 갖는 유전자에 대해 본 발명자들의 분석을 집중시켰다. 종양에서의 실질적 T 세포 축적이 면역억제 환경에도 불구하고 다수의 shRNA에 대해 관찰되었다. 2차 스크린을 위해, 본 발명자들은 각각 후보 유전자가 ~15개의 shRNA에 의해 제시되는 포커싱 풀을 생성하였다.
이 분석으로부터의 1차 데이터를 도 4에 하기 3개의 유전자에 대해 제시하였다: LacZ (음성 대조군), Cblb (T 세포 수용체 내재화를 유도하는 E3 유비퀴틴 리가제)19 및 Ppp2r2d (T 세포에서 이전에 연구되지 않음). Ppp2r2d 및 Cblb 둘 다의 경우, 5개의 shRNA가 비장과 비교하여 종양 (적색)에서 실질적으로 증가되었고, 반면에 어떠한 풍부화도 LacZ shRNA에 대해 관찰되지 않았다. 전체적으로, 43개의 유전자가 하기 기준을 충족하였다: 비장과 비교하여 종양에서 3개 이상의 shRNA에 대해 ≥4배 풍부화 (표 5, 도 4, 도 5). 상기 세트는 T 세포 수용체 신호전달의 억제인자 (Cblb, Dgka, Dgkz, Ptpn2 포함) 뿐만 아니라 T 세포 기능의 다른 널리 공지된 억제인자 (예를 들어 Smad2, Socs1, Socs3, Egr2)로 이전에 확인된 유전자 산물을 포함하였으며, 이는 본 발명자들의 접근법를 검증한다 (표 5, 표 6).20-22 표 5는 2차 스크린으로부터의 후보 유전자의 기능적 분류를 기재한다.
<표 5>
종양에서 실질적 과다제시를 나타내지만 2차 림프성 기관인 비장에서는 그렇지 않은 shRNA를 갖는 유전자에 포커싱하여 2차 스크린을 수행하였다. 종양에서의 실질적 T 세포 축적이 면역억제 환경에도 불구하고 다수의 shRNA에 대해 관찰되었다. 이들 2차 스크린을 위해, 유전자당 총 ~15개의 shRNA를 위해 각각의 유전자에 대해 ~10개의 추가의 shRNA를 합성하였다 (IDT). 이들 포커싱 풀은 85개의 음성-대조 shRNA를 함유하였다. 2개의 대조 shRNA (RFP에 대한 것, 루시페라제에 대한 것)는 비장과 비교하여 종양에서 약간의 풍부화를 보여주었다 (각각 4.0 및 5.1배). 2차 스크린에서의 컷오프는 비장과 비교하여 종양에서 ≥4 배수 풍부화를 갖는 ≥3 shRNA로 규정하였다. 스크리닝 결과를, 리포터 단백질 (GFP, TFP, RFP 또는 아메트린 형광 단백질, Thy1.1)과 함께 개별 shRNA를 T 세포 내로 도입함으로써 세포 수준에서 검증하였다. 이러한 접근법은 동물 (군당 3마리 마우스)에서 5개의 shRNA의 동시 시험을 가능하게 하였다. shRNA-형질도입된 T 세포의 증식을 24시간 뿐만 아니라 3일, 5일 및 7일 후에 CFSE 희석을 기초로 하여 가시화하였다. 또한, IFNγ, TNFα 및 이소형 대조군에 대해 제3일, 제5일 및 제7일에 세포내 염색을 수행하였다. T 세포 기능장애 풀 shRNA 라이브러리의 1차 및 2차 스크린으로부터의 결과를 표 6에 제공하였다. 3개 이상의 shRNA가 종양에서 >4 배수 풍부화를 나타내는 유전자를 그의 기능의 간단한 설명과 함께 열거하였다. 키나제 및 포스파타제 shRNA 라이브러리의 2차 스크린으로부터의 결과를 표 7에 나타내었다.
<표 6>
<표 7>
실시예 2: B16 흑색종에서의 CD4 및 CD8 T 세포의 shRNA-유도된 확장
심층 서열 분석으로부터의 양성 shRNA를 5개의 상이한 리포터 단백질 (GFP, TFP, RFP 또는 아메트린 형광 단백질, Thy1.1)을 코딩하는 렌티바이러스 벡터 내로 클로닝하였다. 시토카인-전처리된 OT-I T 세포에 단일 shRNA 및 리포터 단백질의 발현을 유도하는 렌티바이러스 벡터를 형질도입하고; 각각의 집단의 1x106개의 T 세포를 혼합하고, 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 C57BL/6 마우스 내로 i.v. 공동-주사하였다. 7일 후, T 세포를 종양, 비장 및 림프절로부터 단리하고, 리포터-양성 CD8+Vα2+Vβ5+ T 세포의 백분율을 공동-도입된 리포터를 기초로 유동 세포측정법에 의해 결정하였다. 비장과 비교하여 종양에서의 배수-풍부화를 특정한 리포터를 발현하는 각각의 기관에서의 OT-I T 세포의 백분율에 기초하여 계산하였다. 대조 LacZ shRNA가 CD8 OT-I T 세포에서 발현된 경우, shRNA-발현 CD8 OT-I T 세포의 빈도는 비장과 비교하여 종양에서 더 낮았다 (~2배). 대조적으로, 실험 shRNA는 종양에서 CD8 OT-I T 세포의 축적을 유도하였지만, 비장에서는 유도하지 않았다 (도 6, 도 7). 이들 shRNA 중 7개 (예를 들어, Ppp2r2D, Eif2ak3, Arhgap5, Smad2, Akap8I, Rbks 및 Egr2)의 경우, 종양에서의 T 세포 축적은 비장에 비해 >10배였다. 가장 강한 표현형은 PP2A 포스파타제7의 조절 서브유닛인 Ppp2r2d를 표적화하는 shRNA에 의해 관찰되었다.
Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 CD8+ OT-I 또는 CD4+ TRP-1 T 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. shRNA-발현 T 세포를 Thy1.1 리포터를 사용하여 종양 및 비장에서 확인하였다 (도 8, % Thy1.1+ CD8 T 세포, 좌측 패널). LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포의 총 개수를 2x106개의 shRNA-발현 세포의 전달 7일 후에 종양 및 비장에서 결정하였다 (도 8, 우측 패널). 종양에서의 LacZ shRNA-발현 T 세포와 비교한 Ppp2r2d의 배수-풍부화를 나타내었다. Ppp2r2d shRNA는 OT-I CD8 T 세포의 축적을 유도하였을 뿐만 아니라, CD4 T 세포의 축적을 유도하였고 (TRP-1 TCR 트랜스제닉 마우스로부터)23, 종양에서의 T 세포 수는 LacZ shRNA보다 Ppp2r2d가 발현된 경우에 유의하게 더 높았다 (CD8의 경우 36.3배; CD4 T 세포의 경우 16.2배) (도 8).
Ppp2r2d 또는 Cblb shRNA의 패널을 발현하는 세포에 대한, 비장과 비교한 종양에서의 T 세포 풍부화 (도 17, 상부 패널), Ppp2r2d 및 Cblb mRNA 수준을 또한 T 세포 전달 전에 qPCR에 의해 측정하였다 (도 17, 하부 패널). 종양에서의 가장 강한 T 세포 풍부화는 mRNA 수준에서 >80% 녹-다운 효율을 갖는 shRNA에 대해 관찰되었다 (Ppp2r2d 및 Cblb 둘 다에 대해 shRNA #1 및 2). CD8 T 세포 축적은 Ppp2r2d 녹-다운의 정도와 상관관계를 가졌고, 가장 높은 생체내 활성을 갖는 2개의 Ppp2r2d shRNA는 최저 수준의 Ppp2r2d mRNA를 유도하였다 (도 17).
Ppp2r2d 녹다운을 또한 정량적 질량 분광측정법 접근법을 이용하여 단백질 수준에서 확인하였다 (도 18). 질량 분광측정법에 의한 세포 용해물로부터의 단백질의 절대 정량화 (AQUA)에 대해 이전에 보고된 접근법을 이용하여 단백질 수준에서 Ppp2r2d shRNA 발현의 효과를 측정하였다 (Gerber, S.A., Rush, J., Stemman, O., Kirschner, M.W. & Gygi, S.P. Absolute quantification of proteins and phosphoproteins from cell lysates by tandem MS. PNAS, 100, 6940-6945 (2003)). 이러한 전략은 안정성 동위원소가 혼입된 합성 펩티드를 질량 분광측정법 분석에 대한 내부 표준으로서 사용하는 '선택적 반응 모니터링' 접근법을 기초로 한다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I 세포를, FACS를 이용하여 순도에 대해 분류하였다. 세포 (1x106)를 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마(Sigma)), 1mM EDTA 및 1mM PMSF를 함유하는 MPER 추출 시약 (피어스(Pierce)) 1ml 중에서 가끔씩 볼텍싱하면서 얼음 상에서 15분 동안 용해시켰다. 세포 파편을 원심분리에 의해 제거하고, 단백질 상청액을 여과하였다 (0.2μm 스핀X(SpinX) 원심분리 필터, 코스타(Costar)). 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 검정 (바이오라드(Biorad)) 및 UV280 nm 분석 (나노드롭(Nanodrop) 기기)에 의해 결정하고; 세포성 단백질 0.1 mg을 SDS-PAGE에 의해 분리하고, 쿠마시 블루 시약 (피어스)으로 염색하였다. 45-60kDa의 MW 범위에 상응하는 겔 밴드를 절제한 다음, 트립신으로 단백질을 겔-내 소화시켰다. 용리된 펩티드를 LC MS/MS (LTQ XL 올비트랩(LTQ XL Orbitrap), 써모 사이언티픽(Thermo Scientific))에 의한 정량화를 위해 300 fmol의 동위원소 표지된 Ppp2r2d (FFEEPEDPSS[13C-15N-R]-OH)(서열 628) 및 액틴 B (GYSFTTTAE[13C-15N-R]-OH) (서열 629) 펩티드 (21st 센츄리 바이오케미칼스(21st Century Biochemicals))로 스파이킹하였다. Ppp2r2d 펩티드를 PP2A의 다른 조절 서브유닛과 상이한 단백질의 영역으로부터 선택하였다. 먼저, 모니터링 중이었던 Ppp2r2d 및 액틴 B 펩티드를 국재화하기 위해 LacZ shRNA 샘플의 LC-MS/MS 구동을 분석하였다. 절대 정량화 AQUA 펩티드를 역상 칼럼으로부터 상응하는 내인성 펩티드와 함께 공동-용리시켰지만, 그의 더 높은 MW (10 Da)는 풍부 펩티드 단편 이온을 사용하여 내인성 및 AQUA 펩티드에 대한 피크 강도의 비를 결정할 수 있게 하였다. 3벌의 샘플을 SDS-PAGE - LC-MS/MS에 의해 분석하고, 통계적 유의성을 양측 스튜던트 t-검정을 이용하여 그래프패드 프리즘 6.0 소프트웨어에 의해 결정하였다 (F 검정, * p=0.0062).
Ppp2r2d shRNA의 특이성을 결정하였다. 돌연변이된 Ppp2r2d cDNA (야생형 단백질 서열을 갖지만 shRNA 결합 부위에서 돌연변이된 DNA 서열을 가짐)를 Ppp2r2d shRNA와 함께 공동-도입한 경우에 표현형이 역전되었기 때문에 Ppp2r2d shRNA 활성은 특이적이었다 (도 9, 10a-c). 또한, OT-I CD8 T 세포는 비장과 비교하여 종양에서 Ppp2r2d를 과다발현하였으며 (임의의 shRNA 발현의 부재 하에), 이는, 이것이 종양에서 T 세포 기능을 억제하는 신호전달 네트워크의 내인성 성분임을 시사한다 (도 19).
OT-I T 세포에 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA, Ppp2r2d shRNA의 발현을 유도하는 렌티바이러스 벡터를 형질도입하였다. 보존된 단백질 서열을 갖지만 shRNA 결합 부위가 파괴된 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 생성하였다. 정방향 프라이머 GGATCCATGGCAGGAGCTGGAGGC (서열 630) 및 역방향 프라이머: GCTAGCATTAATTTTGTCCTGGAATATATACAAGTTATTGGTGG (서열 631)를 사용하여 야생형 Ppp2r2d cDNA를 RT-PCR에 의해 단리하였다. 정방향 프라이머: TCCATCCCCACCAATGTAACGTGTTTGTTTACAGCAGCAGCAAGG (서열 634) 및 역방향 프라이머: AAACAAACACGTTACATTGGTGGGGATGGAACTCTGCGGCAGTGA (서열 635)를 사용하여 중첩 PCR (단백질 코딩 서열을 보존함)에 의해 Ppp2r2d shRNA의 표적 서열, CCCACATCAGTGCAATGTATT (서열 632)을 TCCCCACCAATGTAACGTGTT (서열 633)로 돌연변이시켰다. (도 10a) 야생형 및 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA 둘 다를, 2A 리보솜 스킵 펩티드-GFP 서열 (세포에서 화학량론적 Ppp2r2d 및 GFP 발현을 일으킴)을 갖는 변형된 pLKO.3 벡터 내로 클로닝하였다. 구축물을 EL4 흉선종 세포 내로 도입하였다. GFP-발현 EL4 세포를 순도에 대해 분류한 다음, Thy1.1 리포터의 발현을 유도하는 LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA 렌티바이러스 벡터를 형질도입하였다. shRNA-형질도입된 (Thy1.1+) 세포를 GFP 발현에 대해 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. 야생형 Ppp2r2d의 경우 Ppp2r2d shRNA는 GFP 수준을 감소시켰다. Ppp2r2d shRNA는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA를 발현하는 세포에서 GFP 리포터의 발현을 감소시킬 수 없었으며, 이는 shRNA 결합 부위가 성공적으로 돌연변이되었다는 것을 나타낸다. (도 10a)
Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA의 발현은 또한 Ppp2r2d shRNA에 의해 유도된 표현형을 방지한다. (도 10b) Ppp2r2d shRNA를, 하나의 벡터에서 Ppp2r2d shRNA 및 돌연변이된 Ppp2r2d cDNA의 공동-발현을 일으키는 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA-2A-GFP 구축물 내로 클로닝하였다. OT-I T 세포를 개별적으로 LacZ shRNA (Thy1.1), Ppp2r2d shRNA (아메트린) 또는 Ppp2r2d shRNA + 돌연변이체 Ppp2r2d cDNA (GFP)를 코딩하는 렌티바이러스로 감염시켰다. (도 10b) 이어서 이들 3개의 집단을 동일한 비로 혼합하고, 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. 제7일에, 각각의 T 세포 집단을 OT-I (CD8+Vα2+Vβ5+)-T 세포에 대한 게이팅에 의해 종양 및 비장에서 정량화하고, 이어서 Thy1.1, 아메트린 또는 GFP 발현으로 표시된 집단을 분석하였다. 종양 및 비장에서의 각각의 T 세포 집단의 백분율을 Vα2+Vβ5+ T 세포에 대한 게이팅에 의해 정량화하고; 형질도입된 세포를 Thy1.1 또는 아메트린/GFP 형광 리포터의 발현을 기초로 하여 검출하고, 결과를 도 10b에 나타내었다. (2회의 독립적 실험으로부터의 대표적인 데이터, 실험당 n=3마리 마우스).
도 10c는 LacZ shRNA, Ppp2r2d shRNA 및 Ppp2r2d shRNA + Ppp2r2d 돌연변이체 cDNA로 형질도입된 OT-I T 세포에서의 Ppp2r2d 발현에 대한 실시간 PCR 분석을 제공한다. 또한, 가장 높은 생체내 활성을 갖는 Ppp2r2d shRNA는 최저 수준의 Ppp2r2d mRNA와 연관되었다 (도 11).
실험 또는 대조 shRNA를 발현하는 종양-침윤 T 세포의 마이크로어레이 분석은, 각각의 shRNA가 유전자 발현 변화의 특징적인 세트를 유도하였음을 (특정한 shRNA 사이에서 일부 중복됨) 보여준다 (도 12a-c). 2개의 유전자 (Egr2 및 Ptpn2)는 T 세포에서의 기능이 공지되어 있다. 비장과 비교한 종양에서의 풍부화를 2차 스크린으로부터의 심층 서열분석 결과를 기초로 하여 계산하였다. (도 12a) mRNA에 대한 평균 발현 수준의 클러스터링은 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA 중 하나를 발현하는 비장 또는 종양에서의 T 세포에 의해 유의하게 조절되는 것으로 확인되었다. (도 12b) 유의한 발현차는 LacZ 대조 shRNA 또는 5개의 실험 shRNA (Alk, Arhgap5, Egr2, Ptpn2 또는 Ppp2r2d) 중 하나를 발현하는 T 세포 사이에서 Anova p 값 <0.01로 정의하였다 (JMP-제노믹스 6.0, SAS 인스티튜트 인크.). 클러스터링 (패스트 워드) 후에 하나 이상의 치료군에서 유의하게 조절된 mRNA를 나타내었다. 도 12c는 5개의 실험 shRNA 중 하나로 형질도입된 종양-침윤 T 세포에 의한 발현 서명 사이에서의 오버랩을 보여주는 벤 다이어그램이다 (상기 기재된 바와 같이 Anova p<0.01로 정의된 서명). 오버랩 타원형에 의해 나타낸 바와 같이, 5개 서명의 임의의 조합에 대한 오버랩 프로브 ID의 수를 나타내었다. 무작위 기회 (피셔 정확 검정)에 의해 예상된 것과 비교한 오버랩의 유의성을 첨부 표에 나타내었다.
실시예 3: Ppp2r2d에 의해 유도된 T 세포 기능의 변화
본 실시예를 위해, 종양에서 Ppp2r2d shRNA에 의한 T 세포 축적을 유도하는 세포 메카니즘 - 구체적으로 T 세포 침윤, 축적 및 아폽토시스를 검사하였다. 종양 내로의 T 세포 침윤을 시토졸 염료, CFSE로 표지된 OT-I CD8 T 세포의 전달에 의해 평가하였다. Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 CFSE로 표지하고, B16-Ova 종양-보유 마우스 내로 주사하였다. 24시간 후, 형질도입된 T 세포를 종양 및 비장으로부터 단리하고, 유동 세포측정법에 의해 정량화하였다. LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 Thy1.1 리포터를 사용하여 정제하고, 24시간 동안 시토카인 첨가 없이 완전 RPMI 배지 중에서 배양하였다. 피콜(Ficoll) 밀도 구배 원심분리 (시그마)에 의해 단리된 살아있는 세포를 CFSE (카르복시플루오레세인 디아세테이트, 숙신이미딜 에스테르, 인비트로젠)로 표지하고, 2x106개의 표지된 세포를 제14일 B16-Ova 종양을 보유하는 마우스 내로 주사하였다. CFSE 희석을 전달 후 24시간 및 제3일, 제5일 및 제7일에 유동 세포측정법에 의해 정량화하였다. 또한, 세포내 염색을 제3일, 제5일 및 제7일에 IFNγ, TNFα 및 이소형 대조군 (BD)에 대해 수행하였다. 제1일에 종양에서의 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA-형질도입된 CD8 T 세포의 빈도에서는, T 세포 침윤에 대한 실질적인 효과를 입증하는 어떠한 차이도 관찰되지 않았다 (도 13a). 그러나, 이후 시점 (제3일 및 제5일)의 분석은 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포와 비교하여 Ppp2r2d에 의한 증식의 정도 (CFSE 희석을 기초로 함)가 더 높은 것으로 나타났다 (도 13b, 도 20a). Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포는 또한 항종양 면역에 결정적인 시토카인인 인터페론-γ를 높은 수준으로 생산하였다 (도 13e). T 세포 축적이 종양에서 증진되었고 종양-배액 림프절에서 더 적은 정도로 증진되었기 때문에 Ppp2r2d의 작용은 T 세포 수용체 활성화의 하류였다. 대조적으로, 관련 항원이 T 세포에 제시되지 않은 경우에, 무관한 림프절 또는 비장에서 어떠한 축적도 관찰되지 않았다 (도 15). 종양 내에 이러한 세포가 소수로 존재함에도 불구하고, 상당한 정도의 T 세포 축적이 심지어 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포에 대해 관찰되었다 (제7일에 CFSE 염료의 완전한 희석). 이것은 LacZ shRNA-형질도입된 T 세포가 아폽토시스에 의해 손실되었음을 시사한다. 사실상, LacZ 대조 shRNA (Ppp2r2d shRNA 보다)를 발현하는 경우에, 더 큰 백분율의 종양-침윤 T 세포가 활성 카스파제-3에 특이적인 항체로 표지되었다 (도 13g, 도 20b). 또한, CD8 T 세포와 B16-Ova 종양 세포의 공동-배양물은 LacZ shRNA 발현 T 세포의 대부분이 아폽토시스된 반면 (65.7%) 대부분의 Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포가 생존하였음을 (89.5%, 도 13c) 보여주었다.
LacZ 또는 Ppp2r2d shRNA를 발현하는 OT-I T 세포를 상기 기재된 바와 같이 Thy1.1 발현을 기초로 하여 정제하고, CFSE로 표지하였다. CFSE 표지된 OT-I T 세포 (1x105)를 72시간 동안 96-웰 플레이트에서 웰당 5x104개의 B16-Ova 세포와 함께 공동-배양하였다. 검정 전에, B16-Ova 세포를 1ng/mL IFNγ에 48시간 동안 노출시키고 (시험관내에서 발현되지 않은 MHC 부류 I을 유도하기 위함), 3회 세척하였다. OT-I T 세포의 아폽토시스를 CD8+ 세포의 아넥신 V 표지에 의해 검출하였다. (도 13c) 포스포-AKT (Ser473), 포스포-Bad (Ser 112), Bcl-2 및 이소형 대조군의 세포내 염색을 BD 세포내 염색 키트를 이용하여 48시간째에 수행하였다. CD8 T 세포와 B16-Ova 종양 세포의 공동-배양물은 사실상 LacZ shRNA 발현 T 세포의 대부분이 아폽토시스되었지만 (65.7%) Ppp2r2d shRNA-형질도입된 T 세포의 대부분이 생존하였다는 것을 (89.5%, 도 13c) 보여주었다. Ppp2r2d 및 LacZ shRNA-발현 T 세포를 CD28 공동자극의 부재 하에 고정화된 CD3 항체로 자극한 경우에 유사한 표현형이 관찰되었다 (도 14). 구체적으로, B16-Ova 세포 (2x105)를 암컷 C57BL/6 마우스 (10 주령) 내로 s.c. 주사하였다. 제12일에, 유사한 크기의 종양을 보유하는 마우스를 7개 군으로 나누었다 (7-8마리 마우스/군). Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA 벡터로 감염된, 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 또는/및 CD8 OT-I T 세포 (각각 2x106개 T 세포)를 제12일 및 제17일에 i.v. 주사하였다. B16 종양의 치료를 위해, 마우스를 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 및 CD8 pmel-1 T 세포 (각각 3x106개 T 세포)로 제10일에 처리하였다. 종양 크기를 전달 후에 3일마다 측정하였으며, 길이 x 폭으로 계산하였다. 가장 긴 축에 대해 종양 ≥20 mm를 갖는 마우스를 안락사시켰다.
이들 결과는, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD8 T 세포가, 심지어 이들이 B16-Ova 종양 세포에 의해 직접적으로 제시된 그의 항원을 인식하는 경우에도, 증식 및 생존할 수 있다는 가능성을 시사하였다. MHC 부류 I 단백질의 발현이 결핍된 b2m-/- 마우스 내로 종양 세포를 이식함으로써 상기 아이디어를 시험하였다24. 상기 마우스에서, 숙주의 전문 항원 제시 세포가 아닌, 단지 종양 세포만이 종양 항원을 T 세포에 제시할 수 있었다. 사실상, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 OT-I CD8 T 세포는 b2m-/- 마우스에서 B16-Ova 종양 내에 대량 축적을 나타낸 반면 (도 12f), Ova 항원의 발현이 결핍된 대측 B16 종양에서는 극소수의 T 세포가 존재하였다. 따라서, Ppp2r2d shRNA를 발현하는 T 세포는 적합한 공동-자극 신호의 결핍 및 억제 미세환경에도 불구하고 종양 세포에 반응하여 효과적으로 증식 및 생존할 수 있었다.
또한, 나노웰 장치를 이용한 단일-세포 수준에서의 종양-침윤 T 세포의 생체외 분석이 Ppp2r2d 침묵화가 T 세포에 의한 시토카인 생산을 증가시켰음을 나타내었다 (도 21a-c). T 세포를 지질 이중층 상에서 CD3/CD28 항체에 의해 3시간 동안 활성화시키고, 이어서 항체-코팅된 슬라이드 상에서 1시간 동안 시토카인 포획하였다. CD8 T 세포는 IFNγ, IL-2 및 GM-CSF에 대한 더 높은 분비 비율, 및 하나 초과의 시토카인을 분비하는 T 세포의 더 큰 분율을 나타내었다 (도 21b, c). 다수의 IFNγ-생산 T 세포의 존재가 세포내 시토카인 염색에 의해 확인되었다 (도 21d, 도 20).
PP2A 포스파타제는 촉매 및 스캐폴딩 서브유닛으로 구성되고, 그의 기질 특이성은 다수의 조절 서브유닛 중 하나에 의해 결정된다7. Ppp2r2d는 중기 및 후기 동안 PP2A를 Cdk1 기질로 지시하고; 이로써 이는 유사분열로의 진입을 억제하고, 유사분열로부터의 퇴출을 유도한다25. PP2A는 BAD-매개 아폽토시스를 위한 게이트키퍼 역할을 한다. 인산화 BAD는 14-3-3에 의해 시토졸에서 그의 불활성 형태로 격리되는 반면, 탈인산화 BAD는 미토콘드리아를 표적화하며, 여기서 이는 Bcl-XL 및 Bcl-2에 결합함으로써 세포 사멸을 유발한다26. PP2A 포스파타제는 또한 CD28 및 CTLA-4의 세포질 도메인 뿐만 아니라 Carma1 (NF-κB 경로의 상류)과 상호작용하는 것으로 나타났지만, 어느 조절 서브유닛이 이들 활성에 요구되는지는 공지되지 않았고; 요구되는 생화학적 연구에 적합한 Ppp2r2d 항체는 현재 이용가능하지 않다.
실시예 4: Ppp2r2d의 침묵화는 CD4 및 CD8 T 세포의 항종양 활성을 증진시킨다
입양 T 세포 요법의 효능을 증진시키는 Ppp2r2d shRNA의 능력을 평가하였다. B16-Ova 종양 세포 (2x105)를 암컷 C57BL/6 마우스 (10 주령) 내로 피하 주사하였다. 제12일에, 유사한 크기의 종양을 보유하는 마우스를 7개 군 (7-8마리 마우스/군)으로 나누었다: T 세포 비투여, 2x106개의 shRNA-형질도입된 TRP-1 CD4 T 세포, 2x106개의 shRNA 감염된 OT-I CD8 T 세포, 또는 CD4 및 CD8 T 세포 둘 다 (제12일 및 제17일). 군에 따라, Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA 벡터로 감염된, 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 또는/및 CD8 OT-I T 세포 (각각 2x106개 T 세포)를 제12일 및 제17일에 i.v. 주사하였다. B16 종양의 치료를 위해, 마우스를 Ppp2r2d 또는 LacZ shRNA를 발현하는 항-CD3/CD28 비드 활성화된 CD4 TRP-1 및 CD8 pmel-1 T 세포 (각각 3x106개 T 세포)로 제10일에 처리하였다. 종양 크기를 전달 후에 3일마다 측정하였으며, 길이 x 폭으로 계산하였다. 가장 긴 축에 대해 종양 ≥20 mm를 갖는 마우스를 안락사시켰다. Ppp2r2d-침묵화는 CD4 및 CD8 T 세포의 치료 활성을 개선시켰고, Ppp2r2d shRNA-형질도입된 CD4 및 CD8 T 세포를 공동-투여한 경우에 상승작용 효과가 관찰되었다 (도 16a, b). Ppp2r2d shRNA는 또한 내인성 종양 항원에 특이적인 T 세포 (pmel-1 CD8 T 세포 및 TRP-1 CD4 T 세포) 내로 도입된 경우에 항종양 반응을 증진시켰다 (도 16c).
Ppp2r2d-침묵화된 T 세포는 종양에서 이펙터 표현형을 획득하였고 (도 22a), 세포의 >30%가 그랜자임 B를 발현하였다 (도 23a). 종양에서의 이러한 이펙터 T 세포의 매우 증가된 수와 일치하게 (도 23b), TUNEL 염색은 LacZ shRNA 발현 T 세포보다 Ppp2r2d가 존재하는 경우에 종양에서 증가된 아폽토시스를 나타내었다 (도 23c). B16 흑색종은 부분적으로 MHC 부류 I 발현이 매우 낮기 때문에 고도로 공격성인 종양이다. 흥미롭게도, Ppp2r2d shRNA-발현 T 세포는 종양 세포에 의한 MHC 부류 I 발현 (H-2Kb)을 유의하게 증가시켰으나 LacZ는 그렇지 않았으며 (도 23d), 이는 아마도 T 세포에 의한 IFNγ 분비에서 관찰된 증가로 인한 것이다 (도 21a-c, 도 13e). Ppp2r2d shRNA는 종양-침윤 T 세포 상의 억제 PD-1 또는 LAG-3 수용체의 발현을 감소시키지 않았으며, 이는 그의 작용 메카니즘이 T 세포 기능의 이들 공지된 음성 조절제와 구별된다는 것을 나타낸다 (도 22b). 이러한 발견은 이들 세포내 및 세포 표면 분자를 표적화하는 조합 접근법을 제안한다.
이들 결과는 복합 조직 미세환경에서 면역요법을 위한 신규 표적의 생체내 발견의 가능성을 확립한다. 본 발명자들은 2차 림프성 기관과 비교하여 종양에서의 T 세포 축적에 의해 예시된 바와 같이, 조직에 걸쳐 차별적 작용을 갖는 유전자를 발견하는 것이 가능하는 것을 보여주었다. 조직-선택적 작용을 갖는 유전자의 경우, T 세포 축적 및 생존은 T 세포 수용체의 제어 하에 있을 수 있으며, 따라서 관련 항원의 제시가 결핍된 조직에서는 발생하지 않는다. 본원에 제시된 접근법의 다수의 변형이 생체내 특정한 면역 세포 기능의 제어를 연구하기 위해 계획될 수 있다. 예를 들어, 종양에서 결정적 T 세포 이펙터 기능을 제어하는 유전자를 발견하기 위해 시토카인 또는 세포독성 분자의 발현을 위한 형광 리포터 (그랜자임 B, 퍼포린)를 본 발명자들의 접근법에 통합시킬 수 있다.
주요 조절 스위치의 표적화는 암 및 다른 병리상태에서 T 세포의 활성을 변형시키기 위한 새로운 접근법을 제공할 수 있다. 이러한 T 세포-기반 요법의 효능은 종양 미세환경에서 T 세포 기능을 억제하는 유전자의 shRNA-매개 침묵화에 의해 증진될 수 있다.
다른 실시양태
본 발명이 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 예시하기 위해 의도되는 것이며 이를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 속한다.
참고문헌
SEQUENCE LISTING
<110> Dana-Farber Cancer Institute
<120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING IMMUNOSUPRESSION BY TUMOR
CELLS
<130> DFCI-084/001WO 322270-2393
<140> PCT/US2014/041739
<141> 2014-06-10
<150> 61/929,821
<151> 2014-01-21
<150> 61/921,303
<151> 2013-12-27
<150> 61/833,298
<151> 2013-06-10
<160> 678
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
cgaaaccgca ggcttatgat g 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
cagactgctc agacaacagt g 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
ccacaaggaa cacttcaaat a 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
agacctctac cggtcaagct a 21
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
atagaggcta cgagaactat g 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
ccagaacatc atacccgagt a 21
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
ttagatatga tgccgcactt g 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
cccacctgtg attatggata t 21
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
ggcgagaatc ctttcactga c 21
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 10
cgagaactat ggttatggct a 21
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 11
caaataccgg accttctatg a 21
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 12
gatatctgaa gggcgagaat c 21
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 13
accggtcaag ctatgactat g 21
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 14
ttggatttgg caatggcatg a 21
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 15
ccgaaaccac tttgcagtct a 21
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 16
acctagagga gaatcacttt a 21
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
gccttcatgg aagggatatt t 21
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
cgggcctgta taccggataa t 21
<210> 19
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
gtggagccac ctacgtgttt a 21
<210> 20
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
ggaatctgac ctggacgatg a 21
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
cttcgttgta ccctcgctct t 21
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
gaagggatat ttacctctaa a 21
<210> 23
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
ccgggatatt gctgctagaa a 21
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
gcatcgcatt ggaggctata a 21
<210> 25
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
gggcctgtat accggataat g 21
<210> 26
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 26
cggaggatat ataggtggca a 21
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
atcgaatacg gtccagtagt a 21
<210> 28
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 28
tgcttccgcg tagtcagaaa t 21
<210> 29
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 29
cctgcggcaa tgtcaactat g 21
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 30
cccgaacgtc aactatggtt a 21
<210> 31
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 31
ggcgaggaga cgattcttga a 21
<210> 32
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 32
tggtacatat cctcgtaaat t 21
<210> 33
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 33
attgcaatca gtatatcatt c 21
<210> 34
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
gatcatgaac gtaaccataa a 21
<210> 35
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
tgataatagc agcaactaaa t 21
<210> 36
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 36
agcatgactg gagaggttta a 21
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 37
tgatagtcag aatcgaatta t 21
<210> 38
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 38
gaactggttc atgggtatat a 21
<210> 39
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 39
gcaagctcta agaggagtat t 21
<210> 40
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 40
cctgatcctt tgattccata t 21
<210> 41
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 41
acagatcctc ttggtattat a 21
<210> 42
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
gcacgattta atgtcaacat t 21
<210> 43
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
ctcagtccca ctacagtaat g 21
<210> 44
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
tgaccacatc cggatgcata a 21
<210> 45
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
gcctcaccac caatgagtat g 21
<210> 46
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
tgagaaatga cacaaataga g 21
<210> 47
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 47
tgcaagagtc agggctgaaa t 21
<210> 48
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
ggaagctgtc atcgtgctac t 21
<210> 49
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
gcataagatt ctgcaagagt c 21
<210> 50
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
cctcagtccc actacagtaa t 21
<210> 51
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
tcgagggtca tatccaagca t 21
<210> 52
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
gaacatcgtg acagccatga a 21
<210> 53
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 53
ccaatgagta tgacggacac a 21
<210> 54
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 54
gagggtcatg catcctgaga a 21
<210> 55
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
taggagacca accactaact g 21
<210> 56
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
gctgaaatac gtggcagtga t 21
<210> 57
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
cggatgcata agattctgca a 21
<210> 58
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 58
tctacatcga tagtctcatg a 21
<210> 59
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
ctacacctca cgatcatata a 21
<210> 60
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
tgagcgagaa tgagtacttt a 21
<210> 61
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
atcgaacatc ccagatttag g 21
<210> 62
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
taaagtgtac tggtccatta g 21
<210> 63
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
cttgtactcc agtaccataa t 21
<210> 64
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
gtatgagaca gaaggactga g 21
<210> 65
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
ccagatttag gcatctattt g 21
<210> 66
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
tcagcacttg agacttatat t 21
<210> 67
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
tacacctcac gatcatataa a 21
<210> 68
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
aacacagacg ccatgatttg c 21
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
aagatgtcaa gattgagcct t 21
<210> 70
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 70
ccctgattta accggattat g 21
<210> 71
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
agccaggtcc aattccattt c 21
<210> 72
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
cgagcgatcc ggctctttaa a 21
<210> 73
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
cttggtgaag ttcgtgcgat c 21
<210> 74
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 74
cgctctggct ttcgtgaaca t 21
<210> 75
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 75
gatgatgatg ggcaacgttc a 21
<210> 76
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 76
tcccaagagc agagctaaat c 21
<210> 77
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 77
tcttggtgaa gttcgtgcga t 21
<210> 78
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 78
acgggcatag cttcagctca a 21
<210> 79
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 79
gctcggctgg atgtgcgcga t 21
<210> 80
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 80
ttgaggctag agaggatctt g 21
<210> 81
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 81
catcaagaca tcgtgcgata t 21
<210> 82
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 82
gtgaacatgt tgttgaggct a 21
<210> 83
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 83
gtctttgtgt accgctggga a 21
<210> 84
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 84
ctagcgatgc tagcgtgtct a 21
<210> 85
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 85
gtgatgatga tgggcaacgt t 21
<210> 86
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 86
gctcaactac ggtgcagatt c 21
<210> 87
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
tcaagacatc gtgcgatatt t 21
<210> 88
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 88
gagctaagta aggtggtata t 21
<210> 89
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 89
gcgatgtact gaaggtcttt g 21
<210> 90
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 90
tcagtgatgt gtactgctac t 21
<210> 91
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 91
gtatatctcg accgatggtt c 21
<210> 92
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 92
tgatgcgagt ggccgaatat c 21
<210> 93
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 93
cctaggattt gaacaattca t 21
<210> 94
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 94
aaagattctc aaggatatag a 21
<210> 95
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 95
gagggatgtt ccatcacctt c 21
<210> 96
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 96
tacagacatc cttacacaac c 21
<210> 97
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 97
gccgaatatc tagactggga t 21
<210> 98
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 98
cggctggaag tggtaggaat a 21
<210> 99
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 99
gttcctcagt tccggatatt g 21
<210> 100
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 100
cctgagctgt aacttctgta a 21
<210> 101
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 101
tgcgaacaga gcattagcct t 21
<210> 102
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 102
tgttcctcag ttccggatat t 21
<210> 103
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 103
caccttccac agcaaggaga t 21
<210> 104
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 104
atcgtggtgc atacccaatg c 21
<210> 105
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 105
cctggatgtc tttaacaact a 21
<210> 106
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 106
cgagtagtgt gtgacggaat g 21
<210> 107
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 107
cacatctggt ttgagaccaa c 21
<210> 108
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 108
gagaagttca acagccgctt t 21
<210> 109
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 109
actgtgcagg caccatgccc t 21
<210> 110
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 110
agaagctgtt cagatctagg g 21
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 111
gtggacttca aagaattcat t 21
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 112
actacgaggc tctacattat g 21
<210> 113
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 113
agtacataat ttgaggattc t 21
<210> 114
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 114
cgaggctcta cattatgaca a 21
<210> 115
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 115
cctgtaagat cgtggtgcat a 21
<210> 116
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 116
gaaaccgcag tgcatcgtct t 21
<210> 117
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 117
cagcatcacg gattcgaatt g 21
<210> 118
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
aggatccttc agcattctta t 21
<210> 119
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 119
agctctggct gacacaccag 20
<210> 120
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 120
ccaggatcct tcagcattct t 21
<210> 121
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 121
gctgtatatt tctgcctatt a 21
<210> 122
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 122
actattgtgg ccgcaagttt g 21
<210> 123
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 123
agcgggtact accgtttatt t 21
<210> 124
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 124
ctgtatattt ctgcctatta a 21
<210> 125
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
gtgaccacct tactactcac a 21
<210> 126
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
gtttgccagg agtgacgaaa g 21
<210> 127
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 127
ccttcaccta catgggcaaa t 21
<210> 128
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 128
ccagaaggta tcatcaatat t 21
<210> 129
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 129
ccactctcta ccatccgtaa t 21
<210> 130
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 130
ccgtgccaga gagatccaca c 21
<210> 131
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 131
caataggttg ggagttgctg a 21
<210> 132
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 132
actctctacc atccgtaatt t 21
<210> 133
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 133
ccatgagttc atctggaaca a 21
<210> 134
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 134
catagctcct tctcctgaaa g 21
<210> 135
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 135
gatgactgca attacgctat c 21
<210> 136
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 136
gtcgccattt atgtcggtag t 21
<210> 137
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 137
tggaaacaac tactcccata a 21
<210> 138
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 138
gtgacccatc tgcactaatt t 21
<210> 139
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 139
gcatgatggc aaccattatg t 21
<210> 140
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 140
atcccgatat ctaacagatt t 21
<210> 141
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 141
tgtcgccgat gggatagtga t 21
<210> 142
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 142
gccactttga acttcggtat a 21
<210> 143
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 143
ccatacgata acggttacta t 21
<210> 144
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 144
cctctactgt tcactcagaa a 21
<210> 145
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 145
catacgataa cggttactat c 21
<210> 146
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 146
cgtgacccat ctgcactaat t 21
<210> 147
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 147
gcctgtttga tgatacaagt t 21
<210> 148
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 148
gaatgtaagt gagctctatg g 21
<210> 149
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 149
ccgaactgat accaacatcc a 21
<210> 150
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 150
cccatgcttt aacccaggat a 21
<210> 151
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 151
ccttggtttc acctctatct t 21
<210> 152
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 152
ccaaggacat tcaggtttca a 21
<210> 153
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 153
caggaacaga gttggctaag c 21
<210> 154
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 154
ttaacccagg atacgagaag g 21
<210> 155
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 155
actatctcag ccatggcttt g 21
<210> 156
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 156
ttcaagtggt ggcgtcctta a 21
<210> 157
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 157
gactttgggc tacatgctga a 21
<210> 158
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 158
ggcatgcgct tgcttagaat g 21
<210> 159
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 159
gcactggaga ctacgaacag t 21
<210> 160
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 160
gtggattact attaactatc t 21
<210> 161
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 161
gctcctggga acagattcat t 21
<210> 162
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 162
accatttgat cagtttcgaa t 21
<210> 163
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 163
gctgattccc aggactatat t 21
<210> 164
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 164
gtatcgctgt ataactatgt a 21
<210> 165
<211> 19
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 165
attgacctgc acctactct 19
<210> 166
<211> 19
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 166
gccgggagga aactgttgt 19
<210> 167
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 167
cctggttcaa ggacgggata t 21
<210> 168
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 168
ttcggtgtac actgctcaat c 21
<210> 169
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 169
caccgggtaa gaaggtcatt t 21
<210> 170
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 170
acttgcatgg tctccgagga a 21
<210> 171
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 171
gtaacactga ttctccttgg a 21
<210> 172
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 172
gttataacag ccagatcaca g 21
<210> 173
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 173
tagctgcaca ggatgccttc a 21
<210> 174
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 174
ggtttgccta tagccgtgga t 21
<210> 175
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 175
cctatagccg tggatacttt g 21
<210> 176
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 176
ctccgttgtc catttgcctt a 21
<210> 177
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 177
ccaccctctg aatattcctg g 21
<210> 178
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 178
catcccgaac tacaacaact t 21
<210> 179
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 179
cctttggaaa cccaagaggt a 21
<210> 180
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 180
tctgagacag aagcgtgtta t 21
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 181
gctcggttga ttgaagacaa t 21
<210> 182
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 182
ttgacaatgg tggatactat a 21
<210> 183
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 183
tcttcacctg attcaactaa a 21
<210> 184
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 184
gctctgaagt tgccaaacct t 21
<210> 185
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 185
cactgtttgt ggcgctttat g 21
<210> 186
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 186
catcgagcgc atgaattata t 21
<210> 187
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 187
cctgtatgga aggttcacaa t 21
<210> 188
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 188
tcgatgttat gtcaaaggcc 20
<210> 189
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 189
accacacaaa cttcctgtat 20
<210> 190
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
acagctcctg tcctttggaa a 21
<210> 191
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 191
gcagcgaaac tgacagagga g 21
<210> 192
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 192
acactgtttg tggcgcttta t 21
<210> 193
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 193
tgactaccac agcctatgtg a 21
<210> 194
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 194
cgagaaacag atcttggaga a 21
<210> 195
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 195
ctaaccttgc ttagcaactg t 21
<210> 196
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 196
aggaatgagc gctacacgtt c 21
<210> 197
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 197
tcttggagaa agtgaacagt a 21
<210> 198
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 198
gcgcctgtta tttcgtgagt t 21
<210> 199
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 199
gaacagttct ctacagttaa a 21
<210> 200
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
caggctattt attgcaagga t 21
<210> 201
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 201
gagcttagcc tacgcctatg a 21
<210> 202
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 202
gcaaaggcaa gagcaagaaa t 21
<210> 203
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 203
ccatggctct caacgagaaa c 21
<210> 204
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
tctatgctgc tgagatctgc t 21
<210> 205
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 205
gccgactaat gcagaacttt c 21
<210> 206
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
cgcctgttat ttcgtgagtt c 21
<210> 207
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 207
cgccgactaa tgcagaactt t 21
<210> 208
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 208
ctacctgcaa tcacgctact a 21
<210> 209
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 209
agcggagggt tcacatgtat g 21
<210> 210
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 210
caaccagtac agcactatta t 21
<210> 211
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 211
taccctttct ctggctaatt c 21
<210> 212
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 212
agcctgaagg cgaggtctaa t 21
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 213
cattggcacc cgtactatca t 21
<210> 214
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 214
gcttcagaat acgatcagat t 21
<210> 215
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
gaagactctt aaccaccaat t 21
<210> 216
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 216
atacgatcag attcgctata t 21
<210> 217
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 217
ctgtcataca tttggtctct t 21
<210> 218
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 218
gctactagcc ctgagttctt a 21
<210> 219
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 219
tataactttg tccgttctta t 21
<210> 220
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 220
ctcgctgcta aactaccaat c 21
<210> 221
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 221
gccaatcatc attccagata c 21
<210> 222
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 222
cgctccaaat acaagcacaa a 21
<210> 223
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 223
gcttagaggt tcctggataa a 21
<210> 224
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 224
cctttggttc acacaccaga a 21
<210> 225
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 225
ctgttagtga cctgacgttg a 21
<210> 226
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 226
cggatctcct atccatacat t 21
<210> 227
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 227
gtatcggaca aggctcacat t 21
<210> 228
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 228
ttcgagacac aatcgtgaga t 21
<210> 229
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 229
cggatctcct atccatacat t 21
<210> 230
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 230
ctcaagcttg tattccaact t 21
<210> 231
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 231
atataaggga ctgtctagat a 21
<210> 232
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 232
cgagtccttc acgattcata a 21
<210> 233
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 233
ccgagtcctt cacgattcat a 21
<210> 234
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 234
cgtccgactg gttgggatta t 21
<210> 235
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 235
cccagatggt acagttctga a 21
<210> 236
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 236
cgaggctctg tgggttctat a 21
<210> 237
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 237
ttgccgtgct tcggagtatt t 21
<210> 238
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 238
gatgcgattg ccgccagtat t 21
<210> 239
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 239
cctaacgaaa gagaccctga a 21
<210> 240
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 240
atattctagc tagcatattt g 21
<210> 241
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 241
ggccagagtt tgaccatata a 21
<210> 242
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 242
gagtccttca cgattcataa t 21
<210> 243
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 243
attgccgtgc ttcggagtat t 21
<210> 244
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 244
agcggaagta cggatgatag a 21
<210> 245
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 245
gaggctctgt gggttctata t 21
<210> 246
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 246
tgcccaaata ctacggcgtc t 21
<210> 247
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 247
cggcaaggac aaagtgggca t 21
<210> 248
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 248
ctagcaacac agtcgatgag g 21
<210> 249
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 249
accaaacgat gtgtacctaa a 21
<210> 250
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 250
accctgtata atggacgtga a 21
<210> 251
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 251
cctgtataat ggacgtgaag a 21
<210> 252
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 252
caccaaacga tgtgtaccta a 21
<210> 253
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 253
gaacaggtgg cacagcttaa g 21
<210> 254
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 254
cggctacagt aaccctaaga t 21
<210> 255
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 255
ctacgccaac ctcagcaact t 21
<210> 256
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 256
cggtgcctac ggctacagta a 21
<210> 257
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 257
gcttaagcag aaagtcatga a 21
<210> 258
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 258
agcgcatgag gaaccgcatt g 21
<210> 259
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 259
cctatcgaca tggagtctca g 21
<210> 260
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 260
gaagcgcatg aggaaccgca t 21
<210> 261
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 261
attcgatctc attcagtatt a 21
<210> 262
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 262
ggatcgctcg gctagaggaa a 21
<210> 263
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 263
gcggatcaag gcagagagga a 21
<210> 264
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 264
ggcatgtgct gtgatcattt a 21
<210> 265
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 265
acgcagcagt tgcaaacgtt t 21
<210> 266
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 266
gcgggctaac tgcaataaga t 21
<210> 267
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 267
cagtaaccct aagatcctaa a 21
<210> 268
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 268
gctaacgcag cagttgcaaa c 21
<210> 269
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 269
gaaagtcatg aaccacgtta a 21
<210> 270
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 270
agcaacaaca ggaaggtata t 21
<210> 271
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 271
gcatccacga acaagaccat a 21
<210> 272
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 272
ttgagaccaa gcgtcactta t 21
<210> 273
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 273
ccgcaagagc ttgattgtaa c 21
<210> 274
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 274
gctggttctg aagagtggaa a 21
<210> 275
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 275
gatattacgg aagcggttat c 21
<210> 276
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 276
gcctcattac gtcacactat t 21
<210> 277
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 277
cctcattacg tcacactatt t 21
<210> 278
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 278
acgaatacca cggtcccaaa t 21
<210> 279
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 279
gtggaaacaa ggtatcaatt t 21
<210> 280
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 280
gaagtgtgct atccgggaaa g 21
<210> 281
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 281
acttgtatga gggtcatatt g 21
<210> 282
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 282
cgaatgagaa accaatccct t 21
<210> 283
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 283
gcatcaaacc tggttcgaat g 21
<210> 284
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 284
ccctgtcaac aaagtaatca a 21
<210> 285
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 285
ggaggaaaca ggcaagataa a 21
<210> 286
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 286
tgatgcggga ccagtccatt t 21
<210> 287
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 287
tgtaatgagg acaatacgga g 21
<210> 288
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 288
tcctgaccct ctgcaacatt g 21
<210> 289
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 289
tgacatggac tgcggcatca t 21
<210> 290
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 290
cgaagcatgt aatgaggaca a 21
<210> 291
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 291
gacatcagta agaagagtaa a 21
<210> 292
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 292
tgccaagtga caggttataa a 21
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 293
tgcaacattg tcctgggaca a 21
<210> 294
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 294
atcgtcagac tgtctagaaa t 21
<210> 295
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 295
ccgtggagaa tcacaagata t 21
<210> 296
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 296
gtttatctat tggaggttaa a 21
<210> 297
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 297
gaagagtaaa gtaaatgctg t 21
<210> 298
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 298
cgccggatgt atgtggttta a 21
<210> 299
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 299
gccggatgta tgtggtttaa t 21
<210> 300
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 300
cttggtctct cccatcatat a 21
<210> 301
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 301
acagcaactg gcaccatatc t 21
<210> 302
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 302
gataccttgg gaggccgatt t 21
<210> 303
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 303
ggccaatgag atcgtgcttc t 21
<210> 304
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 304
gtagcctttg accctcaaat c 21
<210> 305
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 305
caatggagct gctgatcaac g 21
<210> 306
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 306
gacagcaact ggcaccatat c 21
<210> 307
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 307
ttggtctctc ccatcatata c 21
<210> 308
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 308
ataccttggg aggccgattt g 21
<210> 309
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 309
cctgtcagtt tcaggacttt g 21
<210> 310
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 310
tccgcaacaa ctacatgtac g 21
<210> 311
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 311
ataagctggt agaggccttt g 21
<210> 312
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 312
cggtgccgtc atctgcatca t 21
<210> 313
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 313
caagccacac ggcatcctta t 21
<210> 314
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 314
tcaagccaca cggcatcctt a 21
<210> 315
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 315
ttggacttgc ctgaacgtct t 21
<210> 316
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 316
tttgacgggc aggatcataa a 21
<210> 317
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 317
gccaatggaa acatcaagat t 21
<210> 318
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 318
gtgtagtgac tgccattatt t 21
<210> 319
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 319
ccaaggtgtg cagcttcttc a 21
<210> 320
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 320
cctgatccgg tggctgttaa t 21
<210> 321
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 321
gggctcatca agtcgcctaa a 21
<210> 322
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 322
ccgaaaggca ttctcaagaa a 21
<210> 323
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 323
gtcgcctaaa cctctgatga a 21
<210> 324
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 324
ccgaggcgat ctgtatgatt a 21
<210> 325
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 325
gaagtctcga cagcgtgaat c 21
<210> 326
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 326
tcggaccgct gtttgacttc a 21
<210> 327
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 327
tagcagcaag attgtgattg t 21
<210> 328
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 328
agtctcgaca gcgtgaatct g 21
<210> 329
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 329
cccaaggaaa ggcatcctta a 21
<210> 330
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 330
gatggcagat actcctcaat g 21
<210> 331
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 331
gggaatggat ggcagatact c 21
<210> 332
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 332
ctccctcacc tctctagaat c 21
<210> 333
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 333
tgcaatcgtc ttcgccgtca a 21
<210> 334
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 334
cattgctgtc gctgtgttct t 21
<210> 335
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 335
acaagaatgc ctacgagaat g 21
<210> 336
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 336
ttcttggtcc ttgttgcaat c 21
<210> 337
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 337
ggagcacagt gatgatcatt g 21
<210> 338
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
actgctctac aggaatctac t 21
<210> 339
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 339
ctgtcaacaa ggtctaggaa a 21
<210> 340
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 340
cctcattgct gtcgctgtgt t 21
<210> 341
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 341
tctacaggaa tctactgaaa c 21
<210> 342
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 342
caagtcctat gaccctaatt t 21
<210> 343
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 343
ggtggacacc actcagtatt a 21
<210> 344
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 344
ccaactcaac atcaccgtaa a 21
<210> 345
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 345
acacaatacc acgcatattt a 21
<210> 346
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 346
ggccgcttca aatatgaaat a 21
<210> 347
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 347
ttcactagga gtggcatatt c 21
<210> 348
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 348
catctataag ggtagtcttt c 21
<210> 349
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 349
gttattacct ctcttgtttc t 21
<210> 350
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 350
gtagtctacc ctgtctattt g 21
<210> 351
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 351
gccctgtacc tttcaaccaa t 21
<210> 352
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 352
catgtcatcg agtactcttt a 21
<210> 353
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 353
caactgatgg tgtcctatat a 21
<210> 354
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 354
ccatcattga aggtggctca t 21
<210> 355
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 355
gcttcactac tcttcctgct t 21
<210> 356
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 356
cgctcgcact ttcagcaata a 21
<210> 357
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 357
gaggatgata aagacaaagt a 21
<210> 358
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 358
gctttcctca gcccattaca a 21
<210> 359
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 359
gagatgatgg tccctggaat g 21
<210> 360
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 360
tgaccacaga ggaagtcatt a 21
<210> 361
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 361
gatgccttct tggctattga t 21
<210> 362
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 362
ccatggatgg acgagtcaat g 21
<210> 363
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 363
tgacgcgata tgggcagaac t 21
<210> 364
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 364
gctaccatga ctattgaaga g 21
<210> 365
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 365
tggcaaagct ttagatatgt c 21
<210> 366
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 366
catggatgga cgagtcaatg g 21
<210> 367
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 367
cttcggttat tgtcatccat t 21
<210> 368
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 368
tgcctgtgct ctgttgtgtt g 21
<210> 369
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 369
caaattagtg agcccggtac t 21
<210> 370
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 370
gccttgtact gtgccaaata t 21
<210> 371
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 371
catgacgtgc atcatcattt g 21
<210> 372
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 372
acttcgagac ccatttagaa t 21
<210> 373
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 373
cagaagatcc cagcagtaga t 21
<210> 374
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 374
gccaccaata acttgtatat a 21
<210> 375
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 375
atagtgatca tgaaacatat c 21
<210> 376
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 376
atatgtacgc cggtcaatta g 21
<210> 377
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 377
atgctcatac atatcacata a 21
<210> 378
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 378
tcatctccac cgttgagttt a 21
<210> 379
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 379
gatctgagaa ttaacctatg g 21
<210> 380
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 380
ccatttagaa ttacggcact a 21
<210> 381
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 381
cggttcagac agtgccatta t 21
<210> 382
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 382
caccgttgag tttaactact c 21
<210> 383
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 383
gctcaataaa ggccattact c 21
<210> 384
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 384
gagaattaac ctatggcatt t 21
<210> 385
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 385
ccacagtggt cgatacatga t 21
<210> 386
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 386
cccacatcag tgcaatgtat t 21
<210> 387
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 387
cccgaggtct agaccgaatt a 21
<210> 388
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 388
tcacagtgtg tggtgatgtt c 21
<210> 389
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 389
gctgtatcta tggagcttaa a 21
<210> 390
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 390
cctatgagca aatcacattt a 21
<210> 391
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 391
aggaatgtcg gatcaagtat t 21
<210> 392
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 392
cggctaactt tgaaggaagt t 21
<210> 393
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 393
cggatgaaga aatgaacgta a 21
<210> 394
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 394
acctagtaat actcgctacc t 21
<210> 395
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 395
ctgtatctat ggagcttaaa g 21
<210> 396
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 396
agaaatgaac gtaaccgatg a 21
<210> 397
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 397
caaacaactt aaacttggag g 21
<210> 398
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 398
tgtaattcag tcgcatttat t 21
<210> 399
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 399
ggacaattct ttgacctgat g 21
<210> 400
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 400
cgaggtctag accgaattaa t 21
<210> 401
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 401
ttccgtcact tattacgatt t 21
<210> 402
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 402
ctgtggttac cagtcagctt g 21
<210> 403
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 403
gtatgtcacc acgctgctgt a 21
<210> 404
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 404
ccctcaccta ctccaagtta t 21
<210> 405
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 405
tatgagttca cggagtttat t 21
<210> 406
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 406
cgcaacccat cgctacaaga a 21
<210> 407
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 407
catcgctaca agaagaagta t 21
<210> 408
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 408
caattggagc accaagatcc c 21
<210> 409
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 409
agtgggttca tgatccgtca g 21
<210> 410
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 410
accgttatcc gctggtctga a 21
<210> 411
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 411
gatctgagga gagattcaaa t 21
<210> 412
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 412
cttaacaagg acacgaatat t 21
<210> 413
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 413
ctctgataaa gagtcataat g 21
<210> 414
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 414
cgctgctgta taagcccatc t 21
<210> 415
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 415
cttacggtca agaaatgtat g 21
<210> 416
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 416
cattaaggac agtgtgatgg t 21
<210> 417
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 417
tccgaacaca tgctgccatt t 21
<210> 418
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 418
gccaagattg acagacacct a 21
<210> 419
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 419
agactattct gcagctataa a 21
<210> 420
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 420
ccgttatact tggaaattcg a 21
<210> 421
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 421
agtatcgaat gggacttatt c 21
<210> 422
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 422
ttatattaat gccagcttag t 21
<210> 423
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 423
atgttcatga cttgagacta t 21
<210> 424
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 424
atatgatcac agtcgtgtta a 21
<210> 425
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 425
cggtggaaag aactttctaa a 21
<210> 426
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 426
ccatatctca cttccattat a 21
<210> 427
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 427
tctcctacat ggccataata g 21
<210> 428
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 428
cggtggaaag aactttctaa a 21
<210> 429
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 429
tatcgaatgg gacttattca g 21
<210> 430
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 430
cctgtcttgt tctgatggaa a 21
<210> 431
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 431
tcgctgcagt cagtgtacag g 21
<210> 432
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 432
ggccttctac ctggcttact a 21
<210> 433
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 433
ctgcaatgat tctcctagaa c 21
<210> 434
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 434
agtggtgggt tcctgcatga c 21
<210> 435
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 435
atatgccagc tagaaataag c 21
<210> 436
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 436
gtgatgatat gccagctaga a 21
<210> 437
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 437
catatttcta cagagtttac a 21
<210> 438
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 438
tcaataatga aggccagaat a 21
<210> 439
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 439
gctgccaggt tgtggtcatc a 21
<210> 440
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 440
tgatgatatg ccagctagaa a 21
<210> 441
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 441
caaggttggc aacgattctt t 21
<210> 442
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 442
gagcctgttc caaagcacat t 21
<210> 443
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 443
ccaaagcaca ttcccactga a 21
<210> 444
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 444
cattagccga gccaaagtga t 21
<210> 445
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 445
gcctccataa ttgtcaataa t 21
<210> 446
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 446
catactgtta gtcggcttga a 21
<210> 447
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 447
atgacatgca agcgcaattg g 21
<210> 448
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 448
gcctacaggt agattagatt a 21
<210> 449
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 449
agttcaattg gtgaggcata a 21
<210> 450
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 450
ctagcaaaga gagtgatatt g 21
<210> 451
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 451
cctggtttat gatttggatt t 21
<210> 452
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 452
cgggagttac aagatcaact t 21
<210> 453
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 453
ccgtgcaaag taagttacga t 21
<210> 454
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 454
gcagaaataa tgaatcgcaa a 21
<210> 455
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 455
atcaagatca gatcgtggaa g 21
<210> 456
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 456
ttcaattggt gaggcataaa t 21
<210> 457
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 457
gcagtgtctc aaattgagaa a 21
<210> 458
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 458
tgtgggatgc tacctgataa a 21
<210> 459
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 459
ctacaggtag attagattaa t 21
<210> 460
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 460
caactttcta agcagatata a 21
<210> 461
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 461
cagtatgtta ctcgtaagaa g 21
<210> 462
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 462
gcagtatgtt actcgtaaga a 21
<210> 463
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 463
tgctaagttg tttctagaac c 21
<210> 464
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 464
cgatactatg accaccgaat g 21
<210> 465
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 465
cgagaggaat ccaccaactt t 21
<210> 466
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 466
gcgatactat gaccaccgaa t 21
<210> 467
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 467
ctaacttatt gtggtgtcat g 21
<210> 468
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 468
tcttgctgga ctctgattat g 21
<210> 469
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 469
ggctagatga gggcacaatt c 21
<210> 470
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 470
gaagacaaca cgtcgcgttt a 21
<210> 471
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 471
tacggaattg catctcctat g 21
<210> 472
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 472
cacgcggaca tctatgacaa a 21
<210> 473
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 473
ttaccacata ccgcgtcatc t 21
<210> 474
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 474
ccctacagca atgtgtccaa t 21
<210> 475
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 475
gactttgtcg tccgcatgat g 21
<210> 476
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 476
agatcagtgg gacacaacag g 21
<210> 477
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 477
tggtgttcaa tcgcatacta t 21
<210> 478
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 478
gtaattacat cccagaaaca c 21
<210> 479
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 479
cggttagatg agcttgagaa a 21
<210> 480
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 480
ccagtagtag tgcctgaagt a 21
<210> 481
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 481
taacccgaat gtgcaccata a 21
<210> 482
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 482
cccaactgta accagagata c 21
<210> 483
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 483
ccactgtaga aatgacaaga a 21
<210> 484
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 484
cctccgtcgt agtattcatg t 21
<210> 485
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 485
gccagtggtg aagagacttc t 21
<210> 486
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 486
ctcggcacac ggagattcta a 21
<210> 487
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 487
gacagtatcc caaaggttat t 21
<210> 488
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 488
gagtgcgctt gtattacata g 21
<210> 489
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 489
ctaagtgata gtgcaatctt t 21
<210> 490
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 490
tgcctaagtg atagtgcaat c 21
<210> 491
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 491
tttcgagctg ctggagcact a 21
<210> 492
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 492
tcgagctgct ggagcactac g 21
<210> 493
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 493
tcgccaacgg aactgcttct t 21
<210> 494
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 494
acttctggct ggagacctca t 21
<210> 495
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 495
gcgagacctt cgactgcctt t 21
<210> 496
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 496
cgacactcac ttccgcacct t 21
<210> 497
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 497
ctacctgagt tccttcccct t 21
<210> 498
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 498
ttccgctccc actccgatta c 21
<210> 499
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 499
taacccggta ctccgtgact a 21
<210> 500
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 500
tactccgtga ctacctgagt t 21
<210> 501
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 501
cttccgctcc cactccgatt a 21
<210> 502
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 502
gcgcgacagt cgccaacgga a 21
<210> 503
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 503
tggacgcctg cggcttctat t 21
<210> 504
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 504
cgcatccctc ttaacccggt a 21
<210> 505
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 505
tacatattcc cagtatcttt g 21
<210> 506
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 506
gcgccttatt atttcttatt a 21
<210> 507
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 507
ccgtgactac ctgagttcct t 21
<210> 508
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 508
ggagggtctc tggcttcatt t 21
<210> 509
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 509
ttcgcgctca gcgtgaagat g 21
<210> 510
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 510
atccctctta acccggtact c 21
<210> 511
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 511
cgagaagatt ccgctggtac t 21
<210> 512
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 512
gctgcaggag agcggattct a 21
<210> 513
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 513
ggctaggaga ctcgccttaa a 21
<210> 514
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 514
gctaggagac tcgccttaaa t 21
<210> 515
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 515
gagagcttac tacatctatt c 21
<210> 516
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 516
gggagttcct ggatcagtat g 21
<210> 517
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 517
caagagagct tactacatct a 21
<210> 518
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 518
cagtatgatg ctccacttta a 21
<210> 519
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 519
caagctggtg caccactaca t 21
<210> 520
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 520
acctggactc ctatgagaaa g 21
<210> 521
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 521
cttcttcacg ttgagcgtca a 21
<210> 522
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 522
tcgggagttc ctggatcagt a 21
<210> 523
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 523
tgcaggagag cggattctac t 21
<210> 524
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 524
cctggtggga caataccttt g 21
<210> 525
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 525
gatcagtatg atgctccact t 21
<210> 526
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 526
tcttcacgtt gagcgtcaag a 21
<210> 527
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 527
cgcttcgact gtgtactcaa g 21
<210> 528
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 528
ggagcaaaag ggtcagaggg g 21
<210> 529
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 529
agtgggactt tggaagcttg t 21
<210> 530
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 530
catctggact gactcggaaa t 21
<210> 531
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 531
atgctgcggg tggagaaatt t 21
<210> 532
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 532
tatctgaata tttctcaagt g 21
<210> 533
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 533
tttacctgag ttagccgaaa t 21
<210> 534
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 534
gttaactcat acatcaccat t 21
<210> 535
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 535
cctataccat aactctatta c 21
<210> 536
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 536
ctcaactatg atcccattac c 21
<210> 537
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 537
agacctccaa gtcctcctgt a 21
<210> 538
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 538
gctgtggtta gacaatgtat a 21
<210> 539
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 539
tattggcata atagcgtata t 21
<210> 540
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 540
gcttgtttca tcctgaggaa a 21
<210> 541
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 541
tcctcaacta tgatcccatt a 21
<210> 542
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 542
gcagaagcta aggacgaatt t 21
<210> 543
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 543
cagaataaca ttgttcacct t 21
<210> 544
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 544
tgcccagcgc agacttaatg a 21
<210> 545
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 545
cgtgacactc tgggaaatgt t 21
<210> 546
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 546
gtgtcccacc atatctcatc c 21
<210> 547
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 547
agtagcaata ccggatcact g 21
<210> 548
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 548
gcgggaagta tctgtcatga t 21
<210> 549
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 549
agaggatgcg aggcatttcc a 21
<210> 550
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 550
ggacagagag aaggcaacgt t 21
<210> 551
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 551
agaattgggt gtacaagata c 21
<210> 552
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 552
ccacctatta tctgcaactc t 21
<210> 553
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 553
gcctctgatg tgtggatgtt t 21
<210> 554
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 554
tgcagaggat gcgaggcatt t 21
<210> 555
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 555
tggcgtgaca ctctgggaaa t 21
<210> 556
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 556
cagacttaat gaagccctga a 21
<210> 557
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 557
gtgttgtaca tcgagggtta t 21
<210> 558
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 558
ccagaacttc ggcgtacaag a 21
<210> 559
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 559
gaagtatcag cggtatcatt t 21
<210> 560
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 560
atggattgtt atcgcttata t 21
<210> 561
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 561
gcttggaaag ggtcttatta a 21
<210> 562
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 562
attgaatccc ttgagcaaat t 21
<210> 563
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 563
ccttatcaaa ccctattgaa t 21
<210> 564
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 564
ccaaagatca agaacccatt t 21
<210> 565
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 565
tagaggtaat gttctcattg a 21
<210> 566
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 566
accggattgg ttacgagata g 21
<210> 567
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 567
acctggtgca ggaccattaa c 21
<210> 568
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 568
tagactttct agccgtaaat c 21
<210> 569
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 569
ctagactttc tagccgtaaa t 21
<210> 570
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 570
cctcaggatg agtcatcaga t 21
<210> 571
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 571
cctggtataa ggtcatatta a 21
<210> 572
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 572
gctcagaatc ttattgatga t 21
<210> 573
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 573
gccctaacag tagatacatt g 21
<210> 574
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 574
cttactcaca tggcaattat t 21
<210> 575
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 575
gcacaactga agcatcactc t 21
<210> 576
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 576
gcacaagtgg atgaactgaa a 21
<210> 577
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 577
ttacggttca agagcacaaa c 21
<210> 578
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 578
taagagccta gacaaagtga t 21
<210> 579
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 579
agccatgtgt atgaagaata t 21
<210> 580
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 580
tccaggagcc catacaagta a 21
<210> 581
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 581
ataaactaac ttactcacat g 21
<210> 582
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 582
gccgccacat ttcgttgtaa a 21
<210> 583
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 583
gcacttcctt atgctatgaa t 21
<210> 584
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 584
gccttaagat atgcaatgtt a 21
<210> 585
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 585
ctgaaaggaa taatggtcag a 21
<210> 586
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 586
ctccttgtaa atgatacaca a 21
<210> 587
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 587
ctttgcctgt catatagttt g 21
<210> 588
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 588
tcgagccatg tgtatgaaga a 21
<210> 589
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 589
atccctagca attacgtagt g 21
<210> 590
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 590
tggttatatc cctagcaatt a 21
<210> 591
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 591
tatgcttcac tcggcatgtt t 21
<210> 592
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 592
attccagata cggttactca a 21
<210> 593
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 593
tttaagaagg gtgaacgatt t 21
<210> 594
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 594
cacgaccaga gctcagtttg a 21
<210> 595
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 595
caggtatggt aaaccgtgaa g 21
<210> 596
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 596
ggagtggaac atgctacagt t 21
<210> 597
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 597
cctcattctc agtggtgtca a 21
<210> 598
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 598
tcgagaatca ttgcgactag a 21
<210> 599
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 599
ccaggtacaa tgatgccaga a 21
<210> 600
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 600
gcggaaagat tacttctgaa t 21
<210> 601
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 601
gctgctctgt atggtcgatt t 21
<210> 602
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 602
ccttgtatga ttatgaagct a 21
<210> 603
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 603
gccagtcatt atggagtgga a 21
<210> 604
<211> 2466
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 604
gtgtccggcc aagcggcgcc ctgaaggcgt gtccggccgc agcttaggct ctccgggagt 60
ccccggagag taggggcggc cggcggcgct agtcttctgg ggagcgccgg gtgcacaccg 120
gaccactgcg ggaggcctag ggccgagggc cgaggagctg gcctgcgccc ggcgaccccg 180
gcttccctcc gcagtcgccc aggcgtccct tcccccctac agccgagcgg cgccgggcgc 240
aggcgcattg ggcgcccccg gcagcccccg cggcccgccc cgtccgctgc ccgtccgagg 300
aggcggaggg cgatgacgtc atcgagcggg gcgacgggca ttgggcgcca ttttgaaaag 360
ggaaaaaaat ccctccccgg cggcggcggc ggcggcggcg gcgccggcgg tggtggcggc 420
cccggggctg agcgctcggc tgcagcggcg cggaggccgt ctccctggtc tgccgcggtc 480
cccgcccgtc ccgccgccgg ctgccatggc aggagccgga ggcggcggct gccccgcggg 540
cggcaacgac ttccagtggt gcttctcgca ggtcaagggg gccatcgacg aggacgtggc 600
cgaagcggac atcatttcca ccgttgagtt taattactct ggagatcttc ttgcaacagg 660
agacaagggc ggcagagttg ttatttttca gcgtgaacaa gagaataaaa gccgccctca 720
ttctagggga gaatataatg tttacagcac ctttcaaagt catgaaccgg agtttgacta 780
tttgaaaagt ctagaaattg aggaaaaaat taataaaatt aggtggttac cacaacagaa 840
tgctgctcat tttctactgt ctacaaatga taaaactata aaattatgga aaataagtga 900
acgggataaa agagcagaag gttataacct gaaagacgaa gatggaagac ttcgagaccc 960
atttaggatc acggcgctac gggtcccaat attgaagccc atggatctta tggtagaagc 1020
gagtccacgg cgaatttttg caaatgctca cacatatcat ataaattcca tttcagtaaa 1080
tagtgatcat gaaacatatc tttctgcaga tgacctgaga attaatttat ggcacttaga 1140
aatcacagat agaagcttta acatcgtgga catcaagcct gctaacatgg aggagctgac 1200
cgaagtcatc actgcagccg agttccaccc gcaccagtgc aacgtgttcg tctacagcag 1260
tagcaaaggg accatccgcc tgtgtgacat gcgctcctcg gccctgtgcg acagacactc 1320
caagtttttt gaagagcctg aagatcccag cagtaggtcc ttcttctcag aaataatttc 1380
atccatatcc gatgtaaaat tcagtcatag tgggcggtac atgatgacca gagactacct 1440
gtcggtgaag gtgtgggacc tcaacatgga gagcaggccg gtggagaccc accaggtcca 1500
cgagtacctg cgcagcaagc tctgctctct ctatgagaac gactgcatct ttgacaagtt 1560
tgagtgttgc tggaacggtt cggatagcgc catcatgacc gggtcctata acaacttctt 1620
caggatgttt gatagagaca cgcggaggga tgtgaccctg gaggcctcga gagagagcag 1680
caaaccgcgc gccagcctca aaccccggaa ggtgtgtacg gggggtaagc ggaggaaaga 1740
cgagatcagt gtggacagtc tggacttcaa caagaagatc ctgcacacag cctggcaccc 1800
cgtggacaat gtcattgccg tggctgccac caataacttg tacatattcc aggacaaaat 1860
caactagaga cgcgaacgtg aggaccaagt cttgtcttgc atagttaagc cggacatttt 1920
tctgtcagag aaaaggcatc attgtccgct ccattaagaa cagtgacgca cctgctactt 1980
cccttcacag acacaggaga aagccgcctc cgctggaggc ccggtgtggt tccgcctcgg 2040
cgaggcgcga gacaggcgct gctgctcacg tggagacgct ctcgaagcag agttgacgga 2100
cactgctccc aaaaggtcat tactcagaat aaatgtattt atttcagtcc gagccttcct 2160
ttccaattta tagaccaaaa aattaacatc caagagaaaa gttattgtca gataccgctc 2220
tttctccaac tttccctctt tctctgccat cacacttggg ccttcactgc agcgtggtgt 2280
ggccaccgtc cgtgtcctct cggccttcct ccgagtccag gtggactctg tggatgtgtg 2340
gatgtggccc gagcaggctc aggcggcccc actcacccac agcatccgcc gccacccctt 2400
cgggtgtgag cgctcaataa aaacaacaca ctataaagtg tttttaaatc caaaaaaaaa 2460
aaaaaa 2466
<210> 605
<211> 4665
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 605
ggaaagtcca ccttccccaa caaggccagc ctgggaacat ggagtggcag cggccgcagc 60
caatgagaga gcaaacgcgc ggaaagtttg ctcaatgggc gatgtccgag ataggctgtc 120
actcaggtgg cagcggcaga ggccgggctg agacgtggcc aggggaacac ggctggctgt 180
ccaggccgtc ggggcggcag tagggtccct agcacgtcct tgccttcttg ggagctccaa 240
gcggcgggag aggcaggcgt cagtggctgc gcctccatgc ctgcgcgcgg ggcgggacgc 300
tgatggagcg cgccatcagc ccggggctgc tggtacgggc gctgctgctg ctgctgctgc 360
tgctggggct cgcggcaagg acggtggccg cggggcgcgc ccgtggcctc ccagcgccga 420
cggcggaggc ggcgttcggc ctcggggcgg ccgctgctcc cacctcagcg acgcgagtac 480
cggcggcggg cgccgtggct gcggccgagg tgactgtgga ggacgctgag gcgctgccgg 540
cagccgcggg agagcaggag cctcggggtc cggaaccaga cgatgagaca gagttgcgac 600
cgcgcggcag gtcattagta attatcagca ctttagatgg gagaattgct gccttggatc 660
ctgaaaatca tggtaaaaag cagtgggatt tggatgtggg atccggttcc ttggtgtcat 720
ccagccttag caaaccagag gtatttggga ataagatgat cattccttcc ctggatggag 780
ccctcttcca gtgggaccaa gaccgtgaaa gcatggaaac agttcctttc acagttgaat 840
cacttcttga atcttcttat aaatttggag atgatgttgt tttggttgga ggaaaatctc 900
tgactacata tggactcagt gcatatagtg gaaaggtgag gtatatctgt tcagctctgg 960
gttgtcgcca atgggatagt gacgaaatgg aacaagagga agacatcctg cttctacagc 1020
gtacccaaaa aactgttaga gctgtcggac ctcgcagtgg caatgagaag tggaatttca 1080
gtgttggcca ctttgaactt cggtatattc cagacatgga aacgagagcc ggatttattg 1140
aaagcacctt taagcccaat gagaacacag aagagtctaa aattatttca gatgtggaag 1200
aacaggaagc tgccataatg gacatagtga taaaggtttc ggttgctgac tggaaagtta 1260
tggcattcag taagaaggga ggacatctgg aatgggagta ccagttttgt actccaattg 1320
catctgcctg gttacttaag gatgggaaag tcattcccat cagtcttttt gatgatacaa 1380
gttatacatc taatgatgat gttttagaag atgaagaaga cattgtagaa gctgccagag 1440
gagccacaga aaacagtgtt tacttgggaa tgtatagagg ccagctgtat ctgcagtcat 1500
cagtcagaat ttcagaaaag tttccttcaa gtcccaaggc tttggaatct gtcactaatg 1560
aaaacgcaat tattccttta ccaacaatca aatggaaacc cttaattcat tctccttcca 1620
gaactcctgt cttggtagga tctgatgaat ttgacaaatg tctcagtaat gataagtttt 1680
ctcatgaaga atatagtaat ggtgcacttt caatcttgca gtatccatat gataatggtt 1740
attatctacc atactacaag agggagagga acaaacgaag cacacagatt acagtcagat 1800
tcctcgacaa cccacattac aacaagaata tccgcaaaaa ggatcctgtt cttcttttac 1860
actggtggaa agaaatagtt gcaacgattt tgttttgtat catagcaaca acgtttattg 1920
tgcgcaggct tttccatcct catcctcaca ggcaaaggaa ggagtctgaa actcagtgtc 1980
aaactgaaaa taaatatgat tctgtaagtg gtgaagccaa tgacagtagc tggaatgaca 2040
taaaaaactc tggatatata tcacgatatc taactgattt tgagccaatt caatgcctgg 2100
gacgtggtgg ctttggagtt gtttttgaag ctaaaaacaa agtagatgac tgcaattatg 2160
ctatcaagag gatccgtctc cccaataggg aattggctcg ggaaaaggta atgcgagaag 2220
ttaaagcctt agccaagctt gaacacccgg gcattgttag atatttcaat gcctggctcg 2280
aagcaccacc agagaagtgg caagaaaaga tggatgaaat ttggctgaaa gatgaaagca 2340
cagactggcc actcagctct cctagcccaa tggatgcacc atcagttaaa atacgcagaa 2400
tggatccttt cgctacaaaa gaacatattg aaatcatagc tccttcacca caaagaagca 2460
ggtctttttc agtagggatt tcctgtgacc agacaagttc atctgagagc cagttctcac 2520
cactggaatt ctcaggaatg gaccatgagg acatcagtga gtcagtggat gcagcataca 2580
acctccagga cagttgcctt acagactgtg atgtggaaga tgggactatg gatggcaatg 2640
atgaggggca ctcctttgaa ctttgtcctt ctgaagcttc tccttatgta aggtcaaggg 2700
agagaacctc ctcttcaata gtatttgaag attctggctg tgataatgct tccagtaaag 2760
aagagccgaa aactaatcga ttgcatattg gcaaccattg tgctaataaa ctaactgctt 2820
tcaagcccac cagtagcaaa tcttcttctg aagctacatt gtctatttct cctccaagac 2880
caaccacttt aagtttagat ctcactaaaa acaccacaga aaaactccag cccagttcac 2940
caaaggtgta tctttacatt caaatgcagc tgtgcagaaa agaaaacctc aaagactgga 3000
tgaatggacg atgtaccata gaggagagag agaggagcgt gtgtctgcac atcttcctgc 3060
agatcgcaga ggcagtggag tttcttcaca gtaaaggact gatgcacagg gacctcaagc 3120
catccaacat attctttaca atggatgatg tggtcaaggt tggagacttt gggttagtga 3180
ctgcaatgga ccaggatgag gaagagcaga cggttctgac cccaatgcca gcttatgcca 3240
gacacacagg acaagtaggg accaaactgt atatgagccc agagcagatt catggaaaca 3300
gctattctca taaagtggac atcttttctt taggcctgat tctatttgaa ttgctgtatc 3360
cattcagcac tcagatggag agagtcagga ccttaactga tgtaagaaat ctcaaatttc 3420
caccattatt tactcagaaa tatccttgtg agtacgtgat ggttcaagac atgctctctc 3480
catcccccat ggaacgacct gaagctataa acatcattga aaatgctgta tttgaggact 3540
tggactttcc aggaaaaaca gtgctcagac agaggtctcg ctccttgagt tcatcgggaa 3600
caaaacattc aagacagtcc aacaactccc atagcccttt gccaagcaat tagccttaag 3660
ttgtgctagc aaccctaata ggtgatgcag ataatagcct acttcttaga atatgcctgt 3720
ccaaaattgc agacttgaaa agtttgttct tcgctcaatt tttttgtgga ctactttttt 3780
tatatcaaat ttaagctgga tttgggggca taacctaatt tgagccaact cctgagtttt 3840
gctatactta aggaaagggc tatctttgtt ctttgttagt ctcttgaaac tggctgctgg 3900
ccaagcttta tagccctcac catttgccta aggaggtagc agcaatccct aatatatata 3960
tatagtgaga actaaaatgg atatattttt ataatgcaga agaaggaaag tccccctgtg 4020
tggtaactgt attgttctag aaatatgctt tctagagata tgatgatttt gaaactgatt 4080
tctagaaaaa gctgactcca tttttgtccc tggcgggtaa attaggaatc tgcactattt 4140
tggaggacaa gtagcacaaa ctgtataacg gtttatgtcc gtagttttat agtcctattt 4200
gtagcattca atagctttat tccttagatg gttctagggt gggtttacag ctttttgtac 4260
ttttacctcc aataaaggga aaatgaagct ttttatgtaa attggttgaa aggtctagtt 4320
ttgggaggaa aaaagccgta gtaagaaatg gatcatatat attacaacta acttcttcaa 4380
ctatggactt tttaagccta atgaaatctt aagtgtctta tatgtaatcc tgtaggttgg 4440
tacttccccc aaactgatta taggtaacag tttaatcatc tcacttgcta acatgttttt 4500
atttttcact gtaaatatgt ttatgtttta tttataaaaa ttctgaaatc aatccatttg 4560
ggttggtggt gtacagaaca cacttaagtg tgttaacttg tgacttcttt caagtctaaa 4620
tgatttaata aaactttttt taaattaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 4665
<210> 606
<211> 9604
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 606
ctcggtgagc gcgccgagga agagaggcga gcggagagtg gaggaggagg cggcggcggc 60
gggagcggtc cccaggaatg tcgctgccgc cgccaccgcc ggggccgctg ccgttgagga 120
ggagacggag gagaccgacg ttgttaggaa gatgatccct atgatcttga agatgtttct 180
gcacagaaat gagggaaata caaagaacca aatacagttc tgaaatttgg gatctgtatt 240
ttgagatgat tttattttca gaatgagaag catatctggt tacctttatg aatgtagaga 300
catgagaaga gagttatgat ggcaaaaaac aaagagcctc gtcccccatc ctataccatc 360
agtatagttg gactctctgg gactgaaaaa gacaaaggta actgtggagt tggaaagtct 420
tgtttgtgca atagatttgt acgctcaaaa gcagatgaat attatccaga gcatacttct 480
gtgcttagca ccattgactt tggaggacga gtagtaaaca atgatcactt tttgtactgg 540
ggtgacataa tacaaaatag tgaagatgga gtagaatgca aaattcatgt cattgaacaa 600
acagagttca ttgatgacca gactttcttg cctcatcgga gtacgaattt gcaaccatat 660
ataaaacgtg cagctgcatc taaattgcag tcagcagaaa aactaatgta catttgcact 720
gatcagctag gcttagaaca agactttgaa cagaagcaaa tgcctgaagg gaagctcaac 780
gtagatggat ttttattatg cattgatgta agtcaaggat gcaataggaa gtttgatgat 840
caacttaaat ttgtgaataa cctttttgtc cagttatcaa aatcaaaaaa acctgtaata 900
atagcagcaa ctaaatgtga tgaatgcgtg gatcattatc ttagagaagt tcaggcattt 960
gcttcaaata aaaagaacct tcttgtagtg gaaacatcag cacgatttaa tgtcaacatt 1020
gaaacatgtt ttactgcact ggtacaaatg ttggataaaa ctcgtagcaa gcctaaaatt 1080
attccctatt tggatgctta taaaacacag agacaacttg ttgtcacagc aacagataag 1140
tttgaaaaac ttgtgcagac tgtgagagat tatcatgcaa cttggaaaac tgttagtaat 1200
aaattaaaaa atcatcctga ttatgaagaa tacatcaact tagagggaac aagaaaggcc 1260
agaaatacat tctcaaaaca tatagaacaa cttaaacagg aacatataag aaaaaggaga 1320
gaagagtata taaatacttt accaagagct tttaacactc ttttgccaaa tctagaagag 1380
attgaacatt tgaattggtc agaagctttg aagttaatgg aaaagagagc agatttccag 1440
ttatgttttg tggtgctaga aaaaactcct tgggatgaaa ctgaccatat agacaaaatt 1500
aatgataggc ggattccatt tgacctcctg agcactttag aagctgaaaa agtctatcag 1560
aaccatgtac agcatctgat atccgagaag aggagggtgg aaatgaagga aaaattcaaa 1620
aagactttgg aaaaaattca attcatttca ccagggcagc catgggagga agttatgtgc 1680
tttgttatgg aggatgaagc ctacaaatat atcactgagg ctgatagcaa agaggtatat 1740
ggtaggcatc agcgagaaat agttgaaaaa gccaaagaag agtttcaaga aatgcttttt 1800
gagcattctg aactttttta tgatttagat cttaatgcaa cacctagttc agataaaatg 1860
agtgaaattc atacagttct gagtgaagaa cctagatata aagctttaca gaaacttgca 1920
cctgataggg aatcccttct acttaagcat ataggatttg tttatcatcc cactaaagaa 1980
acatgtctta gtggccaaaa ttgtacagac attaaagtgg agcagttact tgctagtagt 2040
cttttacagt tggatcatgg ccgcttaaga ttatatcacg atagtaccaa tatagataaa 2100
gttaaccttt ttattttagg gaaggatggc cttgcccaag aactagcaaa tgagataagg 2160
acacaatcca ctgatgatga gtatgcctta gatggaaaaa tttatgaact tgatcttcgg 2220
ccggttgatg ccaaatcgcc ttactttttg agtcagttat ggactgccgc ctttaaacca 2280
catgggtgct tctgtgtatt taattccatt gagtcattga gttttattgg ggaatttatt 2340
gggaaaataa gaactgaagc ttctcagatc agaaaagata aatacatggc taatcttcca 2400
tttacattaa ttctggctaa tcagagagat tccattagta agaatctacc aattctcagg 2460
caccaagggc agcagttggc aaacaagttg caatgtcctt ttgtagatgt acctgctggt 2520
acatatcctc gtaaatttaa tgaaacccaa ataaagcaag ctctcagagg agtattggaa 2580
tcagttaaac acaatttgga tgtggtgagc ccaattcctg ccaataagga cttatcagaa 2640
gctgacttga gaattgtcat gtgcgccatg tgtggagatc catttagtgt ggatcttatt 2700
ctttcaccct tccttgattc tcattcttgc agtgctgctc aagctggaca gaataattcc 2760
ctaatgcttg ataaaatcat tggtgaaaaa aggaggcgaa tacagatcac aatattatca 2820
taccactctt caattggagt aagaaaagat gaactagttc atgggtatat attagtttac 2880
tctgcaaaac ggaaagcttc gatgggaatg cttcgagcat ttctatcaga agttcaagac 2940
accattcctg tacagctggt ggcagttact gacagccaag cagatttttt tgaaaatgag 3000
gctatcaaag agttaatgac tgaaggagaa cacattgcaa ctgagatcac tgctaaattt 3060
acagcactgt attctttatc tcagtatcat cggcaaactg aggtctttac tctgtttttt 3120
agtgatgttc tagagaaaaa aaatatgata gaaaattctt atttgtctga taatacaagg 3180
gaatcaaccc atcaaagtga agatgttttt ctaccatctc ccagagactg ttttccctat 3240
aataactacc ctgattcaga tgatgacaca gaagcaccac ctccttatag tccaattggg 3300
gatgatgtac agttgcttcc aacacctagt gaccgttcca gatatagatt agatttggaa 3360
ggaaatgagt atcctattca tagtacccca aactgtcatg accatgaacg caaccataaa 3420
gtgcctccac ctattaaacc taaaccagtt gtacctaaga caaatgtgaa aaaactcgat 3480
ccaaaccttt taaaaacaat tgaagctggt attggtaaaa atccaagaaa gcagacttcc 3540
cgggtgcctt tggcacatcc tgaagatatg gatccttcag ataactatgc ggaacccatt 3600
gatacaattt tcaaacagaa gggctattct gatgagattt atgttgtccc agatgatagt 3660
caaaatcgta ttaaaattcg aaactcattt gtaaataaca cccaaggaga tgaagaaaat 3720
gggttttctg atagaacctc aaaaagtcat ggggaacgga ggccttcaaa atacaaatat 3780
aaatctaaaa ccttgtttag taaagccaag tcatactata gaagaacaca ttcagatgcc 3840
agtgatgatg aggctttcac cacttctaaa acaaaaagaa aaggaagaca tcgtggaagt 3900
gaagaagatc cacttctttc tcctgttgaa acttggaaag gtggtattga taatcctgca 3960
atcacttctg accaggagtt agatgataag aagatgaaga agaaaaccca caaagtgaaa 4020
gaagataaaa agcagaaaaa gaaaactaag aacttcaatc caccaacacg tagaaattgg 4080
gaaagtaatt actttgggat gcccctccag gatctggtta cagctgagaa gcccatacca 4140
ctatttgttg agaaatgtgt ggaatttatt gaagatacag ggttatgtac cgaaggactc 4200
taccgtgtca gcgggaataa aactgaccaa gacaatattc aaaagcagtt tgatcaagat 4260
cataatatca atctagtgtc aatggaagta acagtaaatg ctgtagctgg agcccttaaa 4320
gctttctttg cagatctgcc agatccttta attccatatt ctcttcatcc agaactattg 4380
gaagcagcaa aaatcccgga taaaacagaa cgtcttcatg ccttgaaaga aattgttaag 4440
aaatttcatc ctgtaaacta tgatgtattc agatacgtga taacacatct aaacagggtt 4500
agtcagcaac ataaaatcaa cctaatgaca gcagacaact tatccatctg tttttggcca 4560
accttgatga gacctgattt tgaaaatcga gagtttctgt ctactactaa gattcatcaa 4620
tctgttgttg aaacattcat tcagcagtgt cagtttttct tttacaatgg agaaattgta 4680
gaaacgacaa acattgtggc tcctccacca ccttcaaacc caggacagtt ggtggaacca 4740
atggtgccac ttcagttgcc gccaccattg caacctcagc tgatacaacc acaattacaa 4800
acggatcctc ttggtattat atgagtagga agtgattgca aacaggctgg atttggacaa 4860
aaagcaaatc tagacatgca tgtttcaggg ttcagtagta tacttcatgt ttcatacaga 4920
taattcacat tcaaaattac attttctctt tgaactagat ggtattcctt attcacttac 4980
attacaaatc taagaccatg tgataagcat gactggagag gtttaatttt tataaacaaa 5040
aatagctata aagtacaaag ctgctgctgc atgcaacctt attgcaatca gtatatcatt 5100
cctgtggcaa tttctgtcac cttatattgt gaataaaatt tttctataga aattaaatga 5160
tttaaaaact cacctatatg aaacatttaa tgcttttcag cctgctttct ggctgatttt 5220
gttatttgat gtgctaattt gggcaactta atttacattc tggcagtcgg tgtagataac 5280
taaaagccca gttaagtatt ttataatttc aggctactga ggccatgctt gggatgttgt 5340
ttgaaagaaa gaaaaaatac acttgacata tttcacattt ctgtaccttc atctttactt 5400
ccaagtaaac ccgtggatga tttgatgagg gataaatgaa cctatttctt ttacacacat 5460
accaaggaca tgcttgtggc taaagtgagt tgataatgtt gtgcaaagga tagttgtcac 5520
caactcattt ctttatggtc cataatgaaa taaaaatttt gtatactgtt aattctgtaa 5580
acagatgcat gttcaaaaga tctatgatgg tcttgtaatc ttaatctaat atattttaga 5640
tattttaatt ttttccctct tggggaacac atttagtata gtgtagaaaa tacttccatg 5700
acattttcat ataaggttat ataacttttc atacataaac atgaaatttg ttgtagaaaa 5760
ttctttaaac caaacattta aatctaggac ttcaatttaa tttgttcctt gaatctattt 5820
ttatgtggcc cttaaaaaat atccaaaaaa cccattgcta atatagcaat aaaaatactt 5880
tgggtactga cagactcttt ggagtgttta tattacaaat ttgtattcat attcttttct 5940
gtgatgtgtt gtactaaaat ccaaaatggc ttttgcacca tttttaagcc aattttttcc 6000
tttgatgttg gtaccagaat tactataagt gactgctgct tttgggggta aacattttgt 6060
tagtgaagat aaaaccagaa cactaaatta tggataaaat tttcagaata ggtggcacag 6120
gtaaatttca ctaggttata ttttgtgtag taaagaaaaa aattatttgg tcaatgttat 6180
cttaattcat actacaattt aagattatct tatgtgtatt atagtaaata gatgattttc 6240
agattcaagg ctcctaagag tttgatttgc tctgtttttt cctaaaataa atattgtctc 6300
tcccaactgt taagttctag gtattgtact tccaatttta acttcagaac caagatgttg 6360
gcatgaacca ggctgctgtt gaagtacatg tatattataa attatcttat ttgtgttata 6420
ctcttacatg ttatcttttc taagaaaaca aagtccctat tattcctatt gcaaagcaca 6480
caggaattaa gaaagtacag taatttttaa aaaaaaatcc ggtaaatgta gtattcttaa 6540
cctgttctat attacttata cctattgtct atatagcttt aatttatagt tgtcagttta 6600
actattggca tgtctggcaa agaaaattaa actttaagag ttttataaac tgtttctagg 6660
ttgctaaaga atttattttt ctactatata tggtatagac aaagcatcaa actatgtaca 6720
ggaaaaaagc ctgactattt ctatttggaa gtaggctgaa aagagaattt tcaaaactgt 6780
tcgtgtcttc agttcattct gtcataactt tgctattgta atatgtgaat accagtttat 6840
ttaagctgtt ctcttttata ctgtattaat ttaatgttca tctgcgttta gtaccatttt 6900
tgttattaaa actggcattt accgtttttc acattaaccc accttgcacc ttcccccaaa 6960
cttatctcca cttttctatg cattctatca ttgatttgac acacttcata gtgagtcatt 7020
taaatactct acgtttggtt caattaacca gtaggttaca gttattgaaa attaaagtac 7080
agtttaaagc tcagtctgtt acactgaatt gattgtgttt gtttttgcca agggtttaga 7140
tatgctttta aatattagaa acatctaaga acagaataac ataattaaac ttttttctgg 7200
taagttactg gaaggtttca ctgtttaggg acctatcata tgagacttct taaaggatta 7260
aaagaatagg atagtctcat aattgtgagt aaacatcaag gcattatatt ttacaatact 7320
gaataaaatt tcatctacac acatgttgcc attgtttcat ttaaggttca gtgcttatag 7380
ttaactacaa tattggacct aacaggatct agattagcaa tataaagaag catagtggta 7440
ctctgtttca cactttcagt agatttatta gaagtcaaat tctattcaac agacacttat 7500
taggatatac aactaattta agaataaaat tccaggcaca atatattttt tttaaatggt 7560
atttgttagt agtgcttctt ccccttaaca tttacagtgt aaatactgca ggtaaccgca 7620
atctaagtta gccaaaaagc agcttttttt cccatactgt atgtaaataa tgtagacctg 7680
ggtttttttg tttatttggg tttgtttttt tttttgaggt actggaatct aattaatatc 7740
tcttaggtat caacaaaagg gaacaattgg aatgagaatt taggccttag cttccatggt 7800
gatttttagt tttttataca gtaataattg tgatgctatt tgtcaactgg atataaatac 7860
acatataatt ttaaaaagtc aaaagtgctt ttgtttcttt gtttaatgta atttttgtgc 7920
ttcacctaca ggatgctgca gtaaattaaa tatcagtgaa gcttctgatg tataaagaat 7980
gctatgaata aaacattaag aagctgtgta attttaagtt atagttgcct ctatttttac 8040
catttcattg gtaaaaatta gctaattttt ttcaagtgaa atgaaaaata aaaatataaa 8100
tttatcaata tgatggaaat cttattaagg agatgtatta ttgaattttc actgtacctg 8160
aaaaggagat tcaaaatttt ttctggggat gtatataggt gaaaatttga ttttttaaat 8220
tatcaggaaa acaagataat gcacagattt ctaagactaa gatcttacct ggatgtgatt 8280
tttgagctgt ggctagacat tctttagagc cactggaaat attttgaaaa ctattctagt 8340
tatagcagag ctgctaatat taacgaatat atttgtgtct tcatggtttg tgactattag 8400
gccaaatttt gtggtatatg ttgtcagtct ggatctggtg aggtctgttc aacatgaatc 8460
tttgtgttat cttgaattta gtagtttcaa ggtacttaaa ttcttaacag tttctaattt 8520
gtttcaatac atatgggaca tggttgattt ttttactgta ttagaactct tggaagttct 8580
tagccttttc aggttatgaa atacctgaaa gtaaaatttt ctaagattta ataagggaag 8640
atactattca aatcattttc ttaggatagc atctttacat acaatgagag gattgtacaa 8700
gcattaatct catattccaa catccagtta cttgatgtga tccaagtacc ctggtctttt 8760
tgaagcagtt aaaatctaat taattaactt tgggagtctt cactattcaa ttgatcctca 8820
tcattgtcct atttgcatga ctccattttt tcctccacta tatgagtttt ctttgtcagg 8880
gggagaggag tgggaagagt cacagaatct catattcaca tcttaattaa attgtgtgaa 8940
attagtcttt tgtggaaatt ctgtaggcag tatgattttg aaaagctaac caatgataat 9000
tagcatttta gttaatacta aatgcataaa attataaccc ttgaaattaa tttggtgctg 9060
gcagttctgg tttagtcatt tttaccagta gttagtagta ttaagacctg cagtatatgc 9120
actttttgag tagctgtcaa ataattgtag ttgagaaaca acttgtttat tctcacaatt 9180
cagattttct attcagtttt gtctcaaata gtaagttatt gtgaacaatt taataacggc 9240
cctcctgttc tagtttgcct aatattttag ttaagattta gtgttttaac ctattttttt 9300
aagtttattt tttgtattag attttatttg aataagttat gtgggtttag taattgacct 9360
atttattcat tgcttcacta attcatccag attagtttta agtgtgtata tgtatttgct 9420
caccagatca ttttcttggg accttgaact gtgaatgttt tgtcctaacc atttaatatt 9480
ttctaggtac ttgctgcaag ttcttgaact attttaccag ctttaacttt ggggctctta 9540
gtttcttttc tccagattct tgttatttta ttttatccaa ataaatattt aggtgttcta 9600
agaa 9604
<210> 607
<211> 10551
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 607
cggccgggag gcggggcggg ccgtaggcaa agggaggtgg ggaggcggtg gccggcgact 60
ccccgcgccc cgctcgcccc ccggcccttc ccgcggtgct cggcctcgtt cctttcctcc 120
tccgctccct ccgtcttcca tacccgcccc gcgcggcttt cggccggcgt gcctcgcgcc 180
ctaacgggcg gctggaggcg ccaatcagcg ggcggcaggg tgccagcccc ggggctgcgc 240
cggcgaatcg gcggggcccg cggcccaggg tggcaggcgg gtctacccgc gcggccgcgg 300
cggcggagaa gcagctcgcc agccagcagc ccgccagccg ccgggaggtt cgatacaaga 360
ggctgttttc ctagcgtggc ttgctgcctt tggtaagaac atgtcgtcca tcttgccatt 420
cacgccgcca gttgtgaaga gactgctggg atggaagaag tcagctggtg ggtctggagg 480
agcaggcgga ggagagcaga atgggcagga agaaaagtgg tgtgagaaag cagtgaaaag 540
tctggtgaag aagctaaaga aaacaggacg attagatgag cttgagaaag ccatcaccac 600
tcaaaactgt aatactaaat gtgttaccat accaagcact tgctctgaaa tttggggact 660
gagtacacca aatacgatag atcagtggga tacaacaggc ctttacagct tctctgaaca 720
aaccaggtct cttgatggtc gtctccaggt atcccatcga aaaggattgc cacatgttat 780
atattgccga ttatggcgct ggcctgatct tcacagtcat catgaactca aggcaattga 840
aaactgcgaa tatgctttta atcttaaaaa ggatgaagta tgtgtaaacc cttaccacta 900
tcagagagtt gagacaccag ttttgcctcc agtattagtg ccccgacaca ccgagatcct 960
aacagaactt ccgcctctgg atgactatac tcactccatt ccagaaaaca ctaacttccc 1020
agcaggaatt gagccacaga gtaattatat tccagaaacg ccacctcctg gatatatcag 1080
tgaagatgga gaaacaagtg accaacagtt gaatcaaagt atggacacag gctctccagc 1140
agaactatct cctactactc tttcccctgt taatcatagc ttggatttac agccagttac 1200
ttactcagaa cctgcatttt ggtgttcgat agcatattat gaattaaatc agagggttgg 1260
agaaaccttc catgcatcac agccctcact cactgtagat ggctttacag acccatcaaa 1320
ttcagagagg ttctgcttag gtttactctc caatgttaac cgaaatgcca cggtagaaat 1380
gacaagaagg catataggaa gaggagtgcg cttatactac ataggtgggg aagtttttgc 1440
tgagtgccta agtgatagtg caatctttgt gcagagcccc aattgtaatc agagatatgg 1500
ctggcaccct gcaacagtgt gtaaaattcc accaggctgt aatctgaaga tcttcaacaa 1560
ccaggaattt gctgctcttc tggctcagtc tgttaatcag ggttttgaag ccgtctatca 1620
gctaactaga atgtgcacca taagaatgag ttttgtgaaa gggtggggag cagaataccg 1680
aaggcagacg gtaacaagta ctccttgctg gattgaactt catctgaatg gacctctaca 1740
gtggttggac aaagtattaa ctcagatggg atccccttca gtgcgttgct caagcatgtc 1800
ataaagcttc accaatcaag tcccatgaaa agacttaatg taacaactct tctgtcatag 1860
cattgtgtgt ggtccctatg gactgtttac tatccaaaag ttcaagagag aaaacagcac 1920
ttgaggtctc atcaattaaa gcaccttgtg gaatctgttt cctatatttg aatattagat 1980
gggaaaatta gtgtctagaa atactctccc attaaagagg aagagaagat tttaaagact 2040
taatgatgtc ttattgggca taaaactgag tgtcccaaag gtttattaat aacagtagta 2100
gttatgtgta caggtaatgt atcatgatcc agtatcacag tattgtgctg tttatataca 2160
tttttagttt gcatagatga ggtgtgtgtg tgcgctgctt cttgatctag gcaaaccttt 2220
ataaagttgc agtacctaat ctgttattcc cacttctctg ttatttttgt gtgtcttttt 2280
taatatataa tatatatcaa gattttcaaa ttatttagaa gcagattttc ctgtagaaaa 2340
actaattttt ctgcctttta ccaaaaataa actcttgggg gaagaaaagt ggattaactt 2400
ttgaaatcct tgaccttaat gtgttcagtg gggcttaaac agtcattctt tttgtggttt 2460
tttgtttttt tttgtttttt tttttaactg ctaaatctta ttataaggaa accatactga 2520
aaacctttcc aagcctcttt tttccattcc catttttgtc ctcataatca aaacagcata 2580
acatgacatc atcaccagta atagttgcat tgatactgct ggcaccagtt aattctggga 2640
tacagtaaga attcatatgg agaaagtccc tttgtcttat gcccaaattt caacaggaat 2700
aattggcttg tataatctag cagtctgttg atttatcctt ccacctcata aaaaatgcat 2760
aggtggcagt ataattattt tcagggatat gctagaatta cttccacata tttatccctt 2820
tttaaaaaag ctaatctata aataccgttt ttccaaaggt attttacaat atttcaacag 2880
cagaccttct gctcttcgag tagtttgatt tggtttagta accagattgc attatgaaat 2940
gggccttttg taaatgtaat tgtttctgca aaatacctag aaaagtgatg ctgaggtagg 3000
atcagcagat atgggccatc tgtttttaaa gtatgttgta ttcagtttat aaattgattg 3060
ttattctaca cataattatg aattcagaat tttaaaaatt gggggaaaag ccatttattt 3120
agcaagtttt ttagcttata agttacctgc agtctgagct gttcttaact gatcctggtt 3180
ttgtgattga caatatttca tgctctgtag tgagaggaga tttccgaaac tctgttgcta 3240
gttcattctg cagcaaataa ttattatgtc tgatgttgac tcattgcagt ttaaacattt 3300
cttcttgttt gcatcttagt agaaatggaa aataaccact cctggtcgtc ttttcataaa 3360
ttttcatatt tttgaagctg tctttggtac ttgttctttg aaatcatatc cacctgtctc 3420
tataggtatc attttcaata ctttcaacat ttggtggttt tctattgggt actccccatt 3480
ttcctatatt tgtgtgtata tgtatgtgtt catgtaaatt tggtatagta attttttatt 3540
cattcaacaa atatttattg ttcacctgtt tgtaccagga acttttctta gtctttgggt 3600
aaaggtgaac aagacaacta cagttcctgc ctttgctgag acagcagtta cactaaccct 3660
taattatctt acttgtctat gaaggagata aacagggtac tgtactggag aataacagat 3720
gggatgcttc aggtaggaca tcaaggaaag cctctaagga aaggatgcat gagctaacac 3780
ctgacattaa agaagcaagc caagtgagga gccaggggag ataagcattc ctggcaaaga 3840
gaatagcatc aaatgcaaaa aggttcacac taaaggaaac tcctgattag gtattaatgc 3900
tttatacaga aacctctata caaatccaaa cttgaagatc agaatggttc tacagttcat 3960
aacattttga aggtggcctt attttgtgat agtctgcttc atgtgattct cactaacata 4020
tctccttcct caacctttgc tgtaaaaatt tcatttgcac cacatcagta ctacttaatt 4080
taacaagctt ttgttgtgta agctctcact gttttagtgc cctgctgctt gcttccagac 4140
tttgtgctgt ccagtaatta tgtcttccac tacccatctt gtgagcagag taaatgtcct 4200
aggtaatacc actatcaggc ctgtaggaga tactcagtgg agcctctgcc cttctttttc 4260
ttacttgaga acttgtaatg gtgttaggga acagttgtag gggcagaaaa caactctgaa 4320
agtggtagaa ggtcctgatc ttggtggtta ctcttgcatt actgtgttag gtcaagcagt 4380
gcctactatg ctgtttcagt agtggagcgc atctctacag ttctgatgcg atttttctgt 4440
acagtatgaa attgggactc aactctttga aaacacctat tgagcagtta tacctgttga 4500
gcagtttact tcctggttgt aattacattt gtgtgaatgt gtttgatgct ttttaacgag 4560
atgatgtttt ttgtatttta tctactgtgg cctgattttt tttttgtttt ctgcccctcc 4620
ccccatttat aggtgtggtt ttcatttttc taagtgatag aatcccctct ttgttgaatt 4680
tttgtcttta tttaaattag caacattact taggatttat tcttcacaat actgttaatt 4740
ttctaggaat gatgacctga gaaccgaatg gccatgcttt ctatcacatt tctaagatga 4800
gtaatatttt ttccagtagg ttccacagag acaccttggg ggctggctta ggggaggctg 4860
ttggagttct cactgactta gtggcatatt tattctgtac tgaagaactg catggggttt 4920
cttttggaaa gagtttcatt gctttaaaaa gaagctcaga aagtctttat aaccactggt 4980
caacgattag aaaaatataa ctggatttag gcctaccttc tggaataccg ctgattgtgc 5040
tctttttatc ctactttaaa gaagctttca tgattagatt tgagctatat cagttatacc 5100
gattatacct tataatacac attcagttag taaacattta ttgatgcctg ttgtttgccc 5160
agccactgtg atggatattg aataataaaa agatgactag gacggggccc tgacccttga 5220
gctgtgcttg gtcttgtaga ggttgtgttt tttttcctca ggacctgtca ctttggcaga 5280
aggaaatctg cctaattttt cttgaaagct aaattttctt tgtaagtttt tacaaattgt 5340
ttaataccta gttgtatttt ttaccttaag ccacattgag ttttgcttga tttgtctgtc 5400
ttttaaacac tgtcaaatgc tttccctttt gttaaaatta ttttaatttc actttttttg 5460
tgcccttgtc aatttaagac taagactttg aaggtaaaac aaacaaacaa acatcagtct 5520
tagtctcttg ctagttgaaa tcaaataaaa gaaaatatat acccagttgg tttctctacc 5580
tcttaaaagc ttcccatata tacctttaag atccttctct tttttcttta actactaaat 5640
aggttcagca tttattcagt gttagatacc ctcttcgtct gagggtggcg taggtttatg 5700
ttgggatata aagtaacaca agacaatctt cactgtacat aaaatatgtc ttcatgtaca 5760
gtctttactt taaaagctga acattccaat ttgcgccttc cctcccaagc ccctgcccac 5820
caagtatctc tttagatatc tagtctgtgg acatgaacaa tgaatacttt tttcttactc 5880
tgatcgaagg cattgatact tagacatatc aaacatttct tcctttcata tgctttactt 5940
tgctaaatct attatattca ttgcctgaat tttattcttc ctttctacct gacaacacac 6000
atccaggtgg tacttgctgg ttatcctctt tcttgttagc cttgtttttt gttttttttt 6060
tttttttttg agagggagtc tcgctctgtt gcccaacctg gagtgcagtg gtgcgatctt 6120
ggttcactgc aagctccgcc tcccgggttc acgccatgct tctgcctcag cctcccaagt 6180
agctgggact acaggcgccc accaccacac tcggctaatt ttttgtattt ttagtagaga 6240
cggggtttca ccgtgttggc caggatggtc tcgatctcct gacctcgtga tctgtccacc 6300
tcggcttccc aaagtgctgg gattacaggc atgagccacc gcgcccagcc tagccatatt 6360
tttatctgca tatatcagaa tgtttctctc ctttgaactt attaacaaaa aaggaacatg 6420
cttttcatac ctagagtcct aatttcttca tcatgaaggt tgctattcaa attgatcaat 6480
cattttaatt ttacaaatgg ctcaaaaatt ctgttcagta aatgtctttg tgactggcaa 6540
atggcataaa ttatgtttaa gattatgaac ttttctgaca gttgcagcca atgttttccc 6600
tacgatacca gatttccatc ttggggcata ttggattgtt gtatttaaga cagtcagaat 6660
aatgatagtg tgtggtctcc agaggtagtc agaatcctgc tattgagttc tttttatatc 6720
ttccttttca attttttatt accattttgt ttgtttagac tacactttgt agggattgag 6780
gggcaaatta tctcttggag tggaattcct gtgttttgag ccttacaacc aggaaatatg 6840
agctatacta gatagcctca tgatagcatt tacgataaga acttatctcg tgtgttcatg 6900
taattttttg agtaggaact gttttatctt gaatattgta gctaactata tatagcagaa 6960
ctgcctcagt ctttttaaga aggaaataaa taatatatgt gtatgaattt atatatacat 7020
atacactcat agacaaactt aacagttggg gtcattctaa cagttaaaac aattgttcca 7080
ttgtttaaat ctcagatcct ggtaaaatgt tcttaatttg tctgtgtaca ttttcctttc 7140
atggacagac cattggagta cattaatttt cttaatctgc catttggcag ttcatttaat 7200
ataccatttt ttggcaactt ggtaactaag aatcacagcc aaaatttgtt aacatcaaag 7260
aaagctctgc catatacccc gttactaaat tattatacat ccagcagatt ctgggatgta 7320
ctaacttagg gttaactttg ttgttgttga taatactaga ttgctccctc tttaattctt 7380
cttctggtgc aaggttgctg cttaagttac cctgggaaat actactacaa ggtcaaattt 7440
tctagtatct tacagcctga ttgaaggtga ttcagatctt tgctcaatat aaatggattt 7500
tccaagattc tctgggccat ccttgaccca caggtgatct cgctggagta tattaactta 7560
acttcagtgc cagttggttt ggtgccatga gatccataat gaatccagaa cttcaccatt 7620
gcttagatat aagagtccct tggaagaata atgccactga tgatgggggt cagaaggtgt 7680
attaactcaa catagagggc ttttagattt ttcttcaaaa aaatttcgag aaaagtattc 7740
ttttaccctc caaacagtta acagctctta gtttctccaa atatgctctt tgatttactt 7800
atttttaatt aaagatggta atttattgaa caatgaaatc cgtaatatat tgatttaagg 7860
acaaaagtga agttttagaa ttataaaagt acttaaatat tatatatttt ccatttcata 7920
attgttttcc tttctctgtg gctttaaagt ttttgactat tttacaatgt taatcactag 7980
gtaacttgcc atatttctgg ttctatatta agttctatcc tttataatgc tgttattata 8040
aagctggttt ttagcatttg tctgtagcaa tagaaatttt actaagtctc tgttctccca 8100
gtaagttttt tcttttctca gtaagtccct aagaaaacat ttgtttgcca ctcttactat 8160
tcccaatctt ggattgttcg agctgaaaaa aaatttgatg agaaacagga ggatcctttt 8220
ctggtgaata taggttcctg ctttaagaat gtggaaatcc attgctttat ataactaata 8280
tacacacaga ttaattaaaa ttgtgagaaa taattcacac atgacaagta ggtaacatgc 8340
atgagttttg aattttttta aaaacccaac tgtttgacaa aatatagaac ccaaattggt 8400
actttcttag accagtgtaa cctcacacct cagttttgct tttccaaccc tgacttgaaa 8460
ggcatatttg tatcttttta ttagtgatag tgaagctgtg acactaacct tttatacaaa 8520
agagtaaaga aagaaaaact acagcgatta agatgagaac agttctgcag ttgttgaact 8580
agatcacagc attgtaggca gaataaaaaa tgttcatatc tgagaatatt cctttcgcca 8640
tcttttccca aggccagacc tcctggtgga gcacagttaa aagtaacatt ctgggccttt 8700
gtaatcggag ggctgtgtct ccagctggca gcctttgttt taatatataa tgcaggactg 8760
tggaaaacag ttggcataga atattttcac ctaaaaaaga aagaaaagac atacaaaact 8820
ggattaattg caaaaagaga atacagtaaa ataccatata actggacaaa gctagaagaa 8880
cctttagaag atttgtctga aaacagattt caagagtgag cttttataca ctgctcacta 8940
atttgcttga ttactaccaa ctcttcttaa agttaacacg tttaaggtat ttctggactt 9000
cctagccttt tagcaagctt agaggaacta gccattagct agtgatgtaa aaatattttg 9060
gggactgatg cccttaaagg ttatgccctt gaaagttctt accttttctc tagtgatatt 9120
aaggaacgag tgggtagtgt tctcagggtg accagctgcc ctaaagtgcc tgggattgag 9180
ggtttccctg gatgcgggac tttccctgga tacaaaactt ttagcagagt tttgtatata 9240
tgtggatttt tctgataagt agcacatcag aggccttaac cactgcccaa aagcgattct 9300
ccattgagag tacatatctt gaacttaaga aattcatttg ctctgatttt taatcttgta 9360
aagtttttgc taaactcaaa acaagtccca ggcacaccag aaggagctga ccaccttagg 9420
tgttcttgtg atttatcctt acttccctat gttgtcatag ttgcttctaa actcagctgc 9480
actatggctg tcaacatttc tgatacttat tgggatatgt gccatccagt catttagtac 9540
tttgaatgga acatgagatt tataacacag gtaatagctg aaggtaccag tatggtggtg 9600
agactcacac ttagtgatcc agctaaggta actgatgtta taatggaaca gagaagaggc 9660
caactagata gctaagttct tctgaaccta tgtgtatatg taagtacaaa tcatgcgtcc 9720
ttatggggtt aaacttaatc tgaaatttac atttttcata gtaaaaggaa accaattgtt 9780
gcagatttct tttcttgtga ggaaatacat ggcctttgat gctctggcgt ctactgcatt 9840
tcccagtctg ttctgctcga gaagccagaa tgtgttgtta acatttttcc gtgaatgttg 9900
tgttaaaatg attaaatgca tcagccaatg gcaagtgaag gaattgggtg tcctgatgca 9960
gactgagcag tttctctcaa ttgtagcctc atactcataa ggtgcttacc agctagaaca 10020
ttgagcacgt gaggtgagat tttttttctc tgatggcatt aactttgtaa tgcaatatga 10080
tggatgcaga ccctgttctt gtttccctct ggaagtcctt agtggctgca tccttggtgc 10140
actgtgatgg agatattaaa tgtgttcttt gtgagctttc gttctatgat tgtcaaaagt 10200
acgatgtggt tcctttttta tttttattaa acaatgagct gaggctttat tacagctggt 10260
tttcaagtta aaattgttga atactgatgt ctttctccca cctacaccaa atattttagt 10320
ctatttaaag tacaaaaaaa gttctgctta agaaaacatt gcttacatgt cctgtgattt 10380
ctggtcaatt tttatatata tttgtgtgca tcatctgtat gtgctttcac tttttacctt 10440
gtttgctctt acctgtgtta acagccctgt caccgttgaa aggtggacag ttttcctagc 10500
attaaaagaa agccatttga gttgtttacc atgttaaaaa aaaaaaaaaa a 10551
<210> 608
<211> 2136
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 608
gtgtgtggag gggaccctgt ggttagcagc agctatcgca gcgtcggatg ttcagagcag 60
cagaagccgg cgtcgtcgga tgttgtgttg cccgccacca tgagctacac aggctttgtc 120
cagggatctg aaaccacttt gcagtcgaca tactcggata ccagcgctca gcccacctgt 180
gattatggat atggaacttg gaactctggg acaaatagag gctacgaggg ctatggctat 240
ggctatggct atggccagga taacaccacc aactatgggt atggtatggc cacttcacac 300
tcttgggaaa tgcctagctc tgacacaaat gcaaacacta gtgcctcggg tagcgccagt 360
gccgattccg ttttatccag aattaaccag cgcttagata tggtgccgca tttggagaca 420
gacatgatgc aaggaggcgt gtacggctca ggtggagaaa ggtatgactc ttatgagtcc 480
tgcgactcga gggccgtcct gagtgagcgc gacctgtacc ggtcaggcta tgactacagc 540
gagcttgacc ctgagatgga aatggcctat gagggccaat acgatgccta ccgcgaccag 600
ttccgcatgc gtggcaacga caccttcggt cccagggcac agggctgggc ccgggatgcc 660
cggagcggcc ggccaatggc ctcaggctat gggcgcatgt gggaagaccc catgggggcc 720
cggggccagt gcatgtctgg tgcctctcgg ctgccctccc tcttctccca gaacatcatc 780
cccgagtacg gcatgttcca gggcatgcga ggtgggggcg ccttcccggg cggctcccgc 840
tttggtttcg ggtttggcaa tggcatgaag cagatgaggc ggacctggaa gacctggacc 900
acagccgact tccgaaccaa gaagaagaag agaaagcagg gcggcagtcc tgatgagcca 960
gatagcaaag ccacccgcac ggactgctcg gacaacagcg actcagacaa tgatgagggc 1020
accgaggggg aagccacaga gggccttgaa ggcaccgagg ctgtggagaa gggctccaga 1080
gtggacggag aggatgagga gggaaaagag gatgggagag aagaaggcaa agaggatcca 1140
gagaaggggg ccctaaccac ccaggatgaa aatggccaga ccaagcgcaa gttgcaggca 1200
ggcaagaaga gtcaggacaa gcagaaaaag cggcagcgag accgcatggt ggaaaggatc 1260
cagtttgtgt gttctctgtg caaataccgg accttctatg aggacgagat ggccagccat 1320
cttgacagca agttccacaa ggaacacttt aagtacgtag gcaccaagct ccctaagcag 1380
acggctgact ttctgcagga gtacgtcact aacaagacca agaagacaga ggagctccga 1440
aaaaccgtgg aggaccttga tggcctcatc caccaaatct acagagacca ggatctgacc 1500
caggaaattg ccatggagca ttttgtgaag aaggtggagg cagcccattg tgcagcctgc 1560
gacctcttca ttcccatgca gtttgggatc atccagaagc atctgaagac catggatcac 1620
aaccggaacc gcaggctcat gatggagcag tccaagaagt cctccctcat ggtggcccgc 1680
agtattctca acaacaagct catcagcaag aagctggagc gctacctgaa gggcgagaac 1740
cctttcaccg acagccccga ggaggagaag gagcaggagg aggctgaggg cggtgccctg 1800
gacgaggggg cgcagggcga agcggcaggg atctcggagg gcgcagaggg cgtgccggcg 1860
cagcctcccg tgcccccaga gccagccccc ggggccgtgt cgccgccacc gccgccgccc 1920
ccagaggagg aggaggaggg cgccgtgccc ttgctgggag gggcgctgca acgccagatc 1980
cgcggcatcc cgggcctcga cgtggaggac gacgaggagg gcggcggggg cgccccgtga 2040
cccgagctcg gggcgggcgg agcccgcgtg gccgaagctg gaaaccaaac ctaataaagt 2100
tttcccatcc caccaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2136
<210> 609
<211> 1196
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 609
acctttgagc gatggcggcg tctggggaac cccagaggca gtggcaagag gaggtggcgg 60
cggtggtagt ggtgggctcc tgcatgaccg acctggtcag tcttacttct cgtttgccaa 120
aaactggaga aaccatccat ggacataagt tttttattgg ctttggaggg aaaggtgcca 180
accagtgtgt ccaagctgct cggcttggag caatgacgtc catggtgtgt aaggttggca 240
aagattcttt tggcaatgat tatatagaaa acttaaaaca gaatgatatt tctacagaat 300
ttacatatca gactaaagat gctgctacag gaactgcttc tataattgtc aataatgaag 360
gccagaatat cattgtcata gtggctggag caaatttact tttgaatacg gaggatctga 420
gggcagcagc caatgtcatt agcagagcca aagtcatggt ctgccagctc gaaataactc 480
cagcaacttc tttggaagcc ctaacaatgg cccgcaggag tggagtgaaa accttgttca 540
atccagcccc tgccattgct gacctggatc cccagttcta caccctctca gatgtgttct 600
gctgcaatga aagtgaggct gagattttaa ctggcctcac ggtgggcagc gctgcagatg 660
ctggggaggc tgcattagtg ctcttgaaaa ggggctgcca ggtggtaatc attaccttag 720
gggctgaagg atgtgtggtg ctgtcacaga cagaacctga gccaaagcac attcccacag 780
agaaagtcaa ggctgtggat accacgggtg ctggtgacag ctttgtggga gctctggcct 840
tctacctggc ttactatcca aatctgtcct tggaagacat gctcaacaga tccaatttca 900
ttgcagcagt cagtgtccag gctgcaggaa cacagtcatc ttacccttac aaaaaagacc 960
ttccgcttac tctgttttga ttgctattag tcccaaaata aatatacctg ggaataaaat 1020
gtacttgggg gtggctgctc ctggctaatg cttattagaa aatgtcctcg tcccctttct 1080
ttgcaaatat tagttctttt acgaagtcat cctcaagctt caatttattt ataacgatga 1140
ttcttttgct ttccatgcat ttgcacaaaa caaccagaat taaagattcc acaacc 1196
<210> 610
<211> 2992
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 610
aactgagcga ggagcaattg attaatagct cggcgagggg actcactgac tgttataata 60
acactacacc agcaactcct ggcttcccag cagccggaac acagacagga gagagtcagt 120
ggcaaataga catttttctt atttcttaaa aaacagcaac ttgtttgcta cttttatttc 180
tgttgatttt tttttcttgg tgtgtgtggt ggttgttttt aagtgtggag ggcaaaagga 240
gataccatcc caggctcagt ccaacccctc tccaaaacgg cttttctgac actccaggta 300
gcgagggagt tgggtctcca ggttgtgcga ggagcaaatg atgaccgcca aggccgtaga 360
caaaatccca gtaactctca gtggttttgt gcaccagctg tctgacaaca tctacccggt 420
ggaggacctc gccgccacgt cggtgaccat ctttcccaat gccgaactgg gaggcccctt 480
tgaccagatg aacggagtgg ccggagatgg catgatcaac attgacatga ctggagagaa 540
gaggtcgttg gatctcccat atcccagcag ctttgctccc gtctctgcac ctagaaacca 600
gaccttcact tacatgggca agttctccat tgaccctcag taccctggtg ccagctgcta 660
cccagaaggc ataatcaata ttgtgagtgc aggcatcttg caaggggtca cttccccagc 720
ttcaaccaca gcctcatcca gcgtcacctc tgcctccccc aacccactgg ccacaggacc 780
cctgggtgtg tgcaccatgt cccagaccca gcctgacctg gaccacctgt actctccgcc 840
accgcctcct cctccttatt ctggctgtgc aggagacctc taccaggacc cttctgcgtt 900
cctgtcagca gccaccacct ccacctcttc ctctctggcc tacccaccac ctccttccta 960
tccatccccc aagccagcca cggacccagg tctcttccca atgatcccag actatcctgg 1020
attctttcca tctcagtgcc agagagacct acatggtaca gctggcccag accgtaagcc 1080
ctttccctgc ccactggaca ccctgcgggt gccccctcca ctcactccac tctctacaat 1140
ccgtaacttt accctggggg gccccagtgc tggggtgacc ggaccagggg ccagtggagg 1200
cagcgaggga ccccggctgc ctggtagcag ctcagcagca gcagcagccg ccgccgccgc 1260
cgcctataac ccacaccacc tgccactgcg gcccattctg aggcctcgca agtaccccaa 1320
cagacccagc aagacgccgg tgcacgagag gccctacccg tgcccagcag aaggctgcga 1380
ccggcggttc tcccgctctg acgagctgac acggcacatc cgaatccaca ctgggcataa 1440
gcccttccag tgtcggatct gcatgcgcaa cttcagccgc agtgaccacc tcaccaccca 1500
tatccgcacc cacaccggtg agaagccctt cgcctgtgac tactgtggcc gaaagtttgc 1560
ccggagtgat gagaggaagc gccacaccaa gatccacctg agacagaaag agcggaaaag 1620
cagtgccccc tctgcatcgg tgccagcccc ctctacagcc tcctgctctg ggggcgtgca 1680
gcctgggggt accctgtgca gcagtaacag cagcagtctt ggcggagggc cgctcgcccc 1740
ttgctcctct cggacccgga caccttgaga tgagactcag gctgatacac cagctcccaa 1800
aggtcccgga ggccctttgt ccactggagc tgcacaacaa acactaccac cctttcctgt 1860
ccctctctcc ctttgttggg caaagggctt tggtggagct agcactgccc cctttccacc 1920
tagaagcagg ttcttcctaa aacttagccc attctagtct ctcttaggtg agttgactat 1980
caacccaagg caaaggggag gctcagaagg aggtggtgtg gggacccctg gccaagaggg 2040
ctgaggtctg accctgcttt aaagggttgt ttgactaggt tttgctaccc cacttcccct 2100
tattttgacc catcacaggt ttttgaccct ggatgtcaga gttgatctaa gacgttttct 2160
acaataggtt gggagatgct gatcccttca agtggggaca gcaaaaagac aagcaaaact 2220
gatgtgcact ttatggcttg ggactgattt gggggacatt gtacagtgag tgaagtatag 2280
cctttatgcc acactctgtg gccctaaaat ggtgaatcag agcatatcta gttgtctcaa 2340
cccttgaagc aatatgtatt ataaactcag agaacagaag tgcaatgtga tgggaggaac 2400
atagcaatat ctgctccttt tcgagttgtt tgagaaatgt aggctatttt ttcagtgtat 2460
atccactcag attttgtgta tttttgatgt acactgttct ctaaattctg aatctttggg 2520
aaaaaatgta aagcatttat gatctcagag gttaacttat ttaaggggga tgtacatata 2580
ttctctgaaa ctaggatgca tgcaattgtg ttggaagtgt ccttggtgcc ttgtgtgatg 2640
tagacaatgt tacaaggtct gcatgtaaat gggttgcctt attatggaga aaaaaatcac 2700
tccctgagtt tagtatggct gtatatttct gcctattaat atttggaatt ttttttagaa 2760
agtatatttt tgtatgcttt gttttgtgac ttaaaagtgt tacctttgta gtcaaatttc 2820
agataagaat gtacataatg ttaccggagc tgatttgttt ggtcattagc tcttaatagt 2880
tgtgaaaaaa taaatctatt ctaacgcaaa accactaact gaagttcaga taatggatgg 2940
tttgtgacta tagtgtaaat aaatactttt caacaataaa aaaaaaaaaa aa 2992
<210> 611
<211> 2756
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 611
agttcctgcc agtgagtccc taggcctcca tctctctccc ttgctgtacc accttcacca 60
ccatccatgc gaccccaaga gccttaatga ctctagaaga gactccaggc aggggaagct 120
gaaaggacct ttcactccct acttttggcc agggccttct gtgccacctg ccaagaccag 180
caggcctacc ctctgaagag gtccaagcaa cggaagtact actacgaagc tgcctttctg 240
gccatccttg agaaaaatag acagatggcc aaggagaggg gcctaataag ccccagtgat 300
tttgcccagc tgcaaaaata catggaatac tccaccaaaa aggtcagtga tgtcctaaag 360
ctcttcgagg atggcgagat ggctaaatat gtccaaggag atgccattgg gtacgaggga 420
ttccagcaat tcctgaaaat ctatctcgaa gtggataatg ttcccagaca cctaagcctg 480
gcactgtttc aatcctttga gactggtcac tgcttaaatg agacaaatgt gacaaaagat 540
gtggtgtgtc tcaatgatgt ttcctgctac ttttcccttc tggagggtgg tcggccagaa 600
gacaagttag aattcacctt caagctgtac gacacggaca gaaatgggat cctggacagc 660
tcagaagtgg acaaaattat cctacagatg atgcgagtgg ctgaatacct ggattgggat 720
gtgtctgagc tgaggccgat tcttcaggag atgatgaaag agattgacta tgatggcagt 780
ggctctgtct ctcaagctga gtgggtccgg gctggggcca ccaccgtgcc actgctagtg 840
ctgctgggtc tggagatgac tctgaaggac gacggacagc acatgtggag gcccaagagg 900
ttccccagac cagtctactg caatctgtgc gagtcaagca ttggtcttgg caaacaggga 960
ctgagctgta acctctgtaa gtacactgtt cacgaccagt gtgccatgaa agccctgcct 1020
tgtgaagtca gcacctatgc caagtctcgg aaggacattg gtgtccaatc acatgtgtgg 1080
gtgcgaggag gctgtgagtc cgggcgctgc gaccgctgtc agaaaaagat ccggatctac 1140
cacagtctga ccgggctgca ttgtgtatgg tgccacctag agatccacga tgactgcctg 1200
caagcggtgg gccatgagtg tgactgtggg ctgctccggg atcacatcct gcctccatct 1260
tccatctatc ccagtgtcct ggcctctgga ccggatcgta aaaatagcaa aacaagccag 1320
aagaccatgg atgatttaaa tttgagcacc tctgaggctc tgcggattga ccctgttcct 1380
aacacccacc cacttctcgt ctttgtcaat cctaagagtg gcgggaagca ggggcaaagg 1440
gtgctctgga agttccagta tatattaaac cctcgacagg tgttcaacct cctaaaggat 1500
ggtcctgaga tagggctccg attattcaag gatgttcctg atagccggat tttggtgtgt 1560
ggtggagacg gcacagtagg ctggattcta gagaccattg acaaagctaa cttgccagtt 1620
ttgcctcctg ttgctgtgtt gcccctgggt actggaaatg atctggctcg atgcctaaga 1680
tggggaggag gttatgaagg acagaatctg gcaaagatcc tcaaggattt agagatgagt 1740
aaagtggtac atatggatcg atggtctgtg gaggtgatac ctcaacaaac tgaagaaaaa 1800
agtgacccag tcccctttca aatcatcaat aactacttct ctattggcgt ggatgcctct 1860
attgctcatc gattccacat catgcgagag aaatatccgg agaagttcaa cagcagaatg 1920
aagaacaagc tatggtactt cgaatttgcc acatctgaat ccatcttctc aacatgcaaa 1980
aagctggagg agtctttgac agttgagatc tgtgggaaac cgctggatct gagcaacctg 2040
tccctagaag gcatcgcagt gctaaacatc cctagcatgc atggtggctc caacctctgg 2100
ggtgatacca ggagacccca tggggatatc tatgggatca accaggcctt aggtgctaca 2160
gctaaagtca tcaccgaccc tgatatcctg aaaacctgtg taccagacct aagtgacaag 2220
agactggaag tggttgggct ggagggtgca attgagatgg gccaaatcta taccaagctc 2280
aagaatgctg gacgtcggct ggccaagtgc tctgagatca ccttccacac cacaaaaacc 2340
cttcccatgc aaattgacgg agaaccctgg atgcagacgc cctgtacaat caagatcacc 2400
cacaagaacc agatgcccat gctcatgggc ccaccccccc gctccaccaa tttctttggc 2460
ttcttgagct aagggggaca cccttggcct ccaagccagc cttgaaccca cctccctgtc 2520
cctggactct actcccgagg ctctgtacat tgctgccaca tactcctgcc agcttggggg 2580
agtgttcctt caccctcaca gtatttatta tcctgcacca cctcactgtt ccccatgcgc 2640
acacacatac acacacccca aaacacatac attgaaagtg cctcatctga ataaaatgac 2700
ttgtgtttcc cctttgggat ctgctaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 2756
<210> 612
<211> 3976
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 612
ctgggtcctg tgtgtgccac aggggtgggg tgtccagcga gcggtctcct cctcctgcta 60
gtgctgctgc ggcgtcccgc ggcctccccg agtcgggcgg gaggggagag cgggtgtgga 120
tttgtcttga cggtaattgt tgcgtttcca cgtctcggag gcctgcgcgc tgggttgctc 180
cttcttcggg agcgagctgt tctcagcgat cccactccca gccggggctc cccacacaca 240
ctgggctgcg tgcgtgtgga gtgggacccg cgcacacgcg tgtctctgga cagctacggc 300
gccgaaagaa ctaaaattcc agatggcaaa ctcaatgaat ggcagaaacc ctggtggtcg 360
aggaggaaat ccccgaaaag gtcgaatttt gggtattatt gatgctattc aggatgcagt 420
tggaccccct aagcaagctg ccgcagatcg caggaccgtg gagaagactt ggaagctcat 480
ggacaaagtg gtaagactgt gccaaaatcc caaacttcag ttgaaaaata gcccaccata 540
tatacttgat attttgcctg atacatatca gcatttacga cttatattga gtaaatatga 600
tgacaaccag aaacttgccc aactcagtga gaatgagtac tttaaaatct acattgatag 660
ccttatgaaa aagtcaaaac gggcaataag actctttaaa gaaggcaagg agagaatgta 720
tgaagaacag tcacaggaca gacgaaatct cacaaaactg tcccttatct tcagtcacat 780
gctggcagaa atcaaagcaa tctttcccaa tggtcaattc cagggagata actttcgtat 840
cacaaaagca gatgctgctg aattctggag aaagtttttt ggagacaaaa ctatcgtacc 900
atggaaagta ttcagacagt gccttcatga ggtccaccag attagctctg gcctggaagc 960
aatggctcta aaatcaacaa ttgatttaac ttgcaatgat tacatttcag tttttgaatt 1020
tgatattttt accaggctgt ttcagccttg gggctctatt ttgcggaatt ggaatttctt 1080
agctgtgaca catccaggtt acatggcatt tctcacatat gatgaagtta aagcacgact 1140
acagaaatat agcaccaaac ccggaagcta tattttccgg ttaagttgca ctcgattggg 1200
acagtgggcc attggctatg tgactgggga tgggaatatc ttacagacca tacctcataa 1260
caagccctta tttcaagccc tgattgatgg cagcagggaa ggattttatc tttatcctga 1320
tgggaggagt tataatcctg atttaactgg attatgtgaa cctacacctc atgaccatat 1380
aaaagttaca caggaacaat atgaattata ttgtgaaatg ggctccactt ttcagctctg 1440
taagatttgt gcagagaatg acaaagatgt caagattgag ccttgtgggc atttgatgtg 1500
cacctcttgc cttacggcat ggcaggagtc ggatggtcag ggctgccctt tctgtcgttg 1560
tgaaataaaa ggaactgagc ccataatcgt ggaccccttt gatccaagag atgaaggctc 1620
caggtgttgc agcatcattg acccctttgg catgccgatg ctagacttgg acgacgatga 1680
tgatcgtgag gagtccttga tgatgaatcg gttggcaaac gtccgaaagt gcactgacag 1740
gcagaactca ccagtcacat caccaggatc ctctcccctt gcccagagaa gaaagccaca 1800
gcctgaccca ctccagatcc cacatctaag cctgccaccc gtgcctcctc gcctggatct 1860
aattcagaaa ggcatagtta gatctccctg tggcagccca acgggttcac caaagtcttc 1920
tccttgcatg gtgagaaaac aagataaacc actcccagca ccacctcctc ccttaagaga 1980
tcctcctcca ccgccacctg aaagacctcc accaatccca ccagacaata gactgagtag 2040
acacatccat catgtggaaa gcgtgccttc cagagacccg ccaatgcctc ttgaagcatg 2100
gtgccctcgg gatgtgtttg ggactaatca gcttgtggga tgtcgactcc taggggaggg 2160
ctctccaaaa cctggaatca cagcgagttc aaatgtcaat ggaaggcaca gtagagtggg 2220
ctctgaccca gtgcttatgc ggaaacacag acgccatgat ttgcctttag aaggagctaa 2280
ggtcttttcc aatggtcacc ttggaagtga agaatatgat gttcctcccc ggctttctcc 2340
tcctcctcca gttaccaccc tcctccctag cataaagtgt actggtccgt tagcaaattc 2400
tctttcagag aaaacaagag acccagtaga ggaagatgat gatgaataca agattccttc 2460
atcccaccct gtttccctga attcacaacc atctcattgt cataatgtaa aacctcctgt 2520
tcggtcttgt gataatggtc actgtatgct gaatggaaca catggtccat cttcagagaa 2580
gaaatcaaac atccctgact taagcatata tttaaaggga gatgtttttg attcagcctc 2640
tgatcccgtg ccattaccac ctgccaggcc tccaactcgg gacaatccaa agcatggttc 2700
ttcactcaac aggacgccct ctgattatga tcttctcatc cctccattag gtgaagatgc 2760
ttttgatgcc ctccctccat ctctcccacc tcccccacct cctgcaaggc atagtctcat 2820
tgaacattca aaacctcctg gctccagtag ccggccatcc tcaggacagg atctttttct 2880
tcttccttca gatccctttg ttgatctagc aagtggccaa gttcctttgc ctcctgctag 2940
aaggttacca ggtgaaaatg tcaaaactaa cagaacatca caggactatg atcagcttcc 3000
ttcatgttca gatggttcac aggcaccagc cagaccccct aaaccacgac cgcgcaggac 3060
tgcaccagaa attcaccaca gaaaacccca tgggcctgag gcggcattgg aaaatgtcga 3120
tgcaaaaatt gcaaaactca tgggagaggg ttatgccttt gaagaggtga agagagcctt 3180
agagatagcc cagaataatg tcgaagttgc ccggagcatc ctccgagaat ttgccttccc 3240
tcctccagta tccccacgtc taaatctata gcagccagaa ctgtagacac caaaatggaa 3300
agcaatcgat gtattccaag agtgtggaaa taaagagaac tgagatggaa ttcaagagag 3360
aagtgtctcc tcctcgtgta gcagcttgag aagaggcttg ggagtgcagc ttctcaaagg 3420
agaccgatgc ttgctcagga tgtcgacagc tgtggcttcc ttgtttttgc tagccatatt 3480
tttaaatcag ggttgaactg acaaaaataa tttaaagacg tttacttccc ttgaactttg 3540
aacctgtgaa atgctttacc ttgtttacag tttggcaaag ttgcagtttg ttcttgtttt 3600
tagtttagtt ttgttttggt gttttgatac ctgtactgtg ttcttcacag accctttgta 3660
gcgtggtcag gtctgctgta acatttccca ccaactctct tgctgtccac atcaacagct 3720
aaatcattta ttcatatgga tctctaccat ccccatgcct tgcccaggtc cagttccatt 3780
tctctcattc acaagatgct ttgaaggttc tgattttcaa ctgatcaaac taatgcaaaa 3840
aaaaaaaagt atgtattctt cactactgag tttcttcttt ggaaaccatc actattgaga 3900
gatgggaaaa acctgaatgt ataaagcatt tatttgtcaa taaactgcct tttgtaaggg 3960
gttttcacat aacata 3976
<210> 613
<211> 5312
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 613
cccaggccgg ctctggcctc ctgacccaga cagcgcaggg cgcgagggat cgcgcggccg 60
agcccgggtc gcgccgctcc cagcatcggg gccgctagcc aagagttcga ggccttcccg 120
atccggatgt gatgaaaaag agcaacagag ggagaagtgt ttcaggattg taggagtgga 180
agaggggaaa gagaggcaga gagggggaag gccccctcgc aggggagccg gctggagtga 240
gctggctgga aagagggggc ggagtgcgcg gagtcagagc cgccaccgct gccgcagttg 300
ccgccactgc ggcgtctggg ctgagccgga gggaggcggg aggacgcgca ggggcggccg 360
ccgccgtcgt caggccaccg gggcgaaaat gcggccgctg ccggaggctc gctaactttc 420
cggggcggaa gaggaggagg aggaggagga aggggcttgg agcgactacg gggggatgcg 480
gagaagcagt cagttccctg cacccagcac ctcacagccc ttcctccgtg cgccctgccg 540
ggcggcgagc taggcggcag cggcgcggcg cgggctcggc ggagcggccc atgtccggcg 600
cgggcgaagc cctcgctccc gggcccgtgg ggccgcagcg cgtggccgag gcgggcggcg 660
gccagctggg ctccacagcc cagggaaaat gtgataaaga caatactgag aaagatataa 720
ctcaagctac caatagccac ttcacacatg gagagatgca agaccagtcc atttggggaa 780
atccttcgga tggtgaactc attagaaccc aacctcagcg cttgcctcag cttcagactt 840
cagcccaggt gccaagtggt gaggaaatag gcaagataaa gaacggccac acaggtctga 900
gcaatggaaa tggaattcac cacggggcca aacacggatc cgcagataat cgcaaacttt 960
cagcacctgt ttctcaaaaa atgcatagaa aaattcagtc cagcttgtct gtaaacagcg 1020
atatcagtaa gaagagcaaa gtaaatgctg tcttttccca aaagacaggc tcttcacctg 1080
aagattgttg tgtccactgt atcctggctt gcttgttctg cgaattcctg accctttgca 1140
acattgtcct gggacaagcg tcatgtggca tctgcacctc agaagcctgc tgctgttgct 1200
gtggtgacga gatgggggat gattgtaact gcccttgtga tatggactgt ggcatcatgg 1260
atgcctgttg tgaatcatca gactgcttgg aaatctgtat ggaatgctgt ggaatttgtt 1320
ttccttcata aatatttatc ttttgtttgt gttaaaactg gagagtgttt aaaaatttcc 1380
ttttgggggg aagaaaagca cattgtaaga ttctcatgaa acaacatgga atttgcactg 1440
ttaactcatt attgtaagta atctctgaaa gcctttttac tttaaccaaa tctacatggt 1500
ttaatatgtg aaattttaac tactttaact agttttataa atttcttaat atgttacaat 1560
aacttaggga cattttgaca ccccccttcc caaatgttaa atgccttctc ctttttaccg 1620
atatttctgt ttcttttaac cgttctcagg agcactttgc tccaaatata ttatttttca 1680
gtgtgtattt aaacgaggca gtttattttg atatgtatct attcatgatt gaaaggaagc 1740
agtcttggcc aggcacggtg gcttacacct gtaaccctgg cattttggga ggccaaggtg 1800
ggcagattgc ctgagctcag gagttcgaga ccagccaggg caacatggtg aaaccccatc 1860
tctactaaaa tacaaaaagt tagctgggct tggcggtgtg cgcctgtagt cccagctact 1920
caggaggctg aggcaggaga attgcttgaa cccgagaggc ggaagttgca gtgagccgag 1980
attgtgccac tgaactccaa cctgcactcc agcctgggca acagagcgag actccatctc 2040
taaataaata aataaataaa taaataaata aataaataaa taaacaaacc agtctttatt 2100
ttaaaagaaa ctttaggaaa caaacccaca taatagttgg gaaccagtgt tgatctctct 2160
cccttacctt ctccacttgt tcaacagact ctgaatgccg actgtgtgga ctctcttcct 2220
cagactgtgg ggacagatac aattccactc ctgtccacag gaacatgaga tttagcagac 2280
taaggagatc tgtaaagaat gaaccatacc acaaggcata ctgaagtgag gattataaga 2340
gaaataaact caaaatgctg ttggaatatg cagagaattg ctaccagaat attcagtaag 2400
gtttcaggga gaatgtggca tttgaggact ctcttagaat gagtgattca cctgctattt 2460
aaatgaatta tttagatttt tgacaaagat ttaggtggac accctaaact gtgtgtgcct 2520
ttaaccagtt aaaagaacag tgccttcagc atactttttt attagttgta ggaatacagc 2580
tttttgaaaa agctataaag tttaaattaa ctaaaaatat gcattttctt acacataatt 2640
taaatgttat catacttttt tgatgaaaac ataatgcctt agtaaaatag ctctatttaa 2700
taaagaagat tgagtactct gacacatttc atttaaatta ggaaattttt aatattaaaa 2760
tcccagtgtt ctgagttatt gaaaggcttt cttttatttt gagagcttta ggtctttttg 2820
ggatgagaac attttagttg tttagtttgt ttcttaagca gtgctatttt ttgtaaacac 2880
agataaatgg aaaccattct tttcaatgca gaagaaatct agatatcccc tactgtgacc 2940
aaatttctgt attacgattt tatgttaaat taaactaata tggcaggtta taatgatcct 3000
taagtgtaaa gaaatcagtc aattacaaga gtaattgtat agttattgag acctatagtg 3060
tgtggcttag atgaaaggga gagtaaattt tcataccatg ctctctccta ctcagtttga 3120
tctctctaaa attgtagttt ggtttgattt aatataattc ttagtagaaa ttttgaaagt 3180
atgctttggg attaataatt atttttaatt tttctggctg aatatcaaat tgatagtaac 3240
aacagaagca taattttagg aaggctttcg caaacctagc cttttaagag aggtttttaa 3300
cctgaagcat gagaatatat cacctgtggt ttttcctttg agatgaaacg tagtttctag 3360
ttatatcatt acttaaaggg cttaaaaaga aaaaacttag caaacttttg aatctttctt 3420
ttattgctat ttacacatac atacacacat acaaaacctt taaattttgg gatctgaata 3480
taattctggt aaacagctgt cttcattttt ctcctctaaa gaacttaatt catttgttac 3540
ataaaatata aggaaatctt tatactattt tacagtaacc acaatctaaa tatttacata 3600
tacccaaaat taacttatgc tcatatatta ggatgtgaga atatcatctg tttatggaca 3660
catgaaacct cctaatgacc tggaattgtt agaatatttg actttttata tgcaaagttt 3720
ttcaaccaag tggtttgtct aatatttaaa catgtactgg cacaatttgt gatgaaaata 3780
ttagcacatt tgcaataatg tttctccata acagagaatg ttaatggata ccagaatttt 3840
atttttgtat ttatgttcat agtacttttc ctcttgtcta ctccagacag ttattccata 3900
aagcatttgt ataattaaaa ggaaaacaga aaaaggaaaa gtaggcaaat gtgaaaatag 3960
tttcaatata tcttatgatt tcttaatgta aaatgttttg ttgaagtata tggctatcat 4020
gactaagtgc tagaatttat agttacaggc ggtgtccttt taaatgtgga aaggctttta 4080
aaatatttta aaactggacc tgtattatcc tgaatacact attttgaaaa tttttaaaaa 4140
tgacttcttt attttgcttt accgtatgtt tatatctaat tgacatattg actaatgttt 4200
gaaagaattc aaccataagt taaaatctga aggttatctt tatcatgttt catccctgtc 4260
tgaagatttc ctagtcttct tatgtaaatc acatgactca tgtccgtaaa tgaactatga 4320
aagatatcga tcagtttatg atcattgaca tgtgatttca aaacacagtg ttcttttaaa 4380
aatctataat atgtcaaaat acaagttttt tttttttaca tcgttttagt aagttaattt 4440
catttattta ctttggagct atatttccac ttagaaaaac taaggtaatt ttacaatata 4500
tgctgagatt aaaaaccaag gtaaaaatga tcaaacatat atgaaattga gtcttagatt 4560
taatgaattt cactcgaaaa taaatgatca gaagaatttt catctaaggc atagagtggc 4620
gaaatttttg taaatgctcg cagttagcat ctaactaaaa caatacagta tgactttatt 4680
taggagaagg ctttttattt agaaaattat tttttcattt ttacagtgta tcaactgtat 4740
ccattttcct cacctggata gtcaatgtta tctgagcagt tcaaggagta accaaggcaa 4800
ccttatgtaa taactttcca ttctttatcc atacaaactc tttcagtgcc ctagattcta 4860
atgttataaa cgtcaaacat cactgcccaa cataaataag actcgagact tattaacata 4920
aataagtatc ttgccttctt gaatgctagt taaatgctta gatttaccta actgcctaat 4980
gaatcaggtt atttgttaat aagattattt ttcaaattat ttaagacctt tatgcccctt 5040
ccaattactt gtgatttgta ggcctgtagg attgttgcat ctaatctgac tggcaacaga 5100
aaatgtcatc aaatactata atatccattt tgttttcttt tgcactaata caacagaaca 5160
tatcattttt gttttaaaca atggttaata tattaatagg gtttgttcca cacttactat 5220
ttatagtttt tataatcaag cattgggtat taaaagagaa tcctttcaac ccttcatctt 5280
cgtatgctta tacaataaat tgcagtgagt gt 5312
<210> 614
<211> 12739
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 614
agggaagaag ggagaaagag agagagattt gaatatacat tgcttcaagg atgcaaaaaa 60
ttacaacctg gaaaaggctt cgagtaactt taggaaaatg agctgctgga ctcctcagtc 120
aatctgtcct ttctagtcaa tgaaaaagac agggtttgag gttccttccg aaacggggcc 180
ggctaattta gcccctccca cgagcccaag ggtctgttat atctctgttt ccttgaggac 240
ctctctcacg gagacggacc acagcaagca gaggctgggg gggggaaaga cgaggaaaga 300
ggaggaaaac aaaagctgct acttatggaa gatacaaagg agtctaacgt gaagacattt 360
tgctccaaga atatcctagc catccttggc ttctcctcta tcatagctgt gatagctttg 420
cttgctgtgg ggttgaccca gaacaaagca ttgccagaaa acgttaagta tgggattgtg 480
ctggatgcgg gttcttctca cacaagttta tacatctata agtggccagc agaaaaggag 540
aatgacacag gcgtggtgca tcaagtagaa gaatgcaggg ttaaaggtcc tggaatctca 600
aaatttgttc agaaagtaaa tgaaataggc atttacctga ctgattgcat ggaaagagct 660
agggaagtga ttccaaggtc ccagcaccaa gagacacccg tttacctggg agccacggca 720
ggcatgcggt tgctcaggat ggaaagtgaa gagttggcag acagggttct ggatgtggtg 780
gagaggagcc tcagcaacta cccctttgac ttccagggtg ccaggatcat tactggccaa 840
gaggaaggtg cctatggctg gattactatc aactatctgc tgggcaaatt cagtcagaaa 900
acaaggtggt tcagcatagt cccatatgaa accaataatc aggaaacctt tggagctttg 960
gaccttgggg gagcctctac acaagtcact tttgtacccc aaaaccagac tatcgagtcc 1020
ccagataatg ctctgcaatt tcgcctctat ggcaaggact acaatgtcta cacacatagc 1080
ttcttgtgct atgggaagga tcaggcactc tggcagaaac tggccaagga cattcaggtt 1140
gcaagtaatg aaattctcag ggacccatgc tttcatcctg gatataagaa ggtagtgaac 1200
gtaagtgacc tttacaagac cccctgcacc aagagatttg agatgactct tccattccag 1260
cagtttgaaa tccagggtat tggaaactat caacaatgcc atcaaagcat cctggagctc 1320
ttcaacacca gttactgccc ttactcccag tgtgccttca atgggatttt cttgccacca 1380
ctccaggggg attttggggc attttcagct ttttactttg tgatgaagtt tttaaacttg 1440
acatcgagaa agtctctcag gaaaaggtga ctgagatgat gaaaaagttc tgtgctcagc 1500
cttgggagga gataaaaaca tcttacgctg gagtaaagga gaagtacctg agtgaatact 1560
gcttttctgg tacctacatt ctctccctcc ttctgcaagg ctatcatttc acagctgatt 1620
cctgggagca catccatttc attggcaaga tccagggcag cgacgccggc tggactttgg 1680
gctacatgct gaacctgacc aacatgatcc cagctgagca accattgtcc acacctctct 1740
cccactccac ctatgtcttc ctcatggttc tattctccct ggtccttttc acagtggcca 1800
tcataggctt gcttatcttt cacaagcctt catatttctg gaaagatatg gtatagcaaa 1860
agcagctgaa atatgctggc tggagtgagg aaaaaaatcg tccagggagc attttcctcc 1920
atcgcagtgt tcaaggccat ccttccctgt ctgccagggc cagtcttgac gagtgtgaag 1980
cttccttggc ttttactgaa gcctttcttt tggaggtatt caatatcctt tgcctcaagg 2040
acttcggcag atactgtctc tttcatgagt ttttcccagc tacacctttc tcctttgtac 2100
tttgtgcttg tataggtttt aaagacctga cacctttcat aatctttgct ttataaaaga 2160
acaatattga ctttgtctag aagaactgag agtcttgagt cctgtgatag gaggctgagc 2220
tggctgaaag aagaatctca ggaactggtt cagttgtact ctttaagaac ccctttctct 2280
ctcctgtttg ccatccatta agaaagccat atgatgcctt tggagaaggc agacacacat 2340
tccattccca gcctgctctg tgggtaggag aattttctac agtaggcaaa tatgtgctaa 2400
agccaaagag ttttataagg aaatatatgt gctcatgcag tcaatacagt tctcaatccc 2460
acccaaagca ggtatgtcaa taaatcacat attcctaggt gatacccaaa tgctacagag 2520
tggaacactc agacctgaga tttgcaaaaa gcagatgtaa atatatgcat tcaaacatca 2580
gggcttacta tgaggtaggt ggtatataca tgtcacaaat aaaaatacag ttacaactca 2640
gggtcacaaa aaatgcatct tccaatgcat atttttatta tggtaaaata tacataaata 2700
taattcacca ttttaacatt taattcatat taaatacgta caaatcagtg acatttagta 2760
cattcacagt gttgtgccac catcaccact atttagttcc agaacatttg catcatcaat 2820
acattgtcta gagacaagac tatcctgggt aggcagaaac catagatctt ttgtgtttac 2880
agctatggaa accaactgta ccataaagat agttcactga gttttaaagc caagccacat 2940
cttatttttc caaggtttaa tttagtgaga gggcagcatt agtgtggagt ggcatgcttt 3000
tgccctatcg tggaatttac acatcagaat gtgcaggatc caagtctgaa agtgttgcca 3060
cccgtcacac aacatgggct ttgtttgctt attccatgaa gcagcagcta tagaccttac 3120
catggaaaca tgaagagacc ctgcacccct ttccttaagg attgctgcaa gagttacctg 3180
ttgagcagga ttgactggtg atgtttcatt ctgaccttgt cccaagctct ccatctctag 3240
atctggggac tgactgttga gctgatgggg aaagaaaagc tctcacacaa accggaagcc 3300
aaatgtcccc tatctcttga atgatcaagt cacttttgac aacatccagg tgaatataaa 3360
aacttaataa agctgtggaa aggaactctt aatcttcttt tctgctactt aggttaaatt 3420
cactagatct tgattaggaa tcaaaattcg aattgggaca tgttcaaatt ctttcttgtg 3480
gtagttgcct atactgtcat cgctgctgtt ggttgagcat ttgtggtgta ccacgctgtg 3540
tgctcaaggg tattacattc atcttctcat ttaatcctca caacaatctg aagaaggtag 3600
gtattacaat tcccacttca tagaaacaga aactgaggtt cagagaggtt aagtcatttg 3660
cccaaatggc tgagccaaag cctaccatgt acctaacctt tattttcttt cccgaacata 3720
ccaggctgtc tcctcataac ttccaagcat gcacttaaaa ctccacatga atacaaggtt 3780
catgggactt ggtattcata gaaagggagg cagaaagctg gtctgttcct gataggcttg 3840
taatttaata tcattctgtt catgtgcttt ggatggaagc acatctggca tatgatgcta 3900
atcagtggtt cccatacccc tggcttccta attttaatgt ttgctcacag catagtagat 3960
tgacatcaaa tagtggccga tgatgatgaa aataaaggtc aaataagttg agccaataac 4020
agccgctttt ttccttctgt ctgcgtatac aaagcactgt catgcacaca atctattctg 4080
accctcacaa caacccataa gggtgtaaat agtatttcca ttttacaaat gaggatcaca 4140
caaactacta catggcagag cagatactcc aactcatgtc ttctggttga agcctattgc 4200
tttttctttt ctaaacactt tccctcagca agttggaatt agacttcaca agtctccttc 4260
agagaacaca aatcttttct tattccattc ctgtttggtt gcctacgtcc aatctccccc 4320
tccccagaga tgccaaaaaa aaaatccttt aaggtatttg ggagccaaac tcaacttgtt 4380
aaaatctcaa attatggaga caatcagcag acacaaccta accccaatta ttttggcagg 4440
aaggttggtt tagaggcaga tccagcaatc tgctttgggc cactctgggt ggggtaggtg 4500
aaataagatt ggtcactgtt aactaatttt aatattggat tggccattgg ttatcactga 4560
ttaccattct cccctggatt ttcacccagg actcaaaact tggttctgct aaccctgttc 4620
ctttatgagg aaccttttaa agattccttt ataaggtggg agtttttttt ctatgaacct 4680
ataggggaga aaaaagatca gcagaagtca ttactttttt tttttttttt tttttttttt 4740
gagagagagt ctcactccat tgcccaggct ggagtgcagt ggtgctatct cggctcactg 4800
caacctccgc ctcctgggtt caagcaattc tcctgcctca gcctcccgag tagctgggat 4860
tgcaggtgcc caccaccaca cccggctaat ttttgtattt ttagtaaaga cagggtttca 4920
ccatgttggc caggctggtc tccaactccc aatctcaggt gatcctattg cctcgggctc 4980
ccaaagtgct gggattacag gagtgagcca ccatgcctgg ccagaagtgg ttacttctgt 5040
agacaaaaga ataatgctac ttaatcaggc tttctgtgtg acaagaaaga gaaagaaaat 5100
aaagaagttt caattcatcc aattcttaat aagaaatatg taaataaaat tttttaaaat 5160
tacacttcat tttaatgttg tatcagtcaa ggtccctgca agagatggat ggtatggtac 5220
actcaaactg ggtaacacag gagagttttc agaaagcaac taaatccaaa atactatcaa 5280
ggaatcaata taaaaattgt taatattttt ctcatactaa attttcaaaa tattttgtgt 5340
ctattacatt tacagcacat cttaattagg actagctgtg tgttcacctc acatgtggct 5400
tgtagctacc atactggaca gcacatgtcc aaaaaaatac acgtaaagtt aaagtttaaa 5460
agacacagga actaagccct cattgtcttt cccttgggag gtagtttaaa gagctataga 5520
tgctgtaaca ttcttgctat tatttattat atatgacatt attcctaaaa aagcttttga 5580
gatcctaggt tgtattcctc aggttttgtt gccttcccat gaagatgtga aggcagggat 5640
gcctgttatt cagtccaaga tgcatgacaa gagaccttgg gaaagtttca tctggattta 5700
aagattaatt cttgatgctt acattccata ctcaaaatgt aaatttgaat attaaaataa 5760
agatgatttt ttttttggag ctagtcttgc tctgttgccc aggctggaat gcagtggcat 5820
gatcatggct cactgcagcc tcgacctccc aagctcaagc aaggctacag gtgtgcacct 5880
aagtagctag gactacaggt gtgcaccacc atgtctagct attttttttt ctgtagagac 5940
agggttttcc tatgttgtcc aggctggtct cgaactcctg ccctcaagca atcctcctgc 6000
cttggcctcc caaagtgttg agattacagg cgtaagccac tgcacctggc caagatgaat 6060
attttaatag ctcacagaac aaagtttgcc acataatgat aaaattacta tgaaaatata 6120
ttccctttat tgtcagttta aaagatgaac tgagtttcac ccaaactggt ctggcccctc 6180
tctgattcaa ataccaatag ttgctctgat tcaaattcca actgttagaa catgacagct 6240
gctcataact agctttgctt actaaccatg tttctttcca tttgtattag gtcctttact 6300
ttttataaca gcctcaaagt ttcatgaatt gctgcagtaa acattgattt tcatgtttgt 6360
gagtctgcaa gccagctggg cagctctact tcaggtggta agggtggatc agacctattc 6420
catatacctc ttgttctcct tgtccagtgg tttctaggga tatgttctca tgatgaaccc 6480
cgcagaggct cgtgaaagtg agaggaaact aggatgcctc ttaaggtctt ggtcaggatg 6540
gggtctcctg tcacttctgt cacaggctat tgtaagtcat atgagcaagc tcaataaaat 6600
ataaacaagt cagataaaca gtgggaggaa tggcaaagtc atatggccaa ggccatgagt 6660
gattaatttt aacacaggaa aaaagtaaag cattaaatgc gattatttaa tatacaatgt 6720
cttattaact gaaatataaa atgtgtttac tgtaaaatat aatctgttta tctcaccaaa 6780
gaaatattat ctttaaaaaa tgtcattact tctaagacat catcagtctg caacttcttt 6840
ccatagcctt aatcaggatg ctgtggcagc tcccacatta gcctcgcatt ctaaactggt 6900
agatgtccta ggaaaccata catctatgta tttttcttat tttatacgtt taggacaatg 6960
tatagctaat tacccaactt tttatttgca tacaaatcta atacaactga acacaatcag 7020
ttttatcaca ggtataatgg atttttcaat agtgaggagg tgcctccatg agccttctct 7080
ttagaaaagt ggcattcaag actcttcatt tgaagtgaag attgctatgt cttttgcatt 7140
gctctatttt acataaatta agttataaat tgacactata atcaactgac accatgatca 7200
gtgatgatga tcaccctcat cagcactaga gttgacttgt ttttataacc cctttgcatg 7260
tatgttgaat agcaaagttc atcagagaac atgtattagt caatggtaag taagatactc 7320
tcatctaaga aataacatca cctcttctaa tgaagttcta agaagagagg gaagaaaaag 7380
tcttgggagc tagtcaggga atagtgtgta tttgcaatta cctaaactga actctaccat 7440
tactcctaac ccagttcctc ctcctgtgtt ttacatgatt aatgccaccc ctgcctcaat 7500
gaaccaagat cagctccatc actgggacct ccccattctg cctgtgcaat atttttcttt 7560
tttatttctc cttctaatat tactgttatt gctccagtaa agagctgtaa tatattttac 7620
ctggactgat accaggaatg gtggtgttgc ttccaatctg ttgctgctag attaatcttt 7680
gcaaagcaca ggcttaattt cattgctgct caactaaaac cactggtggc tttccattgc 7740
ctacaaaata aagtcaacct ccccatcaga cattcaaggc tttcaatgat ccatggccgc 7800
cagctctctc caggctcata tcccactcca ctcctctgat gtttcctaca ctacactaca 7860
ctatactaca ctacagccag gtagaatgac tgttcaccca acaccactca ggttgtcttc 7920
tcaacttgga atactcttgc accttcaaag ctcatttcaa atgccccttc atttgtgaag 7980
ccttctccaa atttccaagt cagaatgtct cttccttgtg ctaccacaac cctttaactg 8040
agcctccatt agtgcactga gaccattctg ttcagtgtct gggtgaagct tcctggtgaa 8100
aaatatgtta cctatttctt tctgaaaagt tggattcagg gatattatca cggacctaag 8160
gtaatagttc tagccaacct ccctgtccac tgccaggccg actacaaacc cttctgttgc 8220
tggcgagctg gtccgcacca ctagttctgc ttcactctat ttatctcttg atgtaaccat 8280
cttctttctc caggttttaa gaaccagccc aactcctggt tccctgatga agcttttatt 8340
cccctagcca catggaactt ttcctttttg gaacatgcct ttagtttctg tgtagtttgc 8400
catgcagcac ttcattgtac acattattaa aacagaattt taaggattag aatgaacctt 8460
aaaagatcat gcatctcaaa atttaatgta catacaaatt acccagggat tttgttgaaa 8520
taaaaattat ttaattttaa ttaatataaa taattcagta ggtctggggt gaggcctgag 8580
gttttacatt tccaacaagc tgccaggtaa agccaataca tctgtccagg aatcacactt 8640
tgcgtatcaa aggtctagat gacattatca ttccaaagag tttcttttac aggctctcag 8700
atcagtgttc atccactacc tgactactgt cattcacagg cattctgttc cacagcaggc 8760
cagctaacgt ggtatttaca aagctcactc ctcttataca acaatccaag tgtttctttt 8820
gtcagttgtc tgtgccccag gagatccctc tctgccttgc cttgccctct gcctttggag 8880
accagcacct catactcagt gaaggcctgg agtgcttaag agggatttct tccagctctc 8940
ttgccctggt cttcagtgta ttagatgtat tacctccatg ctctcagtag aggcccatag 9000
gaaagagtag gtaggttatg ccagctcaca cgcatccttt aaaaatggtt tagaagttta 9060
gctggtttct tattactcct gtctatggat gtttccttct gtcactctac tagggatgaa 9120
acagctaatc atgttcaata gttacattta gattggtttt taaaaactat gattgtatta 9180
gttcgtttcc atgctgctga taaagacata tctgagactg gaaacaaaaa gggtttaatt 9240
ggacttacag ttccacatgg ctggggaggc ctcaaaatca ggtgggaggc aaaaggtact 9300
tcttacgtgg tggcatcaag agcaaaatga ggaagaagca aaagcagaaa ctcttcataa 9360
acccaccaga tcttgtggga cttattatca cgagaatagc acagaaaaga ctggcctcca 9420
tgattcaatt acctcccact gcgtccctcc cacaacatgt gggaattctg ggagatacaa 9480
ttcaagttga gatttgggtg gggacacagc caaaccatat cattcctccc tgggctcctc 9540
caaatttcat aatcctcaca tttcaaaacc aatcattcct tcccaacagt tccccaaagt 9600
cttaactcat ttcagcatta acccaaaagt ccacagtcca aagtctcatc tgagacaagg 9660
caagtccctt ccacttacaa gcctgtaaaa gcaagctagt tacctcctag atacaatggg 9720
gggtacaggt attgggtaaa tacagctgtt ccaaatgaga gaaattggcc aaaacaaagg 9780
ggttacaggg tccatgcaag tctgaaatcc agtggggcag tcaaatttta aagctccata 9840
atgatctcct ttgactccat gtctcacatt caggtcatgc tgatgcaaga gataggttcc 9900
catggtcttg tgcagctccg cccctgtggc tttgcagagt acagcctccc tcctggctgc 9960
tttctcaggc tgatgttgag tgtctgtagc ttttccaggc acaagatgca agttggtggt 10020
tgatctacca ttctggggtc taccattctg gggtctaccg ttctgggact gtggccttct 10080
tctcacagct ccactaggca gtgccccaac agggactctg tgtgggggct ctgccccaca 10140
tttcccttcc acactgccct aggagaggtt ccccatgagg gctctgcccc tgcagcaaac 10200
ttttgcctgg acatccaggt gtttccatat atattctgaa atctaggcag aggttcccaa 10260
atctcaattc ttgacatctc tgcacccaca ggctcaacat cacatggaag ctgccaatgc 10320
ttggggcctc taccctctga agccacagcc caagctctat gttggctcct ttcagccatg 10380
gctggagcag ctgggacaca gggcaccaag tccctaggct gcacacagca cagagaccct 10440
gggcccagcc cacaaaacca ctttttcctc ctgggcctct gggcctgtga tgggaggggc 10500
tgccatgaag gtctctgaca tgacctggag acattttccc catggtcttg gggattaaca 10560
ttaggctcct tgctgcttat gcaaatttct gcagccagct tgaatttctc cttaaaaaaa 10620
atgggttttt cttttctact gcatcatcag gctgcagatt ttccacattt atgctcttgt 10680
ttccctttta aaacagaatg tttttaacag cacccaagtc accttttgaa tgctttgctg 10740
cttagaaatt tattccacca gataccctaa gtcatctctc tcaagctcta agttccacaa 10800
atctctaggg caagggtgaa atgctgccag tctccttgct aaaacataac aagggtcacc 10860
tttacttcag ttcccaacaa ggtcttcatc tccatctgag accacctcag cctggacctt 10920
attgttcata tcactatcag tatttttgtc aatgccattc acagtctcta ggaggttcca 10980
aactttccta cattttccta tcttcttctg agccctccag attatttcaa cacccagttc 11040
caaagttgct tccacatttt cgggtatctt ttcagcaatg ccccactcta ctggtactat 11100
tagtccattt tcatgctgct gataaagaca tacctgagac tgggaacaaa aagaggttta 11160
attggactta tagttccacc tggctgggga ggcctcagaa tcatggcagg aggtgaaagg 11220
catttcttac acggcagcag caagagaaaa atgaagaagc agcaaaagca gaaacccctg 11280
ataaaaccat cagatctcgt gagacttatt cactatcaca agaatagcat gggaaagacc 11340
agcccccttg attcaattac ctccccctgg gtcctgtggg aattctggaa ggtacaattc 11400
aagttgagat ttgggtgggg acacagccaa accatatcaa tgattttgta ctttaaccag 11460
ctgaatggaa gtacaatctc ttgctatatg acacaataat tatttgcaaa atgagtaaac 11520
atatcataag gaaattattt ttacaaggtt tgaaacctga aatgcagtct attatcatac 11580
ataactaaaa atagagcctc aataaacaga ttcccagttt tgaaaatgca acatttgtac 11640
tccacattgt cagttttctt aggtatattt ataaatactc ctataaaaat gtaaagaaac 11700
acataatgta gattgctaat tttataataa cacaagttga ttttgacatc caacttatta 11760
attatgaaat gacttttggc ctagtaacaa tgaaaatggg ggcaaataca gataaatggt 11820
aattcttaga atgaactact cagcaccaat tctaagtttt tcttgatggt aaatcataat 11880
gttccctttc tcctcggttc tgcaatctat aggcatacca taattgtaat caatagctta 11940
aaaatatgtc tctctgtcct attctgtatc tgtatctctt ggatttttac ctttgcaata 12000
gtcaactgaa ccatcttctt ggagtactca tgaagatgga agtctacatg gagaatacag 12060
gatgaatcca ctctgtctcc tgcagtgaag tctgtttgaa ggatgtattt ggctgtcttc 12120
tggacaggcc attctaataa cagaaacaaa caagttattt taaaacttat tggaatattc 12180
aaatattaac caaagtagaa aaatataata cacatccatg tgcccatcac agaacttcac 12240
tgattatcat catttagcca gtcttgaaga agcaagtgct aattacaatc acaaatgaaa 12300
caagattcag acttcatgaa gagcactgcg ctataataaa agaagaaatg agcacataca 12360
ttcttttact gacagtcaaa tggtgaaggt gggcagaatc attatgtgat gcaacatggc 12420
aaaagtatac agacagtgca tccagaggaa ggcaccttgc tgaatgacta gaatggaagt 12480
aggagacatt ttgcaggccc ccttcatcct gcagggagaa ccagaaccac agcagctcta 12540
tttgcctatt cctctttaaa ttacaaagtt aaaatttggg agtagtagaa aatcaattgg 12600
ttatcttata gagtctccta gaatatttca ttggcattga gaaggtggaa aatgcaaatt 12660
atatacttta aaatgtaatt tttgcttttc acatatgctt aaagcctaaa acctcttaat 12720
aaacttcttc tgaaatata 12739
<210> 615
<211> 3824
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 615
ggagagtgtc tctaaggtga cactcgggtg cgcggcagca gcggcggttg caggagctcg 60
ctctccgccc gggctccggc tccgctccag ccgtccgggg ggcgccgcgg cgcgcagagc 120
gcagcacccc gactccagcc aggagccccc gcccccccgg agcgcaggag gaccccggcc 180
cgcctctccc aggcgcagcg cccagcatct cgctgctcct gtcgtctaag cgtcggcgtc 240
gctagggacc tgcggaaccc ggcgctcccc tccctccccg cctcgcgtcc ccggcccggg 300
cggactggag actcgaactt gagcgggtgc ccgaaaggcc gcaggagccg cgggcggaag 360
gcggccgcac gatggccgag gggcagggcg gcggagggca gcgctgggac tgggctggcg 420
gcggccgggc agccgaggag gaggtggtgc ggcggcgatg ccggcgcggg gaggaggccc 480
aggtcgcgca gccctggccc gagggttccc ggggcacggc cgctgggccc ccggtggagg 540
agcgtttccg ccagctgcac ctacgaaagc aggtgtctta caggaaagcc atcaccaagt 600
cgggcctcca gcacctggcc ccccctccgc ccacccctgg ggccccgtgc agcgagtcag 660
agcggcagat ccggagtaca gtggactgga gcgagtcagc gacatatggg gagcacatct 720
ggttcgagac caacgtgtcc ggggacttct gctacgttgg ggagcagtac tgtgtagcca 780
ggatgctgaa gtcagtgtct cgaagaaagt gcgcagcctg caagattgtg gtgcacacgc 840
cctgcatcga gcagctggag aagataaatt tccgctgtaa gccgtccttc cgtgaatcag 900
gctccaggaa tgtccgcgag ccaacctttg tacggcacca ctgggtacac agacgacgcc 960
aggacggcaa gtgtcggcac tgtgggaagg gattccagca gaagttcacc ttccacagca 1020
aggagattgt ggccatcagc tgctcgtggt gcaagcaggc ataccacagc aaggtgtcct 1080
gcttcatgct gcagcagatc gaggagccgt gctcgctggg ggtccacgca gccgtggtca 1140
tcccgcccac ctggatcctc cgcgcccgga ggccccagaa tactctgaaa gcaagcaaga 1200
agaagaagag ggcatccttc aagaggaagt ccagcaagaa agggcctgag gagggccgct 1260
ggagaccctt catcatcagg cccaccccct ccccgctcat gaagcccctg ctggtgtttg 1320
tgaaccccaa gagtgggggc aaccagggtg caaagatcat ccagtctttc ctctggtatc 1380
tcaatccccg acaagtcttc gacctgagcc agggagggcc caaggaggcg ctggagatgt 1440
accgcaaagt gcacaacctg cggatcctgg cgtgcggggg cgacggcacg gtgggctgga 1500
tcctctccac cctggaccag ctacgcctga agccgccacc ccctgttgcc atcctgcccc 1560
tgggtactgg caacgacttg gcccgaaccc tcaactgggg tgggggctac acagatgagc 1620
ctgtgtccaa gatcctctcc cacgtggagg aggggaacgt ggtacagctg gaccgctggg 1680
acctccacgc tgagcccaac cccgaggcag ggcctgagga ccgagatgaa ggcgccaccg 1740
accggttgcc cctggatgtc ttcaacaact acttcagcct gggctttgac gcccacgtca 1800
ccctggagtt ccacgagtct cgagaggcca acccagagaa attcaacagc cgctttcgga 1860
ataagatgtt ctacgccggg acagctttct ctgacttcct gatgggcagc tccaaggacc 1920
tggccaagca catccgagtg gtgtgtgatg gaatggactt gactcccaag atccaggacc 1980
tgaaacccca gtgtgttgtt ttcctgaaca tccccaggta ctgtgcgggc accatgccct 2040
ggggccaccc tggggagcac cacgactttg agccccagcg gcatgacgac ggctacctcg 2100
aggtcattgg cttcaccatg acgtcgttgg ccgcgctgca ggtgggcgga cacggcgagc 2160
ggctgacgca gtgtcgcgag gtggtgctca ccacatccaa ggccatcccg gtgcaggtgg 2220
atggcgagcc ctgcaagctt gcagcctcac gcatccgcat cgccctgcgc aaccaggcca 2280
ccatggtgca gaaggccaag cggcggagcg ccgcccccct gcacagcgac cagcagccgg 2340
tgccagagca gttgcgcatc caggtgagtc gcgtcagcat gcacgactat gaggccctgc 2400
actacgacaa ggagcagctc aaggaggcct ctgtgccgct gggcactgtg gtggtcccag 2460
gagacagtga cctagagctc tgccgtgccc acattgagag actccagcag gagcccgatg 2520
gtgctggagc caagtccccg acatgccaga aactgtcccc caagtggtgc ttcctggacg 2580
ccaccactgc cagccgcttc tacaggatcg accgagccca ggagcacctc aactatgtga 2640
ctgagatcgc acaggatgag atttatatcc tggaccctga gctgctgggg gcatcggccc 2700
ggcctgacct cccaaccccc acttcccctc tccccacctc accctgctca cccacgcccc 2760
ggtcactgca aggggatgct gcaccccctc aaggtgaaga gctgattgag gctgccaaga 2820
ggaacgactt ctgtaagctc caggagctgc accgagctgg gggcgacctc atgcaccgag 2880
acgagcagag tcgcacgctc ctgcaccacg cagtcagcac tggcagcaag gatgtggtcc 2940
gctacctgct ggaccacgcc cccccagaga tccttgatgc ggtggaggaa aacggggaga 3000
cctgtttgca ccaagcagcg gccctgggcc agcgcaccat ctgccactac atcgtggagg 3060
ccggggcctc gctcatgaag acagaccagc agggcgacac tccccggcag cgggctgaga 3120
aggctcagga caccgagctg gccgcctacc tggagaaccg gcagcactac cagatgatcc 3180
agcgggagga ccaggagacg gctgtgtagc gggccgccca cgggcagcag gagggacaat 3240
gcggccaggg gacgagcgcc ttccttgccc acctcactgc cacattccag tgggacggcc 3300
acggggggac ctaggcccca gggaaagagc cccatgccgc cccctaagga gccgcccaga 3360
cctagggctg gactcaggag ctgggggggc ctcacctgtt cccctgagga ccccgccgga 3420
cccggaggct cacagggaac aagacacggc tgggttggat atgcctttgc cggggttctg 3480
gggcagggcg ctccctggcc gcagcagatg ccctcccagg agtggagggg ctggagaggg 3540
ggaggccttc gggaagaggc ttcctgggcc ccctggtctt cggccgggtc cccagccccc 3600
gctcctgccc caccccacct cctccgggct tcctcccgga aactcagcgc ctgctgcact 3660
tgcctgccct gccttgcttg gcacccgctc cggcgaccct ccccgctccc ctgtcatttc 3720
atcgcggact gtgcggcctg ggggtggggg gcgggactct cacggtgaca tgtttacagc 3780
tgggtgtgac tcagtaaagt ggattttttt ttctttaaaa aaaa 3824
<210> 616
<211> 2664
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 616
attggaggag cgctcccact cccaagaggc cacgcgtaga cggggcgctt catgcggaag 60
tcagcggcgt ccggtcccag cctcctctgg gagcgggcag ttggcgaccc tgcactgacc 120
cgcgtccctc cgtcccgagc ccgcgcgccc tcagagggtg cccggacaga ctgaagccat 180
ggcgattctt tttgctgttg ttgccagggg gaccactatc cttgccaaac atgcttggtg 240
tggaggaaac ttcctggagg tgacagagca gattctggct aagatacctt ctgaaaataa 300
caaactaacg tactcacatg gcaattattt gtttcattac atctgccaag acaggattgt 360
atatctttgt atcactgatg atgattttga acgttcccga gcctttaatt ttctgaatga 420
gataaagaag aggttccaga ctacttacgg ttcaagagca cagacagcac ttccatatgc 480
catgaatagc gagttctcaa gtgtcttagc tgcacagctg aagcatcact ctgagaataa 540
gggcctagac aaagtgatgg agactcaagc ccaagtggat gaactgaaag gaatcatggt 600
cagaaacata gatctggtag ctcagcgagg agaaagattg gaattattga ttgacaaaac 660
agaaaatctt gtggattctt ctgtcacctt caaaactacc agcagaaatc ttgctcgagc 720
catgtgtatg aagaacctca agctcactat tatcatcatc atcgtatcaa ttgtgttcat 780
ctatatcatt gtttcacctc tctgtggtgg atttacatgg ccaagctgtg tgaagaaata 840
ggaaagaaga agttaccatt aaccaaggat atgagagaac aaggagttaa aagcaatcca 900
tgtgactcaa gcctttcaca tactgacaga tggtatctgc cagtctcttc aaccctcttc 960
tcacttttta aaatcttgtt ccatgcctcc aggtttatct ttgtcttatc taccagttta 1020
ttcctgtgaa cttcagattg aaccattcat tgcagcagta gccttaaaaa ggcttttgtt 1080
tatttctttg gtttgttaac tagtgtcatc tatttagaga aacatttttg tttttaattg 1140
ctcaaagctg tcgccgctag tcttatgagc tatctactaa aactatggag aaactttgta 1200
tgtgcacaca aaagtattca agagacagta ttgctaacat ctcatcttaa tgtcttttgt 1260
tattgagaag ttttaggtgc ttcaaaacaa tataaatgga taatagttgt tatttgggga 1320
attgtaatga tgttggtgct gcttccttct aagagctcag acaagtaaag tatgaaacat 1380
tcttatttca gttagatggg gaacattttg ctagcccatt agaagcacac agaattatcc 1440
ttgtcctcct aatattgact ttcaggaata aagttcagtg tgctgatcat tcacaataca 1500
gtggatagct tgatatcttc tgttttccca ttgcagttga tttgagaaga tgaaggttta 1560
aatattgttg aaagttgcag ttttttaaat gtgttccttt ttcttctgtg aatatttagg 1620
gcaatcgtgt cgctaataga atatgtagta gagggggtgg ggaggtaaat tcctctgact 1680
tgccaaagaa aaagaaggga accacagtgg atatgctagc attttagctg tgcaaaggga 1740
ggtagtgtgg gaaaagtgtt tccattctgg gaaaagccca aaccgaatac ggtcagcagt 1800
caactccagg gtttgggctt gattcctgtt gaataatagt tttgagcatt ctttgtggtt 1860
aaataaattc ttaaatctgc ctagttttga tgaattcttt tgtgaaactt gaaagagaat 1920
agacagtatg acatatagaa ttaatacaaa acagtttaac aaccatttaa ctgcagtgta 1980
agaaaattgg actgtaatca tatcgctact ggcatctgtt atctagtatg catttctggt 2040
gtgtatctga aaggaagaca ttttctaccc tagatccaat tgcatttatt tatcaataag 2100
tgccattaaa ttgaaattat attacatttt acactttctc aatgaatgaa caaattagtc 2160
tgtagaatct agccacctgt ttagcctagt catgtgcctt gaacatatat gtgtcccata 2220
atctggctca tggtacctgt tcttctatcc aaacctttca attcatgcta cctgattcat 2280
ttatttgaca tagatcttag gcccacttga actcttttct tgtttatcta gcatagcaca 2340
aacgtttttc cagtcttctt tatcaacact aatgcctctt aattgcatca gtatttccta 2400
ttggaaaata catctgttcc agaaaaacat ttggcattcc tgaataattt ccaaatgttt 2460
ttaatccaaa gaaaaaggtt taaagcttat ttccctttct tatacacacc tgaataaaat 2520
tgatgtgcat gttttaggga tcaattacct aactgttcct tggtctattt atgtataaga 2580
atgcttttta aagcacatgt ctcattttaa atgacgcaca aactgaagat gttaataaaa 2640
tttaagagta atacaatgaa aaaa 2664
<210> 617
<211> 8155
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 617
gcagagtctg cagtgcggag ggggcgggaa gtccaggccc cgcactcgat ccacgctggc 60
tccctacgga ggcccaccta ctcgaggccc accgactcct actgcaatca gtactatgcg 120
atcgtcctag agagtccatt cagctgcact tccgcctcag tatggcatca cagctgcaag 180
tgttttcgcc cccatcagtg tcgtcgagtg ccttctgcag tgcgaagaaa ctgaaaatag 240
agccctctgg ctgggatgtt tcaggacaga gtagcaacga caaatattat acccacagca 300
aaaccctccc agccacacaa gggcaagcca actcctctca ccaggtagca aatttcaaca 360
tccctgctta cgaccagggc ctcctcctcc cagctcctgc agtggagcat attgttgtaa 420
cagccgctga tagctcgggc agtgctgcta catcaacctt ccaaagcagc cagaccctga 480
ctcacagaag caacgtttct ttgcttgagc catatcaaaa atgtggattg aaacgaaaaa 540
gtgaggaagt tgacagcaac ggtagtgtgc agatcataga agaacatccc cctctcatgc 600
tgcaaaacag gactgtggtg ggtgctgctg ccacaaccac cactgtgacc acaaagagta 660
gcagttccag cggagaaggg gattaccagc tggtccagca tgagatcctt tgctctatga 720
ccaatagcta tgaagtcttg gagttcctag gccgggggac atttggacag gtggctaagt 780
gctggaagag gagcaccaag gaaattgtgg ctattaaaat cttgaagaac cacccctcct 840
atgccagaca aggacagatt gaagtgagca tcctttcccg cctaagcagt gaaaatgctg 900
atgagtataa ttttgtccgt tcatacgagt gctttcagca taagaatcac acctgccttg 960
tttttgaaat gttggagcag aacttatatg attttctaaa gcaaaacaaa tttagcccac 1020
tgccactcaa gtacatcaga ccaatcttgc agcaggtggc cacagccttg atgaagctca 1080
agagtcttgg tctgatccac gctgacctta agcctgaaaa catcatgctg gttgatccag 1140
ttcgccagcc ctaccgagtg aaggtcattg actttggttc tgctagtcac gtttccaaag 1200
ctgtgtgctc aacctactta cagtcacgtt actacagagc tcctgaaatt attcttgggt 1260
taccattttg tgaagctatt gatatgtggt cactgggctg tgtgatagct gagctgttcc 1320
tgggatggcc tctttatcct ggtgcttcag aatatgatca gattcgttat atttcacaaa 1380
cacaaggctt gccagctgaa tatcttctca gtgccggaac aaaaacaacc aggtttttca 1440
acagagatcc taatttgggg tacccactgt ggaggcttaa gacacctgaa gaacatgaac 1500
tggagactgg aataaaatca aaagaagctc ggaagtacat ttttaattgc ttagatgaca 1560
tggctcaggt gaatatgtct acagacctgg agggaacaga catgttggca gagaaggcag 1620
accgaagaga atacattgat ctgttaaaga aaatgctcac aattgatgca gataagagaa 1680
ttacccctct aaaaactctt aaccatcagt ttgtgacaat gactcacctt ttggattttc 1740
cacatagcaa tcatgttaag tcttgttttc agaacatgga gatctgcaag cggagggttc 1800
acatgtatga tacagtgagt cagatcaaga gtcccttcac tacacatgtt gccccaaata 1860
caagcacaaa tctaaccatg agcttcagca atcagctcaa tacagtgcac aatcaggcca 1920
gtgttctagc ttccagttct actgcagcag ctgctactct ttctctggct aattcagatg 1980
tctcactact aaactaccag tcagctttgt acccatcatc tgctgcacca gttcctggag 2040
ttgcccagca gggtgtttcc ttgcagcctg gaaccaccca gatttgcact cagacagatc 2100
cattccaaca gacatttata gtatgtccac ctgcgtttca aactggacta caagcaacaa 2160
caaagcattc tggattccct gtgaggatgg ataatgctgt accgattgta ccccaggcac 2220
cagctgctca gccactacag attcagtcag gagttctcac gcagggaagc tgtacaccac 2280
taatggtagc aactctccac cctcaagtag ccaccatcac accgcagtat gcggtgccct 2340
ttactctgag ctgcgcagcc ggccggccgg cgctggttga acagactgcc gctgtactgc 2400
aggcgtggcc tggagggact cagcaaattc tcctgccttc aacttggcaa cagttgcctg 2460
gggtagctct acacaactct gtccagccca cagcaatgat tccagaggcc atggggagtg 2520
gacagcagct agctgactgg aggaatgccc actctcatgg caaccagtac agcactatca 2580
tgcagcagcc atccttgctg actaaccatg tgacattggc cactgctcag cctctgaatg 2640
ttggtgttgc ccatgttgtc agacaacaac aatccagttc cctcccttcg aagaagaata 2700
agcagtcagc tccagtctct tccaagtcct ctctagatgt tctgccttcc caagtctatt 2760
ctctggttgg gagcagtccc ctccgcacca catcttctta taattccttg gtccctgtcc 2820
aagatcagca tcagcccatc atcattccag atactcccag ccctcctgtg agtgtcatca 2880
ctatccgaag tgacactgat gaggaagagg acaacaaata caagcccagt agctctggac 2940
tgaagccaag gtctaatgtc atcagttatg tcactgtcaa tgattctcca gactctgact 3000
cttctttgag cagcccttat tccactgata ccctgagtgc tctccgaggc aatagtggat 3060
ccgttttgga ggggcctggc agagttgtgg cagatggcac tggcacccgc actatcattg 3120
tgcctccact gaaaactcag cttggtgact gcactgtagc aacccaggcc tcaggtctcc 3180
tgagcaataa gactaagcca gtcgcttcag tgagtgggca gtcatctgga tgctgtatca 3240
cccccacagg gtatcgagct caacgcgggg ggaccagtgc agcacaacca ctcaatctta 3300
gccagaacca gcagtcatcg gcggctccaa cctcacagga gagaagcagc aacccagccc 3360
cccgcaggca gcaggcgttt gtggcccctc tctcccaagc cccctacacc ttccagcatg 3420
gcagcccgct acactcgaca gggcacccac accttgcccc ggcccctgct cacctgccaa 3480
gccaggctca tctgtatacg tatgctgccc cgacttctgc tgctgcactg ggctcaacca 3540
gctccattgc tcatcttttc tccccacagg gttcctcaag gcatgctgca gcctatacca 3600
ctcaccctag cactttggtg caccaggtcc ctgtcagtgt tgggcccagc ctcctcactt 3660
ctgccagcgt ggcccctgct cagtaccaac accagtttgc cacccaatcc tacattgggt 3720
cttcccgagg ctcaacaatt tacactggat acccgctgag tcctaccaag atcagccagt 3780
attcctactt atagttggtg agcatgaggg aggaggaatc atggctacct tctcctggcc 3840
ctgcgttctt aatattgggc tatggagaga tcctccttta ccctcttgaa atttcttagc 3900
cagcaacttg ttctgcaggg gcccactgaa gcagaaggtt tttctctggg ggaacctgtc 3960
tcagtgttga ctgcattgtt gtagtcttcc caaagtttgc cctattttta aattcattat 4020
ttttgtgaca gtaattttgg tacttggaag agttcagatg cccatcttct gcagttacca 4080
aggaagagag attgttctga agttaccctc tgaaaaatat tttgtctctc tgacttgatt 4140
tctataaatg cttttaaaaa caagtgaagc ccctctttat ttcattttgt gttattgtga 4200
ttgctggtca ggaaaaatgc tgatagaagg agttgaaatc tgatgacaaa aaaagaaaaa 4260
ttactttttg tttgtttata aactcagact tgcctatttt attttaaaag cggcttacac 4320
aatctccctt ttgtttattg gacatttaaa cttacagagt ttcagttttg ttttaatgtc 4380
atattatact taatgggcaa ttgttatttt tgcaaaactg gttacgtatt actctgtgtt 4440
actattgaga ttctctcaat tgctcctgtg tttgttataa agtagtgttt aaaaggcagc 4500
tcaccatttg ctggtaactt aatgtgagag aatccatatc tgcgtgaaaa caccaagtat 4560
tctttttaaa tgaagcacca tgaattcttt tttaaattat tttttaaaag tctttctctc 4620
tctgattcag cttaaatttt tttatcgaaa aagccattaa ggtggttatt attacatggt 4680
ggtggtggtt ttattatatg caaaatctct gtctattatg agatactggc attgatgagc 4740
tttgcctaaa gattagtatg aattttcagt aatacacctc tgttttgctc atctctccct 4800
tctgttttat gtgatttgtt tggggagaaa gctaaaaaaa cctgaaacca gataagaaca 4860
tttcttgtgt atagctttta tacttcaaag tagcttcctt tgtatgccag cagcaaattg 4920
aatgctctct tattaagact tatataataa gtgcatgtag gaattgcaaa aaatatttta 4980
aaaatttatt actgaattta aaaatatttt agaagttttg taatggtggt gttttaatat 5040
tttacataat taaatatgta catattgatt agaaaaatat aacaagcaat ttttcctgct 5100
aacccaaaat gttatttgta atcaaatgtg tagtgattac acttgaattg tgtacttagt 5160
gtgtatgtga tcctccagtg ttatcccgga gatggattga tgtctccatt gtatttaaac 5220
caaaatgaac tgatacttgt tggaatgtat gtgaactaat tgcaattata ttagagcata 5280
ttactgtagt gctgaatgag caggggcatt gcctgcaagg agaggagacc cttggaattg 5340
ttttgcacag gtgtgtctgg tgaggagttt ttcagtgtgt gtctcttcct tccctttctt 5400
cctccttccc ttattgtagt gccttatatg ataatgtagt ggttaataga gtttacagtg 5460
agcttgcctt aggatggacc agcaagcccc cgtggaccct aagttgttca ccgggattta 5520
tcagaacagg attagtagct gtattgtgta atgcattgtt ctcagtttcc ctgccaacat 5580
tgaaaaataa aaacagcagc ttttctcctt taccaccacc tctacccctt tccattttgg 5640
attctcggct gagttctcac agaagcattt tccccatgtg gctctctcac tgtgcgttgc 5700
taccttgctt ctgtgagaat tcaggaagca ggtgagagga gtcaagccaa tattaaatat 5760
gcattctttt aaagtatgtg caatcacttt tagaatgaat ttttttttcc ttttcccatg 5820
tggcagtcct tcctgcacat agttgacatt cctagtaaaa tatttgcttg ttgaaaaaaa 5880
catgttaaca gatgtgttta taccaaagag cctgttgtat tgcttaccat gtccccatac 5940
tatgaggaga agttttgtgg tgccgctggt gacaaggaac tcacagaaag gtttcttagc 6000
tggtgaagaa tatagagaag gaaccaaagc ctgttgagtc attgaggctt ttgaggtttc 6060
ttttttaaca gcttgtatag tcttggggcc cttcaagctg tgaaattgtc cttgtactct 6120
cagctcctgc atggatctgg gtcaagtaga aggtactggg gatggggaca ttcctgccca 6180
taaaggattt ggggaaagaa gattaatcct aaaatacagg tgtgttccat ctgaattgaa 6240
aatgatatat ttgagatata attttaggac tggttctgtg tagatagaga tggtgtcaag 6300
gaggtgcagg atggagatgg gagatttcat ggagcctggt cagccagctc tgtaccaggt 6360
tgaacaccga ggagctgtca aagtatttgg agtttcttca ttgtaaggag taagggcttc 6420
caagatgggg caggtagtcc gtacagccta ccaggaacat gttgtgtttt ctttattttt 6480
taaaatcatt atattgagtt gtgttttcag cactatattg gtcaagatag ccaagcagtt 6540
tgtataattt ctgtcactag tgtcatacag ttttctggtc aacatgtgtg atctttgtgt 6600
ctcctttttg ccaagcacat tctgattttc ttgttggaac acaggtctag tttctaaagg 6660
acaaattttt tgttccttgt cttttttctg taagggacaa gatttgttgt ttttgtaaga 6720
aatgagatgc aggaaagaaa accaaatccc attcctgcac cccagtccaa taagcagata 6780
ccacttaaga taggagtcta aactccacag aaaaggataa taccaagagc ttgtattgtt 6840
accttagtca cttgcctagc agtgtgtggc tttaaaaact agagattttt cagtcttagt 6900
ctgcaaactg gcatttccga ttttccagca taaaaatcca cctgtgtctg ctgaatgtgt 6960
atgtatgtgc tcactgtggc tttagattct gtccctgggg ttagccctgt tggccctgac 7020
aggaagggag gaagcctggt gaatttagtg agcagctggc ctgggtcaca gtgacctgac 7080
ctcaaaccag cttaaggctt taagtcctct ctcagaactt ggcatttcca acttcttcct 7140
ttccgggtga gagaagaagc ggagaagggt tcagtgtagc cactctgggc tcatagggac 7200
acttggtcac tccagagttt ttaatagctc ccaggaggtg atattatttt cagtgctcag 7260
ctgaaatacc aaccccagga ataagaactc catttcaaac agttctggcc attctgagcc 7320
tgcttttgtg attgctcatc cattgtcctc cactagaggg gctaagcttg actgccctta 7380
gccaggcaag cacagtaatg tgtgttttgt tcagcattat tatgcaaaaa ttcactagtt 7440
gagatggttt gttttaggat aggaaatgaa attgcctctc agtgacagga gtggcccgag 7500
cctgcttcct attttgattt tttttttttt taactgatag atggtgcagc atgtctacat 7560
ggttgtttgt tgctaaactt tatataatgt gtggtttcaa ttcagcttga aaaataatct 7620
cactacatgt agcagtacat tatatgtaca ttatatgtaa tgttagtatt tctgctttga 7680
atccttgata ttgcaatgga attcctactt tattaaatgt atttgatatg ctagttattg 7740
tgtgcgattt aaactttttt tgctttctcc ctttttttgg ttgtgcgctt tcttttacaa 7800
caagcctcta gaaacagata gtttctgaga attactgagc tatgtttgta atgcagatgt 7860
acttagggag tatgtaaaat aatcatttta acaaaagaaa tagatattta aaatttaata 7920
ctaactatgg gaaaagggtc cattgtgtaa aacatagttt atctttggat tcaatgtttg 7980
tctttggttt tacaaagtag cttgtatttt cagtattttc tacataatat ggtaaaatgt 8040
agagcaattg caatgcatca ataaaatggg taaattttct gacttatgtg gctgtttttg 8100
acttctgtta taggatataa aggggatcaa taaatgacat ctttgaaagt gaaaa 8155
<210> 618
<211> 3443
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 618
gtgctttact gcgcgctctg gtactgctgt ggctccccgt cctggtgcgg gacctgtgcc 60
ccgcgcttca gccctccccg cacagcctac tgattcccct gccgcccttg ctcacctcct 120
gctcgccatg gagtcgctgg ttttcgcgcg gcgctccggc cccactccct cggccgcaga 180
gctagcccgg ccgctggcgg aagggctgat caagtcgccc aagcccctaa tgaagaagca 240
ggcggtgaag cggcaccacc acaagcacaa cctgcggcac cgctacgagt tcctggagac 300
cctgggcaaa ggcacctacg ggaaggtgaa gaaggcgcgg gagagctcgg ggcgcctggt 360
ggccatcaag tcaatccgga aggacaaaat caaagatgag caagatctga tgcacatacg 420
gagggagatt gagatcatgt catcactcaa ccaccctcac atcattgcca tccatgaagt 480
gtttgagaac agcagcaaga tcgtgatcgt catggagtat gccagccggg gcgaccttta 540
tgactacatc agcgagcggc agcagctcag tgagcgcgaa gctaggcatt tcttccggca 600
gatcgtctct gccgtgcact attgccatca gaacagagtt gtccaccgag atctcaagct 660
ggagaacatc ctcttggatg ccaatgggaa tatcaagatt gctgacttcg gcctctccaa 720
cctctaccat caaggcaagt tcctgcagac attctgtggg agccccctct atgcctcgcc 780
agagattgtc aatgggaagc cctacacagg cccagaggtg gacagctggt ccctgggtgt 840
tctcctctac atcctggtgc atggcaccat gccctttgat gggcatgacc ataagatcct 900
agtgaaacag atcagcaacg gggcctaccg ggagccacct aaaccctctg atgcctgtgg 960
cctgatccgg tggctgttga tggtgaaccc cacccgccgg gccaccctgg aggatgtggc 1020
cagtcactgg tgggtcaact ggggctacgc cacccgagtg ggagagcagg aggctccgca 1080
tgagggtggg caccctggca gtgactctgc ccgcgcctcc atggctgact ggctccggcg 1140
ttcctcccgc cccctcctgg agaatggggc caaggtgtgc agcttcttca agcagcatgc 1200
acctggtggg ggaagcacca cccctggcct ggagcgccag cattcgctca agaagtcccg 1260
caaggagaat gacatggccc agtctctcca cagtgacacg gctgatgaca ctgcccatcg 1320
ccctggcaag agcaacctca agctgccaaa gggcattctc aagaagaagg tgtcagcctc 1380
tgcagaaggg gtacaggagg accctccgga gctcagccca atccctgcga gcccagggca 1440
ggctgccccg ctgctcccca agaagggcat tctcaagaag ccccgacagc gcgagtctgg 1500
ctactactcc tctcccgagc ccagtgaatc tggggagctc ttggacgcag gcgacgtgtt 1560
tgtgagtggg gatcccaagg agcagaagcc tccgcaagct tcagggctgc tcctccatcg 1620
caaaggcatc ctcaaactca atggcaagtt ctcccagaca gccttggagc tcgcggcccc 1680
caccaccttc ggctccctgg atgaactcgc cccacctcgc cccctggccc gggccagccg 1740
accctcaggg gctgtgagcg aggacagcat cctgtcctct gagtcctttg accagctgga 1800
cttgcctgaa cggctcccag agcccccact gcggggctgt gtgtctgtgg acaacctcac 1860
ggggcttgag gagcccccct cagagggccc tggaagctgc ctgaggcgct ggcggcagga 1920
tcctttgggg gacagctgct tttccctgac agactgccag gaggtgacag cgacctaccg 1980
acaggcactg agggtctgct caaagctcac ctgagtggag taggcattgc cccagcccgg 2040
tcaggctctc agatgcagct ggttgcaccc cgaggggaga tgccttctcc cccacctccc 2100
aggacctgca tcccagctca gaaggctgag agggtttgca gtggagccct gagcagggct 2160
ggatatggga agtaggcaaa tgaaatgcgc caagggttca gtgtctgtct tcagccctgc 2220
tgaacgaaga ggatactaaa gagaggggaa cgggaatgcc cgcgacagag tccacattgc 2280
ctgtttcttg tgtacatggg ggggccacag agacctggaa agagaactct cccagggccc 2340
atctcctgca tcccatgaat actctgtaca catggtgcct tctaaggaca gctccttccc 2400
tactcattcc ctgcccaagt ggggccagac ctctttacac acacattccc gttcctacca 2460
accaccagaa ctggatggtg gcacccctaa tgtgcatgag gcatcctggg aatggtctgg 2520
agtaacgctt cgttattttt atttttattt ttatttattt atttattttt ttgagacgga 2580
gtttcgctct tggtgcccag gctagagtgc aatggcgcga tctcagctca cctcaacctc 2640
cgcctcccgg gttcaagcga ttctcctgcc tcagcctccc tagtagctgg gattacaggc 2700
gcccgccacc atgcccggct aattttgtat ttttagtaga gacagggttt ctccatgttg 2760
gtcaggctgg tctcaaactc ccgacctcag gtgatccacc cacctcggcc tcccaaagtg 2820
ctgggattac aggcgtgagc caccgcgccc cacctaaccc ttccttattt agcctaggag 2880
taagagaaca caatctctgt ttcttcaatg gttctcttcc cttttccatc ctccaaacct 2940
ggcctgagcc tcctgaagtt gctgctgtga atctgaaaga cttgaaaagc ctccgcctgc 3000
tgtgtggact tcatctcaag gggcccagcc tcctctggac tccaccttgg acctcagtga 3060
ctcagaactt ctgcctctaa gctgctctaa agtccagact atggatgtgt tctctaggcc 3120
ttcaggactc tagaatgtcc atatttattt ttatgttctt ggctttgtgt tttaggaaaa 3180
gtgaatcttg ctgttttcaa taatgtgaat gctatgttct gggaaaatcc actatgacat 3240
ctaagttttg tgtacagaga gatatttttg caactatttc cacctcctcc cacaaccccc 3300
cacactccac tccacactct tgagtctctt tacctaatgg tctctaccta atggacctcc 3360
gtggccaaaa agtaccatta aaaccagaaa ggtgattgga aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3420
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 3443
<210> 619
<211> 6267
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 619
agctgcaagt ggcgggcgcc caggcagatg cgatccagcg gctctggggg cggcagcggt 60
ggtagcagct ggtacctccc gccgcctctg ttcggagggt cgcggggcac cgaggtgctt 120
tccggccgcc ctctggtcgg ccacccaaag ccgcgggcgc tgatgatggg tgaggagggg 180
gcggcaagat ttcgggcgcc cctgccctga acgccctcag ctgctgccgc cggggccgct 240
ccagtgcctg cgaactctga ggagccgagg cgccggtgag agcaaggacg ctgcaaactt 300
gcgcagcgcg ggggctggga ttcacgccca gaagttcagc aggcagacag tccgaagcct 360
tcccgcagcg gagagatagc ttgagggtgc gcaagacggc agcctccgcc ctcggttccc 420
gcccagaccg ggcagaagag cttggaggag ccaaaaggaa cgcaaaaggc ggccaggaca 480
gcgtgcagca gctgggagcc gccgttctca gccttaaaag ttgcagagat tggaggctgc 540
cccgagaggg gacagacccc agctccgact gcggggggca ggagaggacg gtacccaact 600
gccacctccc ttcaaccata gtagttcctc tgtaccgagc gcagcgagct acagacgggg 660
gcgcggcact cggcgcggag agcgggaggc tcaaggtccc agccagtgag cccagtgtgc 720
ttgagtgtct ctggactcgc ccctgagctt ccaggtctgt ttcatttaga ctcctgctcg 780
cctccgtgca gttgggggaa agcaagagac ttgcgcgcac gcacagtcct ctggagatca 840
ggtggaagga gccgctgggt accaaggact gttcagagcc tcttcccatc tcggggagag 900
cgaagggtga ggctgggccc ggagagcagt gtaaacggcc tcctccggcg ggatgggagc 960
catcgggctc ctgtggctcc tgccgctgct gctttccacg gcagctgtgg gctccgggat 1020
ggggaccggc cagcgcgcgg gctccccagc tgcggggccg ccgctgcagc cccgggagcc 1080
actcagctac tcgcgcctgc agaggaagag tctggcagtt gacttcgtgg tgccctcgct 1140
cttccgtgtc tacgcccggg acctactgct gccaccatcc tcctcggagc tgaaggctgg 1200
caggcccgag gcccgcggct cgctagctct ggactgcgcc ccgctgctca ggttgctggg 1260
gccggcgccg ggggtctcct ggaccgccgg ttcaccagcc ccggcagagg cccggacgct 1320
gtccagggtg ctgaagggcg gctccgtgcg caagctccgg cgtgccaagc agttggtgct 1380
ggagctgggc gaggaggcga tcttggaggg ttgcgtcggg ccccccgggg aggcggctgt 1440
ggggctgctc cagttcaatc tcagcgagct gttcagttgg tggattcgcc aaggcgaagg 1500
gcgactgagg atccgcctga tgcccgagaa gaaggcgtcg gaagtgggca gagagggaag 1560
gctgtccgcg gcaattcgcg cctcccagcc ccgccttctc ttccagatct tcgggactgg 1620
tcatagctcc ttggaatcac caacaaacat gccttctcct tctcctgatt attttacatg 1680
gaatctcacc tggataatga aagactcctt ccctttcctg tctcatcgca gccgatatgg 1740
tctggagtgc agctttgact tcccctgtga gctggagtat tcccctccac tgcatgacct 1800
caggaaccag agctggtcct ggcgccgcat cccctccgag gaggcctccc agatggactt 1860
gctggatggg cctggggcag agcgttctaa ggagatgccc agaggctcct ttctccttct 1920
caacacctca gctgactcca agcacaccat cctgagtccg tggatgagga gcagcagtga 1980
gcactgcaca ctggccgtct cggtgcacag gcacctgcag ccctctggaa ggtacattgc 2040
ccagctgctg ccccacaacg aggctgcaag agagatcctc ctgatgccca ctccagggaa 2100
gcatggttgg acagtgctcc agggaagaat cgggcgtcca gacaacccat ttcgagtggc 2160
cctggaatac atctccagtg gaaaccgcag cttgtctgca gtggacttct ttgccctgaa 2220
gaactgcagt gaaggaacat ccccaggctc caagatggcc ctgcagagct ccttcacttg 2280
ttggaatggg acagtcctcc agcttgggca ggcctgtgac ttccaccagg actgtgccca 2340
gggagaagat gagagccaga tgtgccggaa actgcctgtg ggtttttact gcaactttga 2400
agatggcttc tgtggctgga cccaaggcac actgtcaccc cacactcctc aatggcaggt 2460
caggacccta aaggatgccc ggttccagga ccaccaagac catgctctat tgctcagtac 2520
cactgatgtc cccgcttctg aaagtgctac agtgaccagt gctacgtttc ctgcaccgat 2580
caagagctct ccatgtgagc tccgaatgtc ctggctcatt cgtggagtct tgaggggaaa 2640
cgtgtccttg gtgctagtgg agaacaaaac cgggaaggag caaggcagga tggtctggca 2700
tgtcgccgcc tatgaaggct tgagcctgtg gcagtggatg gtgttgcctc tcctcgatgt 2760
gtctgacagg ttctggctgc agatggtcgc atggtgggga caaggatcca gagccatcgt 2820
ggcttttgac aatatctcca tcagcctgga ctgctacctc accattagcg gagaggacaa 2880
gatcctgcag aatacagcac ccaaatcaag aaacctgttt gagagaaacc caaacaagga 2940
gctgaaaccc ggggaaaatt caccaagaca gacccccatc tttgacccta cagttcattg 3000
gctgttcacc acatgtgggg ccagcgggcc ccatggcccc acccaggcac agtgcaacaa 3060
cgcctaccag aactccaacc tgagcgtgga ggtggggagc gagggccccc tgaaaggcat 3120
ccagatctgg aaggtgccag ccaccgacac ctacagcatc tcgggctacg gagctgctgg 3180
cgggaaaggc gggaagaaca ccatgatgcg gtcccacggc gtgtctgtgc tgggcatctt 3240
caacctggag aaggatgaca tgctgtacat cctggttggg cagcagggag aggacgcctg 3300
ccccagtaca aaccagttaa tccagaaagt ctgcattgga gagaacaatg tgatagaaga 3360
agaaatccgt gtgaacagaa gcgtgcatga gtgggcagga ggcggaggag gagggggtgg 3420
agccacctac gtatttaaga tgaaggatgg agtgccggtg cccctgatca ttgcagccgg 3480
aggtggtggc agggcctacg gggccaagac agacacgttc cacccagaga gactggagaa 3540
taactcctcg gttctagggc taaacggcaa ttccggagcc gcaggtggtg gaggtggctg 3600
gaatgataac acttccttgc tctgggccgg aaaatctttg caggagggtg ccaccggagg 3660
acattcctgc ccccaggcca tgaagaagtg ggggtgggag acaagagggg gtttcggagg 3720
gggtggaggg gggtgctcct caggtggagg aggcggagga tatataggcg gcaatgcagc 3780
ctcaaacaat gaccccgaaa tggatgggga agatggggtt tccttcatca gtccactggg 3840
catcctgtac accccagctt taaaagtgat ggaaggccac ggggaagtga atattaagca 3900
ttatctaaac tgcagtcact gtgaggtaga cgaatgtcac atggaccctg aaagccacaa 3960
ggtcatctgc ttctgtgacc acgggacggt gctggctgag gatggcgtct cctgcattgt 4020
gtcacccacc ccggagccac acctgccact ctcgctgatc ctctctgtgg tgacctctgc 4080
cctcgtggcc gccctggtcc tggctttctc cggcatcatg attgtgtacc gccggaagca 4140
ccaggagctg caagccatgc agatggagct gcagagccct gagtacaagc tgagcaagct 4200
ccgcacctcg accatcatga ccgactacaa ccccaactac tgctttgctg gcaagacctc 4260
ctccatcagt gacctgaagg aggtgccgcg gaaaaacatc accctcattc ggggtctggg 4320
ccatggcgcc tttggggagg tgtatgaagg ccaggtgtcc ggaatgccca acgacccaag 4380
ccccctgcaa gtggctgtga agacgctgcc tgaagtgtgc tctgaacagg acgaactgga 4440
tttcctcatg gaagccctga tcatcagcaa attcaaccac cagaacattg ttcgctgcat 4500
tggggtgagc ctgcaatccc tgccccggtt catcctgctg gagctcatgg cggggggaga 4560
cctcaagtcc ttcctccgag agacccgccc tcgcccgagc cagccctcct ccctggccat 4620
gctggacctt ctgcacgtgg ctcgggacat tgcctgtggc tgtcagtatt tggaggaaaa 4680
ccacttcatc caccgagaca ttgctgccag aaactgcctc ttgacctgtc caggccctgg 4740
aagagtggcc aagattggag acttcgggat ggcccgagac atctacaggg cgagctacta 4800
tagaaaggga ggctgtgcca tgctgccagt taagtggatg cccccagagg ccttcatgga 4860
aggaatattc acttctaaaa cagacacatg gtcctttgga gtgctgctat gggaaatctt 4920
ttctcttgga tatatgccat accccagcaa aagcaaccag gaagttctgg agtttgtcac 4980
cagtggaggc cggatggacc cacccaagaa ctgccctggg cctgtatacc ggataatgac 5040
tcagtgctgg caacatcagc ctgaagacag gcccaacttt gccatcattt tggagaggat 5100
tgaatactgc acccaggacc cggatgtaat caacaccgct ttgccgatag aatatggtcc 5160
acttgtggaa gaggaagaga aagtgcctgt gaggcccaag gaccctgagg gggttcctcc 5220
tctcctggtc tctcaacagg caaaacggga ggaggagcgc agcccagctg ccccaccacc 5280
tctgcctacc acctcctctg gcaaggctgc aaagaaaccc acagctgcag agatctctgt 5340
tcgagtccct agagggccgg ccgtggaagg gggacacgtg aatatggcat tctctcagtc 5400
caaccctcct tcggagttgc acaaggtcca cggatccaga aacaagccca ccagcttgtg 5460
gaacccaacg tacggctcct ggtttacaga gaaacccacc aaaaagaata atcctatagc 5520
aaagaaggag ccacacgaca ggggtaacct ggggctggag ggaagctgta ctgtcccacc 5580
taacgttgca actgggagac ttccgggggc ctcactgctc ctagagccct cttcgctgac 5640
tgccaatatg aaggaggtac ctctgttcag gctacgtcac ttcccttgtg ggaatgtcaa 5700
ttacggctac cagcaacagg gcttgccctt agaagccgct actgcccctg gagctggtca 5760
ttacgaggat accattctga aaagcaagaa tagcatgaac cagcctgggc cctgagctcg 5820
gtcgcacact cacttctctt ccttgggatc cctaagaccg tggaggagag agaggcaatg 5880
gctccttcac aaaccagaga ccaaatgtca cgttttgttt tgtgccaacc tattttgaag 5940
taccaccaaa aaagctgtat tttgaaaatg ctttagaaag gttttgagca tgggttcatc 6000
ctattctttc gaaagaagaa aatatcataa aaatgagtga taaatacaag gcccagatgt 6060
ggttgcataa ggtttttatg catgtttgtt gtatacttcc ttatgcttct ttcaaattgt 6120
gtgtgctctg cttcaatgta gtcagaatta gctgcttcta tgtttcatag ttggggtcat 6180
agatgtttcc ttgccttgtt gatgtggaca tgagccattt gaggggagag ggaacggaaa 6240
taaaggagtt atttgtaatg actaaaa 6267
<210> 620
<211> 894
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 620
gcccgtcttc gtgtctcctc cctccctcgc cttcctcctt cctagctcct ctcctccagg 60
gccagactga gcccaggttg atttcaggcg gacaccaata gactccacag cagctccagg 120
agcccagaca ccggcggcca gaagcaaggc taggagctgc tgcagccatg tcggccctca 180
gcctcctcat tctgggcctg ctcacggcag tgccacctgc cagctgtcag caaggcctgg 240
ggaaccttca gccctggatg cagggcctta tcgcggtggc cgtgttcctg gtcctcgttg 300
caatcgcctt tgcagtcaac cacttctggt gccaggagga gccggagcct gcacacatga 360
tcctgaccgt cggaaacaag gcagatggag tcctggtggg aacagatgga aggtactctt 420
cgatggcggc cagtttcagg tccagtgagc atgagaatgc ctatgagaat gtgcccgagg 480
aggaaggcaa ggtccgcagc accccgatgt aaccttctct gtggctccaa ccccaagact 540
cccaggcaca tgggatggat gtccagtgct accacccaag ccccctcctt ctttgtgtgg 600
aatctgcaat agtgggctga ctccctccag ccccatgccg gccctacccg cccttgaagt 660
atagccagcc aaggttggag ctcagaccgt gtctaggttg gggctcggct gtggccctgg 720
ggtctcctgc tcagctcaga agagccttct ggagaggaca gtcagctgag cacctcccat 780
cctgctcaca cgtccttccc cataactatg gaaatggccc taatttctgt gaaataaaga 840
ctttttgtat ttctggggct gaggctcagc aacagcccct caggcttcca gtga 894
<210> 621
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 621
gcgctaatca cgacgcgctg t 21
<210> 622
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 622
ggaagccgac atcatctcca c 21
<210> 623
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 623
gtgagcgcgg cctttattct 20
<210> 624
<211> 23
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 624
ggtcgcattt tggggattat tga 23
<210> 625
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 625
tttggcacag tcttaccact tt 22
<210> 626
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 626
ctgtgaaggg aatcaaggga 20
<210> 627
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 627
tgtcgaatta ccactgctgg 20
<210> 628
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 628
Phe Phe Glu Glu Pro Glu Asp Pro Ser Ser
1 5 10
<210> 629
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 629
Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Thr Ala Glu
1 5
<210> 630
<211> 24
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 630
ggatccatgg caggagctgg aggc 24
<210> 631
<211> 44
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 631
gctagcatta attttgtcct ggaatatata caagttattg gtgg 44
<210> 632
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 632
cccacatcag tgcaatgtat t 21
<210> 633
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 633
tccccaccaa tgtaacgtgt t 21
<210> 634
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 634
tccatcccca ccaatgtaac gtgtttgttt acagcagcag caagg 45
<210> 635
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 635
aaacaaacac gttacattgg tggggatgga actctgcggc agtga 45
<210> 636
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 636
cccgcaccag tgcaacgtgt t 21
<210> 637
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 637
tcatagtggg cggtacatga t 21
<210> 638
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 638
gagaattaat ttatggcact t 21
<210> 639
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 639
ccatttagga tcacggcgct a 21
<210> 640
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 640
gccaccaata acttgtacat a 21
<210> 641
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 641
cggttcggat agcgccatca t 21
<210> 642
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 642
tcatttccac cgttgagttt a 21
<210> 643
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 643
atgctcacac atatcatata a 21
<210> 644
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 644
cgggcaataa gactctttaa 20
<210> 645
<211> 22
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 645
tgcccaggtc cagttccatt tc 22
<210> 646
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 646
tcctgattta actggattat g 21
<210> 647
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 647
atcaaacatc cctgacttaa g 21
<210> 648
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 648
ctacacctca tgaccatata a 21
<210> 649
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 649
tacacctcat gaccatataa a 21
<210> 650
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 650
tcagtgagaa tgagtacttt a 21
<210> 651
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 651
cctgacttaa gcatatattt a 21
<210> 652
<211> 21
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 652
tctacattga tagccttatg a 21
<210> 653
<211> 4469
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 653
aaatgtagtc actgtcccgg aacctggggc agcggagtcc cgtgcgccct gtggtgacag 60
ctcaggaggg tgtgtgcgct cagcaggggc cagcatggac cagtctgtgg caatccagga 120
gacgctggct gagggggaat actgcgtcat cgcggtgcaa ggtgtgctgt gtgaggggga 180
cagccggcag agccgcctcc tgggactcgt gcgctaccgc ctggagcacg gcggccagga 240
acacgctctc ttcctctata cgcaccggag gatggccatt accggggacg atgtctctct 300
ggaccagata gtgccagtct cgcgggattt tacgctggaa gaagtgtccc cagatggtga 360
actctacatc cttggctcag atgtgaccgt ccagctggac acagcagagc ttagcctcgt 420
attccaactg ccctttggtt cacaaaccag gatgttcctc cacgaagttg ccagggcctg 480
tccaggcttc gattctgcga cccgggatcc tgaattcctg tggctgtctc ggtataggtg 540
cgcagagctg gagctggaga tgccaacgcc gcgcggttgt aactcggccc tagttacctg 600
gccagggtac gcgacaattg gcggaggtgg ttctaacttt gatggtttga gaccaaatgg 660
gaagggagtg cctatggacc aaagctccag gggtcaagat aaaccagaaa gcttgcaacc 720
aagacagaat aaatccaagt ccgaaattac tgacatggtt cgctcctcca ctatcacagt 780
gtcggacaag gctcatattt tatccatgca gaagtttgga ctgcgagata caattgtgaa 840
atcacatcta ctacagaaag aagaggatta cacctatatc cagaacttca ggttttttgc 900
gggaacatac aatgtaaatg ggcagtcccc caaagaatgc ctccggctgt ggctgagcaa 960
tggtatccag gccccagatg tctattgtgt agggttccag gagcttgatc tgagtaagga 1020
agcttttttc tttcacgata ccccaaagga ggaagagtgg ttcaaagctg tgtcagaggg 1080
tcttcatcca gatgccaaat atgcaaaggt gaagcttatc cgactggttg ggattatgct 1140
gctgttatat gtcaaacagg agcatgcagc ttatatctca gaagtggaag ccgagactgt 1200
ggggacagga atcatgggga ggatgggcaa caagggaggc gtggcgatca ggttccagtt 1260
ccacaacacc agcatctgcg ttgtgaattc tcacttggca gcccacattg aagagtatga 1320
gaggaggaac caggactata aggacatttg ttctcgaatg cagttttgtc agcctgaccc 1380
aagccttccc cctctcacca tcagcaacca tgatgtgatc ttgtggctgg gggacctcaa 1440
ctacaggata gaagagctgg atgtggaaaa agtgaaaaag ctcatcgaag agaaggactt 1500
tcaaatgctg tatgcatatg atcagctgaa aattcaggtg gccgcaaaga ctgtctttga 1560
aggcttcaca gagggtgagc tcacattcca gcctacttac aagtatgata cgggctctga 1620
cgactgggat accagtgaga agtgccgtgc tcctgcctgg tgtgatcgga ttctctggaa 1680
agggaagaac atcactcagc tgagttacca gagccacatg gccctgaaga ccagtgacca 1740
caagcctgtc agctcagtgt ttgacatcgg ggtgagggtc gtaaatgacg agctttaccg 1800
gaagacactg gaggaaattg ttcgctccct ggataagatg gaaaatgcca acattccttc 1860
tgtgtccctg tccaagcgag agttctgttt tcagaatgtg aagtacatgc aattgaaagt 1920
agaatccttt acaattcata atggacaagt accctgtcat tttgaattca tcaacaagcc 1980
tgatgaagag tcttactgta agcagtggct gaatgccaac cccagcagag gcttcctcct 2040
gccagattct gatgttgaga ttgacttgga gctcttcgta aataagatga cagctacaaa 2100
gctcaactcg ggtgaagaca aaattgagga cattctggtt ctgcacttgg acaggggaaa 2160
ggattacttt ttgtctgtgt ctgggaacta cctgcccagc tgttttgggt ctcccattca 2220
tacactgtgt tacatgagag agccaatctt ggacctacca cttgaaacca ttagtgagct 2280
gactctgatg ccagtatgga ctggagatga tgggagccag ttggatagcc ccatggaaat 2340
ccccaaagag ctctggatga tggttgatta cctgtaccga aatgctgtcc agcaggaaga 2400
tctgtttcag caaccaggcc tgaggtcaga atttgaacat atcagggact gcttggatac 2460
tggaatgatt gataacctct ctgccagcaa tcattctgta gccgaagccc tgctgctttt 2520
cctggagagc cttccagagc ctgtcatctg ttacagcacc taccataact gcttggagtg 2580
ttctggcaac tacacagcaa gcaaacaggt catttctact ctccccatat tccacaaaaa 2640
tgtcttccac tacttgatgg cgtttttgcg agaactgctg aaaaattcag caaaaaatca 2700
tttggatgag aatattctag ctagcatatt tggcagctta ttgcttcgaa acccagctgg 2760
tcaccaaaag cttgatatga cagagaagaa gaaggctcaa gaatttattc accagttcct 2820
ctgcaaccca ctctgagcct ctctctcctc ctattttact tgaggctgcc aattaccagc 2880
cccacctgtt tcagctcaag agatgcctta agataattat gtgaggccac ttggtagcaa 2940
gaatggcagc tatttcctga gcctagtacc ccaattaagc ccaccattgg ttagcacact 3000
cagcgctgtg agtcgtgaag acacgggaga aaatccacca taataaaact gacattcaat 3060
tttcaacttt agttatttaa cacagatttt tttatttttt attttttttt attttgagac 3120
ggagttttgc tctgtcgcgc agggtggagt gcggtggcac gatctcggct cactgcaacc 3180
tctgcctcct gggtgcaagc aattatcctg cctcagcctc ccgagtagct gggactgcag 3240
gcacacactg ccacgcccag ctaatttttt gcattttagt agagacgggg tttcaccgtg 3300
ttgcccaggc tgttctaaaa ctcctgaact caggtaatct gcctgcctcg gcctccccaa 3360
gtgctaggat tacagatgtg agccaccacg cccggccttt tttttttttt tttctttttt 3420
gagatggagt ttcactcttg ttgcccaggc tggagtgcgt tggcgtggtc ttggctcact 3480
gcaacctctg cctccttggt tcaagcaatt ctcctgcctc agcctctcga gtagctggga 3540
ttataggcgt ccgccaccat gcctggctaa tttttttgtg tgtttttagt atagacacgg 3600
tttcaccatg ttggccaggc tggtctcgaa tgcctggcct caggtgatcc acctgccttg 3660
gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcatg aaccaccacg cctggcctaa aatgttttta 3720
aataactgta cttgtactca ctcaccctac ctccagggca tagtcagtct gggctgagat 3780
ccccatgatc agatatttga tggaaagtcc tgaaaggcca atgagttgga tggcaagaat 3840
gcaggcagaa gctgctggat aaaataggct acagccacct cagatgcttt cagtgctctg 3900
tctgaggatg tgtatatgca tatgcaaact cgacccccgt tcctgcccag ataatggctc 3960
aataactctg aggctggttg ctcagcctct gagggcaata caggcattta aaaaattaaa 4020
atgaccaggc acagtggctc acgcctgtaa tctcggcact ttgggagact gaggtgggag 4080
catcacttga gaccaggagt ttgggaccag gctgggcaac acagggagac cccctctcta 4140
caaaaacatt tttaaaaaat tagctgggtg tggtgatgca tgcctgtggt cccagttact 4200
tgggaggctg acgtgggtgg ctcacttgag cacaggagtt tgaggctgca gtgacctatg 4260
accacatcac tgtacgccag cccgggtgag agagggagac cccgtctcta aaaataaaat 4320
gtaaaatcac tgaaaaaatg agtgttcggt gaaacaagtg ggattttctg ggccagcaag 4380
tcttccaaac tgtatatgat gcatcctgtc tccatgtgta atatatttta atgataaatg 4440
tatttttaac agtgaaaaaa aaaaaaaaa 4469
<210> 654
<211> 1216
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 654
ggcagctgca cggctcctgg ccccggagca tgcgcgagag ccgccccgga gcgccccgga 60
gccccccgcc gtcccgcccg cggcgtcccg cgccccgccg ccagcgcacc cccggacgct 120
atggcccacc cctccggctg gccccttctg taggatggta gcacacaacc aggtggcagc 180
cgacaatgca gtctccacag cagcagagcc ccgacggcgg ccagaacctt cctcctcttc 240
ctcctcctcg cccgcggccc ccgcgcgccc gcggccgtgc cccgcggtcc cggccccggc 300
ccccggcgac acgcacttcc gcacattccg ttcgcacgcc gattaccggc gcatcacgcg 360
cgccagcgcg ctcctggacg cctgcggatt ctactggggg cccctgagcg tgcacggggc 420
gcacgagcgg ctgcgcgccg agcccgtggg caccttcctg gtgcgcgaca gccgccagcg 480
gaactgcttt ttcgccctta gcgtgaagat ggcctcggga cccacgagca tccgcgtgca 540
ctttcaggcc ggccgctttc acctggatgg cagccgcgag agcttcgact gcctcttcga 600
gctgctggag cactacgtgg cggcgccgcg ccgcatgctg ggggccccgc tgcgccagcg 660
ccgcgtgcgg ccgctgcagg agctgtgccg ccagcgcatc gtggccaccg tgggccgcga 720
gaacctggct cgcatccccc tcaaccccgt cctccgcgac tacctgagct ccttcccctt 780
ccagatttga ccggcagcgc ccgccgtgca cgcagcatta actgggatgc cgtgttattt 840
tgttattact tgcctggaac catgtgggta ccctccccgg cctgggttgg agggagcgga 900
tgggtgtagg ggcgaggcgc ctcccgccct cggctggaga cgaggccgca gaccccttct 960
cacctcttga gggggtcctc cccctcctgg tgctccctct gggtccccct ggttgttgta 1020
gcagcttaac tgtatctgga gccaggacct gaactcgcac ctcctacctc ttcatgttta 1080
catataccca gtatctttgc acaaaccagg ggttggggga gggtctctgg ctttattttt 1140
ctgctgtgca gaatcctatt ttatattttt taaagtcagt ttaggtaata aactttatta 1200
tgaaagtttt tttttt 1216
<210> 655
<211> 3337
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 655
gacatcatgg gctattttta ggggttgact ggtagcagat aagtgttgag ctcgggctgg 60
ataagggctc agagttgcac tgagtgtggc tgaagcagcg aggcgggagt ggaggtgcgc 120
ggagtcaggc agacagacag acacagccag ccagccaggt cggcagtata gtccgaactg 180
caaatcttat tttcttttca ccttctctct aactgcccag agctagcgcc tgtggctccc 240
gggctggtgt ttcgggagtg tccagagagc ctggtctcca gccgcccccg ggaggagagc 300
cctgctgccc aggcgctgtt gacagcggcg gaaagcagcg gtacccacgc gcccgccggg 360
ggaagtcggc gagcggctgc agcagcaaag aactttcccg gctgggagga ccggagacaa 420
gtggcagagt cccggagcga acttttgcaa gcctttcctg cgtcttaggc ttctccacgg 480
cggtaaagac cagaaggcgg cggagagcca cgcaagagaa gaaggacgtg cgctcagctt 540
cgctcgcacc ggttgttgaa cttgggcgag cgcgagccgc ggctgccggg cgccccctcc 600
ccctagcagc ggaggagggg acaagtcgtc ggagtccggg cggccaagac ccgccgccgg 660
ccggccactg cagggtccgc actgatccgc tccgcgggga gagccgctgc tctgggaagt 720
gagttcgcct gcggactccg aggaaccgct gcgcccgaag agcgctcagt gagtgaccgc 780
gacttttcaa agccgggtag cgcgcgcgag tcgacaagta agagtgcggg aggcatctta 840
attaaccctg cgctccctgg agcgagctgg tgaggagggc gcagcgggga cgacagccag 900
cgggtgcgtg cgctcttaga gaaactttcc ctgtcaaagg ctccgggggg cgcgggtgtc 960
ccccgcttgc cagagccctg ttgcggcccc gaaacttgtg cgcgcagccc aaactaacct 1020
cacgtgaagt gacggactgt tctatgactg caaagatgga aacgaccttc tatgacgatg 1080
ccctcaacgc ctcgttcctc ccgtccgaga gcggacctta tggctacagt aaccccaaga 1140
tcctgaaaca gagcatgacc ctgaacctgg ccgacccagt gggagcctga agccgcacct 1200
ccgcgccaag aactcggacc tcctcacctc gcccgacgtg gggctgctca agctggcgtc 1260
gcccgagctg gagcgcctga taatccagtc cagcaacggg cacatcacca ccacgccgac 1320
ccccacccag ttcctgtgcc ccaagaacgt gacagatgag caggagggct tcgccgaggg 1380
cttcgtgcgc gccctggccg aactgcacag ccagaacacg ctgcccagcg tcacgtcggc 1440
ggcgcagccg gtcaacgggg caggcatggt ggctcccgcg gtagcctcgg tggcaggggg 1500
cagcggcagc ggcggcttca gcgccagcct gcacagcgag ccgccggtct acgcaaacct 1560
cagcaacttc aacccaggcg cgctgagcag cggcggcggg gcgccctcct acggcgcggc 1620
cggcctggcc tttcccgcgc aaccccagca gcagcagcag ccgccgcacc acctgcccca 1680
gcagatgccc gtgcagcacc cgcggctgca ggccctgaag gaggagcctc agacagtgcc 1740
cgagatgccc ggcgagacac cgcccctgtc ccccatcgac atggagtccc aggagcggat 1800
caaggcggag aggaagcgca tgaggaaccg catcgctgcc tccaagtgcc gaaaaaggaa 1860
gctggagaga atcgcccggc tggaggaaaa agtgaaaacc ttgaaagctc agaactcgga 1920
gctggcgtcc acggccaaca tgctcaggga acaggtggca cagcttaaac agaaagtcat 1980
gaaccacgtt aacagtgggt gccaactcat gctaacgcag cagttgcaaa cattttgaag 2040
agagaccgtc gggggctgag gggcaacgaa gaaaaaaaat aacacagaga gacagacttg 2100
agaacttgac aagttgcgac ggagagaaaa aagaagtgtc cgagaactaa agccaagggt 2160
atccaagttg gactgggttg cgtcctgacg gcgcccccag tgtgcacgag tgggaaggac 2220
ttggcgcgcc ctcccttggc gtggagccag ggagcggccg cctgcgggct gccccgcttt 2280
gcggacgggc tgtccccgcg cgaacggaac gttggacttt tcgttaacat tgaccaagaa 2340
ctgcatggac ctaacattcg atctcattca gtattaaagg ggggaggggg agggggttac 2400
aaactgcaat agagactgta gattgcttct gtagtactcc ttaagaacac aaagcggggg 2460
gagggttggg gaggggcggc aggagggagg tttgtgagag cgaggctgag cctacagatg 2520
aactctttct ggcctgcctt cgttaactgt gtatgtacat atatatattt tttaatttga 2580
tgaaagctga ttactgtcaa taaacagctt catgcctttg taagttattt cttgtttgtt 2640
tgtttgggta tcctgcccag tgttgtttgt aaataagaga tttggagcac tctgagttta 2700
ccatttgtaa taaagtatat aattttttta tgttttgttt ctgaaaattc cagaaaggat 2760
atttaagaaa atacaataaa ctattggaaa gtactcccct aacctctttt ctgcatcatc 2820
tgtagatact agctatctag gtggagttga aagagttaag aatgtcgatt aaaatcactc 2880
tcagtgcttc ttactattaa gcagtaaaaa ctgttctcta ttagacttta gaaataaatg 2940
tacctgatgt acctgatgct atggtcaggt tatactcctc ctcccccagc tatctatatg 3000
gaattgctta ccaaaggata gtgcgatgtt tcaggaggct ggaggaaggg gggttgcagt 3060
ggagagggac agcccactga gaagtcaaac atttcaaagt ttggattgta tcaagtggca 3120
tgtgctgtga ccatttataa tgttagtaga aattttacaa taggtgctta ttctcaaagc 3180
aggaattggt ggcagatttt acaaaagatg tatccttcca atttggaatc ttctctttga 3240
caattcctag ataaaaagat ggcctttgct tatgaatatt tataacagca ttcttgtcac 3300
aataaatgta ttcaaatacc aaaaaaaaaa aaaaaaa 3337
<210> 656
<211> 5831
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 656
cggccgcggc gacagctcca gctccggctc cggctccggc tccggctccg gctcccgcgc 60
ctgccccgct cggcccagcg cgcccgggct ccgcgccccg accccgccgc cgcgcctgcc 120
gggggcctcg ggcgcccccg ccgcccgcct cacgctgaag ttcctggccg tgctgctggc 180
cgcgggcatg ctggcgttcc tcggtgccgt catctgcatc atcgccagcg tgcccctggc 240
ggccagcccg gcgcgggcgc tgcccggcgg cgccgacaat gcttcggtcg cctcgggcgc 300
cgccgcgtcc ccgggcccgc agcggagcct gagcgcgctg cacggcgcgg gcggttcagc 360
cgggcccccc gcgctgcccg gggcacccgc ggccagcgcg cacccgctgc cgcccgggcc 420
cctgttcagc cgcttcctgt gcacgccgct ggctgctgcc tgcccgtcgg gggcccagca 480
gggggacgcg gcgggcgctg cgccgggcga gcgcgaagag ctgctgctgc tgcagagcac 540
ggccgagcag ctgcgccaga cggcgctgca gcaggaggcg cgcatccgcg ccgaccagga 600
caccatccgt gagctcaccg gcaagctggg ccgctgcgag agcggcctgc cgcgcggcct 660
ccagggcgcc gggccccgcc gcgacaccat ggccgacggg ccctgggact cgcctgcgct 720
cattctggag ctggaggacg ccgtgcgcgc cctgcgggac cgcatcgacc gcctggagca 780
ggagcttcca gcccgtgtga acctctcagc tgccccagcc ccagtctctg ctgtgcccac 840
cggcctacac tccaagatgg accagctgga ggggcagctg ctggcccagg tgctggcact 900
ggagaaggag cgtgtggccc tcagccacag cagccgccgg cagaggcagg aagtggaaaa 960
ggagttggac gtcctgcagg gtcgtgtggc tgagctggag cacgggtcct cagcctacag 1020
tcctccagat gccttcaaga tcagcatccc catccgtaac aactacatgt acgcccgcgt 1080
gcggaaggct ctgcccgagc tctacgcatt caccgcctgc atgtggctgc ggtccaggtc 1140
cagcggcacc ggccagggca cccccttctc ctactcagtg cccgggcagg ccaacgagat 1200
tgtactgcta gaggcgggcc atgagcccat ggagctgctg atcaacgaca aggtggccca 1260
gctgcccctg agcctgaagg acaatggctg gcaccacatc tgcatcgcct ggaccacaag 1320
ggatggccta tggtctgcct accaggacgg ggagctgcag ggctccggtg agaacctggc 1380
tgcctggcac cccatcaagc ctcatgggat ccttatcttg ggccaggagc aggataccct 1440
gggtggccgg tttgatgcca cccaggcctt tgtcggtgac attgcccagt ttaacctgtg 1500
ggaccacgcc ctgacaccag cccaggtcct gggcattgcc aactgcactg cgccactgct 1560
gggcaacgtc cttccctggg aagacaagtt ggtggaggcc tttgggggtg caacaaaggc 1620
tgccttcgat gtctgcaagg ggagggccaa ggcatgaggg gccacctcat ccagggcccc 1680
tcccttgcct gccactttgg ggacttgagg ggggtcatat tccctcctca gcctgcccac 1740
gcactggcct tccctcctgc cccactcctg gctgtgcctc ccatttcccc tcacctgtac 1800
ccacacctcc agaatgccct gccctgcgag tgtgtcccct gtccccacct gagtggggag 1860
gagcgtctca agtgaacagt gggagcctgc ccacctggca ctgcactgga gttgtctctt 1920
accccaccct ccctgcccat caactgtatc tgatttcact aattttgaca gcacccccag 1980
tagggtagga ttgtgtatga gggggacccc actatctcag tggtgggggt ggccgcccgc 2040
ccccttgtcc cccatgcaac aggcccagtg gcttcccctt cagggccaca acaggctgta 2100
gaaggggatg acgaggacat cagaggttag acttaccctc ctccctcttt ccaccagctg 2160
ccagtcaagg gcagtgggat ctcgatggag cctccccccc cccccaccca tgcctccctc 2220
ttcctcctct ttcctcctct ctttgtgtgt agcggtttga atgttggttc catgcctggc 2280
ccagccccac ctcagtctcc aggacattcc tttcccagct ccagcctgga gggaagggga 2340
caaagacccc aggaggccaa agggctgcag tcaccccttg tgctcaccca tagtgatggc 2400
cactggtata gtcatcgctc tccctccatg ccaaggacag gacttggacc gcttcagcct 2460
gggctgggag cagccctaag gtagaggcct catggcccag gagaccccac ctctggcaga 2520
gccacattac ctaccctgtg catggtcctg gggcagcaag gaagaagctc agagggtggg 2580
gagaagcatg aagcagtgag cagagcactg ggtgagaggg agaagacctt ggttcctagc 2640
cagccctgct aatgtgctgt gtggccttct gtaagtccct gccctctctg ggcctggcct 2700
tcctcattcg tgagctgagg ccctcgcttt ggtcatttgc tctccagatt gggtgtgagc 2760
ttctctgtga ttccaggtgg atatgtgggg aaagctctgg tgaccctggg cttcgcaggg 2820
gtagatccca ggactcggca gtggatggga tgcagccagt catgggttag ggtcagcaga 2880
gactcagagt ccagggcaag gttcaaggca gactaacctc atgcatggat tgtaaaaaac 2940
cagctccctt tggatcaacc cagcctggca cccttgcctg tctgagagtg tctcaaaggg 3000
ctgatggctt cctggtcccc ttgagtcatc accagcttcc ccaagagagt gtcagaatct 3060
taagagctga gaggccgggc acggtggctc acgcctgtaa tcccagcact ttgggaggct 3120
gagacaggca gatcacttga ggtcaggagt tcgaagtcag cctggccaac gtggtgaaac 3180
cccatcttca ctaaaaatac aaaacttagc tggttaggtg gtgcatgcct gtagtcccag 3240
ctactcggga ggccgaggca gaagaatctc ttgaactgag gaggtggagg ttgcagtgag 3300
ccgagatcac gccattgcac tccagcctgg gcaacagagc aagactccat ctcaaaaaaa 3360
taataataat cttaaagatg agaaaagcca ccccatctgg caccacagct gcatcttgct 3420
tgtgagaaat ggggaagagt tcagggagga cacgtgacct gcacaggatc acagagcatg 3480
gggcagagcc aggactagag ctcagggcat ctgactccct cttcagtgtt cttccccctc 3540
catgttgcct gcccctgaag acctttgagt tcagtctaca cctaagcagg tagacatccg 3600
cgaggtcaga tgctttccaa catgacacct gaacatcttc ctttatgcaa cacccaaaca 3660
tcttggcatc cccaccccag gaagtgcggg gaggaggtta tgatccctgg gcgcttcggc 3720
agaatggaga gctgaggtgt ccctcccctg ctagtcacct accaggtgtc tgagcagctg 3780
catgctccct ggctcaagtg ggcactgtac cttttgcctg cctttttgtt ccctatctcc 3840
actccctgag gccacttagc ctgagacatg atgcaagagc tgcaggccgg ggggctcagt 3900
gccatggaag ctactccaag ttgcattgcc tcccgcgccc agatcctgct ttccatttcg 3960
agaacataaa tagattgccc agcccctcca gtacaatccc actggaagaa aaggcaatgg 4020
cgggcttcag ccagacctgc tgagacctag gttgccacgg taacagccaa agacatcaac 4080
ccaagtgctg ggtcaagtgt ctcatcatac tggcactgtt gctggggtga cggcagaatt 4140
cagaacttca atttcagtga cgccaagctt gatgtgtttc tgttattgtt ttgaagaagg 4200
tagctcttgt ggaggacttg ggagaaggat ggggtcttag gaaggaggtg acagcacttg 4260
catggtcact tgagcccaca cacacgctca accccaagtc ctttatgctt tgtcacagtg 4320
aagatgagac ctctgacgtc caagccttgt tcctgtgctg catcacccac tcagccttcc 4380
aaagggaaca ggaacaaatt tccccagcac cactgtttgg gtcccgcttt tcctatcttc 4440
tgctgcccct gagcacatcc aagcagacag ggaaagagga gtcagacatg gcccagtcac 4500
atcctgagct gctcctggct gataaccacg atggagcccg tgtttgtcct gccatctggc 4560
actgcactga gtgtggcaca ggcaccgtcc tgttgatctc acaacacagt tctaagttag 4620
gacgttcttg gctccgttag acaggtgagg aaactggggc acagagaggt gatgtcatct 4680
gcctggtgtc aatcagctag caagtgatgg agcccagatt tcaaaccaaa gggggttacg 4740
tccaggggct gagttcccac tcacctgtgt agagtgccat ctgggcacca ttgctccaga 4800
cgtgttccga cccctttccc agcccacagg gcttgaagtg aaggaacaga ggcagggggt 4860
gggccagccc cagggccagg gtccccttgg tgaagccgtg ccagggggct cagctgcttc 4920
agggaatgtg tccctcccac catgggccag agcttcagcc cttctttagc tcagctagag 4980
ttcacaggag agccaaaaaa gaaaaggaag ctgagcatct cccgagtcct gggcagggaa 5040
ggggagggaa attgctgctt ctccaactct tgcttggggc caagccctgc accagttgct 5100
tcccagctgt tatctgccag atcttcccat cttgtggcat gtggtgcccc caccaacatc 5160
ccaaggggac caatcccctt gccaccactt tgcatcacct gggaccacag atttggacag 5220
gaagggctct gagaagaggc caaagccctc attttacaga tgaggaagct gaagcccggg 5280
gaggggagcg accctcaagg ccacccagct ggacacggga gacttgagcc cagccttctg 5340
actgcattca gccctctcta ggacgcagca gcctctcccc agcactgagt cccccctcct 5400
ttgtgtgtcc cagcaccctt ggcctgagta aacttggaaa ggggctccct cccagagaag 5460
ggactactct cttcacccct ttattccagc tgcctgccac cccagacccc cacctcccac 5520
cctgaccccc gacccctggg tggggaaggg gctcacatgg gcccaggctg agtgtgagtg 5580
agcatgtcaa gttgtctgac actgtgacat tagtgcaccc tactgacaac ccctccccag 5640
ccttgcccct ttctcctctc cctgttttgt acataaattg acatgagctg caacatgtgt 5700
gcgtgtgtgt gcgtgtgtgt gtgtgtgtat gtgtgtgtga tctgtgtcat ggttttgtta 5760
cctttttgtt tttgtaaact tgaatgttca aaataaacat gctgtttact ctgagaaaaa 5820
aaaaaaaaaa a 5831
<210> 657
<211> 2737
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 657
gcggctccga cttggactcc ctgctccgct gctgccgctt cggccccgca cgcagccagc 60
cgccagccgc ccgcccggcc cagctcccgc cgcggcccct tgccgcggtc cctctcctgg 120
tcccctcccg gttggtccgg gggtgcgcag ggggcagggc gggcgcccag gggaagctcg 180
agggacgcgc gcgcgaaggc tcctttgtgg acttcacggc cgccaacatc tgggcgcagc 240
gcgggccacc gctggccgtc tcgccgccgc gtcgccttgg ggacccgagg gggctcagcc 300
ccaaggacgg agacttcgat tcgggaccag ccccccggga tgcggtagcg gccgctgtgc 360
ggaggccgcg aagcagctgc agccgccgcc gcgcagatcc acgctggctc cgtgcgccat 420
ggtcacccac agcaagtttc ccgccgccgg gatgagccgc cccctggaca ccagcctgcg 480
cctcaagacc ttcagctcca agagcgagta ccagctggtg gtgaacgcag tgcgcaagct 540
gcaggagagc ggcttctact ggagcgcagt gaccggcggc gaggcgaacc tgctgctcag 600
tgccgagccc gccggcacct ttctgatccg cgacagctcg gaccagcgcc acttcttcac 660
gctcagcgtc aagacccagt ctgggaccaa gaacctgcgc atccagtgtg aggggggcag 720
cttctctctg cagagcgatc cccggagcac gcagcccgtg ccccgcttcg actgcgtgct 780
caagctggtg caccactaca tgccgccccc tggagccccc tccttcccct cgccacctac 840
tgaaccctcc tccgaggtgc ccgagcagcc gtctgcccag ccactccctg ggagtccccc 900
cagaagagcc tattacatct actccggggg cgagaagatc cccctggtgt tgagccggcc 960
cctctcctcc aacgtggcca ctcttcagca tctctgtcgg aagaccgtca acggccacct 1020
ggactcctat gagaaagtca cccagctgcc ggggcccatt cgggagttcc tggaccagta 1080
cgatgccccg ctttaagggg taaagggcgc aaagggcatg ggtcgggaga ggggacgcag 1140
gcccctctcc tccgtggcac atggcacaag cacaagaagc caaccaggag agagtcctgt 1200
agctctgggg ggaaagaggg cggacaggcc cctccctctg ccctctccct gcagaatgtg 1260
gcaggcggac ctggaatgtg ttggagggaa gggggagtac cacctgagtc tccagcttct 1320
ccggaggagc cagctgtcct ggtgggacga tagcaaccac aagtggattc tccttcaatt 1380
cctcagcttc ccctctgcct ccaaacaggg gacacttcgg gaatgctgaa ctaatgagaa 1440
ctgccaggga atcttcaaac tttccaacgg aacttgtttg ctctttgatt tggtttaaac 1500
ctgagctggt tgtggagcct gggaaaggtg gaagagagag aggtcctgag ggccccaggg 1560
ctgcgggctg gcgaaggaaa tggtcacacc ccccgcccac cccaggcgag gatcctggtg 1620
acatgctcct ctccctggct ccggggagaa gggcttgggg tgacctgaag ggaaccatcc 1680
tggtacccca catcctctcc tccgggacag tcaccgaaaa cacaggttcc aaagtctacc 1740
tggtgcctga gagcccaggg cccttcctcc gttttaaggg ggaagcaaca tttggagggg 1800
atggatgggc tggtcagctg gtctcctttt cctactcata ctataccttc ctgtacctgg 1860
gtggatggag cgggaggatg gaggagacgg gacatctttc acctcaggct cctggtagag 1920
aagacagggg attctactct gtgcctcctg actatgtctg gctaagagat tcgccttaaa 1980
tgctccctgt cccatggaga gggacccagc ataggaaagc cacatactca gcctggatgg 2040
gtggagaggc tgagggactc actggagggc accaagccag cccacagcca gggaagtggg 2100
gagggggggc ggaaacccat gcctcccagc tgagcactgg gaatgtcagc ccagtaagta 2160
ttggccagtc aggcgcctcg tggtcagagc agagccacca ggtcccactg ccccgagccc 2220
tgcacagccc tccctcctgc ctgggtgggg gaggctggag gtcattggag aggctggact 2280
gctgccaccc cgggtgctcc cgctctgcca tagcactgat cagtgacaat ttacaggaat 2340
gtagcagcga tggaattacc tggaacagtt ttttgttttt gtttttgttt ttgtttttgt 2400
gggggggggc aactaaacaa acacaaagta ttctgtgtca ggtattgggc tggacagggc 2460
agttgtgtgt tggggtggtt tttttctcta tttttttgtt tgtttcttgt tttttaataa 2520
tgtttacaat ctgcctcaat cactctgtct tttataaaga ttccacctcc agtcctctct 2580
cctcccccct actcaggccc ttgaggctat taggagatgc ttgaagaact caacaaaatc 2640
ccaatccaag tcaaactttg cacatattta tatttatatt cagaaaagaa acatttcagt 2700
aatttataat aaagagcact attttttaat gaaaaac 2737
<210> 658
<211> 4830
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 658
gaggcagctc ctgtggggaa aggcgccagt gcgccgaggc ggggagtggc ggcggggtaa 60
cacctggccg aggtgactcg ttctgaagag cagcggttcc ttacaccaat cggaacgtgc 120
aggggtgggg agctggccaa tcaggcgcgg agggcggggc cgggcggggt tccacctggc 180
ggctggctct cagtcccctc gctgtagtcg cggagctgtg tctgttccca ggagtccttc 240
ggcggctgtt gtgtcgggag cctgatcgcg atggggacaa aggcgcaagt cgagaggaaa 300
ctgttgtgcc tcttcatatt ggcgatcctg ttgtgctccc tggcattggg cagtgttaca 360
gtgcactctt ctgaacctga agtcagaatt cctgagaata atcctgtgaa gttgtcctgt 420
gcctactcgg gcttttcttc tccccgtgtg gagtggaagt ttgaccaagg agacaccacc 480
agactcgttt gctataataa caagatcaca gcttcctatg aggaccgggt gaccttcttg 540
ccaactggta tcaccttcaa gtccgtgaca cgggaagaca ctgggacata cacttgtatg 600
gtctctgagg aaggcggcaa cagctatggg gaggtcaagg tcaagctcat cgtgcttgtg 660
cctccatcca agcctacagt taacatcccc tcctctgcca ccattgggaa ccgggcagtg 720
ctgacatgct cagaacaaga tggttcccca ccttctgaat acacctggtt caaagatggg 780
atagtgatgc ctacgaatcc caaaagcacc cgtgccttca gcaactcttc ctatgtcctg 840
aatcccacaa caggagagct ggtctttgat cccctgtcag cctctgatac tggagaatac 900
agctgtgagg cacggaatgg gtatgggaca cccatgactt caaatgctgt gcgcatggaa 960
gctgtggagc ggaatgtggg ggtcatcgtg gcagccgtcc ttgtaaccct gattctcctg 1020
ggaatcttgg tttttggcat ctggtttgcc tatagccgag gccactttga cagaacaaag 1080
aaagggactt cgagtaagaa ggtgatttac agccagccta gtgcccgaag tgaaggagaa 1140
ttcaaacaga cctcgtcatt cctggtgtga gcctggtcgg ctcaccgcct atcatctgca 1200
tttgccttac tcaggtgcta ccggactctg gcccctgatg tctgtagttt cacaggatgc 1260
cttatttgtc ttctacaccc cacagggccc cctacttctt cggatgtgtt tttaataatg 1320
tcagctatgt gccccatcct ccttcatgcc ctccctccct ttcctaccac tgctgagtgg 1380
cctggaactt gtttaaagtg tttattcccc atttctttga gggatcagga aggaatcctg 1440
ggtatgccat tgacttccct tctaagtaga cagcaaaaat ggcgggggtc gcaggaatct 1500
gcactcaact gcccacctgg ctggcaggga tctttgaata ggtatcttga gcttggttct 1560
gggctctttc cttgtgtact gacgaccagg gccagctgtt ctagagcggg aattagaggc 1620
tagagcggct gaaatggttg tttggtgatg acactggggt ccttccatct ctggggccca 1680
ctctcttctg tcttcccatg ggaagtgcca ctgggatccc tctgccctgt cctcctgaat 1740
acaagctgac tgacattgac tgtgtctgtg gaaaatggga gctcttgttg tggagagcat 1800
agtaaatttt cagagaactt gaagccaaaa ggatttaaaa ccgctgctct aaagaaaaga 1860
aaactggagg ctgggcgcag tggctcacgc ctataatccc agaggctgag gcaggcggat 1920
cacctgaggt caggagttca agatcagcct gaccaacatg gagaaaccct actaaaaata 1980
caaagttagc caggcatagt ggtgcatgcc tgtaatccca gctgctcagg agcctggcaa 2040
caagagcaaa actccagctc aaaaaaaaaa agaaagaaaa gaaagctgga gctggtggct 2100
taggccatca cccttccctt ggctggaact actggacaga cccttttgag atgtgcctgt 2160
ggtgctgtgg agatgtgtgt agtggtctta gctctttgtt gagcttgtgt gtgtgttgtg 2220
tagtcttagc tgtatgctga aattgggcgt gtgttggagg gcttcttagc tctttggtga 2280
gattgtattt ctatgtgttt gtatcagctg aatgttgctg gaaataaaac cttggtttgt 2340
caaggctctt ttttgtggga agtaagtagg ggaaaaggtc tttgagggtt cctaggctcc 2400
tttgtacaac aggaaaatgc ctcaaagcct tgcttcccag caacctgggg ctggttccca 2460
gtgcctggtc ctgccccttc ctggttctta tctcaaggca gagcttctga atttcaggcc 2520
ttcattccag agccctcttg tggccaggcc ttcctttgct ggaggaaggt acacagggtg 2580
aagctgatgc tgtacttggg ggatctcctt ggcctgttcc accaagtgag agaaggtact 2640
tactcttgta cctcctgttc agccaggtgc attaacagac ctccctacag ctgtaggaac 2700
tactgtccca gagctgaggc aaggggattt ctcaggtcat ttggagaaca agtgctttag 2760
tagtagttta aagtagtaac tgctactgta tttagtgggg tggaattcag aagaaatttg 2820
aagaccagat catgggtggt ctgcatgtga atgaacagga atgagccgga cagcctggct 2880
gtcattgctt tcttcctccc catttggacc cttctctgcc cttacatttt tgtttctcca 2940
tctaccacca tccaccagtc tatttattaa cttagcaaga ggacaagtaa agggccctct 3000
tggcttgatt ttgcttcttt ctttctgtgg aggatatact aagtgcgact ttgccctatc 3060
ctatttggaa atccctaaca gaattgagtt ttctattaag gatccaaaaa gaaaaacaaa 3120
atgctaatga agccatcagt caagggtcac atgccaataa acaataaatt ttccagaaga 3180
aatgaaatcc aactagacaa ataaagtaga gcttatgaaa tggttcagta aagatgagtt 3240
tgttgttttt tgttttgttt tgttttgttt ttttaaagac ggagtctcgc tctgtcaccc 3300
aggctggagt gcagtggtat gatcttggct cactgtaacc tccgcctccc gggttcaagc 3360
cattctcctg cctcagtctc ctgagtagct gggattacgg gtgcgtgcca ccatgcctgg 3420
ctaatttttg tgtttttagt agagacaggg tttcaccatg ttggtcgggc tggtctcaaa 3480
ctcctgacct cttgatccgc ctgccttggc ctcccaaagt gatgggatta cagatgtgag 3540
ccaccgtgcc tagccaagga tgagattttt aaagtatgtt tcagttctgt gtcatggttg 3600
gaagacagag taggaaggat atggaaaagg tcatggggaa gcagaggtga ttcatggctc 3660
tgtgaatttg aggtgaatgg ttccttattg tctaggccac ttgtgaagaa tatgagtcag 3720
ttattgccag ccttggaatt tacttctcta gcttacaatg gaccttttga actggaaaac 3780
accttgtctg cattcacttt aaaatgtcaa aactaatttt tataataaat gtttattttc 3840
acattgagtt tgtttaaatc ctgaagttct taccttaaga gaattgggac tcctagagtg 3900
attggacatt caaaatattc ctgatagtct tgttaattaa gagattagga tatctttcca 3960
ttaccttgat aattacgttt taatttagct tttttcattg gcctgtgttt aaatgcaaat 4020
aaccccacaa tggacatttc ctatgttaaa gtgacattta ggggataaaa aatgagagca 4080
gttccatgga ttttggtgtt tcccctgaga catgaactca gcataatctg ggataaaatg 4140
attgagtgtt aaggatgtgt ttgttgttcc tgtcgttttt ttattttctt caaagtatac 4200
aacatggttt gatatgcaca tacatttgtg taatgattgc catggtcaat taacacatca 4260
ccatttttgt gtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgagggagt cttgctccgt tgccaggctg 4320
gagtgcaatg gtacaacctt ggctcactgc aacctccacc tcctgggttc aagcaattct 4380
cttgcctcag cctcctaagt agctgggact ataggcgtgt gccaccatgc ccagctaatt 4440
tttgtatttt tagtagagac ggggtttcac catgttggcc aggatgatct cgatcccttg 4500
acctcatgat ccgcccacct cggcctccca aagtgctggg attacaggcg tgagtcactg 4560
cacccggcca catcacctcc catgttctat cttacgtatt cagaacttgt tcatcttgta 4620
actgaaagcg tgtacccttt gaccaacact gtttttcctg tcttaacagg atctacagat 4680
caaggacagg ggaggggata gtggaggaaa acggagttag tctgtttcta aatgagggga 4740
cagtatgttt cttggggcct gaggacagct taataaagta gacaaatgaa gaaaaacaac 4800
aatttgcatt aaaaaatatc caattcttta 4830
<210> 659
<211> 3628
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 659
agagcatcag caagagtagc agcgagcagc cgcgctggtg gcggcggcgc gtcgttgcag 60
ttgcgccatc tgtcaggagc ggagccggcg aggagggggc tgccgcgggc gaggaggagg 120
ggtcgccgcg agccgaaggc cttcgagacc cgcccgccgc ccggcggcga gagtagaggc 180
gaggttgttg tgcgagcggc gcgtcctctc ccgcccgggc gcgccgcgct tctcccagcg 240
caccgaggac cgcccgggcg cacacaaagc cgccgcccgc gccgcaccgc ccggcggccg 300
ccgcccgcgc cagggaggga ttcggccgcc gggccgggga caccccggcg ccgccccctc 360
ggtgctctcg gaaggcccac cggctcccgg gcccgccggg gaccccccgg agccgcctcg 420
gccgcgccgg aggagggcgg ggagaggacc atgtgagtgg gctccggagc ctcagcgccg 480
cgcagttttt ttgaagaagc aggatgctga tctaaacgtg gaaaaagacc agtcctgcct 540
ctgttgtaga agacatgtgg tgtatataaa gtttgtgatc gttggcggac attttggaat 600
ttagataatg ggctgtgtgc aatgtaagga taaagaagca acaaaactga cggaggagag 660
ggacggcagc ctgaaccaga gctctgggta ccgctatggc acagacccca cccctcagca 720
ctaccccagc ttcggtgtga cctccatccc caactacaac aacttccacg cagccggggg 780
ccaaggactc accgtctttg gaggtgtgaa ctcttcgtct catacgggga ccttgcgtac 840
gagaggagga acaggagtga cactctttgt ggccctttat gactatgaag cacggacaga 900
agatgacctg agttttcaca aaggagaaaa atttcaaata ttgaacagct cggaaggaga 960
ttggtgggaa gcccgctcct tgacaactgg agagacaggt tacattccca gcaattatgt 1020
ggctccagtt gactctatcc aggcagaaga gtggtacttt ggaaaacttg gccgaaaaga 1080
tgctgagcga cagctattgt cctttggaaa cccaagaggt acctttctta tccgcgagag 1140
tgaaaccacc aaaggtgcct attcactttc tatccgtgat tgggatgata tgaaaggaga 1200
ccatgtcaaa cattataaaa ttcgcaaact tgacaatggt ggatactaca ttaccacccg 1260
ggcccagttt gaaacacttc agcagcttgt acaacattac tcagagagag ctgcaggtct 1320
ctgctgccgc ctagtagttc cctgtcacaa agggatgcca aggcttaccg atctgtctgt 1380
caaaaccaaa gatgtctggg aaatccctcg agaatccctg cagttgatca agagactggg 1440
aaatgggcag tttggggaag tatggatggg tacctggaat ggaaacacaa aagtagccat 1500
aaagactctt aaaccaggca caatgtcccc cgaatcattc cttgaggaag cgcagatcat 1560
gaagaagctg aagcacgaca agctggtcca gctctatgca gtggtgtctg aggagcccat 1620
ctacatcgtc accgagtata tgaacaaagg aagtttactg gatttcttaa aagatggaga 1680
aggaagagct ctgaaattac caaatcttgt ggacatggca gcacaggtgg ctgcaggaat 1740
ggcttacatc gagcgcatga attatatcca tagagatctg cgatcagcaa acattctagt 1800
ggggaatgga ctcatatgca agattgctga cttcggattg gcccgattga tagaagacaa 1860
tgagtacaca gcaagacaag gtgcaaagtt ccccatcaag tggacggccc ccgaggcagc 1920
cctgtacggg aggttcacaa tcaagtctga cgtgtggtct tttggaatct tactcacaga 1980
gctggtcacc aaaggaagag tgccataccc aggcatgaac aaccgggagg tgctggagca 2040
ggtggagcga ggctacagga tgccctgccc gcaggactgc cccatctctc tgcatgagct 2100
catgatccac tgctggaaaa aggaccctga agaacgcccc acttttgagt acttgcagag 2160
cttcctggaa gactacttta ccgcgacaga gccccagtac caacctggtg aaaacctgta 2220
aggcccgggt ctgcggagag aggccttgtc ccagaggctg ccccacccct ccccattagc 2280
tttcaattcc gtagccagct gctccccagc agcggaaccg cccaggatca gattgcatgt 2340
gactctgaag ctgacgaact tccatggccc tcattaatga cacttgtccc caaatccgaa 2400
cctcctctgt gaagcattcg agacagaacc ttgttatttc tcagactttg gaaaatgcat 2460
tgtatcgatg ttatgtaaaa ggccaaacct ctgttcagtg taaatagtta ctccagtgcc 2520
aacaatccta gtgctttcct tttttaaaaa tgcaaatcct atgtgatttt aactctgtct 2580
tcacctgatt caactaaaaa aaaaaaagta ttattttcca aaagtggcct ctttgtctaa 2640
aacaataaaa ttttttttca tgttttaaca aaaaccaatc aggacaggtg tttgtttttg 2700
ttttcttttt tataaatatg aatatatata atatatatgt ccctgtacat atacaatgtg 2760
ggtgctaatg tggagactgt ggccggcctg agccaccaag ctgcgggacc cagagggagg 2820
attttactgc aagtcagcat caaagcaccg gtgttattct gaaaacacca gtggcctcat 2880
ttttggcttt tgcaaagcat gaattttttc atttggattg cactttcctg gttcatgact 2940
gtacctgtag gtggttgtta ctttgactct tttcaggaac caccccccaa gctgaattta 3000
caagttctgt tagcactatt tgcttcaact tactgcgatt tgttctcaaa acttaaaaat 3060
aagcaagcaa atggctgata ctaccaagag aactggaaga tggataccac acaaacttct 3120
tgtataaaaa tatgaatgct gaaatgtttc agacattttt aatttaataa acctgtaacc 3180
acatttaagt gatctaaaac ccatagcatt gtagtcatgg caacccgcta aactttctca 3240
tgcaactaaa atttctgggg gaaatgaggg tgggggttgt acatttccca ttgtaaaata 3300
agtgttttaa atgtcctgta ctgctaacga atgactttct atatgtccag gagttctcca 3360
gtggaataac tatgcactac tttacatttc atggggatgc acaaaaacaa aaaagtatta 3420
catttttagt tgctgtttgt accaacctta aattacatat gtttaacaac aacaaatcaa 3480
aaatcctatt tctattgagt ttttaatact gactagcaac tctgaagtct taattccttt 3540
tttgttatga tttatttgtg agtttacatt tttaaattgt ttaactttct taatttagta 3600
attaaaaaga gagcatttta catttgaa 3628
<210> 660
<211> 5242
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 660
gccgcggcgg tggcggagac tgtggcttta agagcgtgcc gggagcccga gccccagccg 60
ggccgcgctt cgccgctgcg caccccagcg gagccaagcc ccacgctggc cggacagggc 120
cgcctgtcgc cgggctgctg agaactagcc ctagacctct gcgtgagggt tcttctgccg 180
aagacatcac cagtgtgtgg agcctgccac acccacccgc tgccaaacca cggcctttac 240
ctgtgtcttc cggtgtttcc cgtgcgaccc atcctgtggg agtgcctcgt gggctgcccc 300
agagttcacc ccacactcag cagcaccaat ggtgaagatg acaagatcga agactttcca 360
ggcatatctg ccctcctgcc accggaccta cagctgcatt cactgcagag ctcacttggc 420
caatcatgat gaactaattt ccaagtcatt ccaaggaagt caaggacgag catacctctt 480
taactcagta gttaatgtgg gctgtgggcc tgcagaagag cgagtgttgc taacaggact 540
gcatgcagtc gcagacattt actgtgaaaa ctgcaaaacc actctgggct ggaaatacga 600
acatgctttt gaaagcagcc agaaatataa agaaggcaaa tacatcattg aactagcaca 660
catgatcaag gacaatggct gggactgatt ggacagcatc tacccaaccc agtgtccacg 720
tgaacgccat tcaaccgaac attcttccca agcgtgagag agtgactgac acttggttcc 780
atccatttag gggccttgcc atccggggca tcctcccacc ctgacgccat ctttctggtg 840
accggcctct aaatcgctgt ctctctgtct ctttgctttg tatctgtttg tgagttgatc 900
ctggcttctc tctctgttct agttttggct gaaaacaaaa caacaaaagg aacagatcct 960
tgaccgcatg gcggcagccc accttggtaa gggccccagg gcccatgcga gagctgcctg 1020
atggcctctt gtcaggagag cagtggcacg ggggcgtgag gaagagggaa aggggaaact 1080
ctaagggtcc tggcgcgggg aaggggtgga agggtggagg taggaacaaa attgcgccgc 1140
tcctggagac ctgataactt aggcttgaaa taattgactt gtctaaaagg acaaagagaa 1200
aaaaaaaata cctcatgact gcattctctc tgactagaag cttctgttcc tgacaccaaa 1260
tgtgccaggt tagcaaatga gcacaagatg tggccctgat tctagttggt ggggcaaggg 1320
cctggttctc ctgggctgag tgggggagtg tcctggcagc agcgagtgac ctgggcagtg 1380
gccaggtggg tgcgatgact ctgatgcctc actcagtctc tgggcaatca tcatctttgc 1440
ctctagccac cgtagataag gtgtgaaggg actgctgttt gcaatgggct taccatccaa 1500
atatcccaaa ggctttgacc agcaaccaag taaaatcagt aattgaggag agcagggcac 1560
aaaggggctg cagtttggga gctcctgaag aaatggctca gatattgagt cagagaaata 1620
aaaagtagga tcagttagca attctaactg cccttccttc tgacccctca taagaggagt 1680
gtggtgaggg aggggactgg gtaggggtca tcccaggagg aggggtttac attggaacca 1740
gttcaggttc ggtgcatctt tcctcttcgg ttttacagtg gcttccgtgg gatcgtcaat 1800
ttcttgttct tagagtttcg ggtgtttttc tccagtcttg ttactgtaga ctgtagaaag 1860
cacgggcccc aggctctgag cttagtaata acctggctgg tagattcctc atgcccctaa 1920
ttgtcccact taggcctgaa tgtcttgcat ggagagaaat ctcctgtcag tgtggtccag 1980
cagcagggag gagttctgcc caaattccga tatcacccct tcccccatcc aagcatcctt 2040
cgattaggga agtggagagc acatccctgt aaggcccata agagaaagag gagtttgtta 2100
catttaatca acactgtgaa gtctgttcta cagcaattca gccattacac agtatatgac 2160
tgaaactcat ttaactgggt taatttcatt tcttagactg aatatattat tgttaagata 2220
cgtgtgcgtg ttaggtaatt ctcagcatct cctccaagta ggccgacctt ctcggaaaat 2280
tcaccctaaa agtctcacaa aagaatgagt tcatggggag attctgtaaa gtgatgaact 2340
gagatgaaag cagccaacag cccaggagct tttcagaata gcgtctgcag cagaaccagt 2400
ttccattcag agcgcgtcct tggtggaaat gcttttttgt gtgtctccac gcgctgatgg 2460
tggaatggga gccccaagac gtgtgggctt agaaatcaac ttttgttccc caaggcttct 2520
tgtccagatc tttccagtgc tttcatagcc ctgggagatc aagttgttct ccccacttta 2580
ctgcaaggta gactgaagtt cagaagaaat actgaatttc tgctcccaga agaatagttt 2640
ctctggctca caggcccaag ttctcaatga aatcgttttt taactttcac attcctaagc 2700
tggcttcccg gcacagaagc catggatttc ccctctctcc cttccccctc ctcaaggaaa 2760
tagtcttcct ttatggattt tcattggact ctttcctcag cgattgtcct ggctgtttat 2820
tgatagtcct tcccataaga aaatggggtt aaacatgggg taggtatttt gtctttcaaa 2880
ctacaaatgg aatgtggtga cataaactag acatggggtg ccctcaagtt tccaagggga 2940
ccaatgtgcc actgttcttc cttggggatg aggcctttga ctgttggatg gatcagagca 3000
ggctccagtc agaccctggt tctgaatgtt ttttttttcg gtgactatcc agtgagcctt 3060
cagtgggtgc aaggcgccat acttgctgtg agagagctga gtagagtgtt ggtttttcca 3120
taactacagg gggaaaaaaa gtcattaggc tttccctttg tgtcagtgaa accaaaagtg 3180
cttcttacaa cgttcgctct gttcatgggt tgtctatcta acattgagca gcattggaga 3240
ggccacagct gagctatgga gatgctaaat taactcatgg cctcagtcag ttcattcttt 3300
aatttcctca ccaaattatt gacttagagc ataaccaaag acctcattca ttcaccccag 3360
gtgggttggg gtaattggag tttgttggtg aagtttgggg gcggggtgtt gggagtagag 3420
acagggtaag gggacgtgag aaaggaaaag gcatgaagtt ctatacctca gccagcagct 3480
gccttcgttt ggaactgaag tccagccagc agactctcta gctccatctc ccctgtgcca 3540
ccctaggtca tatgaccttg gccaccttgg agtagaccca gacccctcgg gacccgggac 3600
attagtctca ggctgctgat ggattgattt gacatgaacc aaacacagcc aaactcgata 3660
cccacaagct gtcagctgaa cctgactgag tgttcttcct gagttcacga ggataggcta 3720
gagtgcattt ttactggtgg atcagtgtgt gcgaaagaga tgacccttta taaagagatt 3780
ttcaagtgga tatatataaa agaaacagtt gcttgtaaaa tatacttttg taaataatat 3840
ttaatttttt aaataatata tttggtgctg ttttctcaga tcccctgaga gcacttttta 3900
ttttcctttt aaattctatg gtttcctttg catttcttga agtatatttt aagggaaaca 3960
gtgatcacca atacatgttt tcagtttttt ttttttttaa ggtctctatc actttaatct 4020
ggatcaaggc tttgaagcaa tgcctctctg cattttttcc ccagtggaac agactctgca 4080
gtacattaat caggttgaga attgaaatat tttcttgcat cagtattggc tagaaaagaa 4140
aataaataaa accaagttaa tttagtagta acaacttaca gtgattcttc ctgttggaag 4200
aatttccaac aaatcagaat cacgttttta gttgtgcgtg tgcgcgcaca cgtgtgtaaa 4260
aagcactttc gattgtgcct cctgttttct cgagtgggga cactttaact acagtttaca 4320
cctcgggcgc ataaagtttt tcttctcttt ctctctggtt gtttctgttt ctgagtggac 4380
caacagcaga acccacgagg atttgttttg agtatggagc tgttgcgggt ttgctccttt 4440
ttcttgcttt gcgtgctcag tttttacaga ctgtaaagga gatgtgttgt ttgtgaagat 4500
ggagcagagt caaatctgtg cttctaactg agatgagagt gtattaatca cgtatcgcag 4560
ggctccagct gttttagaag ccacatcatg ttaaacatta actggtttgg attaaaagaa 4620
cattaatatt ataatacaca tatcttagtg gtaaacagct tttttttttt aaggtcagat 4680
tgcctcaggt ttagaaagag gctgagaaat caaatcttga acacaatcaa cttacatatt 4740
ttaaaggaat ctgcctcaaa tgagaaaata tgctagttat ctagatagag gaaagagata 4800
tttacttttt taaaaattaa aatagttatg aaatctggca gaaaaggtaa agcctagaag 4860
aaactatgaa agctattctc atgttaccaa attctatctg cgcatatgtt tttgtataac 4920
atttcggtga cagtgggagt cggttccctt tcccaacctg cagagactat cttccaatac 4980
agaatctgtc tatttatgct tgtgtttaca aactgtattt gttgggtttg ggtttttgtt 5040
ttctttggtg gcatttttca ggtcactttg cttctataac aaaggtaatt gttttcaaat 5100
aatttgtctt caccttttcc tgtatttgta catagtgatt cagtattaga gaaaagtgca 5160
ttgtttctgt catatttcca atctgtgttg gtgctcattt gagaaaataa aagttttcaa 5220
atattaactc ttaaaaaaaa aa 5242
<210> 661
<211> 3679
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 661
ccctcccctc ccgatcctca tccccttgcc ctcccccagc ccagggactt ttccggaaag 60
tttttatttt ccgtctgggc tctcggagaa agaagctcct ggctcagcgg ctgcaaaact 120
ttcctgctgc cgcgccgcca gcccccgccc tccgctgccc ggccctgcgc cccgccgagc 180
gatgagcgcc cctccggtcc tgcggccgcc cagtccgctg ctgcccgtgg cggcggcagc 240
tgccgcagcg gccgccgcac tggtcccagg gtccgggccc gggcccgcgc cgttcttggc 300
tcctgtcgcg gccccggtcg ggggcatctc gttccatctg cagatcggcc tgagccgtga 360
gccggtgctg ctgctgcagg actcgtccgg ggactacagc ctggcgcacg tccgcgagat 420
ggcttgctcc attgtcgacc agaagttccc tgaatgtggt ttctacggaa tgtatgataa 480
gatcctgctt tttcgccatg accctacctc tgaaaacatc cttcagctgg tgaaagcggc 540
cagtgatatc caggaaggcg atcttattga agtggtcttg tcagcttccg ccacctttga 600
agactttcag attcgtcccc acgctctctt tgttcattca tacagagctc cagctttctg 660
tgatcactgt ggagaaatgc tgtgggggct ggtacgtcaa ggtcttaaat gtgaagggtg 720
tggtctgaat taccataaga gatgtgcatt taaaataccc aacaattgca gcggtgtgag 780
gcggagaagg ctctcaaacg tttccctcac tggggtcagc accatccgca catcatctgc 840
tgaactctct acaagtgccc ctgatgagcc ccttctgcaa aaatcaccat cagagtcgtt 900
tattggtcga gagaagaggt caaattctca atcatacatt ggacgaccaa ttcaccttga 960
caagattttg atgtctaaag ttaaagtgcc gcacacattt gtcatccact cctacacccg 1020
gcccacagtg tgccagtact gcaagaagct tctgaagggg cttttcaggc agggcttgca 1080
gtgcaaagat tgcagattca actgccataa acgttgtgca ccgaaagtac caaacaactg 1140
ccttggcgaa gtgaccatta atggagattt gcttagccct ggggcagagt ctgatgtggt 1200
catggaagaa gggagtgatg acaatgatag tgaaaggaac agtgggctca tggatgatat 1260
ggaagaagca atggtccaag atgcagagat ggcaatggca gagtgccaga acgacagtgg 1320
cgagatgcaa gatccagacc cagaccacga ggacgccaac agaaccatca gtccatcaac 1380
aagcaacaat atcccactca tgagggtagt gcagtctgtc aaacacacga agaggaaaag 1440
cagcacagtc atgaaagaag gatggatggt ccactacacc agcaaggaca cgctgcggaa 1500
acggcactat tggagattgg atagcaaatg tattaccctc tttcagaatg acacaggaag 1560
caggtactac aaggaaattc ctttatctga aattttgtct ctggaaccag taaaaacttc 1620
agctttaatt cctaatgggg ccaatcctca ttgtttcgaa atcactacgg caaatgtagt 1680
gtattatgtg ggagaaaatg tggtcaatcc ttccagccca tcaccaaata acagtgttct 1740
caccagtggc gttggtgcag atgtggccag gatgtgggag atagccatcc agcatgccct 1800
tatgcccgtc attcccaagg gctcctccgt gggtacagga accaacttgc acagagatat 1860
ctctgtgagt atttcagtat caaattgcca gattcaagaa aatgtggaca tcagcacagt 1920
atatcagatt tttcctgatg aagtactggg ttctggacag tttggaattg tttatggagg 1980
aaaacatcgt aaaacaggaa gagatgtagc tattaaaatc attgacaaat tacgatttcc 2040
aacaaaacaa gaaagccagc ttcgtaatga ggttgcaatt ctacagaacc ttcatcaccc 2100
tggtgttgta aatttggagt gtatgtttga gacgcctgaa agagtgtttg ttgttatgga 2160
aaaactccat ggagacatgc tggaaatgat cttgtcaagt gaaaagggca ggttgccaga 2220
gcacataacg aagtttttaa ttactcagat actcgtggct ttgcggcacc ttcattttaa 2280
aaatatcgtt cactgtgacc tcaaaccaga aaatgtgttg ctagcctcag ctgatccttt 2340
tcctcaggtg aaactttgtg attttggttt tgcccggatc attggagaga agtctttccg 2400
gaggtcagtg gtgggtaccc ccgcttacct ggctcctgag gtcctaagga acaagggcta 2460
caatcgctct ctagacatgt ggtctgttgg ggtcatcatc tatgtaagcc taagcggcac 2520
attcccattt aatgaagatg aagacataca cgaccaaatt cagaatgcag ctttcatgta 2580
tccaccaaat ccctggaagg aaatatctca tgaagccatt gatcttatca acaatttgct 2640
gcaagtaaaa atgagaaagc gctacagtgt ggataagacc ttgagccacc cttggctaca 2700
ggactatcag acctggttag atttgcgaga gctggaatgc aaaatcgggg agcgctacat 2760
cacccatgaa agtgatgacc tgaggtggga gaagtatgca ggcgagcagg ggctgcagta 2820
ccccacacac ctgatcaatc caagtgctag ccacagtgac actcctgaga ctgaagaaac 2880
agaaatgaaa gccctcggtg agcgtgtcag catcctctga gttccatctc ctataatctg 2940
tcaaaacact gtggaactaa taaatacata cggtcaggtt taacatttgc cttgcagaac 3000
tgccattatt ttctgtcaga tgagaacaaa gctgttaaac tgttagcact gttgatgtat 3060
ctgagttgcc aagacaaatc aacagaagca tttgtatttt gtgtgaccaa ctgtgttgta 3120
ttaacaaaag ttccctgaaa cacgaaactt gttattgtga atgattcatg ttatatttaa 3180
tgcattaaac ctgtctccac tgtgcctttg caaatcagtg tttttcttac tggagcttca 3240
ttttggtaag agacagaatg tatctgtgaa gtagttctgt ttggtgtgtc ccattggtgt 3300
tgtcattgta aacaaactct tgaagagtcg attatttcca gtgttctatg aacaactcca 3360
aaacccatgt gggaaaaaaa tgaatgagga gggtagggaa taaaatccta agacacaaat 3420
gcatgaacaa gttttaatgt atagttttga atcctttgcc tgcctggtgt gcctcagtat 3480
atttaaactc aagacaatgc acctagctgt gcaagaccta gtgctcttaa gcctaaatgc 3540
cttagaaatg taaactgcca tatataacag atacatttcc ctctttctta taatactctg 3600
ttgtactatg gaaaatcagc tgctcagcaa cctttcacct ttgtgtattt ttcaataata 3660
aaaaatattc ttgtcaaaa 3679
<210> 662
<211> 3418
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 662
gctcgggcgc cgagtctgcg cgctgacgtc cgacgctcca ggtactttcc ccacggccga 60
cagggcttgg cgtgggggcg gggcgcggcg cgcagcgcgc atgcgccgca gcgccagcgc 120
tctccccgga tcgtgcgggg cctgagcctc tccgccggcg caggctctgc tcgcgccagc 180
tcgctcccgc agccatgccc accaccatcg agcgggagtt cgaagagttg gatactcagc 240
gtcgctggca gccgctgtac ttggaaattc gaaatgagtc ccatgactat cctcatagag 300
tggccaagtt tccagaaaac agaaatcgaa acagatacag agatgtaagc ccatatgatc 360
acagtcgtgt taaactgcaa aatgctgaga atgattatat taatgccagt ttagttgaca 420
tagaagaggc acaaaggagt tacatcttaa cacagggtcc acttcctaac acatgctgcc 480
atttctggct tatggtttgg cagcagaaga ccaaagcagt tgtcatgctg aaccgcattg 540
tggagaaaga atcggttaaa tgtgcacagt actggccaac agatgaccaa gagatgctgt 600
ttaaagaaac aggattcagt gtgaagctct tgtcagaaga tgtgaagtcg tattatacag 660
tacatctact acaattagaa aatatcaata gtggtgaaac cagaacaata tctcactttc 720
attatactac ctggccagat tttggagtcc ctgaatcacc agcttcattt ctcaatttct 780
tgtttaaagt gagagaatct ggctccttga accctgacca tgggcctgcg gtgatccact 840
gtagtgcagg cattgggcgc tctggcacct tctctctggt agacacttgt cttgttttga 900
tggaaaaagg agatgatatt aacataaaac aagtgttact gaacatgaga aaataccgaa 960
tgggtcttat tcagacccca gatcaactga gattctcata catggctata atagaaggag 1020
caaaatgtat aaagggagat tctagtatac agaaacgatg gaaagaactt tctaaggaag 1080
acttatctcc tgcctttgat cattcaccaa acaaaataat gactgaaaaa tacaatggga 1140
acagaatagg tctagaagaa gaaaaactga caggtgaccg atgtacagga ctttcctcta 1200
aaatgcaaga tacaatggag gagaacagtg agagtgctct acggaaacgt attcgagagg 1260
acagaaaggc caccacagct cagaaggtgc agcagatgaa acagaggcta aatgagaatg 1320
aacgaaaaag aaaaaggtgg ttatattggc aacctattct cactaagatg gggtttatgt 1380
cagtcatttt ggttggcgct tttgttggct ggacactgtt ttttcagcaa aatgccctat 1440
aaacaattaa ttttgcccag caagcttctg cactagtaac tgacagtgct acattaatca 1500
taggggtttg tctgcagcaa acgcctcata tcccaaaaac ggtgcagtag aatagacatc 1560
aaccagataa gtgatattta cagtcacaag cccaacatct caggactctt gactgcaggt 1620
tcctctgaac cccaaactgt aaatggctgt ctaaaataaa gacattcatg tttgttaaaa 1680
actggtaaat tttgcaactg tattcataca tgtcaaacac agtatttcac ctgaccaaca 1740
ttgagatatc ctttatcaca ggatttgttt ttggaggcta tctggatttt aacctgcact 1800
tgatataagc aataaatatt gtggttttat ctacgttatt ggaaagaaaa tgacatttaa 1860
ataatgtgtg taatgtataa tgtactattg acatgggcat caacactttt attcttaagc 1920
atttcagggt aaatatattt tataagtatc tatttaatct tttgtagtta actgtacttt 1980
ttaagagctc aatttgaaaa atctgttact aaaaaaataa attgtatgtc gattgaattg 2040
tactggatac attttccatt tttctaaaga gaagtttgat atgagcagtt agaagttgga 2100
ataagcaatt tctactatat attgcatttc ttttatgttt tacagttttc cccattttaa 2160
aaagaaaagc aaacaaagaa acaaaagttt ttcctaaaaa tatctttgaa ggaaaattct 2220
ccttactggg atagtcaggt aaacagttgg tcaagacttt gtaaagaaat tggtttctgt 2280
aaatcccatt attgatatgt ttatttttca tgaaaatttc aatgtagttg gggtagatta 2340
tgatttagga agcaaaagta agaagcagca ttttatgatt cataatttca gtttactaga 2400
ctgaagtttt gaagtaaaca cttttcagtt tctttctact tcaataaata gtatgattat 2460
atgcaaacct tacattgtca ttttaactta atgaatattt tttaaagcaa actgtttaat 2520
gaatttaact gctcatttga atgctagctt tcctcagatt tcaacattcc attcagtgtt 2580
taatttgtct tacttaaact tgaaattgtt gttacaaatt taattgctag gaggcatgga 2640
tagcatacat tattatggat agcatacctt atttcagtgg ttttcaaact atgctcattg 2700
gatgtccagg tgggtcaaga ggttactttc aaccacagca tctctgcctt gtctctttat 2760
atgccacata agatttctgc ataaggctta agtattttaa agggggcagt tatcatttaa 2820
aaacagtttg gtcgggcgcg gtggctcatg cctgtaatcc cagcactttg ggaggctgaa 2880
gtgggcagat cacctgaggt caggagttca agaccagcct ggccaacgtg gtgaaacacc 2940
atctctacta aaaatgcaaa aattagctgg gcatggtgga gggcacctgt aatctcagct 3000
actcaggagg ctgaggtagg agaattgctt gaacccagga gatggaggtt gcagtgagct 3060
gagatcacgt cactgcactc cagccagggc gacagagcga gactccatct caaaagaaac 3120
aaacaaaaaa aacagtttgg gccgggtgtg gtggctcacg cttgtaatcc cagcacttcg 3180
gaaggccaag gcgggcggat cacgaggtca agagatggag actgtcctgg ccaacatggt 3240
gaaatccctt ctttactaaa aatacaaaaa ttatctgggc gtggtggtgc atgcctgtag 3300
tcccagctcc ttgggaggct aaggcaggag aatcacttga acccgggagg cagaggttgc 3360
agtgagccga gattgcacca ctgcactcca gcctggcaac agagcaagac ttcgtctc 3418
<210> 663
<211> 2950
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 663
cggctggctg cggcggccgg ggaggccggg gaggccgcgg cgcggtcact gcgagccgag 60
ccgagccgcg ccgagccgcg ccgatcgcca tccggcctcg gcactcgcgc gcgatcccgg 120
ccggcggcgc ggcccggcgg gccaggcggc gccacagccc atggagctcg agaacatcgt 180
agcgaacacg gtgctactca aggcccggga aggtggcggt ggaaatcgca aaggcaaaag 240
caagaaatgg cggcagatgc tccagttccc tcacatcagc cagtgcgaag agctgcggct 300
cagcctcgag cgtgactatc acagcctgtg cgagcggcag cccattgggc gcctgctgtt 360
ccgagagttc tgtgccacga ggccggagct gagccgctgc gtcgccttcc tggatggggt 420
ggccgagtat gaagtgaccc cggatgacaa gcggaaggca tgtgggcggc agctaacgca 480
gaattttctg agccacacgg gtcctgacct catccctgag gtcccccggc agctggtgac 540
gaactgcacc cagcggctgg agcagggtcc ctgcaaagac cttttccagg aactcacccg 600
gctgacccac gagtacctga gcgtggcccc ttttgccgac tacctcgaca gcatctactt 660
caaccgtttc ctgcagtgga agtggctgga aaggcagcca gtgaccaaaa acaccttcag 720
gcaataccga gtcctgggca aaggtggctt tggggaggtg tgcgcctgcc aggtgcgggc 780
cacaggtaag atgtatgcct gcaagaagct agagaaaaag cggatcaaga agcggaaagg 840
ggaggccatg gcgctgaacg agaagcagat cctggagaaa gtgaacagta ggtttgtagt 900
gagcttggcc tacgcctatg agaccaagga cgcgctgtgc ctggtgctga cactgatgaa 960
cgggggcgac ctcaagttcc acatctacca catgggccag gctggcttcc ccgaagcgcg 1020
ggccgtcttc tacgccgccg agatctgctg tggcctggag gacctgcacc gggagcgcat 1080
cgtgtacagg gacctgaagc ccgagaacat cttgctggat gaccacggcc acatccgcat 1140
ctctgacctg ggactagctg tgcatgtgcc cgagggccag accatcaaag ggcgtgtggg 1200
caccgtgggt tacatggctc cggaggtggt gaagaatgaa cggtacacgt tcagccctga 1260
ctggtgggcg ctcggctgcc tcctgtacga gatgatcgca ggccagtcgc ccttccagca 1320
gaggaagaag aagatcaagc gggaggaggt ggagcggctg gtgaaggagg tccccgagga 1380
gtattccgag cgcttttccc cgcaggcccg ctcactttgc tcacagctcc tctgcaagga 1440
ccctgccgaa cgcctggggt gtcgtggggg cagtgcccgc gaggtgaagg agcaccccct 1500
ctttaagaag ctgaacttca agcggctggg agctggcatg ctggagccgc cgttcaagcc 1560
tgacccccag gccatttact gcaaggatgt tctggacatt gaacagttct ctacggtcaa 1620
gggcgtggag ctggagccta ccgaccagga cttctaccag aagtttgcca caggcagtgt 1680
gcccatcccc tggcagaacg agatggtgga gaccgagtgc ttccaagagc tgaatgtctt 1740
tgggctggat ggctcagttc ccccagacct ggactggaag ggccagccac ctgcacctcc 1800
taaaaaggga ctgctgcaga gactcttcag tcgccaagat tgctgtggaa actgcagcga 1860
cagcgaggaa gagctcccca cccgcctcta gcccccagcc cgaggccccc accagcagtt 1920
ggcggtagca gctactccga gcgccgttta cagttttgca cagtgatctt ccccattgtc 1980
cactcaagtc gtggcctggg gaacacagac ggagctgtcc ccagtgtcct ccgtccctca 2040
gcccctggcc tggctgagtt tggcagggcc tgggccatcc ctgggacaaa ggtgcgtccc 2100
ttcagctctt ctccgtggag ctcggggctt tctgtattta tgtatttgta cgaatgtata 2160
tagcgaccag agcattctta attcccgccg cagacctggc gcccccgcct tggctcctgg 2220
gggcagccag ccctggctgg gagagcggga gctggcagag gagccactgc caaactcaag 2280
gctcctctgg cccagcttgg atggctgagg gtggtcacac ccctgagcct tcagcactgt 2340
gctggccacc ccggcctctg agtaagactc gtgcctcccc ctgctgccct gggctcaggc 2400
tgctaccctc tggggcccaa agctgtccct tctcagtgct tgtcagcgct gggtctgggg 2460
cctctgtatg ccctaggcct gtgccaaagt ggccagagat tgggctgcct gtgataccca 2520
tcagcccact gccccggccg gcccagatag gtctgcctct gccttccagc tcccacagcc 2580
tggtccctga tactgggctc tgtcctgcag acacctcttt cagaaacgcc caagcccagc 2640
ccctaggagg gggtggggca tccctggtca accctcaaac attccggact cccctcataa 2700
caatagacac atgtgcccag caataatccg ccccttcctg tgtgcgcctg tggggtgcgt 2760
gcgcgcgcgt gtgtacctgt gtgggtgaag gggatagggc gaggctgtgc ctgtgcccca 2820
ggtcccagcc ctggcccttc ccagactgtg atggccatcc tggtcccagt gttagggtag 2880
catgggatta cagggccctg ttttttccat atttaaagcc aatttttatt actcgttttg 2940
tccaacgtaa 2950
<210> 664
<211> 1267
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 664
cgagggctgc ttccggctgg tgcccccggg ggagacccaa cctggggcga cttcaggggt 60
gccacattcg ctaagtgctc ggagttaata gcacctcctc cgagcactcg ctcacggcgt 120
ccccttgcct ggaaagatac cgcggtccct ccagaggatt tgagggacag ggtcggaggg 180
ggctcttccg ccagcaccgg aggaagaaag aggaggggct ggctggtcac cagagggtgg 240
ggcggaccgc gtgcgctcgg cggctgcgga gagggggaga gcaggcagcg ggcggcgggg 300
agcagcatgg agccggcggc ggggagcagc atggagcctt cggctgactg gctggccacg 360
gccgcggccc ggggtcgggt agaggaggtg cgggcgctgc tggaggcggg ggcgctgccc 420
aacgcaccga atagttacgg tcggaggccg atccaggtca tgatgatggg cagcgcccga 480
gtggcggagc tgctgctgct ccacggcgcg gagcccaact gcgccgaccc cgccactctc 540
acccgacccg tgcacgacgc tgcccgggag ggcttcctgg acacgctggt ggtgctgcac 600
cgggccgggg cgcggctgga cgtgcgcgat gcctggggcc gtctgcccgt ggacctggct 660
gaggagctgg gccatcgcga tgtcgcacgg tacctgcgcg cggctgcggg gggcaccaga 720
ggcagtaacc atgcccgcat agatgccgcg gaaggtccct cagacatccc cgattgaaag 780
aaccagagag gctctgagaa acctcgggaa acttagatca tcagtcaccg aaggtcctac 840
agggccacaa ctgcccccgc cacaacccac cccgctttcg tagttttcat ttagaaaata 900
gagcttttaa aaatgtcctg ccttttaacg tagatatatg ccttccccca ctaccgtaaa 960
tgtccattta tatcattttt tatatattct tataaaaatg taaaaaagaa aaacaccgct 1020
tctgcctttt cactgtgttg gagttttctg gagtgagcac tcacgcccta agcgcacatt 1080
catgtgggca tttcttgcga gcctcgcagc ctccggaagc tgtcgacttc atgacaagca 1140
ttttgtgaac tagggaagct caggggggtt actggcttct cttgagtcac actgctagca 1200
aatggcagaa ccaaagctca aataaaaata aaataatttt cattcattca ctcaaaaaaa 1260
aaaaaaa 1267
<210> 665
<211> 8033
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 665
gggcgggccg gctggctggg aagatggcgg cgggaacctg ggccgccgcc gccgccgccg 60
ccgccgccgc ggagcgaacc aggggtgtcc ggggtgcgcg gtccagggcc ggggccgggc 120
catgagcgcg ccgtcctcga gtccccgagc cgcggagccc gcccgcgccc ctcgggccgc 180
cccgcgtccc tcgccatggc gcggctcgcg gactacttcg tgctggtggc gttcgggccg 240
cacccgcgcg ggagtgggga aggccagggc cagattctgc agcgcttccc agagaaggac 300
tgggaggaca acccattccc ccagggcatc gagctgtttt gccagcccag cgggtggcag 360
ctgtgtcccg agaggaatcc accgaccttc tttgttgctg tcctcaccga catcaactcc 420
gagcgccact actgcgcctg cttgaccttc tgggagccag cggagccttc acaggaaacg 480
acgcgcgtgg aggatgccac agagagggag gaagaggggg atgagggagg ccagacccac 540
ctgtctccca cagcacctgc cccatctgcc cagctgtttg caccgaagac gctggtactg 600
gtgtcgcgac tcgaccacac ggaggtgttc aggaacagcc ttggcctcat ctatgccatc 660
cacgtggagg gcctgaatgt gtgcctggag aacgtgattg ggaacctgct gacgtgcact 720
gtgcccctgg ctgggggctc gcagaggacg atctctttgg gggctggtga ccggcaggtc 780
atccagactc cactggccga ctcgctgccc gtcagccgct gcagcgtggc cctgctcttc 840
cgccagctag gcatcaccaa cgtgctgtct ttgttctgtg ccgccctcac ggagcacaag 900
gttctcttcc tgtcccggag ctaccagcgg ctcgccgatg cctgtagggg cctcctggca 960
ctgctgtttc ctctcagata cagcttcacc tatgtgccca tcctgccggc tcagctgctg 1020
gaggtcctca gcacacccac gcccttcatc attggggtca acgcggcctt ccaggcagag 1080
acccaggagc tgctcgatgt gattgttgct gatctggatg gagggacggt caccattcct 1140
gagtgtgtgc acattccacc cttgccagag ccactgcaga gtcagacgca cagtgtgctg 1200
agcatggtcc tggacccgga gctggagttg gctgacctcg ccttccctcc gcccacgaca 1260
tccacctcct ccctgaagat gcaggacaag gagctgcgcg cggtcttcct gcggctgttc 1320
gctcagctgc tgcagggcta tcgctggtgc ctgcacgtcg tgcgcatcca cccggagcct 1380
gtcatccgct tccataaggc agccttcctg ggccagcgtg ggctggtaga ggacgatttc 1440
ctgatgaagg tgctggaggg catggccttt gctggctttg tgtcagagcg tggggtccca 1500
taccgcccta cggacctgtt cgatgagctg gtggcccacg aggtggcaag gatgcgggcg 1560
gatgagaacc acccccagcg tgtcctgcgt cacgtccagg aactggcaga gcagctctac 1620
aagaacgaga acccgtaccc agccgtggcg atgcacaagg tacagaggcc cggtgagagc 1680
agccacctgc gacgggtgcc ccgacccttc ccccggctgg atgagggcac cgtgcagtgg 1740
atcgtggacc aggctgcagc caagatgcag ggtgcacccc cagctgtgaa ggccgagagg 1800
aggaccaccg tgccctcagg gccccccatg actgccatac tggagcggtg cagtgggctg 1860
catgtcaaca gcgcccggcg gctggaggtt gtgcgcaact gcatctccta cgtgtttgag 1920
gggaaaatgc ttgaggccaa gaagctgctc ccagccgtgt tgagggccct gaaggggcga 1980
gctgcccgcc gctgcctcgc ccaggagctg cacctgcatg tgcagcagaa ccgtgcggtc 2040
ctggaccacc agcagtttga ctttgtcgtc cgtatgatga actgctgcct gcaggactgc 2100
acttctctgg acgagcatgg cattgcggcg gctctgctgc ctctggtcac agccttctgc 2160
cggaagctga gcccgggggt gacgcagttt gcatacagct gtgtgcagga gcacgtggtg 2220
tggagcacgc cacagttctg ggaggccatg ttctatgggg atgtgcagac tcacatccgg 2280
gccctctacc tggagcccac ggaggacctg gcccccgccc aggaggttgg ggaggcacct 2340
tcccaggagg acgagcgctc tgccctagac gtggcttctg agcagcggcg cttgtggcca 2400
actctgagtc gtgagaagca gcaggagctg gtgcagaagg aggagagcac ggtgttcagc 2460
caggccatcc actatgccaa ccgcatgagc tacctcctcc tgcccctgga cagcagcaag 2520
agccgcctac ttcgggagcg tgccgggctg ggcgacctgg agagcgccag caacagcctg 2580
gtcaccaaca gcatggctgg cagtgtggcc gagagctatg acacggagag cggcttcgag 2640
gatgcagaga cctgcgacgt agctggggct gtggtccgct tcatcaaccg ctttgtggac 2700
aaggtctgca cggagagtgg ggtcaccagc gaccacctca aggggctgca tgtcatggtg 2760
ccagacattg tccagatgca catcgagacc ctggaggccg tgcagcggga gagccggagg 2820
ctgccgccca tccagaagcc caagctgctg cggccgcgcc tgctgccggg tgaggagtgt 2880
gtgctggacg gcctgcgcgt ctacctgctg ccggatgggc gtgaggaggg cgcggggggc 2940
agtgctgggg gaccagcatt gctcccagct gagggcgccg tcttcctcac cacgtaccgg 3000
gtcatcttca cggggatgcc cacggacccc ctggttgggg agcaggtggt ggtccgctcc 3060
ttcccggtgg ctgcgctgac caaggagaag cgcatcagcg tccagacccc tgtggaccag 3120
ctcctgcagg acgggctcca gctgcgctcc tgcacattcc agctgctgaa aatggccttt 3180
gacgaggagg tggggtctga cagcgccgag ctcttccgta agcagctgca taagctgcgg 3240
tacccgccgg acatcagggc cacctttgcg ttcaccttgg gctctgccca cacacctggc 3300
cggccaccgc gagtcaccaa ggacaagggt ccttccctca gaaccctgtc ccggaacctg 3360
gtcaagaacg ccaagaagac catcgggcgg cagcatgtca ctcgcaagaa gtacaacccc 3420
cccagctggg agcaccgggg ccagccgccc cctgaggacc aggaggacga gatctcagtg 3480
tcggaggagc tggagcccag cacgctgacc ccgtcctcag ccctgaagcc ctccgaccgc 3540
atgaccatga gcagcctggt ggaaagggct tgctgtcgcg actaccagcg cctcggtctg 3600
ggcaccctga gcagcagcct gagccgggcc aagtctgagc ccttccgcat ttctccggtc 3660
aaccgcatgt atgccatctg ccgcagctac ccagggctgc tgatcgtgcc ccagagtgtc 3720
caggacaacg ccctgcagcg cgtgtcccgc tgctaccgcc agaaccgctt ccccgtggtc 3780
tgctggcgca gcgggcggtc caaggcggtg ctgctgcgct ctggaggcct gcatggcaaa 3840
ggtgtcgtcg gcctcttcaa ggcccagaac gcaccttctc caggccagtc ccaggcggac 3900
tcgagtagcc tggagcagga gaagtacctg caggctgtgg tcagctccat gccccgctac 3960
gccgacgcgt cgggacgcaa cacgcttagc ggcttctcct cagcccacat gggcagtcac 4020
gttcccagcc ccagagccag ggtcaccacg ctgtccaacc ccatggcggc ctcggcctcc 4080
agacggaccg caccccgagg taagtggggc agtgtccgga ccagtggacg cagcagtggc 4140
cttggcaccg atgtgggctc ccggctagct ggcagagacg cgctggcccc accccaggcc 4200
aacgggggcc ctcccgaccc gggcttcctg cgtccgcagc gagcagccct ctatatcctt 4260
ggggacaaag cccagctcaa gggtgtgcgg tcagaccccc tgcagcagtg ggagctggtg 4320
cccattgagg tattcgaggc acggcaggtg aaggctagct tcaagaagct gctgaaagca 4380
tgtgtcccag gctgccccgc tgctgagccc agcccagcct ccttcctgcg ctcactggag 4440
gactcagagt ggctgatcca gatccacaag ctgctgcagg tgtctgtgct ggtggtggag 4500
ctcctggatt caggctcctc cgtgctggtg ggcctggagg atggctggga catcaccacc 4560
caggtggtat ccttggtgca gctgctctca gaccccttct accgcacgct ggagggcttt 4620
cgcctgctgg tggagaagga gtggctgtcc ttcggccatc gcttcagcca ccgtggagct 4680
cacaccctgg ccgggcagag cagcggcttc acacccgtct tcctgcagtt cctggactgc 4740
gtacaccagg tccacctgca gttccccatg gagtttgagt tcagccagtt ctacctcaag 4800
ttcctcggct accaccatgt gtcccgccgt ttccggacct tcctgctcga ctctgactat 4860
gagcgcattg agctggggct gctgtatgag gagaaggggg aacgcagggg ccaggtgccg 4920
tgcaggtctg tgtgggagta tgtggaccgg ctgagcaaga ggacgcctgt gttccacaat 4980
tacatgtatg cgcccgagga cgcagaggtc ctgcggccct acagcaacgt gtccaacctg 5040
aaggtgtggg acttctacac tgaggagacg ctggccgagg gccctcccta tgactgggaa 5100
ctggcccagg ggccccctga acccccagag gaagaacggt ctgatggagg cgctccccag 5160
agcaggcgcc gcgtggtgtg gccctgttac gacagctgcc cgcgggccca gcctgacgcc 5220
atctcacgcc tgctggagga gctgcagagg ctggagacag agttgggcca acccgctgag 5280
cgctggaagg acacctggga ccgggtgaag gctgcacagc gcctcgaggg ccggccagac 5340
ggccgtggca cccctagctc cctccttgtg tccaccgcac cccaccaccg tcgctcgctg 5400
ggtgtgtacc tgcaggaggg gcccgtgggc tccaccctga gcctcagcct ggacagcgac 5460
cagagtagtg gctcaaccac atccggctcc cgtcaggctg cccgccgcag caccagcacc 5520
ctgtacagcc agttccagac agcagagagt gagaacaggt cctacgaggg cactctgtac 5580
aagaaggggg ccttcatgaa gccttggaag gcccgctggt tcgtgctgga caagaccaag 5640
caccagctgc gctactacga ccaccgtgtg gacacagagt gcaagggtgt catcgacttg 5700
gcggaggtgg aggctgtggc acctggcacg cccactatgg gtgcccctaa gactgtggac 5760
gagaaggcct tctttgacgt gaagacaacg cgtcgcgttt acaacttctg tgcccaggac 5820
gtgccctcgg cccagcagtg ggtggaccgg atccagagct gcctgtcgga cgcctgagcc 5880
tcccagccct gcccggctgc tctgcttccg gtcgttaccg accactaggg gtgggcaggg 5940
ccgccccggc catgtttaca gccccggccc tcgacagtat tgaggccccg agcccccagc 6000
acttgtgtgt acagcccccg tccccgcccc gccccgcccg gccggcccta acttattttg 6060
gcgtcacagc tgagcaccgt gccgggaggt ggccaaggta cagcccgcaa tgggcctgta 6120
aatagtccgg ccccgtcagc gtgtgctggt ccagccagcg gctgcaggcg agtttctaga 6180
accagagtct atataaagag agaactaacg ccacgctcct gtgcctgcct tccccactcc 6240
ccggctgcct gctctcggcc tacccagagg gtcccatctg cccctatcca ggcccacctg 6300
gcgggaggtt ggcatctttc tcgtgagcct ctcctggtgc ctgggtccac ccagctcggc 6360
ctgcatgtcc ctgggagtga ctttgctctg ggggcggatc gagcaggagg cttcactggg 6420
gacttgcttg attccctcca cgcctcaggg ctggtctagg ggccggcacg gctggagagg 6480
aagcccccat ccctacccag gggatgcaga agctgacctc acagaggctt gggggtgaaa 6540
gggtgggtgg tcatttgacc ccagaaggct gttgcaggtc cagaggacac ttgaggtgga 6600
cgtcagtttc tggctagacc cgagctgaag ggatggaggc cggaggcggg gggggggggg 6660
ggacagtggg ctcccagggg aatgcaggtt gaccacatct ggctcctgcc aggcaacgag 6720
cagcatctgg cagagtaagg ggccaacgcc catgggggat ggaccctctc agttcttggg 6780
aattctgccc caaaagtcct ttccctgggg tctcagaggg cccccgtcct tcccttcttg 6840
gtgtcactgt ggcccctcac tgctcttttc ctattcaaac ctgagtccca ccaggcccag 6900
ggcttcacct gctgagctgt tgtgtccttg cctgtgacga ggcctggcca ggggtgcagg 6960
agcagaaggt ggggagggtt atagacgctg caaaggccaa gagaacatct gagagtggca 7020
gctggtgacc tggccagagg ggctggtgag gggcagagaa cctggctaga ggctgggtcc 7080
ctcaggtggt cctctcaggt gggaggcgag cagcaggtgt gggtgagggg aaggttctga 7140
tgacagctgc agaggcaggg cccagtgctg gcaggtgggg ggccaagacc ctcccctggt 7200
gggacgttga agccaaggat ggccttggac cctgtcaggc ccagcatggt cccgccacct 7260
cccccacccc acaggtggtg ttgggacacc tgggcgagat gtgagggtgg gctcacttga 7320
gccactgaaa ccagccaggt cttccctcag gccggacaga tggcgcctga ccgaagttcc 7380
tggcacctgg aaaacccaca ggtcagagta aggggagaaa ggaccctgcc ctccctgttc 7440
cacgtctgtg gggggagagg acaaatgcca ggcacagggt aggcggcgag aacaaggcac 7500
tcaatgtgta gctggggcag agactcggcc tctggggagc tgagcgggtt ccctccaccc 7560
ccaaccgtgg tggaaagaca agctcgctgg ggcggggtgg gggtctggtc tccacctgcc 7620
cctcccactc agccactgag gacaaggtgg ggcccaggct tctgggaggg ggagctggca 7680
caaaaggaag tcctggggtt gatgtgtttg agcgttaggc gaagtggttc cccccatccc 7740
ccaaacggaa aaatgtcagt atttgctaag ctgtagagac ctgatgccgt gatgtggcct 7800
gttccgcctc cacccattac acggggataa cgctgggggg tggcgggccc acaaaagagg 7860
tgctggagga gactctccca cccctggccg ggccggggct ttggggccgg aaggttcaca 7920
gtacgcggtt tgtccgaacg tcacggcttt tattgggagt tgggggtttg gggtgccctg 7980
tcaggtgatc agaacattaa aaatggactc aacgtaaaaa aaaaaaaaaa aaa 8033
<210> 666
<211> 6133
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 666
gccgtcaggg ccccagggag cgcggggcgc cgctgctgct gttcttcggc tcggttctgt 60
ctaccgggca gcgccggggc cggcggctgc ggcggcagag gaacaggagc cgggagccgc 120
gttccgccga gagttgggca gaggagcgcc cgcgccccgg cggcgtcatg ggccccctcc 180
ccgcgcttca gagggcacca gccgcgggaa cccccgggcc tcctcgcgcc cgagcctgag 240
cgaccctcgg gttctccggc gccccctccc tcgccctatt ttttttccta ctctcgctgc 300
cgttaccgct tctgctctcc gttatggcaa cagagccacc atcccccctc cgggtcgagg 360
cgccgggccc cccagaaatg cggacctcac cggcgatcga gtccacccct gagggcaccc 420
cgcagccggc gggcggcaga ctccgcttcc tcaacggctg cgtgcccctc tcgcatcagg 480
tggccgggca catgtacggg aaggacaaag tgggtatact gcaacatcca gatggcacag 540
ttttgaaaca gttacaacca cctccaaggg gcccaagaga gctggaattc tataatatgg 600
tttatgctgc tgactgtttt gatggtgttc ttctagagct acgaaaatat ttgccaaaat 660
attatggcat ctggtcacct cccactgcac caaacgattt atacctaaaa ctggaagatg 720
tgacccataa atttaataag ccctgtataa tggatgtaaa gatagggcaa aaaagctatg 780
atccttttgc ctcatctgag aagattcagc aacaggtcag caagtaccca ttaatggaag 840
agattgggtt cttggtgctt ggcatgaggg tttatcatgt tcattccgat agctatgaga 900
cagaaaacca gcattacgga agaagcttaa caaaagaaac tataaaggat ggagtctcca 960
gattttttca taatgggtac tgcttaagaa aagatgctgt tgctgccagt attcagaaga 1020
ttgagaaaat tctgcagtgg tttgaaaacc agaagcagct taatttttac gcaagttcat 1080
tactctttgt ttatgaaggt tcatctcagc caaccactac aaaattgaat gacagaactt 1140
tggcagaaaa gtttttgtcc aaaggacaac tgtcagacac agaagtacta gagtacaata 1200
ataactttca tgtgttaagt tccacagcta atggaaaaat agagtcttca gtgggcaaaa 1260
gcttgtccaa gatgtatgcg cgtcacagga aaatatatac aaaaaagcat cacagtcaga 1320
cttcattgaa agttgaaaat ctggagcaag acaatgggtg gaaaagcatg tcacaggaac 1380
atttaaatgg aaatgtactt tcccaactgg aaaaagtttt ctaccatctt cccactggtt 1440
gccaagagat tgctgaagta gaagtgcgaa tgatagattt tgctcatgtg ttccctagca 1500
acacaataga tgagggatat gtttatgggc taaagcattt aatttctgta cttcgaagta 1560
ttttagacaa ttgaatcctc tgttgcagtc tttttaaggg gtgggccaat cataatgaag 1620
aggggcagtc aatatctgca cctttaatgc tatgtaaaaa atttgtatta tgagtcgaca 1680
ttttatttgt ctttatactt ttggaagaat ggttaacttt tttataatct tactcaggaa 1740
aactaactat ttgttcatta gaaaactatg aagaataaag aaacttagga atgttaagca 1800
gggaatgtgg tggtacatgg cttaaacatc ttttttggct caagcaaaat gcaaaccatt 1860
attcagtcat taagagttta gttagctttc tgtagccaat tcatgaaatc tctgtccacc 1920
cagccttgac aatgagccat atctaaaata ttacattatt agaacaccta ccaaaatctc 1980
gaaagcacag gttgatgtcc ttagtattgc tatgtatgaa gttactaaaa ctggagaaaa 2040
ttctacttca gaaataagta ctgtttaggt tttatattaa aagttcagac cagcatatca 2100
aagggtgctc cttagtgaaa tgatttagaa ttgttgcatt ccaaaagcag gttttctctt 2160
taatttttac atctctctct caaaatatta tacttcatga aaaagacaat tgatgtggat 2220
gacaacaaca aagtcttgaa attaagggca cactaattgt ccttactggg gttaggggaa 2280
gagagatatt attttcaagg aacaaaatat tttcctttac aatctttcat tcatgagaaa 2340
attggaatat aaatttatta cattgtgaaa gtatcataaa ccatatacct ttgtatctaa 2400
atgcagcttc aaaaaagtaa ataattgaag ttttatttct cctctaaata acttgaattt 2460
ttttctttaa aaatttatgt atttatatgt ccccatttag ttaagtggta gtgtaaatgt 2520
atgttgttaa aaacagtttc tcagaattat agtaagcaat gaaagacaat atctaattag 2580
gttgttatca aaaatactgt gtgtaaatta gtccgtaata tagggtttgg tgcgtatcta 2640
tattcatgct tctatttcac tcttcctcaa aacagtttta tattatgttg accagtgaaa 2700
ttgtaactta atttcatggg gacaggggca gtgctacagt tcctggaaaa attagatttg 2760
tattatcttt gtttcacacc caccacctta aaaaaaaatc aactagttat ttgtcattta 2820
aaacatttaa aactttgagt cttcaaatac atttgatgtt aatgctgcca ttacttgcac 2880
ttccattcac taataacatt tctaggtagt tatcagtttt gtcatattcc tggaaaatat 2940
tttggggttg taaattcttt ctcctctttt tcttctggag ttacaaattg aatttttaaa 3000
tccgagcacc tttattgtgg tgtggagaaa attatcacaa ttttatgttt attttacctt 3060
ctcagccttc tctgagggca ctttgcaaat acctgagtcc aaacagaagt accaactaaa 3120
tgctctatga actctatcct tagtaaatct attaaacctg aataatttaa aagatcatgt 3180
tcattttgta atagcaaaat ttgattttaa ttttttattt agaattggtg tatttatcat 3240
agggacttcc aatttttctt cactttttga atggatattg gctatagttt tatgttttaa 3300
cgggaatgaa tttcaagtca taataatcag aatttttagt tttacttttt tcttttacaa 3360
tatggatttt gttgttattt ggatagtggt tcaataaatc ttaagctcag ataattaaac 3420
actattttga atcttaacaa gatactgagg ctttttttgt atgggatgat atcaacctat 3480
gtacaatgaa tttaataaac ttaagtattg tcagattttt tgcacatttt agctcaataa 3540
aatcttaatg ttcaagattt ttttatctgc atttggaaat acaattttgt aaaatcaatg 3600
tcttaccttt ttgatacaat agatcatgtt ttgtttttaa taaagcaaga agccctttta 3660
tctgttgttt ttcagggaag ggattaacat ttaattctgt ttgtttacat ttgttatcat 3720
tgttatccaa tgctcatttt atgttgcttt ataagtaggc ttaggtataa cagaataagt 3780
atctgtttat ctaatctaca tgtgactatc ttagtctctc tcggtcactt aatattatgc 3840
tgaaatttac cactgtgggg atgaatgatc gctattcacc aagtatattt gaacatgtaa 3900
atgcttaaga aataagcata atgcggatat agtttgggtt aataggattc tcatagtttt 3960
ttttccccta tgaaacataa gtaatgattt tagtgtattt cttatggaat acactcattt 4020
aaaaaggact ttaagaaatt gtggatgtga ataatacctt tctctaataa aaatttaaat 4080
tgtataatag ttttataata tttacattaa ttgatatttt aatatggata gacattgcat 4140
agattcaaat aaattaaaat caatgataaa tgctaaatat tttatctaaa tagtttttca 4200
agaaacagtt atggaaatgt gtatattaaa tggctctaat gtggagcttg tggtatttca 4260
actcagtatt cattattagt tgtgtgtctg gaaagattgt acttactttt cctctttaca 4320
ctacagtttg ctcttatggg gctctaaact gtttaactga agaaccttcg tctgtatttt 4380
gattgagcat aatttagtat tttatgattt ccaagatgat gttcttatgt ctatcaagtc 4440
tatgtatcaa atttataaca tcatttaaga aaaaggaatt tccacagata cttcagttgc 4500
aattttttgt ttcatgctac tgaaaataca tttgtttcta ggggttggaa tattatagaa 4560
gatgtaggat gaaagaaaac gatagaacaa cgaaagaatt ctgtttatga aattacagga 4620
attgtgtcca ctatggtaaa gcattgtcat tttagtacat tttctcttag tagtttggca 4680
ttttatactt taaaacttgt tttgctttaa aaattgttta taatgcttac cttctttctc 4740
cagtgccttt agtcttgatt tgatatgttt gtaccctcag ttaccctttc tattacatgt 4800
ttttgatgtt ttcatagcct aggaaacatc gattcctttt taataattgt caatctgatt 4860
atttaaagag gtaacaatta tctgttaatg ctttggaaaa acaagtaggg ttgcctttgg 4920
aggccaggct tcttagttca ttcaaaaata ttccttggat ttatgccatg tattaagcat 4980
ttttagcccc cagtattaca actgtgaacc aaacggataa ggccctaacc attttcagca 5040
ttctctttgg atggggtggg attggggact taattaaaat agagatatag aaaaataggc 5100
atctaaataa gataataagt gtggggttga aatgaagcat ctaacaatag ttgaagttag 5160
aagtaatatt ttacagtatt gtaacctcta tttaagtttg ggtattagtt acagatagca 5220
taaaaaagcc ttaatttttc actttccttg ctggcaaagg tacatttatt tagactgtcc 5280
atttaaagta atgtttaaca taaacattac tgtgaaaaac attccattac atattcccaa 5340
gcaaatgagc tgcatcttct ttactgtatt ttacaattta gtacaacagt tttaggcctc 5400
aatcttaaca tcactggtat tttaaatttg gcaatgaata tgaaattact tttgacttac 5460
agattgatta tattattact ttgaaaatgc attaatttct tagaaaagtt tggagcctct 5520
atcttttttt gagttaatac ttaaattctc attacttata ttaatagcct gtactaagtg 5580
aaaatattat ttatgcaagt aaacaagtca ctataggctt ttaagacttt tctttaattt 5640
tagattttgt catcaaagtt taaatttttt acctactgtc cacttaaata taatttaaca 5700
gtttgtaaag tgaaatagtt ttaagtatga tgtatgatgc acctgcatat aaatgaaaat 5760
ggcgtgcaca aagacacttt actatgggaa ctgtactgga agatttatga aagcatgtga 5820
aattgcacct aaaattgtgt tattagtgac tataagcagc aatgctaaat ttattgtact 5880
tgatgaatga atgtatttag tcacagttac tttggtttaa atgtataaat gtctttaggg 5940
ttttttttta aatgtgtttg taatttgtac tattgtgggg gtatacttgg actgcagggg 6000
ttattgtcaa tgtgtgattt gtgtttttat tttatagaat catctaatgt gatataccaa 6060
tttttataag tgatatttac ataattctaa taactgtata tttgacaacc tattaaaatg 6120
ttttgcattg gaa 6133
<210> 667
<211> 6650
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 667
gctggttccc cttccgagcg tccgcgcccc gcatgcgcag tctgccccgg cggtctccgt 60
ttgtttgaac aggaaggcgg acatattagt ccctctcagc ccccctcgcc ccacccccca 120
ggcattcgcc gccgcgactc gccctttccc cggctgggac cgcagcccct cccagaagct 180
cccccatcag cagccgccgg gacccaacta tcgtcttcct cttcgcccgc tctccagcct 240
ttcctctgct aagtctccat cgggcatcga cctcgccctg ccccaccgga caccgtagca 300
gcagccccag cagcgacggg acaaaatggg agagtgaggc tgtcctgcgt ggaccagctc 360
gtggccgaga ctgatcggtg cgtcgggccg ggccgagtag agccggggac gcggggctag 420
accgtctaca gcgcctctga gcggagcggg cccggcccgt ggcccgagcg gcggccgcag 480
ctggcacagc tcctcacccg ccctttgctt tcgcctttcc tcttctccct cccttgttgc 540
ccggagggag tctccaccct gcttctcttt ctctacccgc tcctgcccat ctcgggacgg 600
ggacccctcc atggcgacgg cggccggggc ccgctagact gaagcacctc gccggagcga 660
cgaggctggt ggcgacggcg ctgtcggctg tcgtgagggg ctgccgggtg ggatgcgact 720
ttgggcgtcc gagcggctgt gggtcgctgt tgcccccggc ccggggtctg gagagcggag 780
gtcccctcag tgaggggaag acgggggaac cgggcgcacc tggtgaccct gaggttccgg 840
ctcctccgcc ccgcggctgc gaacccaccg cggaggaagt tggttgaaat tgctttccgc 900
tgctggtgct ggtaagaggg cattgtcaca gcagcagcaa catgtcgact ggggacagtt 960
ttgagactcg atttgaaaaa atggacaacc tgctgcggga tcccaaatcg gaagtgaatt 1020
cggattgttt gctggatgga ttggatgctt tggtatatga tttggatttt cctgccttaa 1080
gaaaaaacaa aaatattgac aactttttaa gcagatataa agacacaata aataaaatca 1140
gagatttacg aatgaaagct gaagattatg aagtagtgaa ggtgattggt agaggtgcat 1200
ttggagaagt tcaattggta aggcataaat ccaccaggaa ggtatatgct atgaagcttc 1260
tcagcaaatt tgaaatgata aagagatctg attctgcttt tttctgggaa gaaagggaca 1320
tcatggcttt tgccaacagt ccttgggttg ttcagctttt ttatgcattc caagatgatc 1380
gttatctcta catggtgatg gaatacatgc ctggtggaga tcttgtaaac ttaatgagca 1440
actatgatgt gcctgaaaaa tgggcacgat tctatactgc agaagtagtt cttgcattgg 1500
atgcaatcca ttccatgggt tttattcaca gagatgtgaa gcctgataac atgctgctgg 1560
ataaatctgg acatttgaag ttagcagatt ttggtacttg tatgaagatg aataaggaag 1620
gcatggtacg atgtgataca gcggttggaa cacctgatta tatttcccct gaagtattaa 1680
aatcccaagg tggtgatggt tattatggaa gagaatgtga ctggtggtcg gttggggtat 1740
ttttatacga aatgcttgta ggtgatacac ctttttatgc agattctttg gttggaactt 1800
acagtaaaat tatgaaccat aaaaattcac ttacctttcc tgatgataat gacatatcaa 1860
aagaagcaaa aaaccttatt tgtgccttcc ttactgacag ggaagtgagg ttagggcgaa 1920
atggtgtaga agaaatcaaa cgacatctct tcttcaaaaa tgaccagtgg gcttgggaaa 1980
cgctccgaga cactgtagca ccagttgtac ccgatttaag tagtgacatt gatactagta 2040
attttgatga cttggaagaa gataaaggag aggaagaaac attccctatt cctaaagctt 2100
tcgttggcaa tcaactacct tttgtaggat ttacatatta tagcaatcgt agatacttat 2160
cttcagcaaa tcctaatgat aacagaacta gctccaatgc agataaaagc ttgcaggaaa 2220
gtttgcaaaa aacaatctat aagctggaag aacagctgca taatgaaatg cagttaaaag 2280
atgaaatgga gcagaagtgc agaacctcaa acataaaact agacaagata atgaaagaat 2340
tggatgaaga gggaaatcaa agaagaaatc tagaatctac agtgtctcag attgagaagg 2400
agaaaatgtt gctacagcat agaattaatg agtaccaaag aaaagctgaa caggaaaatg 2460
agaagagaag aaatgtagaa aatgaagttt ctacattaaa ggatcagttg gaagacttaa 2520
agaaagtcag tcagaattca cagcttgcta atgagaagct gtcccagtta caaaagcagc 2580
tagaagaagc caatgactta cttaggacag aatcggacac agctgtaaga ttgaggaaga 2640
gtcacacaga gatgagcaag tcaattagtc agttagagtc cctgaacaga gagttgcaag 2700
agagaaatcg aattttagag aattctaagt cacaaacaga caaagattat taccagctgc 2760
aagctatatt agaagctgaa cgaagagaca gaggtcatga ttctgagatg attggagacc 2820
ttcaagctcg aattacatct ttacaagagg aggtgaagca tctcaaacat aatctcgaaa 2880
aagtggaagg agaaagaaaa gaggctcaag acatgcttaa tcactcagaa aaggaaaaga 2940
ataatttaga gatagattta aactacaaac ttaaatcatt acaacaacgg ttagaacaag 3000
aggtaaatga acacaaagta accaaagctc gtttaactga caaacatcaa tctattgaag 3060
aggcaaagtc tgtggcaatg tgtgagatgg aaaaaaagct gaaagaagaa agagaagctc 3120
gagagaaggc tgaaaatcgg gttgttcaga ttgagaaaca gtgttccatg ctagacgttg 3180
atctgaagca atctcagcag aaactagaac atttgactgg aaataaagaa aggatggagg 3240
atgaagttaa gaatctaacc ctgcaactgg agcaggaatc aaataagcgg ctgttgttac 3300
aaaatgaatt gaagactcaa gcatttgagg cagacaattt aaaaggttta gaaaagcaga 3360
tgaaacagga aataaatact ttattggaag caaagagatt attagaattt gagttagctc 3420
agcttacgaa acagtataga ggaaatgaag gacagatgcg ggagctacaa gatcagcttg 3480
aagctgagca atatttctcg acactttata aaacccaggt aaaggaactt aaagaagaaa 3540
ttgaagaaaa aaacagagaa aatttaaaga aaatacagga actacaaaat gaaaaagaaa 3600
ctcttgctac tcagttggat ctagcagaaa caaaagctga gtctgagcag ttggcgcgag 3660
gccttctgga agaacagtat tttgaattga cgcaagaaag caagaaagct gcttcaagaa 3720
atagacaaga gattacagat aaagatcaca ctgttagtcg gcttgaagaa gcaaacagca 3780
tgctaaccaa agatattgaa atattaagaa gagagaatga agagctaaca gagaaaatga 3840
agaaggcaga ggaagaatat aaactggaga aggaggagga gatcagtaat cttaaggctg 3900
cctttgaaaa gaatatcaac actgaacgaa cccttaaaac acaggctgtt aacaaattgg 3960
cagaaataat gaatcgaaaa gattttaaaa ttgatagaaa gaaagctaat acacaagatt 4020
tgagaaagaa agaaaaggaa aatcgaaagc tgcaactgga actcaaccaa gaaagagaga 4080
aattcaacca gatggtagtg aaacatcaga aggaactgaa tgacatgcaa gcgcaattgg 4140
tagaagaatg tgcacatagg aatgagcttc agatgcagtt ggccagcaaa gagagtgata 4200
ttgagcaatt gcgtgctaaa cttttggacc tctcggattc tacaagtgtt gctagttttc 4260
ctagtgctga tgaaactgat ggtaacctcc cagagtcaag aattgaaggt tggctttcag 4320
taccaaatag aggaaatatc aaacgatatg gctggaagaa acagtatgtt gtggtaagca 4380
gcaaaaaaat tttgttctat aatgacgaac aagataagga gcaatccaat ccatctatgg 4440
tattggacat agataaactg tttcacgtta gacctgtaac ccaaggagat gtgtatagag 4500
ctgaaactga agaaattcct aaaatattcc agatactata tgcaaatgaa ggtgaatgta 4560
gaaaagatgt agagatggaa ccagtacaac aagctgaaaa aactaatttc caaaatcaca 4620
aaggccatga gtttattcct acactctacc actttcctgc caattgtgat gcctgtgcca 4680
aacctctctg gcatgttttt aagccacccc ctgccctaga gtgtcgaaga tgccatgtta 4740
agtgccacag agatcactta gataagaaag aggacttaat ttgtccatgt aaagtaagtt 4800
atgatgtaac atcagcaaga gatatgctgc tgttagcatg ttctcaggat gaacaaaaaa 4860
aatgggtaac tcatttagta aagaaaatcc ctaagaatcc accatctggt tttgttcgtg 4920
cttcccctcg aacgctttct acaagatcca ctgcaaatca gtctttccgg aaagtggtca 4980
aaaatacatc tggaaaaact agttaaccat gtgactgagt gccctgtgga atcgtgtggg 5040
atgctacctg ataaaccagg cttctttaac catgcagagc agacaggctg tttctttgac 5100
acaaatatca caggcttcag ggttaagatt gctgtttttc tgtccttgct ttggcacaac 5160
acactgaggg ttttttttat tgcgggtttg cctacaggta gattagatta attattacta 5220
tgtaatgcaa gtacagttgg gggaaagctt aggtagatat atttttttta aaaggtgctg 5280
cctttttgga tttataagaa aatgcctgtc agtcgtgata gaacagagtt ttcctcatat 5340
gagtaagagg aagggacttt cactttcaag tggaacagcc atcactatca agatcagctc 5400
atggaaggag taaagaaaat atctcaaaat gagacaaact gaagttttgt ttttttttta 5460
atgacttaag tttttgtgct cttgcaagac tatacaaaac tattttaaga aagcagtgat 5520
atcacttgaa cttcagtgcc ctcactgtag aatttaaaag ccttactgtt gattgcccat 5580
gttggacttg atggagaaat taaatatctt tcattatgct ttacaaaata ctgtatatgt 5640
ttcagcaagt ttggggaatg ggagaggaca aaaaaaagtt acatttaatc tatgcatttt 5700
tgccaagcca tattgagtta ttttactact agagacatta ggaaactaac tgtacaaaag 5760
aaccaagttt aaaagcattt tgtggggtac atcatttcta taattgtata atgtatttct 5820
ttgtggtttt aaatgataaa gacattaagt taacaaacat ataagaaatg tatgcactgt 5880
ttgaaatgta aattattctt agaacacttt caatgggggt tgcattgtcc ttttagtgcc 5940
ttaatttgag ataattattt tactgccatg agtaagtata gaaatttcaa aaaatgtatt 6000
ttcaaaaaat tatgtgtgtc agtgagtttt tcattgataa ttggtttaat ttaaaatatt 6060
tagaggtttg ttggactttc ataaattgag tacaatcttt gcatcaaact acctgctaca 6120
ataatgactt tataaaactg caaaaaatgt agaaggttgc accaacataa aaaggaaata 6180
tggcaataca tccatgatgt tttccagtta acataggaat taccagataa atactgttaa 6240
actcttgtcc agtaacaaga gttgattcat atggacagta tgatttattg tttatttttt 6300
taaccaaata cctcctcagt aatttataat ggctttgcag taatgtgtat cagataagaa 6360
gcactggaaa accgatcgtc tctaggatga tatgcatgtt tcaagtggta ttgaaagccg 6420
cactgatgga tatgtaataa taaacatatc tgttattaat atactaatga ctctgtgctc 6480
atttaatgag aaataaaagt aatttatgga tgggtatctt taatttttac tgcaatgtgt 6540
tttctcatgg ctgaaatgaa tggaaaacat acttcaaatt agtctctgat tgtatataaa 6600
tgtttgtgaa attccatggt tagattaaag tgtattttta aaagataaaa 6650
<210> 668
<211> 5324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 668
gaacggcgat gccccagacg cggctgcagt tttcaaaccg cgactgcaag cttcggtagt 60
cctctccgct gctgtcgcca ggagtcactt cacgagaagc caggtcacaa ccgtcggccc 120
ttgtctggaa aagtaaaagt ggatcctgcc acgttcggag ctccctggcg cctcgcccgg 180
ctggagctag agaactcgtc ctgtggcggc ccccggcgtg gggcgggaca gcggccccct 240
ggagggggca gtcccgggag aacctgcggc ggccggagcg gtaaaaataa gtgactaaag 300
aagcagacct gggaatcacc taacatgtcg aggaggagat ttgattgccg aagtatttca 360
ggcctactaa ctacaactcc tcaaattcca ataaaaatgg aaaactttaa taatttctat 420
atacttacat ctaaagagct agggagagga aaatttgctg tggttagaca atgtatatca 480
aaatctactg gccaagaata tgctgcaaaa tttctaaaaa agagaagaag aggacaggat 540
tgtcgagcag aaattttaca cgagattgct gtgcttgaat tggcaaagtc ttgtccccgt 600
gttattaatc ttcatgaggt ctatgaaaat acaagtgaaa tcattttgat attggaatat 660
gctgcaggtg gagaaatttt cagcctgtgt ttacctgagt tggctgaaat ggtttctgaa 720
aatgatgtta tcagactcat taaacaaata cttgaaggag tttattatct acatcagaat 780
aacattgtac accttgattt aaagccacag aatatattac tgagcagcat ataccctctc 840
ggggacatta aaatagtaga ttttggaatg tctcgaaaaa tagggcatgc gtgtgaactt 900
cgggaaatca tgggaacacc agaatattta gctccagaaa tcctgaacta tgatcccatt 960
accacagcaa cagatatgtg gaatattggt ataatagcat atatgttgtt aactcacaca 1020
tcaccatttg tgggagaaga taatcaagaa acatacctca atatttctca agttaatgta 1080
gattattcgg aagaaacttt ttcatcagtt tcacagctgg ccacagactt tattcagagc 1140
cttttagtaa aaaatccaga gaaaagacca acagcagaga tatgcctttc tcattcttgg 1200
ctacagcagt gggactttga aaacttgttt caccctgaag aaacttccag ttcctctcaa 1260
actcaggatc attctgtaag gtcctctgaa gacaagactt ctaaatcctc ctgtaatgga 1320
acctgtggtg atagagaaga caaagagaat atcccagagg atagcagcat ggtttccaaa 1380
agatttcgtt tcgatgactc attacccaat ccccatgaac ttgtttcaga tttgctctgt 1440
tagcactttt ttctttgact catttggact gaatttgaaa ttttatatcc actccagtga 1500
gattatgatt tgtagcttca tatatgacat gtttatattg taaatgcact tttccatgga 1560
ataatttagg gaagtgtttt aatgttaaat tactagttgc tagcatgtta tgatttcata 1620
tcctgagata gctctgcaga taagaaaata tttaaatata tgacaaaaag taaaattgta 1680
catgtgagtt tacatgttaa tgaaataatt caacttcaaa tgaacttacc agaatgtttt 1740
gcatatcaac aaaaaaagtg gcttgagttt tattatagtt ggtgtaaact gaacacagtg 1800
aagacattgg aatttaatag gttctctctc taaggtgact cttataccat gcctctatca 1860
acataatttg tttaggaaag cagtatgaag tttaagccaa aataatttct actttataga 1920
tgctcaagag acattttaca attgaaaatg tctttcaatt acaaatattt tgaaacttcg 1980
taagattttc attctctgtg gtctgttata tgagagagat cctttaacta gagcaaagag 2040
ggagttagaa acctgatcag ggatattctt tacaagttgg agcagaggaa agagtagcat 2100
gccttcgtat tttaacgcaa atgtcttttt cctcctccca acctacttga gatctgataa 2160
ggtctggaag atggagatat ttggtatgca agtgtagagt tttttaatcc tccagaattt 2220
ctagagtaga agatacttag gtatagttaa atattctgta tttttagtca aacatattta 2280
ttaattgaat atagaagaaa atgttgacac actcagacag cttactgaat tttagatgtc 2340
ttctgcatct tagaatacaa gccagtcatt cagagttcta aaagtatgca taaaaaatta 2400
cagcaccggt aggtctatta acacagtgcc cgagtcagcg gtagcaagac tgatgtgatc 2460
ataaaacatg acatcaggct cgtctgaagt tcttgtgtga aattcctagt gagtgaggag 2520
gctcagctta aagccatctg cagagtggcc cctcattgtg gtcttttgct gggaccaatg 2580
caagagacta gggagagcaa aatgtttgct tatggctaga gactatatcc agccctaatg 2640
atggggaaag ttagtccttt tcgggtaatc ttttatgaat tttcacctga tgaccgttat 2700
attggtctgt tatcatgtta cgataactgt gatctcatga ccatgttgct gtatcagaag 2760
aaatagtttg acaaatggta acaacaacct gatgttcccc ctttagacct ttaacttctc 2820
aaaattttgg taagtttcca aattctttaa taataactta aaactttttg aataactatc 2880
aggtcacttt atttgaccac atggtgaatt cctttaatgt cttcagcatt tgttaaggaa 2940
aagttttctc tacttgtgtg tgtatgtgtg cacatgtgtg tatgtacagg tgtatgtata 3000
tatctataga tagatacaat acattcttta gacacttttc aagattcttt gctgtggtat 3060
attgtgctca actcaggtgc caaaggagct tttttttttt tttttttttt ttgagatgga 3120
gttttgctct gtctctcagg ctggagtgca gtggcatgat ctcagctcac ggcaacctct 3180
gcctcccggg ttcaagcaat tctcctgtct cagcctcctg agtagttggg attacaggcg 3240
catgccaccg tgcccagcta atttttgtat ttttagtaga gacggggttt caccatgttg 3300
gccaggctgg tcacaaactc ctgacttcaa gtgatccacc cgcctcggcc tcccaaagtg 3360
ctgggattac aggcgtgagc cactgcgccc ccgcccagga gctcttttct tatgacatat 3420
aaattatgac atttatattc tttatatgac tttatgttct cttcttatga catttaaatt 3480
ctttaagtag tttgttggtc caataaacta gacgttgtat aatctaaatt gagcccttgt 3540
atatctaaaa ctgatgagtt gtttctaaat tgttgattgt ccatttactt gcctttggta 3600
ttaagataat gcaagtaaag tttagtaagt cattggataa tgaaatgatt atgtttctga 3660
agaccatatt atatttttaa tttttagagg aatcatgcca tcccccaaaa aatcaagaaa 3720
tatttgaatt ttaaattata agttcatttg ttaaaagaca tttttacaaa tgtctgaaaa 3780
tcttaaaata ctttacatct acctttaagt agtagaatac agagctgtaa atttccatgc 3840
cttttttcct gatattaagt tttatagtaa aaaagcaact agtgattgca caaagaatat 3900
aaaaatccac tctttttaca aaggtgtgaa tttaaataac gttattgatt ggaatatgaa 3960
aatagaccaa tcatttaaga gctttttagc aaatgattca attcttactc tttttctccc 4020
aagattgaaa agcataatgt atttctctaa agtaggaatc tagagagccc ctgtgagtgg 4080
acaaatgtca gtaacacttg aacacatgag aagataagtg ttatgttgtg ataatttaaa 4140
gttaaatttg ctttttgggt aggatcccta aatagatggg atttttaaat agatgatata 4200
tagatgacaa ttgcaattgt cattttaatt attttcccta cagtaaagaa cctagctctg 4260
agcagtgaaa ttgtaatggc actttaaagg aagtaagccg ttaactgttc tctagtggag 4320
cgatctccaa ctgttttggc actagggacg ggttttgtgg aagaaaattt ttccacagga 4380
ctgggggttt agggggatgg tttcaggatg attcaagtac attacattta tcattagatt 4440
ctcataagga gcatgcaacc tagatctctt gcacgtgtgg ttcacagcag gattcgagct 4500
cctttgagaa tctaatgcca tggctgatct aacaggaaac tgagctcagg cagtaatgct 4560
tggcaccgcc ccccaccttc tatgcagccc ggtcgtggcc tggggactgg ggacccctgc 4620
tctagtcagt aataaggtac ttgtgccaga atataaatca acacattgct tcctttatca 4680
aagaagtctt gttatttaaa aaaagtcaac tgagccagta tgattagtga tgtaattgat 4740
tttcattctg gcacaagcct ctttcattct ggacagctca caaatagtta atggaccatg 4800
ctttgaatag ccttcctcta agcaacattt ataaatactg atattttaga actgtttaca 4860
tttcttctgt ttatttttga attttcagtt tgatatcttg tccttattca ttgttgtata 4920
aacaactgta ctttaatttc aagtagtatt aaaagtattt cacttcagtt tggggggatt 4980
attatcaatt tataatttta taaaagtatt ttaaagaata attgtaaatt ttccataaat 5040
tacaacttcc tgccatattt tattaaataa taatcttgct taaggcatat agacagacat 5100
tattatgagt attccagtaa aaaaaatcta catcaacttg accattctgg ctaaaaatta 5160
aaaagcactt ttttatatct gtggttgtca tttgtttcaa agcatttcta aatttattgt 5220
tcttaaaagt atgtctgcat gttctagcct ttgacctagg tcatctatga accctctttg 5280
tgtctaataa acatatctgt aaaggcaaaa aaaaaaaaaa aaaa 5324
<210> 669
<211> 5756
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 669
taggcaggcg gctgagccgg cggcgggtgg cctgcccaac gtgtgctggg tgggagaagg 60
cgaggcgtca gcgatgctgt ctcttccgtg aggagcgcag aggaggtcgc ggcgccggag 120
gccccagaag gctcgaaggc gccgcgggct ggggtcggtg gcttagggag cccgtccggc 180
catggtggcc gcgggtggtg gttggcgcgg ctgcgctgcg gcccggggca gtgcggagcc 240
gggacagtcg cggcgctgac gcccgcgggc cccagctgca gatatgaagc ggagccgctg 300
ccgcgaccga ccgcagccgc cgccgcccga ccgccgggag gatggagttc agcgggcagc 360
ggagctgtct cagtctttgc cgccgcgccg gcgagcgccg cccgggaggc agcggctgga 420
ggagcggacg ggccccgcgg ggcccgaggg caaggagcag gatgtagtaa ctggagttag 480
tcccctgctc ttcaggaaac tcagtaatcc tgacatattt tcatccactg gaaaagttaa 540
acttcagcga caactgagtc aggatgattg taagttatgg agaggaaacc tggccagctc 600
tctatcgggt aagcagctgc tccctttgtc cagcagtgta catagcagtg tgggacaggt 660
gacttggcag tcgtcaggag aagcatcaaa cctggttcga atgagaaacc agtcccttgg 720
acagtctgca ccttctctta ctgctggcct gaaggagttg agccttccaa gaagaggcag 780
cttttgtcgg acaagtaacc gcaagagctt gattgtgacc tctagcacat cacctacact 840
accacggcca cactcaccac tccatggcca cacaggtaac agtcctttgg acagcccccg 900
gaatttctct ccaaatgcac ctgctcactt ttcttttgtt cctgcccgta ggactgatgg 960
gcggcgctgg tctttggcct ctttgccctc ttcaggatat ggaactaaca ctcctagctc 1020
cactgtctca tcatcatgct cctcacagga aaagctgcat cagttgcctt tccagcctac 1080
agctgatgag ctgcactttt tgacgaagca tttcagcaca gagagcgtac cagatgagga 1140
aggacggcag tccccagcca tgcggcctcg ctcccggagc ctcagtcccg gacgatcccc 1200
agtatccttt gacagtgaaa taataatgat gaatcatgtt tacaaagaaa gattcccaaa 1260
ggccaccgca caaatggaag agcgactagc agagtttatt tcctccaaca ctccagacag 1320
cgtgctgccc ttggcagatg gagccctgag ctttattcat catcaggtga ttgagatggc 1380
ccgagactgc ctggataaat ctcggagtgg cctcattaca tcacaatact tctacgaact 1440
tcaagataat ttggagaaac ttttacaaga tgctcatgag cgctcagaga gctcagaagt 1500
ggcttttgtg atgcagctgg tgaaaaagct gatgattatc attgcccgcc cagcacgtct 1560
cctggaatgc ctggagtttg accctgaaga gttctaccac cttttagaag cagctgaggg 1620
ccacgccaaa gagggacaag ggattaaatg tgacattccc cgctacatcg ttagccagct 1680
gggcctcacc cgggatcccc tagaagaaat ggcccagttg agcagctgtg acagtcctga 1740
cactccagag acagatgatt ctattgaggg ccatggggca tctctgccat ctaaaaagac 1800
accctctgaa gaggacttcg agaccattaa gctcatcagc aatggcgcct atggggctgt 1860
atttctggtg cggcacaagt ccacccggca gcgctttgcc atgaagaaga tcaacaagca 1920
gaacctgatc ctacggaacc agatccagca ggccttcgtg gagcgtgaca tactgacttt 1980
cgctgagaac ccctttgtgg tcagcatgtt ctgctccttt gataccaagc gccacttgtg 2040
catggtgatg gagtacgttg aagggggaga ctgtgccact ctgctgaaga atattggggc 2100
cctgcctgtg gacatggtgc gtctatactt tgcggaaact gtgctggccc tggagtactt 2160
acacaactat ggcatcgtgc accgtgacct caagcctgac aacctcctaa ttacatccat 2220
ggggcacatc aagctcacgg actttggact gtccaaaatt ggcctcatga gtctgacaac 2280
gaacttgtat gagggtcata ttgaaaagga tgcccgggaa ttcctggaca agcaggtatg 2340
cgggacccca gaatacattg cgcctgaggt gatcctgcgc cagggctatg ggaagccagt 2400
ggactggtgg gccatgggca ttatcctgta tgagttcctg gtgggctgcg tccctttttt 2460
tggagatact ccggaggagc tctttgggca ggtgatcagt gatgagattg tgtggcctga 2520
gggtgatgag gcactgcccc cagacgccca ggacctcacc tccaaactgc tccaccagaa 2580
ccctctggag agacttggca caggcagtgc ctatgaggtg aagcagcacc cattctttac 2640
tggtctggac tggacaggac ttctccgcca gaaggctgaa tttattcctc agttggagtc 2700
agaggatgat actagctatt ttgacacccg ctcagagcga taccaccaca tggactcgga 2760
ggatgaggaa gaagtgagtg aggatggctg ccttgagatc cgccagttct cttcctgctc 2820
tccaaggttc aacaaggtgt acagcagcat ggagcggctc tcactgctcg aggagcgccg 2880
gacaccaccc ccgaccaagc gcagcctgag tgaggagaag gaggaccatt cagatggcct 2940
ggcagggctc aaaggccgag accggagctg ggtgattggc tcccctgaga tattacggaa 3000
gcggctgtcg gtgtctgagt catcccacac agagagtgac tcaagccctc caatgacagt 3060
gcgacgccgc tgctcaggcc tcctggatgc gcctcggttc ccggagggcc ctgaggaggc 3120
cagcagcacc ctcaggaggc aaccacagga gggtatatgg gtcctgacac ccccatctgg 3180
agagggggta tctgggcctg tcactgaaca ctcaggggag cagcggccaa agctggatga 3240
ggaagctgtt ggccggagca gtggttccag tccagctatg gagacccgag gccgtgggac 3300
ctcacagctg gctgagggag ccacagccaa ggccatcagt gacctggctg tgcgtagggc 3360
ccgccaccgg ctgctctctg gggactcaac agagaagcgc actgctcgcc ctgtcaacaa 3420
agtgatcaag tccgcctcag ccacagccct ctcactcctc attccttcgg aacaccacac 3480
ctgctccccg ttggccagcc ccatgtcccc acattctcag tcgtccaacc catcatcccg 3540
ggactcttct ccaagcaggg acttcttgcc agcccttggc agcatgaggc ctcccatcat 3600
catccaccga gctggcaaga agtatggctt caccctgcgg gccattcgcg tctacatggg 3660
tgactccgat gtctacaccg tgcaccatat ggtgtggcac gtggaggatg gaggtccggc 3720
cagtgaggca gggcttcgtc aaggtgacct catcacccat gtcaatgggg aacctgtgca 3780
tggcctggtg cacacggagg tggtagagct gatcctgaag agtggaaaca aggtggccat 3840
ttcaacaact cccctggaga acacatccat taaagtgggg ccagctcgga agggcagcta 3900
caaggccaag atggcccgaa ggagcaagag gagccgcggc aaggatgggc aagaaagcag 3960
aaaaaggagc tccctgttcc gcaagatcac caagcaagca tccctgctcc acaccagccg 4020
cagcctttct tcccttaacc gctccttgtc atcaggggag agtgggccag gctctcccac 4080
acacagccac agcctttccc cccgatctcc cactcaaggc taccgggtga cccccgatgc 4140
tgtgcattca gtgggaggga attcatcaca gagcagctcc cccagctcca gcgtgcccag 4200
ttccccagcc ggctctgggc acacacggcc cagctccctc cacggtctgg cacccaagct 4260
ccaacgccag taccgctctc cacggcgcaa gtcagcaggc agcatcccac tgtcaccact 4320
ggcccacacc ccttctcccc cacccccaac agcttcacct cagcggtccc catcgcccct 4380
gtctggccat gtagcccagg cctttcccac aaagcttcac ttgtcacctc ccctgggcag 4440
gcaactctca cggcccaaga gtgcggagcc accccgttca ccactactca agagggtgca 4500
gtcggctgag aaactggcag cagcacttgc cgcctctgag aagaagctag ccacttctcg 4560
caagcacagc cttgacctgc cccactctga actaaagaag gaactgccgc ccagggaagt 4620
gagccctctg gaggtagttg gagccaggag tgtgctgtct ggcaaggggg ccctgccagg 4680
gaagggggtg ctgcagcctg ctccctcacg ggccctaggc accctccggc aggaccgagc 4740
cgaacgacgg gagtcgctgc agaagcaaga agccattcgt gaggtggact cctcagagga 4800
cgacaccgag gaagggcctg agaacagcca gggtgcacag gagctgagct tggcacctca 4860
cccagaagtg agccagagtg tggcccctaa aggagcagga gagagtgggg aagaggatcc 4920
tttcccgtcc agagacccta ggagcctggg cccaatggtc ccaagcctat tgacagggat 4980
cacactgggg cctcccagaa tggaaagtcc cagtggtccc cacaggaggc tcgggagccc 5040
acaagccatt gaggaggctg ccagctcctc ctcagcaggc cccaacctag gtcagtctgg 5100
agccacagac cccatccctc ctgaaggttg ctggaaggcc cagcacctcc acacccaggc 5160
actaacagca ctttctccca gcacttcggg actcaccccc accagcagtt gctctcctcc 5220
cagctccacc tctgggaagc tgagcatgtg gtcctggaaa tcccttattg agggcccaga 5280
cagggcatcc ccaagcagaa aggcaaccat ggcaggtggg ctagccaacc tccaggattt 5340
ggaaaacaca actccagccc agcctaagaa cctgtctccc agggagcagg ggaagacaca 5400
gccacctagt gcccccagac tggcccatcc atcttatgag gatcccagcc agggctggct 5460
atgggagtct gagtgtgcac aagcagtgaa agaggatcca gccctgagca tcacccaagt 5520
gcctgatgcc tcaggtgaca gaaggcagga cgttccatgc cgaggctgcc ccctcaccca 5580
gaagtctgag cccagcctca ggaggggcca agaaccaggg ggccatcaaa agcatcggga 5640
tttggcattg gttccagatg agcttttaaa gcaaacatag cagttgtttg ccatttcttg 5700
cactcagacc tgtgtaatat atgctcctgg aaaccatcaa aaaaaaaaaa aaaaaa 5756
<210> 670
<211> 4373
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 670
agagtgggca ggccgggggt gagggctcgc gctccgggag ctgcacgggg ctgcgtggaa 60
agagcgccga gcggtggcgt cgttgtcgcc ccctcctcgt cgggaagaat cgtttggtct 120
cctgccgtgc ccggttcgta ttccctactc cctgccacga gccgccccgt ccgggatcct 180
ccacccgtcc aaagttgtga gggggcgccg ggcgtgctcg cggatcggcg gccgcgggcg 240
tgcggagggc tggacgagcc ctggagcgcc aggagaatgt gtgtgtgtcc cgggcccaga 300
cgaattggaa tcccagtcag aagttccagc ctgccactgt tctctgatgc catgccagca 360
ccaactcaac tgttttttcc tctcatccgt aactgtgaac tgagcaggat ctatggcact 420
gcatgttact gccaccacaa acatctctgt tgttcctcat cgtacattcc tcagagtcga 480
ctgagataca cacctcatcc agcatatgct accttttgca ggccaaagga gaactggtgg 540
cagtacaccc aaggaaggag atatgcttcc acaccacaga aattttacct cacacctcca 600
caagtcaata gcatccttaa agctaatgaa tacagtttca aagtgccaga atttgacggc 660
aaaaatgtca gttctatcct tggatttgac agcaatcagc tgcctgcaaa tgcacccatt 720
gaggaccgga gaagtgcagc aacctgcttg cagaccagag ggatgctttt gggggttttt 780
gatggccatg caggttgtgc ttgttcccag gcagtcagtg aaagactctt ttattatatt 840
gctgtctctt tgttacccca tgagactttg ctagagattg aaaatgcagt ggagagcggc 900
cgggcactgc tacccattct ccagtggcac aagcacccca atgattactt tagtaaggag 960
gcatccaaat tgtactttaa cagcttgagg acttactggc aagagcttat agacctcaac 1020
actggtgagt cgactgatat tgatgttaag gaggctctaa ttaatgcctt caagaggctt 1080
gataatgaca tctccttgga ggcgcaagtt ggtgatccta attcttttct caactacctg 1140
gtgcttcgag tggcattttc tggagccact gcttgtgtgg cccatgtgga tggtgttgac 1200
cttcatgtgg ccaatactgg cgatagcaga gccatgctgg gtgtgcagga agaggacggc 1260
tcatggtcag cagtcacgct gtctaatgac cacaatgctc aaaatgaaag agaactagaa 1320
cggctgaaat tggaacatcc aaagagtgag gccaagagtg tcgtgaaaca ggatcggctg 1380
cttggcttgc tgatgccatt tagggcattt ggagatgtaa agttcaaatg gagcattgac 1440
cttcaaaaga gagtgataga atctggccca gaccagttga atgacaatga atataccaag 1500
tttattcctc ctaattatca cacacctcct tatctcactg ctgagccaga ggtaacttac 1560
caccgattaa ggccacagga taagtttctg gtgttggcta ctgatgggtt gtgggagact 1620
atgcataggc aggatgtggt taggattgtg ggtgagtacc taactggcat gcatcaccaa 1680
cagccaatag ctgttggtgg ctacaaggtg actctgggac agatgcatgg ccttttaaca 1740
gaaaggagaa ccaaaatgtc ctcggtattt gaggatcaga acgcagcaac ccatctcatt 1800
cgccacgctg tgggcaacaa cgagtttggg actgttgatc atgagcgcct ctctaaaatg 1860
cttagtcttc ctgaagagct tgctcgaatg tacagagatg acattacaat cattgtagtt 1920
cagttcaatt ctcatgttgt aggggcgtat caaaaccaag aatagtgagt ggctctttca 1980
ctggcaattc tcaaatgata tacatttaaa gggcagattt tttaaaaaga tactactata 2040
ataaacattt ccagttggtc attctaagca tttacccttt tgatactcta gctagtcagg 2100
tactccaaat tgactttgca gcagggtggc agggtcagga gagtctggtc ctgcctagct 2160
cagatttcat ggcacctgca cttgaagcaa gtcacttctt tatcacaggt gtcttgaaac 2220
attagcttct tttaccaacc tgagaaaatt aggatgacct ggcaaataag atcttgaata 2280
ggccaaaagc aagtatcttg ctgtgtgtag tctcttggtt aaagtgaaga aacagtactg 2340
ttcacacctt tcttcactga gattccagtg tacatgagaa catatattta ttgcatgatt 2400
ttctagatac acagtctatg cattattcat atacatttat tttagcctaa agtggttttc 2460
aaatccagtt cttcaagcca taaatgacca agatccaagc aatctgaatt tgtttttgtg 2520
attatttgac tggaatgctt cttaagtgga ataactatac tccgttatcc acccgatttc 2580
ctaatgtaat tgaaagattt tctattttgc cacacacttg gagacaataa gggtttttag 2640
ttttatctac tcttctattg aagttaaaga aagaaaaaaa gattttttta tttgtattaa 2700
tgaaaagctt tagtttaaaa taaggagatc cagaataaaa agaagagact gatctcttca 2760
attattgtca tctgtagcca ccagcacatc actcttatgt aatccccaaa ggcttggcat 2820
gccgtaagtg tgtggtgggt agactgctgc cggggaatcg tacttcttat ttagtaatga 2880
taagactttt cattattttt ggaattttaa agatgacata aataagttta aatatcaatt 2940
tggggagtaa ggtttaatat tgccatcggg tattgagaca ggaggaagtt tctgtttttc 3000
tccatttaga cataggtcaa ttaaaatatt tgggtttaaa atgactaaat gctttaaaca 3060
tattgtagct taagatatat gtgttaagat atatacatga gaaactttaa aaggtaacta 3120
ctgtgcatgc ctgatgctta atagaatact tagtggcatc aaatgtttgc agcagtctcc 3180
ataattatat tcagtccctt ctaatactgt atcaatgtaa atgaaataaa tatattcaaa 3240
ttggcttttt gatatgcatc aagtggcatt ttgttcctgt gtttaatagt gatctgtata 3300
cagctgtgca catattgtca tcacttattc tagcatcact gttaaggctg tgattatgtt 3360
tgatattcac ctggatttta atacaagcca atatcagctt cccattgtgt aataacttgg 3420
gtgtttagga gtcttttcac attttttggg gatatgaact agatgttcaa gaactccttc 3480
tggactgtgg atactgaatc agtgtactat tggctgcaga atttgtttca attgaaaata 3540
gactcaggaa gattgctgct cagaatatca tataatgttt attttttgag gtgtttttgt 3600
ttttatttgt gtgttttttt ttttttaagt cagcttggaa cttttttcct gggtagtatt 3660
tgggagaggg aaaggctgta ctatatattt atttctaaat gttttgactg ggcatttttc 3720
ttttaatgaa atatgtggac tgctctagca aaccctattt tcagctacta tttgaatatt 3780
cttgaacacc accactgaag agtttcatat acaccaaata atgtctcatc tctatagtac 3840
agggaatata aaattggttt cctgtggtca tgatcaagat agtagtatta ttacacaaga 3900
aacttggtct gcagtctgga agcttgtctg ctctatagaa atgaaaatgc agcatgaagt 3960
tgacattgtg gaaatgaaag taattgggta ttagaaatct gaaagtactg tcatctaaaa 4020
gcaattgtga ttttattgta attggttgtc actgttgtac ggtgtctaga attaaagaat 4080
acatgtaaac tttcatggta tttagccttt cttaaatttt tttaaaattt aaactttcta 4140
acctatgtat tcaacttctg tatttatatt taatcagtgg ttcatgttat ataatacacc 4200
cttaactagt taaatggaat gttggtatgg tacagagtac catattgcta agaaaactgt 4260
cttataaaag atgtatatgt gtgaagacat gaaagtttaa tgtacagaat ggttggagaa 4320
atgcctatgg tgaattaaag cttcatatct gctttctgaa aaaaaaaaaa aaa 4373
<210> 671
<211> 4685
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 671
ggaggaggtg gagagtgagg ccgaggcgtg gggagcccgg gaactccctc ctcctgaagt 60
aacgcgtccc gggccggctc tgccgtcgtt gctgccgccg ggcgccccgg gacgaggagg 120
tggaggaggg agagggcccg cgggcctcgc ctccgccctc cgccacctcg agctgcggta 180
gcagcgactc atgagagcgc ggccggagga cagatttgat aatgggctgc attaaaagta 240
aagaaaacaa aagtccagcc attaaataca gacctgaaaa tactccagag cctgtcagta 300
caagtgtgag ccattatgga gcagaaccca ctacagtgtc accatgtccg tcatcttcag 360
caaagggaac agcagttaat ttcagcagtc tttccatgac accatttgga ggatcctcag 420
gggtaacgcc ttttggaggt gcatcttcct cattttcagt ggtgccaagt tcatatcctg 480
ctggtttaac aggtggtgtt actatatttg tggccttata tgattatgaa gctagaacta 540
cagaagacct ttcatttaag aagggtgaaa gatttcaaat aattaacaat acggaaggag 600
attggtggga agcaagatca atcgctacag gaaagaatgg ttatatcccg agcaattatg 660
tagcgcctgc agattccatt caggcagaag aatggtattt tggcaaaatg gggagaaaag 720
atgctgaaag attacttttg aatcctggaa atcaacgagg tattttctta gtaagagaga 780
gtgaaacaac taaaggtgct tattcccttt ctattcgtga ttgggatgag ataaggggtg 840
acaatgtgaa acactacaaa attaggaaac ttgacaatgg tggatactat atcacaacca 900
gagcacaatt tgatactctg cagaaattgg tgaaacacta cacagaacat gctgatggtt 960
tatgccacaa gttgacaact gtgtgtccaa ctgtgaaacc tcagactcaa ggtctagcaa 1020
aagatgcttg ggaaatccct cgagaatctt tgcgactaga ggttaaacta ggacaaggat 1080
gtttcggcga agtgtggatg ggaacatgga atggaaccac gaaagtagca atcaaaacac 1140
taaaaccagg tacaatgatg ccagaagctt tccttcaaga agctcagata atgaaaaaat 1200
taagacatga taaacttgtt ccactatatg ctgttgtttc tgaagaacca atttacattg 1260
tcactgaatt tatgtcaaaa ggaagcttat tagatttcct taaggaagga gatggaaagt 1320
atttgaagct tccacagctg gttgatatgg ctgctcagat tgctgatggt atggcatata 1380
ttgaaagaat gaactatatt caccgagatc ttcgggctgc taatattctt gtaggagaaa 1440
atcttgtgtg caaaatagca gactttggtt tagcaaggtt aattgaagac aatgaataca 1500
cagcaagaca aggtgcaaaa tttccaatca aatggacagc tcctgaagct gcactgtatg 1560
gtcggtttac aataaagtct gatgtctggt catttggaat tctgcaaaca gaactagtaa 1620
caaagggccg agtgccatat ccaggtatgg tgaaccgtga agtactagaa caagtggagc 1680
gaggatacag gatgccgtgc cctcagggct gtccagaatc cctccatgaa ttgatgaatc 1740
tgtgttggaa gaaggaccct gatgaaagac caacatttga atatattcag tccttcttgg 1800
aagactactt cactgctaca gagccacagt accagccagg agaaaattta taattcaagt 1860
agcctatttt atatgcacaa atctgccaaa atataaagaa cttgtgtaga ttttctacag 1920
gaatcaaaag aagaaaatct tctttactct gcatgttttt aatggtaaac tggaatccca 1980
gatatggttg cacaaaacca cttttttttc cccaagtatt aaactctaat gtaccaatga 2040
tgaatttatc agcgtatttc agggtccaaa caaaatagag ctaagatact gatgacagtg 2100
tgggtgacag catggtaatg aaggacagtg aggctcctgc ttatttataa atcatttcct 2160
ttcttttttt ccccaaagtc agaattgctc aaagaaaatt atttattgtt acagataaaa 2220
cttgagagat aaaaagctat accataataa aatctaaaat taaggaatat catgggacca 2280
aataattcca ttccagtttt ttaaagtttc ttgcatttat tattctcaaa agttttttct 2340
aagttaaaca gtcagtatgc aatcttaata tatgctttct tttgcatgga catgggccag 2400
gtttttcaaa aggaatataa acaggatctc aaacttgatt aaatgttaga ccacagaagt 2460
ggaatttgaa agtataatgc agtacattaa tattcatgtt catggaactg aaagaataag 2520
aactttttca cttcagtcct tttctgaaga gtttgactta gaataatgaa ggtaactaga 2580
aagtgagtta atcttgtatg aggttgcatt gattttttaa ggcaatatat aattgaaact 2640
actgtccaat caaaggggaa atgttttgat ctttagatag catgcaaagt aagacccagc 2700
attttaaaag ccctttttaa aaactagact tcgtactgtg agtattgctt atatgtcctt 2760
atggggatgg gtgccacaaa tagaaaatat gaccagatca gggacttgaa tgcacttttg 2820
ctcatggtga atatagatga acagagagga aaatgtattt aaaagaaata cgagaaaaga 2880
aagtgaaagt tttacaagtt agagggatgg aaggtaatgt ttaatgttga tgtcatggag 2940
tgacagaatg gctttgctgg cactcagagc tcctcactta gctatattct gagactttga 3000
agagttataa agtataacta taaaactaat ttttcttaca cactaaatgg gtatttgttc 3060
aaaataatga agttatggct tcacattcat tgcagtggga tatggttttt atgtaaaaca 3120
tttttagaac tccagttttc aaatcatgtt tgaatctaca ttcacttttt tttgttttct 3180
tttttgagac ggagtctcgc tctgtcgccc aggctggagt gcagtggcgc gatctcggct 3240
cactgcaagc tctgcctccc aggttcacac cattctcctg cctcagcctc ccgagtagct 3300
gggactacag gtgcccacca ccacgcctgg ctagtttttt gtatttttag tagagacgca 3360
gtttcaccgt gttagccagg atggtctcga tctcctgacc ttgtgatctg cccgcctcgg 3420
cctcccaaag tgctgggatt acaggcgtga gccaccgcgc ccagcctaca ttcacttcta 3480
aagtctatgt aatggtggtc attttttccc ttttagaata cattaaatgg ttgatttggg 3540
gaggaaaact tattctgaat attaacggtg gtgaaaaggg gacagttttt accctaaagt 3600
gcaaaagtga aacatacaaa ataagactaa tttttaagag taactcagta atttcaaaat 3660
acagatttga atagcagcat tagtggtttg agtgtctagc aaaggaaaaa ttgatgaata 3720
aaatgaaggt ctggtgtata tgttttaaaa tactctcata tagtcacact ttaaattaag 3780
ccttatatta ggcccctcta ttttcaggat ataattctta actatcatta tttacctgat 3840
tttaatcatc agattcgaaa ttctgtgcca tggcatatat gttcaaattc aaaccatttt 3900
taaaatgtga agatggactt catgcaagtt ggcagtggtt ctggtactaa aaattgtggt 3960
tgttttttct gtttacgtaa cctgcttagt attgacactc tctaccaaga gggtcttcct 4020
aagaagagtg ctgtcattat ttcctcttat caacaacttg tgacatgaga ttttttaagg 4080
gctttatgtg aactatgata ttgtaatttt tctaagcata ttcaaaaggg tgacaaaatt 4140
acgtttatgt actaaatcta atcaggaaag taaggcagga aaagttgatg gtattcatta 4200
ggttttaact gaatggagca gttccttata taataacaat tgtatagtag ggataaaaca 4260
ctaacttaat gtgtattcat tttaaattgt tctgtatttt taaattgcca agaaaaacaa 4320
ctttgtaaat ttggagatat tttccaacag cttttcgtct tcagtgtctt aatgtggaag 4380
ttaaccctta ccaaaaaagg aagttggcaa aaacagcctt ctagcacact tttttaaatg 4440
aataatggta gcctaaactt aatattttta taaagtattg taatattgtt ttgtggataa 4500
ttgaaataaa aagttctcat tgaatgcacc tattaatcgt tttagttgct attcatattc 4560
tcattcgttt tttaaaaact gatatattct gaatttattc ttccattgag aaaaaaatgt 4620
tcagttactt gtaactactg agcagaattt aatcaatcct ttattaaatt cagaacatta 4680
ttgaa 4685
<210> 672
<211> 6695
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 672
gccctcgccg cccgcggcgc cccgagcgct ttgtgagcag atgcggagcc gagtggaggg 60
cgcgagccag atgcggggcg acagctgact tgctgagagg aggcggggag gcgcggagcg 120
cgcgtgtggt ccttgcgccg ctgacttctc cactggttcc tgggcaccga aagataaacc 180
tctcataatg aaggcccccg ctgtgcttgc acctggcatc ctcgtgctcc tgtttacctt 240
ggtgcagagg agcaatgggg agtgtaaaga ggcactagca aagtccgaga tgaatgtgaa 300
tatgaagtat cagcttccca acttcaccgc ggaaacaccc atccagaatg tcattctaca 360
tgagcatcac attttccttg gtgccactaa ctacatttat gttttaaatg aggaagacct 420
tcagaaggtt gctgagtaca agactgggcc tgtgctggaa cacccagatt gtttcccatg 480
tcaggactgc agcagcaaag ccaatttatc aggaggtgtt tggaaagata acatcaacat 540
ggctctagtt gtcgacacct actatgatga tcaactcatt agctgtggca gcgtcaacag 600
agggacctgc cagcgacatg tctttcccca caatcatact gctgacatac agtcggaggt 660
tcactgcata ttctccccac agatagaaga gcccagccag tgtcctgact gtgtggtgag 720
cgccctggga gccaaagtcc tttcatctgt aaaggaccgg ttcatcaact tctttgtagg 780
caataccata aattcttctt atttcccaga tcatccattg cattcgatat cagtgagaag 840
gctaaaggaa acgaaagatg gttttatgtt tttgacggac cagtcctaca ttgatgtttt 900
acctgagttc agagattctt accccattaa gtatgtccat gcctttgaaa gcaacaattt 960
tatttacttc ttgacggtcc aaagggaaac tctagatgct cagacttttc acacaagaat 1020
aatcaggttc tgttccataa actctggatt gcattcctac atggaaatgc ctctggagtg 1080
tattctcaca gaaaagagaa aaaagagatc cacaaagaag gaagtgttta atatacttca 1140
ggctgcgtat gtcagcaagc ctggggccca gcttgctaga caaataggag ccagcctgaa 1200
tgatgacatt cttttcgggg tgttcgcaca aagcaagcca gattctgccg aaccaatgga 1260
tcgatctgcc atgtgtgcat tccctatcaa atatgtcaac gacttcttca acaagatcgt 1320
caacaaaaac aatgtgagat gtctccagca tttttacgga cccaatcatg agcactgctt 1380
taataggaca cttctgagaa attcatcagg ctgtgaagcg cgccgtgatg aatatcgaac 1440
agagtttacc acagctttgc agcgcgttga cttattcatg ggtcaattca gcgaagtcct 1500
cttaacatct atatccacct tcattaaagg agacctcacc atagctaatc ttgggacatc 1560
agagggtcgc ttcatgcagg ttgtggtttc tcgatcagga ccatcaaccc ctcatgtgaa 1620
ttttctcctg gactcccatc cagtgtctcc agaagtgatt gtggagcata cattaaacca 1680
aaatggctac acactggtta tcactgggaa gaagatcacg aagatcccat tgaatggctt 1740
gggctgcaga catttccagt cctgcagtca atgcctctct gccccaccct ttgttcagtg 1800
tggctggtgc cacgacaaat gtgtgcgatc ggaggaatgc ctgagcggga catggactca 1860
acagatctgt ctgcctgcaa tctacaaggt tttcccaaat agtgcacccc ttgaaggagg 1920
gacaaggctg accatatgtg gctgggactt tggatttcgg aggaataata aatttgattt 1980
aaagaaaact agagttctcc ttggaaatga gagctgcacc ttgactttaa gtgagagcac 2040
gatgaataca ttgaaatgca cagttggtcc tgccatgaat aagcatttca atatgtccat 2100
aattatttca aatggccacg ggacaacaca atacagtaca ttctcctatg tggatcctgt 2160
aataacaagt atttcgccga aatacggtcc tatggctggt ggcactttac ttactttaac 2220
tggaaattac ctaaacagtg ggaattctag acacatttca attggtggaa aaacatgtac 2280
tttaaaaagt gtgtcaaaca gtattcttga atgttatacc ccagcccaaa ccatttcaac 2340
tgagtttgct gttaaattga aaattgactt agccaaccga gagacaagca tcttcagtta 2400
ccgtgaagat cccattgtct atgaaattca tccaaccaaa tcttttatta gtacttggtg 2460
gaaagaacct ctcaacattg tcagttttct attttgcttt gccagtggtg ggagcacaat 2520
aacaggtgtt gggaaaaacc tgaattcagt tagtgtcccg agaatggtca taaatgtgca 2580
tgaagcagga aggaacttta cagtggcatg tcaacatcgc tctaattcag agataatctg 2640
ttgtaccact ccttccctgc aacagctgaa tctgcaactc cccctgaaaa ccaaagcctt 2700
tttcatgtta gatgggatcc tttccaaata ctttgatctc atttatgtac ataatcctgt 2760
gtttaagcct tttgaaaagc cagtgatgat ctcaatgggc aatgaaaatg tactggaaat 2820
taagggaaat gatattgacc ctgaagcagt taaaggtgaa gtgttaaaag ttggaaataa 2880
gagctgtgag aatatacact tacattctga agccgtttta tgcacggtcc ccaatgacct 2940
gctgaaattg aacagcgagc taaatataga gtggaagcaa gcaatttctt caaccgtcct 3000
tggaaaagta atagttcaac cagatcagaa tttcacagga ttgattgctg gtgttgtctc 3060
aatatcaaca gcactgttat tactacttgg gtttttcctg tggctgaaaa agagaaagca 3120
aattaaagat ctgggcagtg aattagttcg ctacgatgca agagtacaca ctcctcattt 3180
ggataggctt gtaagtgccc gaagtgtaag cccaactaca gaaatggttt caaatgaatc 3240
tgtagactac cgagctactt ttccagaaga tcagtttcct aattcatctc agaacggttc 3300
atgccgacaa gtgcagtatc ctctgacaga catgtccccc atcctaacta gtggggactc 3360
tgatatatcc agtccattac tgcaaaatac tgtccacatt gacctcagtg ctctaaatcc 3420
agagctggtc caggcagtgc agcatgtagt gattgggccc agtagcctga ttgtgcattt 3480
caatgaagtc ataggaagag ggcattttgg ttgtgtatat catgggactt tgttggacaa 3540
tgatggcaag aaaattcact gtgctgtgaa atccttgaac agaatcactg acataggaga 3600
agtttcccaa tttctgaccg agggaatcat catgaaagat tttagtcatc ccaatgtcct 3660
ctcgctcctg ggaatctgcc tgcgaagtga agggtctccg ctggtggtcc taccatacat 3720
gaaacatgga gatcttcgaa atttcattcg aaatgagact cataatccaa ctgtaaaaga 3780
tcttattggc tttggtcttc aagtagccaa aggcatgaaa tatcttgcaa gcaaaaagtt 3840
tgtccacaga gacttggctg caagaaactg tatgctggat gaaaaattca cagtcaaggt 3900
tgctgatttt ggtcttgcca gagacatgta tgataaagaa tactatagtg tacacaacaa 3960
aacaggtgca aagctgccag tgaagtggat ggctttggaa agtctgcaaa ctcaaaagtt 4020
taccaccaag tcagatgtgt ggtcctttgg cgtgctcctc tgggagctga tgacaagagg 4080
agccccacct tatcctgacg taaacacctt tgatataact gtttacttgt tgcaagggag 4140
aagactccta caacccgaat actgcccaga ccccttatat gaagtaatgc taaaatgctg 4200
gcaccctaaa gccgaaatgc gcccatcctt ttctgaactg gtgtcccgga tatcagcgat 4260
cttctctact ttcattgggg agcactatgt ccatgtgaac gctacttatg tgaacgtaaa 4320
atgtgtcgct ccgtatcctt ctctgttgtc atcagaagat aacgctgatg atgaggtgga 4380
cacacgacca gcctccttct gggagacatc atagtgctag tactatgtca aagcaacagt 4440
ccacactttg tccaatggtt ttttcactgc ctgaccttta aaaggccatc gatattcttt 4500
gctcttgcca aaattgcact attataggac ttgtattgtt atttaaatta ctggattcta 4560
aggaatttct tatctgacag agcatcagaa ccagaggctt ggtcccacag gccacggacc 4620
aatggcctgc agccgtgaca acactcctgt catattggag tccaaaactt gaattctggg 4680
ttgaattttt taaaaatcag gtaccacttg atttcatatg ggaaattgaa gcaggaaata 4740
ttgagggctt cttgatcaca gaaaactcag aagagatagt aatgctcagg acaggagcgg 4800
cagccccaga acaggccact catttagaat tctagtgttt caaaacactt ttgtgtgttg 4860
tatggtcaat aacatttttc attactgatg gtgtcattca cccattaggt aaacattccc 4920
ttttaaatgt ttgtttgttt tttgagacag gatctcactc tgttgccagg gctgtagtgc 4980
agtggtgtga tcatagctca ctgcaacctc cacctcccag gctcaagcct cccgaatagc 5040
tgggactaca ggcgcacacc accatccccg gctaattttt gtattttttg tagagacggg 5100
gttttgccat gttgccaagg ctggtttcaa actcctggac tcaagaaatc cacccacctc 5160
agcctcccaa agtgctagga ttacaggcat gagccactgc gcccagccct tataaatttt 5220
tgtatagaca ttcctttggt tggaagaata tttataggca atacagtcaa agtttcaaaa 5280
tagcatcaca caaaacatgt ttataaatga acaggatgta atgtacatag atgacattaa 5340
gaaaatttgt atgaaataat ttagtcatca tgaaatattt agttgtcata taaaaaccca 5400
ctgtttgaga atgatgctac tctgatctaa tgaatgtgaa catgtagatg ttttgtgtgt 5460
atttttttaa atgaaaactc aaaataagac aagtaatttg ttgataaata tttttaaaga 5520
taactcagca tgtttgtaaa gcaggataca ttttactaaa aggttcattg gttccaatca 5580
cagctcatag gtagagcaaa gaaagggtgg atggattgaa aagattagcc tctgtctcgg 5640
tggcaggttc ccacctcgca agcaattgga aacaaaactt ttggggagtt ttattttgca 5700
ttagggtgtg ttttatgtta agcaaaacat actttagaaa caaatgaaaa aggcaattga 5760
aaatcccagc tatttcacct agatggaata gccaccctga gcagaacttt gtgatgcttc 5820
attctgtgga attttgtgct tgctactgta tagtgcatgt ggtgtaggtt actctaactg 5880
gttttgtcga cgtaaacatt taaagtgtta tattttttat aaaaatgttt atttttaatg 5940
atatgagaaa aattttgtta ggccacaaaa acactgcact gtgaacattt tagaaaaggt 6000
atgtcagact gggattaatg acagcatgat tttcaatgac tgtaaattgc gataaggaaa 6060
tgtactgatt gccaatacac cccaccctca ttacatcatc aggacttgaa gccaagggtt 6120
aacccagcaa gctacaaaga gggtgtgtca cactgaaact caatagttga gtttggctgt 6180
tgttgcagga aaatgattat aactaaaagc tctctgatag tgcagagact taccagaaga 6240
cacaaggaat tgtactgaag agctattaca atccaaatat tgccgtttca taaatgtaat 6300
aagtaatact aattcacaga gtattgtaaa tggtggatga caaaagaaaa tctgctctgt 6360
ggaaagaaag aactgtctct accagggtca agagcatgaa cgcatcaata gaaagaactc 6420
ggggaaacat cccatcaaca ggactacaca cttgtatata cattcttgag aacactgcaa 6480
tgtgaaaatc acgtttgcta tttataaact tgtccttaga ttaatgtgtc tggacagatt 6540
gtgggagtaa gtgattcttc taagaattag atacttgtca ctgcctatac ctgcagctga 6600
actgaatggt acttcgtatg ttaatagttg ttctgataaa tcatgcaatt aaagtaaagt 6660
gatgcaacat cttgtaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 6695
<210> 673
<211> 2302
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 673
agttgctaag gaaatgactg cccgcagcgc ctggccccgc cgcgcaggcc gggcggggtc 60
tggagcggcg ccgtttccgc ttccgctccc tcacagctcc cgtcccgtta ccgcctcctg 120
gccggcctcg cgcctttcac cggcaccttg cgtcggtcgc gccgcggggc ctgctcctgc 180
cgcgcgcacc cccggggctt cggctccggc acgggtcgcg cccagctttc ctgcacctga 240
ggccgccggc cagccgccgc catgggtgcc tacctctccc agcccaacac ggtgaagtgc 300
tccggggacg gggtcggcgc cccgcgcctg ccgctgccct acggcttctc cgccatgcaa 360
ggctggcgcg tctccatgga ggatgctcac aactgtattc ctgagctgga cagtgagaca 420
gccatgtttt ctgtctacga tggacatgga ggggaggaag ttgccttgta ctgtgccaaa 480
tatcttcctg atatcatcaa agatcagaag gcctacaagg aaggcaagct acagaaggct 540
ttagaagatg ccttcttggc tattgacgcc aaattgacca ctgaagaagt cattaaagag 600
ctggcacaga ttgcagggcg acccactgag gatgaagatg aaaaagaaaa agtagctgat 660
gaagatgatg tggacaatga ggaggctgca ctgctgcatg aagaggctac catgactatt 720
gaagagctgc tgacacgcta cgggcagaac tgtcacaagg gccctcccca cagcaaatct 780
ggaggtggga caggcgagga accagggtcc cagggcctca atggggaggc aggacctgag 840
gactcaacta gggaaactcc ttcacaagaa aatggcccca cagccaaggc ctacacaggc 900
ttttcctcca actcggaacg tgggactgag gcaggccaag ttggtgagcc tggcattccc 960
actggtgagg ctgggccttc ctgctcttca gcctctgaca agctgcctcg agttgctaag 1020
tccaagttct ttgaggacag tgaggatgag tcagatgagg cggaggaaga agaggaagac 1080
agtgaggaat gcagcgagga agaggatggc tacagcagtg aggaggcaga gaatgaggaa 1140
gatgaggatg acaccgagga ggctgaagag gacgatgaag aagaagaaga agagatgatg 1200
gtgccaggga tggaaggcaa agaggagcct ggctctgaca gtggtacaac agcggtggtg 1260
gccctgatac gagggaagca gttgattgta gccaacgcag gagactctcg ctgtgtggta 1320
tctgaggctg gcaaagcttt agacatgtcc tatgatcaca aaccagagga tgaagtagaa 1380
ctagcacgca tcaagaatgc tggtggcaag gtcaccatgg atgggcgagt caacgggggc 1440
ctcaacctct ccagagccat tggggaccac ttctataaga gaaacaagaa cctgccacct 1500
gaggaacaga tgatttcagc ccttcctgac atcaaggtgc tgactctcac tgacgaccat 1560
gaattcatgg tcattgcctg tgatggcatc tggaatgtga tgagcagcca ggaagttgta 1620
gatttcattc aatcaaagat cagccagcgt gatgaaaatg gggagcttcg gttattgtca 1680
tccattgtgg aagagctgct ggatcagtgc ctggcaccag acacttctgg ggatggtaca 1740
gggtgtgaca acatgacctg catcatcatt tgcttcaagc cccgaaacac agcagagctc 1800
cagccagaga gtggcaagcg aaaactagag gaggtgctct ctactgaggg ggctgaagaa 1860
aatggcaaca gcgacaagaa gaagaaggcc aagcgagact agcagtcatc cagacccctg 1920
cccacctaga ctgttttctg agccctccgg acctgagact gagttttgtc tttttccttt 1980
agccttagca gtgggtatga ggtgtgcagg gggagctggg tggcttcact ccgcccattc 2040
caaagagggc tctccctcca cactgcagcc gggagcctct gctgtccttc ccagccgcct 2100
ctgctcctcg ggctcatcac cggttctgtg cctgtgctct gttgtgttgg agggaaggac 2160
tggcggttct ggtttttact ctgtgaactt tatttaagga cattcttttt tattggcggc 2220
tccatggccc tcggccgctt gcacccgctc tctgttgtac actttcaatc aacacttttt 2280
cagactaaag gccaaaacct aa 2302
<210> 674
<211> 874
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 674
ggcgtggccc ttcgagccag ctccgccccg ttgttcctgg cttgagtagg gcagagagca 60
ccgcccagca gccagtgggt tcccgcgcgt gccgagactc tgaggccttg cacccccacg 120
atcccgtacg atggccgtca agaagatcgc gatcttcggc gccactggcc agaccgggct 180
caccaccctg gcgcaggcgg tgcaagcagg ttacgaagtg acagtgctgg tgcgggactc 240
ctccaggctg ccatcagagg ggccccggcc ggcccacgtg gtagtgggag atgttctgca 300
ggcagccgat gtggacaaga ccgtggctgg gcaggacgct gtcatcgtgc tgctgggcac 360
ccgcaatgac ctcagtccca cgacagtgat gtccgagggc gcccggaaca ttgtggcagc 420
catgaaggct catggtgtgg acaaggtcgt ggcctgcacc tcggctttcc tgctctggga 480
ccctaccaag gtgcccccac gactgcaggc tgtgactgat gaccacatcc ggatgcacaa 540
ggtgctgcgg gaatcaggcc tgaagtacgt ggctgtgatg ccgccacaca taggagacca 600
gccactaact ggggcgtaca cagtgaccct ggatggacga gggccctcaa gggtcatctc 660
caaacatgac ctgggccatt tcatgctgcg ctgcctcacc accgatgagt acgacggaca 720
cagcacctac ccctcccacc agtaccagta gcactctgtc cccatctggg agggtggcat 780
tctgggacat gaggagcaaa ggaagggggc aataaatgtt gagccaagag cttcaaatta 840
ctctagagaa accgacaaaa aaaaaaaaaa aaaa 874
<210> 675
<211> 2927
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 675
ggaactcggg gtgcggccct cgccggcccc gggccagcgg ccaggtcccc gccctccgcg 60
ggatttactc ctgtcccgcc tcctcggatt tagcccaggc agcctgggag gttccgcagt 120
cgccgcttcc gccttgacca ggtggagctg gagacctggt ctctctaggg cctaccctga 180
gctcaccatc tgaaggagag tgccatcatc cttaggaact ccttctccag acatgcttcc 240
tgaggctggc tccctgtggc tactgaagct gctccgggac atccagttgg cccagtttta 300
ctggcccatc cttgaggagc ttaatgtcac tcggccagag cacttcgact ttgtaaagcc 360
tgaggacctg gacggcattg gcatgggccg gcctgcccag cgcagactgt ccgaagctct 420
gaaaaggcta cgttctgggc ctaagtctaa gaactgggtc tacaagatcc ttggaggttt 480
tgcccctgag cacaaggagc ccaccctgcc ctcggacagc ccacggcacc tccctgagcc 540
agaggggggc ctcaagtgtc tgatcccaga gggtgctgtt tgcagagggg agctgctggg 600
ttcaggctgc ttcggtgtgg tgcaccgagg gctgtggacg ctgcccagtg gcaagagtgt 660
cccagtggct gtcaagtccc tccgggtagg tcccgaaggc ccgatgggca cagaactggg 720
ggacttcctg cgagaggtat cggtcatgat gaacttggag cacccacacg tgctgcgtct 780
gcacggcctt gtactgggcc agcctctgca gatggtgatg gagctggcgc cactgggctc 840
cctgcacgcg cgcctaacgg ccccggcccc gacacccccg ctgctcgtgg ccctgctctg 900
cctcttcctg cggcagctgg cgggagccat ggcgtacctg ggggcccgcg ggctggtgca 960
ccgagacctc gctacgcgca acctactgct ggcgtcgccg cgcaccatca aggtggctga 1020
cttcgggctg gtgcggcctc tgggcggtgc ccggggccgc tacgtcatgg gcgggccccg 1080
ccctatcccc tacgcctggt gtgccccaga gagcctgcgc cacggagcct tctcgtctgc 1140
ctcggacgtg tggatgtttg gggtgacgct gtgggagatg ttctccgggg gcgaggaacc 1200
ctgggccggg gtcccaccgt acctcatcct gcagcggctg gaggacagag cccggctgcc 1260
taggcctccc ctctgctcca gggccctcta ctccctcgcc ttgcgctgct gggcccccca 1320
ccctgccgac cggcctagct tttcccacct ggaggggctg ctgcaagagg ccgggccttc 1380
ggaagcatgt tgtgtgaggg atgtcacaga accaggcgcc ctgaggatgg agactggtga 1440
ccccatcaca gtcatcgagg gcagctcctc tttccacagc cccgactcca caatctggaa 1500
gggccagaat ggtcgcacct tcaaagtggg cagcttccca gcctcggcag tgacgctggc 1560
agatgcgggg ggcttgccag ccacccgtcc agtccacaga ggcacccctg cccggggaga 1620
tcaacaccca ggaagcatag atggagacag aaagaaggca aatctttggg atgcgccccc 1680
agcacggggc cagaggagga acatgcccct ggagaggatg aaaggcattt ccaggagtct 1740
ggagtcagtt ctgtccctcg gtcctcgtcc cacagggggt ggttcaagcc cccctgaaat 1800
tcgacaagcc agagctgtgc cccagggacc tccaggcctg cctccacgcc cacctttatc 1860
ctctagctct cctcagccca gccagccctc tagggagagg cttccctggc ccaaaagaaa 1920
acccccacac aatcacccca tgggaatgcc tggagcccgt aaagccgctg ccctctctgg 1980
aggcctcttg tccgatcctg agttgcagag gaagattatg gaggtggagc tgagtgtgca 2040
tggggtcacc caccaggagt gccagacagc actaggagcc actgggggag atgtggtttc 2100
tgccatccgg aacctcaagg tagatcagct cttccacctg agtagccggt ccagagctga 2160
ctgctggcgc atcctggagc attaccagtg ggacctctca gctgccagcc gctatgtcct 2220
ggccaggccc tgagctcagc ttctgcgggc acagacacca gcatgaaaag cctaggcccc 2280
tgagggcctg gccacatggg accaagcgga accagaacaa ggtcccgaca ggggtagacg 2340
ttccacctgg ggagatccca cctgccgtag gcacatggag gaggagccca gagttgggca 2400
ctggcaaatg tctcctccct cccatgctcc ttggcttctg aaggctgaag ctcctttggc 2460
tgggccaaga aggatctagt ctgcccacta cattctcaaa caagaggact tggaggaaaa 2520
gagctgctat acatcatatg cagaggaagc ttctacgcgc tagagaggat caaggggcca 2580
cactggacca tgtgaacagc catcctgaac tgccatcagc taccacactg gactctgcag 2640
ggcagccatc ctggatgatg gaagccacca tattgacttg gggtataggc ccaaactgcc 2700
ttcgtttggt ccagggccat cgtgggtgat gacgattgct ctcttgcact caaggacatt 2760
tgatgctggt agtatggatt atgagatgga ctagcccctg ccccagccca gctctcacat 2820
tcccctttgt tttttcccat accaactgct tctaccctcc cctattacat acatctttca 2880
atgtccaaaa agttacaaag tttatatgaa tgtaacatat aaaaaaa 2927
<210> 676
<211> 5475
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 676
actgggcgga ctccgcgccg ccggccttgt agccatttta ggaggaatcg ctggtcgcca 60
gcgaggggtg cggcttcaat ttcaataact ttattggtgg cctgatctgc agaacagcca 120
tcacatcagt ggcccttgga ggagggagcg catcgcccga ggtggtcccc gacgagctgc 180
agccatggga aacaccacca gcgaccgggt gtccggggag cgccacggcg ccaaggctgc 240
acgctccgag ggcgcaggcg gccatgcccc ggggaaggag cacaagatca tggtggggag 300
tacggacgac cccagcgtgt tcagcctccc tgactccaag ctccctgggg acaaagagtt 360
tgtatcatgg cagcaggatt tggaggactc cgtaaagccc acacagcagg cccggcccac 420
tgttatccgc tggtctgaag gaggcaagga ggtcttcatc tctgggtcct tcaacaattg 480
gagcaccaag attccactga ttaagagcca taatgacttt gttgccatcc tggacctccc 540
tgagggagag caccaataca agttctttgt ggatggacag tgggttcatg atccatcaga 600
gcctgtggtt accagtcagc ttggcacaat taacaatttg atccatgtca agaaatctga 660
ttttgaggtg ttcgatgctt taaagttaga ttctatggaa agttctgaga catcttgtag 720
agacctttcc agctcacccc cagggcctta tggtcaagaa atgtatgcgt ttcgatctga 780
ggaaagattc aaatccccac ccatccttcc tcctcatcta cttcaagtta ttcttaacaa 840
agacactaat atttcttgtg acccagcctt actccctgag cccaaccatg ttatgctgaa 900
ccatctctat gcattgtcca ttaaggacag tgtgatggtc cttagcgcaa cccatcgcta 960
caagaagaag tatgttacta ctctgctata caagcccatt tgaagggatc ccttcttgcc 1020
tctaaggatt caggagaagc atctcccttg catttctgga ctgaaccagt cttacctgag 1080
actggaaggc tgatttgctt tgaggctgat atgtgtgttt cagagcctct gagtaggatg 1140
ctctgctttt gcatttgatt gcagatgaga gctttatgag ttcacggaat ttattttaag 1200
aaaaaaaaat atacatatga gaagaaggta aatggaagcc tcctagcccc agctagaagt 1260
attgtttctg cctgtgggtt ttcaccaaga cctgtttggg ggcgctgcag gaataactat 1320
ataggaagat ttttcctaaa atgaaagaac agcaaactct taggatcctt gttgggtgga 1380
gattctatca ctgctacctt ggctctccaa ggaatgggct tgtgctagac cgctgcccta 1440
cttaacagct gcctcattgc aagggcagtt tttcttgcat gggttctcta tattcccaga 1500
gtatgtggca caatctgtgt tgtttatatg ataccagatg ccccacaaga acccttattc 1560
ctctcatttc acattcttcc tttaatagcc tccttcagat cccatacctg acccctctct 1620
aacacaaaac ttattgggta agtgactttg aaaagttttg tggcacctga cccaccccag 1680
acactagggc tatcagaagg tctccttttt agcccagcac aggcccaggc cactttgtcg 1740
tgtttgtttt aacttctaaa gaaaatatgt ttcagcatta taagaaaggc agaatgcaga 1800
acacctacat ttttgtttta gtttggtgcc aaggctcagg ctgtattggc aaattcccga 1860
aagttttccc actttgcctg gccctgcttc tgtcttttct ttctcagtaa acagttctga 1920
aggcaggagt ggaacccggg agtattttca tgtctttcat ccttgaaaga tttttatgtg 1980
cctgcatttt ttttttaatt aaaaaatgcc ttttcattgg tcttaagaga ccgcattgga 2040
gaatttcagg cttttgataa atgcttcttc aaagagattt tcttctctag tctagccttc 2100
cacattctta gattaatatg gccaaccctg tacacatcac tacactaaac actgctctag 2160
ataaactgct caagttcatt taactcattt gatgcaccta aaggggttcc tcattttaaa 2220
gatttgttag gccaagaagc aagagagtat tcctagtatt cccaaccatg aaaagtatca 2280
ttctttgcac caaatgttaa caaaatcatt ttgttctcct gcctcttctt tttaaaggtg 2340
tttgatgatt aagtggggtc actgaattcc atttgtggac tgaaaagtat tcaatccact 2400
tttggggttc agagataaaa cattttttcc caagtagctg gggctcttcc attttgcaga 2460
taagtcaaat aatcaacact aaaggaggct aaactgttga tgaatgagag actccctgac 2520
tgctcagatg accctagcca cactgaaagg gcacctacag gtcagtttag ctacctcctg 2580
tctttcccat gcaaagctga taacacagtt gtctttggac ttgtagacct cttggattcc 2640
aggtgtgatg gagtaaagtg tgggattgtt gttttgctgg gatgcaaata actaaatgct 2700
ttggtggtta attgctaaga gtaaatacta ctttagccat ccaaggccac cttctgcagc 2760
aaaaggcttt tgtggagaac cttttatgtt cccaaccact ttttgaatgg tgtgccattt 2820
aaaaatccag gccagatcct attataacca actctcagga tttacagcct tcagttgtac 2880
tagaattttg tttttatcca atactcatta aataagtggg ccacttagga agattcaaaa 2940
tcttggttat tacatgaagt ttgttatatt tcttgtcaac agtattgaaa tgtaatatgt 3000
atgtgttcat gtatgaaaat ttttactcca cacaggtgtt tcagtagagt ggggcaggaa 3060
aagagatctc ttcgatttct ttcaggcctg aggcttttgt gaaatgcgtc agccccctgt 3120
gacagtaggt tttgatgcta gtgatcttca gatctttctc tctggaaatg tgcagagagt 3180
gtcagtttcc caagttctga ggtaactctc agcccagatg tgaaatggga gcctaccagc 3240
tggtatagaa gggaatgggt aggaggcact gggtgctgac tcattcagca ctgtcccttt 3300
tctatactgc tgatacatcc catggttctg agaagcctta tctcagtcta tttggaagag 3360
agggaggaag agaaggaagt aacccaaagt actactcatt tatcattgta tattgattag 3420
ttaaagggat aattaattta atgctgagga gagtttgaca gattttgaaa atgagtaaag 3480
gcaaaaaaaa tttttttagc ctttattttg cttttgggaa ttttacagag tcaaagtagg 3540
cagaataaga aaatagttct tcaggagggc cgacctttaa agaacttcaa catagtttcg 3600
gaattgtggg gaagagaaga gtgactgagc tgagaagtaa taatagaata aagggttgag 3660
taacttacaa ctgaaaatga tctcttttaa aaagaaatta aatcagacac cacatggtgg 3720
tgtccttgga tctcactgta cagaattagc agtgtataac catcttctct tttcatcttg 3780
ttccaattct ctcctctttc ctttccattc tgctttaagc tcatgtgtca ggcagacttt 3840
accagagtgt cagacattac ctaaaacaca tacgttagcc atgctgctgg tatggagaaa 3900
ttccacacca tgattattag cctcctttaa gctgaatggg atttaaccat tctaggcaac 3960
acccctgaag ggcataccta acctcaatag tgttggcttt taaaacgtat gtttgtatgg 4020
tagagaaact ttgtaaaaga agaatccaag agaagtttgt gaggatccta caaacccagg 4080
cccactcact ttgctctaat tctttctagt atcttgtaga tctaatgggt ctgggataaa 4140
aactttgaaa agtgtcaata ttccatgtat gctgctgaaa tgaagttaag tttggaaaga 4200
agtgatacct ctagactggg tttatattaa tctgggatat aaatgaagaa gacatactaa 4260
tagaactcct tgcttttaat tggggaaata gggctttaat aattttgacc tcaactaaaa 4320
atgatatgca atagtctctg tgtgtgtttg aaatacattg tgttctcaga gatttctaca 4380
ttctcacgtt ctagtgattt ggggcatggg cttaatagca gatgtacagt gtattcctgc 4440
attattgtga ttccccttaa agcccagttc ttgctgtctt ctaccagggg ctgctgactc 4500
cagttaccca tggaatgcag gacctgggag gggtagccat tagggtcttt caaaactctt 4560
tggatctaag catttgtctc tccttaagtg ccaatcacaa ttggatatgg aaggactgtg 4620
atttctgcaa tgaacccaaa cttttagagt aaaaagccaa atttaaatta taagaaagaa 4680
gggaaaaaag agaaaaactc aagtctatta cttgtagagt ccaattctta gcaatggaat 4740
cgctctagga ttctagtttg ggctttgtct ggatttgctt ttctcagttg tgctttgaag 4800
tgaataagct ttgttacaaa ttaatttttt attagttcca atattagttg gagttaactt 4860
gaattgattg tatgtagcac agcacttttg cagtaagatt ggtgtgaaat actaaacact 4920
atggattttg taggtgtcag gttaaatggt caagggatac ctacattaag tcatatatta 4980
ggtattgatg atcttacttc ttttctgttc ccctgtacaa aacacttacc taacccagct 5040
tgtggtttta ggacagccaa agctcactgt tgttggttag tcctaatcac tacacgggtc 5100
tcataaatga gacttgtttg aattttggta cattggagca tgttggttgg tattacacgg 5160
cagcatttcg aatgagtgca gctctgtgtc tgtcagaaag gagagataag actactttga 5220
agggaattaa atatgtgagt cctcttttta atggtgcttt ttgtaacctt taatgctgag 5280
gtacagagct gcttttcaat atttcataaa ggagtggcag acaagagtgg attttaaagc 5340
tgttcttcaa acgtaatttg tcactggact ctgacacacc tggaaattat atgatatgat 5400
acatacagaa atgttgtggg ttttttccat aaaactttaa taaaagtatt atacagcaat 5460
aaaaaaaaaa aaaaa 5475
<210> 677
<211> 10404
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 677
gcgccgctca cgtggtccgt ccccagcccc gtcgccggcg gaggcgggcg cgggcgcgtc 60
cctgtggcca gtcacccgga ggagttggtc gcacaattat gaaagactcg gcttctgctg 120
ctagcgccgg agctgagtta gttctgagaa ggtttccctg ggcgttcctt gtccggcggc 180
ctctgctgcc gcctccggag acgcttcccg atagatggct acaggccgcg gaggaggagg 240
aggtggagtt gctgcccttc cggagtccgc cccgtgagga gaatgtccca gaaatcctgg 300
atagaaagca ctttgaccaa gagggaatgt gtatatatta taccaagttc caaggaccct 360
cacagatgcc ttccaggatg tcaaatttgt cagcaactcg tcaggtgttt ttgtggtcgc 420
ttggtcaagc aacatgcttg ttttactgca agtcttgcca tgaaatactc agatgtgaaa 480
ttgggtgacc attttaatca ggcaatagaa gaatggtctg tggaaaagca tacagaacag 540
agcccaacgg atgcttatgg agtcataaat tttcaagggg gttctcattc ctacagagct 600
aagtatgtga ggctatcata tgacaccaaa cctgaagtca ttctgcaact tctgcttaaa 660
gaatggcaaa tggagttacc caaacttgtt atctctgtac atgggggcat gcagaaattt 720
gagcttcacc cacgaatcaa gcagttgctt ggaaaaggtc ttattaaagc tgcagttaca 780
actggagcct ggattttaac tggaggagta aacacaggtg tggcaaaaca tgttggagat 840
gccctcaaag aacatgcttc cagatcatct cgaaagattt gcactatcgg aatagctcca 900
tggggagtga ttgaaaacag aaatgatctt gttgggagag atgtggttgc tccttatcaa 960
accttattga accccctgag caaattgaat gttttgaata atctgcattc ccatttcata 1020
ttggtggatg atggcactgt tggaaagtat ggggcggaag tcagactgag aagagaactt 1080
gaaaaaacta ttaatcagca aagaattcat gctaggattg gccagggtgt ccctgtggtg 1140
gcacttatat ttgagggtgg gccaaatgtt atcctcacag ttcttgaata ccttcaggaa 1200
agcccccctg ttccagtagt tgtgtgtgaa ggaacaggca gagctgcaga tctgctagcg 1260
tatattcata aacaaacaga agaaggaggg aatcttcctg atgcagcaga gcccgatatt 1320
atttccacta tcaaaaaaac atttaacttt ggccagaatg aagcacttca tttatttcaa 1380
acactgatgg agtgcatgaa aagaaaggag cttatcactg ttttccatat tgggtcagat 1440
gaacatcaag atatagatgt agcaatactt actgcactgc taaaaggtac taatgcatct 1500
gcatttgacc agcttatcct tacattggca tgggatagag ttgacattgc caaaaatcat 1560
gtatttgttt atggacagca gtggctggtt ggatccttgg aacaagctat gcttgatgct 1620
cttgtaatgg atagagttgc atttgtaaaa cttcttattg aaaatggagt aagcatgcat 1680
aaattcctta ccattccgag actggaagaa ctttacaaca ctaaacaagg tccaactaat 1740
ccaatgctgt ttcatcttgt tcgagacgtc aaacagggaa atcttcctcc aggatataag 1800
atcactctga ttgatatagg acttgttatt gaatatctca tgggaggaac ctacagatgc 1860
acctatacta ggaaacgttt tcgattaata tataatagtc ttggtggaaa taatcggagg 1920
tctggccgaa atacctccag cagcactcct cagttgcgaa agagtcatga atcttttggc 1980
aatagggcag ataaaaagga aaaaatgagg cataaccatt tcattaagac agcacagccc 2040
taccgaccaa agattgatac agttatggaa gaaggaaaga agaaaagaac caaagatgaa 2100
attgtagaca ttgatgatcc agaaaccaag cgctttcctt atccacttaa tgaactttta 2160
atttgggctt gccttatgaa gaggcaggtc atggcccgtt ttttatggca acatggtgaa 2220
gaatcaatgg ctaaagcatt agttgcctgt aagatctatc gttcaatggc atatgaagca 2280
aagcagagtg acctggtaga tgatacttca gaagaactaa aacagtattc caatgatttt 2340
ggtcagttgg ccgttgaatt attagaacag tccttcagac aagatgaaac catggctatg 2400
aaattgctca cttatgaact gaagaactgg agtaattcaa cctgccttaa gttagcagtt 2460
tcttcaagac ttagaccttt tgtagctcac acctgtacac aaatgttgtt atctgatatg 2520
tggatgggaa ggctgaatat gaggaaaaat tcctggtaca aggtcatact aagcatttta 2580
gttccacctg ccatattgct gttagagtat aaaactaagg ctgaaatgtc ccatatccca 2640
caatctcaag atgctcatca gatgacaatg gatgacagcg aaaacaactt tcagaacata 2700
acagaagaga tccccatgga agtgtttaaa gaagtacgga ttttggatag taatgaagga 2760
aagaatgaga tggagataca aatgaaatca aaaaagcttc caattacgcg aaagttttat 2820
gccttttatc atgcaccaat tgtaaaattc tggtttaaca cgttggcata tttaggattt 2880
ctgatgcttt atacatttgt ggttcttgta caaatggaac agttaccttc agttcaagaa 2940
tggattgtta ttgcttatat ttttacttat gccattgaga aagtccgtga gatctttatg 3000
tctgaagctg ggaaagtaaa ccagaagatt aaagtatggt ttagtgatta cttcaacatc 3060
agtgatacaa ttgccataat ttctttcttc attggatttg gactaagatt tggagcaaaa 3120
tggaactttg caaatgcata tgataatcat gtttttgtgg ctggaagatt aatttactgt 3180
cttaacataa tattttggta tgtgcgtttg ctagattttc tagctgtaaa tcaacaggca 3240
ggaccttatg taatgatgat tggaaaaatg gtggccaata tgttctacat tgtagtgatt 3300
atggctcttg tattacttag ttttggtgtt cccagaaagg caatacttta tcctcatgaa 3360
gcaccatctt ggactcttgc taaagatata gtttttcacc catactggat gatttttggt 3420
gaagtttatg catacgaaat tgatgtgtgt gcaaatgatt ctgttatccc tcaaatctgt 3480
ggtcctggga cgtggttgac tccatttctt caagcagtct acctctttgt acagtatatc 3540
attatggtta atcttcttat tgcatttttc aacaatgtgt atttacaagt gaaggcaatt 3600
tccaatattg tatggaagta ccagcgttat cattttatta tggcttatca tgagaaacca 3660
gttctgcctc ctccacttat cattcttagc catatagttt ctctgttttg ctgcatatgt 3720
aagagaagaa agaaagataa gacttccgat ggaccaaaac ttttcttaac agaagaagat 3780
caaaagaaac ttcatgattt tgaagagcag tgtgttgaaa tgtatttcaa tgaaaaagat 3840
gacaaatttc attctgggag tgaagagaga attcgtgtca cttttgaaag agtggaacag 3900
atgtgcattc agattaaaga agttggagat cgtgtcaact acataaaaag atcattacaa 3960
tcattagatt ctcaaattgg ccatttgcaa gatctttcag ccctgacggt agatacatta 4020
aaaacactca ctgcccagaa agcgtcggaa gctagcaaag ttcataatga aatcacacga 4080
gaactgagca tttccaaaca cttggctcaa aaccttattg atgatggtcc tgtaagacct 4140
tctgtatgga aaaagcatgg tgttgtaaat acacttagct cctctcttcc tcaaggtgat 4200
cttgaaagta ataatccttt tcattgtaat attttaatga aagatgacaa agatccccag 4260
tgtaatatat ttggtcaaga cttacctgca gtaccccaga gaaaagaatt taattttcca 4320
gaggctggtt cctcttctgg tgccttattc ccaagtgctg tttcccctcc agaactgcga 4380
cagagactac atggggtaga actcttaaaa atatttaata aaaatcaaaa attaggcagt 4440
tcatctacta gcataccaca tctgtcatcc ccaccaacca aattttttgt tagtacacca 4500
tctcagccaa gttgcaaaag ccacttggaa actggaacca aagatcaaga aactgtttgc 4560
tctaaagcta cagaaggaga taatacagaa tttggagcat ttgtaggaca cagagatagc 4620
atggatttac agaggtttaa agaaacatca aacaagataa aaatactatc caataacaat 4680
acttctgaaa acactttgaa acgagtgagt tctcttgctg gatttactga ctgtcacaga 4740
acttccattc ctgttcattc aaaacaagca gaaaaaatca gtagaaggcc atctaccgaa 4800
gacactcatg aagtagattc caaagcagct ttaataccgg attggttaca agatagacca 4860
tcaaacagag aaatgccatc tgaagaagga acattaaatg gtctcacttc tccatttaag 4920
ccagctatgg atacaaatta ctattattca gctgtggaaa gaaataactt gatgaggtta 4980
tcacagagca ttccatttac acctgtgcct ccaagagggg agcctgtcac agtgtatcgt 5040
ttggaagaga gttcacccaa catactaaat aacagcatgt cttcttggtc acaactaggc 5100
ctctgtgcca aaatagagtt tttaagcaaa gaggagatgg gaggaggttt acgaagagct 5160
gtcaaagtac agtgtacctg gtcagaacat gatatcctca aatcagggca tctttatatt 5220
atcaaatctt ttcttccaga ggtggttaat acatggtcaa gtatttacaa agaagataca 5280
gttctgcatc tctgtctgag agaaattcaa caacagagag cagcacaaaa gcttacgttt 5340
gcctttaatc aaatgaaacc caaatccata ccatattctc caaggttcct tgaagttttc 5400
ctgctgtatt gccattcagc aggacagtgg tttgctgtgg aagaatgtat gactggagaa 5460
tttagaaaat acaacaataa taatggagat gagattattc caactaatac tctggaagag 5520
atcatgctag cctttagcca ctggacttac gaatatacaa gaggggagtt actggtactt 5580
gatttgcaag gtgttggtga aaatttgact gacccatctg tgataaaagc agaagaaaag 5640
agatcctgtg atatggtttt tggcccagca aatctaggag aagatgcaat taaaaacttc 5700
agagcaaaac atcactgtaa ttcttgctgt agaaagctta aacttccaga tctgaagagg 5760
aatgattata cgcctgataa aattatattt cctcaggatg agccttcaga tttgaatctt 5820
cagcctggaa attccaccaa agaatcagaa tcaactaatt ctgttcgtct gatgttataa 5880
tattaatatt actgaatcat tggttttgcc tgcacctcac agaaatgtta ctgtgtcact 5940
tttccctcgg gaggaaattg tttggtaata tagaaaggtg tatgcaagtt gaatttgctg 6000
actccagcac agttaaaagg tcaatattct tttgacctga ttaatcagtc agaaagtccc 6060
tataggatag agctggcagc tgagaaattt taaaggtaat tgataattag tatttataac 6120
tttttaaagg gctctttgta tagcagagga tctcatttga ctttgttttg atgagggtga 6180
tgctctctct tatgtggtac aataccatta accaaaggta ggtgtccatg cagattttat 6240
tggcagctgt tttattgcca ttcaactagg gaaatgaaga aatcacgcag ccttttggtt 6300
aaatggcagt caaaattttc ctcagtgtat ttagtgtgtt cagtgatgat atcactggtt 6360
cccaactaga tgcttgttgg ccacgggaag ggaaatgact tgttctaatt ctaggttcac 6420
agaggtatga gaagcctgaa ctgaagacca ttttcaagag ggacggtatt tatgaatcag 6480
ggttaggctc catatttaaa gatagagcca gttttttttt ttaaatagaa cccaaattgt 6540
gtaaaaatgt taattgggtt ttttaaacat tgttttatca agtcactgtt aagtagaaga 6600
aagccatggt aaactgatac ataacctaaa ttataaaagc agaaacctaa ctcactcgtc 6660
aagggaagtt accttttgag gaaagttaaa gtactttttt ccctatctgt atctatagca 6720
acaacccaga acttacaaac ttctccaaag attttattga ttgttatatc aaatcagaat 6780
gtaaacatga actcttgcat atatttaaaa ttgtgttgga acatttgaac atgaatgctg 6840
tttgtggtac ttaagaaatt aattcagttg gattatcatt atgtgatact ggcagattgc 6900
agtgcaacct tatgccaata aaatgtaatt taacagcccc agatattgtt gaatattcaa 6960
caataacaag aaaagctttt catctaagtt ttatgcttta attttttttc tttttttttc 7020
tttttctttt gtttccttgg tactaatttt aatttttatt tggaagggag cagtataaag 7080
cttatttgta tttagtagtg tatctcatag atacagacaa ggcaagagat gataagctgt 7140
ttaaatagtg tttaatattg attgggggtg gggagaaaga aaaagtgtat tacttaaaga 7200
tactatatac gttttgtata tcattaaatc tttaaaagaa atgaaataaa tttattgttt 7260
acagatgttt agtgagttta atcattctga aaaattatct gacattttca gggtgtcaat 7320
ttgagtatca gtttttttaa atgaaccatt tgtatacctg tgcttttgat ctcctgtcct 7380
gtacaatgtt taaattaata ctgatttctt actgtcttct tagaaatctg ttttttgtta 7440
ggccaaaaaa gggcaatatg ggctgtctgt tgatttttaa ttttatattg attattttca 7500
caggattata atagtagcta tacttttttt tttttttttt tttttgagac ggagtctcgc 7560
tctgttgctt gggctggagt gcagtggtgc gatctcagct caccacaacc gccgccttcc 7620
gggtttaagt gattctcctg cctcagcctc ccgagtagct gggactacag gcacacgcca 7680
ccatgcccag ctaattttta tatttttagt agagacaggg tttcactatg ttggccagtg 7740
tggtcacaaa ctcctgacct tgtgagccac cgcacctggc tgctaacact tatttagtgc 7800
ctactgtgta ccagacatta ctctaagtat ttcacatata ttaacctact taatccttat 7860
aacaatgtta taaagaaata ggtgttatta tcctgttttg cagatttgaa agtcaaggtg 7920
ctagagaggt aaagtaacgt ccataagatt cttacgttta tttaataata agtagcaacg 7980
gtaggatttg aacccaggct ggctgccttt catctatact gtttttgttt tgttttgttt 8040
tgttttgttt tgttttgttt gtcttggtgg ggcatggtgg ctcatgcctg taatcccagc 8100
acttcgggag gccaaggcag gtggatcact tgggctcagg agtttgagac cagcctgggc 8160
aacatggcaa aatcctatct ctgctaaaaa aaaaaataca aaaattaggc caggtgcagt 8220
ggctcatgcc tgtaatccca gcactttggg aggccaaggt gggcggatca caaggtcagg 8280
agttcgagac cagcctgacc aacatagtga aaccccgtct ctactaaaaa tacaaaaaat 8340
tagctgggca tggcggtgag tgcctgtaat cccagctact caggagtctg aggcaggaga 8400
attgcttgaa cctgggaggt ggaggttgca gtgagctgag atcgtgccat tgcgctccag 8460
cctgggcaac agtgcgagac tccgtcaaaa aaaaaaaaat aactggatgt gatggtgtgc 8520
acctgtagtt ccagctactt gggagactga ggtgggagga tcacttgagc ctgggagact 8580
gaggcagcag tgagctgaga tcatgccact gctttccaac ctgggcaaca gagtgagatc 8640
ctgtctcaga aagaaaaaaa aaaaaaagac aacctcttgc tctgttgccc aggctggagt 8700
gtagtagcgt gatcatagct cactgcagcc gtaaactcct gggctcaagc aatcctcctg 8760
ccactgcctc ttgattaggt ggaaccacag gcatgcacca ccacacgtac ctaattttat 8820
atatatattt ttttattttt catttttatt tatttttgtt tttttgagtt gaagtctcac 8880
tctgttgccc aggccggagt acagtggcac aatcttggct cactgcaacc tctgcctccc 8940
aagatcaagc aattctcgtg cttcagcctc caaagtagct gagattacag gtacccacca 9000
taatgcctgg ctgatttttg tatttttcgt agagacaagg tttcaccttg ttggccaggc 9060
tgatctcaaa ctcctgacct caagtgatcc acctcccccg gctacccaaa gtactgggat 9120
tataggtgtg agccaccatg cctgggtaac acccaactaa ttttaaatat atattttgta 9180
gagatggggt ctagccttgt tgcccacgct ggtctcaaat tcctgggctc aagtgatcct 9240
ctcgcctgag cttcccaaag tggtagaatt gcaggcatga attgctgcac ccagcctcat 9300
ctgtgctgtg aattatgtgc tgtattgact ctcaagcatg atgaccattg gtggtttctg 9360
taccatttcc tgttacttta ctgaaacaca cctactccat taacttcttg ggttaagtct 9420
agaaagtaac agtttacttg taaaccacat ttcttatccc caataagtat ttttttaaga 9480
ttattaaagt tcattattac taccctatga tgtgaaagtg tcatttgctt aatcttttta 9540
attttttatt ctcaacctca tcttactgaa gagaataaaa ctcttttacc atattcttaa 9600
aatgtggaat tctcggccag gtgcagtggc tcacgcctgt aattccatca ctttgggagg 9660
ccaaggtggg tggatcatct gaggtcagga gttcaagacc agcctggcca acatggtgaa 9720
accccgtctc tactaaaaat acaaaaatta tctgggtgtg gtggcgcgtg cctgtaggcc 9780
cagctactca ggaggctgag gcaggagaat tgcttgaacc caagaggtgg aggttgcagt 9840
gagcctagat tgctgccact gcactccagc ctgggtgaca gcagaactct gtctcaaaaa 9900
aaagatgtgg aattcttttc tgcaaatgtt ctctaatagt ataccttctt cagtctgtcg 9960
atatatgtat gctattattt tacaagtaat acatgttgat tgtattggaa attatagaaa 10020
agattatatt ggattgttta gaaaatattt ttaaatgtga agaaaaatat aaaaattact 10080
cccttgttcc actttcccca ctctcaagtc agactatgtt gttttcatag ttagtagcta 10140
gcagtctacc ccactagatt atatgcttca cagagggaag ggaccctcaa gacttcactg 10200
gattgagtag cacccaatac cttgcttgct gcctggtttg tgatgggcat actgtaagaa 10260
aaaaaaatct gaatgacaaa atgtttttcc ataataccag acttcctctt gaagagatgg 10320
gtcgtaatgt tgtagtctta catgcttacg tagacaatca aagcaagaat actcaataaa 10380
tggctattta ccacttgaaa gaaa 10404
<210> 678
<211> 2361
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 678
aaggcggaag ggtggggagg gcggcgctcg gggcgggagg cccggccggg tccgctagga 60
cagcggggcc gctgggaagt tgtgagagcg gcgctcgggg gcgcgcttgc gtgcacgagg 120
gcccgggccg cgagcagccg cggccgtccc ggtcgccacc cttagcagcg gtcgcggtcg 180
gtgccgaagc ggtgttcccc gccttagccg ctggcgcctc ccaagagagc ggccggtggg 240
ccctcgtcct gtcagtggcg tcggaggccg gcgctgcggt ggccgcgccc ttctggtgct 300
cggacaccgc tgaggagccg gggccgggca cggctggctg acggctccgg gcagctaagg 360
ctgcccgagg agaaggcggc ggccgcggcg taggcgcacg tccggcgggc tcctggagcc 420
tggaggaggc cgaggggacc atgtccggga ggcgcttcca cctctccacc accgaccgcg 480
tcatcaaagc tgtccccttt cctccaaccc aacggcttac tttcaaggaa gtatttgaga 540
atgggaaacc taaagttgat gttttaaaaa accatttggt aaaggaagga cgactggaag 600
aggaagtagc cttaaagata atcaatgatg gggctgccat cctgaggcaa gagaagacta 660
tgatagaagt agatgctcca atcacagtat gtggtgatat tcatggacaa ttctttgacc 720
taatgaagtt atttgaagtt ggaggatcac ctagtaacac acgctacctc tttctgggtg 780
actatgtgga cagaggctat ttcagtatag agtgtgtgct gtatttatgg agtttaaaga 840
ttaatcatcc caaaacattg tttctgcttc ggggaaatca tgaatgcagg catcttacag 900
actatttcac cttcaaacag gaatgtcgaa tcaaatattc ggaacaggtg tatgatgcct 960
gtatggagac atttgactgt cttcctcttg ctgccctctt aaaccagcag tttctctgtg 1020
tacatggagg aatgtcacct gaaattactt ctttagatga cattaggaaa ttagacaggt 1080
ttacggaacc tcccgccttt ggacctgtgt gtgacctgct ttggtctgat ccctcagagg 1140
attatggcaa tgagaagacc ttggagcact atacccacaa cactgtccga gggtgctctt 1200
atttctacag ttaccctgca gtttgtgaat ttttgcagaa caataattta ctatcaatta 1260
tcagagccca tgaagcccaa gatgctgggt atcgaatgta caggaagagc caagccacag 1320
gctttccatc acttattaca attttctctg cccccaatta cctagatgtc tataacaata 1380
aagctgctgt gttgaaatat gaaaacaatg tcatgaatat caggcagttt aactgttctc 1440
cacaccccta ctggcttcca aactttatgg atgttttcac atggtctttg ccttttgttg 1500
gggaaaaagt cacagagatg ctggtaaatg tgctcaacat atgctctgat gacgaactga 1560
tttctgatga tgaagcagaa gatcactaca ttccaagcta tcagaaagga agcactacag 1620
ttcgtaagga gatcatcagg aataagatca gagccattgg gaagatggca cgggtctttt 1680
caattcttcg gcaagaaagt gagagtgtgc tgactctcaa gggcctgact cccacaggca 1740
cactccctct gggcgtcctc tcaggaggca agcagactat cgagacagcc acagtagaag 1800
cggtagaggc ccgggaagcc atcagagggt tctcgcttca gcacaagatc cggagttttg 1860
aagaagcgcg aggtctggac cgaattaatg agcgaatgcc accccgaaag gatagcatac 1920
acgctggtgg gccaatgaaa tctgtaacct cagcacactc acatgctgcg cacaggagcg 1980
accaagggaa gaaagcccat tcatgactta gagtcctgcc gtggctcagg tggatctaaa 2040
actcaagaac aaattctatt tatttattat tggaaaatga aaagcaactc aaaacaactt 2100
caacgtggag gtgcatttat aattcagtct gcatttattc tgtaaaaagg tggctgtttt 2160
ataaattctt ttaatttatg ttcaatatat ataaaaagtg catctgtttt gtttttccct 2220
tttttctcca taattttaag aaatgaatct gattgttgtc aacacatttg tgaagtcttg 2280
tgctataaag gggaacttcc cctaataaaa gggccttgga aacctcaaac ctgggtttct 2340
gacttgaaaa aaaaaaaaaa a 2361
Claims (1)
- 대상체에게 종양-특이적 T-세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 shRNA를 발현하도록 변형된 자가 T 세포를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361833298P | 2013-06-10 | 2013-06-10 | |
US61/833,298 | 2013-06-10 | ||
US201361921303P | 2013-12-27 | 2013-12-27 | |
US61/921,303 | 2013-12-27 | ||
US201461929821P | 2014-01-21 | 2014-01-21 | |
US61/929,821 | 2014-01-21 | ||
KR1020217028677A KR20210115051A (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
PCT/US2014/041739 WO2014201021A2 (en) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | Methods and compositions for reducing immunosupression by tumor cells |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217028677A Division KR20210115051A (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230005422A true KR20230005422A (ko) | 2023-01-09 |
Family
ID=51063858
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217028677A KR20210115051A (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
KR1020157034717A KR102301464B1 (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
KR1020227045046A KR20230005422A (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217028677A KR20210115051A (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
KR1020157034717A KR102301464B1 (ko) | 2013-06-10 | 2014-06-10 | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9944931B2 (ko) |
EP (2) | EP3008173B1 (ko) |
JP (3) | JP6546160B2 (ko) |
KR (3) | KR20210115051A (ko) |
CN (1) | CN105431524B (ko) |
AU (2) | AU2014278323B2 (ko) |
CA (2) | CA3051222C (ko) |
EA (1) | EA035475B1 (ko) |
ES (1) | ES2897579T3 (ko) |
MX (2) | MX2015016963A (ko) |
WO (1) | WO2014201021A2 (ko) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014117121A1 (en) | 2013-01-28 | 2014-07-31 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | A chimeric receptor with nkg2d specificity for use in cell therapy against cancer and infectious disease |
CN106459914B (zh) | 2014-05-15 | 2020-11-06 | 新加坡国立大学 | 经修饰的自然杀伤细胞及其用途 |
US20170224731A1 (en) * | 2014-06-10 | 2017-08-10 | Monash University | Method of producing leukocytes using ptpn2 inhibition for adoptive cell transfer |
TW201617368A (zh) | 2014-09-05 | 2016-05-16 | 史坦森特瑞斯公司 | 新穎抗mfi2抗體及使用方法 |
EP3250605A1 (en) * | 2015-01-26 | 2017-12-06 | Cellectis | Anti-hsp70 specific chimeric antigen receptors (cars) for cancer immunotherapy |
US11512289B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-11-29 | Enlivex Therapeutics Rdo Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
US11304976B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-04-19 | Enlivex Therapeutics Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
US11497767B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-11-15 | Enlivex Therapeutics R&D Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
US11318163B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-05-03 | Enlivex Therapeutics Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
US11596652B2 (en) | 2015-02-18 | 2023-03-07 | Enlivex Therapeutics R&D Ltd | Early apoptotic cells for use in treating sepsis |
US11000548B2 (en) | 2015-02-18 | 2021-05-11 | Enlivex Therapeutics Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
JP6803339B2 (ja) | 2015-04-21 | 2020-12-23 | エンリヴェックス セラピューティクス リミテッド | 治療用のプールされた血液アポトーシス細胞調製物及びそれらの使用 |
US20200390811A1 (en) * | 2015-04-23 | 2020-12-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions to disrupt protein kinase a anchoring and uses thereof |
US20180156800A1 (en) * | 2015-05-22 | 2018-06-07 | Stcube & Co., Inc. | Screening methods for targets for cancer therapy |
KR20170054262A (ko) | 2015-11-09 | 2017-05-17 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | Socs가 억제된 면역억제능이 향상된 줄기세포 및 그의 이용 |
WO2017082562A1 (ko) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | Socs가 억제된 면역억제능이 향상된 줄기세포 및 그의 이용 |
CN106967681B (zh) * | 2016-01-13 | 2020-06-05 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 治疗脑胶质母细胞瘤的治疗组合物 |
CN106967685B (zh) * | 2016-01-13 | 2020-06-02 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 共表达抗EGFRvIII嵌合抗原受体和免疫检查点抑制分子的转基因淋巴细胞及其用途 |
CN107034193B (zh) * | 2016-02-03 | 2020-06-05 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 治疗b细胞白血病及b细胞淋巴瘤的治疗组合物 |
CN109069539A (zh) | 2016-02-18 | 2018-12-21 | 恩立夫克治疗有限责任公司 | 用于癌症治疗的联合免疫疗法和细胞因子控制疗法 |
MX2018010824A (es) * | 2016-03-08 | 2019-05-15 | Maverick Therapeutics Inc | Proteinas de union inducibles y metodos de uso. |
JP7204484B2 (ja) | 2016-04-08 | 2023-01-16 | アダプティミューン・リミテッド | T細胞受容体 |
KR102529012B1 (ko) | 2016-04-22 | 2023-05-09 | 크라제 메디컬 씨오 리미티드 | 세포성 면역요법을 위한 조성물 및 방법 |
MX2019001469A (es) * | 2016-08-01 | 2019-10-02 | Novartis Ag | Tratamiento del cáncer usando un receptor de antígeno quimérico en combinación con un inhibidor de una molécula de macrófago pro- m2. |
RU2022103870A (ru) * | 2016-08-12 | 2022-03-04 | Тулджен Инкорпорейтед | Модифицированный иммунорегуляторный элемент и изменение иммунитета посредством этого элемента |
KR102519166B1 (ko) * | 2016-10-07 | 2023-04-07 | 세카나 파머씨티컬스 지엠비에이치 엔 씨오. 케이지 | Cd39의 발현을 억제하는 면역억제-복구 올리고뉴클레오타이드 |
CN107936109B (zh) * | 2016-10-12 | 2022-02-08 | 香雪生命科学技术(广东)有限公司 | 衍生自sage1的肿瘤抗原短肽 |
CN107987155A (zh) * | 2016-10-27 | 2018-05-04 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 识别sage1抗原短肽的t细胞受体 |
CN107987156B (zh) * | 2016-10-27 | 2022-10-21 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 识别sage1抗原短肽的tcr |
US11332713B2 (en) | 2016-11-16 | 2022-05-17 | KSQ Therapeutics, Inc. | Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy |
WO2018106972A1 (en) * | 2016-12-07 | 2018-06-14 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Compositions for cancer treatment and methods and uses for cancer treatment and prognosis |
DE102016123847B3 (de) * | 2016-12-08 | 2018-04-05 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Neue T-Zellrezeptoren und deren Verwendung in Immuntherapie |
MY192819A (en) | 2016-12-08 | 2022-09-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel t cell receptors and immune therapy using the same |
MX2019007840A (es) * | 2016-12-30 | 2020-08-03 | Celularity Inc | Celulas asesinas naturales modificadas geneticamente. |
KR101793474B1 (ko) * | 2017-01-04 | 2017-11-07 | 한국과학기술원 | 이노시톨 다인산 멀티키나아제 억제제를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN108342363B (zh) * | 2017-01-25 | 2021-02-12 | 北京马力喏生物科技有限公司 | 共表达抗msln嵌合抗原受体和免疫检查点抑制分子的转基因淋巴细胞及其用途 |
EP3585398A4 (en) * | 2017-02-23 | 2020-08-19 | Board of Regents of the University of Nebraska | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN110494557A (zh) | 2017-03-27 | 2019-11-22 | 新加坡国立大学 | 用于离体扩增和活化自然杀伤细胞的刺激细胞系 |
BR112019019917A2 (pt) | 2017-03-27 | 2020-04-22 | Nat Univ Singapore | receptores quiméricos nkg2d truncados e seus usos em imunoterapia de células exterminadoras naturais |
CN107058232B (zh) * | 2017-04-12 | 2018-03-30 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 胆固醇转脂酶soat1被抑制的car‑t细胞及其制备方法和应用 |
WO2018195339A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immune cells expressing engineered antigen receptors |
KR20180123445A (ko) * | 2017-05-08 | 2018-11-16 | 주식회사 툴젠 | 인위적으로 조작된 조작면역세포 |
CN108853144A (zh) * | 2017-05-16 | 2018-11-23 | 科济生物医药(上海)有限公司 | Toll样受体激动剂与免疫效应细胞的联用 |
KR101970764B1 (ko) * | 2017-05-19 | 2019-04-22 | 아주대학교산학협력단 | 조혈모세포의 항상성 유지에 관여하는 cotl1 단백질 및 이의 용도 |
CN109251980A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 中国人民解放军第八医院 | 膀胱癌组织t细胞图谱模型及其构建方法和构建系统 |
JP7268005B2 (ja) | 2017-09-08 | 2023-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | 拘束され、条件的に活性化された結合タンパク質 |
WO2019138354A1 (en) * | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Curocell Inc. | Enhanced immune cells using dual shrna and composition including the same |
CN108424932B (zh) * | 2018-03-13 | 2021-01-05 | 北京多赢时代转化医学研究院 | 重组溶瘤腺病毒、用于制备该重组溶瘤腺病毒的重组溶瘤腺病毒载体及其构建方法和应用 |
CN112040986A (zh) | 2018-03-15 | 2020-12-04 | Ksq治疗公司 | 用于改进的免疫疗法的基因调控组合物和方法 |
US20190284553A1 (en) | 2018-03-15 | 2019-09-19 | KSQ Therapeutics, Inc. | Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy |
WO2019204827A2 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | The Regents Of The University Of California | Treatment of prostate cancer using chimeric antigen receptors |
CN112823011A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-05-18 | 加利福尼亚大学董事会 | 基于t细胞的免疫疗法的基因靶标 |
JP7459046B2 (ja) * | 2018-07-18 | 2024-04-01 | アムジエン・インコーポレーテツド | Steap1に対するキメラ受容体及びその使用方法 |
US20210325369A1 (en) * | 2018-07-27 | 2021-10-21 | Human Vaccines Project | Predictive biomarkers for an immune response |
EP3847195A4 (en) * | 2018-08-30 | 2022-09-07 | Innovative Cellular Therapeutics Holdings, Ltd. | CHEMERA ANTIGEN RECEPTOR CELLS FOR SOLID TUMOR TREATMENT |
SG11202109057XA (en) | 2019-03-05 | 2021-09-29 | Nkarta Inc | Cd19-directed chimeric antigen receptors and uses thereof in immunotherapy |
JP2022524338A (ja) | 2019-03-05 | 2022-05-02 | 武田薬品工業株式会社 | 拘束され、条件的に活性化された結合タンパク質 |
CN110101863A (zh) * | 2019-04-04 | 2019-08-09 | 上海大学 | 抑制hipk1基因表达的应用 |
SG11202111672RA (en) * | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Target Discovery Merger Sub Ii Llc | Cancer associated antibody compositions and methods of use |
US20220233594A1 (en) * | 2019-05-07 | 2022-07-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Targeting otub1 in immunotherapy |
WO2021168421A1 (en) * | 2020-02-20 | 2021-08-26 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Method of enhancing immunotherapy using er stress pathway inhibitors |
CN115968300A (zh) * | 2020-05-11 | 2023-04-14 | 艾宾妥斯生物公司 | 用于体内转导的载体和方法 |
WO2022049572A1 (en) * | 2020-09-01 | 2022-03-10 | The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. | Immune system restoration by cell therapy |
CN112080527A (zh) * | 2020-09-16 | 2020-12-15 | 南京市第一医院 | 重组表达载体、耗竭减少的嵌合抗原受体t细胞及其应用 |
JP2023550148A (ja) | 2020-11-20 | 2023-11-30 | シンシア・イノベーション・インコーポレイテッド | がん免疫治療に用いられる武装二重car-t組成物及び方法 |
EP4292599A1 (en) | 2021-03-12 | 2023-12-20 | FUJIFILM Corporation | Method for producing therapeutic agent for arthropathy, and therapeutic agent for arthropathy |
WO2022204487A1 (en) * | 2021-03-26 | 2022-09-29 | Duke University | Systems and methods for exosome delivery of micrornas for cellular reprogramming |
WO2022226091A1 (en) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Smad2 inhibition in beta cells for type 2 diabetes therapy |
CN113736742B (zh) * | 2021-09-08 | 2023-07-21 | 河南省医药科学研究院 | Prtn3基因作为肿瘤免疫治疗中激活细胞毒性免疫细胞靶点的应用 |
CN114774364B (zh) * | 2022-04-26 | 2024-04-26 | 深圳市体内生物医药科技有限公司 | 一种嵌合抗原受体t细胞及其制备方法和应用 |
CN116004623B (zh) * | 2022-10-19 | 2023-09-01 | 威海市立医院 | 一种靶向沉默LRP1基因表达的shRNA序列、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1218544B1 (en) | 1999-10-04 | 2009-06-03 | The University of Medicine and Dentistry of New Jersey | TAR RNA binding peptides |
EP1283889A1 (en) | 2000-05-23 | 2003-02-19 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Mutated eukariotic translation initiation factor 2 alpha kinase 3, eif2ak3, in patients with neonatal insulin-dependent diabetes and multiple epiphyseal dysplasia (wolcott-rallison syndrome) |
WO2007084775A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for modulation of suppressor t cell activation |
US9334522B2 (en) * | 2006-09-13 | 2016-05-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents and methods to elicit anti-tumor immune response |
WO2009062199A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Fox Chase Cancer Center | EGFR/NEDD9/TGF-β LNTERACTOME AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE IDENTIFICATION OF AGENTS HAVING EFFICACY IN THE TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISORDERS |
AT506041A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-05-15 | Univ Innsbruck | Verfahren zur erhöhung der immunreaktivität |
CN201789682U (zh) | 2010-07-23 | 2011-04-06 | 中兴通讯股份有限公司 | 四层通孔印刷电路板及应用该印刷电路板的移动终端 |
WO2012038918A1 (en) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Therapeutic product inhibitor of the cell proliferation and biological applications thereof |
KR20230133410A (ko) | 2010-12-09 | 2023-09-19 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도 |
WO2013121042A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Vib Vzw | PP2A SUBUNITS IN DNA REPAIR, THE PP2A B55α SUBUNIT AS NOVEL PHD2 INTERACTING PROTEIN, AND IMPLICATIONS FOR CANCER |
CN103113470B (zh) * | 2013-02-27 | 2015-04-22 | 四川大学 | 靶向人egfr的基因工程化淋巴细胞及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-06-10 EP EP14735794.1A patent/EP3008173B1/en active Active
- 2014-06-10 CA CA3051222A patent/CA3051222C/en active Active
- 2014-06-10 AU AU2014278323A patent/AU2014278323B2/en active Active
- 2014-06-10 US US14/897,210 patent/US9944931B2/en active Active
- 2014-06-10 MX MX2015016963A patent/MX2015016963A/es active IP Right Grant
- 2014-06-10 KR KR1020217028677A patent/KR20210115051A/ko active Application Filing
- 2014-06-10 EP EP21160675.1A patent/EP3892293A1/en active Pending
- 2014-06-10 CN CN201480033025.XA patent/CN105431524B/zh active Active
- 2014-06-10 KR KR1020157034717A patent/KR102301464B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-10 WO PCT/US2014/041739 patent/WO2014201021A2/en active Application Filing
- 2014-06-10 EA EA201592269A patent/EA035475B1/ru unknown
- 2014-06-10 KR KR1020227045046A patent/KR20230005422A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-06-10 ES ES14735794T patent/ES2897579T3/es active Active
- 2014-06-10 CA CA2912389A patent/CA2912389C/en active Active
- 2014-06-10 JP JP2016519595A patent/JP6546160B2/ja active Active
-
2015
- 2015-12-09 MX MX2020001450A patent/MX2020001450A/es unknown
-
2018
- 2018-04-03 US US15/944,330 patent/US10876120B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-19 JP JP2019113315A patent/JP2019176868A/ja active Pending
-
2020
- 2020-08-28 AU AU2020223762A patent/AU2020223762A1/en not_active Abandoned
- 2020-11-24 US US17/102,787 patent/US11597934B2/en active Active
- 2020-11-26 JP JP2020195684A patent/JP7219254B2/ja active Active
-
2023
- 2023-01-03 US US18/149,520 patent/US20230383298A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102301464B1 (ko) | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 | |
AU2020270508B2 (en) | C/EBP alpha short activating RNA compositions and methods of use | |
AU2022201329B2 (en) | Genetically modified cells, tissues, and organs for treating disease | |
CN114176043B (zh) | 用于治疗疾病的遗传修饰的细胞、组织和器官 | |
AU2017267184B2 (en) | Method for assessing a prognosis and predicting the response of patients with malignant diseases to immunotherapy | |
KR101708544B1 (ko) | 세포 증식 질환을 분석하기 위한 방법 및 핵산 | |
KR102046668B1 (ko) | 암 대상자의 예후를 결정하기 위한 방법 및 핵산 | |
US20190300967A1 (en) | Compositions and methods for predicting response and resistance to ctla4 blockade in melanoma using a gene expression signature | |
KR20180020125A (ko) | 변형된 t 세포 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
KR20120082906A (ko) | 자가포식현상-향상 유전자 생성물의 조절을 통한 자가포식현상의 조절 방법 | |
KR20060135945A (ko) | 염색체 안정화에 관한 유전자를 표적으로 하는 암세포 특이적 아포토시스 유도제 | |
CN101258249A (zh) | 检测黑素瘤的方法和试剂 | |
KR20210138587A (ko) | 개선된 면역요법을 위한 조합 유전자 표적 | |
KR20220119038A (ko) | 종양 침윤 림프구의 활성화 및 확장을 위한 방법 | |
KR20230034198A (ko) | 종양 침윤 림프구의 활성화 및 확장 방법 | |
KR20220054401A (ko) | 감염의 숙주 rna 바이오마커의 신속한 조기-검출 및 인간의 covid-19 코로나바이러스 감염의 조기 식별을 위한 시스템, 방법 및 조성물 | |
KR20040065524A (ko) | 백혈병을 검사 및 치료하는 방법 | |
TW202309274A (zh) | 產生成熟角膜內皮細胞之方法 | |
US20020137077A1 (en) | Genes regulated in activated T cells | |
KR20190126812A (ko) | 질환 진단용 바이오마커 | |
US20220265798A1 (en) | Cancer vaccine compositions and methods for using same to prevent and/or treat cancer | |
CN100516876C (zh) | 用于诊断肾细胞癌(rcc)和其他实体瘤的方法 | |
WO2020081588A1 (en) | Swi/snf family chromatin remodeling complexes and uses thereof | |
KR20230051478A (ko) | 3등급 자궁경부 상피 신생물(cin3) 및/또는 암을 검출하고 예측하기 위한 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |