JP2021040648A - 腫瘍細胞による免疫抑制を低下させるための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)から付与された認可番
号1R01CA173750−01およびT32AI07386、ならびに国立癌研究所(National Cancer Institute)から付与された認可番号P30−CA14051に基づ
く政府支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
容体を発現する少なくとも1種のベクターを含む、T細胞などの免疫応答性細胞も提供する。
K1、PML−RARA、SYT−SSX1、SYT−SSX2、FLT3、ABL1、AML1、LDLR、FUT1、NPM1、ALK、PML1、RARA、SYT、SSX1、MSLN、UBE2V1、HNRPL、WHSC2、EIF4EBP1、WNK2、OAS3、BCL−2、MCL1、CTSH、ABCC3、BST2、MFGE8、TPBG、FMOD、XAGE1、RPSA、COTL1、CALR3、PA2G4、EZH2、FMNL1、HPSE、APC、UBE2A、BCAP31、TOP2A、TOP2B、ITGB8、RPA1、ABI2、CCNI、CDC2、SEPT2、STAT1、LRP1、ADAM17、JUP、DDR1、ITPR2、HMOX1、TPM4、BAAT、DNAJC8、TAPBP、LGALS3BP、PAGE4、PAK2、CDKN1A、PTHLH、SOX2、SOX11、TRPM8、TYMS、ATIC、PGK1、SOX4、TOR3A、TRGC2、BTBD2、SLBP、EGFR、IER3、TTK、LY6K、IGF2BP3、GPC3、SLC35A4、HSMD、H3F3A、ALDH1A1、MFI2、MMP14、SDCBP、PARP12、MET、CCNB1、PAX3−FKHR、PAX3、FOXO1、XBP1、SYND1、ETV5、HSPA1A、HMHA1、TRIM68、およびそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。いくつかの形態において、抗原結合ドメインは、抗体の抗原結合フラグメント(例えば、FabまたはscFv)である。このようなCARの細胞内ドメインは、T細胞受容体および共刺激分子由来の細胞質内のシグナル伝達ドメインを含有する。
、CARをコードする単離された核酸、またはCARおよびshRNA配列をコードする単離された核酸を含むベクターを提供する。いくつかの形態において、ベクターは、プラスミド、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターである。shRNAは、RNAポリメラーゼIIプロモーターまたはRNAポリメラーゼIIIプロモーターに作動可能なように連結できる。
特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも1枚の図面を含有する。カラーの図面を含むこの特許または公開特許公報のコピーは、要請と必要料金の支払いに応じて庁により提供される。
生物医学的調査における最も重要な近年の発見の1つはRNA干渉(RNAi)経路であり、この経路は、多くの遺伝子の活性を調節するための細胞によって使用される。RNAiの原理は、治療標的同定に関する多くの新しい可能性を開いてきた。RNA干渉(RNAi)は、ゲノム−スケール、遺伝子機能のハイスループット分析にとって有効なツールである。用語「RNA干渉」(RNAi)、またはいわゆる転写後遺伝子サイレンシング(PTGS)は、RNA分子が遺伝子発現を阻害する生物学的プロセスを指す。「RNA干渉剤」は、本明細書で使用される場合、RNA干渉(RNAi)によって、標的遺伝子、例えば本発明の標的遺伝子の発現に干渉するかまたはそれを阻害するあらゆる薬剤と定義される。このようなRNA干渉剤としては、これらに限定されないが、標的遺伝子、例えば本発明の標的遺伝子に相同なRNA分子を包含する核酸分子、またはそれらのフラグメント、短鎖干渉RNA(siRNA)、短鎖ヘアピンRNA(shRNA)、およびRNA干渉(RNAi)により標的遺伝子の発現に干渉するかまたはそれを阻害する小分子が挙げられる。
%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%もしくは99%またはそれより高い減少であってもよい。
いくつかの実施態様において、本開示は、抗原を認識する受容体の少なくとも1種を発現する、T細胞、細胞傷害性T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、調節性(CD4)T細胞、およびナチュラルキラー(NKT)細胞などの免疫応答性細胞を提供する。いずれかの形態において、免疫応答性細胞は、少なくとも1種の腫瘍特異的な抗原を認識する受容体を発現する。いくつかの形態において、腫瘍細胞抗原特異的なT細胞、NKT細胞、TIL、CTL細胞または他の免疫応答性細胞が使用される。免疫応答性細胞の非限定的な例としては、T細胞、例えば、αβ−TCR+T細胞(例えば、CD8+T細胞またはCD4+T細胞)、γδ−TCR+T細胞、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞などが挙げられる。
いくつかの実施態様において、本開示は、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な少なくとも12、15、20または25個の連続したヌクレオチド配列を含むshRNA配列をコードする単離された核酸を提供する。またshRNAは、2つの配列が細胞内でプロセシングされて、配列番号604〜620および653〜677のうち1つによってコードされたタンパク質の発現を阻害するsiRNAを提供することができるステムループshRNAが形成されるような、2つの配列間に位置する連続したヌクレオチド配列および短い配列の逆の相補物、ならびにそれらの組成物も包含する。
〔表1〕
たは少なくとも25個の連続したヌクレオチドと同一なDgka標的配列に相補的なshRNA配列をコードする単離された核酸を提供する。
記載の、マウス標的配列に対応するヒトVamp7配列に相補的な配列を含むshRNAをコードする単離された核酸を提供する。
する単離された核酸を提供する。
オチド(核酸)またはsiRNA(阻害的低分子RNA)が標的配列にハイブリダイズする場合、特定のアンチセンスまたは阻害的低分子RNA(siRNA)配列は、標的配列に実質的に相補的であり、したがってポリペプチドをコードするmRNAの部分に特異的に結合すると予想される。そのようなものとして、典型的には、そのような核酸の配列はmRNAの標的配列に高度に相補的であると予想され、配列全体が有し得るミスマッチの数は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10塩基以下と予想される。多くの例において、核酸の配列にとって、正確なマッチであること、すなわちオリゴヌクレオチドが特異的に結合する配列に完全に相補的であり、それゆえに相補的ストレッチにわたりミスマッチがゼロであることが望ましい場合がある。高度に相補的な配列は、典型的にはmRNAの標的配列領域に極めて特異的に結合し、それゆえに標的mRNA配列のポリペプチド産物への翻訳を低減させること、および/またはさらには阻害することにおいて高度に効率的であると予想される。
とができるベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。したがって、「発現ベクター」は、発現させようとするヌクレオチド配列に作動可能に結合した発現制御配列を含む組換えポリヌクレオチドを含む特殊化したベクターである。発現ベクターは、発現のための十分なシス作用性エレメントを含み、発現のための他のエレメントは、宿主細胞により供給される場合もあるし、またはインビトロでの発現系中で供給される場合もある。発現ベクターは、当業界において公知のあらゆるベクターを包含し、例えば、組換えポリヌクレオチドを取り込んだコスミド、プラスミド(例えば、裸の、またはリポソームに含有された)およびウイルス(例えば、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルス)である。
いくつかの場合において、本発明は、腫瘍細胞抗原に向けられた抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。CARは、腫瘍細胞抗原を認識する細胞外部分を含有する人工的に構築されたハイブリッドタンパク質またはポリペプチドである(例えば、抗体の抗原結合ドメイン(scFv)およびT細胞受容体由来の細胞質内のシグナル伝達ドメインおよび共刺激ドメイン。(Kalos Mら、Sci Transl Med.2011年8月10日;3
(95))。Kalosらは、CD19を標的とするCART細胞の生成を説明しており、慢性
リンパ球性白血病患者において、CARがT細胞が介在する有力な抗腫瘍作用を改変したことを実証している。CARの特徴としては、T細胞の特異性および反応性をMHCに制限されない方式で選択された標的にリダイレクトして、モノクローナル抗体の抗原−結合特性を利用するそれらの能力が挙げられる。CAR改変T細胞は、インビボで複製する潜在力を有し、長期持続することから持続的な腫瘍制御を可能にし、繰り返しの抗体注入への必要性を回避する。(Kalos Mら、Sci Transl Med.2011年8月10日;3(95))。MH
Cに制限されない抗原認識は、CAR発現T細胞、抗原プロセシングとは独立した抗原認識能力をもたらし、したがって腫瘍回避の主要なメカニズムを迂回する。その上、有利なことに、CARは、T細胞中で発現されると、内因性T細胞受容体(TCR)のアルファおよびベータ鎖と二量体化しない。CAR改変T細胞は、WO2012/079000およびWO2012/09999、ならびにMiloneら、2009年、Mol.Ther.17:1453で詳
細に説明されている。
、BTBD2、SLBP、EGFR、IER3、TTK、LY6K、IGF2BP3、GPC3、SLC35A4、HSMD、H3F3A、ALDH1A1、MFI2、MMP14、SDCBP、PARP12、MET、CCNB1、PAX3−FKHR、PAX3、FOXO1、XBP1、SYND1、ETV5、HSPA1A、HMHA1、TRIM68、およびそれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
いくつかの場合において、本明細書で開示された治療用組成物は、腫瘍を標的とするT細胞に加えて、がんの治療に使用される化合物、薬物、および/または薬剤を包含していてもよい。このような化合物、薬物、および/または薬剤としては、例えば、所与のがんへの免疫反応を刺激する化学療法薬、小分子薬物または抗体を挙げることができる。他の例において、治療用組成物としては、例えば、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の発現および/または活性をサイレンシングする、低減させる、除去する、ノックダウンする、ノックアウトする、または減少させる1種またはそれより多くの小分子阻害剤を挙げることができる。したがって、本発明は、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccの、1種またはそれより多くの阻害剤を提供する。
クリゾチニブおよびPF−02341066(ファイザー(Pfizer))またはAP26113(アリアド・ファーマシューティカルズ(Ariad Pharmaceuticals))が挙げられる
。
は長期投与および周期的または連続的な投与を包含する)を指す。
いくつかの場合において、方法は、状態または疾患(例えば、がん)を有するかまたは有していたヒト対象の選択を包含し得る。いくつかの場合において、好適な対象としては、例えば、状態または疾患を有するかまたは有していたが、疾患またはその態様が消散して、疾患の症状の低減を示す対象(例えば、同じ状態または疾患を有する他の対象(例えば、対象の大部分)と比べて)、および/または状態または疾患と共に、例えば無症状の状況で(例えば、同じ状態または疾患を有する他の対象(例えば、対象の大部分)と比べて)、長期間生存している対象(例えば、同じ状態または疾患を有する他の対象(例えば、対象の大部分)と比べて)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、本開示は、それを必要とする対象において免疫反応を増加させるための方法を提供する。本開示は、がんを有する対象の治療(治療)に特に有用な療法を提供する。いくつかの場合において、本開示は、対象に、本明細書で開示された組成物を投与することを包含する、治療方法を提供する。
された状態が保持されるレベルに低減させてもよい。しかしながら、患者は、長期的に、何らかの疾患症状の再発時における間欠式治療を必要とする場合もある。
がんの治療において有用な薬剤、例えば、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の発現および/または活性をサイレンシングする、低減させる、除去する、ノックダウンする、ノックアウトする、モジュレートする、または減少させる試験化合物を同定するための、試験化合物、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、無機または有機の大分子または小分子試験化合物をスクリーニングするための方法が、本明細書に包含される。
all-Molecular-Weight Compound Libraries、ペルガモン−エルゼビアサイエンス社(Pergamon-Elsevier Science Limited)(1998)で例示されているように当業界において公知であり、「スプリット・アンド・プール」または「パラレル」合成技術、固相および液相技術、ならびにコーディング技術などの技術が挙げられる(例えば、Czarnik、Curr. Opin. Chem. Bio. 1:60〜6(1997)を参照)。加えて、多数の小分子ライブラリーが市販さ
れている。多数の好適な小分子試験化合物が、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第6,503,713号に列挙されている。
、1999、17:217〜218;MacBeathおよびSchreiber、Science 2000、289(5485):1760〜1763;Simpson、Proteins and Proteomics: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratory Press;2002;Hardiman、Microarrays Methods and Applications: Nuts & Bolts、DNA Press、2003を参照)が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、
Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3ccの活性または遺伝子発現に対する作用を検出するのに使用することができる。
ることを実証する。本発明者らは、主要な阻害剤を標的とするshRNAが、複数の阻害シグナルがあるにもかかわらず、腫瘍中で安定したT細胞の浸潤および蓄積を可能にするであろうと仮定した。腫瘍浸潤CD8T細胞の機能をブロックする遺伝子を同定することを目的としたプールshRNAスクリーニングアプローチを使用して、shRNAが形質導入されたT細胞を腫瘍を有するマウスに移入し、続いてディープシーケンシングして腫瘍およびリンパ系器官における全てのヘアピンの出現を定量することにより、候補shRNAを発見した。shRNAの大部分が、腫瘍ではT細胞の蓄積を誘導したが、脾臓では誘導しなかったことから、組織各所で示差的な作用を有するshRNAを発見する実行可能性が実証された。標的の1つは、PP2Aホスファターゼの調節サブユニットであるPpp2r2dであった7。対照shRNAが形質導入されたT細胞は、黒色腫細胞を認識するとアポトーシスを起こしたが、Ppp2r2dのshRNAが形質導入されたT細胞は、強化された増殖およびアポトーシス耐性のために腫瘍で蓄積された。またPpp2r2dのshRNAを発現するT細胞は、腫瘍増殖も顕著に遅らせた。このインビボでのアプローチは、関連組織の微小環境における複雑な免疫機能を詳細に分析するための広範な用途を有する。
Inc.)から購入した。ダナ−ファーバー癌研究所(Dana-Farber Cancer Institute)の
動物施設でマウスを飼育した。全ての実験手法は、ダナ−ファーバー癌研究所の動物管理使用委員会によって承認された。
で、オバルブミンを発現するB16腫瘍細胞(B16−Ova)を維持した。
CD4、CD8、Vα2、Vβ5.1/5.2、Thy1.1、CD25、CD44、CD62L、CD69、CD122、CD127、IFNγ、TNFα(バイオレジェンド(BioLegend))、PD−1、TIM−3、LAG−3、グランザイムB、およびH−2
Kb(バイオレジェンド)、Vα3.2(イーバイオサイエンス(eBioscience))、V
β13、Vβ14(BDバイオサイエンス)、ホスホ−Akt(Ser473)およびホスホ−Bad(Ser112)(セル・シグナリング(Cell Signaling))に特異的なものであった。アネキシンV(バイオレジェンド)または活性化されたカスパーゼ−3抗体(セル・シグナリング)で標識することによってアポトーシス細胞を検出した。マウス抗CD3/CD28ビーズを、インビトロジェン(Invitrogen)から購入した。
補充されたRPMI(15mL)中に腫瘍を再懸濁し、サンプルを37℃で2時間インキュベートし、ジェントルMACSディソシエーター(gentleMACS Dissociator)(ミルテニー・バイオテク(Miltenyi Biotech))を使用して組織をさらに解離させた。懸濁液をでPBS3回洗浄し、70μMのろ過器を通過させた。密度勾配遠心分離によってリンパ球を単離し、次いでFACSAria(BDバイオサイエンス)を使用したフローサイトメトリーによって分析またはソートのどちらかを行った。
用いて分析した。
(マウス6匹/グループ)。
材料。T細胞活性化に使用された抗体は、抗マウスCD3および抗マウスCD28(バイオレジェンド)であった。分泌されたサイトカインを捕獲するのに使用された抗体は、抗マウスIFNγ(バイオレジェンド)、抗マウスIL−2(バイオレジェンド)、抗マウスTNFα(バイオレジェンド)および抗マウスGM−CSF(バイオレジェンド)であった。検出抗体は、抗マウスIFNγ(バイオレジェンド)、抗マウスIL−2(バイオレジェンド)、抗マウスTNFα(バイオレジェンド)および抗マウスGM−CSF(バイオレジェンド)であり、これらを、適切なアレクサフルオロ(Alexa Fluor)色素(
インビトロジェン)で製造元の説明書に従って蛍光標識した。支持された二重層を調製するのに使用された脂質は、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)および1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(capビオチニル)(ビオチニルCap PE)(アバンティ・ポーラー・リピッド(Avanti Polar Lipids))であった。
注入することによってナノウェルのアレイを製造した。ナノウェルのアレイを70℃で4〜16時間硬化した。各アレイは72×24個のブロックで構成され、それぞれ7×7(50μm×50μm×50μm)個のナノウェルのサブアレイを含有する(合計84,672ウェル)。PDMSアレイを3インチ×1インチのスライドガラスに直接接着させ、厚さ1mmの層を形成した。支持された脂質二重層を、上述したようにして(14)調製した。ナノウェルのPDMSアレイに2モル%ビオチン−Cap−PE脂質を含有するDOPCリポソームを適用することによって二重層を生成した。表面を脱イオン水で濯いで、過量のリポソームを除去した。使用前、脂質二重層をPBS中のBSA(100μg/mL)で45分間ブロックした。次いで二重層を、100μg/mLのBSAのPBS溶液中で1μg/mLのストレプトアビジンとインキュベートし、続いてビオチン化CD3およびCD28抗体とインキュベートした。細胞を添加する前、デバイスを広範囲にわたりPBSで濯いだ。
S)中の3%無脂肪乳で室温で30分間ブロックし、PBSで洗浄し、その後、それらをナノウェルのPDMSアレイとの接触に適用した。T細胞の懸濁液をナノウェル表面上に分配し、媒体中の支持された脂質二重層で改変して、そのままウェルに定着させた。アレイに適用された懸濁細胞の密度を経験的に最適化して、単一細胞によるウェルの占有率を最大化した(典型的にはウェルの約30%)。細胞がローディングされたウェルをインキュベートした後、捕捉抗体でコーティングされたスライドガラスを、サイトカイン捕捉のためにローディング済みアレイに設置した。マイクロアレイとスライドガラスとを、ハイブリダイゼーションチャンバー(アジレント・テクノロジーズ(Agilent Technologies)、G2534A)中での圧縮によって一体化し、37℃、5%CO2で1時間インキュベートした。次いでスライドガラスをアレイから分離し、PBS中に入れた。
vトゥイーン−20)で洗浄し、次いで1μg/mLの蛍光検出抗体と共に25℃で45分間インキュベートした。スライドをPBSTおよびPBSで洗浄し、水で簡単に濯ぎ、N2ストリームを用いて乾燥させた。各実験の最後に、プリントされたスライドに使用された同じ検出抗体を用いて参照スライドを生成した。参照スライドの場合、抗体を水で希釈し、ブランクのポリ−L−リシンスライド(1μL/スポット)にスポットし、参照スライドを真空中で乾燥させた。ジーンピックス(Genepix)4200ALマイクロアレイ
スキャナー(モレキュラーデバイス(Molecular Devices))を使用してスライドをスキ
ャンした。ジーンピックス・プロ(Genepix Pro)を使用して各スポットの蛍光強度の中
央値を抽出した。
ノロジーズ)で染色した。顕微鏡上に、カバースリップをアレイ上面に置いた、細胞をローディングしたナノウェルのアレイを、上向きにマウントした。自動式倒立落射蛍光顕微鏡(カール・ツァイス(Carl Zeiss))で画像を得た。透過光および落射蛍光顕微鏡写真を、ブロックごとに収集した(ブロック1つ当たり7×7個のマイクロウェル)。各ウェルに存在する細胞の数および各標識の平均蛍光強度を決定できるように特注されたプログラムを使用して、結果得られた画像のコレクションを分析した。生存可能なT細胞のみを分析対象とした。それらの細胞はGFPを発現していたが、利用された顕微鏡取得設定では、死細胞の同定を可能にするSYTOXグリーンと比較して、GFPの蛍光強度は無視できる程度であった。
2回の大規模な一次スクリーニングを行い、第一のスクリーニングは、機能不全性のT細胞で過剰発現された遺伝子(アネルギーまたは疲弊したT細胞;255種の遺伝子、1,275種のshRNAを2つのプールに分割した)に焦点を当て、第二のスクリーニングは、キナーゼ/ホスファターゼ(1,307種の遺伝子、6,535種のshRNAを7つのプールに分割した)に焦点を当てた(表4)。これらの一次スクリーニングにおいて、各遺伝子は約5種のshRNAによって表された。
から得た。9つのプールを作り出し、shRNAをpLKO−Thy1.1レンチウイルスベクターにサブクローニングした。また各プールは、85種の陰性対照のshRNA(shRNAの数:GFP、24;LacZ、20;ルシフェラーゼ、25;RFP、16)も含有していた。陰性選択(ステムセルテクノロジーズ(Stemcell Technologies))
によって単離されたOT−IT細胞を、完全RPMI培地(RPMI1640、10%FBS、20mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、0.05mMの2−メルカプトエタノール、2mMのL−グルタミン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび100μg/mlのペニシリン)中のIL−7(5ng/mL、ペプロテック(Peprotech))およびIL−15(100ng/mL、ペプロテック)と共に培養した。2日
目、レトロネクチン(5μg/mL)でコーティングされた24−ウェルプレート中の硫酸プロタミン(5μg/mL)が補充されたレンチウイルスのプール(9つのレンチウイルスshRNAプールおよびLacZ対照shRNAレンチウイルスベクター対照)で、OT−IT細胞を15の重複感染度(MOI)でスピンインフェクションした。典型的には、プールごとに約5×106個のOT−1 T細胞を感染させた。
おける発現レベルに基づく第二のスクリーニングのためにキナーゼ/ホスファターゼ遺伝子を選択した。
境にもかかわらず、腫瘍における実質的なT細胞の蓄積を多数のshRNAについて観察した。これらの二次スクリーニングに関して、遺伝子1つ当たり合計約15種のshRNAが得られるように各遺伝子(IDT)につき約10種の追加のshRNAを合成した。これらの集中プールは、85種の陰性対照shRNAを含有していた。2種の対照shRNA(1つはRFPに関し、1つはルシフェラーゼに関する)は、脾臓と比較して腫瘍において一定の濃縮を示した(それぞれ4.0倍と5.1倍)。第二のスクリーニングにおけるカットオフを、脾臓と比較して腫瘍において4倍以上の濃縮を示す3種以上のshRNAと定義した。T細胞に、レポータータンパク質(GFP、TFP、RFPまたはアメトリン蛍光タンパク質、Thy1.1)と共に個々のshRNAを導入することによって、スクリーニング結果を細胞レベルで検証した。このアプローチは、動物(グループ1つ当たり3匹のマウス)において5種のshRNAを同時に試験することが可能であった。24時間後、加えて3、5および7日後に、shRNAが形質導入されたT細胞の増殖を、CFSE希釈に基づき可視化した。加えて3、5および7日目に、IFNγ、TNFαおよびアイソタイプ対照に関して細胞内染色を行った。表6に、機能不全のT細胞プールshRNAライブラリーの一次および二次スクリーニングからの結果を示す。少なくとも3種のshRNAが腫瘍において4倍を超える濃縮を示した遺伝子をそれらの機能の簡単な説明と共に列挙する。表7に、キナーゼおよびホスファターゼshRNAライブラリーの二次スクリーニングからの結果を示す。
ディープシーケンシング分析からの陽性shRNAを、5つの異なるレポータータンパク質(GFP、TFP、RFPまたはアメトリン蛍光タンパク質、Thy1.1)をコードするレンチウイルスベクターにクローニングした。サイトカインで前処理したOT−IT細胞を、単一のshRNAとレポータータンパク質との発現を駆動するレンチウイルスベクターで形質導入し、各集団の1×106個のT細胞を混合し、14日目のB16−Ova腫瘍を有するC57BL/6マウスに共に静脈内注射した。7日後、腫瘍、脾臓および
リンパ節からT細胞を単離し、レポーター陽性のCD8+Vα2+Vβ5+T細胞のパーセンテージを、フローサイトメトリーによって共に導入されたレポーターに基づき決定した。脾臓と比較した腫瘍における濃縮倍率を、特定のレポーターを発現する各臓器におけるOT−IT細胞のパーセンテージに基づき計算した。CD8OT−IT細胞中で対照であるLacZのshRNAを発現させた場合、shRNA発現CD8OT−IT細胞の頻度は、脾臓と比較して腫瘍でより低かった(約2分の1)。対照的に、試験用shRNAは、腫瘍ではCD8OT−IT細胞の蓄積を誘導したが、脾臓では誘導しなかった(図6、図7)。これらのshRNAのうち7種(例えば、Ppp2r2D、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap8I、RbksおよびEgr2)について、腫瘍におけるT細胞の蓄積は、脾臓と比較して10倍より多かった。PP2Aホスファターゼ7の調節サブユニットであるPpp2r2dを標的とするshRNAで、最も強い表現型が観察された。
MS. PNAS、100、6940〜6945(2003)。この方策は、マススペクトロメトリー分析のための内部標準として安定な同位体が取り込まれた合成ペプチドを使用する「選択的反応をモニターする」アプローチに基づく。LacZまたはPpp2r2dのshRNAを発現するOT−I細胞を、FACSを使用してソートして純化した。プロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマ(Sigma))、1mMのEDTAおよび1mMのPMSFを含有する1mlの
MPER抽出試薬(ピアース(Pierce))中で、細胞(1×106個)を、氷上で15分間、時々ボルテックス混合しながら溶解させた。死細胞片を遠心分離で除去し、タンパク質上清をろ過した(0.2μmのSpinX遠心分離機フィルター、コースター(Costar))。タンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイ(Biorad)およびUV280nm分
析(ナノドロップ(Nanodrop)の機器)によって決定した。SDS−PAGEによって0.1mgの細胞タンパク質を分離し、クーマシーブルー試薬(ピアース)で染色した。45〜60kDaの分子量範囲に相当するゲルのバンドを切り出し、続いてトリプシンを用いてタンパク質をゲル中で消化した。溶出したペプチドを、LCMS/MS(LTQ XLオービトラップ(Orbitrap)、サーモ・サイエンティフィック)による定量化のために、300fmolの同位体標識Ppp2r2d(FFEEPEDPSS[13C−15N−R]−OH)(配列番号628)およびアクチンB(GYSFTTTAE[13C−15N−R]−OH)(配列番号629)ペプチド(21センチュリーバイオケミカルズ(21st Century Biochemicals))でスパイクした。PP2Aの他の調節サブユニットとは
異なるタンパク質の領域から、Ppp2r2dペプチドを選択した。最初に、LacZのshRNAサンプルのLC−MS/MS実行を分析して、モニターしていたPpp2r2dおよびアクチンBペプチドの場所を特定した。逆相カラムから対応する内因性ペプチドで共に溶出させた絶対定量AQUAペプチドは、なおより高いMW(10Da)を有することから、豊富なペプチドのフラグメントイオンを使用して、内因性およびAQUAペプチドに関してピーク強度の比率を決定することを可能にした。3連のサンプルをSDS−PAGE−LC−MS/MSによって分析し、スチューデントの両側t検定を使用したグラフパッド・プリズム6.0ソフトウェアを使用して統計的有意性を決定した(F検定、*p=0.0062)。
の発現を低減させることができなかったことから、shRNA結合部位がうまく変異したことが実証された(図10a)。
この実施例で、腫瘍におけるPpp2r2dのshRNAにより、T細胞の蓄積、具体的にはT細胞の浸潤、蓄積およびアポトーシスを駆動する細胞メカニズムを試験した。細胞質色素であるCFSEで標識されたOT−ICD8T細胞の移入によって、腫瘍へのT細胞浸潤を査定した。Ppp2r2dまたはLacZのshRNAを発現するOT−IT細胞をCFSEで標識し、B16−Ova腫瘍を有するマウスに注射した。24時間後、形
質導入されたT細胞を腫瘍および脾臓から単離し、フローサイトメトリーによって定量した。LacZまたはPpp2r2dのshRNAを発現するOT−IT細胞を、Thy1.1レポーターを使用して精製し、サイトカインが添加されていない完全RPMI培地中で24時間培養した。フィコール密度勾配遠心分離(シグマ)によって単離された生細胞をCFSE(カルボキシフルオレセインジアセテート、スクシンイミジルエステル、インビトロジェン)で標識し、2×106個の標識細胞を、14日目のB16−Ova腫瘍を有するマウスに注射した。CFSE希釈を、移入から24時間ならびに3、5および7日目にフローサイトメトリーによって定量した。加えて、3、5および7日目に、IFNγ、TNFαおよびアイソタイプ対照(BD)に関して細胞内染色を行った。1日目の腫瘍では、Ppp2r2dまたはLacZのshRNAが形質導入されたCD8T細胞の頻度において差は観察されず、これは、T細胞浸潤への実質的な作用の反論となった(図13a)。しかしながら、その後のタイムポイント(3および5日目)の分析から、LacZのshRNAが形質導入されたT細胞と比較した、Ppp2r2dによるより高い程度の増殖(CFSE希釈に基づく)が実証された(図13b、図20a)。またPpp2r2dのshRNAが形質導入されたT細胞は、抗腫瘍免疫にとって重要なサイトカインであるより高いレベルのインターフェロン−γも産生した(図13e)。T細胞の蓄積は、腫瘍では強化されたが腫瘍流入領域リンパ節ではそれより低い程度にしか強化されなかったたことから、Ppp2r2dの作用はT細胞受容体活性化の下流であった。対照的に、関連抗原がT細胞に提示されない無関係のリンパ節または脾臓では、蓄積は観察されなかった(図15)。LacZのshRNAが形質導入されたT細胞については、腫瘍中にこのような細胞は少数しか存在しないにもかかわらず、かなりの程度のT細胞の蓄積も観察された(7日目までにCFSE色素は十分希釈された)。これは、LacZのshRNAが形質導入されたT細胞はアポトーシスによって失われたことを示唆していた。実際に、LacZ対照shRNA(Ppp2r2dのshRNAではなく)が発現された場合(図13g、図20b)、より大きなパーセンテージの腫瘍浸潤T細胞が、活性なカスパーゼ−3に特異的な抗体で標識された。さらに、CD8T細胞とB16−Ova腫瘍細胞との共培養から、LacZのshRNAを発現するT細胞の大部分がアポトーシスを起こしたが(65.7%)、ほとんどのPpp2r2dのshRNAが形質導入されたT細胞が生存可能であった(89.5%、図13c)ことが示された。
CD3/CD28ビーズ活性化CD4TRP−1およびCD8pmel−1T細胞(それぞれ3×106個のT細胞)でマウスを治療した。移入後3日毎に腫瘍のサイズを測定し、長さ×幅として計算した。最も長い軸で20mm以上の腫瘍を有するマウスを殺した。
養子T細胞治療の効能を強化するPpp2r2dのshRNAの能力を査定した。B16−Ova腫瘍細胞(2×105個)を、雌C57BL/6マウス(10週齢)の皮下に注射した。12日目に、マウスが保持する類似サイズの腫瘍を7つのグループ(マウス7〜8匹/グループ)に分割し、それらを、T細胞なし、2×106個のshRNAが形質導入されたTRP−1CD4T細胞、2×106個のshRNAで感染させたOT−ICD8T細胞のいずれか、またはCD4およびCD8T細胞の両方(12日目および17日目)で処理した。12日目および17日目に、グループに応じて、抗CD3/CD28ビーズによって活性化されたCD4TRP−1、または/およびPpp2r2dもしくはLacZのshRNAベクターで感染させたCD8OT−IT細胞(それぞれ2×106個のT細胞)を静脈内注射した。B16腫瘍の治療のために、10日目に、Ppp2r2dまたはLacZのshRNAを発現する抗CD3/CD28ビーズ活性化CD4TRP−1
およびCD8pmel−1T細胞(それぞれ3×106個のT細胞)で、マウスを治療した。移入後3日毎に腫瘍のサイズを測定し、長さ×幅として計算した。最も長い軸で20mm以上の腫瘍を有するマウスを殺した。Ppp2r2d−サイレンシングはCD4およびCD8T細胞の治療活性を改善し、Ppp2r2dのshRNAが形質導入されたCD4およびCD8T細胞を共に投与した場合に相乗効果が観察された(図16a、b)。またPpp2r2dのshRNAは、内因性腫瘍抗原に特異的なT細胞(pmel−1CD8T細胞およびTRP−1CD4T細胞)に導入した場合に抗腫瘍応答も強化した(図16c)。
本発明をそれらの詳細な説明と共に説明したが、前述の説明は、本発明の範囲を例示するものであり、それらを限定しないことが意図されており、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることが理解されるものとする。他の形態、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内である。
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本発明をそれらの詳細な説明と共に説明したが、前述の説明は、本発明の範囲を例示するものであり、それらを限定しないことが意図されており、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることが理解されるものとする。他の形態、利点、および改変は、以下の特許請求の範囲内である。
国際出願時の特許請求の範囲の請求項(1)〜(51)
(1) ベクターを含む腫瘍特異性を有する免疫応答性細胞であって、ベクターは、shRNAをコードする配列を含み、shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含む、上記免疫応答性細胞。
(2) 免疫応答性細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
(3) 免疫応答性細胞が、腫瘍特異的なT細胞受容体を発現する、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
(4) 免疫応答性細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするベクターをさらに含み、CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および刺激性ドメインを含む、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
(5) shRNA配列が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
(6) shRNAが、切断依存性shRNAまたは切断非依存性shRNAから選択される、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
(7) 抗原結合ドメインが、腫瘍抗原または病原体抗原と結合する、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
(8) 腫瘍抗原が、前立腺特異的な膜抗原(PSMA)、癌胎児性抗原(CEA)、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD333/IL3Ra、c−Met、グリコリピドF77、EGFRvIII、GD−2、NY−ESO−1TCR、ERBB2、BIRC5、CEACAM5、WDR46、BAGE、CSAG2、DCT、MAGED4、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GAGE7、GAGE8、IL13RA2、MAGEA1、MAGEA2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA6、MAGEA9、MAGEA10、MAGEA12、MAGEB1、MAGEB2、MAGEC2、TP53、TYR、TYRP1、SAGE1、SYCP1、SSX2、SSX4、KRAS、PRAME、NRAS、ACTN4、CTNNB1、CASP8、CDC27、CDK4、EEF2、FN1、HSPA1B、LPGAT1、ME1、HHAT、TRAPPC1、MUM3、MYO1B、PAPOLG、OS9、PTPRK、TPI1、ADFP、AFP、AIM2、ANXA2、ART4、CLCA2、CPSF1、PPIB、EPHA2、EPHA3、FGF5、CA9、TERT、MGAT5、CEL、F4.2、CAN、ETV6、BIRC7、CSF1、OGT、MUC1、MUC2、MUM1、CTAG1A、CTAG2、CTAG、MRPL28、FOLH1、RAGE、SFMBT1、KAAG1、SART1、TSPYL1、SART3、SOX10、TRG、WT1、TACSTD1、SILV、SCGB2A2、MC1R、MLANA、GPR143、OCA2、KLK3、SUPT7L、ARTC1、BRAF、CASP5、CDKN2A、UBXD5、EFTUD2、GPNMB、NFYC、PRDX5、ZUBR1、SIRT2、SNRPD1、HERV−K−MEL、CXorf61、CCDC110、VENTXP1、SPA17、KLK4、ANKRD30A、RAB38、CCND1、CYP1B1、MDM2、MMP2、ZNF395、RNF43、SCRN1、STEAP1、707−AP、TGFBR2、PXDNL、AKAP13、PRTN3、PSCA、RHAMM、ACPP、ACRBP、LCK、RCVRN、RPS2、RPL10A、SLC45A3、BCL2L1、DKK1、ENAH、CSPG4、RGS5、BCR、BCR−ABL、ABL−BCR、DEK、DEK−CAN、ETV6−AML1、LDLR−FUT、NPM1−ALK1、PML−RARA、SYT−SSX1、SYT−SSX2、FLT3、ABL1、AML1、LDLR、FUT1、NPM1、ALK、PML1、RARA、SYT、SSX1、MSLN、UBE2V1、HNRPL、WHSC2、EIF4EBP1、WNK2、OAS3、BCL−2、MCL1、CTSH、ABCC3、BST2、MFGE8、TPBG、FMOD、XAGE1、RPSA、COTL1、CALR3、PA2G4、EZH2、FMNL1、HPSE、APC、UBE2A、BCAP31、TOP2A、TOP2B、ITGB8、RPA1、ABI2、CCNI、CDC2、SEPT2、STAT1、LRP1、ADAM17、JUP、DDR1、ITPR2、HMOX1、TPM4、BAAT、DNAJC8、TAPBP、LGALS3BP、PAGE4、PAK2、CDKN1A、PTHLH、SOX2、SOX11、TRPM8、TYMS、ATIC、PGK1、SOX4、TOR3A、TRGC2、BTBD2、SLBP、EGFR、IER3、TTK、LY6K、IGF2BP3、GPC3、SLC35A4、HSMD、H3F3A、ALDH1A1、MFI2、MMP14、SDCBP、PARP12、MET、CCNB1、PAX3−FKHR、PAX3、FOXO1、XBP1、SYND1、ETV5、HSPA1A、HMHA1、TRIM68、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の免疫応答性細胞。
(9) 抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合フラグメントである、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
(10) 抗原結合フラグメントが、FabまたはscFvである、請求項9に記載の免疫応答性細胞。
(11) CARが、共刺激ドメインをさらに含む、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
(12) ベクターが、プラスミド、レトロウイルスベクター、またはレンチウイルスベクターである、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
(13) キメラ抗原受容体(CAR)およびshRNAをコードする配列をコードする単離された核酸であって、shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含み、CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記核酸。
(14) shRNA配列が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3cc shRNAからなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項13に記載の単離された核酸。
(15) 抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合フラグメントである、請求項4に記載の単離された核酸。
(16) 抗原結合フラグメントが、FabまたはscFvである、請求項15に記載の単離された核酸。
(17) 抗原結合ドメインが、腫瘍抗原と結合する、請求項13に記載の単離された核酸。
(18) 腫瘍抗原が、黒色腫、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、腎臓がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝臓がんに関連する、請求項17に記載の単離された核酸。
(19) 腫瘍抗原が、固形腫瘍またはリンパ系の腫瘍に関連する、請求項17に記載の単離された核酸。
(20) 請求項13に記載の核酸を含むベクター。
(21) ベクターが、プラスミド、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターである、請求項20に記載のベクター。
(22) shRNAをコードする配列が、RNAポリメラーゼIIプロモーターまたはRNAポリメラーゼIIIプロモーターに作動可能に連結している、請求項20に記載のベクター。
(23) 請求項13に記載の核酸を含む、免疫応答性細胞。
(24) 免疫応答性細胞が腫瘍特異的である、請求項23に記載の免疫応答性細胞。
(25) 免疫応答性細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択される、請求項24に記載の免疫応答性細胞。
(26) 請求項1または請求項23に記載の免疫応答性細胞および医薬的に許容されるキャリアーを含む組成物。
(27) Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccの阻害剤をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
(28) 免疫応答性T細胞が、CD8+またはCD4+T細胞である、請求項26に記載の組成物。
(29) 免疫応答性T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択され、ここで抗原は、腫瘍または病原体抗原である、請求項26に記載の組成物。
(30) キメラ抗原受容体(CAR)をコードする第一のベクターおよびshRNAをコードする配列を含む第二のベクターでトランスフェクトされた免疫応答性細胞であって、shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含み;CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記免疫応答性細胞。
(31) 請求項13に記載の核酸分子を内包するヒトT細胞。
(32) 対象におけるがんの治療方法であって、該方法は、腫瘍特異的なT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)およびshRNAを発現するように改変された自己T細胞を対象に投与することを含み、shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含み;CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記治療方法。
(33) T細胞の機能を阻害する遺伝子をサイレンシングすることによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、該方法は、ベクターを含む免疫応答性細胞を対象に投与することを含み、ここでベクターは、腫瘍特異的なT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)およびshRNA配列をコードし、shRNA配列は、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列によってコードされたmRNA配列に相補的な少なくとも12/15/20/25個の連続したヌクレオチドの配列を含み;CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記治療方法。
(34) ベクターが、プラスミド、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターである、請求項33に記載の方法。
(35) shRNA配列が、Cblb、Dgka、Dgkz、Entpd1、Fyn、Ptpn2、Smad2、Socs1またはSocs3からなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
(36) T細胞の機能を阻害する遺伝子をサイレンシングすることによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、該方法は、ベクターを含む免疫応答性細胞を対象に投与することを含み、ベクターは、腫瘍特異的なT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)およびshRNA配列をコードし、shRNA配列は、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列によってコードされたmRNA配列に相補的な少なくとも12/15/20/25個の連続したヌクレオチドの配列を含む、上記治療方法。
(37) 免疫応答性T細胞の機能を阻害する遺伝子の同定方法であって、shRNAを発現するベクターを内包する免疫応答性T細胞の集団を用意すること;免疫応答性T細胞の集団を免疫抑制性の腫瘍と接触させること;免疫抑制性の腫瘍内でshRNAがT細胞の機能を回復させるかどうかを決定すること;腫瘍内でT細胞の機能を回復させるshRNAに関連する遺伝子を、腫瘍浸潤T細胞の機能を阻害する遺伝子と同定すること、を含む、上記同定方法。
(38) それを必要とする対象において免疫反応を増加させるための方法であって、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の活性をモジュレートする治療剤を投与することを含む、方法。
(39) 治療剤が、小分子、ペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
(40) 腫瘍特異性および免疫抑制に対する増加した耐性を有する免疫応答性細胞を調製するための方法であって、該方法は、腫瘍特異性を有する免疫応答性細胞を提供すること;および、該細胞にshRNAをコードする配列を含むベクターを導入することを含み、shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含む、上記方法。
(41) 免疫応答性細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
(42) 免疫応答性細胞が、腫瘍特異的なT細胞受容体を発現する、請求項40に記載の方法。
(43) 免疫応答性細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするベクターを含み、
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および刺激性ドメインを含む、請求項40に記載の方法。
(44) shRNA配列が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項40に記載の方法。
(45) shRNAが、切断依存性shRNAまたは切断非依存性shRNAから選択される、請求項39に記載の方法。
(46) shRNAをコードする配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な15〜25ヌクレオチドを含む第一の配列および1つのミスマッチを含むかまたはミスマッチを含まない第一の配列の逆の相補物である第二の配列、ならびに第一の配列と第二の配列との間に位置する5〜9ヌクレオチドの第三の配列を含む、請求項1または30に記載の免疫応答性細胞。
(47) 第一の配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な19〜25ヌクレオチドを含む、請求項46に記載の免疫応答性細胞。
(48) 第二の配列が、第二の配列に完全に相補的である、請求項46に記載の免疫応答性細胞。
(49) shRNAをコードする配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な15〜25ヌクレオチドを含む第一の配列および1つのミスマッチを含むかまたはミスマッチを含まない第一の配列の逆の相補物である第二の配列、ならびに第一の配列と第二の配列との間に位置する5〜9ヌクレオチドの第三の配列を含む、請求項13に記載の単離された核酸分子。
(50) 第一の配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な19〜25ヌクレオチドを含む、請求項49に記載の単離された核酸分子。
(51) 第二の配列が、第二の配列に完全に相補的である、請求項49に記載の単離された核酸分子。
Claims (51)
- ベクターを含む腫瘍特異性を有する免疫応答性細胞であって、ベクターは、shRNAをコードする配列を含み、
shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含む、上記免疫応答性細胞。 - 免疫応答性細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択される、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 免疫応答性細胞が、腫瘍特異的なT細胞受容体を発現する、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 免疫応答性細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするベクターをさらに含み、
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および刺激性ドメインを含む、請求項1に記載の免疫応答性細胞。 - shRNA配列が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- shRNAが、切断依存性shRNAまたは切断非依存性shRNAから選択される、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- 抗原結合ドメインが、腫瘍抗原または病原体抗原と結合する、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
- 腫瘍抗原が、前立腺特異的な膜抗原(PSMA)、癌胎児性抗原(CEA)、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD333/IL3Ra、c−Met、グリコリピドF77、EGFRvIII、GD−2、NY−ESO−1TCR、ERBB2、BIRC5、CEACAM5、WDR46、BAGE、CSAG2、DCT、MAGED4、GAGE1、GAGE2、GAGE3、GAGE4、GAGE5、GAGE6、GAGE7、GAGE8、IL13RA2、MAGEA1、MAGEA2、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA6、MAGEA9、MAGEA10、MAGEA12、MAGEB1、MAGEB2、MAGEC2、TP53、TYR、TYRP1、SAGE1、SYCP1、SSX2、SSX4、KRAS、PRAME、NRAS、ACTN4、CTNNB1、CASP8、CDC27、CDK4、EEF2、FN1、HSPA1B、LPGAT1、ME1、HHAT、TRAPPC1、MUM3、MYO1B、PAPOLG、OS9、PTPRK、TPI1、ADFP、AFP、AIM2、ANXA2、ART4、CLCA2、CPSF1、PPIB、EPHA2、EPHA3、FGF5、CA9、TERT、MGAT5、CEL、F4.2、CAN、ETV6、BIRC7、CSF1、OGT、MUC1、MUC2、MUM1、CTAG1A、CTAG2、CTAG、MRPL28、FOLH1、RAGE、SFMBT1、KAAG1、SART1、TSPYL1、SART3、SOX10、TRG、WT1、TACSTD1、SILV、SCGB2A2、
MC1R、MLANA、GPR143、OCA2、KLK3、SUPT7L、ARTC1、BRAF、CASP5、CDKN2A、UBXD5、EFTUD2、GPNMB、NFYC、PRDX5、ZUBR1、SIRT2、SNRPD1、HERV−K−MEL、CXorf61、CCDC110、VENTXP1、SPA17、KLK4、ANKRD30A、RAB38、CCND1、CYP1B1、MDM2、MMP2、ZNF395、RNF43、SCRN1、STEAP1、707−AP、TGFBR2、PXDNL、AKAP13、PRTN3、PSCA、RHAMM、ACPP、ACRBP、LCK、RCVRN、RPS2、RPL10A、SLC45A3、BCL2L1、DKK1、ENAH、CSPG4、RGS5、BCR、BCR−ABL、ABL−BCR、DEK、DEK−CAN、ETV6−AML1、LDLR−FUT、NPM1−ALK1、PML−RARA、SYT−SSX1、SYT−SSX2、FLT3、ABL1、AML1、LDLR、FUT1、NPM1、ALK、PML1、RARA、SYT、SSX1、MSLN、UBE2V1、HNRPL、WHSC2、EIF4EBP1、WNK2、OAS3、BCL−2、MCL1、CTSH、ABCC3、BST2、MFGE8、TPBG、FMOD、XAGE1、RPSA、COTL1、CALR3、PA2G4、EZH2、FMNL1、HPSE、APC、UBE2A、BCAP31、TOP2A、TOP2B、ITGB8、RPA1、ABI2、CCNI、CDC2、SEPT2、STAT1、LRP1、ADAM17、JUP、DDR1、ITPR2、HMOX1、TPM4、BAAT、DNAJC8、TAPBP、LGALS3BP、PAGE4、PAK2、CDKN1A、PTHLH、SOX2、SOX11、TRPM8、TYMS、ATIC、PGK1、SOX4、TOR3A、TRGC2、BTBD2、SLBP、EGFR、IER3、TTK、LY6K、IGF2BP3、GPC3、SLC35A4、HSMD、H3F3A、ALDH1A1、MFI2、MMP14、SDCBP、PARP12、MET、CCNB1、PAX3−FKHR、PAX3、FOXO1、XBP1、SYND1、ETV5、HSPA1A、HMHA1、TRIM68、およびそれらのあらゆる組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の免疫応答性細胞。 - 抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合フラグメントである、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
- 抗原結合フラグメントが、FabまたはscFvである、請求項9に記載の免疫応答性細胞。
- CARが、共刺激ドメインをさらに含む、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
- ベクターが、プラスミド、レトロウイルスベクター、またはレンチウイルスベクターである、請求項4に記載の免疫応答性細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)およびshRNAをコードする配列をコードする単離された核酸であって、
shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含み、
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記核酸。 - shRNA配列が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、
Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3cc shRNAからなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項13に記載の単離された核酸。 - 抗原結合ドメインが、抗体の抗原結合フラグメントである、請求項4に記載の単離された核酸。
- 抗原結合フラグメントが、FabまたはscFvである、請求項15に記載の単離された核酸。
- 抗原結合ドメインが、腫瘍抗原と結合する、請求項13に記載の単離された核酸。
- 腫瘍抗原が、黒色腫、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、腎臓がん、乳がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝臓がんに関連する、請求項17に記載の単離された核酸。
- 腫瘍抗原が、固形腫瘍またはリンパ系の腫瘍に関連する、請求項17に記載の単離された核酸。
- 請求項13に記載の核酸を含むベクター。
- ベクターが、プラスミド、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターである、請求項20に記載のベクター。
- shRNAをコードする配列が、RNAポリメラーゼIIプロモーターまたはRNAポリメラーゼIIIプロモーターに作動可能に連結している、請求項20に記載のベクター。
- 請求項13に記載の核酸を含む、免疫応答性細胞。
- 免疫応答性細胞が腫瘍特異的である、請求項23に記載の免疫応答性細胞。
- 免疫応答性細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択される、請求項24に記載の免疫応答性細胞。
- 請求項1または請求項23に記載の免疫応答性細胞および医薬的に許容されるキャリアーを含む組成物。
- Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccの阻害剤をさらに含む、請求項26に記載の組成物。
- 免疫応答性T細胞が、CD8+またはCD4+T細胞である、請求項26に記載の組成物。
- 免疫応答性T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択され、ここで抗原は、腫瘍または病原体抗原である、請求項26に記載の組成物。
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする第一のベクターおよびshRNAをコードする配列を含む第二のベクターでトランスフェクトされた免疫応答性細胞であって、
shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含み;
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記免疫応答性細胞。 - 請求項13に記載の核酸分子を内包するヒトT細胞。
- 対象におけるがんの治療方法であって、該方法は、腫瘍特異的なT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)およびshRNAを発現するように改変された自己T細胞を対象に投与することを含み、
shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含み;
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記治療方法。 - T細胞の機能を阻害する遺伝子をサイレンシングすることによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、
該方法は、ベクターを含む免疫応答性細胞を対象に投与することを含み、ここでベクターは、腫瘍特異的なT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)およびshRNA配列をコードし、
shRNA配列は、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列によってコードされたmRNA配列に相補的な少なくとも12/15/20/25個の連続したヌクレオチドの配列を含み;
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、刺激性ドメイン、および共刺激ドメインを含む、上記治療方法。 - ベクターが、プラスミド、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターである、請求項33に記載の方法。
- shRNA配列が、Cblb、Dgka、Dgkz、Entpd1、Fyn、Ptpn2、Smad2、Socs1またはSocs3からなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項1に記載の免疫応答性細胞。
- T細胞の機能を阻害する遺伝子をサイレンシングすることによる、それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、
該方法は、ベクターを含む免疫応答性細胞を対象に投与することを含み、ベクターは、腫瘍特異的なT細胞受容体またはキメラ抗原受容体(CAR)およびshRNA配列をコードし、
shRNA配列は、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列によってコードされたmRNA配列に相補的な少なくとも12/15/20/25個の連続したヌクレオチドの配列を含む、上記治療方法。 - 免疫応答性T細胞の機能を阻害する遺伝子の同定方法であって、
shRNAを発現するベクターを内包する免疫応答性T細胞の集団を用意すること;
免疫応答性T細胞の集団を免疫抑制性の腫瘍と接触させること;
免疫抑制性の腫瘍内でshRNAがT細胞の機能を回復させるかどうかを決定すること;
腫瘍内でT細胞の機能を回復させるshRNAに関連する遺伝子を、腫瘍浸潤T細胞の機能を阻害する遺伝子と同定すること
を含む、上記同定方法。 - それを必要とする対象において免疫反応を増加させるための方法であって、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7およびPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の活性をモジュレートする治療剤を投与することを含む、方法。
- 治療剤が、小分子、ペプチド、抗体、リボザイムおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 腫瘍特異性および免疫抑制に対する増加した耐性を有する免疫応答性細胞を調製するための方法であって、該方法は、
腫瘍特異性を有する免疫応答性細胞を提供すること;および
該細胞にshRNAをコードする配列を含むベクターを導入すること
を含み、
shRNAは、配列番号604〜620および653〜677からなる群より選択される核酸配列に相補的な15個の連続したヌクレオチドを含む、上記方法。 - 免疫応答性細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、ナチュラルキラーT細胞(NKT)、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、およびCD4T細胞からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
- 免疫応答性細胞が、腫瘍特異的なT細胞受容体を発現する、請求項40に記載の方法。
- 免疫応答性細胞が、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするベクターを含み、
CARは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および刺激性ドメインを含む、請求項40に記載の方法。 - shRNA配列が、Ppp2r2d、Eif2ak3、Arhgap5、Smad2、Akap81、Rbks、Egr2、Dgka、Cblb、Mdfic、Entpd1、Dgkz、Vamp7、Hipk1、Nuak2、Alk、Pdzk1ip1、Inpp5b、Socs1、Jun、Nptxr、Socs3、F11r、Fyn、Ypel2、Pkd1、Grk6、Cdkn2a、Sbf1、Ipmk、Rock1、Stk17b、Mast2、Pdp1、Yes1、Met、Ppm1g、Blvrb、Tnk1、Prkab2、Trpm7またはPpp3ccからなる群より選択される遺伝子の発現を低減させる、請求項40に記載の方法。
- shRNAが、切断依存性shRNAまたは切断非依存性shRNAから選択される、請求項39に記載の方法。
- shRNAをコードする配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な15〜25ヌクレオチドを含む第一の配列および1つのミスマッチを含むかまたはミスマッチを含まない第一の配列の逆の相補物である第二の配列、ならびに第一の配列と第二の配列との間に位置する5〜9ヌクレオチドの第三の配列を含む、請求項1または30に記載の免疫応答性細胞。
- 第一の配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な19〜25ヌクレオチドを含む、請求項46に記載の免疫応答性細胞。
- 第二の配列が、第二の配列に完全に相補的である、請求項46に記載の免疫応答性細胞。
- shRNAをコードする配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な15〜25ヌクレオチドを含む第一の配列および1つのミスマッチを含むかまたはミスマッチを含まない第一の配列の逆の相補物である第二の配列、ならびに第一の配列と第二の配列との間に位置する5〜9ヌクレオチドの第三の配列を含む、請求項13に記載の単離された核酸分子。
- 第一の配列が、配列番号604〜620または配列番号653〜677のいずれかに相補的な19〜25ヌクレオチドを含む、請求項49に記載の単離された核酸分子。
- 第二の配列が、第二の配列に完全に相補的である、請求項49に記載の単離された核酸分子。
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