KR102624509B1 - 자연 살해 세포의 ex vivo 확장 및 활성화를 위한 자극성 세포주 - Google Patents
자연 살해 세포의 ex vivo 확장 및 활성화를 위한 자극성 세포주 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102624509B1 KR102624509B1 KR1020197031746A KR20197031746A KR102624509B1 KR 102624509 B1 KR102624509 B1 KR 102624509B1 KR 1020197031746 A KR1020197031746 A KR 1020197031746A KR 20197031746 A KR20197031746 A KR 20197031746A KR 102624509 B1 KR102624509 B1 KR 102624509B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- delete delete
- cells
- cell population
- leu
- membrane
- Prior art date
Links
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 404
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 136
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims description 23
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title abstract description 106
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 99
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 81
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 61
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 35
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 28
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 27
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 26
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 25
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 claims description 24
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 claims description 24
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 claims description 24
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 24
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 claims description 24
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 18
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 claims description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 15
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 claims description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 7
- 101001010626 Homo sapiens Interleukin-22 Proteins 0.000 claims 2
- 101001010600 Homo sapiens Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 abstract description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 23
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 20
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 15
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 15
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 11
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 8
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 7
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 7
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 6
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 6
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 6
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 6
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 6
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 5
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 5
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 5
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 5
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 4
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 4
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 4
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 3
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 3
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 3
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 3
- -1 diabodies Proteins 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 201000001142 lung small cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAEFQZCYZKRTLR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N Asn-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AEZCCDMZZJOGII-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N Asn-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OOXUBGLNDRGOKT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N Asp-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PSLSTUMPZILTAH-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Lys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CJUKAWUWBZCTDQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N Cys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O QLCPDGRAEJSYQM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N Cys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 2
- UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UTKICHUQEQBDGC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 2
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N Ile-Trp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N Ile-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N Leu-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JQSXWJXBASFONF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 2
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SXMSEHDMNIUTSP-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SXMSEHDMNIUTSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N Ser-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OHKFXGKHSJKKAL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N Ser-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O PTWIYDNFWPXQSD-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229950002610 otelixizumab Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229950010127 teplizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N Ala Ala Gly Ala Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(O)=O SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N Ala-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)N NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CSAHOYQKNHGDHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JNLDTVRGXMSYJC-UVBJJODRSA-N Ala-Pro-Trp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O JNLDTVRGXMSYJC-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMAWDDRDTRSZIR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IEAUDUOCWNPZBR-LKTVYLICSA-N Ala-Trp-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N IEAUDUOCWNPZBR-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IJPNNYWHXGADJG-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IJPNNYWHXGADJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IIABBYGHLYWVOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GDVDRMUYICMNFJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GDVDRMUYICMNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N Arg-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VNFWDYWTSHFRRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N Arg-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N Arg-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PBSOQGZLPFVXPU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NVUIWHJLPSZZQC-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N Arg-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(O)=O FFEUXEAKYRCACT-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VEAIMHJZTIDCIH-KKUMJFAQSA-N Arg-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VEAIMHJZTIDCIH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O WKPXXXUSUHAXDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N Arg-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UULLJGQFCDXVTQ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OWSMKCJUBAPHED-JYJNAYRXSA-N Arg-Pro-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OWSMKCJUBAPHED-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KSHJMDSNSKDJPU-QTKMDUPCSA-N Arg-Thr-His Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KSHJMDSNSKDJPU-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N Arg-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YNSUUAOAFCVINY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N Arg-Thr-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MOGMYRUNTKYZFB-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N Asn-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VOGCFWDZYYTEOY-DCAQKATOSA-N Asn-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOGCFWDZYYTEOY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N Asn-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N Asn-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XEGZSHSPQNDNRH-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O RGKKALNPOYURGE-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MFMJRYHVLLEMQM-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N MFMJRYHVLLEMQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)CN=C(N)N FAEIQWHBRBWUBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ILJQISGMGXRZQQ-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ILJQISGMGXRZQQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N Asp-Cys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SWTQDYFZVOJVLL-KKUMJFAQSA-N Asp-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O SWTQDYFZVOJVLL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N Asp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NHSDEZURHWEZPN-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- OEDJQRXNDRUGEU-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-His Chemical compound N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O OEDJQRXNDRUGEU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O NAAAPCLFJPURAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N Cys-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N Cys-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O ASHTVGGFIMESRD-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MUZAUPFGPMMZSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WZZGXXNRSZIQFC-VGDYDELISA-N Cys-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CS)N WZZGXXNRSZIQFC-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUKWRVYDYIPSQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BLGNLNRBABWDST-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BLGNLNRBABWDST-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DIHCYBRLTVEPBW-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DIHCYBRLTVEPBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VTBGVPWSWJBERH-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VTBGVPWSWJBERH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SRIRHERUAMYIOQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IOLWXFWVYYCVTJ-NRPADANISA-N Cys-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IOLWXFWVYYCVTJ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QFJPFPCSXOXMKI-BPUTZDHNSA-N Gln-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N QFJPFPCSXOXMKI-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N Gln-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MWERYIXRDZDXOA-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HPCOBEHVEHWREJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KSKFIECUYMYWNS-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KSKFIECUYMYWNS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WEAVZFWWIPIANL-SRVKXCTJSA-N Gln-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N WEAVZFWWIPIANL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N Gln-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DFRYZTUPVZNRLG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BZULIEARJFRINC-IHRRRGAJSA-N Gln-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BZULIEARJFRINC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UTOQQOMEJDPDMX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ZGHMRONFHDVXEF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MTAOBYXRYJZRGQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PJBVXVBTTFZPHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NPMSEUWUMOSEFM-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N NPMSEUWUMOSEFM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GTFYQOVVVJASOA-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N GTFYQOVVVJASOA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- DXMOIVCNJIJQSC-QEJZJMRPSA-N Glu-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N DXMOIVCNJIJQSC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN PYTZFYUXZZHOAD-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N Gly-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N Gly-Met-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGDOOCIPHSSADO-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108050002220 Green fluorescent protein, GFP Proteins 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- FLUVGKKRRMLNPU-CQDKDKBSSA-N His-Ala-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FLUVGKKRRMLNPU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N His-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YOSQCYUFZGPIPC-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N His-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NTXIJPDAHXSHNL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BPOHQCZZSFBSON-KKUMJFAQSA-N His-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BPOHQCZZSFBSON-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N His-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N UXSATKFPUVZVDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PLCAEMGSYOYIPP-GUBZILKMSA-N His-Ser-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PLCAEMGSYOYIPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 101150054533 IL21 gene Proteins 0.000 description 1
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SACHLUOUHCVIKI-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N Ile-Asn-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N Ile-Asn-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NCSIQAFSIPHVAN-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N RPZFUIQVAPZLRH-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- JQLFYZMEXFNRFS-DJFWLOJKSA-N Ile-Asp-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N JQLFYZMEXFNRFS-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- BGZIJZJBXRVBGJ-SXTJYALSSA-N Ile-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N BGZIJZJBXRVBGJ-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- SJIGTGZVQGLMGG-NAKRPEOUSA-N Ile-Cys-Arg Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O SJIGTGZVQGLMGG-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BSWLQVGEVFYGIM-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N BSWLQVGEVFYGIM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N Ile-Gly-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- HYLIOBDWPQNLKI-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N HYLIOBDWPQNLKI-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N Ile-Leu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HPCFRQWLTRDGHT-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N UIEZQYNXCYHMQS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKDIDZHXZAGRY-HJWJTTGWSA-N Ile-Met-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N DNKDIDZHXZAGRY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SAEWJTCJQVZQNZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OMDWJWGZGMCQND-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LJHGALIOHLRRQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CZCSUZMIRKFFFA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DLCOFDAHNMMQPP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LAGPXKYZCCTSGQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N Leu-Gly-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O POZULHZYLPGXMR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N Leu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SEMUSFOBZGKBGW-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PDQDCFBVYXEFSD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N WXZOHBVPVKABQN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JCFYLFOCALSNLQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NLOZZWJNIKKYSC-WDSOQIARSA-N Lys-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 NLOZZWJNIKKYSC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WTZUSCUIVPVCRH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N Lys-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JYXBNQOKPRQNQS-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PINHPJWGVBKQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N Lys-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VMTYLUGCXIEDMV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ALGGDNMLQNFVIZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N Lys-Tyr-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XYLSGAWRCZECIQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DTICLBJHRYSJLH-GUBZILKMSA-N Met-Ala-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DTICLBJHRYSJLH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N Met-Asn-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QWTGQXGNNMIUCW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N Met-Glu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQBJYJXPZBNEIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- STTRPDDKDVKIDF-KKUMJFAQSA-N Met-Glu-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 STTRPDDKDVKIDF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- AEQVPPGEJJBFEE-CYDGBPFRSA-N Met-Ile-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEQVPPGEJJBFEE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- AFFKUNVPPLQUGA-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O AFFKUNVPPLQUGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N Met-Phe-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- SOAYQFDWEIWPPR-IHRRRGAJSA-N Met-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O SOAYQFDWEIWPPR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- NBEFNGUZUOUGFG-KKUMJFAQSA-N Met-Tyr-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NBEFNGUZUOUGFG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N Phe-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KAGCQPSEVAETCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- GYEPCBNTTRORKW-PCBIJLKTSA-N Phe-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GYEPCBNTTRORKW-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N Phe-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ROOQMPCUFLDOSB-FHWLQOOXSA-N Phe-Phe-Gln Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ROOQMPCUFLDOSB-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N Pro-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKLSMYYLJHYPHH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N Pro-Ile-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UREQLMJCKFLLHM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N Pro-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MRYUJHGPZQNOAD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O DRKAXLDECUGLFE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 JUJCUYWRJMFJJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FHZJRBVMLGOHBX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N Pro-Trp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- OABLKWMLPUGEQK-JYJNAYRXSA-N Pro-Tyr-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OABLKWMLPUGEQK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 108010054530 RGDN peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KAAPNMOKUUPKOE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LOKXAXAESFYFAX-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)CC1=CN=CN1 LOKXAXAESFYFAX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N Ser-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MQQBBLVOUUJKLH-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N Ser-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N FOOZNBRFRWGBNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AXOHAHIUJHCLQR-IHRRRGAJSA-N Ser-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N AXOHAHIUJHCLQR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TVPQRPNBYCRRLL-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O TVPQRPNBYCRRLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N Thr-Asn-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N Thr-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GKMYGVQDGVYCPC-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N Thr-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VGYBYGQXZJDZJU-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N Thr-Pro-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O JAJOFWABAUKAEJ-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N Thr-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZEJBJDHSQPOVJV-UAXMHLISSA-N 0.000 description 1
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- ICPRIGUXAFULPH-ILWGZMRPSA-N Trp-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N)C(=O)O ICPRIGUXAFULPH-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XKTWZYNTLXITCY-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N Tyr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HVHJYXDXRIWELT-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NJLQMKZSXYQRTO-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N Tyr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- DAOREBHZAKCOEN-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DAOREBHZAKCOEN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QPBJXNYYQTUTDD-KKUMJFAQSA-N Tyr-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QPBJXNYYQTUTDD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VYTUETMEZZLJFU-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O VYTUETMEZZLJFU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GQVZBMROTPEPIF-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GQVZBMROTPEPIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N Tyr-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BIVIUZRBCAUNPW-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- XFEMMSGONWQACR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XFEMMSGONWQACR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N Val-Asp-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VUTHNLMCXKLLFI-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N Val-Glu-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CVIXTAITYJQMPE-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N Val-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DLMNFMXSNGTSNJ-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N Val-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CNC=N1 CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N Val-His-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N YTUABZMPYKCWCQ-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LKUDRJSNRWVGMS-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N Val-Ile-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N SJLVYVZBFDTRCG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MJFSRZZJQWZHFQ-SRVKXCTJSA-N Val-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MJFSRZZJQWZHFQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HPOSMQWRPMRMFO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O QIVPZSWBBHRNBA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010059459 arginyl-threonyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000002771 cell marker Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010009932 leucyl-alanyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010056030 retronectin Proteins 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229950004393 visilizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2502/00—Coculture with; Conditioned medium produced by
- C12N2502/30—Coculture with; Conditioned medium produced by tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
- C12N2510/04—Immortalised cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
- C12N2740/00011—Details
- C12N2740/10011—Retroviridae
- C12N2740/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2740/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
본원에 기재된 몇몇 실시양태는 NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 세포 배양물에서 자연 살해(Natural Killer, NK) 세포를 우선적으로 확장시키도록 조작된 자극성 세포주에 관한 것이다. 혼합된 세포 배양물과 자극성 세포주의 공동-배양으로부터 유래된 NK 세포 집단은 또한 몇몇 실시양태에서 제공된다. 혼합된 세포 배양물에서 NK 세포를 우선적으로 확장시키기 위한 자극성 세포주의 용도는 또한 몇몇 실시양태에서 제공된다.
Description
본 출원은 2017년 3월 27일에 출원된 미국 특허출원 제62/477,311호를 우선권으로 주장한다.
많은 질병의 발생 및 지속성은 악성 및 바이러스 감염된 세포를 포함하는 비정상 세포에 대한 불충분한 면역 반응을 특징으로 한다. 면역요법은 다양한 질병의 치료를 위해 환자의 면역 시스템의 사용 및 조작이다.
면역 요법(Immunotherapy)은 질병의 치료에 새로운 기술적 발전이 존재하며, 여기서 면역 세포는 질병 또는 손상된 세포를 특이적으로 확인하고 반응하는 특정 표적화 및/또는 이펙터 분자(effector molecules)를 발현하도록 조작된다. 이는 모든 세포가 영향을 받는 화학적 치료와 같은 보다 전통적인 접근과는 반대로 질병 또는 손상된 세포를 특이적으로 표적화 할 가능성으로 인해 약속된 발전을 나타내며, 상기 요구된 결과는 충분히 건강한 세포가 환자가 살 수 있도록 생존하는 것이다. 환자에게 자연 살해(Natural Killer, NK) 세포의 도입 전달(adoptive transfer)을 이용하는 면역 요법 접근은 현재 개발중에 있다. 그러나, 이러한 치료는 유전자 조작(genetic manipulation) 및 임상 적용에 적합한 다수의 ex vivo 순수한 NK 세포를 필요로 한다. 혼합된 세포 배양물로부터 NK 세포의 활성화 및 ex vivo 확장에 대한 방법 및 조성물(및 이의 용도)는 본원에 기재되어 있다.
다양한 조작된 세포 유형, DNA 작제물 및 NK 세포를 확장 및 활성화시키기 위한 방법이 본원에 제공된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 주요 조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC) Ⅰ 분자를 발현하지 않는 유전자-조작된 세포 집단이 제공되며, 상기 조작된 세포 집단과 면역 세포 집단의 공동-배양(co-culture)은 면역 세포의 적어도 하나의 서브집단의 활성화 및 확장을 야기한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 불멸성 세포(immortalized cell)로부터 유래된다. 예를 들어, 세포주는 배양 중에 불멸성 세포의 하나 이상의 특성을 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 자연적으로 불명성인 세포주(예를 들어, 줄기 세포주)로부터 유래된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 불멸화된(예를 들어, 암 세포) 라인으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 조작을 통해 불멸화된(예를 들어, 텔로머라아제(telomerase) 발현을 변경하도록 유전자 조작된) 세포로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 암으로부터 유래된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 NK 세포의 활성화 및/또는 확장을 촉진 및/또는 향상시키는 하나 이상의 막-결합된 인자를 발현하도록 변형된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포는 막-결합된 인터루킨-15(mbIL15)를 발현한다. 추가적인 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 추가 또는 mbIL15 대신에, 막-결합된 4-1BB 리간드(4-1BBL)를 발현하도록 변형된다. 추가 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 추가, 또는 mbIL15, 4-1BBL, 및/또는 활성화/확장 촉진 인자 대신에 면역 세포 활성화를 자극하는 적어도 하나 이상의 추가적인 막 결합된 인터루킨을 발현하도록 변형된다.
일부 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 mbIL15를 발현하는 적어도 제1 복수의 세포 및 4-1BBL을 발현하는 제2 복수의 세포를 포함하여, 전체적으로 mbIL15 및 4-1BBL을 발현한다. 다른 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 mbIL15 및 4-1BBL을 발현하는 복수의 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 mbIL15를 발현하는 일부 세포, 4-1BBL을 발현하는 일부 세포 및 모두를 발현하는 일부 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다른 리간드 및/또는 활성화 인자는 추가 또는 mbIL15 및/또는 4-1BBL 대신에 추가적으로 발현된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단에 의해 발현된 mbIL15는 서열번호 1로 표시되는 서열을 포함하는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단에 의해 발현된 4-1BBL은 서열번호 13으로 표시되는 서열을 포함하는 핵산 서열에 의해 코딩된다.
실시양태에 따라, 각각의 막 결합된 분자는 막전위 도메인(transmembrane domain)에 커플링된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간 CD8α의 막전위 도메인은 분자를 막에 링크하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간 CD8α의 막전위 도메인은 서열번호 18로 표시되는 서열을 포함한다. 실시양태에 따라, 다른 막전위 도메인이 또한 사용되며, 예를 들어, 세포 막 내에 또는 이를 가로질러 존재하는 것으로 알려진 다른 수용체 또는 신호 도메인(선택적으로 절단)이 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 K562 세포, Wilms 종양 세포주(Wilms tumor cell line) HFWT, 자궁 내막 종양 세포주(endometrial tumor cell line) HHUA, 흑색종 세포주(melanoma cell line) HMV-II, 간 모세포종 세포주(hepatoblastoma cell line) HuH-6, 폐 소세포성폐암 세포주(lung small cell carcinoma cell lines) Lu-130 또는 Lu-134-A, 신경모세포종 세포주(neuroblastoma cell lines) NB19 또는 NB69, 배아 암종 고환 세포주(embryonal carcinoma testis cell line) NEC14, 자궁경부암 세포주(cervical carcinoma cell line) TCO-2, 및 신경모세포종 세포주(neuroblastoma cell line) TNB1로 이루어진 군에서 선택된 세포주로부터 유래된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 전체 집단은 두 개 이상의 상기 세포주(또는 다른)로부터 유래되고 조함되어 NK 세포와 같은 면역 세포의 예상치못하게 향상된 활성화/확장을 가능하게 하는 세포 집단을 생성한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 MHC II 분자의 발현이 결핍되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 K562 세포로부터 유래된다.
실시양태에 따르면, 본원에 기재된 바와 같이 조작된 세포 집단은 하나 이상의 인터루킨 분자를 발현한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인터루킨은 IL12A 또는 이의 단편을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IL2A는 서열번호 3으로 표시되는 서열(또는 이의 단편)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 인터루킨은 IL12B 또는 이의 단편을 포함한다. 하나의 실시양태에서 상기 IL12B는 서열번호 6으로 표시되는 서열(또는 이의 단편)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인터루킨은 IL12A 및 IL12B, 또는 이의 단편을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 상기 IL12A 및 IL12B는 폴리뉴클레오티드에서 A-B, B-A, A-B-A-B, A-B-B-A, B-A-A-B 배양으로 이중, 삼중 또는 더 큰 반복으로 배향될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단읕 막 결합된 IL18(mbIL18) 또는 이의 단편을 추가로 발현한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IL18은 서열번호 8로 표시되는 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 막 결함된 IL21(mbIL21) 또는 이의 단편을 추가로 발현한다. 하나의 실시양태에서, 상기 IL21을 서열번호 10으로 표시되는 서열 또는 이의 단편을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 세포는 막 결합된 IL22(mbIL22) 또는 이의 단편을 발현한다. 하나의 실시양태에서, 상기 IL22는 서열번호 12로 표시되는 서열 또는 이의 단편을 포함한다. 상기 기재된 바와 같이, 다양한 인터루킨의 조합은 다양한 조합, 반복, 삼중 등으로 발현될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드에서 발현의 반복된 패턴은 NK 세포의 예상치 못하게 향상된 활성화 및/또는 확장을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포는 막 결합된 항-CD3 항체(mbα-CD3), 이의 항체 단편, 또는 scFv를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 mbα-CD3는 모노클로날 항체이다. 이러한 몇몇 실시양태에서, 상기 mbα-CD3는 서열번호 15의 CD3 엡실론(epsilon)의 핵산 서열 내의 에피토프를 표적으로 한다. 추가적인 실시양태에서, 상기 mbα-CD3는 scFv이다. 하나의 실시양태에서, 상기 scFv는 서열번호 17로 표시되는 서열을 포함한다.
하기에 더 상세하게 설명된 바와 같이, 본원에 기재된 임의의 조작된 세포 집단과 면역세포를 포함하는 혈액 샘플을 공동-배양하는 것을 포함하는 면역 세포를 확장시키는 방법이 또한 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포이다.
몇몇 실시양태에 따르면, 이는 암 세포로부터 유래된 유전자-조작된 세포 집단을 제공하며, 상기 조작된 세포 집단은 하나, 둘 또는 그 이상, 막-결합된 인터루킨-15(mbIL15), 막-결합된 4-1BB 리간드(4-1BBL)로 변형되고, 면역 세포 활성화를 자극하는 적어도 하나 이상의 추가적인 막-결합된 인터루킨을 발현하도록 변형되고, 상기 조작된 세포 집단과 면역 세포의 집단의 공동-배양(co-culture)은 면역 세포의 적어도 하나의 서브집단의 활성화 및 확장을 야기한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 유전자-조작된 세포 집단은 주요 조직 적합성 복합체(MHC) Ⅰ 분자를 발현하지 않는다.
또한 몇몇 실시양태에서 제공된 것은 주요 조직 적합성 복합체(MHC) I 분자, 암 세포로부터 유래된 조작된 세포 집단, mbIL15, 4-1BBL, 면역 세포 활성화를 자극하는 막 결합된 항-CD3 항체(mbα-CD3)를 발현하도록 변형된 조작된 세포 집단을 발현하지 않는 유전자-조작된 세포 집단이며, 조작된 세포 집단과 면역 세포 집단의 공동-배양은 면역 세포의 적어도 하나의 서브집단의 활성화 및 확장을 야기한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포는 IL12, 또는 이의 단편을 포함하는 추가적인 막-결합된 인터루킨을 발현하도록 변형된다. 하나의 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL12A는 서열번호 4로 표시되는 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL12A는 서열번호 4로 표시되는 서열을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추가적인 막-결합된 인터루킨은 IL12B 또는 이의 단편을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL12B는 서열번호 6으로 표시되는 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL12B는 서열번호 6으로 표시되는 서열을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 추가적인 막 결합된 인터루킨은 막 결합된 IL12A 및 막 결합된 IL12B 또는 이의 단편을 포함한다. 추가적으로, 조작된 세포의 임의의 이러한 실시양태에서 막 결합된 IL18(mbIL18), 또는 이의 단편의 발현을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL18은 서열번호 8로 표시되는 서열을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL18은 서열번호 8로 표시되는 서열을 갖는다. 여전히 추가적인 실시양태에서, 상기 조작된 세포는 막 결합된 IL21(mbIL21), 또는 이의 단편을 발현한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL21은 서열번호 10으로 표시되는 서열 또는 이의 단편을 갖는다. IL21과 조합 또는 단독으로, 몇몇 실시양태는 막 결합된 IL22(mbIL22), 또는 이의 단편을 발현하는 조작된 세포를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 막 결합된 IL22는 서열번호 12로 표시되는 서열 또는 이의 단편을 갖는다.
추가적으로, 몇몇 실시양태는 막 결합된 항-CD3 항체(mbα-CD3), 항체 단편 또는 이의 단일 사슬 단편 가변(scFv) 작제물을 발현하는 조작된 세포를 제공한다. 하나의 실시양태에서, 상기 mbα-CD3는 모노클로날 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 mbα-CD3는 T 세포 수용체의 CD3 부분의 핵산 서열 내의 에피토프를 표적으로 한다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, CD3 수용체의 감마 서브유닛(gamma subunit), 엡실론(epsilon) 또는 하나 이상의 델타(delta)는 막 결합된 항-CD3 항체에 의해 표적화된다. 하나의 실시양태에서, 서열번호 15의 CD3 수용체 엡실론 서브집단유닛은 상기 조작된 세포로 발현된 막 결합된 항체에 의해 표적화 된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 mbα-CD3는 scFv이다. 하나의 실시양태에서, 상기 scFv는 서열번호 17로 표시되는 서열을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성된다. 하나의 실시양태에서, 상기 scFv는 서열번호 17로 표시되는 서열을 갖는다.
추가적으로, 몇몇 실시양태에서, IL15에 대한 높은 친화도를 갖는 IL15 수용체의 알파 서브유닛을 발현하도록 조작된 자극 세포가 제공되며, 상기 세포의 표면상에 가용성 IL15를 감싸고 존재할 수 있게 한다. 실시양태에 따라, 임의의 추가적인 인터루킨 또는 항체의 조합은 또한 NK 세포의 예상치 못한 우수한 확장 및 활성화를 제공하는 자극 세포의 모듈 조작(modular engineering)을 필수적으로 가능하게 하는데 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서 상기 조작된 세포 집단은 이에 제한되지는 않으나, 하기의 세포주를 포함한다: K562 세포, Wilms 종양 세포주 HFWT, 자궁 내막 종양 세포주 HHUA, 흑색종 세포주 HMV-II, 간 모세포종 세포주 HuH-6, 폐 소세포성폐암 세포주 Lu-130 또는 Lu-134-A, 신경모세포종 세포주 NB19 또는 NB69, 배아 암종 고환 세포주 NEC14, 자궁경부암 세포주 TCO-2, 및 신경모세포종 세포주 TNB1. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포는 MHC II 분자의 발현이 결핍된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포는 K562 세포로부터 유래된다.
실시양태에 따라, 상기 막 결합된 분자는 막전위 도메인에 커플링됨으로서 세포 표면에 결합될 수 있는 능력이 부여된다. 상기 용어 “막전위(transmembrane)”는 이의 일반적인 의미를 가지며 세포막에 포매된 폴리펩타이드(예를 들어, 도메인)의 최소 부위를 의미해야 한다. 추가적인 실시양태에서, 적어도 하나 이상의 막 결합된 분자는 단일 막전위 도메인에 커플링될 수 있다. 추가적으로, 몇몇 실시양태에서, 막 결합된 분자의 다중 유형 또는 다중 카피는 막전위 도메인에 커플링될 수 있다. 추가적으로, 몇몇 실시양태에서, 막전위 도메인의 다중 유형 또는 다중 카피는 막 결합된 분자에 커플리될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 막 결합된 분자는 인간 CD8α의 막전위 도메인에 커플링된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간 CD8α의 막전위 도메인은 서열번호 18로 표시되는 서열을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 인간 CD8α의 막전위 도메인은 서열번호 18로 표시되는 서열을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15는 서열번호 1로 표시되는 핵산에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mb4-1BBL은 서열번호 13으로 표시되는 핵산에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15는 서열번호 1로 표시되는 서열을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mb4-1BBL은 서열번호 13으로 표시되는 서열을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나, 구성되는 핵산 서열에 의해 코딩된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에서 제공된 조작된 세포 집단은 면역 세포의 확장 및/또는 활성화에 적합하다. 본원에 사용된 바와 같이, 세포의 “확장(Expansion)”은 이의 일반적인 의미를 가지며, 동일하거나 동일하지 않을 수 있는 초기 세포 집단으로부터 특징적인 세포 유형 도는 세포 유형의 수의 증가를 의미한다. 확장에 사용된 초기 세포는 확장으로부터 생성된 세포와 같을 필요는 없다. 예를 들어 상기 확장된 세포는 초기 조작된 세포 집단의 성장 및 분화에 의해 생성될 수 있다. 면역 세포의 “활성화(Activation)”는, 본원에 사용된 바와 같이, 당업자에게 공지된 상응하는 세포의 면역 기능을 측정 가능한 수준으로 반응하고 나타내는 면역 세포의 능력을 의미한다. 면역 세포의 활성을 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이, “면역 세포(immune cell)”는 이의 일반적인 의미를 가지며, B 세포라고도 불리는 B 림프구(B lymphocytes), T 세포라고도 불리는 T 림프구(T lymphocytes), 자연 살해(natural killer, NK) 세포, 림포카인 활성화 킬러(lymphokine-activated killer, LAK) 세포, 단핵구(monocytes), 대식세포(macrophages), 호중구(neutrophils), 과립구(granulocytes), 비만 세포(mast cells), 혈소판(platelets), 랑게르한스 세포(Langerhans cells), 줄기 세포(stem cells), 수지상 세포(dendritic cells), 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 종양-침윤(tumor-infiltrating, TIL) 세포, 하이브리도마(hybridoma)를 포함하는 유전자 변형된 면역 세포, 약물 변형된 면역 세포, 및 상기 세포 유형의 유도체, 전구체(precursors), 또는 전구세포(progenitors)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 분석될 수 있는 면역 시스템의 임의의 세포를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 확장된 및/또는 활성화된 면역 세포는 NK 세포이다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “자연 살해 세포(Natural Killer Cells, NK cells)”은 이의 일반적인 의미를 가지며 바이러스 감염된 세포에 대한 빠른 방을 제공하고 형질전환된 세포에 반응하는 면역 시스템의 세포독성 림프구의 유형을 의미한다. 일반적으로, 면역 세포는 감염된 세포의 표면에 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 존재하는 병원체로부터 펩타이드를 검출하여, 사이토카인 방출을 유발하고 용해 또는 아포토시스를 일으킨다. 그러나, NK 세포는 병원체로부터의 펩티드가 MHC 분자에 존재하는지에 관계없이 스트레스 받은 세포를 인식할 수 있는 능력이 있어서 독특하다. 일부 양태에서, 상기 NK 세포는 포유동물 NK 세포이다. “포유동물(mammalian)” 또는 “포유류(mammals)”의 예는 영장류(예를 들어, 인간), 개과(canines), 고양이과(felines), 설치류(rodents), 돼지류(porcine), 반추 동물(ruminants) 등을 포함한다. 특정한 예는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 토끼, 기니피그, 랫 및 마우스를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 포유동물 NK 세포는 인간 NK 세포이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 확장 및/또는 활성화는 본원에 제공된 조작된 세포 집단 중 하나와 NK 세포를 포함하는 말초 혈액 샘플과 같은 혈액 샘플을 공동-배양하는 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 조작된 세포 집단은 mbIL15를 코딩하는 제1 작제물을 세포에 형질도입하여, 제1 형질도입된 세포 집단을 생성하는 단계, 상기 제1 형질도입된 세포 집단을 확장시키는 단계, 4-1BBL을 코딩하는 제2 작제물을 상기 제1 형질도입된 세포 집단에 형질도입하여, 제2 형질도입된 세포 집단을 생성하는 단계, 면역 세포를 자극할 수 있는 적어도 하나 이상의 추가적인 분자를 코딩하는 제3 작제물을 상기 제2 형질도입된 세포 집단에 형질도입하여, 제3 형질 도입된 세포 집단을 생성하는 단계; 및 상기 제3 형질도입된 세포 집단을 확장시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 조작된 세포 집단은 mbIL15를 코딩하는 제1 작제물, 4-1BBL을 코딩하는 제2 작제물, 및 면역세포를 자극할 수 있는 적어도 하나 이상의 추가 분자를 코딩하는 제3 작제물로 세포 집단에 동시에 형질 도입함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 본원에 제공된 조작된 세포 집단은 mbIL15, 4-1BBL, 및 면역세포를 자극할 수 있는 적어도 하나 이상의 추가 분자를 코딩하는 단일 작제물을 세포 집단에 형질 도입함으로써 제조될 수 있다.
추가로, 몇몇 실시양태에서, 조작된 세포 집단은 mbIL15, 4-1BB, 및 mbIL12A, mbIL12B, mbIL18, mbIL21, mbIL22, 및 mbα-CD3 또는 이의 단편 중 하나 이상을 코딩하는 작제물을 세포에 형질 도입하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 조작된 세포 집단을 제조하는데 사용하기 위하여, mbIL15를 코딩하는 핵산, 4-1BBL을 코딩하는 핵산, mbIL12A를 코딩하는 핵산, mbIL12B를 코딩하는 핵산, mbIL18을 코딩하는 핵산, mbIL21을 코딩하는 핵산, mbIL22를 코딩하는 핵산, 및 mbα-CD3을 코딩하는 핵산을 포함하는 그룹으로부터 적어도 3개 이상을 포함하는 복수의 핵산을 또한 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 복수의 핵산은 선택적으로 단일 작제물(예를 들어, 코딩되거나 작동적으로 링크됨)로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 복수의 핵산은 하나 이상의 작제물의 부분으로 구성된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15는 서열번호 1로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 4-1BBL은 서열번호 13으로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL12A는 서열번호 3으로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL23B는 서열번호 5로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL18은 서열번호 7로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL21은 서열번호 9 또는 이의 단편으로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL22는 서열번호 11 또는 이의 단편으로 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbα-CD3은 서열번호 16으로 코딩된다. 실시양태에 따라, 하나 이상의 복수의 핵산은 선택적으로 FLAG 태그(tag), HIS 태그, GFP 또는 다른 태그와 같은 태그 및/또는 당업자에게 알려진 마커를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 면역 세포 집단을 포함하는 말초 혈액 샘플을 수득하는 단계, 막-결합된 인터루킨-15(membrane-bound interleukin-15, mbIL15), 4-1BB 리간드(4-1BB ligand, 4-1BBL) 및 면역 세포 활성화를 자극하는 적어도 하나 이상의 추가적인 분자가 발현되도록 변형되고, MHCⅠ의 발현이 감소된 조작된 세포 집단에 혼합된 세포 집단을 접촉시키는 단계, 및 상기 면역 세포의 혼합된 집단의 NK 세포를 확장시키기에, 충분한 시간 동안 상기 혼합된 세포 집단과 조작된 세포를 공동-배양하여, 상기 NK 세포를 확장시키는 단계를 포함하는 NK 세포를 확장시키는 방법이 본원에서 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 선택적으로 공동-배양에 사용된 배지에 IL2를 첨가하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 선택적으로, 공동-배양 전 또는 후에 상기 혼합된 집단으로부터 T 세포를 제거하는 단계를 추가로 포함한다. NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 면역 세포 집단을 제거 및/또는 분리하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
하나의 실시양태에서, 주요 조직 적합성 복합체 Ⅰ 분자가 결핍된 K562 골수성 백혈병 세포 (myeloid leukemia cells)를 포함하는 변형된 세포주로서, 상기 K562 골수성 백혈병 세포는 막-결합된 인터루킨-15, 4-1BB 리간드, 및 막-결합된 항-CD3 항체를 발현하도록 유전적으로 변형된 세포주가 제공된다. 상기 용어 “유전적으료 변형된(genetically modified)” 및 “유전자 조작된(genetically engineered)”은 일반적인 의미를 가지며, 상호 교환가능하게 사용되며, 유기체 게놈(organism’s genome)의 적어도 한 부분의 하나이상의 양태를 조작하기 위해 생명 공학을 사용하는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 주요 조직 적합성 복합체 Ⅰ 분자가 결핍된 K562 골수성 백혈병 세포를 포함하는 변형된 세포주로서, 상기 K562 골수성 백혈병 세포는 막-결합된 인터루킨-15, 막-결합된 4-1BB 리간드, 및 적어도 하나 이상의 추가적인 막-결합된 인터루킨을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포주가 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 적어도 하나 이상의 추가 막-결합된 인터루킨은 인터루킨-12, 인터루킨-18, 및 인터루킨-12 및 인터루킨-18의 조합 중 하나 이상이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 변형된 세포는 막-결합된 항-CD3 항체를 추가로 포함한다. 이들 추가적으로 막 결합된 신호 분자의 조합은 몇몇 실시양태에서 사용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “신호 분자(signaling molecules)”는 일반적인 의미를 가지며, 인터루킨, CD3, 4-1BB 등을 포함하나 이제 제한되지는 않는다.
하나의 실시양태에서, 주요 조직 적합성 복합체 Ⅰ 분자가 결핍된 K562 골수성 백혈병 세포를 포함하는 변형된 세포주로서, 상기 K562 골수성 백혈병 세포는 막-결합된 인터루킨-15, 막-결합된 4-1BB 리간드, 막-결합된 항-CD3 항체 및 적어도 하나 이상의 추가적인 막-결합된 인터루킨을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포주가 제공된다.
본원에 기재된 임의의 변형된 세포주와 NK 세포 및 T 림프구를 포함하는 혼합된 세포 배양물을 배양함으로서 확장 및/또는 활성화된 NK 세포 집단이 본원에서 제공된다. 이러한 NK 세포 집단은 암 또는 감염성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있고/있거나 이러한 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 암 또는 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 활성화된 NK 세포와 같이, 본원에 기재된 조작된 세포 집단은 NK 세포의 활성화에 사용하기에 적합하다.
확장 및/또는 활성화된 NK 세포를 사용하여 질환을 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 암 또는 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 암(예를 들어, 고형 또는 현탁액인 종양) 또는 감염성 질환이 있는 개체에 확장된 면역 세포 집단을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 면역된 세포는 막-결합된 인터루킨-15(mbIL15) 및 막-결합된 4-1BB 리간드(4-1BBL)를 발현시키도록 변형된 조작된 세포 집단과 면역 세포를 공동-배양함으로서 확장되고, 상기 조작된 세포 집단은 면역 세포 활성화를 자극하는 적어도 하나 이상의 추가적인 막 결합된 인터루킨을 발현시키도록 변형되었다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공동-배양은 적어도 하나 이상의 면역 세포 서브집단(subpopulation of immune cells)의 활성화 및 확장을 야기하며, 상기 적어도 하나 이상의 면역 세포 서브집단이 상기 개체에 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 세포 집단은 암세포, 예를 들어 불멸화된 세포주로부터 유래된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 투여된 면역세포 서브집단은 NK 세포를 포함한다.
많은 질병의 기초가 되는 비정상 세포 (바이러스 감염 및 악성 세포 포함)의 출현 및 지속성은 상기 비정상 세포에 대한 불충분한 면역 반응에 의해 가능하다. 면역 요법의 목표는 예를 들어, 자연 살해 (NK) 세포와 같은 면역 세포의 손상 또는 질환 세포를 손상, 사멸 또는 억제하는 능력을 향상시키기 위해 환자의 면역 시스템의 반응을 개시 또는 증강시키는 것이다. 질환 또는 손상된 세포를 특이적으로 식별하고 반응하는 특정 표적화 및/또는 이펙터 분자로 조작된 면역 세포의 입양 전달은 특히 유망한 면역 요법 접근법(immunotheraphy approach)이다. 이 접근법의 하나의 변형은 키메라 수용체를 발현하도록 조작된 T 세포를 환자에게 투여하여 관심있는 비정상 세포의 표적화된 인식 및 파괴를 유도하는 것을 포함한다. 그러나, 이 접근법의 단점은 환자에서 이식-대-숙주-질환(graft-versus-host-disease)의 유도를 방지하기 위해 자가 세포(autologous cell)(또는 MHC-호환성 기증자 세포)의 사용을 선호할 수 있는 것이다. 추가로, 암 환자의 자가 T 세포(autologous T cell)의 검색 및 사용은 몇몇 잠재적으로 불리한 문제(adverse issue)를 제기한다. 그러나, NK 세포는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 자가 또는 기증자-유래 동종 이계 세포(donor-derived allogeneic cell)가 사용될 수 있다는 점에서 유리하다. NK 세포가 면역 세포 집단에서 전체 세포의 작은 분율을 나타내기 때문에, NK 세포 기반 면역 요법과 관련된 하나의 도전은 유전자 조작(genetic manipulation) 및 주입(infusion)을 위해 적절히 크고 충분히 순수한 (예를 들어, 다른 세포 유형이 없는) 양의 NK 세포를 얻는 것이다.
따라서, NK 세포-기반 면역 요법(NK cell-based immunotheraphy)에 사용하기 위한 NK 세포의 더 큰 확장에 대한 요구가 남아있다. 이와 같이, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 변형된 세포주를 면역 세포 시작 집단과 공동-배양으로부터 유래된 확장 및 활성화된 NK 세포 집단이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 면역 세포 시작 집단은 NK 세포 및 T 세포를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 세포 배양물에서 NK 세포를 우선적으로 확장시키는 방법이 제공되며, 이는 상기 혼합 세포 배양 물을 본원에 기재된 변형된 세포주와 공동 배양하는 것을 포함한다. 실시양태에 따라, 우선적인 확장은 다른 면역 세포와 비교하여 NK 세포의 2 배, 3 배, 5 배, 10 배 또는 그 이상으로의 확장을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 실시양태에서, 우선적 확장은 다른 면역 세포 유형의 확장보다 적어도 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 50% 이상인 NK 세포 확장을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 세포 배양물에서 NK 세포를 확장시키기 위해 본원에 기재된 임의의 변형된 세포주를 사용하는 방법이 또한 제공된다.
면역 세포 확장에 사용하기 위한 세포
몇몇 실시양태에서, 세포주는 확장될 면역 세포 집단과의 공동-배양에 사용된다. 이러한 세포주는 본원에서 "자극 세포(stimulatory cell)"를 의미하며, 이는 "피더 세포(feeder cells)"라고도 의미할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 면역 세포의 전체 집단이 확장되어야 하는 반면, 몇몇 실시양태에서, 선택된 면역 세포 서브집단이 우선적으로 확장된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, NK 세포는 다른 면역 세포 서브집단에 비해 우선적으로 확장된다. 일부 실시양태에서, 자극성 세포는 야생형 세포(wild type cells)이지만, 몇몇 실시양태에서, 상기 자극성 세포는 이들이 면역 세포를 확장 및/또는 활성화시키는데 특히 적합하도록 유전자 변형된다. 하기에 보다 상세하게 논의되는 바와 같이, 다양한 세포주는 유전자 변형을 처리하여 NK 활성화를 자극하는 특정 분자의 표면 발현을 초래할 수 있다. 특정 세포주는 예를 들어, NK 세포에 대한 억제 효과를 갖는 MHC I 분자를 발현하지 않는 NK 세포를 확장시키는 것이 특히 가능하다. 일부 실시양태에서, 상기 세포는 MHC I 발현이 완전히 결핍될 필요는 없지만, 야생형 세포보다 낮은 레벨에서 MHC I 분자를 발현할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 야생형 세포가 X 레벨에서 MHC를 발현하는 경우, 사용된 세포주는 X의 95% 미만, X의 90% 미만, X의 85% 미만, X의 80% 미만, X의 70% 미만, X의 50% 미만, X의 25% 미만, 및 열거된 것들 사이(및 포함하는)에서 임의의 발현 수준에서 MHC를 발현할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 세포는 불멸화된, 예를 들어, 암 세포주이다. 그러나, 몇몇 실시양태에서, 상기 자극성 세포는 1차 세포(primary cell)이다.
MHC I 발현이 결여되거나 감소된 세포 유형은, K562 세포, 특정 Wilm 's 종양 세포주(certain Wilm’s Tumor cell lines)(예를 들어, Wilms 종양 세포주 HFWT), 자궁 내막 종양 세포(endometrial tumor cells)(예를 들어, HHUA), 흑색종 세포(melanoma cells)(예를 들어, HMV-II), 간 모세포종 세포(hepatoblastoma cells)(예를 들어, HuH-6), 폐 소세포성 암종 세포(lung small cell carcinoma cells)(예를 들어, Lu-130 및 Lu-134-A), 신경 모세포종 세포(neuroblastoma cells)(예를 들어, NB19 및 NB69), 배아 암종 고환 세포 (embryonal carcinoma testis cells)(예를 들어, NEC14), 자궁 경부 암종 세포(cervical carcinoma cells, TCO-2), 신경 모세포종 세포(neuroblastoma cells)(예를 들어, TNB1), 721.221 EBV 형질 전환 된 B 세포주(EBV transformed B cell line) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 세포는 또한 감소된(또는 결핍된) MHC II 발현뿐만 아니라, 감소된(또는 결핍된) MHC I 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, MHC I 발현을 감소시키거나 녹아웃시키기 위해 이들 세포의 유전자 변형과 함께 컨쥬게이션에서, MHC 클래스 I 분자를 처음 발현할 수 있는 다른 세포주가 사용될 수 있다. 유전자 변형은 유전자 편집 기술(예를 들어, crispr/cas-9 시스템), 억제 RNA(예를 들어, siRNA) 또는 상기 세포의 표면 상에 MHC I 분자의 발현을 방해 및/또는 감소시키는 다른 분자 방법을 사용하여 달성할 수 있다. 추가적으로, 또는 대안적으로, MHC I 분자와의 결합 또는 다른 상호작용을 블로킹하기 위한 다른 접근법이 사용될 수 있다 (예를 들어, 항체 블로킹(blocking antibodies), 간섭 리간드(interfering ligands) 등).
몇몇 실시양태에서, 확장/자극된 자극 세포 대 세포의 특정 비율이 사용된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 자극성 세포:“표적(target)” 세포는 약 5:1의 비율이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 1:1 비가 사용되는 반면, 추가 실시양태에서 약 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:1,000, 1:10,000, 1:50,000, 1:100,000, 100,000:1, 50,000:1, 10,000:1, 1,000:1, 100:1, 50:1, 20:1, 10:1 및 엔드포인트를 포함하여 상기 열거된 것 사이에서 임의의 비의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포 유형의 조합이 사용되며 (예를 들어, 하나 이상의 추가 세포 유형을 갖는 K562), 그 결과로 NK 세포의 활성화 및/또는 확장이 임의의 단일 세포 유형 단독의 사용으로 달성될 수 있는 것보다(예를 들어, 세포 유형 사이의 상승 작용의 결과로서) 더 크다. 일부 실시양태에서, MHC I 발현은 조합하여 사용되는 각각의 세포주에서 반드시 감소 및/또는 부존재할 필요는 없다. 일부 실시양태에서, 요구된 면역 세포 집단의 확장 및 활성화를 최대화하기 위해 조합에서 하나의 세포 유형 대 다른 세포 유형의 상대적인 빈도(relative frequency)를 변화시킬 수 있다. 예를 들어, 2 개의 세포 집단이 사용되는 경우, 상대적인 빈도는 1:10, 1:20, 1:50, 1:100, 1:1,000, 1:10,000, 1:50,000, 1:100,000, 100,000:1, 50,000:1, 10,000:1, 1,000:1, 100:1, 50:1, 20:1, 10:1 및 엔드포인트를 포함하여 상기 열거된 것 사이에서 임의의 비의 범위일 수 있다.
하기에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 특정 자극 분자(예를 들어, 인터루킨, CD3, 4-1BBL 등)는 면역 세포 확장 및 활성화(예를 들어, 자극 세포)를 촉진하는 세포 상에서 또는 그에 의해 발현될 수 있다. 그러나, 몇몇 실시양태에서, 면역 세포 확장을 촉진시키기 위해 세포와 함께 컨쥬게이션 또는 세포 대신에, 고체 지지체가 사용된다. 예를 들어, 고체 지지체는 금속, 유리, 플라스틱, 중합체 물질, 입자(예를 들어, 비드 또는 마이크로스피어(microspheres)) 및/또는 지질(천연 또는 합성)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표면에 분자가 부착될 수 있는 표면이다. 일부 실시양태에서, 요구된 면역 세포 집단의 확장을 용이하게 하기 위해 배양 배지 내로, 본원에 기재된 바와 같이, 자극 분자를 용출시킬 수 있는 조성물이 사용된다.
자극 분자
상기에서 간략하게 논의된 바와 같이, 특정 분자는 면역 세포의 확장을 촉진한다. 실시양태에 따라, 상기 자극 분자, 또는 분자는 면역 집단을 확장시키도록 사용되는 자극 세포의 표면에서 발현될 수 있는 반면, 일부 실시양태에서 상기 자극 세포는 하나 이상의 자극 분자를 배양 배지 내에서 발현시키고 분비하도록 조작될 수 있다. 또 다른 추가적인 실시양태에서, 하나 이상의 자극 분자가 세포 배양 배지를 보충하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 면역 세포 집단은 비교적 균일하게 확장된다(예를 들어, 특정 서브집단이 우선적으로 확장되지 않음). 일부 실시양태에서, 모든 면역 세포 집단의 확장 후, 요구된 서브집단이 추가로 사용하기 위해 선택적으로 분리된다(예를 들어, NK 세포는 T 세포에서 분리되거나 그 반대). 몇몇 실시양태에서, NK 세포와 같은 특정한 특이적 면역 세포 서브집단이 우선적으로 확장된다.
몇몇 실시양태에서, 막 결합된 분자를 발현하기 위해 자극 세포주를 조작하기 위한 일반적인 작 제물은 막 결합된 분자, 막 결합된 분자를 코딩하는 핵산 서열, 선택적 링커 및 막전위 도메인의 발현을 궁극적으로 유도하는 신호 펩티드를 사용한다. 이러한 일반적인 작제물은 주어진 막 결합된 분자를 발현하는 복잡성(complexity), 크기 또는 능력에, 적어도 부분적으로 기초하여 실시양태에 따라 달라질 수있다.
일부 실시양태에서, 인터루킨 15(IL15)는 NK 세포의 확장을 촉진시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL15는 자극 세포 상에 막 결합되어 있다(본원에서 "mbIL15"로 지칭됨). 일부 실시양태에서, IL15는 막전위 분자 또는 내재성 막 단백질(integral membrane protein)에 커플링되거나 컨쥬게이트되는 것에 의해서 막 결합된다. 몇몇 실시양태에서, CD8α의 막전위 도메인이 사용된다(서열번호 18). 일부 실시양태에서, 야생형(예를 들어, 전장(full-length)) IL15는 자극 세포상에서 또는 자극성 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL15는 전장 IL15와 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어도 95% 이상 상동성이다. 일부 실시양태에서, 절단된 형태의 IL15가 사용된다. 일부 실시양태에서, mbIL15는 서열번호 1로 표시되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15는 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 1 또는 2로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 유지되거나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 활성을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 자극 세포는 IL15 수용체의 전부 또는 일부를 발현하도록 조작된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 IL15 수용체의 일부는 IL15 수용체의 기능적 일부분이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 자극 세포는 IL15 수용체 알파 서브 유닛(IL15 receptor alpha subunit)을 발현하도록 조작된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 세포는 가용성 IL15를 생성하거나 생성하도록 조작(예를 들어, 분비)된다. 이에 의해 상기 가용성 IL15는 자극 세포에 의해 발현된 이의 수용체에 결합하고 이어서 내재화되고(예를 들어, 엔도사이토시스) 다른 세포에 존재할 수 있다. 본질적으로, 일부 실시양태에서, 조작된 mbIL15를 발현하도록 자극 세포를 조작하는 대신에, 상기 자극 세포는 IL15 수용체 알파 서브유닛을 발현시키도록 조작될 수 있고, 이는 IL15에 결합하여(남아있는 IL15 수용체 CD122 및 CD132 서브유닛의 부존재의 경우), 이를 세포 표면 상에 제시하여 mbIL15에 대한 대안적인 방식으로 IL15 발현을 초래한다.
일부 실시양태에서, 인터루킨 12A(IL12A) 및/또는 12B(IL12B)는 NK 세포의 확장을 용이하게 하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL12는 자극 세포(본원에서 “mbIL12”를 의미함) 상에 막 결합되어 있다. 일부 실시양태에서, IL12A 및 IL12B의 조합이 사용된다(본원에서 “IL12A/IL12B”, 및 막 결합된 경우 “mbIL12A/12B”). 일부 실시양태에서, IL15는 막전위 단백질 또는 내재성 막 단백질에 커플링되거나 컨쥬게이트되어 막 결합된다. 몇몇 실시양태에서, CD8α의 막전위 도메인이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 야생형(예를 들어 전장(full-length)) IL12A 및/또는 12B는 자극 세포상 또는 자극 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, IL12A 및/또는 12B는 각각 전장 IL12A 또는 12B와 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어도 95% 이상의 상동성이다. 일부 실시양태에서, IL12A 및/또는 12B의 절단된 형태가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL12A는 서열번호 3으로 표시되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL12A는 서열번호 4로 표시되는 아미노산에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 3 또는 4로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 활성을 유지한다. 몇몇 실시양태에서, mbIL12B는 서열번호 5로 표시되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL12B는 서열번호 6으로 표시되는 아미노산에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 5 또는 6으로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 활성을 유지한다. 일부 실시양태에서, IL12A 및 IL12B의 혼합물이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, IL12A:IL12B의 특정 발현 비, 예를 들어, 1:10, 1:100, 1:1000, 1:10,000, 10,000:1, 1000:1, 100:1, 10:1 및 엔드포인트를 포함하여 상기 열거된 것 사이에서 임의의 비가 사용된다. 일부 실시양태에서, IL12A 및 IL12B는 예를 들어, 융합 단백질(fusion protein)으로서 발현된다. 일부 실시양태에서, 단편, 또는 IL12A의 단편은 단편, 또는 IL12B의 단편과 컨쥬게이션하여 발현된다. 몇몇 실시양태에서, 자극 세포에서 IL12(A 및/또는 B)의 발현은 상기 확장된 세포의 표현형(phenotype) 및 기능에 영향을 미치는 능력을 세포에 부여한다. 다시 말해서, IL12A 및/또는 B의 발현(단독 또는 본원에 기재된 다른 자극 분자와의 조합)은 몇몇 실시양태에서, NK 세포 서브집단의 선택적 확장을 야기한다. 몇몇 실시양태에서, 특정 서브 집단은 NK 세포의 특정 표현이 특히 효과적인 특정한 치료 효과에 유리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인터루킨 18(IL18)은 NK 세포의 확장을 촉진시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL18은 자극 세포(본원에서 “mbIL18”을 의미함)에 막 결합되어 있다. 일부 실시양태에서, IL18는 막전위 분자 또는 내재성 막 단백질과 커플링되거나 컨쥬게이트되어 막 결합된다. 몇몇 실시양태에서, CD8α의 막전위 도메인이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 야생형(예를 들어, 전장) IL18은 자극 세포 상에서 또는 자극 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL18은 전장 IL18과 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어도 95% 이상의 상동성이다. 일부 실시양태에서, IL18의 절단된 형태가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL18은 서열번호 7로 표시되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL18은 서열번호 8로 표시되는 아미노산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 7 또는 8의 하나 이상의 추가 분자를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 분자를 갖거나 유지한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 세포에서 IL18의 발현은 확장된 세포의 표현형 및 기능에 영향을 미치는 능력을 세포에 부여한다. 다시 말해서, IL18의 발현(단독 또는 본원에 기재된 다른 자극 분자와의 조합)은 몇몇 실시양태에서 NK 세포 서브 집단의 선택적 확장을 야기한다. 몇몇 실시양태에서, 특정 서브집단은 NK 세포의 특정 표현형이 특히 효과적인 경우 특정한 치료 영향에 유리할 수 있다.
일부 실시양태에서, 인터루킨 21(IL21)은 NK 세포의 확장을 촉진시기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL21은 자극 세포상에 막 결합된다(본원에서 “mbIl21”을 의미함). 일부 실시양태에서, 상기 IL21은 막전위 분자 또는 내재성 막 단백질에 커플링되거나 컨쥬게이트되어 막 결합된다. 몇몇 실시양태에서, CD8α의 막전위 도메인이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 야생형(예를 들어, 전장) IL21은 자극 세포 상 또는 자극 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 Il21은 전장 IL21과 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어도 95% 이상이 상동성이다. 일부 실시양태에서, IL21의 절단된 형태가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, NK 세포를 자극하는데 사용되는 mbIL21은 서열번호 9로 표시되는 핵산 서열로부터 유래된다. 본원에 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 상기 CD8α 막전위 도메인은 자극 세포의 막에 서열번호 9의 IL21(또는 이의 단편)을 고정시키기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, NK 세포를 자극하는데 사용되는 mbIL21은 서열번호 10의 아미노산 서열로부터 유래된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 9 또는 10으로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 강화된 자극 활성을 갖거나 유지한다.
일부 실시양태에서, 인터루킨 22(IL22)는 NK 세포의 확장을 촉진시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL22는 자극 세포상에 막 결합된다(본원에서 “mbIL22”를 의미함). 일부 실시양태에서, IL22는 막전위 분자 또는 내재성 막 단백질에 커플링되거나 컨쥬게이트되어 막 결합된다. 몇몇 실시양태에서, CD8α의 막전위 도메인이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 야생형(예를 들어, 전장) IL22는 자극 세포 상에서 또는 자극 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 IL22는 전장 IL22와 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어도 95% 이상 상동성이다. 일부 실시양태에서, 절단된 형태의 IL22가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL22는 서열번호 11로 표시되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL22는 서열번호 12로 표시되는 아미노산 서열에 의해 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 11 또는 12로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 활성을 갖거나 유지한다.
일부 실시양태에서, 4-1 BB 리간드(4-1BBL)은 면역 세포의 확장을 촉진시키기 위해 사용된다. 4-1 BBL은 4-1BB, T 세포에서 이의 수용체와 상호작용하는 세포외 도메인(extracellular domain)을 가지며, 생존, 증식 및 분화에 대한 T 세포 공동-자극 신호(co-stimulatory signal)를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 야생형(예를 들어, 전장) 4-1BBL은 자극 세포 상에서 또는 자극 세포에 의해 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 4-1BBL은 막전위 단백질 또는 내재성 막 단백질에 커플링되거나 컨쥬게이트이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 4-1 BBL은 전장 4-1BBL과 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어고 95% 이상 상동성이다. 일부 실시양태에서, IL18의 절단된 형태가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, mb4-1BBL은 서열번호 13으로 표시되는 핵산 서열에 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, mb4-1BBL은 서열번호 14포 표시되는 아미노산 서열에 코딩된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 분자는 서열번호 13 또는 14로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 활성을 갖거나 유지한다.
일부 실시양태에서, 항-CD3 항체(anti-CD3 antibody)는 면역 세포의 확장을 촉진시키기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 상기 항-CD3 항체는 자극 세포 상에 막 결합된다(본원에서 “mbantiCD3” 또는 “mbα-CD3”를 의미함). 몇몇 실시양태에서, 전장 항-CD3 항체는 자극 세포에서 발현된다. 일부 실시양태에서, 상기 항-CD3 항체는 단일 사슬 단편 가변 영역(single chain fragment variable region, scFv)단편을 포함한다. 실시양태에 따라, 상기 항체는 모노클로날(monoclonal) 또는 폴리클로날(polyclonal)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 항-CD3 항체는 Fab’, F(ab’)2, 단일 도메인 항체(예를 들어, 디아바디(diabody), 나노바디(nanobody))로부터 선택된 다양한 항원 단편 및/또는 융합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체는 무로모납-CD3(muromonab-CD3), 오텔릭시주맙(otelixizumab), 테플리주맙(teplizumab) 및 비실리주맙(visilizumab)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 항체는 하나 이상의 무로모납-CD3, 오텔릭시주맙, 테플리주맙 및 비실리주맙과 적어도 70% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 80% 이상, 적어도 85% 이상, 적어도 90% 이상, 적어도 95% 이상 상동성이다. 몇몇 실시양태에서, T 세포 수용체의 CD3 부분의 하나 이상의 서브 유닛에 결합하는 항체는 자극 세포에 의해 발현된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 발현된 항체는 감마, 엡실론, 또는 델타 CD3 서브유닛에 대해 지시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 자극 세포에 의해 발현된 항체는 서열번호 15의 CD3 엡실론 핵산 서열로부터 유래된 에피토프(epitope)에 대해 지시된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항-CD3 항체는 단일 사슬 단편 가변영역(single chain fragment variable, scFv)이다. 몇몇 실시양태에서, mbantiCD3 scFv는 서열번호 16으로 표시되는 핵산 서열에 의해 코딩된다. 이러한 일부 실시양태에서, 상기 항체는 서열번호 17로 표시되는 아미노산 서열을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 자극 분자는 서열번호 16 또는 17로부터 하나 이상의 추가 돌연변이를 가질 수 있으나, 일부 실시양태에서, 향상된 자극 활성을 갖거나 유지한다.
몇몇 실시양태에서, K562 세포와 같은 자극 세포는 다양한 자극 세포의 조합을 발현하도록 유전자 변형된다. 실시양태에 따라, 본원에 기재된 자극 부자의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL 및 mbα-CD3는 자극 세포 상에서 공동-발현된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL 및 mbIL12A/12B는 자극 세포 상에서 공동-발현된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL 및 mbIL18은 자극 세포 상에서 공동-발현된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL, mbIL18, 및 mbIL12A/12B는 자극 세포상에서 공동-발현된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL, mbIL12A/12B 및 mbantiCD3는 자극 세포 상에서 공동-발현된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL, mbIL18 및 mbantiCD3는 자극 세포 상에서 공동-발현된다. 몇몇 실시양태에서, mbIL15, 4-1BBL, mbIL12A/12B, mbIL18 및 mbantiCD3는 자극 세포 상에서 공동-발현된다. 일부 실시양태에서, mbIL21 및/또는 mbIL22는 상기 열거된 임의의 자극 분자에 추가하거나 대신하여 발현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 분자들 각각은 개별 플라스미드로 형질 감염을 통해 자극 세포에서 발현된다, 대안적으로, 두 개 이상의 자극 분자는 단일 플라스미드로 코딩될 수 있다.
실시양태 및 해당 자극 분자에 따라, 자극 분자는 면역 세포 집단과의 공동-배양 과정 동안 특정 시간에 발현될 수 있다. 예를 들어, 본질적으로 발현되는 대신에, 하나 이상의 마커는 유도성 또는 달리 조절 가능한 프로모터의 조절 하에 있을 수 있다. 이와 같이, 트리거링 분자(triggering molecule) 또는 자극이 원하는 시간에 공동-배양에 첨가될 수 있어, 확장 및 활성화 프로토콜 동안에 특정 포인트에서 원하는 자극 분자의 발현을 초래할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “유도성 프로모터(inducible promotor)” 및 “조절 가능한 프로모터(regulatable promotor)”는 이들의 통상적인 의미를 가지며, 특정 생물학적 또는 비생물학적 요인의 존재에 의해 조절(예를 들어, 자극 또는 억제)되는 전사 활성(transcriptional activity)인 프로모터를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “트리거링 분자(triggering molecule)” 또는 “트리거링 자극(triggering stimulus)”은 이들의 일반적인 의미를 가지며, 높거나 낮은 배양 온도에서 작용하는 알코올, 테트라사이클린(tetracycline), 스테로이드(steroids), 금속(metal) 및 다른 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는 유도성 또는 조절 가능한 프로모터에 작용하는 화학적 또는 물리적 물질 또는 조건을 의미한다. 추가로, 자극 분자의 조절 가능한 발현은 배양 과정 동안 특정한 자극 분자의 발현을 감소 및/또는 제거하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시양태는 예를 들어 NK 세포가 이러한 신호에 특히 민감한 경우에 활성화 및 확장 프로세스 동안 시점에 특정 자극을 제공하는 것으로서, NK 세포와 같은 면역 세포의 특정 서브집단의 우선적인 확장을 촉진할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 접근은 예상치 못한 강력한 NK 세포의 활성화 및 확장을 야기할 수 있다. 또 추가적인 실시양태에서, NK 세포의 증식 기간이 연장되어, 궁극적으로, 예를 들어, 암 면역 요법에 사용하기 위한 더 큰 집단의 활성화된 NK 세포를 수득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 서열번호 1-17에 의해 코딩된, 본원에 기재된 자극 분자의 각각의 핵산 또는 아미노산과 비교하여 적어도 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상(및 본원의 범위)의 상동성을 갖는 핵산 및 아미노산 서열이 본원에 제공되며, 각각 서열번호 1-17과 비교하여 하나 이상의 기능을 나타내고, (i) NK 세포 활성화(activation), (ii) NK 세포 민감화(sensitizing), (iii) 향상된 NK 세포 증식, (iv) 향상된 NK 세포 표적 친화도, (v) 상향 조절되거나 향상된 신호 변환, (vi) 향상된 NK 세포 독성, (vii) T 세포 자극(예를 들어, 증식, 유용한 서브 집단의 선택적 확장 등), (viii) 특정 NK 세포 서브-집단의 선택적 확장, 및 (ix) 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
공동-배양 및 면역 세포 확장 방법
몇몇 실시양태에서, 자극 세포는 다중 작제물(각각 발현되도록 하나 이상의 자극 분자)로 형질 도입될 수 있거나, 대안적으로 단일 작제물이 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 자극 세포는 형광 태그(예를 들어, 녹색 형광 단백질, GFP 또는 다른 형광 모이어티(moiety))와 같은 식별 가능한 마커에 커플링된 자극 분자로 먼저 형질 도입된다. 추가 실시양태에서, 다른 태그가 사용될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, FLAG 태그(DYKDDDDK, 서열번호 19)가 사용된다. 또한 폴리히스티딘 태그(polyhistidine tag, His-tag)(HHHHHH, 서열번호 20), HA-tag 또는 myc-tag와 같은 다른 태그 서열도 이용 가능하다. 태그 유형의 조합이 또한 특정 실시양태에서 사용될 수 있다. 형질 도입 후, 자극 세포는 관련된 자극 분자의 발현과 관련되는 태그의 존재 및 발현의 정도에 대해 질문할 수 있다. 높은 수준의 태그 발현(따라서 높은 수준의 자극 분자 발현)을 갖는 이들 세포(또는 개별 세포)는 선택되고 확장(단일 세포가 선택된 경우 클론으로)될 수 있다. 이 후, 하나 이상의 추가 자극 분자로 추가 형질 도입을 수행한 다음, 자극 분자의 조합의 원하는 발현이 달성될 때까지 추가적인 질의 및 확장이 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 후속 형질도입과 관련된 태그는 선행 형질 도입의 태그와 다르므로, 각각의 자극 분자의 발현을 독립적으로 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 자극 세포는 배양 용기에 시딩되고 거의 합류(confluence)에 도달하도록 허용된다. 그 다음, 몇몇 실시양태에서, 면역 세포는 엔드포인트를 포함하여 나열된 것 사이의 임의의 밀도를 포함하여, 약 0.5×106 cells/cm2 내지 약 5×106 cells/cm2 범위의 원하는 농도로 배양물에 첨가할 수 있다. 면역 세포는 실시양태에 따라, 말초 혈액, 면역 세포의 분리된 물질, 분리된 NK 세포 집단 등과 같은 시작 샘플에 존재할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 혈액 샘플은 특정 집단, 예를 들어 NK 세포가 확장되도록 특정 집단을 분리하기 위해 전-처리된다. 일부 실시양태에서, 말초 혈액 샘플은 자극 세포와 공동-배양하고, 확장된 면역 세포, 예를 들어 NK 세포의 원하는 서브-집단은 확장된 세포의 혼합된 집단으로부터 선택적으로 분리된다. 확장 후, 세포는 적합한 배지, 예를 들어, RPMI-1640, 10% FCS 및 10 IU/mL IL-2에서 유지될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서 면역 세포 집단을 활성화 및/또는 확장시키기에 적합한 조작된 세포 집단(본원에서 자극 세포로도 지칭함)이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조작된 집단은 암 세포로부터 유래되고 mbIL 15, mb4-1BBL, 면역 세포 활성화를 자극하는 적어도 하나 이상의 추가 막 결합된 분자를 발현하도록 변형되어, 면역 세포 집단과 조작된 세포의 공동-배양은 NK 세포와 같은 면역 세포의 적어도 하나 이상의 서브집단의 활성화 및/또는 확장을 초래한다. 몇몇 실시양태에서, 추가 분자는 IL12A, IL12B, IL18, IL21, 및/또는 IL22와 같은 하나 이상의 인터루킨(또는 이의 단편)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 추가 분자는 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 막 결합된 항-CD3 항체(mbα-CD3), 항체 또는 scFv, 또는 이의 단편을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 모노클로날이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 항체는 적어도 하나 이상의 인터루킨, 또는 이의 단편과 공동-발현된다. 실시양태에 따라, 하나 이상의 막 결합된 분자는 인간 CD8α의 막 통과 도메인에 커플링된다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 면역 세포 집단을 포함하는 말초 혈액 샘플을 수득하는 단계, 조작된 세포 집단과 상기 혼합된 세포 집단과 접촉시키는 단계, 및 상기 혼합된 집단의 NK 세포를 확장시키기에 충분한 시간 동안 혼합된 세포 집단과 조작된 세포를 공동-배양하는 단계를 포함하는 NK 세포를 확장시키는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, T 세포는 선택적으로 제거되어, 보다 순수한 NK 세포집단을 초래한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 세포 집단은 하기의 하나 이상의 세포주로부터 유래된다: K562 세포, Wilms 종양 세포주(Wilms tumor cell line) HFWT, 자궁 내막 종양 세포주(endometrial tumor cell line) HHUA, 흑색종 세포주(melanoma cell line) HMV-II, 간 모세포종 세포주(hepatoblastoma cell line) HuH-6, 폐 소세포성폐암 세포주(lung small cell carcinoma cell lines) Lu-130 또는 Lu-134-A, 신경모세포종 세포주(neuroblastoma cell lines) NB19 또는 NB69, 배아 암종 고환 세포주(embryonal carcinoma testis cell line) NEC14, 자궁경부암 세포주(cervical carcinoma cell line) TCO-2, 및 신경모세포종 세포주(neuroblastoma cell line) TNB1. 몇몇 실시양태에서, 상기 세포 집단은 MHC I 및/또는 MHC II 분자의 발현이 부족하다.
몇몇 실시양태에서, 면역 세포를 확장하기 위해 조작된 세포 집단을 생성하는데 사용하기 위한 복수의 핵산을 포함하는 키트가 또한 제공되며, 상기 키트는 mbIL15를 코딩하는 핵산, 4-1BBL을 코딩하는 핵산, mbIL12A를 코딩하는 핵산, mbIL12B를 코딩하는 핵산, mbIL18을 코딩하는 핵산, mbIL21을 코딩하는 핵산, mbIL22를 코딩하는 핵산, 및 mbα-CD3을 코딩하는 핵산 중 적어도 3개 이상을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 핵산은 GFP, FLAG 태그 또는 HIS 태그와 같은 태그를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 유전자 조작된 세포 및/또는 본원에 기재된 유전자 조작된 세포와 공동-배양된 면역 세포의 확장된 집단을 포함하는 조성물을 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 감염성 질환을 갖는 개체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 개체에 요법을 투여하는 것과 관련하여 상기 용어 “치료하다(treat)”, “치료하는(treating)” 및 “치료(treatment)”는 통상적인 의미를 가지며, 개체가 요법으로부터 유래하는 유익한 효과를 의미한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 유전자 조작된 세포를 포함하는 조성물 및/또는 본원에 기재된 유전자 조작된 세포와 공동-배양된 면역 세포의 확장된 집단을 포함하는 조성물의 투여에 의한 개체의 치료는 하기의 효과들 중 한 가지, 두 가지, 세 가지 네 가지 또는 그 이상을 달성한다. 예를 들어, (i) 이와 관련된 질환 또는 증상의 중증도의 감소 또는 개선; (ii) 질환과 관련된 증상 지속 기간의 감소; (iii) 이와 관련된 질환 또는 증상의 진행에 대한 보호; (iv) 이와 관련된 질환 또는 증상의 퇴행; (v) 질환과 관련된 증상의 발생 또는 발병에 대한 보호; (vi) 질환과 관련된 증상의 재발에 대한 보호; (vii) 개체의 입원 감소; (viii) 입원 기간의 감소; (ix) 질환을 가진 개체의 생존 증가; (x) 질환과 관련된 증상의 수의 감소; (xi) 다른 요법의 예방 또는 치료 효과(들)의 향상, 개선, 보충, 보완 또는 증강.
투여는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 근육 내, 간 내, 복강 내 및/또는 영향 받은 조직으로의 국소 전달을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 유전자 조작된 세포와 공동-배양된 확장된 면역 세포 집단 및/또는 유전자 조작된 세포의 투여량은 이의 체질량, 질환 유형 및 상태 및 원하는 치료의 공격성에 기초하여 주어진 개체에 대해 용이하게 결정될 수 있으며, 실시양태에 따라, kg 당 약 105 세포 내지 kg 당 약 1012 세포(예를 들어, 105 - 107, 107 - 1010, 1010 - 1012 및 이의 중첩 범위)의 범위이다. 하나의 실시양태에서, 투여량 증가 요법(dose escalation regimen)이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 유전자 조작된 세포와 공동-배양된 확장된 면역 세포 집단의 범위는 예를 들어 약 1×106 cells/kg 내지 약 1×108 cells/kg이 투여된다. 실시양태에 따르면, 다양한 유형의 암 또는 감염 질환이 치료될 수 있다. 본원에 제공된 다양한 실시양태는, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML), 부신 피질 암종(adrenocortical carcinoma), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 림프종(lymphoma), 위장암(gastrointestinal cancer), 맹장암(appendix cancer), 중추신경계 암(central nervous system cancer), 기저세포암(basal cell carcinoma), 담도암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 뇌종양(brain tumors) (성상세포종(astrocytomas), 척수 종양(spinal cord tumors), 뇌간신경교종(brain stem glioma), 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막모세포종(ependymoblastoma), 뇌실막세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수질상피종(medulloepithelioma)을 포함하나 이에 제한되지 않음), 유방암(breast cancer), 기관지암(bronchial tumors), 버킷림프종(Burkitt lymphoma), 자궁경부암(cervical cancer), 대장암(colon cancer), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 만성 척수증식성 질병(chronic myeloproliferative disorders), 관암종(ductal carcinoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 식도암(esophageal cancer), 위암(gastric cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 신장암(renal cell cancer), 백혈병(leukemia), 구강암(oral cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 간암(liver cancer), 폐암(lung cancer) (비-소세포성폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 소세포성폐암(small cell lung cancer)을 포함하나 이에 제한되지 않음), 췌장암(pancreatic cancer), 대장암(bowel cancer), 림프종(lymphoma), 악성흑색종(melanoma), 안구암(ocular cancer), 난소암(ovarian cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 뇌하수체암(pituitary cancer), 자궁암(uterine cancer), 및 질암(vaginal cancer)을 포함하나, 이제 제한되지는 않는 암의 비-제한적인 실시예의 치료 또는 예방을 포함한다.
추가로, 본원에 제공된 다양한 실시양태는 박테리아 기원의 감염을 포함하나 이에 제한되지 않는 감염성 질병의 하기 비-제한적인 예의 치료 또는 예방을 포함하며, 예를 들어, 하나 이상의 하기 박테리아의 감염을 포함할 수 있다: 보르데텔라속(Bordetella), 보렐리아속(Borrelia), 브루셀라속(Brucella), 캄필로박터속(Campylobacter), 클라미디아속(Chlamydia) 및 클라미도필라속(Chlamydophila), 클로스트리듐속(Clostridium), 코리네박테리움속(Corynebacterium), 엔테로코커스속(Enterococcus), 에스케리키아(Escherichia), 프란시셀라속(Francisella), 헤모필루스속(Haemophilus), 헬리코박서속(Helicobacter), 레지오넬라속(Legionella), 렙토스피라속(Leptospira), 리스테리아속(Listeria), 미코박테리움속(Mycobacterium), 미코플라스마속(Mycoplasma), 나이세리아속(Neisseria), 슈도모나스속(Pseudomonas), 리케차속(Rickettsia), 살모넬라속(Salmonella), 시겔라속(Shigella), 스타필로코커스속(Staphylococcus), 스트렙토코커스속(Streptococcus), 트레포네마속(Treponema), 비브리오속(Vibrio), 및 예르시니아(Yersinia), 및 돌연변이 또는 이의 조합. 몇몇 실시양태에서, 아데노 바이러스(adenovirus), 콕삭키바이러스(Coxsackievirus), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), A형간염바이러스(hepatitis a virus), B형간염바이러스(hepatitis b virus), C형간염바이러스(hepatitis c virus), 단순포진바이러스 1형(herpes simplex virus, type 1), 단순포진바이러스 2형(herpes simplex virus, type 2), 거대세포바이러스(cytomegalovirus), 에볼라 바이러스(ebola virus), 인간 헤르페스바이러스 8형(human herpesvirus, type 8), HIV, 인플루엔자 바이러스(influenza virus), 홍역 바이러스(measles virus), 멈프스 바이러스(mumps virus), 인간 파필로마바이러스(human papillomavirus), 파라인플루엔자 바이러스(parainfluenza virus), 폴리오바이러스(poliovirus), 광견병 바이러스(rabies virus), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus), 풍진 바이러스(rubella virus), 및 수두-대상포진 바이러스(varicella-zoster virus)와 같은 하나 이상의 바이러스에 의해 야기된 것과 같은 바이러스 감염을 치료하기 위한 다양한 치료 방법이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 확장된 및/또는 활성화된 세포는 치료 유효량(예를 들어, 암과 관련된 증상을 개선하여 암을 치료하기에 충분한 양, 암 발병 예방 또는 지연시키기에 충분한 양, 또한 암 증상의 중증도 또는 빈도를 감소시키기에 충분한 양 및/또는 암 전이의 예방, 지연 또는 극복하기에 충분한 양)으로 투여된다. 특정 개인의 치료에 치료학적으로 효과적인 양은 상태(예를 들어, 암)의 증상 및 중증도에 따를 것이고, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여량 범위를 식별하는 것을 돕기 위해 시험관 내(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 분석이 임의로 사용될 수 있다. 제제(formulation)에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 암의 심각성에 의존할 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효량은 시험관 내 또는 동물 모델 실험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선(dose-response curve)으로부터 추정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 확장된 면역 세포는 하나 이상의 자극 세포와 공동-투여되는 반면, 일부 실시양태에서, 상기 자극 세포(또는 자극 세포에 의해 생성, 분비 또는 수확된 하나 이상의 인자)는 내인성 면역 세포 집단(endogenous immune cell populations)을 활성화시키기 위해 투여된다.
투여 방법은 피부내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 국소, 경구 및 비강내 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 도입 방법은 또한 유전자 요법(gene theraphy), 재충전 또는 생분해성 장치(rechargeable or biodegradable devices), 입자 가속 장치(예를 들어, “유전자 총(gene guns)”) 및 서방형 중합체 장치(slow release polymeric devices)를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 몇몇 실시양태에서, 다른 화합물과의 혼합치료 요법(combinatorial therapy)의 일부로서 투여될 수 있다.
하기 도면의 설명은 본원에 기재된 발명의 비-제한적인 실시양태를 나타내는 실험 및 결과에 관한 것이다.
도 1A-1G는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 면역 세포를 확장시키는데 사용하기 위한 조작된 세포의 비-제한적인 실시예를 나타낸다. 막 결합된 IL12A/12B(mbIL12A/12B; 도 1A), 막 결합된 IL18 (mbIL18; 도 1B), 또는 이들의 조합(도 1C)과 같이, 상기 K562 세포(실시예로서)가 다른 사이토카인과 함께 4-1BB에 대한 리간드(4-1BBL) 및 막 결합된 IL15(mbIL15)를 발현하는 작제물이 제공된다. 또한 상기 세포(실시예로서 K562를 사용)가 사이토카인의 조합(mbIL12A/12B 및/또는 mbIL18, 도 1D-1F) 및 항체(예를 들어 막 결합된 항-CD3(mbantiCD3, 도 1G))와 함께 4-1BBL 및 mbIL15를 공동-발현하는 작제물이 제공된다.
도 2A-2F는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 K562에 의한 다양한 유전자의 발현의 유세포 분석 측정(flow cytometry measurements)을 나타낸다. 도 2A는 mbIL15의 발현을 나타내고, 도 2B는 4-1BBL의 발현을 나타내고, 도 2C는 mbIL18의 발현을 나타내고, 도 2D는 mbIL12A의 발현을 나타내고, 도 2E는 mbIL12B의 발현을 나타내고, 도 2F는 mb-anti-CD3의 발현을 나타낸다.
도 3A-3B는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 다양한 K562 작제물에 의한 NK 세포의 확장과 관련한 데이터를 나타낸다. 도 3A는 초기에 시딩된 말초 혈액 단핵구 세포의 수와 비교하여, 다양한 K562 세포주로 (IL-2와 함께) 7일 배양 후 회수된 NK 세포의 백분율과 관련된 데이터를 나타낸다. 도 3B는 초기에 시딩된 PBMC의 수와 비교하여, 다양한 K562 세포주로 7일 배양후 회수된 NK 세포의 백분율과 관련된 데이터를 나타낸다(P 값은 페어링된 t 테스트(paired t test)에 의해 계산됨).
도 4A-4F는 다양한 유전자-변형된 K562 세포로 자극된 NK 세포의 장기 확장 및 기능과 관련된 데이터를 나타낸다.
도 4A는 기재된 K562 변이체와 공동-배양될 때 시간에 따른 NK 세포의 확장과 관련된 데이터를 나타낸다. PBMC는 mbIL15 및 4-1BBL(K562-mb15-41BBL)를 발현하는 조사된 K562 세포(도 4A)와 공동-배양하거나, mbIL12(+mb12)(도 4B), mbIL18(+mb18)(도 4C), 또는 mbIL12 및 MbIL18(+mb12+mb18)(도 4D)를 발현하는 K562 mb15-41BBL 세포와 공동-배양하였다. 도 4E는 기재된 이펙터(effector):표적(target)(E:T) 비율에서 K562 세포에 대하여 확장된 NK 세포의 세포 독성(cytotoxicity)에 관련된 데이터를 나타낸다. 도 4F는 기재된 E:T 비율에서 K562 세포에 대하여 확장된 NK 세포의 세포독성에 관한 것이다. 세 번 반복 실험의 평균(±SD)를 나타낸다. P 값은 페어링된 t 테스트에 의해 계산된다.
도 1A-1G는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 면역 세포를 확장시키는데 사용하기 위한 조작된 세포의 비-제한적인 실시예를 나타낸다. 막 결합된 IL12A/12B(mbIL12A/12B; 도 1A), 막 결합된 IL18 (mbIL18; 도 1B), 또는 이들의 조합(도 1C)과 같이, 상기 K562 세포(실시예로서)가 다른 사이토카인과 함께 4-1BB에 대한 리간드(4-1BBL) 및 막 결합된 IL15(mbIL15)를 발현하는 작제물이 제공된다. 또한 상기 세포(실시예로서 K562를 사용)가 사이토카인의 조합(mbIL12A/12B 및/또는 mbIL18, 도 1D-1F) 및 항체(예를 들어 막 결합된 항-CD3(mbantiCD3, 도 1G))와 함께 4-1BBL 및 mbIL15를 공동-발현하는 작제물이 제공된다.
도 2A-2F는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 K562에 의한 다양한 유전자의 발현의 유세포 분석 측정(flow cytometry measurements)을 나타낸다. 도 2A는 mbIL15의 발현을 나타내고, 도 2B는 4-1BBL의 발현을 나타내고, 도 2C는 mbIL18의 발현을 나타내고, 도 2D는 mbIL12A의 발현을 나타내고, 도 2E는 mbIL12B의 발현을 나타내고, 도 2F는 mb-anti-CD3의 발현을 나타낸다.
도 3A-3B는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따라 다양한 K562 작제물에 의한 NK 세포의 확장과 관련한 데이터를 나타낸다. 도 3A는 초기에 시딩된 말초 혈액 단핵구 세포의 수와 비교하여, 다양한 K562 세포주로 (IL-2와 함께) 7일 배양 후 회수된 NK 세포의 백분율과 관련된 데이터를 나타낸다. 도 3B는 초기에 시딩된 PBMC의 수와 비교하여, 다양한 K562 세포주로 7일 배양후 회수된 NK 세포의 백분율과 관련된 데이터를 나타낸다(P 값은 페어링된 t 테스트(paired t test)에 의해 계산됨).
도 4A-4F는 다양한 유전자-변형된 K562 세포로 자극된 NK 세포의 장기 확장 및 기능과 관련된 데이터를 나타낸다.
도 4A는 기재된 K562 변이체와 공동-배양될 때 시간에 따른 NK 세포의 확장과 관련된 데이터를 나타낸다. PBMC는 mbIL15 및 4-1BBL(K562-mb15-41BBL)를 발현하는 조사된 K562 세포(도 4A)와 공동-배양하거나, mbIL12(+mb12)(도 4B), mbIL18(+mb18)(도 4C), 또는 mbIL12 및 MbIL18(+mb12+mb18)(도 4D)를 발현하는 K562 mb15-41BBL 세포와 공동-배양하였다. 도 4E는 기재된 이펙터(effector):표적(target)(E:T) 비율에서 K562 세포에 대하여 확장된 NK 세포의 세포 독성(cytotoxicity)에 관련된 데이터를 나타낸다. 도 4F는 기재된 E:T 비율에서 K562 세포에 대하여 확장된 NK 세포의 세포독성에 관한 것이다. 세 번 반복 실험의 평균(±SD)를 나타낸다. P 값은 페어링된 t 테스트에 의해 계산된다.
다음은 하기 기재된 실시예에서 사용된 실험 방법 및 재료의 비-제한적인 설명이다.
실시예 1 - K562 유도체의 준비, NK 세포의 확장
말초 혈액 샘플은 싱가포르 국립 대학 병원 혈액 은행(National University Hospital Blood Bank, Singapore)에서 건강한 성인 기증자로부터의 혈소판 기증 중 폐기된 익명화된 부산물로부터 수득되었다.
단핵구 세포(Mononucleated cell)는 Lymphoprep density step (Nycomed, Oslo, Norway)으로 원심분리하여 분리하였고 RPMI-1640으로 두 번 세척하였다. 말초 혈액 단핵구 세포로부터 초기 NK 세포를 정제하기 위해 Miltenyi(Bergisch Gladbach, Germany)의 NK 세포 분리 키트를 사용하였다.
K562-mb15-4BBL 세포주(도 1)는 하기 기재된 바와 같이 제조되었다(Imai C, Iwamoto S, Campana D. Genetic modification of primary natural killer cells overcomes inhibitory signals and induces specific killing of leukemic cells. Blood. 2005;106:376-383; Fujisaki H, Kakuda H, Shimasaki N, et al. Expansion of highly cytotoxic human natural killer cells for cancer cell therapy. Cancer Res. 2009;69(9):4010-4017.).
다른 K562 변이체는 막-결합된 인터루킨(IL)-12, IL-18 또는 IL-12 및 IL-18, 또는 막-결합된 항-인간 CD3 scFv를 코딩하는 cDNA 서열을 함유하는 레트로바이러스 벡터(retroviral vector)로 K562-mb15-41BBL 세포를 형질도입함으로서 생성된다. 상기 클로닝 작제물에 대한 서열은 서열번호 21(mbIL15), 서열번호 23(mbIL12A), 서열번호 24(mbIL12B), 서열번호 25(mbIL18), 및 서열번호 26(mb-anti-CD3 scFv)로 제공된다. 상기 상응하는 cDNA를 함유하는 RD144-슈도형 MSCV 레트로 바이러스를 사용하여 K562-mb15-41BBL 세포를 형질전환시켰다. 레트로 바이러스 벡터-조건 배지를 RetroNectin (Takara, Otsu, Japan)-코팅된 폴리프로필렌(polypropylene) 튜브에 첨가하였고; 원심분리하여 상층액을 제거한 후, K562-mb15-41BBL 세포를 튜브에 첨가하였고 12시간 동안 37℃에서 방치하였으며; 신선한 바이러스 상층액을 2일 연속으로 추가하였다. 그 다음 세포는 FBS 및 항체와 함께 RPMI-1640에서 유지하였다.
IL-12a, IL-12b 및 IL18의 표면 발현은 알로피코시아닌(allophycocyanin)(APC; Miltenyi) 또는 피코에리트린(phycoerythrin)(PE; R&D Systems, Minneapolis, MN)이 접합된 항체 anti-12a, anti-IL12b APC (Biolegend, San Diego, CA), anti-IL18 (MBL; Woburn, MA) 염소-항-마우스 IgG1 PE (Southern Biotechnology Associates, Birmingham, AL)를 사용하여 유세포 분석(flow cytometry)로 분석하였다. Anti-CD3는 스트렙타비딘 APC(Jackson Immunoresearch (West Grove, PA)으로부터 모두)로 비오틴(biotin)에 접합된 염소-항-마우스 Fab2를 사용하여 검출되었다. 높은 수준의 전이 유전자를 발현하는 서브클론(subclone)을 유세포 분석으로 풍부화하였고 NK 세포 확장을 자극하는데 사용하였다.
인간 NK 세포 확장
NK 세포를 확장시키기 위해, PBMC 및 유전자 변형된 K562 세포를 공동-배양하였다. 간단히 말하면, 말초 혈액 단핵구 세포(3×106)는 10% FBS 및 40IU/mL 인간 인터루킨(IL)-2(Novartis, Basel, Switzerland)를 함유하는 SCGM 배지(CellGenix, Freiburg, Germany)에서 2×106 조사된(100Gy) K562-변형된 세포와 함께 6-웰 조직 배양 플레이트에서 배양되었다. 2-3일마다, 신선한 조직 배양 배지 및 IL-2를 첨가하였다. 공동-배양 7일 후, 잔여 T 세포는 Dynabeads CD3 (Thermo Fisher)를 사용하여 제거되었고, >90% CD56+ CD3-NK 세포를 함유하는 세포 집단을 생성하였다.
결과
상기 작제물을 생성하고 각각의 레트로 바이러스 벡터로 K562-mb15-41BBL 세포에 형질도입한 후, 다양한 막 결합된 분자의 발현에 대하여 유세포 분석을 사용하여 상기 K562 세포를 평가하였다. 도 2A-2F는 상기 평가의 결과를 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 발현될 각각의 6개의 분자는 생성된 K562 세포주의 거의 100%가 상기 표시된 분자(2A - mbIL15, 2B - 41BBL, 2C - mbIL18, 2D - mbIL12A, 2E - mbIL12B, 및 2F - mb-anti-CD3)를 발현하는 것을 보여준다. 이러한 데이터는 상기 생성된 다양한 작제물이 상기 K562 세포(또는 다른 유형의 자극 세포)에 의해 요구된 자극성 분자의 발현으로 성공적으로 번역되는 것을 입증한다.
상기 원하는 자극성 분자의 발현을 확인하여, NK 세포를 확장시키는 다양한 K562 변이체의 능력을 평가하였다. 상기 기재된 바와 같이, PBMC는 mbIL15 및 4-1BBL을 공동-발현하는 조사된 K562 세포(K562-mb15-4BBL)와 공동-배양되었다. 이 K562 작제물을 mbIL12 (+mb12), mbIL18 (+mb18), 또는 mbIL12 및 mbIL18 (+mb12+mb18)을 추가적으로 발현하는 작제물과 비교하였다. 초기에 시딩된 것과 비교하여 배양 7일 후 회수된 NK 세포(CD5의 확장 및 CD3의 결핍에 의해 정의됨)의 수를 계산하였고 도 3A에 나타내었다. 모든 배양에서, IL-2 40 IU/mL(Aldeuskin, Novartis)를 첨가하였다. 4명의 건강한 기증자로부터의 세로에 대한 5회 실험 결과를 나타내었다. 수평 막대는 중앙값에 상응한다. 이러한 데이터는 mbIL12, mbIL18, 및 이의 조합물의 추가하여 향상된 NK 세포 확장을 향한 명확한 트렌드를 나타낸다. 이는 mbIL15-41BBL을 발현하는 K562 세포의 자극적 성질을 보충하는 것은 본원에서 몇몇 실시양태에 따른 작제물을 사용하여 이루어진다는 것을 시사한다.
도 3B는 배양 7일 동안 K562-mb15-41BBL 세포와 PBMC의 공동-배양 또는 mb12 및 mb18을 발현하는 K562-mb15-41BBL 세포와 PBMC의 공동-배양을 통하여 NK 세포를 비교하는 추가 실험을 보여준다. 이 데이터는 8 명의 기증자로부터 말초 혈액 단핵구 세포에 대한 12 회 실험으로부터 얻은 것이다. P 값은 페어링된 t 테스트에 의해 계산되었다. 이러한 데이터는 (시작 집단과 비교하여) NK 세포의 정도의 현저한 증가를 입증한다. 따라서, 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따른 작제물은 NK 세포 집단의 상당한 확장을 초래한다. 상기 K562 세포 발현 다중 자극성 분자가 예상치 않게 NK 세포의 탄탄한 확장을 초래하여, 치료적 적용에 사용될 수 있는 상당한 크기의 집단을 야기하기 때문에, 몇몇 실시양태에서, 이러한 확장은 특히 유리하다,
실시예 2 - K562 변이체로 자극된 NK 세포의 기능 및 장기 확장
장기 확장(Long-term Expansion)
지속적으로 확장하는 NK 세포의 능력을 평가하였다. PBMC는 mbIL15 및 4-1BBL(K562-mb15-41BBL)(도 4A)를 발현하는 조사된 K562 세포 또는 mbIL12 (+mb12) (도 4B), mbIL18 (+mb18) (도 4C), 또는 mbIL12 및 mbIL18 (+mb12+mb18) (도 4D)를 모두 발현하는 K562-mb15-41BBL 세포와 공동-배양되었다. 세포 집단 더블링(doubling)을 계산하기 위해 최초 시딩된 것에 비하여 각각의 배양에서 상이한 시간 간격 후 회수된 NK 세포의 수(CD56의 확장 및 CD3의 결핍에 의해 정의됨)를 계산하였다. NK 세포의 잠재적인 확장을 갱신하는데, 신선한 유전적-변형된 K562 세포는 K562:NK 비율 5:1에서 2주마다 첨가하였고, IL-2 농도는 T 세포 고갈 후, 첫 번째 주 동안 40 IU/mL 및 그 이후 400 IU/mL에서 유지된다. 화살표는 K562 세포의 첨가에도 불구하고 NK 세포가 확장을 멈추는 시점을 나타내며, 노화를 나타낸다.
상기 기재된 확장 데이터와 같이, 이러한 데이터는 mbIL15-41BBL의 발현이 임계 수준의 확장을 초래하는 반면, 추가의 자극성 분자의 발현은 몇몇 실시양태에서, 확장의 현저한 향상을 초래한다는 것을 나타낸다. 특히, mbIL12 단독 발현은 mbIL15-41BBL 발현 세포를 사용하여 달성된 것 이상으로 NK 세포의 능력이 지속적으로 확장되는 것을 변화시키는 것으로 나타나지 않는다. 그러나, mbIL18 및 mbIL12-mbIL18 조합물을 모두 발현하는 K562 세포는 NK 세포 확장의 지속 기간을 상당히 연장시켰으며, 각각의 작제물은 거의 20주 동안 NK 세포 확장을 자극하였다(mbIL15-41BBL을 발현하는 K562 세포보다 ~3배 더 큼). 이는 본원에 기재된 몇몇 실시양태에 따르면, 특정 자극성 분자의 발현이 예기치 않게 NK 세포 확장을 향상시킬 수 있다는 것을 입증한다. 추가적으로, 몇몇 실시양태에 따르면, 다중 자극성 분자를 공동-발현하는 것은 상승적인 자극 효과를 초래할 수 있다.
세포 독성 분석(Cytotoxicity assays)
NK 세포의 확장에 더하여, 상기 확장된 세포의 독성은 특정 조작된 자극 세포의 변이체가 확장된 NK 세포에 더 큰 정도의 독성을 부여했는지를 결정하였다.
표적 세포는 10% FBS와 함께 RPMI-1640에 현탁하고, 칼세인 AM(Sigma)로 표지되고, 96-웰 평평한 바닥 플레이트(Costar, Corning, NY)에 플레이팅하였다. 10% FBS와 함께 RPMI-1640에 현탁된 확장된 NK 세포를 지시된 바와 같이 다양한 E:T 비율로 4시간 동안 표적 세포와 공동-배양된다. 그 다음, 세포는 프로피디움 아이오드(propridium iodide)로 염색하였고 Accuri 유세포 분석기(BD Bioscience)를 사용한 유세포 분석으로 측정되었고, 생존 가능한 표적 세포(칼세인 AM-양성, 프로피디움-아이오드 음성, 및 광 산란 특성)를 나열한다.
도 4E는 배양 8일 및 15일 후에, 이펙터: 표적(E:T) 비율에서 4-시간 분석 중 K562 세포에 대한 NK 세포 독성의 측정 데이터를 나타낸다. 초기 8일 시점에서, E:T 비율에서, 상기 상이한 작제물로 자극받은 NK 세포는 상이한 세포독성을 나타냈다. 나타난 바와 같이, mbIL15-41BBL+mbIL18 작제물 및 상기 mbIL15-41BBL과 함께 8일 동안 확장된 NK 세포는 가장 큰 세포 독성을 보였다. 흥미롭게, 배양 중 추가 7일 동안 배양된 그룹에서(2주 동안 4400 IU/mL에서 IL-2로 총 15일), 세포 독성의 차이가 감소하였고, 모든 그룹은 거의 100%에서 세포 독성 효과를 나타내었다.
도 4F는 나타난 E:T 비율을 사용하여, 배양 64일 후(9주 배양), NK 세포 세포독성에 관련된 데이터를 나타낸다. 이러한 데이터는 배양에서 상당한 시간이 지난 후에도, 세포 독성이 여전히 나타난다는 것을 입증한다. 1:1 E:T에서, 상기 mbIL15-41BBL+mbIL18을 발현하는 K562 세포를 사용하여 확장된 NK 세포는 대략적으로 30% 세포 독성을 나타낸 반면, mbIL15-41BBL+mbIL12+mbIL18을 발현하는 K562 세포를 사용하여 확장된 NK 세포는 거의 80% 세포 독성을 나타낸다. 표적 세포(1:2의 E:T)에 의해 수가 더 많을 때, 상기 각각의 NK 세포는 1:1 비에 의해 감소되었음에도 불구하고 세포 독성을 나타냈다. 대조적으로, 표적 세포(2:1의 E:T)보다 더 많은 양으로 존재할 때, 상기 NK 세포는 더 큰 세포 독성을 나타냈다. 이들 데이터는, 장기간 동안 배양될 때, NK 세포(수의 증가에도 불구하고)의 효능이 감소될 수 있음을 시사한다. 따라서, 일부 실시양태에 따르면, 공동-배양의 증가된 기간은 NK 세포 로우 수(raw number)를 증가시킬 뿐만 아니라, 각 NK 세포의 세포독성 효과를 증가시킨다. 따라서, 일부 실시양태는 더 큰 NK 세포 수를 초래할 뿐만 아니라, 확장된 NK 세포 집단의 각 멤버의 효능이 증가되어, 전체적으로 임상적 효능이 더 커진다. 몇몇 실시양태에 따르면, 배양 기간 vs. 효능은 세포 수와 세포독성 효과 사이의 최적의 균형을 맞추도록 균형을 이룬다.
몇몇 실시양태에서, 4-1BBL을 코딩하는 핵산은 하기의 서열번호 22의 핵산 서열을 포함하거나, 필수적으로 구성되거나 구성된다.
gaattcgccc ttccaccatg gaatacgcct ctgacgcttc actggacccc gaagccccgt
ggcctcccgc gccccgcgct cgcgcctgcc gcgtactgcc ttgggccctg gtcgcggggc
tgctgctgct gctgctgctc gctgccgcct gcgccgtctt cctcgcctgc ccctgggccg
tgtccggggc tcgcgcctcg cccggctccg cggccagccc gagactccgc gagggtcccg
agctttcgcc cgacgatccc gccggcctct tggacctgcg gcagggcatg tttgcgcagc
tggtggccca aaatgttctg ctgatcgatg ggcccctgag ctggtacagt gacccaggcc
tggcaggcgt gtccctgacg gggggcctga gctacaaaga ggacacgaag gagctggtgg
tggccaaggc tggagtctac tatgtcttct ttcaactaga gctgcggcgc gtggtggccg
gcgagggctc aggctccgtt tcacttgcgc tgcacctgca gccactgcgc tctgctgctg
gggccgccgc cctggctttg accgtggacc tgccacccgc ctcctccgag gctcggaact
cggccttcgg tttccagggc cgcttgctgc acctgagtgc cggccagcgc ctgggcgtcc
atcttcacac tgaggccagg gcacgccatg cctggcagct tacccagggc gccacagtct
tgggactctt ccgggtgacc cccgaaatcc cagccggact cccttcaccg aggtcggaat
aactcgag (서열번호 22)
상기 기재된 실시양태의 특정한 특징 및 양상의 다양한 조합 또는 서브조합이 이루어질 수 있으며 여전히 하나 이상의 본 발명에 속한다는 것으로 고려된다. 추가로, 실시양태와 관련하여 임의의 특정한 특징, 양상, 방법, 속성(property), 특성(characteristic), 품질, 속성, 구성요소 등의 본원의 기재는 본원에 제시된 다른 모든 실시양태에서 사용될 수 있다. 따라서, 상기 기재된 실시양태의 다양한 특징 및 양상은 상기 기재된 본 발명의 다양한 모드를 형성하기 위해 서로 조합되거나 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본원에 기재된 본 발명의 범위는 상기 기재된 특정 기재된 실시양태 의해 제한되지 않아야 한다. 게다가, 본 발명은 다양한 변형 및 대안적인 형태가 가능하지만, 그 구체적인 실시예가 도면에 도시되어 있고 본원에서 상세하게 설명된다. 그러나, 본 발명은 기재된 특정 형태 또는 방법으로 제한되는 것이 아니라 반대로, 본 발명은 기재된 다양한 실시양태 및 첨부된 청구 범위의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 변형, 균등물 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 임의의 방법은 인용된 순서대로 수행될 필요는 없다. 본원에 기재된 방법은 의사가 취한 특정한 행동을 포함하며; 그러나 또한 명시적 또는 암시적으로 해당 행동에 대한 임의의 3자-지시(third-party instruction)를 포함할 수 있다. 예를 들어, “확장된 NK 세포 집단을 투여하는 단계”와 같은 활성은 “확장된 NK 세포 집단의 투여를 지시하는 단계”를 포함한다. 또한 본 기재의 특징 또는 양태가 마쿠시 그룹(Markush group)의 관점에서 설명되는 경우에, 당업자는 마쿠시 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 서브그룹의 구성원의 관점에서 설명된다는 것을 인식할 것이다.
본원에 기재된 범위는 또한 임의의 및 모든 중첩, 서브-범위(sub-range) 및 이의 조합을 포함한다. “~까지(up to)”, “적어도(at least)”, “보다 큰(greater than)”, “보다 작은(less than)”, “사이에(between)”등과 같은 언어는 인용된 숫자를 포함한다. “약(about)”, “대략적으로(approximately)”와 같은 용어 전에 나오는 숫자는 인용된 숫자를 포함한다. 예를 들어, “90%”는 “90%”를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 95% 이상의 상동성은 기준 서열에 대해 96%, 97%, 98%, 99% 및 100% 상동성을 포함한다. 또한, 서열이 뉴클레오티드 또는 핵산 서열을 “포함하는(comprising)” 것으로 기재되는 경우, 그러한 언급은 달리 지시되지 않는 한, 서열이 상기 언급된 서열을 “포함하는(comprises)”, “구성되는(consists of)” 또는 “필수적으로 구성되는(consists essentially of)”것으로 포함해야 한다.
“a”, “an”, “the” 등과 같은 문자는 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 제시하지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서 및 청구 범위에서 사용된 어구 “및(and)/또는(or)”은 결합된 구성 요소의 “하나 또는 둘 모두(either or both)”를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. “및/또는”으로 열거된 다중 구성 요소는 동일한 방식으로, 즉, 이와 같이 결합된 구성 요소 중 “하나 이상(one or more)”으로 해석되어야 한다. “및/또는” 절에 의해 구체적으로 식별된 구성 요소 이외의 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, “또는(or)”은 상기 정의된 “및/또는”과 같은 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 구성 요소 목록에서 사용될 때, “또는” 또는 “ 및/또는”은 포괄적인 것, 즉, 적어도 하나 이상을 포함하나, 선택적으로 구성 요소 목록의 하나 이상 및 선택적으로 추가적인 미등록 구성 요소를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. “중 하나만(only one of)” 또는 “중 정확하게 하나(exactly one of)”와 같이 반대를 명확하게 나타내는 용어만이 숫자 또는 구성 요소의 목록의 정확하게 하나 구성 요소를 포함하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 그룹의 하나 이상의 구성원들 사이에 “또는”을 포함하는 청구 범위는, 하나, 하나 이상, 또는 모두의 그룹 구성원이 존재하거나 제시되거나 달리 언급되지 않는 한, 주어진 제품 또는 공정에 채용되거나 관련되는 것 경우에 충족된 것으로 간주된다. 상기 그룹의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나, 채용되거나, 또는 이와 관련이 있는 실시양태가 제공된다. 하나 이상의 또는 모든 그룹 구성원이 주어진 제품 또는 공정에 존재하거나 채용되거나 또는 이와 관련이 있는 실시양태가 제공된다. 임의의 하나 이상의 청구범위는 임의의 실시양태, 양상, 특징, 구성 요소 또는 특성, 또는 이의 임의의 조합을 명시적으로 제외하도록 수정될 수 있다. 임의의 하나 이상의 청구범위는 임의의 제제, 조성물, 양(amount), 용량(dose), 투여 경로(administration route), 세포 유형, 표적, 세포 마커, 항원, 표적 모이어티(targeting moiety) 또는 이들의 조합을 제외하도록 수정될 수 있다.
<110> National University of Singapore
<120> STIMULATORY CELL LINES FOR EX VIVO EXPANSION AND ACTIVATION OF
<130> IP19-0034
<150> US 62/477,311
<151> 2017-03-27
<150> PCT/SG 2018/050138
<151> 2018-03-27
<160> 26
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 615
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for mbIL15
<400> 1
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgaactggg tgaatgtaat aagtgatttg aaaaaaattg aagatcttat tcaatctatg 120
catattgatg ctactttata tacggaaagt gatgttcacc ccagttgcaa agtaacagca 180
atgaagtgct ttctcttgga gttacaagtt atttcacttg agtccggaga tgcaagtatt 240
catgatacag tagaaaatct gatcatccta gcaaacaaca gtttgtcttc taatgggaat 300
gtaacagaat ctggatgcaa agaatgtgag gaactggagg aaaaaaatat taaagaattt 360
ttgcagagtt ttgtacatat tgtccaaatg ttcatcaaca cttctaccac gacgccagcg 420
ccgcgaccac caacaccggc gcccaccatc gcgtcgcagc ccctgtccct gcgcccagag 480
gcgtgccggc cagcggcggg gggcgcagtg cacacgaggg ggctggactt cgcctgtgat 540
atctacatct gggcgccctt ggccgggact tgtggggtcc ttctcctgtc actggttatc 600
accctttact gctaa 615
<210> 2
<211> 204
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for mbIL15
<400> 2
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys
20 25 30
Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr
35 40 45
Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe
50 55 60
Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile
65 70 75 80
His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser
85 90 95
Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu
100 105 110
Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val
115 120 125
Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
130 135 140
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
145 150 155 160
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
165 170 175
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
180 185 190
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
195 200
<210> 3
<211> 867
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for mbIL12A
<400> 3
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgagaaacc tccccgtggc cactccagac ccaggaatgt tcccatgcct tcaccactcc 120
caaaacctgc tgagggccgt cagcaacatg ctccagaagg ccagacaaac tctagaattt 180
tacccttgca cttctgaaga gattgatcat gaagatatca caaaagataa aaccagcaca 240
gtggaggcct gtttaccatt ggaattaacc aagaatgaga gttgcctaaa ttccagagag 300
acctctttca taactaatgg gagttgcctg gcctccagaa agacctcttt tatgatggcc 360
ctgtgcctta gtagtattta tgaagacttg aagatgtacc aggtggagtt caagaccatg 420
aatgcaaagc ttctgatgga tcctaagagg cagatctttc tagatcaaaa catgctggca 480
gttattgatg agctgatgca ggccctgaat ttcaacagtg agactgtgcc acaaaaatcc 540
tcccttgaag aaccggattt ttataaaact aaaatcaagc tctgcatact tcttcatgct 600
ttcaggattc gggcagtgac tattgataga gtgatgagct atctgaatgc ttccaagccc 660
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 720
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 780
gacttcgcct gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 840
ctgtcactgg ttatcaccct ttactaa 867
<210> 4
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for mbIL12A
<400> 4
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly
20 25 30
Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser
35 40 45
Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr
50 55 60
Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr
65 70 75 80
Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu
85 90 95
Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser
100 105 110
Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu
115 120 125
Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu
130 135 140
Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala
145 150 155 160
Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val
165 170 175
Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile
180 185 190
Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile
195 200 205
Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser Lys Pro Thr Thr Thr Pro
210 215 220
Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu
225 230 235 240
Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His
245 250 255
Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
260 265 270
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
275 280 285
<210> 5
<211> 1194
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for mbIL12B
<400> 5
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgatatggg aactgaagaa agatgtttat gtcgtagaat tggattggta tccggatgcc 120
cctggagaaa tggtggtcct cacctgtgac acccctgaag aagatggtat cacctggacc 180
ttggaccaga gcagtgaggt cttaggctct ggcaaaaccc tgaccatcca agtcaaagag 240
tttggagatg ctggccagta cacctgtcac aaaggaggcg aggttctaag ccattcgctc 300
ctgctgcttc acaaaaagga agatggaatt tggtccactg atattttaaa ggaccagaaa 360
gaacccaaaa ataagacctt tctaagatgc gaggccaaga attattctgg acgtttcacc 420
tgctggtggc tgacgacaat cagtactgat ttgacattca gtgtcaaaag cagcagaggc 480
tcttctgacc cccaaggggt gacgtgcgga gctgctacac tctctgcaga gagagtcaga 540
ggggacaaca aggagtatga gtactcagtg gagtgccagg aggacagtgc ctgcccagct 600
gctgaggaga gtctgcccat tgaggtcatg gtggatgccg ttcacaagct caagtatgaa 660
aactacacca gcagcttctt catcagggac atcatcaaac ctgacccacc caagaacttg 720
cagctgaagc cattaaagaa ctctcggcag gtggaggtca gctgggagta ccctgacacc 780
tggagtactc cacattccta cttctccctg acattctgcg ttcaggtcca gggcaagagc 840
aagagagaaa agaaagatag agtcttcacg gacaagacct cagccacggt catctgccgc 900
aaaaatgcca gcattagcgt gcgggcccag gaccgctact atagctcatc ttggagcgaa 960
tgggcatctg tgccctgcag taagcccacc acgacgccag cgccgcgacc accaacaccg 1020
gcgcccacca tcgcgtcgca gcccctgtcc ctgcgcccag aggcgtgccg gccagcggcg 1080
gggggcgcag tgcacacgag ggggctggac ttcgcctgtg atatctacat ctgggcgccc 1140
ttggccggga cttgtggggt ccttctcctg tcactggtta tcacccttta ctaa 1194
<210> 6
<211> 397
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for mbIL12B
<400> 6
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val
20 25 30
Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr
35 40 45
Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser
50 55 60
Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu
65 70 75 80
Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu
85 90 95
Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser
100 105 110
Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu
115 120 125
Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu
130 135 140
Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly
145 150 155 160
Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala
165 170 175
Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys
180 185 190
Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu
195 200 205
Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser
210 215 220
Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu
245 250 255
Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe
260 265 270
Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val
275 280 285
Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser
290 295 300
Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu
305 310 315 320
Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg
325 330 335
Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg
340 345 350
Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly
355 360 365
Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr
370 375 380
Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
385 390 395
<210> 7
<211> 747
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for mbIL18
<400> 7
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgtactttg gcaagcttga atctaaatta tcagtcataa gaaatttgaa tgaccaagtt 120
ctcttcattg accaaggaaa tcggcctcta tttgaagata tgactgattc tgactgtaga 180
gataatgcac cccggaccat atttattata agtatgtata aagatagcca gcctagaggt 240
atggctgtaa ctatctctgt gaagtgtgag aaaatttcaa ctctctcctg tgagaacaaa 300
attatttcct ttaaggaaat gaatcctcct gataacatca aggatacaaa aagtgacatc 360
atattctttc agagaagtgt cccaggacat gataataaga tgcaatttga atcttcatca 420
tacgaaggat actttctagc ttgtgaaaaa gagagagacc tttttaaact cattttgaaa 480
aaagaggatg aattggggga tagatctata atgttcactg ttcaaaacga agacaagccc 540
accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg 600
tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg 660
gacttcgcct gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 720
ctgtcactgg ttatcaccct ttactaa 747
<210> 8
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for mbIL18
<400> 8
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val
20 25 30
Ile Arg Asn Leu Asn Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg
35 40 45
Pro Leu Phe Glu Asp Met Thr Asp Ser Asp Cys Arg Asp Asn Ala Pro
50 55 60
Arg Thr Ile Phe Ile Ile Ser Met Tyr Lys Asp Ser Gln Pro Arg Gly
65 70 75 80
Met Ala Val Thr Ile Ser Val Lys Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser
85 90 95
Cys Glu Asn Lys Ile Ile Ser Phe Lys Glu Met Asn Pro Pro Asp Asn
100 105 110
Ile Lys Asp Thr Lys Ser Asp Ile Ile Phe Phe Gln Arg Ser Val Pro
115 120 125
Gly His Asp Asn Lys Met Gln Phe Glu Ser Ser Ser Tyr Glu Gly Tyr
130 135 140
Phe Leu Ala Cys Glu Lys Glu Arg Asp Leu Phe Lys Leu Ile Leu Lys
145 150 155 160
Lys Glu Asp Glu Leu Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn
165 170 175
Glu Asp Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala
180 185 190
Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg
195 200 205
Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys
210 215 220
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
225 230 235 240
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
245
<210> 9
<211> 706
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for mbIL21, IL21
<400> 9
gctgaagtga aaacgagacc aaggtctagc tctactgttg gtacttatga gatccagtcc 60
tggcaacatg gagaggattg tcatctgtct gatggtcatc tcttggggac actggtccac 120
aaatcaagct cccaaggtca agatcgccac atgattagaa tgcgtcaact tatagatatt 180
gttgatcagc tgaaaaatta tgtgaatgac ttggtccctg aatttctgcc agctccagaa 240
gatgtagaga caaactgtga gtggtcagct ttttcctgct ttcagaaggc ccaactaaag 300
tcagcaaata caggaaacaa tgaaaggata atcaatgtat caattaaaaa gctgaagagg 360
aaaccacctt ccacaaatgc agggagaaga cagaaacaca gactaacatg cccttcatgt 420
gattcttatg agaaaaaacc acccaaagaa ttcctagaaa gattcaaatc acttctccaa 480
aaggtatcta ccttaagttt catttgattt tctgctttat ctttacctat ccagatttgc 540
ttcttagtta ctcacggtat actatttcca cagatgattc atcagcatct gtcctctaga 600
acacacggaa gtgaagattc ctgaggatct aacttgcagt tggacactat gttacatact 660
ctaatatagt agtgaaagtc atttctttgt attccaagtg gaggag 706
<210> 10
<211> 155
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for mbIL21, IL21
<400> 10
Met Glu Arg Ile Val Ile Cys Leu Met Val Ile Phe Leu Gly Thr Leu
1 5 10 15
Val His Lys Ser Ser Ser Gln Gly Gln Asp Arg His Met Ile Arg Met
20 25 30
Arg Gln Leu Ile Asp Ile Val Asp Gln Leu Lys Asn Tyr Val Asn Asp
35 40 45
Leu Val Pro Glu Phe Leu Pro Ala Pro Glu Asp Val Glu Thr Asn Cys
50 55 60
Glu Trp Ser Ala Phe Ser Cys Phe Gln Lys Ala Gln Leu Lys Ser Ala
65 70 75 80
Asn Thr Gly Asn Asn Glu Arg Ile Ile Asn Val Ser Ile Lys Lys Leu
85 90 95
Lys Arg Lys Pro Pro Ser Thr Asn Ala Gly Arg Arg Gln Lys His Arg
100 105 110
Leu Thr Cys Pro Ser Cys Asp Ser Tyr Glu Lys Lys Pro Pro Lys Glu
115 120 125
Phe Leu Glu Arg Phe Lys Ser Leu Leu Gln Lys Met Ile His Gln His
130 135 140
Leu Ser Ser Arg Thr His Gly Ser Glu Asp Ser
145 150 155
<210> 11
<211> 1147
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for IL22
<400> 11
cgaccaggtt ctccttcccc agtcaccagt tgctcgagtt agaattgtct gcaatggccg 60
ccctgcagaa atctgtgagc tctttcctta tggggaccct ggccaccagc tgcctccttc 120
tcttggccct cttggtacag ggaggagcag ctgcgcccat cagctcccac tgcaggcttg 180
acaagtccaa cttccagcag ccctatatca ccaaccgcac cttcatgctg gctaaggagg 240
ctagcttggc tgataacaac acagacgttc gtctcattgg ggagaaactg ttccacggag 300
tcagtatgag tgagcgctgc tatctgatga agcaggtgct gaacttcacc cttgaagaag 360
tgctgttccc tcaatctgat aggttccagc cttatatgca ggaggtggtg cccttcctgg 420
ccaggctcag caacaggcta agcacatgtc atattgaagg tgatgacctg catatccaga 480
ggaatgtgca aaagctgaag gacacagtga aaaagcttgg agagagtgga gagatcaaag 540
caattggaga actggatttg ctgtttatgt ctctgagaaa tgcctgcatt tgaccagagc 600
aaagctgaaa aatgaataac taaccccctt tccctgctag aaataacaat tagatgcccc 660
aaagcgattt tttttaacca aaaggaagat gggaagccaa actccatcat gatgggtgga 720
ttccaaatga acccctgcgt tagttacaaa ggaaaccaat gccacttttg tttataagac 780
cagaaggtag actttctaag catagatatt tattgataac atttcattgt aactggtgtt 840
ctatacacag aaaacaattt attttttaaa taattgtctt tttccataaa aaagattact 900
ttccattcct ttaggggaaa aaacccctaa atagcttcat gtttccataa tcagtacttt 960
atatttataa atgtatttat tattattata agactgcatt ttatttatat cattttatta 1020
atatggattt atttatagaa acatcattcg atattgctac ttgagtgtaa ggctaatatt 1080
gatatttatg acaataatta tagagctata acatgtttat ttgacctcaa taaacacttg 1140
gatatcc 1147
<210> 12
<211> 179
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence for IL22
<400> 12
Met Ala Ala Leu Gln Lys Ser Val Ser Ser Phe Leu Met Gly Thr Leu
1 5 10 15
Ala Thr Ser Cys Leu Leu Leu Leu Ala Leu Leu Val Gln Gly Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln
35 40 45
Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser
50 55 60
Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe
65 70 75 80
His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu
85 90 95
Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln
100 105 110
Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg
115 120 125
Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn
130 135 140
Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu
145 150 155 160
Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn
165 170 175
Ala Cys Ile
<210> 13
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for 4-1BB ligand
<400> 13
atggaatacg cctctgacgc ttcactggac cccgaagccc cgtggcctcc cgcgccccgc 60
gctcgcgcct gccgcgtact gccttgggcc ctggtcgcgg ggctgctgct gctgctgctg 120
ctcgctgccg cctgcgccgt cttcctcgcc tgcccctggg ccgtgtccgg ggctcgcgcc 180
tcgcccggct ccgcggccag cccgagactc cgcgagggtc ccgagctttc gcccgacgat 240
cccgccggcc tcttggacct gcggcagggc atgtttgcgc agctggtggc ccaaaatgtt 300
ctgctgatcg atgggcccct gagctggtac agtgacccag gcctggcagg cgtgtccctg 360
acggggggcc tgagctacaa agaggacacg aaggagctgg tggtggccaa ggctggagtc 420
tactatgtct tctttcaact agagctgcgg cgcgtggtgg ccggcgaggg ctcaggctcc 480
gtttcacttg cgctgcacct gcagccactg cgctctgctg ctggggccgc cgccctggct 540
ttgaccgtgg acctgccacc cgcctcctcc gaggctcgga actcggcctt cggtttccag 600
ggccgcttgc tgcacctgag tgccggccag cgcctgggcg tccatcttca cactgaggcc 660
agggcacgcc atgcctggca gcttacccag ggcgccacag tcttgggact cttccgggtg 720
acccccgaaa tcccagccgg actcccttca ccgaggtcgg aataa 765
<210> 14
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for 4-1BB ligand
<400> 14
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
85 90 95
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
100 105 110
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
130 135 140
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
180 185 190
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
195 200 205
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
210 215 220
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
245 250
<210> 15
<211> 1534
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for CD3 Receptor epsilon subunit
<400> 15
tattgtcaga gtcctcttgt ttggccttct aggaaggctg tgggacccag ctttcttcaa 60
ccagtccagg tggaggcctc tgccttgaac gtttccaagt gaggtaaaac ccgcaggccc 120
agaggcctct ctacttcctg tgtggggttc agaaaccctc ctcccctccc agcctcaggt 180
gcctgcttca gaaaatgaag tagtaagtct gctggcctcc gccatcttag taaagtaaca 240
gtcccatgaa acaaagatgc agtcgggcac tcactggaga gttctgggcc tctgcctctt 300
atcagttggc gtttgggggc aagatggtaa tgaagaaatg ggtggtatta cacagacacc 360
atataaagtc tccatctctg gaaccacagt aatattgaca tgccctcagt atcctggatc 420
tgaaatacta tggcaacaca atgataaaaa cataggcggt gatgaggatg ataaaaacat 480
aggcagtgat gaggatcacc tgtcactgaa ggaattttca gaattggagc aaagtggtta 540
ttatgtctgc taccccagag gaagcaaacc agaagatgcg aacttttatc tctacctgag 600
ggcaagagtg tgtgagaact gcatggagat ggatgtgatg tcggtggcca caattgtcat 660
agtggacatc tgcatcactg ggggcttgct gctgctggtt tactactgga gcaagaatag 720
aaaggccaag gccaagcctg tgacacgagg agcgggtgct ggcggcaggc aaaggggaca 780
aaacaaggag aggccaccac ctgttcccaa cccagactat gagcccatcc ggaaaggcca 840
gcgggacctg tattctggcc tgaatcagag acgcatctga ccctctggag aacactgcct 900
cccgctggcc caggtctcct ctccagtccc cctgcgactc cctgtttcct gggctagtct 960
tggaccccac gagagagaat cgttcctcag cctcatggtg aactcgcgcc ctccagcctg 1020
atcccccgct ccctcctccc tgccttctct gctggtaccc agtcctaaaa tattgctgct 1080
tcctcttcct ttgaagcatc atcagtagtc acaccctcac agctggcctg ccctcttgcc 1140
aggatattta tttgtgctat tcactccctt ccctttggat gtaacttctc cgttcagttc 1200
cctccttttc ttgcatgtaa gttgtccccc atcccaaagt attccatcta cttttctatc 1260
gccgtcccct tttgcagccc tctctgggga tggactgggt aaatgttgac agaggccctg 1320
ccccgttcac agatcctggc cctgagccag ccctgtgctc ctccctcccc caacactccc 1380
taccaacccc ctaatcccct actccctcca ccccccctcc actgtaggcc actggatggt 1440
catttgcatc tccgtaaatg tgctctgctc ctcagctgag agagaaaaaa ataaactgta 1500
tttggctgca agaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa 1534
<210> 16
<211> 1017
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic Acid sequence for mb-anti-CD3 scFv
<400> 16
atggccttac cagtgaccgc cttgctcctg ccgctggcct tgctgctcca cgccgccagg 60
ccgcaaattg ttctcaccca gtctccagca atcatgtctg catctccagg ggagaaggtc 120
accatgacct gcagtgccag ctcaagtgta agttacatga actggtacca gcagaagtca 180
ggcacctccc ccaaaagatg gatttatgac acatccaaac tggcttctgg agtccctgct 240
cacttcaggg gcagtgggtc tgggacctct tactctctca caatcagcgg catggaggct 300
gaagatgctg ccacttatta ctgccagcag tggagtagta acccattcac gttcggctcg 360
gggacaaagt tggaaataaa ccggggtggt ggtggttctg gtggtggtgg ttctggcggc 420
ggcggctccg gtggtggtgg atccgaggtc cagctgcagc agtctggggc tgaactggca 480
agacctgggg cctcagtgaa gatgtcctgc aaggcttctg gctacacctt tactaggtac 540
acgatgcact gggtaaaaca gaggcctgga cagggtctgg aatggattgg atacattaat 600
cctagccgtg gttatactaa ttacaatcag aagttcaagg acaaggccac attgactaca 660
gacaaatcct ccagcacagc ctacatgcaa ctgagcagcc tgacatctga ggactctgca 720
gtctattact gtgcaagata ttatgatgat cattactgcc ttgactactg gggccaaggc 780
accactctca cagtctcctc agccaagccc accacgacgc cagcgccgcg accaccaaca 840
ccggcgccca ccatcgcgtc gcagcccctg tccctgcgcc cagaggcgtg ccggccagcg 900
gcggggggcg cagtgcacac gagggggctg gacttcgcct gtgatatcta catctgggcg 960
cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc ctgtcactgg ttatcaccct ttactaa 1017
<210> 17
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for mb-anti-CD3 scFv
<400> 17
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met
20 25 30
Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser
35 40 45
Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro
50 55 60
Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala
65 70 75 80
His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser
100 105 110
Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala
145 150 155 160
Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
165 170 175
Phe Thr Arg Tyr Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly
180 185 190
Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr
195 200 205
Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser
210 215 220
Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Pro Thr Thr
260 265 270
Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln
275 280 285
Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala
290 295 300
Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala
305 310 315 320
Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr
325 330 335
Leu Tyr
<210> 18
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for CD8 alpha transmembrane domain
<400> 18
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp
35 40 45
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for FLAG tag
<400> 19
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino Acid sequence for His tag
<400> 20
His His His His His His
1 5
<210> 21
<211> 638
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid cloning construct for mbIL15
<400> 21
gaattcgccc ttccaccatg gccttaccag tgaccgcctt gctcctgccg ctggccttgc 60
tgctccacgc cgccaggccg aactgggtga atgtaataag tgatttgaaa aaaattgaag 120
atcttattca atctatgcat attgatgcta ctttatatac ggaaagtgat gttcacccca 180
gttgcaaagt aacagcaatg aagtgctttc tcttggagtt acaagttatt tcacttgagt 240
ccggagatgc aagtattcat gatacagtag aaaatctgat catcctagca aacaacagtt 300
tgtcttctaa tgggaatgta acagaatctg gatgcaaaga atgtgaggaa ctggaggaaa 360
aaaatattaa agaatttttg cagagttttg tacatattgt ccaaatgttc atcaacactt 420
ctaccacgac gccagcgccg cgaccaccaa caccggcgcc caccatcgcg tcgcagcccc 480
tgtccctgcg cccagaggcg tgccggccag cggcgggggg cgcagtgcac acgagggggc 540
tggacttcgc ctgtgatatc tacatctggg cgcccttggc cgggacttgt ggggtccttc 600
tcctgtcact ggttatcacc ctttactgct aactcgag 638
<210> 22
<211> 788
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid cloning construct for 4-1BB ligand
<400> 22
gaattcgccc ttccaccatg gaatacgcct ctgacgcttc actggacccc gaagccccgt 60
ggcctcccgc gccccgcgct cgcgcctgcc gcgtactgcc ttgggccctg gtcgcggggc 120
tgctgctgct gctgctgctc gctgccgcct gcgccgtctt cctcgcctgc ccctgggccg 180
tgtccggggc tcgcgcctcg cccggctccg cggccagccc gagactccgc gagggtcccg 240
agctttcgcc cgacgatccc gccggcctct tggacctgcg gcagggcatg tttgcgcagc 300
tggtggccca aaatgttctg ctgatcgatg ggcccctgag ctggtacagt gacccaggcc 360
tggcaggcgt gtccctgacg gggggcctga gctacaaaga ggacacgaag gagctggtgg 420
tggccaaggc tggagtctac tatgtcttct ttcaactaga gctgcggcgc gtggtggccg 480
gcgagggctc aggctccgtt tcacttgcgc tgcacctgca gccactgcgc tctgctgctg 540
gggccgccgc cctggctttg accgtggacc tgccacccgc ctcctccgag gctcggaact 600
cggccttcgg tttccagggc cgcttgctgc acctgagtgc cggccagcgc ctgggcgtcc 660
atcttcacac tgaggccagg gcacgccatg cctggcagct tacccagggc gccacagtct 720
tgggactctt ccgggtgacc cccgaaatcc cagccggact cccttcaccg aggtcggaat 780
aactcgag 788
<210> 23
<211> 889
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid cloning construct for mbIL12A
<400> 23
gaattcggct tccaccatgg ccttaccagt gaccgccttg ctcctgccgc tggccttgct 60
gctccacgcc gccaggccga gaaacctccc cgtggccact ccagacccag gaatgttccc 120
atgccttcac cactcccaaa acctgctgag ggccgtcagc aacatgctcc agaaggccag 180
acaaactcta gaattttacc cttgcacttc tgaagagatt gatcatgaag atatcacaaa 240
agataaaacc agcacagtgg aggcctgttt accattggaa ttaaccaaga atgagagttg 300
cctaaattcc agagagacct ctttcataac taatgggagt tgcctggcct ccagaaagac 360
ctcttttatg atggccctgt gccttagtag tatttatgaa gacttgaaga tgtaccaggt 420
ggagttcaag accatgaatg caaagcttct gatggatcct aagaggcaga tctttctaga 480
tcaaaacatg ctggcagtta ttgatgagct gatgcaggcc ctgaatttca acagtgagac 540
tgtgccacaa aaatcctccc ttgaagaacc ggatttttat aaaactaaaa tcaagctctg 600
catacttctt catgctttca ggattcgggc agtgactatt gatagagtga tgagctatct 660
gaatgcttcc aagcccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat 720
cgcgtcgcag cccctgtccc tgcgcccaga ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt 780
gcacacgagg gggctggact tcgcctgtga tatctacatc tgggcgccct tggccgggac 840
ttgtggggtc cttctcctgt cactggttat caccctttac taactcgag 889
<210> 24
<211> 1216
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid cloning construct for mbIL12B
<400> 24
gaattcggct tccaccatgg ccttaccagt gaccgccttg ctcctgccgc tggccttgct 60
gctccacgcc gccaggccga tatgggaact gaagaaagat gtttatgtcg tagaattgga 120
ttggtatccg gatgcccctg gagaaatggt ggtcctcacc tgtgacaccc ctgaagaaga 180
tggtatcacc tggaccttgg accagagcag tgaggtctta ggctctggca aaaccctgac 240
catccaagtc aaagagtttg gagatgctgg ccagtacacc tgtcacaaag gaggcgaggt 300
tctaagccat tcgctcctgc tgcttcacaa aaaggaagat ggaatttggt ccactgatat 360
tttaaaggac cagaaagaac ccaaaaataa gacctttcta agatgcgagg ccaagaatta 420
ttctggacgt ttcacctgct ggtggctgac gacaatcagt actgatttga cattcagtgt 480
caaaagcagc agaggctctt ctgaccccca aggggtgacg tgcggagctg ctacactctc 540
tgcagagaga gtcagagggg acaacaagga gtatgagtac tcagtggagt gccaggagga 600
cagtgcctgc ccagctgctg aggagagtct gcccattgag gtcatggtgg atgccgttca 660
caagctcaag tatgaaaact acaccagcag cttcttcatc agggacatca tcaaacctga 720
cccacccaag aacttgcagc tgaagccatt aaagaactct cggcaggtgg aggtcagctg 780
ggagtaccct gacacctgga gtactccaca ttcctacttc tccctgacat tctgcgttca 840
ggtccagggc aagagcaaga gagaaaagaa agatagagtc ttcacggaca agacctcagc 900
cacggtcatc tgccgcaaaa atgccagcat tagcgtgcgg gcccaggacc gctactatag 960
ctcatcttgg agcgaatggg catctgtgcc ctgcagtaag cccaccacga cgccagcgcc 1020
gcgaccacca acaccggcgc ccaccatcgc gtcgcagccc ctgtccctgc gcccagaggc 1080
gtgccggcca gcggcggggg gcgcagtgca cacgaggggg ctggacttcg cctgtgatat 1140
ctacatctgg gcgcccttgg ccgggacttg tggggtcctt ctcctgtcac tggttatcac 1200
cctttactaa ctcgag 1216
<210> 25
<211> 769
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid cloning construct for mbIL18
<400> 25
gaattcggct tccaccatgg ccttaccagt gaccgccttg ctcctgccgc tggccttgct 60
gctccacgcc gccaggccgt actttggcaa gcttgaatct aaattatcag tcataagaaa 120
tttgaatgac caagttctct tcattgacca aggaaatcgg cctctatttg aagatatgac 180
tgattctgac tgtagagata atgcaccccg gaccatattt attataagta tgtataaaga 240
tagccagcct agaggtatgg ctgtaactat ctctgtgaag tgtgagaaaa tttcaactct 300
ctcctgtgag aacaaaatta tttcctttaa ggaaatgaat cctcctgata acatcaagga 360
tacaaaaagt gacatcatat tctttcagag aagtgtccca ggacatgata ataagatgca 420
atttgaatct tcatcatacg aaggatactt tctagcttgt gaaaaagaga gagacctttt 480
taaactcatt ttgaaaaaag aggatgaatt gggggataga tctataatgt tcactgttca 540
aaacgaagac aagcccacca cgacgccagc gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat 600
cgcgtcgcag cccctgtccc tgcgcccaga ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt 660
gcacacgagg gggctggact tcgcctgtga tatctacatc tgggcgccct tggccgggac 720
ttgtggggtc cttctcctgt cactggttat caccctttac taactcgag 769
<210> 26
<211> 1039
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid cloning construct for mb-anti CD3 scFv
<400> 26
gaattcggct tccaccatgg ccttaccagt gaccgccttg ctcctgccgc tggccttgct 60
gctccacgcc gccaggccgc aaattgttct cacccagtct ccagcaatca tgtctgcatc 120
tccaggggag aaggtcacca tgacctgcag tgccagctca agtgtaagtt acatgaactg 180
gtaccagcag aagtcaggca cctcccccaa aagatggatt tatgacacat ccaaactggc 240
ttctggagtc cctgctcact tcaggggcag tgggtctggg acctcttact ctctcacaat 300
cagcggcatg gaggctgaag atgctgccac ttattactgc cagcagtgga gtagtaaccc 360
attcacgttc ggctcgggga caaagttgga aataaaccgg ggtggtggtg gttctggtgg 420
tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggatcc gaggtccagc tgcagcagtc 480
tggggctgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaagatg tcctgcaagg cttctggcta 540
cacctttact aggtacacga tgcactgggt aaaacagagg cctggacagg gtctggaatg 600
gattggatac attaatccta gccgtggtta tactaattac aatcagaagt tcaaggacaa 660
ggccacattg actacagaca aatcctccag cacagcctac atgcaactga gcagcctgac 720
atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatattat gatgatcatt actgccttga 780
ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc aagcccacca cgacgccagc 840
gccgcgacca ccaacaccgg cgcccaccat cgcgtcgcag cccctgtccc tgcgcccaga 900
ggcgtgccgg ccagcggcgg ggggcgcagt gcacacgagg gggctggact tcgcctgtga 960
tatctacatc tgggcgccct tggccgggac ttgtggggtc cttctcctgt cactggttat 1020
caccctttac taactcgag 1039
Claims (102)
- 주요 조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex, MHC) Ⅰ 분자를 발현하지 않는 유전자-조작된 세포 집단으로서,
상기 조작된 세포 집단은 K562 세포로부터 유래하며,
상기 조작된 세포 집단은 막-결합된 인터루킨-15(membrane-bound interleukin-15, mbIL15)를 발현하도록 변형되고,
상기 조작된 세포 집단은 막-결합된 4-1BB 리간드(membrane-bound 4-1BB ligand, 4-1BBL)를 발현하도록 변형되고,
상기 조작된 세포 집단은 막-결합된 인터루킨 12A(membrane-bound interleukin 12A, mbIL12A)를 발현하도록 변형되고,
상기 조작된 세포 집단은 막-결합된 인터루킨 12B(membrane-bound interleukin 12B, mbIL12B)를 발현하도록 변형되고,
상기 조작된 세포 집단은 막-결합된 인터루킨 18(membrane-bound interleukin 18, mbIL18)을 발현하도록 변형되고,
상기 mbIL15, mbIL12A, mbIL12B 및 mbIL18 각각은 인간 CD8α의 막전위 도메인(transmembrane domain)을 포함하며,
상기 조작된 세포 집단과 자연살해(Natural Killer, NK) 세포 집단의 공동-배양(co-culture)은, 4-1BBL 및 mbIL15를 발현하지만 mbIL12A, mbIL12B 및 mbIL18을 발현하지 않는 K562 세포와 공동 배양된 NK 세포와 비교할 때 면역 세포의 적어도 하나의 서브집단의 활성화 및 확장을 야기하는, 주요 조직 적합성 복합체(MHC) Ⅰ 분자를 발현하지 않는 유전자-조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 mbIL15는 서열번호 1로 표시되는 서열에 의해 코딩되고,
상기 4-1BBL은 서열번호 13으로 표시되는 서열에 의해 코딩되는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서, 상기 인간 CD8α의 막전위 도메인이 서열번호 18로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서, 상기 조작된 세포 집단은 MHCⅡ 분자의 발현이 결핍된 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 IL12A는 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 IL12B는 서열번호 6으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 IL18은 서열번호 8로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 조작된 세포 집단은 막 결합된 IL21(mbIL21)을 추가로 발현하고,
상기 IL21은 서열번호 10으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 조작된 세포 집단은 막 결합된 IL22(mbIL22)을 추가로 발현하고,
상기 IL22는 서열번호 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 세포는 막 결합 항-CD3 항체(mbα-CD3) 또는 이의 단편을 추가로 포함하고,
상기 mbα-CD3는 모노클로날 항체이며,
상기 mbα-CD3는 서열번호 15의 CD3 엡실론(epsilon)의 핵산 서열 내의 에피토프(epitope)를 표적으로 하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항에 있어서,
상기 세포는 막 결합 항-CD3 scFv를 추가로 포함하고,
상기 scFv는 서열번호 17로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 조작된 세포 집단.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조작된 세포 집단과 자연살해(Natural Killer, NK) 세포를 포함하는 혈액 샘플을 공동-배양하는 것을 포함하는 자연살해(Natural Killer, NK) 세포를 확장하는 방법.
- 자연살해(natural killer, NK) 세포를 확장시키는 방법으로서,
a) NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 면역 세포 집단을 포함하는 말초 혈액 샘플을 수득하는 단계;
b) i) 막-결합된 인터루킨-15(membrane-bound interleukin-15, mbIL15),
ii) 4-1BB 리간드(4-1BB ligand, 4-1BBL),
iii) 막-결합된 인터루킨 12A(membrane-bound interleukin 12A, mbIL12A),
iv) 막-결합된 인터루킨 12B(membrane-bound interleukin 12B, mbIL12B) 및
v) 막-결합된 인터루킨 18(membrane-bound interleukin 18, mbIL18)
이 발현되도록 변형되고, MHCⅠ의 발현이 감소된 K562 세포에서 유래한 조작된 세포 집단에 상기 혼합된 세포 집단을 접촉시키는 단계로서, 상기 mbIL15, mbIL12A, mbIL12B 및 mbIL18 각각은 인간 CD8α의 막전위 도메인(transmembrane domain)을 포함하는 것인 단계; 및
c) 상기 면역 세포의 혼합된 집단의 NK 세포를 확장시키기에, 충분한 시간 동안 상기 혼합된 세포 집단과 조작된 세포를 공동-배양하여, 상기 NK 세포를 확장시키는 단계;
를 포함하는, NK 세포를 확장시키는 방법.
- 제13항에 있어서, 공동-배양 전 또는 후에 상기 혼합된 집단으로부터 T 세포를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 자연살해(natural killer, NK) 세포를 확장시키는 방법으로서,
a) i) 막-결합된 인터루킨-15(membrane-bound interleukin-15, mbIL15),
ii) 4-1BB 리간드(4-1BB ligand, 4-1BBL)
iii) 막-결합된 인터루킨 12A(membrane-bound interleukin 12A, mbIL12A),
iv) 막-결합된 인터루킨 12B(membrane-bound interleukin 12B, mbIL12B) 및
v) 막-결합된 인터루킨 18(membrane-bound interleukin 18, mbIL18)
이 발현되도록 변형되고, MHCⅠ의 발현이 감소된 K562 세포에서 유래한 조작된 세포 집단에 NK 세포 및 T 세포를 포함하는 혼합된 면역 세포 집단을 접촉시키는 단계로서, 상기 mbIL15, mbIL12A, mbIL12B 및 mbIL18 각각은 인간 CD8α의 막전위 도메인(transmembrane domain)을 포함하는 것인 단계; 및
b) 상기 면역 세포의 혼합된 집단의 NK 세포를 확장시키기에, 충분한 시간 동안 상기 혼합된 세포 집단과 조작된 세포를 공동-배양하여, 상기 NK 세포를 확장시키는 단계;
를 포함하는, NK 세포를 확장시키는 방법.
- 면역 세포 집단의 확장에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조작된 세포 집단을 포함하는 조성물로서, 상기 면역 세포 집단은 자연살해(natural killer, NK) 세포를 포함하는 것인 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762477311P | 2017-03-27 | 2017-03-27 | |
US62/477,311 | 2017-03-27 | ||
PCT/SG2018/050138 WO2018182511A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | Stimulatory cell lines for ex vivo expansion and activation of natural killer cells |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190133732A KR20190133732A (ko) | 2019-12-03 |
KR102624509B1 true KR102624509B1 (ko) | 2024-01-12 |
Family
ID=63676404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197031746A KR102624509B1 (ko) | 2017-03-27 | 2018-03-27 | 자연 살해 세포의 ex vivo 확장 및 활성화를 위한 자극성 세포주 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11896616B2 (ko) |
EP (1) | EP3601537A4 (ko) |
JP (1) | JP7270253B2 (ko) |
KR (1) | KR102624509B1 (ko) |
CN (1) | CN110494557A (ko) |
AU (1) | AU2018245749A1 (ko) |
BR (1) | BR112019020001A2 (ko) |
CA (1) | CA3056591A1 (ko) |
IL (1) | IL269380A (ko) |
MX (1) | MX2019011570A (ko) |
RU (1) | RU2019128544A (ko) |
SG (1) | SG11201908337VA (ko) |
WO (1) | WO2018182511A1 (ko) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10428305B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-10-01 | National University Of Singapore | Modified natural killer cells that express IL15 and uses thereof |
CA3056591A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | National University Of Singapore | Stimulatory cell lines for ex vivo expansion and activation of natural killer cells |
CA3056439A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | National University Of Singapore | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
CA3131879A1 (en) * | 2019-02-20 | 2020-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Expansion of natural killer and chimeric antigen receptor-modified cells |
EP4003379A4 (en) * | 2019-07-31 | 2023-08-30 | Nkarta, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCED NK LYMPHOCYTE EXPANSION AND CYTOTOXICITY |
CN112391349B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-05-23 | 刘韬 | 滋养层细胞株及其制备方法和体外诱导扩增nk细胞的方法 |
KR102584532B1 (ko) * | 2020-06-09 | 2023-10-05 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | Nk 세포의 활성화 및 증폭을 위해 유전적으로 조작된 세포주, 및 그의 용도 |
WO2021251707A1 (ko) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | Nk 세포의 활성화 및 증폭을 위해 유전적으로 조작된 세포주, 및 그의 용도 |
JP2023526804A (ja) * | 2020-06-09 | 2023-06-23 | サムスン ライフ パブリック ウェルフェア ファウンデーション | Nk細胞の活性化及び増幅のために遺伝的に操作された細胞株、及びその用途 |
KR20230058167A (ko) * | 2020-09-02 | 2023-05-02 | 엔카르타, 인크. | 조작된 자연 살해 세포의 향상된 증폭 및 세포 독성 및 그의 용도 |
CN112553165A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-03-26 | 北京双因生物科技有限公司 | 以修饰的msc培养nk细胞的方法 |
CN112501127B (zh) * | 2020-12-21 | 2023-10-10 | 广东昭泰细胞生物科技有限公司 | 一种重编程nk细胞的培养方法 |
MX2023008162A (es) * | 2021-01-19 | 2023-07-24 | Obsidian Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para la expansion de celulas t y linfocitos infiltrantes del tumor. |
CN112941032A (zh) * | 2021-02-23 | 2021-06-11 | 北京双因生物科技有限公司 | 以修饰的msc培养记忆型t细胞的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101684456A (zh) * | 2008-09-28 | 2010-03-31 | 江门罗森生物制药有限公司 | 一种体外培养条件下扩增人nk细胞的方法 |
WO2016179684A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | University Health Network | Method for expansion of double negative regulatory t cells |
Family Cites Families (201)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4650764A (en) | 1983-04-12 | 1987-03-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Helper cell |
US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1987-09-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
US4844893A (en) | 1986-10-07 | 1989-07-04 | Scripps Clinic And Research Foundation | EX vivo effector cell activation for target cell killing |
US4980289A (en) | 1987-04-27 | 1990-12-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Promoter deficient retroviral vector |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
US5124263A (en) | 1989-01-12 | 1992-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Recombination resistant retroviral helper cell and products produced thereby |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE69123241T2 (de) | 1990-12-14 | 1997-04-17 | Cell Genesys Inc | Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
WO1994026290A1 (en) | 1993-05-07 | 1994-11-24 | Immunex Corporation | Cytokine designated 4-1bb ligand and human receptor that binds thereto |
US5653977A (en) | 1993-09-09 | 1997-08-05 | Uab Research Foundation | Anti-idiotypic antibody that mimics the GD2 antigen |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
US20020018783A1 (en) | 1997-03-20 | 2002-02-14 | Michel Sadelain | Fusion proteins of a single chain antibody and cd28 and uses thereof |
GB9725764D0 (en) | 1997-12-04 | 1998-02-04 | Isis Innovation | HLA-E binding |
US6464973B1 (en) | 1998-02-02 | 2002-10-15 | Johns Hopkins University, School Of Medicine | Universal GM-CSF expressing bystander human K562 cell line |
WO1999067360A2 (en) | 1998-06-25 | 1999-12-29 | Hemosol Inc. | Media and methods for expansion of erythroid stem cells for the production of hemoglobin |
AU2472400A (en) | 1998-10-20 | 2000-05-08 | City Of Hope | CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies |
JP2002541845A (ja) | 1999-04-16 | 2002-12-10 | セルテック セラピューティックス リミテッド | 合成膜貫通成分 |
JP3619853B2 (ja) | 1999-11-26 | 2005-02-16 | 独立行政法人理化学研究所 | ナチュラルキラー細胞の増殖方法 |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
WO2002077029A2 (en) | 2000-11-07 | 2002-10-03 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
KR100888915B1 (ko) | 2001-08-15 | 2009-03-16 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 항원특이적 세포상해성 t 세포 확대배양방법 |
CA2457143A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Roger Williams Hospital | In situ immunization |
WO2003057171A2 (en) | 2002-01-03 | 2003-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of t-cells using an engineered multivalent signaling platform |
WO2003089616A2 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Soluble mic polypeptides as markers for diagnosis, prognosis and treatment of cancer and autoimmune diseases or conditions |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
WO2004027036A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Cancer immunotherapy with a viral antigen-defined, immunomodulator-secreting cell vaccine |
GB0225279D0 (en) | 2002-10-30 | 2002-12-11 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US9068234B2 (en) | 2003-01-21 | 2015-06-30 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods and agents for screening for compounds capable of modulating gene expression |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
CN1856506A (zh) | 2003-06-27 | 2006-11-01 | 株式会社载体研究所 | 向哺乳动物中移植淋巴造血细胞的方法 |
US20130266551A1 (en) | 2003-11-05 | 2013-10-10 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
EP3363907A1 (en) | 2004-05-27 | 2018-08-22 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Novel artificial antigen presenting cells and uses therefor |
PT2921500T (pt) | 2004-07-10 | 2023-09-25 | The Institute For Cancer Res | Linhas de células assassinas naturais humanas modificadas geneticamente |
US7994298B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-08-09 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric NK receptor and methods for treating cancer |
GB0426903D0 (en) | 2004-12-08 | 2005-01-12 | Alexis Biotech Ltd | Complexes and methods |
PE20061324A1 (es) | 2005-04-29 | 2007-01-15 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos |
EP1777294A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
US20070160578A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-07-12 | The Gov. Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dep. Of Health And Human Services | Expansion of natural killer and CD8 T-cells with IL-15R/ligand activator complexes |
US7932055B2 (en) | 2006-06-22 | 2011-04-26 | Novo Nordisk A/S | Soluble heterodimeric CD94/NKG2 receptors fusion proteins |
ES2529166T3 (es) | 2007-03-30 | 2015-02-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Expresión constitutiva de ligandos coestimuladores en linfocitos T transferidos de forma adoptiva |
WO2009117566A1 (en) | 2008-03-21 | 2009-09-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Chemokine gene-modified cells for cancer immunotherapy |
PL3006459T3 (pl) | 2008-08-26 | 2022-01-17 | City Of Hope | Sposób i kompozycje dla wzmocnionego działania efektorowego komórek t przeciw guzowi nowotworowemu |
WO2010071836A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Inserm | Il-15 mediated nk and t cell maturation |
EP2411507B1 (en) | 2009-03-26 | 2019-09-25 | CellProtect Nordic Pharmaceuticals AB | Expansion of nk cells |
CA2768965C (en) | 2009-08-14 | 2019-06-04 | George N. Pavlakis | Use of il-15 to increase thymic output and to treat lymphopenia |
EP2493486A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | University Of Arkansas For Medical Science | Use of autologous effector cells and antibodies for treatment of multiple myeloma |
WO2011053321A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | University Of Arkansas For Medical Science | Use of autologous effector cells for treatment of multiple myeloma |
EP3511023A1 (en) | 2009-12-02 | 2019-07-17 | Imaginab, Inc. | J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use |
EP3785712A1 (en) | 2009-12-29 | 2021-03-03 | Gamida-Cell Ltd. | Methods for enhancing natural killer cell proliferation and activity |
US9422598B2 (en) | 2010-06-04 | 2016-08-23 | Biomerieux | Method and kit for the prognosis of colorectal cancer |
JP5996533B2 (ja) | 2010-07-13 | 2016-09-21 | アントフロゲネシス コーポレーション | ナチュラルキラー細胞を生成させる方法 |
EP2407531A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-18 | Neste Oil Oyj | Microorganisms with extended substrate utilization range |
ES2602743T3 (es) | 2010-09-08 | 2017-02-22 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Receptores de antígenos quiméricos con una región bisagra optimizada |
US9487800B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-11-08 | Chemotherapeutisches Forschunginstitut Georg-Speyer-Haus | Interleukin 15 as selectable marker for gene transfer in lymphocytes |
KR20140020228A (ko) | 2010-09-21 | 2014-02-18 | 알토 바이오사이언스 코포레이션 | 다량체성 아이엘 15 용해성 융합 분자 및 그의 제조 및 사용 방법 |
EA035033B1 (ru) | 2010-11-22 | 2020-04-20 | Иннейт Фарма Са | Способ лечения гематологического предракового или гематологического ракового заболеваний |
CN106220739A (zh) | 2010-12-09 | 2016-12-14 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体‑修饰的t细胞治疗癌症的用途 |
US20120321666A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-12-20 | Cooper Laurence J N | T cell therapy for b cell lymphoma |
WO2013040371A2 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Baylor College Of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
MX2014003176A (es) | 2011-09-16 | 2015-08-05 | Univ Pennsylvania | Celulas t diseñadas mediante arn para el tratamiento de cancer. |
US9783822B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-10-10 | Bluebird Bio, Inc. | Gene therapy methods |
ITMO20110270A1 (it) | 2011-10-25 | 2013-04-26 | Sara Caldrer | Una cellula effettrice modificata per il trattamento di neoplasie esprimenti il disialonganglioside gd2 |
CN103294374A (zh) | 2012-02-23 | 2013-09-11 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种触摸屏解锁方法及装置 |
CN102637127B (zh) | 2012-02-24 | 2015-04-08 | 青岛海信电器股份有限公司 | 一种控制鼠标模块的方法及电子设备 |
HUE061931T2 (hu) | 2012-06-28 | 2023-09-28 | Univ Of Central Florida | Módszerek és készítmények természetes ölõsejtek számára |
US20160235787A1 (en) | 2012-07-13 | 2016-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Epitope Spreading Associated with CAR T-Cells |
US9175266B2 (en) | 2012-07-23 | 2015-11-03 | Gamida Cell Ltd. | Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity |
AU2013296233B2 (en) | 2012-08-03 | 2019-05-02 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Biomarker associated with risk of melanoma reoccurrence |
WO2014055442A2 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
KR102198058B1 (ko) | 2012-10-02 | 2021-01-06 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | 면역치료용 조성물 및 방법 |
WO2014055413A2 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bloodcenter Research Foundation | A method of providing cellular therapy using modified natural killer cells or t lymphocytes |
US10117896B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
WO2014099671A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Bluebird Bio, Inc. | Chimeric antigen receptors and immune cells targeting b cell malignancies |
EP2948544A4 (en) | 2013-01-28 | 2016-08-03 | St Jude Childrens Res Hospital | CHIMERIC RECEPTOR WITH NKG2D SPECIFICITY FOR CELL THERAPY AGAINST CANCER AND INFECTION DISEASES |
SI3613439T1 (sl) | 2013-02-15 | 2021-11-30 | The Regents Of The University Of California | Himerni antigenski receptor in postopki njegove uporabe |
IL298125A (en) | 2013-02-26 | 2023-01-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Preparations and methods for immunotherapy |
CN103113470B (zh) | 2013-02-27 | 2015-04-22 | 四川大学 | 靶向人egfr的基因工程化淋巴细胞及其制备方法和用途 |
ES2671004T3 (es) | 2013-03-07 | 2018-06-04 | Baylor College Of Medicine | Dirección a CD138 en cáncer |
EP2968601A1 (en) | 2013-03-10 | 2016-01-20 | Baylor College Of Medicine | Chemotherapy-resistant immune cells |
US9446105B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Chimeric antigen receptor specific for folate receptor β |
AU2014386824B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Compositions and methods for immunotherapy |
US9745368B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
CN105452287A (zh) | 2013-04-17 | 2016-03-30 | 贝勒医学院 | 免疫抑制性TGF-β信号转换器 |
CN105408473B9 (zh) | 2013-05-14 | 2021-09-17 | 得克萨斯州大学系统董事会 | 工程化嵌合抗原受体(car)t细胞的人应用 |
KR102301464B1 (ko) | 2013-06-10 | 2021-09-14 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 종양 세포에 의한 면역 억제를 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
SG11201602979RA (en) | 2013-10-17 | 2016-05-30 | Univ Singapore | Chimeric receptor that triggers antibody-dependent cell cytotoxicity against multiple tumors |
US10144770B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-04 | National University Of Singapore | Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy |
RU2733652C2 (ru) | 2013-10-31 | 2020-10-06 | Фред Хатчинсон Кэнсер Рисерч Сентер | МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ/КЛЕТКИ-ПРЕДШЕСТВЕННИКИ И Не-Т ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
EP3858378A1 (en) | 2013-11-21 | 2021-08-04 | Autolus Limited | Cell |
EP3083671B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-09-30 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Tagged chimeric effector molecules and receptors thereof |
AU2014368383B2 (en) | 2013-12-20 | 2020-01-16 | Cellectis | Method of engineering multi-input signal sensitive T cell for immunotherapy |
ES2767423T3 (es) | 2014-01-13 | 2020-06-17 | Hope City | Receptores de antígenos quiméricos (CARS) con mutaciones en la región del espaciador Fc y métodos para su uso |
EP3105318A1 (en) | 2014-02-10 | 2016-12-21 | Nvigen, Inc. | Cell modulation nanocomposition, and methods of use |
CA2938887C (en) | 2014-02-14 | 2023-04-11 | Laurence J. N. Cooper | Chimeric antigen receptors and methods of making |
WO2015142661A1 (en) | 2014-03-15 | 2015-09-24 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
GB201405845D0 (en) | 2014-04-01 | 2014-05-14 | Ucl Business Plc | Signalling system |
WO2015154012A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Clonogenic natural killer (nk) cell populations and methods of producing and using such populations |
HUE048898T2 (hu) | 2014-04-25 | 2020-09-28 | Bluebird Bio Inc | MND promoter kiméra antigén receptorok |
US10428305B2 (en) | 2014-05-15 | 2019-10-01 | National University Of Singapore | Modified natural killer cells that express IL15 and uses thereof |
KR102485855B1 (ko) | 2014-06-06 | 2023-01-09 | 2세븐티 바이오, 인코포레이티드 | 개선된 t 세포 조성물 |
US10550197B2 (en) | 2014-06-18 | 2020-02-04 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | CAR-expressing NK-92 cells as cell therapeutic agents |
WO2016011210A2 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered cells for adoptive cell therapy |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
RU2764074C2 (ru) | 2014-08-28 | 2022-01-13 | Байоатла, Ллк | Условно активные химерные антигенные рецепторы для модифицированных т-клеток |
GB201415347D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Ucl Business Plc | Signalling system |
WO2016033690A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Stemcell Technologies Inc. | Soluble antibody complexes for t cell or nk cell activation and expansion |
MA40595A (fr) | 2014-09-09 | 2021-05-26 | Unum Therapeutics | Récepteurs chimériques et utilisations de ceux-ci en thérapie immunitaire |
LT3194434T (lt) | 2014-09-15 | 2019-09-25 | Molmed Spa | Chimeriniai antigeno receptoriai |
EP3193894A1 (en) | 2014-09-16 | 2017-07-26 | Fundación Pública Andaluza Progreso Y Salud | Use of cord blood plasma to treat nk cell-mediated diseases and ifn- mediated diseases |
MA41538A (fr) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires bipartites et tripartites de signalisation |
BR112017008696A2 (pt) | 2014-10-27 | 2017-12-26 | Univ Central Florida Res Found Inc | métodos e composições para células exterminadoras naturais |
JP2017535284A (ja) | 2014-11-05 | 2017-11-30 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 免疫エフェクター細胞の拡大のための遺伝子改変免疫エフェクター細胞及び遺伝子操作細胞 |
TWI787903B (zh) | 2014-11-05 | 2022-12-21 | 美商奇諾治療有限公司 | 用於轉導作用及細胞處理之方法 |
WO2016073629A1 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chimeric antigen receptors (car) to selectively target protein complexes |
EP3018200A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Fondazione Matilde Tettamanti e Menotti de Machi Onlus | Improved method for the generation of genetically modified cells |
AU2015344769B2 (en) | 2014-11-12 | 2020-07-09 | Allogene Therapeutics, Inc. | Inhibitory chimeric antigen receptors |
KR20170090506A (ko) | 2014-12-19 | 2017-08-07 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 |
KR20170100653A (ko) | 2014-12-31 | 2017-09-04 | 안트로제네시스 코포레이션 | 천연 킬러 세포를 사용하여 혈액학적 장애, 고형 종양, 또는 감염 질환을 치료하는 방법 |
EA201791443A1 (ru) | 2014-12-31 | 2018-01-31 | Антродженезис Корпорейшн | Естественные киллерные клетки и их применения |
WO2016115482A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Novartis Pharma Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016118857A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Musc Foundation For Research Development | Cytokine receptor genes and the use thereof to enhance therapy |
MA41433A (fr) | 2015-01-26 | 2017-12-05 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires universelles pour l'immunothérapie anticancéreuse |
JP6849600B6 (ja) | 2015-01-29 | 2021-06-30 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | キメラ抗原受容体、組成物及び方法 |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
GB201501936D0 (en) | 2015-02-05 | 2015-03-25 | Ucl Business Plc | Signalling system |
RS63574B1 (sr) | 2015-02-06 | 2022-10-31 | Nat Univ Singapore | Metode za povećanje efikasnosti imuno ćelija |
US20190024065A1 (en) | 2015-02-06 | 2019-01-24 | Cellectis | Primary hematopoietic cells genetically engineered by slow release of nucleic acids using nanoparticles |
MY196588A (en) | 2015-03-05 | 2023-04-19 | Hutchinson Fred Cancer Res | Immunomodulatory Fusion Proteins and uses Thereof |
GB201503742D0 (en) | 2015-03-05 | 2015-04-22 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
EP3064507A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-07 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Fusion proteins comprising a binding protein and an interleukin-15 polypeptide having a reduced affinity for IL15ra and therapeutic uses thereof |
WO2016149254A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Chimera Bioengineering, Inc. | Smart car devices, de car polypeptides, side cars and uses thereof |
JP2018510160A (ja) | 2015-03-20 | 2018-04-12 | ブルーバード バイオ, インコーポレイテッド | ベクター製剤 |
GB201504840D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
US10744157B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-08-18 | The Trustees Of Dartmouth College | Anti-MICA antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
CN108367057B (zh) | 2015-04-06 | 2022-11-22 | 赛通免疫股份有限公司 | 用于胶质母细胞瘤的egfr导向的car疗法 |
WO2016172583A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
US20180092968A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-04-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions to disrupt protein kinase a anchoring and uses thereof |
GB201507108D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507119D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
GB201507111D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
GB201507115D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic Acid Construct |
GB201507104D0 (en) | 2015-04-27 | 2015-06-10 | Ucl Business Plc | Nucleic acid construct |
WO2016174652A1 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | Technion Research & Development Foundation Limited | Chimeric antigen receptors and methods of their use |
GB201507368D0 (en) | 2015-04-30 | 2015-06-17 | Ucl Business Plc | Cell |
BR122023022076A2 (pt) | 2015-05-28 | 2024-01-16 | Kite Pharma, Inc. | Agente pré-condicionantes, seus usos e métodos para identificar uma dose de um ou mais agentes de pré-condicionamento e para verificar a eficácia dos mesmos |
EP3302547A1 (en) | 2015-05-28 | 2018-04-11 | Armo Biosciences, Inc. | Pegylated interleukin-10 for use in treating cancer |
CA2986060A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Valerie Odegard | Composition and methods for regulating inhibitory interactions in genetically engineered cells |
US11154572B2 (en) | 2015-06-05 | 2021-10-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment with natural killer cells matched for killer immunoglobulin receptor type |
AU2016275030B2 (en) | 2015-06-10 | 2021-12-09 | Nantkwest, Inc. | Modified NK-92 cells for treating cancer |
JP6556523B2 (ja) | 2015-06-24 | 2019-08-07 | 株式会社やまびこ | 層状掃気式2サイクル内燃エンジン用のエアクリーナ |
CN115058395A (zh) | 2015-06-25 | 2022-09-16 | 美商生物细胞基因治疗有限公司 | 嵌合抗原受体(car)、组合物及其使用方法 |
AU2016285859A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-02-15 | The Johns Hopkins University | Immune checkpoint chimeric antigen receptors therapy |
MA42895A (fr) | 2015-07-15 | 2018-05-23 | Juno Therapeutics Inc | Cellules modifiées pour thérapie cellulaire adoptive |
GB201513540D0 (en) | 2015-07-31 | 2015-09-16 | King S College London | Therapeutic agents |
WO2017023859A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Antigen-binding proteins targeting cd56 and uses thereof |
KR20180037236A (ko) | 2015-08-04 | 2018-04-11 | 아비드바이오틱스 코포레이션 | 항체의 삽입가능한 가변 절편 및 NKG2D 리간드의 개질된 α1-α2 도메인, 및 비-천연 NKG2D 수용체에 결합하는 비-천연 NKG2D 리간드 |
CN115960230A (zh) | 2015-08-07 | 2023-04-14 | 伊麦吉纳博公司 | 靶向分子的抗原结合构建体 |
GB201514874D0 (en) | 2015-08-20 | 2015-10-07 | Autolus Ltd | Cell |
CA2995632C (en) | 2015-08-24 | 2023-02-07 | Cellectis | Chimeric antigen receptors with integrated controllable functions |
EP3138905A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-08 | Miltenyi Biotec GmbH | Method for natural killer cell expansion |
WO2017058753A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor, regulatory cells and methods of use |
WO2017058752A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric antigen receptor anti-inflammatory cells and methods of use |
EP3371227B8 (en) | 2015-11-04 | 2022-04-06 | City of Hope | Chimeric antigen receptors targeting her2 |
MA44314A (fr) | 2015-11-05 | 2018-09-12 | Juno Therapeutics Inc | Récepteurs chimériques contenant des domaines induisant traf, et compositions et méthodes associées |
CN107109363A (zh) | 2015-11-09 | 2017-08-29 | 张明杰 | 增强对异常细胞杀伤力的方法和药物组合物 |
MX2018006789A (es) | 2015-12-03 | 2019-02-13 | Juno Therapeutics Inc | Receptores quimericos modificados y composiciones y metodos relacionados. |
JP6853514B2 (ja) | 2015-12-27 | 2021-03-31 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 炎症性サイトカインの産生が抑制されるキメラ抗原受容体遺伝子改変リンパ球 |
CN108473959B (zh) | 2016-01-20 | 2023-04-21 | 菲特治疗公司 | 用来在过继性免疫疗法中进行免疫细胞调节的组合物和方法 |
KR20230148844A (ko) | 2016-03-29 | 2023-10-25 | 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 | 암을 표적하는 키메라 항원 수용체 |
CN110358736B (zh) * | 2016-05-20 | 2023-07-07 | 杭州朔溪生物医药有限公司 | 一种修饰的k562细胞、其制备方法及nk细胞培养组合物 |
AU2017279548A1 (en) | 2016-06-08 | 2018-12-13 | Precigen, Inc. | Cd33 specific chimeric antigen receptors |
CN105985931A (zh) | 2016-06-21 | 2016-10-05 | 黑龙江天晴干细胞股份有限公司 | 一种nk细胞体外扩增组合物及nk细胞扩增方法 |
CA2937157A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-25 | Ucl Business Plc | Protein-based t-cell receptor knockdown |
EP3487991B1 (en) | 2016-07-25 | 2022-09-07 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Methods of producing modified natural killer cells and methods of use |
BR112019011207A2 (pt) | 2016-12-05 | 2019-10-08 | Juno Therapeutics Inc | produção de células modificadas para terapia celular adotiva |
CN108148862B (zh) | 2016-12-05 | 2019-03-08 | 上海优卡迪生物医药科技有限公司 | 一种封闭pdl1的用于抑制免疫逃脱的car-t转基因载体及其构建方法和应用 |
CA3061898A1 (en) | 2016-12-28 | 2019-10-29 | Green Cross Lab Cell Corporation | Chimeric antigen receptor and natural killer cells expressing same |
US20230002471A1 (en) | 2017-03-27 | 2023-01-05 | National University Of Singapore | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
CA3056439A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | National University Of Singapore | Truncated nkg2d chimeric receptors and uses thereof in natural killer cell immunotherapy |
CA3056591A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | National University Of Singapore | Stimulatory cell lines for ex vivo expansion and activation of natural killer cells |
AU2018313939A1 (en) | 2017-08-10 | 2020-02-06 | National University Of Singapore | T cell receptor-deficient chimeric antigen receptor T-cells and methods of use thereof |
CN109554348A (zh) | 2017-09-27 | 2019-04-02 | 亘喜生物科技(上海)有限公司 | 可诱导分泌抗cd47抗体的工程化免疫细胞 |
EP3697425A1 (en) | 2017-10-18 | 2020-08-26 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Methods and compounds for improved immune cell therapy |
CN107827990B (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-10 | 河北森朗生物科技有限公司 | 一种多肽、编码其的核酸、其修饰的t淋巴细胞及其应用 |
WO2019127215A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific chimeric receptors comprising an nkg2d domain and methods of use thereof |
CN109971712B (zh) | 2017-12-28 | 2023-06-20 | 上海细胞治疗研究院 | 特异性靶向cd19抗原且高水平稳定表达pd-1抗体的car-t细胞及用途 |
JP2021512614A (ja) | 2018-02-09 | 2021-05-20 | ナショナル ユニヴァーシティー オブ シンガポール | ナチュラルキラー細胞免疫療法における接着受容体構築物及びその使用 |
EP3749685A4 (en) | 2018-02-09 | 2021-12-22 | National University of Singapore | ACTIVATOR CHEMERIC RECEPTORS AND THEIR USES IN NATURAL KILLING CELL IMMUNOTHERAPY |
JP7334985B2 (ja) | 2018-04-02 | 2023-08-29 | ナショナル ユニヴァーシティー オブ シンガポール | 免疫細胞で発現される膜結合抗サイトカイン非シグナル伝達バインダーによるヒトサイトカインの中和 |
SG11202101242VA (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Nat Univ Singapore | A method to specifically stimulate survival and expansion of genetically-modified immune cells |
CN111088231A (zh) | 2018-10-24 | 2020-05-01 | 艾生命序公司 | Pd-l1抗体分泌的抗间皮素car-t细胞肿瘤免疫治疗 |
WO2021009694A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | National University Of Singapore | Functional binders synthesized and secreted by immune cells |
-
2018
- 2018-03-27 CA CA3056591A patent/CA3056591A1/en active Pending
- 2018-03-27 AU AU2018245749A patent/AU2018245749A1/en not_active Abandoned
- 2018-03-27 JP JP2019552975A patent/JP7270253B2/ja active Active
- 2018-03-27 RU RU2019128544A patent/RU2019128544A/ru not_active Application Discontinuation
- 2018-03-27 CN CN201880021218.1A patent/CN110494557A/zh active Pending
- 2018-03-27 BR BR112019020001A patent/BR112019020001A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-03-27 EP EP18775014.6A patent/EP3601537A4/en active Pending
- 2018-03-27 KR KR1020197031746A patent/KR102624509B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-27 SG SG11201908337V patent/SG11201908337VA/en unknown
- 2018-03-27 WO PCT/SG2018/050138 patent/WO2018182511A1/en active Application Filing
- 2018-03-27 US US16/497,682 patent/US11896616B2/en active Active
- 2018-03-27 MX MX2019011570A patent/MX2019011570A/es unknown
-
2019
- 2019-09-16 IL IL26938019A patent/IL269380A/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101684456A (zh) * | 2008-09-28 | 2010-03-31 | 江门罗森生物制药有限公司 | 一种体外培养条件下扩增人nk细胞的方法 |
WO2016179684A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | University Health Network | Method for expansion of double negative regulatory t cells |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PLoS ONE, vol.7(1), e30264(2021)* |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7270253B2 (ja) | 2023-05-10 |
EP3601537A4 (en) | 2021-01-13 |
RU2019128544A (ru) | 2021-04-28 |
WO2018182511A1 (en) | 2018-10-04 |
RU2019128544A3 (ko) | 2021-12-14 |
US11896616B2 (en) | 2024-02-13 |
KR20190133732A (ko) | 2019-12-03 |
MX2019011570A (es) | 2019-11-18 |
US20200016208A1 (en) | 2020-01-16 |
EP3601537A1 (en) | 2020-02-05 |
CA3056591A1 (en) | 2018-10-04 |
CN110494557A (zh) | 2019-11-22 |
BR112019020001A2 (pt) | 2020-04-28 |
SG11201908337VA (en) | 2019-10-30 |
AU2018245749A1 (en) | 2019-10-03 |
JP2020516238A (ja) | 2020-06-11 |
IL269380A (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102624509B1 (ko) | 자연 살해 세포의 ex vivo 확장 및 활성화를 위한 자극성 세포주 | |
AU2018204208B2 (en) | Method and compositions for cellular immunotherapy | |
JP7005346B2 (ja) | 養子細胞免疫療法の有効性を増強させるための組成物および方法 | |
CN109121413A (zh) | 使用靶向核酸纳米载体编程治疗性细胞的组合物和方法 | |
TWI811278B (zh) | 表現特異性辨識人類間皮素之細胞表面分子、il-7、及ccl19之免疫活性細胞 | |
CN111163758A (zh) | 具有记忆功能的t细胞或b细胞的增强剂、恶性肿瘤复发抑制剂、以及对t细胞或b细胞诱导记忆功能的诱导剂 | |
JP7018387B2 (ja) | 腫瘍標的療法のためのcxcr6形質導入t細胞 | |
CN112218889A (zh) | 对人T细胞受体α恒定区基因具有特异性的优化的工程化核酸酶 | |
EP3624836A1 (en) | Cell | |
WO2019177151A1 (ja) | 遺伝子改変細胞及びその作製方法 | |
CN111378046B (zh) | 一种免疫效应细胞转换受体 | |
EP4188954A1 (en) | Dual car-t cells | |
WO2023145961A1 (ja) | IGF1Rを標的とするpre-pro前駆体型キメラ抗原受容体発現細胞 | |
NZ726162B2 (en) | Method and compositions for cellular immunotherapy | |
NZ714574B2 (en) | Method and compositions for cellular immunotherapy | |
NZ714574A (en) | Method and compositions for cellular immunotherapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |