JP7018387B2 - 腫瘍標的療法のためのcxcr6形質導入t細胞 - Google Patents
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Description
(a)対象からT細胞、好ましくはCD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞又はナチュラルキラー(NK)T細胞、最も好ましくはCD8+T細胞を単離する工程、
(b)前記単離したT細胞、例えば、CD8+T細胞を、
(i)配列番号1又は3の核酸配列、及び
(ii)配列番号1又は3の配列と少なくとも86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含むベクターで形質導入する工程、及び
(c)前記形質導入したT細胞、例えば、CD8+T細胞を前記対象に投与する工程
を含む、対象におけるCXCL16過剰発現を特徴とする疾患の治療方法に関する。
(a)対象からT細胞、好ましくはCD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞又はナチュラルキラー(NK)T細胞、最も好ましくはCD8+T細胞を単離する工程、
(b)前記単離したT細胞、例えば、CD8+T細胞を、
(i)配列番号1又は3の核酸配列、及び
(ii)配列番号1又は3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含むベクターで形質導入する工程、及び
(c)前記単離したT細胞、例えば、CD8+T細胞をT細胞受容体で同時形質導入する工程、及び
(d)T細胞、例えば、CD8+T細胞を、例えば、抗CD3及び抗CD28抗体によって増殖させる工程、及び
(e)形質導入したT細胞、例えば、CD8+T細胞を前記対象に投与する工程
を含む、CXCL16過剰発現を特徴とする疾患の治療方法を提供する。
概念の実証として例示的に、以下の実施例では、CXCR6(配列番号3(配列番号4で示したようなタンパク質配列をコードするcDNA配列))及びCXCL16(配列番号7(配列番号8で示したようなタンパク質配列をコードするcDNA配列))のマウスの配列を有するベクターコンストラクトによって実験を実施した。さらに、図20及び21で例示したような実験では、CXCR6のヒト配列(配列番号2で示したようなタンパク質配列をコードする配列番号1)をコードするベクターコンストラクトを使用した。
CD8+T細胞を形質導入することができるCXCR6ベクターは、完全長マウスCXCR6配列(配列番号3)を増幅し、EcoRI及びNotIで2重に消化及びライゲーションした後pMP71ベクター(Schambach等、Mol Ther2(5)(2000), 435- 45; EP-B1 0 955 374)にクローニングすることによって生成した。CD8+T細胞を形質導入することができるGFPベクターは、完全長GFP配列(配列番号11(cDNA)及び配列番号12(タンパク質))を増幅し、EcoRI及びNotIで2重に消化及びライゲーションした後pMP71ベクターにクローニングすることによって生成した。クローニングは、脾細胞cDNAからのポリメラーゼ連鎖反応及び前述の配列に対応するCXCR6の増幅及び以下のプライマー:5’-ATTAGCGGCCGCATGGATGATGGCCATCAGG-3’(配列番号13)及び5’-GGAAACCACCAGCATGTTTCAGGAATTC-3’(配列番号14)を使用して実施した。ベクターCXCR6GFPは、CXCR6及びGFPベクターに関して前述したのと同じ方法で生成した。簡単に説明すると、マウス完全長マウスCXCR6配列(配列番号3)及び完全長GFP配列(配列番号11(cDNA)及び配列番号12(タンパク質))をpMP71ベクターにクローニングした。ヒトCD8+T細胞を形質導入することができるCXCR6ベクターの構築は、完全長マウスCXCR6配列を有するCXCR6ベクターに関して前述したのと同じ方法で実施した。簡単に説明すると、完全長ヒトCXCR6配列(配列番号1)をpMP71ベクターにクローニングした。
2.1 細胞株
マウスの膵臓がん細胞株Panc02及びオボアルブミンでトランスフェクトされた対応株Panc02-OVAは以前に記載されたことがある(Jacobs等、Int J Cancer 128(4) (2011), 897-907)。Panc02細胞株は、発がん物質メチルコラントレンAを野生型C57B1/6マウスの膵臓に注射し、発がんを誘導することによって生成した。
野生型C57B1/6マウスは、Harlan laboratories(オランダ)から購入した。オボアルブミンに特異的なT細胞受容体のために遺伝子組み換えしたマウス(OT-1)は、Jackson laboratory,USA(保存番号003831)から入手し、動物施設において特定病原体除去(SPF)条件下で飼育した。OT-1マウスをCD45.1コンジェニックマーカーマウス(Jackson laboratoryから入手、保存番号002014)及びCD90.1コンジェニックマーカーマウス(保存番号000406)と交配して、それぞれCD45.1-OT-1及びCD90.1-OT-1マウスを作出した。野生型C57B1/6マウスは、フランスのJanvierから購入した。腫瘍は、腫瘍細胞2×106個を皮下注射することによって誘導し、マウスは指示したようにT細胞のi.v.注射によって治療した。実験は全て無作為化して、盲検で行った。中和実験については、抗IFN-γ抗体R4-6A2(BioXcell、USA)又はアイソタイプコントロール(BioXcell、USA)を3日毎に動物1匹当たり200μgの用量で4回i.p.投与した。腫瘍増殖及びマウスの状態は1日おきにモニターした。
2.3.1 マウスT細胞のT細胞形質導入
レトロウイルスベクターpMP71(Schambach等、Mol Ther 2(5) (2000), 435-45; EP-B1 0 955 374)をエコトロピックパッケージング細胞株Plat-Eのトランスフェクションのために使用した。形質導入は、Leisegang等、J Mol Med 86(2008)、573;Mueller等、J Virol 86(2012)、10866-10869;Kobold等、J Natl Cancer Inst 107(2015)、364によって記載された方法に従って実施した。簡単に説明すると、パッケージング細胞株Plat E(Morita等、Gene Ther 7 (2000), 1063によって記載された通り)を6ウェルプレートに播種し、一晩70-80%コンフルエンスまで増殖させた。1日目に、DNA16μgをCaCl2(Merck、Germany)100mM及びクロロキン(Sigma、USA)126.7μΜと一緒に混合した。Plat-E細胞を低血清培地(3%)中で30分間飢餓状態にして、その後沈殿させたDNAを加えて6時間インキュベートした。その後、培養培地を除去して、培地を交換した。2日目に、初代脾細胞をC57B1/6マウス(Janvier)から収集した。脾細胞の単一細胞懸濁液を、T細胞培地中で一晩抗CD3(クローン145-2c11 BD Pharmingen、USA)、抗CD28(クローン37.51、BD Pharmingen、USA)及び組換えマウスIL-2(Peprotech、Germany)で刺激した。3日目に、24ウェルプレートを組換えレトロネクチン(Takara Biotech、Japan)12.5μg/mlで室温で2時間コーティングし、2%ウシ血清アルブミン(Roth、Germany)で37℃で30分間ブロックして、PBSで洗浄した。Plat-Eの上清を収集し、フィルター(40μm、Milipore、USA)を通過させた。次に、新鮮なT細胞培地をPlat E細胞に添加した。濾過した上清1mlを各ウェルに分配し、4℃で2時間スピノキュレーションした。その後、上清を24ウェルプレートから除去した。106個のT細胞を、ウェル当たりIL-2 10U並びに抗CD3及び抗CD28ビーズ(Invitrogen、Germany)400000個を補給したT細胞培地1mlに播種し、800gで32℃で30分間スピノキュレーションした。4日目に、Plat E上清を再度収集して濾過した。1mlを24ウェルプレートの各ウェルに添加し、800gで32℃で90分間スピノキュレーションした。その後細胞を37℃でさらに6時間インキュベートした。上清1mlを、IL-2を含むT細胞培地と交換した。5日目に、細胞を収集し、細胞数を計数し、1ml当たりIL-15(Peprotech、Germany)10ngを補給したT細胞培地に106細胞/mlの密度で再播種した。T細胞は、細胞分析又は機能アッセイを実施する10日目までこの密度を維持した。
レトロウイルスベクターpMP71(Schambach等、Mol Ther 2(5) (2000), 435-45; EP-B1 0 955 374)をアンホトロピックパッケージング細胞株Plat-Aのトランスフェクションのために使用した。形質導入は、Leisegang等、J Mol Med 86(2008)、573;Mueller等、J Virol 86(2012)、10866-10869;Kobold等、J Natl Cancer Inst 107(2015)、364によって記載された方法に従って実施した。簡単に説明すると、パッケージング細胞株Plat A(Morita等、Gene Ther 7 (2000), 1063によって記載された通り)を6ウェルプレートに播種し、一晩70-80%コンフルエンスまで増殖させた。2日目に、Plat A細胞を、レトロウイルスベクタープラスミドpMP71 18μgを加えたリン酸カルシウム沈殿法でトランスフェクトし、次いで6時間インキュベートした。その後、培養培地を除去して、交換した。さらに、初代PBMCを単離し、CD3+T細胞をMACSソーティング(Miltenyi Biotec、Bergisch Gladbach)によって分離した。CD3+ヒトT細胞は、T細胞培地中で一晩抗ヒトCD3(クローンUCHT1 BD Pharmingen、USA)、抗ヒトCD28(クローンCD28,2、BD Pharmingen、USA)、組換えIL-15(Peprotech、Germany)及び組換えマウスIL-2(Peprotech、Germany)で刺激した。4日目に、24ウェルプレートを組換えretronectin(Takara Biotech、Japan)12.5μg/mlで室温で2時間コーティングし、2%ウシ血清アルブミン(Roth、Germany)で37℃で30分間ブロックして、PBSで洗浄した。Plat-Aの上清を収集し、フィルター(0.45μm、Milipore、USA)を通過させた。次に、新鮮なT細胞培地をPlat A細胞に添加した。濾過した上清1mlを各ウェルに分配し、4℃で2時間スピノキュレーションした。その後、上清を24ウェルプレートから除去した。ウェル当たり106個のヒトT細胞を、IL-2、IL-15及び抗ヒトCD3及び抗ヒトCD28Dynabead(Invitrogen、Germany)を補給したT細胞培地1mlに播種し、800gで32℃で30分間スピノキュレーションした。5日目に、Plat A上清を再度収集し、濾過した。1mlを各ウェルに分配し、4℃で2時間スピノキュレーションした。上清を除去し、前日に感染させたT細胞を24ウェルプレートに移し、800gで32℃で90分間スピノキュレーションした。その後細胞を37℃でさらに6時間インキュベートした。インキュベーション後、細胞を収集し、細胞数を計数し、IL-15及びIL-2(Peprotech、Germany)を補給したT細胞培地に106細胞/mlの密度で再播種した。T細胞は、細胞分析又は機能アッセイを実施する10日目までこの密度を維持した。
T細胞及び腫瘍細胞を1:1又は10:1の比で前述した培養条件で48h同時培養した。以下の2.5項に記載したように、上清のIFN-γをELISA(BD)によって分析した。
LDH放出は、市販のキット(Promega)によって測定した。簡単に説明すると、LDHは乳酸をピルビン酸に酸化することによって、NAD+のNADH及びH+への還元を触媒する。次に、ジアホラーゼはNADH及びH+と反応して、テトラゾリウム塩(INT)の、490nmに吸収のあるホルマザンへの還元を触媒する。
統計については、GraphPad Prismソフトウェアバージョン5.0bを使用した。報告した変数は全て連続している。実験条件間の差は、両側独立スチューデントt検定を使用して解析した。個々のマウスの実験条件の比較については、マン-ホイットニー検定を使用して、p値<0.05は有意とみなした。インビボ実験については、群間の差は、2元配置ANOVAを使用して解析し、ボンフェローニ法によって多重検定を調整した。
本開示のある種の非限定的実施態様の例を以下に挙げる。特に、本発明は以下の項目に関する:
(a)配列番号1又は配列番号3の核酸配列、及び
(b)配列番号1又は配列番号3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含む、ベクター。
(b)配列番号1又は配列番号3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列によってコードされるケモカイン受容体6(CXCR6)を発現する、形質導入したT細胞。
(a)T細胞を、
(i)配列番号1又は配列番号3の核酸配列、及び
(ii)配列番号1又は配列番号3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含むベクターで形質導入する工程、
(b)前記T細胞の中又は上でのケモカイン受容体6(CXCR6)の発現を可能にする条件下で形質導入したT細胞を培養する工程、及び
(c)形質導入したT細胞を培養物から回収する工程
を含む、方法。
(a)配列番号1又は配列番号3の核酸配列、及び
(b)配列番号1又は配列番号3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列によってコードされる、薬学的組成物。
(b)前記単離したT細胞を、
(i)配列番号1又は配列番号3の核酸配列、及び
(ii)配列番号1又は配列番号3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含むベクターで形質導入する工程、及び
(c)前記形質導入したT細胞を前記対象に投与する工程
を含む、対象におけるCXCL16過剰発現を特徴とする疾患の治療方法。
(b)配列番号1又は配列番号3の配列と少なくとも84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を、項目1から4の何れか一項に記載のベクターを含むT細胞に組み込むためのキット。
Claims (20)
- 発現ベクターを含む、CXCL16過剰発現を特徴とする疾患の治療における使用のための組成物であって、
当該ベクターは、T細胞を形質導入することができ、且つ
(a)配列番号1の核酸配列、及び
(b)配列番号1の配列と少なくとも90%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有するタンパク質をコードすることを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含む、組成物。 - 前記ベクターがレトロウイルスベクターである、請求項1に記載の組成物。
- (a)配列番号1の核酸配列、及び
(b)配列番号1の配列と少なくとも90%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列によってコードされるケモカイン受容体6(CXCR6)を発現する、形質導入したT細胞。 - ケモカイン受容体6(CXCR6)を発現する形質導入したT細胞を製造するための方法であって、
(a)T細胞を、
(i)配列番号1の核酸配列、及び
(ii)配列番号1の配列と少なくとも90%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を含むベクターで形質導入する工程、
(b)前記T細胞の中又は上でのケモカイン受容体6(CXCR6)の発現を可能にする条件下で形質導入したT細胞を培養する工程、及び
(c)形質導入したT細胞を培養物から回収する工程
を含む、方法。 - 形質導入したT細胞を、抗CD3及び抗CD28抗体によるトランスフェクション後に、及び/又は、サイトカインの存在下で、増殖させる、請求項4に記載の方法。
- サイトカインはインターロイキン-2(IL-2)及び/又はインターロイキン-15(IL-15)である、請求項5に記載の方法。
- 請求項4、5又は6に記載の方法によって得ることができるケモカイン受容体6(CXCR6)を発現する形質導入したT細胞。
- 医薬として使用するための、請求項3又は7に記載の形質導入したT細胞。
- CXCL16過剰発現を特徴とする疾患の治療方法における使用のための、請求項3又は7に記載の形質導入したT細胞。
- 形質導入したT細胞が治療する患者から元々得られたT細胞である、請求項3及び7から9のいずれか一項に記載の形質導入したT細胞。
- 前記疾患が、結腸直腸がん、脳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、乳がん、腎がん、鼻咽頭がん腫、肝細胞がん腫、胃がん、子宮頸がん、膀胱がん、リンパ腫、肉腫及び肺がんからなる群から選択される、請求項10に記載の形質導入したT細胞。
- (a)配列番号1の核酸配列、及び
(b)配列番号1の配列と少なくとも90%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有することを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列によってコードされるケモカイン受容体6(CXCR6)を発現する形質導入したT細胞を含む薬学的組成物。 - 形質導入したT細胞が治療する患者から元々得られたT細胞である、請求項12に記載の薬学的組成物。
- CXCL16過剰発現を特徴とする疾患の治療方法における使用のための、請求項12又は13に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患が、結腸直腸がん、脳がん、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、乳がん、腎がん、鼻咽頭がん腫、肝細胞がん腫、胃がん、子宮頸がん、膀胱がん、リンパ腫、肉腫及び肺がんからなる群から選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
- (a)配列番号1の核酸配列、及び
(b)配列番号1の配列と少なくとも90%同一で、ケモカイン受容体6(CXCR6)活性を有するタンパク質をコードすることを特徴とする核酸配列
からなる群から選択される核酸配列を、T細胞に組み入れるためのキットであって、
請求項1又は2に記載の組成物を含む、キット。 - T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞及びナチュラルキラー(NK)T細胞からなる群から選択されるT細胞である、請求項1又は2に記載の組成物。
- T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞及びナチュラルキラー(NK)T細胞からなる群から選択されるT細胞である、請求項3及び7から11の何れか一項に記載の形質導入したT細胞。
- T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞及びナチュラルキラー(NK)T細胞からなる群から選択されるT細胞である、請求項4から6のいずれか一項に記載の方法。
- T細胞がCD8+T細胞、CD4+T細胞、γδT細胞及びナチュラルキラー(NK)T細胞からなる群から選択されるT細胞である、請求項12から15の何れか一項に記載の薬学的組成物。
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Nature (1997), Vol.388, pp.296-300 |
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