JP5292310B2 - Tgr5調節剤としての23−置換胆汁酸およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明の関心事は、TGR5を調節する化合物、ならびに種々の疾患の治療および/または予防のための方法に有用である組成物に関する。
TGR5受容体は、胆汁酸応答性である細胞表面受容体として特定されている、Gタンパク質共役受容体である。TGR5の1次構造およびその胆汁酸への応答性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラットおよびマウスの間のTGR5において高度に保持されていることが判明しており、そのため、TGR5が重要な生理的機能を有することが示唆される。TGR5は、リンパ組織だけでなく他の組織においても、広く分布していることが判明している。高レベルのTGR5 mRNAが、胎盤、脾臓、および単球/マクロファージにおいて認められている。胆汁酸は、細胞膜から細胞質へのTGR5融合タンパク質の内部移行を誘導することが示されている。Kawamataら, 2003, J. Bio. Chem., 278, 9435(非特許文献1)。TGR5は、Takeda ら, 2002, FEBS Lett. 520, 97-101(非特許文献2)によって報告されたhGPCR19と同一であることが判明している。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;R8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し;R10は、R3、SO3Hであり;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、非置換アルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、本発明には、式Iの化合物であるが、ただし、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない化合物を含む、組成物または薬剤が包含される。
前記式IAに関する、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8、ならびに前記式IIに関する、R1、R2、R4、R5、R6、R7およびR8は、下記に記載の通りである。本発明は、式IAまたは式IIの化合物の、組成物または薬剤に関する。本発明には、TGR5の調節が関与する疾患状態の治療および/または予防のための薬剤のための、組成物の製造における、式I、IA、AおよびIIの化合物の使用が包含される。
[請求項101]
下記式Aに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 2 は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R 3 は、水素、ヒドロキシ、NH(CH 2 ) m SO 3 H、またはNH(CH 2 ) n CO 2 Hであり;
R 4 は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 5 は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R 6 は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR 5 とR 6 が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R 7 は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;
R 8 は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり;
R 9 は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR 8 とR 9 が一緒になって、カルボニルを形成し;かつ
R 10 は、R 3 、SO 3 Hであり;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
[請求項102]
下記式Iに従う、請求項101記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R 2 は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R 3 は、ヒドロキシ、NH(CH 2 ) m SO 3 H、またはNH(CH 2 ) n CO 2 Hであり;
R 4 は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 5 は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R 6 は、水素であるか、またはR 5 とR 6 が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
[請求項103]
下記式IAに従う、請求項101記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 2 は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R 3 は、ヒドロキシ、NH(CH 2 ) m SO 3 H、またはNH(CH 2 ) n CO 2 Hであり;
R 4 は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 5 は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R 6 は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR 5 とR 6 が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R 7 は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
[請求項104]
下記式IIに従う、請求項101記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ:
式中、
R 1 は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 2 は、水素、またはα-ヒドロキシであり;
R 4 は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R 5 は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R 6 は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR 5 とR 6 が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R 7 は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつ
R 8 は、水素、置換もしくは非置換のアルキルである。
[請求項105]
R 1 が水素またはヒドロキシである、請求項101〜104のいずれか一項記載の化合物。
[請求項106]
R 2 が水素である、請求項101〜105のいずれか一項記載の化合物。
[請求項107]
R 3 が、ヒドロキシ、NH(CH 2 ) m SO 3 H、またはNH(CH 2 ) n CO 2 Hである、請求項101記載の化合物。
[請求項108]
R 4 が水素または非置換アルキルである、請求項101〜107のいずれか一項記載の化合物。
[請求項109]
R 5 が非置換アルキルである、請求項101〜108のいずれか一項記載の化合物。
[請求項110]
R 6 が水素である、請求項101〜109のいずれか一項記載の化合物。
[請求項111]
R 7 が、水素、非置換アルキル、またはヒドロキシである、請求項101、103または104のいずれか一項記載の化合物。
[請求項112]
R 8 が水素である、請求項101記載の化合物。
[請求項113]
R 9 が水素である、請求項101記載の化合物。
[請求項114]
R 8 とR 9 が一緒になって、カルボニルを形成する、請求項101記載の化合物。
[請求項115]
mが2である、請求項101〜103または105〜114のいずれか一項記載の化合物。
[請求項116]
nが1である、請求項101〜103または105〜115のいずれか一項記載の化合物。
[請求項117]
R 5 がS-配置にある、請求項101〜116のいずれか一項記載の化合物。
[請求項118]
請求項101〜117のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
[請求項119]
疾患を、必要とする対象において治療および/または予防するための薬剤の調製における、請求項101〜118のいずれか一項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの使用。
[請求項120]
疾患に、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する、請求項119記載の使用。
[請求項121]
疾患が、肥満症、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化(bile desaturation)より選択される、請求項120記載の使用。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細は、付随する下記の説明において説明される。本明細書で説明されるものと同様または等価である、任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において用いることができるが、該方法および該材料をここに説明する。本発明の、他の特徴、目的および利点は、該説明から明らかであると考えられる。明細書において、文脈上、明瞭に他が指示されない限り、単数形には、複数形も包含される。他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。矛盾する場合には、本明細書が掌握する。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語を、ここに集める。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3が、ヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
該3員環は、以下の立体化学を有する。
別の局面において、R1、R2、R3、またはR 4 の少なくとも2つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、またはR 4 の少なくとも3つは、水素である。
別の局面において、R1、R2、R3、およびR 4 は、水素である。
別の局面において、R1、R2、またはR 4 の少なくとも1つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、またはR 4 の少なくとも2つは、水素であり、かつR3はOHである。
別の局面において、R1、R2、およびR 4 は、全て水素であり、かつR3はOHである。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換の低級アルキル、またはアリールであり;R6は水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。別の局面において、本発明には、式Iの化合物であるが、ただし、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、かつR3がヒドロキシまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない化合物を含む、組成物または薬剤が包含される。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。本発明には、TGR5受容体の調節が関与する疾患または状態の治療および/または予防のための方法が包含される。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、アルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換の低級アルキル、またはアリールであり;R6は水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。別の局面において、本発明には、式Iの化合物であるが、ただしR5がメチルであり、R1がヒドロキシであり、R3がヒドロキシまたはNHCH2CH2SO3Hである場合に、R4が水素ではない化合物を含む、TGR5の調節が望まれる疾患の治療および/または予防のための薬剤の調製のための使用が包含される。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、水素、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルであり、R3がヒドロキシまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつmは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつnは、0、1、2、3、4、または5の整数である。一局面において、疾患の治療および/または予防には、対象におけるTGR5受容体の調節が関与する。該疾患は、肥満症である。該疾患は、インスリン感受性である。該疾患は、炎症である。該対象は、ヒトである。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつR8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。一局面において、R5がメチルであり、かつR1がヒドロキシルである場合、R4は水素ではない。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつR8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。一局面において、R5がメチルであり、R1がヒドロキシルあり、かつR3がヒドロキシルまたはNHCH2CH2SO3Hである場合、R4は水素ではない。
式中、R1は、水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R2は、水素、またはα-ヒドロキシであり;R4は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、3、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつR8は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
本発明の化合物、および関連誘導体は、当業者に公知である方法により合成することが可能である。これらの化合物を合成するための詳細な方法を、下記に説明する。国際公開公報第02/072598号、国際公開公報第2004/0007521号、欧州特許第1568706号、および欧州特許第135782号も参照されたい。R1が水素であり、R2およびR3がヒドロキシであり、かつR4が低級アルキル基である化合物の場合、式 (I) の化合物を、以下のスキームに従って得ることができる。
スキーム1
スキーム1.
(i) 3,4-DHP, p-TSA, ジオキサン, r.t.;(ii) a) LDA, CH3I, −78℃;b) HCl, CH3OH, r.t.;iii) NaOH, CH3OH, 還流。
a) 3α,7α-ジテトラヒドロピラニルオキシ-5β-コラン-24-酸メチル(2)
p-トルエンスルホン酸(78 mg, 0.41 mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(20.1 ml, 0.098 mol)を、3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸メチル(1)(2.0 g, 4.9 mmol)のジオキサン(6 mL)溶液に添加した。反応混合物を、室温で15分間攪拌した。次いで、H2O(50 mL)を添加し、該混合物を減圧下で部分的に濃縮して、EtOAc(3×50 mL)で抽出した。ひとつにした有機フラクションを、食塩水(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。80/20の軽質石油/酢酸エチルで溶出し、2.5 gの純粋な化合物2(収率90%)を得た。
n-ブチルリチウム(4.3 mL, 2.2 Mヘキサン溶液)を、ジイソプロピルアミン(1.4 mL, 10.1 mmol)の乾燥THF(50 mL)溶液に、−78℃で滴下した。系を、さらに30分間、−78℃に維持し、次いで、乾燥THF(14 mL)に溶解した3α,7α,12α-テトラヒドロピラニルオキシ-5β-コラン-24-酸メチル(2)(1.8 g, 3.2 mmol)を、混合物に滴下した。20分後、乾燥THF(7 mL)に溶解したヨウ化メチル(1.4 mL, 22.0 mmol)を、ゆっくりと添加し、混合物を、終夜で室温に戻した。溶媒を、減圧下で除去し、10% HClにより酸性にし、EtOAc(5×50 mL)で抽出し、5% Na2S2O3溶液(2×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4で)、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いで、未精製の残渣を、2N HClのMeOH(50 mL)溶液で、12時間処理した。残渣を、減圧下で蒸発させ、EtOAc(100 mL)で溶解し、飽和NaHCO3溶液(2×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。70/30の軽質石油/酢酸エチルで溶出し、1.1 g(2.7 mmol)の純粋な化合物3(収率84%)を得た。
23-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸メチル 0.97 g(2.3 mmol)を、MeOH(25 mL)に溶解し、MeOH(5.7 mL, 14.2.mmol)中の10% NaOHを添加した。混合物を、16時間還流させた。混合物を、3N HClで酸性にし、EtOAc(3×20 mL)で抽出した。ひとつにした有機フラクションを、食塩水(1×50 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CHCl3:MeOH(95/5)で抽出し、1.5 g(65%)の23(S)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸および330 mgの23(R)-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸を得た。
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、6α-メチル-3α,7α-ジヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、6α-メチル-3α,7α,12α-トリヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
実施例1の手法に従って、以下の化合物を、3α-ヒドロキシ-5β-コラン-24-酸のアルキル化により調製した。
TGR5受容体への本発明の化合物の効力および有効性を、インビトロアッセイを用いて評価した。Kawamata, J. Biol. Chem 2003, Vol. 278 No. 11, p. 9435-9440を参照されたい。FXRへの活性を、無細胞ELiSAを用いたヒトFXRへのSRC-1ペプチドの漸増に関して、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)により検定した。Blanchardらの国際公開公報第00/37077号を参照されたい。
本発明を、その詳細な説明と併せて説明してきたが、上述の説明は、説明することを意図するものであり、添付される特許請求の範囲の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではない。他の局面、利点、および改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。形態および詳細における種々の変更は、添付される特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなくその中でなされ得ることが、当業者により理解されると考えられる。
Claims (13)
- 下記式Aに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R2は、α−ヒドロキシであり;
R3は、水素、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;
R4は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであり;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはR8とR9が一緒になって、カルボニルを形成し;
R10は、R3またはSO3Hであり;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。 - 下記式Iに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1は、ヒドロキシ、またはハロゲンであり;
R2は、α−ヒドロキシであり;
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;
R4は、非置換もしくは置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素であるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。 - 下記式IAに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R2は、α−ヒドロキシであり;
R3は、ヒドロキシ、NH(CH2)mSO3H、またはNH(CH2)nCO2Hであり;
R4は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R7は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;
mは、0、1、2、3、4、または5の整数であり;かつ
nは、0、1、2、3、4、または5の整数である。 - 下記式IIに従う、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
R1は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R2は、α−ヒドロキシであり;
R4は、置換もしくは非置換のアルキル、またはハロゲンであり;
R5は、非置換もしくは置換のアルキル、またはアリールであり;
R6は、水素、非置換もしくは置換のアルキルであるか、またはR5とR6が、それらが付加している炭素と一緒になって、4、5もしくは6個の原子の大きさの環を形成し;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、またはヒドロキシであり;かつ
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキルである。 - R6が水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R8とR9が一緒になってカルボニルを形成し、かつR10がR3であり、かつ任意でR3がヒドロキシである、請求項1、請求項1に従属する場合の請求項5、または請求項1に従属する場合の請求項7に記載の化合物。
- R5が非置換アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R5がS−配置にある、請求項1〜7または9のいずれか一項記載の化合物。
- R4が非置換アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 肥満症、糖尿病、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化からなる群から選択される疾患を治療または予防するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む、組成物。
- 疾患を、必要とする対象において治療および/または予防するための薬剤の調製における、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、該疾患が肥満症、糖尿病、インスリン感受性、炎症、胆汁うっ滞、および胆汁不飽和化(bile desaturation)より選択される、使用。
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