CN101679476B - 23取代的胆汁酸作为tgr5调节剂及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式A所示的化合物：(A)或其药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。上述式A所述的化合物是能够被有效的用于进行各种疾病的治疗的TGR5调节剂，所述的疾病包括肥胖症，胰岛素敏感，炎症，胆汁郁积，以及胆汁的脱饱和。
Description
技术领域
本发明涉及能够调节TGR5的化合物以及能够被有效的用于各种疾病的治疗和/或预防方法中的组合物。
背景技术
TGR5受体是一类G-蛋白偶联受体，其被鉴定为是一种对胆汁酸作出应答的细胞表面受体。在人类、牛、兔、大鼠、以及小鼠的TGR5中，已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的应答是高度保守的，并且因此提出TGR5具有重要的免疫学功能。已经发现，TGR5不仅仅广泛的分布于淋巴组织中，并且也广泛分布于其他组织中。已经在胎盘、脾、单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5 mRNA。已经表明，胆汁酸能够诱导所述的TGR5融合蛋白从所述细胞膜至所述细胞质的内化作用。已经发现TGR5等同于Takeda等人于2002年在FEBS Lett.520，97-101中所报道的hGPCR19。
胆汁酸是胆固醇的代谢物，它在肝内形成并且在肠内的十二指肠部分进行分泌。胆汁酸是一类在饮食油脂的吸收作用以及胆汁酸合成的调节作用中起到实质性作用的化合物。例如，近来已经将法尼酯X受体(FXR)以及孕烷X受体(PXR)鉴定为胆汁酸的特异性核受体。通过法尼酯X受体的活化，胆汁酸抑制胆汁酸合成作用中的所述限速酶的表达，其中所述的限速酶是胆固醇7a-羟化酶(Cyp7a)。胆汁酸对孕烷X受体的活化同时引发了所 述胆固醇7a-羟化酶的表达以及所述胆汁酸代谢酶细胞色素P4503a的转录诱导(transcriptional induction)。还已知在高浓度下的胆汁酸对于细胞介导的免疫性以及巨噬细胞的功能会表现出免疫抑制作用。胆汁酸包括脱氧胆酸(DCA)以及鹅脱氧胆酸(CDCA)，已经证明它们对于存在于巨噬细胞中的细胞因子的脂多糖(LPS)诱导型升高具有抑制活性，其中所述的细胞因子包括白细胞介素(IL)-1，白细胞介素-6，以及肿瘤坏死因子α(TNFα)。
能够调节TGR5的胆汁酸化合物已经被用于各种疾病的治疗当中，包括中枢神经性疾病以及炎性疾病(参见WO 01/77325以及WO 02/84286)。具体的，在WO 02/072598、WO 2004/0007521、以及EP 1568706中已经公开了作为法尼酯X受体激动剂的胆汁酸化合物，所述的胆汁酸化合物是胆甾烷酸的位置6处的烷基化产物。所述的胆汁酸化合物23-甲基-熊脱氧胆酸(3-α，7-β-二羟基-5-β-胆甾烷-24-酸)也被公开(参见Hepatology《肝脏病学》，1998年，8(6)，1571-1576)可以用于胆汁郁积性肝病的治疗当中。
胆甾烷酸
TGR5调节剂提供了用于调节胆汁酸以及胆固醇的动态平衡、脂肪酸吸收、以及蛋白和碳水化合物消化的方法。目前需要研究TGR5调节剂在各种疾病的治疗和/或预防方法中的应用。本发明已经鉴定出能够调节TGR5的化合物以及使用这些化合物治 疗疾病的方法，所述的疾病是例如中枢神经系统疾病，炎性疾病，以及代谢类疾病例如肥胖症以及胰岛素敏感。使用本发明所述化合物的方法还包括预防疾病的方法，所述的疾病是例如中枢神经性疾病，炎性疾病，以及代谢类疾病，例如，代谢综合症，2型糖尿病，肥胖症，等等。
发明内容
本发明涉及TGR5调节剂以及所述调节剂用于治疗和/或预防各种疾病的用途。
在一个方面，本发明涉及式A所示的化合物：
或其药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者卤素；R2是氢或者是α-羟基；R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成具有3个原子、4个原子、5个原子或者6个原子的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者羟基；R8是氢，被取代的或者未被取代的烷基；R9是氢，被取代的或者未被取代的烷基或者R8与R9共同形成了一个羰基；R10是R3，SO3H；m是整数0，1，2，3，4，或者5，并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在一个方面， 当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
在本发明中的一个方面，R1是氢或者羟基。R1是羟基。R1是氢。R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是氢。R1是羟基并且R2是氢。R1或者R2中的至少一个是羟基。R1或者R2中的至少一个是氢。R1以及R2是相同的。R1以及R2分别是α-羟基。R1以及R2分别是氢。
在本发明中的另外一个方面，R10是R3。R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。R3是NH(CH2)mSO3H并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H。R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。
在本发明中的另外一个方面，R4是氢或者未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。R3以及R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4分别是氢。R3是羟基并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。R3是氢并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是甲基。R3是羟基并且R4是乙基。R3是羟基并且R4是甲基。
在另外一个方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。R5是S-构型的。R5是R构型的。R5是甲基或者乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5是利用苯基取代的被取代的烷基。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。R5是芳基。R5是苯基。R4以及R5分别是未被取代的烷基。R4以及R5分别是未被取代的烷基，其中R5是S-构型的并且R4是α-构型的。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R1是羟基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5分别是未被取代的烷基，R1是羟基，并且R2是氢。
在本发明中的一个方面，R1、R2、R3、以及R4是氢。R2、R3、以及R4是氢。R2以及R3是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少一个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少两个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少三个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少四个是氢。
在本发明中的一个方面，R1、R2、以及R4是氢并且R3是羟基。R2以及R4是氢并且R3是羟基。R2是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。R1、R2、以及R4全部是氢并且R3是羟基。R1、R2以及R4是氢并且R3是羟基。
在本发明中的另外一个方面，R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基。R1或者R7中的至少一个是乙基。R1或者R7中的至少一个是丙基。R1是甲基。R1是乙基，R1是丙基。R7是甲基。R7是乙基。R7是丙基。R1以及R7都是未被取代的烷基。R1以及R7都是甲基。R1以及R7都是乙基。R7是氢。R7是羟基。R1是氢。R1是羟基。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且R1或者R7中的另外一个是氢。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且R1或者R7中的另外一个是羟基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基并且R5是甲基。R7是羟基并且R1以及R5都是未被取代的烷基。R1是羟基并且R7以及R5都是未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取 代的烷基，进一步的其中R5是S-构型的。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代或者被取代的烷基，进一步的其中R5是R-构型的。
在另外一个方面，R1是羟基并且R7是甲基。R1是甲基并且R7是羟基。R6是未被取代的烷基。R6是甲基。R6是乙基。R6是丙基。
在另外一个方面，R8是氢。R8是未被取代的烷基。R8是甲基。R8是乙基。R8是丙基。R2是α-羟基并且R8是未被取代的烷基。在另外一个方面，R8与R9形成一个羰基。
在一个方面，R10是R3。R3是羟基。R8或者R9中的至少一个是氢。R8以及R9都是氢。R8或者R9中的至少一个是未被取代的烷基。R8或者R9中的至少一个是甲基。R8或者R9中的至少一个是乙基。在另外一个方面，R10是SO3H。
在本发明中的另外一个方面，当R2、R4以及R6分别是氢，R3是羟基，并且R1以及R7中的一个是氢或者是羟基时，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，当R2是α-羟基；R3是羟基；R4以及R6分别是氢；并且R1以及R7中的一个是氢或者是羟基时，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，本发明并不包括下述化合物：3α，7α-二羟基-7β-甲基-5β-胆甾烷酸，3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆甾烷酸，3α-羟基-7ε-甲基-5β-胆甾烷酸，3α，7β，12α-三羟基-7α-甲基-5β-胆甾烷-24-酸；3α，7α，12α-三羟基-7β-甲基-5β-胆甾烷-24-酸；以及3α，12α-二羟基-7ε-甲基-5β-胆甾烷-24-酸。
在本发明中的另外一个方面，当R3是羟基并且R1以及R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R2、R4以及R6不全都是氢。在另外一个方面，当R2是α-羟基，R3是羟基，并且R1以及R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R4以及R6不全都是氢。
本发明包括一种治疗宿主的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的宿主施用式A所示的化合物。本发明包括式A所示的化合物或其药物可接受性盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物的用途，用于制备治疗和/或预防疾病的药物制剂，其中所述的疾病涉及所述TGR5受体的调节，所述的用途包括向有此需要的宿主施用所述的化合物。本发明包括一种组合物，所述的组合物包括式A所示的化合物或其药物可接受性盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，以及至少一种药物可接受性赋形剂。
在本发明中的一个方面，涉及式I所示的化合物：
或其药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R1是氢，羟基，或者卤素；R2是氢或者是α-羟基；R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氢或者R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成一个具有3个原子、4个原子、5个原子或者6个原子的环；m是整数0，1， 2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
在本发明中的一个方面，R1是氢或者是羟基。R1是α-羟基。R1是β-羟基。R2是α-羟基。R1是β-羟基并且R2是α-羟基。R1是β-羟基并且R2是氢。R1是α-羟基并且R2是氢。R1以及R2分别是α-羟基。R1以及R2分别是氢。
在本发明中的另外一个方面，R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。R3是NH(CH2)mSO3H并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H。R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。
在本发明中的另外一个方面，R4是氢或者未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R3以及R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4分别是氢。R3是羟基并且R4是氢。
在本发明中的另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。R3是羟基并且R4是烷基。R3是羟基并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是甲基。
在本发明中的另外一个方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。R5是S-构型的。R5是R构型的。R5是甲基或者乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5是利 用芳基取代的烷基。R5是利用苯基取代的烷基。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。R5是芳基。R5是苯基。
在本发明中的另外一个方面，R4以及R5分别是未被取代的烷基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R5是S-构型。R4是未被取代的烷基并且R5是被取代的烷基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R1是α-羟基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5分别是未被取代的烷基，R1是α-羟基，并且R2是氢。
在本发明中的另外一个方面，R1、R2、R3、以及R4是氢。R2、R3、以及R4是氢。R2以及R3是氢。R1、R2、以及R4是氢并且R3是羟基。
在本发明中的另外一个方面，R1、R2、R3、或者R4中的至少一个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少两个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少三个是氢。R1、R2、R3、或者R4是氢。
在本发明中的另外一个方面，R1、R2、或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4全部是氢并且R3是羟基。
本发明的另外一个方面包括一种组合物或者药物制剂，其包括式I所示的化合物。
本发明中的另外一个方面包括一种治疗宿主的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的宿主施用治疗有效剂量的式I、式IA、式II、以及式A所示的化合物。本发明中的另外一个方面包括一种预防宿主的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的宿主施用预防有效剂量的式I、式IA、式II、以及式A所示的化合物。本发明包括针对涉及TGR5受体的调节的疾病的治疗和/或预防。本发明包括式A、式I、式IA、以及式II所示的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物制剂中的用途，其中所述的疾病涉及到TGR5受体的调节。在一个方面，所述的疾病是一种代谢类疾病，包括肥胖症以及胰岛素敏感。在另外一个方面，所述的疾病是一种炎性疾病，包括风湿性关节炎以及过敏症。在另外一个方面， 所述的疾病是胆汁郁积或者胆汁脱饱和。本发明包括所述宿主是人类的情况。
本发明还涉及式IA以及式II所示的化合物：
上述式IA中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8，以及上述式II中的R1，R2，R4，R5，R6，R7，和R8如下文中所述。本发明涉及式IA或者式II所示化合物的组合物或者药物制剂。本发明包括式I、式IA、式A、以及式II所示的化合物用于制备治疗对疾病状态进行治疗和/或预防的药物制剂组合物中的用途，其中所述的疾病状态涉及到TGR5的调节。
上述说明相当宽泛的列出了本发明所述的较为重要的特征，其目的是为了使下面进行的更加详细的描述能够被理解，并且是为了使本发明对于本领域的贡献可以被更好的认知。通过下面的详细描述并结合所述的实施例进行考虑，本发明的其他目的以及特征将变得显而易见。
具体实施方式
本发明中所述的一种或者多种实施方式中的详细内容将在下面的描述中呈现。尽管在本发明的实践或者试验中可以使用与这里所描述的方法以及材料类似或者等价的任意方法以及材料，但现在将对所述的方法以及材料进行描述。通过下述的说明，本发明的其他特征、目的、以及优点将是显而易见的。在所述的说 明书中，所述的单数形式同样包括其复数，除非文章中明确的指明。除非另外定义，这里所使用的技术术语以及科学术语全部与发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。如果存在矛盾，将以本说明书为准。
定义
出于便利的目的，在此处总结所述说明书、实施例以及后附的权利要求中所使用到的某些术语。
这里所使用的所述术语“治疗”，指的是缓解、减轻、降低、消除、调节、或者改善所述的疾病状态或者状况，即，引起所述疾病状态或者状况的减退。
这里所使用的所述术语“预防”，指的是，彻底终止或者基本上彻底终止疾病状态或者状况在患者或者宿主身上发生，特别是在所述的患者或者宿主被预先暴露于所述的疾病状态或者状况之中，或所述的患者或者宿主具有感染所述疾病状态或者状况的危险时。预防同样可以包括抑制，即终止疾病状态或者状况的发展，以及缓解或者改善所述的疾病状态或者状况，即，引起所述的疾病状态或者状况的减退，例如在当所述的疾病状态或者状况已经存在时。
“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基基团(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)，支链烷基基团(例如，异丙基，叔丁基，异丁基)，环烷基(例如，脂环族)基团(例如，环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基)，烷基取代的环烷基基团，以及环烷基取代的烷基基团。在某些实施方式中，一个直链烷基或者支链烷基在其主链上具有六个或者更少的碳原子(例如，对于直链而言是C1-C6， 对于支链而言是C3-C6)。在一些实施例中，一个直链烷基或者支链烷基在其主链上具有四个或者更少的碳原子。进一步的，环烷基在其环结构中具有三个至八个碳原子。
所述的术语“被取代的烷基”指的是具有取代基的烷基半族，所述的取代发生在所述碳氢主链上的至少一个或者多个碳原子上的一个或者多个氢原子上。这样的取代基可以包括，例如，烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸盐，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫基羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸盐(phosphonato)，亚膦酸盐(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，以及烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基以及酰脲)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫基，芳基硫基，硫基羧酸盐，硫酸盐，烷基亚硫酰基，磺酸基，氨磺酰基，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮，杂环，烷基芳基，或者芳香半族或者异芳香半族。
“芳基”包括带有芳香性的基团，包括五元或者六元的“非共轭的”、或者单环的芳香基团，所述的芳香基团可以包括零至四个杂原子，还包括“共轭的”、或者具有至少一个芳香环的多环体系。芳基基团的例子包括苯，苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，以及嘧啶基，以及类似基团。此外，所述的术语“芳基”包括多环芳基基团，例如，三环基团，双环基团，例如，萘基，苯并恶唑，苯并二恶唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亚甲二氧基苯基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，吲哚基，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，氮杂嘌呤，或者中氮茚(indolizine)。那些在其环结构上具有杂原子的芳基 基团还可以被称为“芳基杂环”，“杂环”，“异芳基”或者“异芳香族”。所述的芳香环可以在至少一个环位置处被如上所述的取代基进行取代，所述的取代基是例如，卤素，羟基，烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸盐，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基硫基羰基，磷酸盐，膦酸盐(phosphonato)，亚膦酸盐(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，以及烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基以及酰脲)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫基，芳基硫基，硫基羧酸盐，硫酸盐，烷基亚硫酰基，磺酸基，氨磺酰基，磺酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮，杂环，烷基芳基，或者芳香半族或者异芳香半族。芳基基团还可以与不属于芳香族的脂肪环或者杂环进行稠和或者桥接，从而形成一个多环体系(例如，四氢化萘，亚甲二氧基苯基)。
除非另外具体规定了所述碳原子的数量，“低级烷基”包括如上所述的烷基基团，但其在所述的主链结构中具有一个至十个碳原子，例如，具有一个至六个碳原子。
所述的术语“烷氧基”包括与氧原子发生共价连接的烷基，烯基，以及炔基基团。烷氧基基团(或者烷氧基自由基)的例子包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基，以及戊氧基基团。
所述的术语“醚”包括这样的化合物或者半族：其含有与两种不同的碳原子或者杂原子相结合的氧原子。例如，所述的术语包括“烷氧基烷基”，其指的是与氧原子发生共价结合的烷基， 烯基，或者炔基基团，其中所述的氧原子还与另外一个烷基基团发生共价结合。
所述的术语“酯”包括这样的化合物或者半族：其含有与氧原子相结合的碳原子或者杂原子，其中所述的氧原子是与羰基基团中的碳原子相结合的。所述的术语“酯”包括烷氧基羧基基团例如甲氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，等等。所述的烷基，烯基，或者炔基基团如上文中所定义。
所述的术语“羟基”包括带有-OH或者-O-的基团。
所述的术语“卤素”包括氟，溴，氯，碘，等等。所述的术语“全卤化的”通常指的是所有的氢原子均被卤素原子进行取代的半族。
这里所使用的“阴离子基团”指的是在生理学pH下带负电荷的基团。阴离子基团包括羧酸根，硫酸根，磺酸根，亚磺酸根，氨基磺酸根，四唑基，磷酸根，膦酸根(phosphonate)，亚膦酸根(phosphinate)，或者硫代磷酸根或者是上述基团的功能等价物。阴离子基团的“功能等价物”意在包括生物等排物，例如，羧酸根基团的生物等排物。生物等排物包括经典的生物等排等价物以及非经典的生物等排等价物。经典的生物等排物以及非经典的生物等排物是本领域已知的(参见，例如，Silverman，R.B.于1992年在The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction《药物设计与药物行为的有机化学》，Academic Press(学术出版社)Inc.：San Diego(圣地亚哥)，Calif.(加利福尼亚)，pp.19-23中发表的文献)。另外一种阴离子基团是羧酸根。
所述的术语“不稳定的官能度”指的是一种含有不稳定的连接的取代类型，例如，在生理学条件下(例如，在中性pH范围 内的水溶液)易发生水解或者断裂的官能度或者键。不稳定的官能度的例子包括乙缩醛以及酮缩醇。
所述的术语“晶体多形体”或者“多形体”指的是一种化合物、或其盐或者溶剂化物存在多于一种的晶体形式。在不同的条件下通过结晶作用可以制备所述的胆汁酸类似化合物的晶体多形体。
此外，本发明中所述的化合物，例如，所述化合物的盐，能够以水合物的形式或者非水合物(无水)的形式存在，或者以溶剂化物的形式与其他溶剂分子一同存在。水合物的非限制性例子包括一水合物，二水合物，等等。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇的溶剂化物，丙酮的溶剂化物，等等。
“溶剂化物”指的是含有化学计量或者非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物具有在其结晶固体状态中捕获固定摩尔比率的溶剂分子的趋向，因此形成了溶剂化物。如果所述的溶剂是水，则形成的所述溶剂化物是一种水合物，当所述的溶剂是酒精时，则形成的所述溶剂化物是一种醇化物。水合物是由于一个或者多个水分子与一种底物发生结合而形成的，其中在所述的底物之中所述的水保持着它的分子状态H2O，这样的结合能够形成一种或者多种水合物。
值得说明的是，在本发明所述的一些化合物的结构中包括对称的碳原子。因此应当理解的是，除非另外指明，起因于这种对称性的所述的异构体(例如，所有的对映异构体以及非对映异构体)被包括在本发明所述的范围之内。可以通过经典的分离技术以及通过立体化学受控合成获得本质上纯的形式的这类异构体。根据由R.S.Cahn，C.Ingold以及V.Prelog建立的所述体系对对映异构体(R-构型以及S-构型)进行命名。
进一步的，本申请中所讨论的所述结构以及其他化合物包括它们全部的阿托异构体。阿托异构体是立体异构体的一种类型，其中所述的两种异构体的原子具有不同的空间排列。阿托异构体的存在归因于阻碍旋转作用，所述的阻碍旋转作用是由大基团沿中心键的旋转发生的阻碍而引发的。这样的阿托异构体通常以混合物的形式存在，然而由于色谱技术近来的发展，在选定的情形下分离两种阿托异构体的混合物已经成为可能。
“稳定的化合物”以及“稳定的结构”意在表明一种化合物是足够稳固的，其能够经受住以一种有效程度的纯度从反应混合液中被分离出来，并且被配制成为一种有效的治疗试剂。
这里所使用的所述术语“类似物”指的是这样的化学化合物：其在结构上与另外一种化学化合物类似，但在组成上存在些许的区别(其原因在于利用一种不同元素的原子对一个原子进行了取代，或者存在特定的官能团，或者利用另外一个官能团对一个官能团进行了取代)。因此，类似物指的是与对照化合物在功能上以及外观上相似或者相当的化合物。
这里所使用的所述术语“衍生物”，例如，在所述的术语“胆汁酸衍生物”中，指的是具有一个共同的核心四元环结构，并且被这里所描述的不同的基团进行取代了的化合物。
所述的术语“生物等排物”指的是这样的化合物：其是由一个原子或者原子中的一个基团与另外一个广泛类似的原子或者原子中的一个基团发生的交换而产生的。所述的生物等排替换可以是以物理化学为基础或者以拓扑为基础的。羧酸的生物等排物的例子包括酰基磺酰亚胺，四唑基，磺酸盐，以及磷酸盐。参见，例如，Patani与La Voie(于1996年)在Chem.Rev.《化学综述》96，3147-3176中发表的文献。
“组合治疗”(或者“共同治疗”)包括作为一个具体的治疗方案而施用本发明所述的化合物以及至少一种第二试剂，意在通过这些治疗试剂(即，本发明所述的化合物以及至少一种第二试剂)的共同作用来提供有益的效果。上述组合的有益效果包括，但不局限于，上述治疗试剂的组合所产生的药物动力方面或者药效方面的共同作用。这些治疗试剂的组合施用通常是在一段规定的时间段内完成的(通常是分钟，小时，天或者周，这取决于所选择的组合)。“组合治疗”可以，但通常并不，意在包括作为分别的单一治疗方案的一部分来施用两种或者更多种这类治疗试剂，从而顺便的以及随意的形成本发明所述的组合。“组合治疗”意在包括以一种按顺序的方式施用这些治疗试剂，即，其中的每一种治疗试剂在不同的时间被施用，也包括以一种基本上同时的方式施用这些治疗试剂，或者施用这些治疗试剂中的至少两种。可以通过例如下述方式来完成基本上同时的施用：向所述的宿主施用单一的胶囊，所述的胶囊中装有固定比例的每种治疗试剂，或者向所述的宿主施用多个胶囊，每个胶囊中装有一种所述的治疗试剂。每种治疗试剂的按顺序施用或者基本上同时施用可能会受到任何适合的路径的影响，所述的途径包括，但不局限于，口服途径，静脉内途径，肌肉内途径，以及经由黏膜组织的直接吸收。所述的治疗试剂可以通过同样的途径或者不同的途径进行施用。例如，所选定的组合中的第一种治疗试剂可以通过静脉内注射的方式进行施用，而所述组合中的其他治疗试剂可以通过口服的方式进行施用。或者，例如，所有的治疗试剂均可以通过口服的方式进行施用，或者所有的治疗试剂均可以通过静脉内注射的方式进行施用。所述这些治疗试剂的施用顺序并不受到严格的限制。
“组合治疗”还包括将上文中所描述的治疗试剂进一步的与其他生物活性成分以及非药物治疗(例如，外科手术治疗或者机 械治疗)进行组合施用。当所述的组合治疗中进一步包括非药物治疗时，所述的非药物治疗可以在任意适当的时间进行，只要能够达到所述的治疗试剂以及非药物治疗的组合的共同作用所产生的有益效果即可。例如，在适当的情形中，当从所述的治疗试剂的施用中临时停止所述的非药物治疗后，仍旧能够达到所述的有益效果，其中所述的停止可能是几天或者甚至是几周。
这里所使用的所述术语“肠胃外施用”以及“肠胃外给药”指的是不同于肠内施用以及局部施用的给药形式，通常通过注射形式施用，并且包括，但不局限于，静脉内，肌肉内，动脉内，鞘内，荚膜内，眼窝内，心脏内，皮内，腹膜内，透气管，皮下，角质层下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内注射以及融合的形式。
这里所使用的所述术语“肺部的”指的是首要的功能是与外部环境进行气体交换的患者体内的任意部分，组织或者器官，所述的气体交换是例如氧气/二氧化碳的交换。“肺部的”通常指的是所述的呼吸道中的组织。因此，所述的术语“肺部施用”指的是将本发明中所描述的所述制剂施用至其首要功能是与外部环境进行气体交换的任意部分、组织或者器官中(例如，口，鼻，咽腔，口咽，咽门，喉口，气管，隆凸，支气管，细支气管，肺泡)。为了达到本发明所述的目的，“肺部的”还包括与所述的呼吸道偶然相连(contingent to)的组织或者腔，具体的，是一种窦。
所述的术语“有效剂量”指的是一种“治疗有效剂量”和/或一种“预防有效剂量”。
本发明所述化合物或者所述化合物的组合物的“治疗有效剂量”指的是化合物的剂量(质量或者浓度)。在一种实施方式中，当将化合物以治疗有效剂量施用给需要接受治疗的宿主后，由所 述的疾病所引起的症状立即得到改善或者在施用过所述化合物一次或者多次之后，由所述的疾病所引起的症状得到改善。需要施用给宿主的所述化合物的剂量将取决于具体的疾病，施用的方式，共同施用的化合物，如果存在的话，以及所述宿主的特征，例如一般健康状况，其他疾病，年龄，性别，基因型，体重以及对药物的耐受性。本领域技术人员将有能力根据这些因素以及其他因素确定合适的剂量。
所述的术语“预防有效剂量”指的是本发明所述化合物或者所述化合物的组合物的剂量(质量或者浓度)，施用所述的剂量能够预防或者减轻患病的危险——换句话说，所述的“预防有效剂量”指的是需要提供防止性或者预防性效果的剂量。需要施用给宿主的本发明所述化合物的剂量将取决于具体的疾病，施用的方式，共同施用的化合物，如果存在的话，以及所述宿主的特征，例如一般健康状况，其他疾病，年龄，性别，基因型，体重以及对药物的耐受性。本领域技术人员将有能力根据这些因素以及其他因素确定合适的剂量。
这里所使用的所述术语“降低......的危险”指的是减少中枢神经系统疾病、炎性疾病和/或代谢类疾病在患者身上发生的可能性或者概率，特别是当所述的患者或者宿主被预先暴露于这样的环境中时。
本发明所述化合物的“药物可接受性盐”或者“盐”指的是含有一个离子键的所述化合物的产物，并且所述的盐通常是通过将所述化合物与一种酸或者碱发生反应而制得的，其中所述的酸或者碱是适合施用给宿主的。
“组合物”指的是一种以适合施用给宿主的形式含有本发明所述化合物的制剂。在另外一种实施方式中，所述的药物组合物 是散装的(in bulk)或者是以单元剂量形式存在的。所述的单元剂量形式是各种不同形式中的任意一种，包括，例如，胶囊，静脉(IV)输液袋，片剂，气雾剂喷雾上的单流向泵，或者药水瓶。在单元剂量的组合物中的活性成分的量(例如，本发明所述的化合物或其盐的制剂)是一种有效的剂量并且根据所涉及的具体治疗而存在变化。本领域技术人员将能够认识到，有些时候根据所述患者的年龄以及状况对所述的剂量进行常规的改变是必要的。所述的剂量同样取决于施用的路径。可以预期各种不同的路径，包括口服，肺部，直肠，肠胃外，透皮，皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内，鼻内，以及类似路径。用于进行局部施用或者透皮施用的本发明所述化合物的剂量形式包括粉末，喷雾，药膏，贴剂，霜剂，洗液，凝胶，溶液，片剂以及吸入剂。在另外一种实施方式中，在无菌条件下将所述的活性化合物与一种药物可接受性载体、以及所需要的任意的防腐剂、缓冲剂、或者推进剂一同进行混合。
所述的术语“闪释剂量(flash dose)”指的是以快速分散的剂量形式存在的化合物制剂。
所述的术语“立即释放”定义的是化合物能够在一段相对短暂的时间内从一种剂量形式中释放出来，通常共计大约60分钟的时间。所述的术语“调节释放”的定义包括延迟释放，延长释放，以及脉冲释放。所述的术语“脉冲释放”定义的是药物从一种剂量形式中发生一连串的释放。所述的术语“持续释放”或者“延长释放”定义的是化合物在一段延长的时间内从一种剂量形式中发生连续的释放。
“宿主”包括哺乳动物，例如，人类，伴侣型动物(例如，狗，猫，鸟，以及类似动物)，农场型动物(例如，牛，羊，猪， 马，家禽，以及类似动物)以及实验室动物(例如，大鼠，小鼠，豚鼠，鸟，以及类似动物)。通常情况下，所述的宿主是人类。
本发明所述的化合物还包括前体药物或者生理学等价的衍生物。“前体药物”或者“生理学等价的衍生物”包括所述药物的前体形式，所述的前体形式在体内发生代谢性转化以生成所述的活性药物。本发明进一步预期到所述前体药物的用途，所述的前体药物能够在体内转化成用于本发明所述的方法中的TGR5调节性化合物(参见，例如，R.B.Silverman于1992年在“The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action《药物设计与药物行为的有机化学》”，Academic Press(学术出版社)第8章(Chp.8)中记载的内容)。这样的前体药物可以被用来改变所述的TGR5调节性化合物的生物分布(例如，可以允许那些通常情况下不能穿越血-脑屏障的化合物穿越血-脑屏障)或者药物动力学特性。例如，一种阴离子基团可以与例如一种烷基基团(例如，甲基基团)或者苯基基团进行酯化，从而生成一种酯，其中所述的阴离子基团是例如羧酸根，硫酸根或者磺酸根。当将所述的酯施用给宿主时，所述的酯通过酶作用或者非酶作用、还原性的或者水解性的被切断，从而暴露出所述的阴离子基团。这样的酯可以是环状的，例如，是环状的硫酸酯或者磺酸酯，或者两种或多种阴离子半族可以经由一个连接基团被酯化。阴离子基团可以与半族发生酯化反应(例如，乙酰氧基甲基酯)，其发生断裂从而暴露出中间产物TGR5调节性化合物，所述的中间产物随后发生分解，从而生成所述的活性TGR5调节性化合物。在一种实施方式中，所述的前体药物是一种以还原物形式存在的羧酸盐，硫酸盐或者磺酸盐，例如，是一种醇或者硫醇，其在体内发生氧化从而形成所述的TGR5调节性化合物。此外，可以将阴离子半族酯化成这样的基团：所述的基团能够在体内进行活跃的转运，或者所述的基团能够被目标器官进行选择性的吸收。
这里所使用的所述术语“氨基酸共轭物”指的是式I、式IA、以及式A所示的化合物与任意适合的氨基酸形成的共轭产物。牛磺酸(NH(CH2)SO3H)以及甘氨酸(NHCH2CO2H)是氨基酸共轭物的例子。上述式I、式IA、以及式A所示的化合物的适合的氨基酸共轭物具有增强胆汁流体或者肠内流体的完整性的额外优点。适合的氨基酸不局限于牛磺酸以及甘氨酸。本发明包括上述式I、式IA、以及式A所示的化合物的氨基酸共轭物。
所述的术语“TGR5调节剂”指的是能够与所述的TGR5受体发生反应的任何的化合物。所述的反应不局限于所述化合物担任所述TGR5受体的拮抗剂、激动剂、局部激动剂、或者反向激动剂的反应。在一个方面，本发明所述的化合物担任所述TGR5受体的拮抗剂。在另外一个方面，本发明所述的化合物担任所述TGR5受体的激动剂。在另外一个方面，本发明所述的化合物担任所述TGR5受体的局部激动剂。在另外一个方面，本发明所述的化合物担任所述TGR5受体的反向激动剂。传统意义上，一个内源性配位体或者合成性配位体的概况(profile)是由它的内在效能‘e’所定义的，所述的内在效能‘e’最初是由Furchgott在1966年描述的。它被用来表述不同的配位体在占有同样数量的受体时所产生的不同的生物应答的程度。一般而言，所述的术语“激动剂”指的是能够增强另外一个分子或者受体位点的活性的化合物。在经典的定义中，无论是正构激动剂、变构激动剂、反向激动剂或是协同激动剂，激动剂都具有结合所述受体、改变其受体状态以及引发生物反应的性质。因此，激动作用被定义为激动剂或者配位体产生生物反应的一种性质。与此相反，“拮抗剂”是一种本质上对同样的受体大分子具有高亲合力的激动剂，但其具有较弱的或者可以忽略不计的内在效能，并且因此能够立体的(sterically)阻止激动剂的生物作用。作为一种性质，拮抗作用可以是官能化的或者是生理学的，在该作用中激动剂先是对 所述的受体位点具有直接的竞争作用，在此之后经由不同的受体-信使体系产生相反的作用。更具体的，TGR5激动剂是一种结合于TGR5的受体配位体或者化合物，并且将表达所述受体的细胞中的环磷酸腺苷(cAMP)的浓度增加了至少20％。相反的，TGR5拮抗剂可以是一种拮抗或者阻滞所述激动剂的活性的化合物，从而导致了环磷酸腺苷浓度的降低。
所述的术语“代谢类疾病”包括但不局限于血脂异常，动脉硬化症，肥胖症，冠心病，脑卒中，胰岛素抗性/敏感，以及糖尿病。
所述的术语“炎性疾病”指的是一种能够引发对自身同源性组织的伤害的炎性应答。炎性疾病包括但不局限于风湿性关节炎，骨关节炎，颈椎病，积累性损伤疾病，过敏症，子宫内膜异位症，骨盆炎性疾病，粘连性腹膜炎，阑尾炎，心包炎，以及肋膜炎。
本发明涉及具有TGR5受体调节活性的化合物以及这些化合物用于治疗和/或预防各种疾病的用途，其中所述的疾病包括，中枢神经系统疾病，炎性疾病，以及代谢类疾病例如肥胖症以及胰岛素敏感。进一步的，本发明涉及式A、式I、式IA、以及式II所示的化合物。根据一个方面，本发明提供了式I所示的化合物：
或其药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，或者卤素；R2是氢或者是α-羟基；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氢或者R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成具有3个原子、4个原子、5个原子或者6个原子的环；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
在一个方面，本发明提供的化合物中的R1是氢或者是羟基。R1是羟基。R1是氢。R1是α-羟基。R1是β-羟基。
在另外一个方面，本发明提供的化合物中的R1是卤素。R1是氟。R1是α-氟。R1是β-氟。所述的α-构型以及β-构型的R1的立体化学构象如下所示：
R1alpha(α-)构型 R1beta(β-)构型
在另外一个方面，本发明提供的化合物中的R2是α-羟基。R2是氢。R1是β-羟基并且R2是α-羟基。R1是β-羟基并且R2是氢。R1是α-羟基并且R2是氢。
在另外一个方面，本发明提供的化合物中的R1或者R2中的至少一个是羟基。在另外一个方面，R1或者R2中的至少一个是氢。R1以及R2是相同的。R1以及R2分别是α-羟基。R1以及R2分别是氢。
在另外一个方面，本发明提供的化合物中的R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。在另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H。在另外一个方面，R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。
在另外一个方面，R4是氢或者是烷基。R4是氢。R4是低级烷基。R4是低级烷基并且所述的低级烷基是α构型的。R4是α构型的指的是R4具有如下所示的立体化学结构。
R4alpha(α-)构型
在另外一个方面，R4是卤素。R4是氟。R4是卤素并且所述的卤素是α构型的。R4是α-氟。
在另外一个方面，R4是甲基或者乙基。R4是甲基。是乙基。R4是α-甲基。R4是α-乙基。R3以及R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4分别是氢。R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是羟基并且R4是氢。在另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。在另外一个方面，R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。
在另外一个方面，R3是羟基并且R4是烷基。R3是羟基并且R4是低级烷基。低级烷基是α构型的。R3是羟基并且R4是甲基。R3是羟基并且R4是乙基。R3是羟基并且R4是α-甲基。R3是羟基并且R4是α-乙基。
在另外一个方面，R5是未被取代或者被取代的烷基。R5是未被取代或者被取代的低级烷基。R5是S-构型的。R5是R-构型的。R5是甲基或者乙基。R5是S-甲基，R-甲基。R5是S-乙基，R-乙基。R5是被苯基取代了的烷基。R5是被苯基取代了的低级烷基。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。
在另外一个方面，R5是芳基。R5是苯基。
在另外一个方面，R4以及R5分别是未被取代的烷基。R4以及R5分别是低级的未被取代的烷基。R4以及R5分别是低级的未被取代的烷基并且R5是S-构型的。R4以及R5分别是低级的未被取代的烷基并且R4是α构型的。在另外一个方面，R4不是氢。
在另外一个方面，R4以及R5分别是低级的未被取代的烷基并且R1是α-羟基。R4以及R5分别是低级的未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5分别是低级的未被取代的烷基，R1是α-羟基，并且R2是氢。
在另外一个方面，R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成一个具有3个原子、4个原子、5个原子或者6个原子的环。R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成一个具有3个原子的环。所述的三元环具有下述的立体化学结构： 
所述的三元环具有下述的立体化学结构： 
在另外一个方面，R1、R2、R3、以及R4是氢。R2、R3、以及R4是氢。R2以及R3是氢。在另外一个方面，R1、R2、以及R4是氢并且R3是羟基。R2以及R4是氢并且R3是羟基。R2是氢并且R3是羟基。
在另外一个方面，R1、R2、R3、或者R4中的至少一个是氢。
在另外一个方面，R1、R2、R3、或者R4中的至少两个是氢。
在另外一个方面，R1、R2、R3、或者R4中的至少三个是氢。
在另外一个方面，R1、R2、R3、或者R4是氢。
在另外一个方面，R1、R2、或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。在另外一个方面，R1、R2、或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。
在另外一个方面，R1、R2、或者R4全部是氢并且R3是羟基。
在另外一个方面，本发明并不包括当R5是甲基，R4是氢，并且R2是氢或者羟基的化合物。
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物选自化合物Ia，Ib，Ic，Ig，Ih，Ii，Io，Ip，Iq，Ia1，Ib1，Ic1，Ig1，Ih1，Ii1，Il1，Im1，In1，Io1，Ip1，Iq1，Ia2，Ib2，Ic2，Id2，Ie2，If2，Ig2，Ih2，Ii2，Il2，Im2，In2，Io2，Ip2，Iq2，Ia3，Ib3，Ic3，Id3，Ie3，If3，Ig3，Ih3，Ii3，Il3，Im3，In3，Ia4，Ib4，Ic4，Id4，Ie4，If4，Ig4，Ih4，1 Ii4，Il4，Im4，In4，Ia5，Ib5，Ic5，Id5，Ie5，If5，Ig5，Ih5，Ii5，Il5，Im5以及In5。
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物并不选自化合物Id，Ie，If，Id1，Il，Im，以及In。在另外一个方面，所述的化合物并不选自Ie1以及If1。
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物能够调节所述TGR5受体的活性。本发明包括属于所述TGR5受体激动剂的化合物。在一个方面，本发明包括那些相较于所述的法尼酯X受体(FXR)受体而言，对于所述的TGR5受体具有高度选择性的化合物。
本发明中的另外一个方面包括含有式I所示的化合物的组合物或者药物制剂：
本发明中的另外一个方面包括治疗和/或预防宿主的疾病的方法，包括向有此需要的宿主施用有效剂量的式I所示的化合物： 
或其药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，或者卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氢或者R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成一个具有3个原子、4个原子、5个原子或者6个原子的环；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。本发明包括治疗和/预防疾病或者状况的方法，其中所述的疾病或者状况涉及到对于所述TGR5受体的调节。
本发明包括一种方法，所述的方法包括施用式I所示的化合物。本发明包括一种方法，所述的方法包括施用治疗有效剂量的式I所示的化合物。本发明包括一种方法，所述的方法包括施用预防有效剂量的式I所示的化合物。
在本发明中的一个方面，所述的化合物是一种生理机能调节剂，其中所述的生理机能涉及到TGR5，或者所述的化合物是一种预防或者治疗病理或者疾病的试剂，其中所述的病理或者疾病涉及到TGR5。在另外一个方面，所述的化合物是一种胰高血糖素样肽(GLP-1)分泌促进剂或者是一种胰岛素促分泌素。在另外一个方面，所述的化合物是一种抑制食欲的试剂，胰腺再生器(pancreatic regenerator)，胰腺β细胞分化促进剂，胰腺β细胞生长促进剂或者胰岛素感光剂。在另外一个方面，所述的化合物是一种用于预防或者治疗心力衰竭，心肌梗塞，急性肾衰竭，心绞痛，心律不齐，支气管哮喘，慢性阻塞性肺病，动脉硬化症，风湿性关节炎，糖尿病，肥胖症，胰岛素分泌不足，胰腺疲劳(pancreatic fatigue)，胃溃疡，溃疡性结肠炎，过敏症，骨关节炎，红斑狼疮，移植后的过量免疫反应，或者传染病的试剂，或者是一种免疫抑制剂。
本发明包括一种对感染疾病的宿主进行治疗的方法，其中所述的疾病中涉及到TGR5受体，其中所述的方法包括向宿主施用式I所示的化合物。
在另外一个方面，本发明包括一种治疗或者预防代谢类疾病的方法，所述的方法通过施用本发明所述的化合物来完成。在一个方面，所述的代谢类疾病是肥胖症。在另外一个方面，所述的代谢类疾病是胰岛素敏感。在另外一个方面，所述的代谢类疾病是糖尿病。在另外一个方面，所述的代谢类疾病是胰岛素分泌不足。在另外一个方面，所述的代谢类疾病是胰腺疲劳(pancreaticfatigue)。
本发明包括一种治疗或者预防炎性疾病的方法，所述的方法通过施用本发明所述的化合物来完成。在一个方面，所述的炎性 疾病是风湿性关节炎。在另外一个方面，所述的炎性疾病是过敏症。
本发明包括所述的宿主是人类的情况。
本发明包括所述化合物的用途，用于已知的胆汁酸的传统用途。所述的胆汁酸的传统用途包括治疗胆石病，胆汁脱饱和，胆固醇代谢，以及作为抗氧化剂，自由基清除剂，抗胆汁郁积剂，enduretic，抗代谢紊乱剂(anti-dyslipemic)，以及肝细胞保护剂的用途。
在另外一个方面，所述的方法包括施用式I所示的化合物，其中如果R5是甲基；R1是羟基；并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
在另外一个方面，所述的方法包括施用一种化合物，其中所述的化合物选自下述的化合物中：Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ii，Il，Im，In，Io，Ip，Iq，Ia1，Ib1，Ic1，Id 1，Ie 1，If1，Ig1，Ih1，Ii1，Il1，Im1，In1，Io1，Ip1，Iq1，Ia2，Ib2，Ic2，Id2，Ie2，If2，Ig2，Ih2，Ii2，Il2，Im2，In2，Io2，Ip2，Iq2，Ia3，Ib3，Ic3，Id3，Ie3，If3，Ig3，Ih3，Ii3，Il3，Im3，In3，Ia4，Ib4，Ic4，Id4，Ie4，If4，Ig4，Ih4，Ii4，Il4，Im4，In4，Ia5，Ib5，Ic5，Id5，Ie5，If5，Ig5，Ih5，Ii5，Il5，Im5以及In5。
在另外一个方面，所述的方法包括施用一种化合物，其中所述的化合物选自下述的化合物中：Ia，Ib，Ic，Ig，Ih，Ii，Io，Ip，Iq，Ia1，Ib1，Ic1，Ig1，Ih1，Ii1，Il1，Im1，In1，Io1，Ip1，Iq1，Ia2，Ib2，Ic2，Id2，Ie2，If2，Ig2，Ih2，Ii2，Il2，Im2，In2，Io2，Ip2，Iq2，Ia3，Ib3，Ic3，Id3，Ie3，If3，Ig3，Ih3，Ii3，Il3，Im3，In3，Ia4，Ib4，Ic4，Id4，Ie4，If4，Ig4，Ih4，Ii4，Il4，Im4，In4，Ia5，Ib5，Ic5，Id5，Ie5，If5，Ig5，Ih5，Ii5，Il5，Im5以及In5。
在一个方面，本发明中所述的方法并不包括施用选自下述化合物中的化合物：Id，Ie，If，Id1，Il，Im以及In。在另外一个方面，本发明中所述的方法并不包括施用Ie1以及If1。
本发明中的另外一个方面是式I所示的化合物：
本发明还提供了经过放射性标记的式I所示的化合物。可以利用常规的技术制备放射性标记的式I所示的化合物。例如，可以通过下述方法：在存在适合的催化剂的条件下，将式I所示的 化合物与氚气进行反应，从而制成放射性标记的式I所示的化合物。在一种实施方式中，所述的式I所示的化合物是含氚的。
本发明中的另外一个方面包括式IA所示的化合物：
在一个方面，R1是氢或者羟基。R1是羟基。R1是氢。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是氢。R1是羟基并且R2是氢。R1或者R2中的至少一个是羟基。R1或者R2中的至少一个是氢。R1以及R2是相同的。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1以及R2分别是氢。
在一个方面，R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。R3是NH(CH2)mSO3H并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H。R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。
在另外一个方面，R4是氢或者未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。R3以及R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4分别是氢。R3是羟基并且R4是氢。
在另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。R3是羟基并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是甲基。R3是羟基并且R4是乙基。R3是羟基并且R4是甲基。
在一个方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。R5是S-构型的。R5是R构型的。R5是甲基或者乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5被苯基进行了取代。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。在另外一个方面，R5是芳基。例如，R5是苯基。
R4以及R5分别是未被取代的烷基。R4以及R5分别是未被取代的烷基，进一步的，其中R5是S-构型的。R4以及R5分别是未被取代的烷基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R1是羟基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5分别是未被取代的烷基，R1是羟基，并且R2是氢。
在一个方面，R1、R2、R3、以及R4是氢。R2、R3、以及R4是氢。R2以及R3是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少一个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少两个是氢。R1、R2、R3、或者R4中的至少三个是氢。R1、R2、R3、或者R4是氢。
在一个方面，R1、R2、以及R4是氢并且R3是羟基。R2以及R4是氢并且R3是羟基。R2是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。R1、R2、或者R4中的至少三个是氢并且R3是羟基。R1、R2、以及R4全部是氢并且R3是羟基。
在另外一个方面，R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基。R1或者R7中的至少一个是乙基。R1或者R7中的至少一个是丙基。R1以及R7都是未被取代的烷基。R1以及R7都是甲基。R1以及R7都是乙基。R1以及R7是相同的。R1与R7是不同的。R7是氢。R7是羟基。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且R1或者R7中的另外一个是氢。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且R1或者R7中的另外一个是羟基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基并且R5是甲基。
R1以及R5都是未被取代的烷基并且R7是羟基。R7以及R5都是未被取代的烷基并且R1是羟基。R1或者R7是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是S-构型的。R1或者R7是未被取代的烷基并且R5是未被取代或者被取代的烷基，进一步的其中R5是R-构型的。
在另外一个方面，R1是羟基并且R7是甲基。R1是甲基并且R7是羟基。R6是未被取代的烷基。R6是甲基。R6是乙基。R2以 及R6分别是氢。R2以及R6是氢并且R5是未被取代的烷基。R2以及R6是氢，R5是未被取代的烷基，并且R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基。
在一个方面，所述的化合物选自下述的化合物中：Ia6，Ib6，Ic6，Ig6，Ih6，Ii6，Io6，Ip6，Iq6，Ia7，Ib7，Ic7，Ig7，Ih7，Ii7，Il7，Im7，In7，Io7，Ip7，Iq7，Ia8，Ib8，Ic8，Id8，Ie8，If8，Ig8，Ih8，Ii8，Il8，Im8，In8，108，Ip8，Iq8，Ia9，Ib9，Ic9，Id9，Ie9，If9，Ig9，Ih9，Ii9，Il9，Im9，In9，Ia10，Ib10，Ic10，Id10，Ie10，If10，Ig10，Ih10，Ii10，Il10，Im10，In10，Ia11，Ib11，Ic11，Id11，Ie11，If11，Ig11，Ih11，Ii11，Il11，Im11以及In11。
在本发明中的另外一个方面，当R2，R4以及R6分别是氢，R3是羟基，并且R1以及R7中的一个是氢或者是羟基时，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，当R2是α-羟基；R3是羟基；R4以及R6分别是氢；并且R1以及R7中的一个是氢或者是羟基时，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，本发明并不包括如下所述的化合物：3α，7α-二羟基-7β-甲基-5β-胆甾烷酸，3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆甾烷酸，3α-羟基-7ε-甲基-5β-胆甾烷酸，3α，7β，12α-三羟基-7α-甲基-5β-胆甾烷-24-酸；3α，7α，12α-三羟基-7β-甲基-5β-胆甾烷-24-酸；以及3α，12α-二羟基-7ε-甲基-5β-胆甾烷-24-酸。
在本发明中的另外一个方面，当R3是羟基并且R1以及R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R2、R4以及R6不全都是氢。在另外一个方面，当R2是α-羟基，R3是羟基，并且R1以及R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R4以及R6不全都是氢。
本发明中的另外一个方面包括一种组合物或者药物制剂，所述的组合物或者药物制剂中包括式IA所示的化合物：
在本发明中的一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
本发明中的另外一个方面包括一种治疗和/或预防宿主的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用式IA所示的化合物：
在一个方面，当R5是甲基；R1是羟基；并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。在另外一个方面，所述的方法涉及施用一种化合物，所述的化合物选自下述化合物中：Ia6，Ib6，Ic6，Id6，Ie6，If6，Ig6，Ih6，Ii6，Il6，Im6，In6，106，Ip6，Iq6，Ia7，Ib7，Ic7，Id7，Ie7，If7，Ig7，Ih7，Ii7，Il7，Im7，In7，Io7，Ip7，Iq7，Ia8，Ib8，Ic8，Id8，Ic8，If8，Ig8，Ih8，Ii8，Il8，Im8，In8，Io8，Ip8，Iq8，Ia9，Ib9，Ic9，Id9，Ie9，If9，Ig9，Ih9，Ii9，Il9，Im9，In9，Ia10，Ib10，Ic10，Id10，Ic10，If10，Ig10，Ih10，Ii10，Il10，Im10，In10，Io10，Ip10，Iq10，Ia11，Ib11，Ic11，Id11，Ie11，If11，Ig11，Ih11，Ii11，Il11，Im11以及In11。
在另外一个方面，所述的方法涉及施用一种化合物，所述的化合物选自下述化合物中：Ia6，Ib6，Ic6，Ig6，Ih6，Ii6，1o6，Ip6，Iq6，Ia7，Ib7，Ic7，Ig7，Ih7，Ii7，Il7，Im7，In7，Io7，Ip7，Iq7，Ia8，Ib8，Ic8，Id8，Ie8，If8，Ig8，Ih8，Ii8，Il8，Im8，In8，Io8，Ip8，Iq8，Ia9，Ib9，Ic9，Id9，Ie9，If9，Ig9，Ih9，Ig9，Il9，Im9，In9，Ia10，Ib10，Ic10，Id10，Ie10，If10，Ig10，Ih10，Ii10，Il10，Im10，In10，Ia11，Ib11，Ic11，Id11，Ie11，If11，Ig 11，Ih11，Ii11，Il11，Im11以及In11。
在另外一个方面，所述的方法涉及施用一种式IA所示的化合物，其中所述的化合物的前提是：当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
本发明包括一种治疗和/或预防宿主的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用式IA所示的化合物。所述的疾病选自胆汁郁积或者胆汁脱饱和。本发明涉及式IA所示的化合物用于制备或者制造治疗和/或预防疾病的药物制剂的用途，其中所述的用途涉及到对于宿主体内的TGR5受体的调节，所述的用途包括向有此需要的宿主施用所述的化合物。
本发明还提供了经过放射性标记的式IA所示的化合物。可以利用常规的技术制备放射性标记的式IA所示的化合物。例如，可以通过下述方法：在存在适合的催化剂的条件下，将式IA所示的化合物与氚气进行反应，从而制成放射性标记的式IA所示的化合物。在一种实施方式中，所述的式IA所示的化合物是含氚的。
本发明中的另外一个方面包括式II所示的化合物：
在一个方面，R1是氢或者羟基。R1是羟基。R1是氢。R1是β-羟基。R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是氢。R1或者R2中的至少一个是羟基。R1或者R2中的至少一个是氢。R1以及R2是相同的。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1以及R2分别是氢。
在另外一个方面，R4是氢或者未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。
在一个方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。R5是S-构型的。R5是R构型的。R5是甲基或者乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5被苯基进行了取代。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。R5是芳基。R5是苯基。R4以及R5分别是未被取代的烷基。R4以及R5分别是未被取代的烷基，进一步的，其中R5是S-构型的。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R1是羟基。R4以及R5分别是未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5分别是未被取代的烷基，R1是羟基，并且R2是氢。
在一个方面，R1、R2、以及R4是氢。R2以及R4是氢。R2是氢。R1、R2、或者R4中的至少一个是氢。R1、R2、或者R4中的至少两个是氢。R1、R2、或者R4是氢。
在一个方面，R1或者R7是未被取代的烷基。R1或者R7是甲基。R1或者R7是乙基。R1或者R7是丙基。R1以及R7都是未被取代的烷基。R7是氢。R7是羟基。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且R1或者R7中的另外一个是氢。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且R1或者R7中的另外一个是羟基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基并且R5是甲基。R7是羟基并且R1以及R5都是未被取代的烷基。R1是羟基并且R7以及R5都是未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是S-构型的。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代或者被取代的烷基，进一步的其中R5是R-构型的。R7是羟基并且R1以及R5都是未被取代的烷基，进一步的其中R5是S-构型的。R7是羟基并且R1以及R5都是未被取代的烷基，进一步的其中R5是R-构型的。R1是羟基并且R7以及R5都是未被取代的烷基，进一步的其中R5是S-构型的。R1是羟基并且R7以及R5都是未被取代的烷基，进一步的其中R5是R-构型的。R1是羟基并且R7是甲基。R1是甲基并且R7是羟基。
在另外一个方面，R6是未被取代的烷基。R6是甲基。R6是乙基。R8是氢。
R8是未被取代的烷基。R8是甲基。R8是乙基。R2是α-羟基并且R8是未被取代的烷基。
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物选自下述化合物中：Ia12，Ib12，Ic12，Ig12，Ih12，Ii12，Io12，Ip12，Iq12，Ia13，Ib13，Ic13，Ig13，Ih13，Ii13，Il13，Im13，In13，Io13，Ip13，Iq13，Ia14，Ib14，Ic14，Id14，Ie14，If14，Ig14，Ih14，Ii14，Il14，Im14，In14，Io14，Ip14，Iq14，Ia15，Ib15，Ic15，Id15，Ie15，If15，Ig15，Ih15，Ii15，Il15，Im15，In15，Ia16，Ib16，Ic16，Id16，Ie16，If16，Ig16，Ih16，Ii16，Il16，Im16，In16，Ia17，Ib17，Ic17，Id17，Ie17，If17，Ig17，Ih17，Ii17，Il17，Im17以及In17。
本发明中的另外一个方面包括一种组合物或者药物制剂，所述的组合物或者药物制剂中包括式II所示的化合物：
本发明中的一个方面包括一种治疗和/或预防宿主的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用式II所示的化合物：
或其药物可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者卤素；R2是氢或者α-羟基；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过将它们连接在一起的碳原子共同形成一个具有3个原子、4个原子、5个原子或者6个原子的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者羟基；并且R8是氢，被取代的或者未被取代的烷基。
本发明包括一种治疗疾病的方法，所述的方法涉及到对宿主体内的TGR5受体进行调节。本发明包括一种预防疾病的方法，所述的方法涉及到对宿主体内的TGR5受体进行调节。所述的疾病是肥胖症。所述的疾病是胰岛素敏感。所述的疾病是炎症。所述的宿主是人类。在一个方面，当R5是甲基；R1是羟基；R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。
在本发明中的一个方面涉及一种方法，在所述的方法中施用一种化合物，所述的化合物选自下述化合物中：Ia12，Ib12，Ic12，Id12，Ie12，If12，Ig12，Ih12，Ii12，Il12，Im12，In12，Io12，Ip12，Iq12，Ia13，Ib13，Ic13，Id13，Ie13，If13，Ig13，Ih13，Ii13，Il13，Im13，In13，Io13，Ip13，Iq13，Ia14，Ib14，Ic14，Id14，Ie14，If14，Ig14，Ih14，Ii14，Il14，Im14，In14，Io14，Ip14，Iq14，Ia15，Ib15，Ic15，Id15，Ie15，If15，Ig15，Ih15，Ii15，Il15，Im15，In15，Ia16，Ib16，Ic16，Id16，Ie16，If16，Ig16，Ih16，Ii16，Im16，In16，Ia17，Ib17，Ic17，Id17，Ie17，If17，Ig17，Ih17，Ii17，Il17，Im17以及In17。
在本发明中的另外一个方面涉及一种方法，在所述的方法中施用一种化合物，所述的化合物选自下述化合物中：Ia12，Ib12，Ic12，Ig12，Ih12，Ii12，Io12，Ip12，Iq12，Ia13，Ib13，Ic13，Ig13，Ih13，Ii13，Il13，Im13，In13，Io13，Ip13，Iq13，Ia14，Ib14，Ic14，Id14，Ie14，If14，Ig14，Ih14，Ii14，Il14，Im14，In14，Io14，Ip14，Iq14，Ia15，Ib15，Ic15，Id15，Ie15，If15，Ig15，Ih15，Ii15，Il15，Im15，In15，Ia16，Ib16，Ic16，Id16，Ie16，If16，Ig16，Ih16，Ii16，Il16，Im16，In116，Ia17，Ib17，Ic17，Id17，Ie17，If17，Ig17，Ih17，Ii17，Il17，Im17以及In17。
本发明中的另外一个方面包括一种方法，所述的方法涉及施用一种式II所示的化合物，其中所述的化合物的前提是：当R5是甲基，并且R1是羟基时，那么R4不是氢。
本发明包括一种治疗宿主的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用治疗有效剂量的式II所示的化合物。本发明包括一种预防宿主的疾病的方法，所述的方法包括向有此需要的宿主施用预防有效剂量的式II所示的化合物。所述的疾病选自胆汁郁积或者胆汁脱饱和。本发明涉及式II所示的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物制剂的用途，其中所述的用途涉及到对于宿主体内的TGR5受体进行调节，所述的用途包括向有此需要 的宿主施用有效剂量的所述化合物，其中所述的有效剂量即，治疗有效剂量或者预防有效剂量。
本发明还提供了经过放射性标记的式II所示的化合物。可以利用常规的技术制备放射性标记的式II所示的化合物。例如，可以通过下述方法：在存在适合的催化剂的条件下，将式II所示的化合物与氚气进行反应，从而制成放射性标记的式II所示的化合物。在一种实施方式中，所述的式II所示的化合物是含氚的。
下面所表示出的是本发明中某些代表性的化合物。
下述化合物Ia-In5至少属于式I的结构：
Ia：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ib：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ic：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Id：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ie：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
If：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ig：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ih：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ii：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Il：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Im：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
In：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Io：R1＝氢，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ip：R1＝氢，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Iq：R1＝氢，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ia1：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ib1：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ic1：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Id1：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ie1：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
If1：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ig1：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ih1：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ii1：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Il1：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Im1：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
In1：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Io1：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ip1：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Iq1：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ia2：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ib2：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ic2：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Id2：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ie2：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
If2：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ig2：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ih2：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ii2：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Il2：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Im2：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
In2：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Io2：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ip2：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Iq2：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ia3：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ib3：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ic3：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Id3：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ie3：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
If3：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ig3：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ih3：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ii3：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Il3：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Im3：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
In3：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ia4：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ib4：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ic4：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Id4：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ie4：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
If4：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ig4：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ih4：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ii4：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Il4：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Im4：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
In4：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ia5：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ib5：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ic5：R1＝α-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Id5：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ie5：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
If5：R1＝β-羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
Ig5：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Ih5：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Ii5：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
Il5：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢
Im5：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢
In5：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢
下述化合物In6-In11至少属于式IA的结构：
Ia6：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ib6：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ic6：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Id6：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ie6：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
If6：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ig6：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ih6：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ii6：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Il6：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Im6：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
In6：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Io6：R1＝氢，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ip6：R1＝氢，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Iq6：R1＝氢，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ia7：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ib7：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ic7：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Id7：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ie7：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
If7：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ig7：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ih7：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ii7：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Il7：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Im7：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
In7：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Io7：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ip7：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Iq7：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ia8：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ib8：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ic8：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Id8：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ie8：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
If8：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ig8：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ih8：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ii8：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Il8：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Im8：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
In8：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Io8：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ip8：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Iq8：R1＝氢，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ia9：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ib9：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ic9：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Id9：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ie9：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
If9：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ig9：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ih9：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ii9：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Il9：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Im9：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
In9：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ia10：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ib10：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ic10：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Id10：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ie10：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
If10：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ig10：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ih10：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ii10：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Il10：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Im10：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
In10：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ia11：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ib11：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ic11：R1＝羟基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Id11：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ie11：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
If11：R1＝甲基，R2＝氢，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Ig11：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ih11：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Ii11：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基
Il11：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
Im11：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
In11：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基
下述化合物Ia12-In17至少属于式II的结构：
Ia12：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ib12：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ic12：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Id12：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ie12：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
If12：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ig12：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ih12：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ii12：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Il12：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Im12：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
In12：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Io12：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ip12：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Iq12：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ia13：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ib13：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ic13：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Id13：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ie13：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
If13：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ig13：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ih13：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ii13：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Il13：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Im13：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
In13：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Io13：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ip13：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Iq13：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ia14：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ib14：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ic14：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Id14：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ie14：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
If14：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ig14：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ih14：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ii14：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Il14：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Im14：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
In14：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Io14：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ip14：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Iq14：R1＝氢，R2＝氢，R4＝氢，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ia15：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ib15：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ic15：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Id15：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ie15：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
If15：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ig15：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ih15：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ii15：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Il15：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Im15：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
In15：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ia16：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ib16：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ic16：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Id16：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ie16：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
If16：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ig16：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ih16：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ii16：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Il16：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Im16：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
In16：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ia17：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ib17：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ic17：R1＝羟基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Id17：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ie17：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
If17：R1＝甲基，R2＝氢，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Ig17：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ih17：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Ii17：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝甲基，R8＝氢
Il17：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
Im17：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
In17：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝氢，R7＝羟基，R8＝氢
本发明中所引用的全部出版物以及专利文献在此引入作为参考，就如同每一篇这样的出版物或者文献都被具体的并且分别的表明在此引入作为参考。对于出版物以及专利文献的引用并不意在认可它们中的任何一篇是相关的现有技术，也不构成对于其中的内容或者日期的任何认可。本发明现在通过撰写说明书的方式进行描述，本领域技术人员将能够认识到，本发明可以以各种不同的实施方式进行实践，并且前述的说明书以及下述的实施例的目的在于描述，并不构成对于随后的权利要求的限制。
实施例1：TGR5调节剂的合成
可以利用本领域技术人员已知的方法，对本发明中所述的化合物及其相关的衍生物进行合成。用于合成这些化合物的详细方法将在下面进行描述。同样可以参见，WO 02/072598，WO2004/0007521，EP 1568706以及EP 135782。当所述的化合物中的R1是氢，R2以及R3是羟基并且R4是低级烷基基团时，在这种情况下，可以根据下述的方案获得式(I)所示的化合物：
方案1
方案1
(i)3，4-二羟基吡喃(DHP)，对甲苯磺酸(p-TSA)，二氧杂环己烷，室温(r.t.)；
(ii)a)二异丙基氨基锂(LDA)，碘甲烷，-78℃；b)盐酸，甲醇，室温；
(iii)氢氧化钠，甲醇，回流。
在存在催化剂量的对甲苯磺酸(p-TSA)的情况下，在二氧杂环己烷中利用3，4-二氢-2H-吡喃对鹅脱氧胆酸甲酯(1)的3-以及7-位置上进行保护，从而生成相应的3α，7α-四氢吡喃氧基类似物(2)。在-78℃下，使用二异丙基氨基锂作为碱并且使用四氢呋喃(THF)作为溶剂，将2与碘甲烷(或者与一种适合的烷基卤化物)进行反应，随后利用盐酸甲醇(methanolic HCl)进行处理，从而获得相应的23-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯(3)。利用碱对上述的甲基酯3进行水解，并且通过快速色谱进行纯化，得到期望的23(S)-甲基-3α，7α-二羟 基-5β-胆甾烷-24-酸(Ib)以及23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ic)。
23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸以及23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ib，Ic)的制备
a)3α，7α-二四氢吡喃氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯(2)
向3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯(1)(2.0克，4.9毫摩)的二氧杂环己烷溶液(6毫升)中加入对甲苯磺酸(78毫克，0.41毫摩)，3，4-二氢-2H-吡喃(20.1毫升，0.098摩)。将所述的反应混合液在室温下搅拌15分钟。之后向其中加入水(50毫升)并且在真空条件下对所述的混合液进行部分浓缩，并且利用乙酸乙酯(EtOAc)(3x50毫升)进行提取。利用盐水(1x50毫升)对得到的合并的有机馏分进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空条件下蒸发。将得到的残余物通过色谱法在硅胶柱上进行纯化。利用80/20的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，从而获得2.5克所述的纯净的化合物2(产率90％)。
1H-NMR(氘代氯仿)δ：0.64(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19)，0.92(d，3H，CH3-21)，3.31-3.67(m，4H，-CH2OCH-)，3.65(s，3H，CO2CH3)，3.67(m，1H，CH-3)，3.88(brs，1H，CH-7)，4.67(brs，1H，-O-CH-O-)，4.73(brs，1H，-O-CH-O-)。
b)23(R，S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯(3)
在-78℃下，向二异丙基胺(1.4毫升，10.1毫摩)的无水四氢呋喃(THF)溶液(50毫升)中逐滴加入正丁基锂(4.3毫升，2.2M的己烷溶液)。将上述体系在-78℃下再保持30分钟并且之后，向上述混合液中逐滴加入溶解于无水四氢呋喃中(14毫升) 的3α，7α，12α-四氢吡喃氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯(2)(1.8克，3.2毫摩)。20分钟过后，缓慢的加入溶解于无水四氢呋喃中(7毫升)的碘甲烷(1.4毫升，22.0毫摩)并且将所述的混合液在室温下回暖过夜。在真空条件下除去其中的溶剂并且利用10％的盐酸进行酸化并且利用乙酸乙酯(5x50毫升)进行提取，利用5％的硫代硫酸钠溶液(2x50毫升)进行洗涤，干燥(通过无水硫酸钠)，过滤，并且在真空条件下蒸发。之后利用2N的盐酸的甲醇溶液(50毫升)对所述的粗残余物进行12小时的处理。在真空条件下蒸发所述的残余物并且利用乙酸乙酯(100毫升)进行吸收，利用饱和的碳酸氢钠溶液(2x50毫升)进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空条件下蒸发。通过硅胶快速色谱法对所述的残余物进行纯化。利用70/30的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，从而获得1.1克(2.7毫摩)所述的纯净的化合物3(产率84％)。
1H-NMR(氘代氯仿)δ：0.62(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.92(d，3H，CH3-21)，2.38(m，1H，CH-23)，3.27-3.40(m，1H，CH-3)，3.55(brs，1H，CH-7)，3.63(s，3H，CO2CH5)。
c)23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ib)以及23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ic)
将0.97克(2.3毫摩)23-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯溶解于甲醇(25毫升)中并且加入10％的氢氧化钠的甲醇溶液(5.7毫升，14.2毫摩)。将所述的混合液回流16小时。利用3N的盐酸对所述的混合液进行酸化并且利用乙酸乙酯(3x20毫升)进行提取。将合并的有机馏分利用盐水(1x50毫升)进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空条件下蒸发。通过硅胶快速色谱法对所述的残余物进行纯化。利用三氯甲烷∶甲醇(95/5)进行洗脱，从而获得1.5克(65％)的23(S)-甲基-3α，7α- 二羟基-5β-胆甾烷-24-酸以及330毫克的23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸。
23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ib)：熔点：125-126℃。1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.44(s，3H，CH3-18)，0.69(s，3H，CH3-19)，0.73-0.76(d，3H CH3-21)，0.93-0.97(d，3H，-CH3)，2.36(m，1H，CH-23)，3.15-3.38(m，1H，CH-3)，3.62(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：11.55，18.43，18.87，20.49，22.69，28.15，28.57，30.14，32.65，34.43，34.61，34.94，35.23，37.06，39.17，39.60，40.81，41.40，42.57，46.54，50.29，56.63，68.24，71.62，179.99。
23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ic)：熔点：163-164℃。1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.43(s，3H，CH3-18)，0.65(s，3H，CH3-19)，0.65-0.69(d，3H CH3-21)，0.83-0.86(d，3H，-CH3)，2.20(m，1H，CH-23)，3.09-3.15(m，1H，CH-3)，3.58(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：11.94，16.40，18.30，20.93，23.06，23.89，28.85，30.52，33.08，34.16，34.91，35.38，35.68，37.14，39.49，39.64，40.04，40.17，41.92，43.05，50.69，57.10，68.51，72.01，181，09。
实施例2：23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸以及23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ib3，Ic3)的制备
下述化合物是根据实施例1中的步骤通过6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸的烷基化作用制备得到的。
23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ib3)：熔点：98-100℃。1H-NMR(氘代氯仿)δ：0.63(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19)，0.92-1.00(m，6H，CH3-21 and CH3-6)，1.15-1.19(d，3H，-CH3)，2.45-2.73(m，1H，CH-23)，3.31-3.52(m，1H，CH-3)，3.58(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿)δ：11.76，15.72，18.58，18.88，20.63，23.11，23.65，28.19，30.21，30.47，32.64，33.79，33.97，34.61，35.42，35.66，37.03，39.60，40.01，40.71，42.71，47.35，50.44，56.60，72.34，72.87，182.37。
23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ic3)：熔点：89-90℃。1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.65(s，3H，CH3-18)，0.88(s，3H，CH3-19)，0.88-0.92(m，3H，CH3-6)，0.95-0.99(d，3H，CH3-21)，1.08-1.14(d，3H-CH3)，2.35(m，1H，CH-23)，3.29-3.48(m，1H，CH-3)，3.57(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：11.70，15.66，16.02，18.00，20.61，23.09，23.60，28.51，30.39，32.61，33.72，33.92，35.38，35.65，36.33，39.57，39.94，42.77，47.30，50.39，56.53，72.22，72.83，180.50。
实施例3：23(R)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸以及23(S)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ih，Ii)的制备
下述化合物是根据实施例1中的步骤通过3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸的烷基化作用制备得到的。
23(S)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ih)：熔点：237-239℃。1H-NMR(氘代氯仿)δ：0.63(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.96-0.98(m，3H，CH3-21)，1.07-1.11(d，3H，-CH3)，2.44-2.73(m，1H，CH-23)，3.35-3.50(m，1H，CH-3)，3.82(brs，1H，CH-7)3.95(brs，`H，CH-12).13C-NMR(二甲基亚砜)δ：12.72，17.60，19.24，19.24，23.00，23.19，26.59，27.78，28.88，30.72，34.77，35.22，35.66，37.19，41.84，46.19，47.27，49.01，66.69，70.88，71.45，178.25。
23(R)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ii)：熔点：221-223℃。1H-NMR(氘代氯仿)δ：0.63(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.96-0.98(m，3H，CH3-21)，1.07-1.11(d，3H，-CH3)，2.44-2.73(m，1H，CH-23)，3.35-3.50(m，1H，CH-3)，3.82(brs，1H，CH-7)3.95(brs，1H，CH-12).13C-NMR(二甲基亚砜)δ：12.76，16.88，17.31，23.04，23.24，26.62，28.12，28.94，30.81，33.97，34.80，35.28，35.71，37.20，41.85，46.29，47.44，66.67，70.86，71.45，178.77。
实施例4：23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸以及23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ih3，Ii3)的制备
下述化合物是根据实施例1中的步骤通过6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸的烷基化作用制备得到的。
23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ih3)：熔点：131-134℃。1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.65(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.97-1.00(m，3H，CH3-21)，1.14-1.18(d，3H，-CH3)，1.23(m，1H，CH-6)，2.52(m，1H，CH-23)，3.32-3.50(m，1H，CH-3)，3.55(brs，1H，CH-7)3.94(brs，1H，CH-12).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：12.43，145.66，17.62，18.92，22.70，23.14，26.21，27.45，28.01，30.03，33.44，34.11，34.42，35.30，36.71，39.97，40.45，41.73，46.45，47.25，72.13，72.76，73.01，180.53。
23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ii3)：熔点：109-110℃。1H-NMR(氘代甲醇)δ：0.72(s，3H，CH3-18)，0.91(s，3H，CH3-19)，1.07-1.11(m，6H，-CH3 andCH3-21)，2.37-2.53(m，1H，CH-23)，3.15-3.42(m，1H，CH-3)，3.53(brs，1H，CH-7)3.97(brs，1H，CH-12).13C-NMR(氘代甲醇)δ： 11.61，15.04，15.32，16.15，22.04，22.75，26.27，27.62，28.18，29.61，32.91，33.74，34.31，35.06，35.18，36.56，39.70，40.25，41.68，46.19，46.31，71.76，71.77，72.62，180.11。
实施例5：23(R)-甲基-3α-羟基-5β-胆甾烷-24-酸以及23(S)-甲基-3α-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ip，Iq)的制备
下述化合物是根据实施例1中的步骤通过3α-羟基-5β-胆甾烷-24-酸的烷基化作用制备得到的。
23(S)-甲基-3α-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Ip)：熔点：161-162℃。1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.60(s，3H，CH3-I8)，0.88(s，3H，CH3-19)，0.92-1.01(m，3H，CH3-21)，1.13-1.16(d，3H，-CH3)，2.55(m，1H，CH-23)，3.60(m，1H，CH-3).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：11.97，18.52，18.87，20.73，23.30，24.14，26.34，27.10，28.15，30.18，34.48，34.50，35.23，35.74，36.06，37.01，40.13，40.34，40.74，41.99，42.68，56.43，56.75，71.70，181.42。
23(R)-甲基-3α-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(Iq)：熔点：152-153℃。1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.63(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19)，0.94-1.03(m，3H，CH3-21)，2.45(m，1H，CH-23)，3.59(m，1H，CH-3).13C-NMR(氘代甲醇)δ：11.98，15.97，18.00，20.75，23.31，24.14，26.34，27.11，28.48，30.26，33.68，34.50，35.26，35.77，36.15，36.46，39.59，40.13，40.36，42.01，42.79，56.45，56.76，71.71，181.02。
实施例6：生物学活性
通过离体检测评价本发明所述的化合物对于TGR5受体的效能以及效力。参见，Kawamata于2003年在J.Biol.Chem.《生物化学杂志》Vol.(卷)278，No.(期)11，p.9435-9440中发表的 文献)。利用荧光共振能量转移技术(FRET)检测对于法尼酯X受体(FXR)的活性，利用不含细胞的酶联免疫吸附试验(EliSA)向人类法尼酯X受体中补充SRC-1(类固醇受体辅活化因子-1)肽。参见，Blanchard等人的WO 00/37077。
表1：实施例化合物对于法尼酯X受体以及TGR5受体的EC50值(微摩)
本发明所述的化合物是有效的以及选择性的TGR5调节剂。在胆汁酸的C-23位置处导入的烷基基团给予了所述的TGR受体相对于法尼酯X受体的选择性。通过观察表1中所示的生物学结果可以发现上述观点是显而易见的，所述的生物学结果是通过鹅脱氧胆酸(CDCA)、6-甲基鹅脱氧胆酸以及6，23-二甲基-鹅脱氧胆酸(23-R，S异构体混合物)对法尼酯X受体(FXR)以及 TGR5的作用而得到的。相对于所述的法尼酯X受体而言，6，23-二甲基-鹅脱氧胆酸对于TGR5所产生的效能高100倍。
其他实施方式
尽管本发明以结合发明详述的形式进行了描述，但前述的说明书意在进行说明并且不限制本发明所述的范围，本发明所述的范围是由后附的权利要求所定义的。其他的方面，优点以及修饰均落入下述权利要求的范围之内。本领域技术人员将能够理解，可以在形式上以及细节上进行各种改变，这样做并不背离由后附的权利要求所涵盖的本发明的范围。
Claims (11)
1.根据式A所示的化合物：
R1是羟基；
R2是α-羟基；
R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；
R4是未被取代的烷基；
R5是未被取代的烷基；
R6是氢；
R7是氢；
R8与R9共同形成了一个羰基；并且
R10是R3；
m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且
n是整数0，1，2，3，4，或者5，
其中该未被取代的烷基表示在其主链上具有六个或者更少的碳原子的直链烷基或者支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是羟基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R5是甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是S-构型的。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是甲基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是乙基。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或者该化合物的盐，以及至少一种药物可接受性赋形剂。
10.权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗和／或预防有此需要的宿主的疾病的药物中的应用，其中所述的疾病选自肥胖症，胰岛素敏感，炎症，胆汁郁积，以及胆汁脱饱和。
11.权利要求9所述的组合物在制备用于治疗和／或预防有此需要的宿主的疾病的药物中的应用，其中所述的疾病选自肥胖症，胰岛素敏感，炎症，胆汁郁积，以及胆汁脱饱和。
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