JPS6363698A - 胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法 - Google Patents

胆汁酸誘導体およびその塩ならびにその製造法

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JPS6363698A
JPS6363698A JP61208901A JP20890186A JPS6363698A JP S6363698 A JPS6363698 A JP S6363698A JP 61208901 A JP61208901 A JP 61208901A JP 20890186 A JP20890186 A JP 20890186A JP S6363698 A JPS6363698 A JP S6363698A
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acid
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bis
compound
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JP61208901A
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Shunzo Hatono
鳩野　俊三
Akira Yazaki
明 矢崎
Masaharu Yokomoto
横本　正治
Yuzo Hirao
勇造 平尾
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Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、新規な胆汁酸誘導体およびその製造法に関す
る。この胆汁酸誘導体は、癌治療薬として有用なもので
ある。
先行技術 胆汁酸はステロイド化合物の一種であって、を椿動物の
ｕＦＡ汁の主要成分である。これらの胆汁酸の多くは、
一般に炭素数２４の５β−コランヤのヒドロキシ誘導体
であることが知られて（・る。
ヒトの胆汁中にはコール酸、デオキシコール酸、ケノデ
オキシコール酸およびリトコール酸などが含まれて（・
るが、動物の種によって、１１０′ｒ＋酸の種類および
組成に若干の相異が見られる（例えば、クマの胆汁中に
はウルソデオキシコール酸、ラット胆汁中にはβ−ムリ
コール酔など種特異的な胆汁酸が存在してｔ−る）。
これらの胆汁酸は、生体内で脂肪類やビタミン類の吸収
、脂質代謝調節に欠くことのできな（・必須成分でちり
、中でもデヒドロコール酸、ウルソデオキシコール酸は
従来より胆汁分ｙ、促進、胆石溶解、脂質消化吸収促進
、整腸などの目的で繁用されて〜・ろ。
一方、胆汁酸の分布に関しては、肝にお（・てコレステ
ロールより合成され、グリシンまたはタウリンで抱合さ
れた後、胆汁中に分苑されて胆逆内に貯蔵、濃縮された
後、十二指腸に放出されるが胆汁酸は小腸内で水に不溶
な物質の乳化（可溶化〕などの機能を果たした後、回腸
より吸収され、門脈中に入り、肝、細、泡に摂取され、
再び胆汁中に分泌されることが知られて゛、・る（腸−
門、脈−肝一胆道の循環、すなわち心肝循環）。
ところで、最近、上記胆汁酸の有する独自の機能を利用
した誘導体の研究が行われるようになり、例えば、印体
らは天然に存在する胆汁酸の２３位カルボキシル基にイ
ミノジ酢酸が結合した化合物を合成し、これらに顕著な
炭酸カルシウム溶解作用があったことを確認して、胆石
溶解剤として有用であることを報告している（特開昭６
０−１６１９９６号および同６０−１６３８９６号公報
参照〕。
しかしながら、天然に存在する胆汁酸の３位水酸基にＮ
−ハロアルキルカルバモイル基が結合した誘導体に関し
ては、それ自体が存在しないことはもちろん、既存の胆
汁酸またはその誘導体に制癌作用があったと（・う報告
も何一つな〜・のが現状である。
〔発明の概要〕
要旨 本発明は、胆汁酸の３位の水酸基にナイトロジェンマス
タード部分を有するカルボン酸がエステル結合した胆汁
酸誘導体およびその塩に関するものである。
すなわち、本発明による胆汁酸ｒ導体は、下式％式％ また、本発明による上記一般式（１）の胆汁酸誘導体ま
たはその塩の製造は、下記の工程イ）、イ）−口）ある
いはイ）〜ハ）からなること、を特徴とするものである
。
づ〕　一般式 で表わされる胆汁酸＠導体を 一般式 ％式％（［） で表わされる化合物と反応させて、前記の式（Ｉ）で表
わされる胆汁酸誘導体＼（ただし、Ｒ４はＲ′４と同義
である〕を得ること。
口）上記工程イ）で得られる胆汁酸誘導体のうちＲ４が
−ｏ−ｃＨ，ＧＲ５で示される化合物を、酸加水分解あ
るいは接触還元に付して、前記の式ＣＩ）で表わされる
Ｂｑ汁酸誘導体（ただし、Ｒ４は水酸基）を得ること。
ハ〕　上記工程口〕で碍られろ胆汁酔ド湛体を一般式 ％式％（［） で表わされる化合物と反応させて、前記の式（１）の胆
汁酸誘導体（ただし、Ｒ４は−ＮＨ４０Ｈ２）、ｏ−ｕ
６）を得ること。
効果 本発明による胆汁酸誘導体およびその塩は、天然罠存在
する胆汁酸（例えば、コール酸、デオキシコール酸、ウ
ルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ドリコ
ール酸等）から誘導されることより心肝循環が予測され
ること、また、それ自体が制癌作用を有すること、等よ
り癌疾患対策、特に肝−脛道系の癌疾患の治療および予
防に大いに貢献するものと思われる。
本発明による胆汁酸誘導体は、前記式（Ｉ）で表わされ
るものである（その式の詳細な定義についても前記した
通りである〕。
本発明は、この化合物の塩をも包含するものである。す
なわち、式（１）の化合物は、Ｒ４がカルボキシ基等の
謎塩基を持つときはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩ある
（・は、アンモニウム塩、アミン塩、など薬学上許容で
きる任意の塩基頌との塩がありうるし、また式（１）の
化合物はナイトロジェ／マスタード構造の部分に三級ア
ミン基を持つから塩酸、硫酸等の無機酸、ギ醒、マロン
酵など薬学上許容できる任意の酸頌との塙がありうる。
このような化合物の一具体例を、　）ｉ−ｎｍｒ　スペ
クトルのデータおよび、薄層クロマトグラフィーのＲｆ
値とともに示せば下表に示す通りである。
有用性 本発明による胆汁酸誘導体は、制癌作用を有し、かつ低
毒性である。
従って、この化合物は、制癌剤として使用することかで
営る（詳細後記）。
胆汁酸誘導体の脚造 本発明による胆汁酸誘導体（Ｔｌは、合目的的な任意の
方法によって製造することができる。
好ましい製造法 そのような方法の好ましい具体例は、前記した工程イ〕
を、必要に応じて工程口〕または工程ノ・）まで、実施
することからなるものである。
工程イ） 本発明における工程づ）は例えば、コール酸、デオキシ
コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデ万キシコー
ル酸およびリトコール酸から選ばれる天然の胆汁酸のア
ルカリ塩にヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、ヨ
ウ化エチル、臭化エチル、ヨウ化イソプロピルあるいは
臭化ブチル等の炭素数１〜４の低級アルキルハライドま
たはベンジルクロライド、ベンジルプロミド、ｐ−メト
キシベンジルクロライド等のベンジルハライドあるいは
ｍ位またはｐ位置換の低級アルコキシベンジルハライド
等を常法により反応させ、得られる胆汁酸のアルキルエ
ステル（前記式（ｎ）中、Ｒ′４が低級アルコキシ基、
ベンジルオキシ基あるいはｍ−またはｐ−低級アルコキ
シベンジルオキシ基で示される化合物）を反応原料とし
、これに前記式（ｍ）で表わされる化合物を反応させる
ことＫより、前記式ＣＩ）で表わされろ化合物のうちＲ
４が低級アルコキシ基または一般式−ｏ−Ｃ！Ｈ４ｐ、
。
（式中Ｒ，前記同様）で示されるベンジルオキシ基ある
いはｍ−またはｐ−低級アルコキシベンジルオキシ基で
置換された化合物を得ることができる。なお、ここで（
・うｍ−またはｒ−低級アルコキシベンジルオキシ基と
は、ベンジルオキシ基のｍ位またはｐ位に炭素数１〜４
の低級アル；キシ基が結合した置換基を〜・い、その−
具体例としては後記実施例に示したｐ−メトキシベンジ
ルオキシ基がある。また、一般式（ｍ）で示される化合
物は、既知の方法（Ｊ、　Ｃ！ｈｅｍ、　８ｏｃ、、　
２３８６　（１９５３）参照）等に従って容易に製造す
ることができる。゛本工程の反応条件は、合目的的な任
意なものでありうる。たとえば、前記式（ｎ）で示され
る化合物を、カルボキシ基とヒドロキシ基とを縮合させ
ることが可能な任意の縮合剤（例えば、Ｎ　、　Ｎｌ　
−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎｌ−ジエチ
ルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、Ｎ
、Ｎｌ−ジスクシンイミジルカーボネートなどをあげろ
ことができる）の存在下、前記式（ｍ）で示されろ化合
物と反応させるか、あるいは前記式（ＩＯ〕で示される
化合物をあらかじめオキザリルクロリド、チオニルクロ
リド、チオニルプロミド、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、Ｎ、Ｎｌ−ジスクシンイミジルカーボネート、エ
チル−クロロカーボネート等で酸ハロゲン化物、酸無水
物、混合酸無水物あるいは活性エステル化体等の反応性
酸誘導体とした後、化合物（ｎ）と反応させることがで
きる。
また、上記反応において、反応を円滑に進行させるため
に塩基類を添加しても良いし、塩基類としては、例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩拳ある（・はピリジン、トリエチルアミン等
の第三級アミンかが使用することができる。
この工程づ〕は、溶媒中で行なうことが好まし〜・。
反応溶媒は反応性水素を有しない溶媒すなわちアプロチ
ック溶媒であればよ（、例えばジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、ベンゼン、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用す
ることができる。
以上水した工程イ）の反応において、胆汁醇エステルの
各水酸基の反応性は３位〉７位〉１２位の順であり、（
ｍ）の化合物の反応量を増加させることにより、三置換
体、三置換体が得られるが、反応条件に応じて適量の（
Ｗを選ぶことにより、３位置換体が優先的に％られる。
工程口） 上記工程イ）で得られた式（Ｄで表わされる化合物のう
ちＲ４が低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基ある〜・
はｍ−またはｐ−低級アルコキシベンジルオキシ基で示
される化合物を接触還元または酸で処理すること罠より
、式ＣＩ）で表わされる化合物のうちＲ４がヒドロキシ
基で示される化合物を得ることができる。接触還元は、
通常、例え、　ば、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
あるいは低級アルコール等の有機溶媒またはこれら２種
以上の混合液中で、水素雰囲気下、パラジウム、または
白金等の水素添加触媒とともに反応させることにより行
う。酸で処理する場合は、この化合物を、通常１例えば
、トリフロロ酢酸−アニソール、臭化水素酸−酢酸、な
どの強１！！フ性雰囲気下に置く。
工程ハ〕 上記工程口）で得られた式（Ｉ）で表わされる化合物の
うちＲ４がヒドロキシ基で示されろ化合物を、前記一般
式（ＩＶ）で表わされる化合物と縮合剤存在下、前記同
様アプロチック溶媒中で反応させることＫより、前記式
（１）で表わされる化合物のうちＲ４が−ＮＥＩ−（Ｃ
Ｈ，）Ｉ！Ｉ−Ｆｔ６基で表わされる化合物を得ること
ができる。なお、ここでいう縮合剤とはカルボキシ基と
アミノ基とを縮合させることか可能な任意の縮合剤を（
・い、例えば、Ｎ、Ｎｌ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，ｚ−ジヒドロキノリン、Ｎ、Ｎｌ−ジス
クンイミジルカルボネートなどをあげることができる。
他の製造法 本発明における胆汁酸誘導体は、上記に示した製造法以
外の製造法でも製造できる。そのような製造法の一例は
、下記の通りである。
式ＣＩ）で表わされる化合物のうち、Ｙが一０Ｈ２−で
示される化合物忙ついては、以下に記す方法も有利な製
造法である。
コール酸、デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸
、ケノデオキシ：−ル醸、またはりト：−ル醒から選ば
れる胆汁やある−・はそのベンジルまたはｐ−メトキシ
ベンジルエステルに、モノハｒ：ｌ酢酸を縮合剤存在下
に反応させるか、またはその反応性酸層導体を反応させ
ることにより、３位の水酸基がハロアセチル化された胆
汁酸ｆｙｈ体を得ることができる。この場合の縮合芹１
および反応性酸性導体の意味また反応条件等は、前記の
工程イ）に示した詳細と同じである。ついで、このハロ
アセチル基を有する化合物を下記０）一般式（Ｖ）（Ｘ
−ＣＨ−ＣＨ２）２Ｎ）１　　　　　　　　（Ｖ）（式
中、又はハロゲン原子、Ｒ１は水素原子または低級アル
キル基を示す）で表わされる化合物と反応させることに
より、また必要な場合さらに、前記の工程口）、ノ〜）
と同様の方、ｆ：を行うことにより、式（１）で表わさ
れる化合物のうちＹが−ｃｈ２−で示される化合物を得
ることかできる。
また、式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ４が−Ｎ
ａ−ｃｎ、−ｃｃｃＨまたはＮ１ミーＣＨ２−０００Ｃ
）！２Ｐさで表わされろ化合物は、出発物を胆汁酸類の
グリシン抱合体のベンジルエステルとして、前記の工程
づ）およびｏ）　　と同様の方法によって製造すること
ができる。
化合物の用途／癌治療剤 後記実験例から明らかなようＫ、大発明による胆汁酸誘
導体は制癌性を有すると共に仮世性であるので、この化
合物は制癌剤として有用である。
すなわち、本発明の応用としての癌治療剤は、前記一般
式（１）で示される胆汁酸誘導体またはその坊を有効成
分とするものである。
この癌治療剤は、上記胆汁酸誘導体のいずれか単独また
は相互の混合物からなるものまたはこれと液体または固
体の制剤上の補助成分例えば賦形剤、結合剤１１希釈剤
、と混合してなるものであり、粉末、顆粒、錠剤、カプ
セル剤、注射剤など任意の剤形で経口的または非経口的
に投与することができる。
また、必要に応じて他の制癌剤（例えば５−１口、マイ
トマイシン、クレスチン等）と調合させてもよ（・。投
与量は、年齢、体重、症状により適宜増減するが、経口
的には通常、成人、１日、胆汁酸誘導体およびその塩と
して３０１ｍｌｇ〜１０　ｇが望ましく・。好ましい具
体例は、胛汁醇誘導体と製剤上の補助成分とからなるも
のである。また、大発明の他の好ましい具体例は、上記
１日あたり投与量を１回ないし数回に分けて服用させろ
ための単位投与形作のものである。
実験例 化合物の合改 次に本発明を更に具体的に詳述するため、実施例を掲げ
るが、本発明がそれ０）みに限定されな〜・ことはいう
までもない。
なお、合成に関する実＃例にお（・て、特記したもの以
外は、無色の粉末として生成物を得た。得られた化合物
の”Ｈ−ｎｍｒ　スペクトルのデータは別表に示した。
実施例１ ３−Ｏ−１１ｐ−（ト、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミン〕フェニルアセチル〕コール酸ｐ−メトキシベン
ジルニステル ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン〕フェ
ニル酢Ｆｉ’？２．８ｇを、１．４ｇのオキザリルクロ
リドを溶かした１０ｍユのジクロロメタンに加え、室温
で１時間撹拌して、対応する酸クロリドの塩酸塩の懸濁
液を得た。コール酸ｐ−メトキシベンジルエステルｓ、
３ｇ、ヒリジン１．６ｇヲ２０ｍ１のジクロロメタン忙
溶かし、水冷、撹拌しながら、上記懸濁液を加え、室温
でカ分反応させたのち、クロロホルム１００　ｍｌを加
えた。クロロエチルム溶液を水および２％炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗ったのち無水伏型マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、減圧下で乾固させて、標
題化合物３．６　ｇ（収車４６係）を得た。
実施例２ ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロニ実施例１
で得られた化合物２．２ｇに、１．５ｍｌのアニソール
および４．５ｇのトリフロロ酢酸を加えて室温で１０分
間放置したのち、３０’　ｍｌのり：０ホルムおよび３
０１！ｌユの水を加え、炭酸水素ナトリウムを加えて水
層を中和したのち分液し、クロフホルム層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシ
クカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精爬して、標
題化合物１．５ｇ（収＊８０％）を得た。ア七トニトリ
ルより再結晶ｍｐ　１１４−１１６℃。
実施例３ ３−０−（”ｐ−（ＮｅＮ−ビス（２−クロロエチル）
アミン）フェニルアセチル〕ケノデオキシコール酸ベン
ジルエステル ケノデオキシコール段ベンジルエステル４８０］２１１
ｇを用〜・、実施例１の１４ｏスケールで同様に反応処
理して、標題化合物２６０　ｍｇ（収率３５係）を得た
。
実施例４ ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミン）フェニルアセチル〕ケノデオキシ実施例３で得ら
れた化合物２００１００ｇを、６０１ｎｇの５％パラジ
ウム炭素を用−・て２ｍユイソプロビルアルコール＋５
ｍユ酢酸エチルの混液中で水素添加後、触媒を戸数し、
Ｐ液を留去し、減圧で乾固させて、標題化合物１７０　
ｚｇ　（収率９７係）を得た。
実ｎ例５ ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）フェニルアセチル〕ウルソデオキシコール酸ｐ−
メトキシベンジルエステルｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノコフェニル酢酸４．ｇ　ｇ、　ｇ酸
１−エチル−３−（３−ジメチルアミンプロピル）カル
ボジイミド３．３ｇ、トリエチルアミン１．１ｇおよび
ウルソデオキシコール！５．２ｇを５０＝１のジクロロ
メタンに加え、室温で１６時間撹拌したのち、実施例１
と同様に処理して、標題化合物４．５　ｇ（収率５８壬
）を得た。
実施例６ ３−Ｏ−（ｐ−（）ｉ、Ｎ−ビス（２−りｏｏ＝チル）
アミノ）フェニルアセチル〕ウルソデオキ実施例５で得
られた化合物２．３ｇを実施例２と同様に反応処理して
、標題化合物１．６ｇ（収！８２係）を得た。
実施例７ ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ）フェニルアセチル〕コール酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステル ｐ　−（Ｎｅ　Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）アミノコ
フェニル酢ｒｊ！？３７０　！ｆ１ｇおよびコール酸ｐ
−メトキシベンジルエステルｓ３ｏｍｇヲ用い、ｌ［ｆ
ｌＪ３と同様に反応（この場合は、酸クロリドは聚濁せ
ずに均一溶液になる）処理して、標題化合物２６０！！
Ｉｇ　（収＊３０嗟）を得た。
実施例８ ３−０−［ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチル例７
で得られた化合物２００　ｍｇを、実施例２の１４ｏス
ケールで同様に反応処理して、ｍ順化合物１３０　：ａ
ｇ　（収率７５％）を得た。
実施例９ ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ）フェニルアセチル〕デオキシコープオキシ；−ル
酸ｐ−メトキシベンジルエステル５２０２Ｉｌ１ｇを用
いて、実施例７と１８！様に反応処理して、標題化合物
２７５　ｒ＝ｇ（収率３２％）を得た。
実施例１０ ３−０−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチル）ア
ミノ）フェニルアセチル〕デオキシコー実施例９で得ら
れた化合物２００　ｒｎ；＜を実施例８と同様に反応処
理して、標題化合物１ｓｓｐｇ（収率９０係）を得た。
冥ハｆ１１１１゜ ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロ−ｎ−プロ
ピル）アミン）フェニルアセチル〕デオｐ　−［：　Ｎ
　、　Ｚｉ−ビス（２−クロロ−ｎ−プロピル）アミノ
〕フニニル酢酸３１ｏ　ｚｇ　（ラセミ体とメゾ体の画
素混合物〕およびチオキシコール酸ｐ−メトキシペ／ジ
ルエステル５２０　ｍｇ　ヲ用ｃ・で、実施例７と同様
に反応処理して、標題化合物１７０Ｉｐｇ　（収率２１
％〕を得た。
実施例１２ ３−０−［：ｐ−（上ｌ、トム−ス（２−クロロ−ｎ−
プロピル）アミノ）フェニルアセチル〕デオ実施例１】
で得られた化合物１００　ｍｉｉ　を実施例８と同様に
反応処理して、標題化合物７０　ｍｉｉ：　（収率８０
％）を得た。
実施例１３ ３−０−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロ−ｎ−プロ
ピル）アミノ）フェニルア七チル〕ケノケノデオキシコ
ール酸ｐ−メトキシベンジルエステル５２０Ｉ！１ｇを
用（・て実施例１１と同様に反応処理して標題化合物１
２ｏ　ｍｇ　（収率１５係）を得た。
実施例１４ ３−０−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロ−ｎ−プロ
ピル）アミン）フェニルアセチル〕ケノ実施例１３で得
られた化合物Ｚｏｏ　ｍｇを実施例８と同様に反応処理
して、標題化合物７５　ｍｇ（収率８９壬）を得た。
実施例１５ ３−ｌ５３−０−（３−（、Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フェニル）プロピオニル〕３−（：ｍ−（
Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ）フェニル〕
プロピオン酸３００！！Ｉｇ、デオキシコール酸Ｐ−メ
トキシベンジルエステル５２０ｍｇを用いて実施例７と
同様に反応処理して標題化合物２９０　ｍｇ　（収率３
６％）を得た。
実施例１６ ３−○−［３−（ｍ−（ｎｅＮ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フェニル）フロピオニル〕デオキシコール
酸 実施例１５で得られた化合物２００　！！Ｉｇ　を実施
例８と同様に反応処理して、標題化合物１５５ｍｇ（収
率９１嗟）を得た。
実施例１７ ３−ｌ７３−０−（３−（、Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フェニル）フロピオニル〕グリココール酸
ベンジルエステル クリココール酸ベンジルエステル５６０ｍｇヲ用いて実
施例１５と同様に反応処理して、標題化合物３４０　ｍ
ｇ（収率４１冬）を得た。
実施例１８ ３−ｌ８３−０−（３−（、Ｎ−ビス（２−りｏｏｚチ
ル）アミノ）フェニル）フロピオニル〕グリココール酸 実施例１７で得られた化合物２００　ｍｇを、ｌｏｏ　
ｍｇの５憾パラジウム炭素を用いて２　ｍ＋１　のメタ
ノ−に−’、１０ｙ１１１の酢酸エチルの混液中で水素
添加後、触媒をｒ取し、ｆ液を留去し、減圧下で乾固さ
せて、標題化合物１７０　ｍｇ　（収率９６％）を得た
。
実施例１９ ３−ｌ９３−０−（３−（、Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フェニル）プロピオニル〕リトコールテペ
ンジルエステル リトコール酸ベンジルエステル４７０ｍｇヲ用イて実施
例１５と同様に反応処理して、標題化合物４７０１！Ｉ
ｇ（収率６３係）を得た。
実施例２０ ３−０−（３−（ｍ−（Ｎ；Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フェニル）プロピオニル〕実施例１９で得
られた化合物２００　ｍｇを実施例１８と同様に反応処
理して、標題化合物１６０　ｐｇ　（収率９２憾）を得
た。
実施例２１ ３−０−［３−（ｍ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチ
ル）アミノコフェニル）フロピオニル〕ウルツデオキシ
＝−ルＯｐ−メトキシペンジルエ３−［ｍ−（Ｎ、Ｎ−
ビス（２−ブロモエチル）アミノ〕フェニル〕プロピオ
ン酸３８０ｍｇおよびウルソデオキシコール酸ｐ−メト
キシベンジルエステル　５２０１１１１ｇを用いて実施
例７と同様に反応処理して、標題化合物３６５　ｍｇ　
（収率４１％）を得た。
実施例２２ ３−０−（３−（ｍ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−プＣ！　％
　ｘ　チル）アミノ）フェニル）プロピオニル〕ウルソ
デオキシコール酸 実施例２１で得られた化合物２００　ｍｇを実施例８と
同様に反応処理して、標題化合物９６コｇ（収率５６％
）を得た。
実施例２３ ３−０−（３−（ｍ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチ
／ｌ／）アミノ）フェニル）プロピオニル〕ケ′ノデオ
キシコール酸ｐ−メトキシベンジルエステル ケノデオキシコールＮｐ−メトキシベンジルエステル　
５２０　ｍｇを用いて実施例２１と同様に反応処理して
、標題化合物３１０　ｍｇ　（収率３５％）を得た。
実施例２４ ３−〇−（３−（ｍ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ブロモエチ
ル）アミノ）フェニル）プロピオニル〕実施例２４で得
られた化合物２００　ｍｌＪを実施例８と同様に反応処
理して標題化合物１３０コｇ　（収率７４％）を遵だ。
実施例２５ ３−０−［４−（１）−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フェニル〕ブチリル〕ケノデオキシコー
ル酸ｐ−メトキシベンジルエステルクロラムプシル３１
０ｍｇ　およびケノデオキシコールＷｌ）−メトキシベ
ンジルエステル　５２Ｑｚｇヲ用いて実施例７と同様に
反応処理して、標題化合物２１０　ｍｇ（収率２６％）
を得た。
実施例２６ ３−ｏ−（４−（ｐ−（Ｎｓ　Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フェニル）ブチリル〕ケノ実施例２５で
得た化合物１５０！ｎｇを実施例１８と同様に反応処理
したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し、減圧で乾固させて、標題化合物７５　Ｉｆｌｇ
　（収率５９％）を得た。
実施例２７ ３−０−（４−（１）−（シ、Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フェニル）ブチリル〕デオデオキシコー
ル酸ｐ−メトキシベンジルニスデル５２０　ｍｇを用い
て実施例２５と同様に反応処理して、標題化合物２９０
　ｍｇ　（収率３６％）を得た。
実施例２８ ３−０−［４−（Ｅｌ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）フェニル〕ブチリル〕デオ実旌例ｎで得
られた化合物　２００　ｍｇを実施例８と同様罠反応処
理して、標題化合物９８　ｍｇ（収率５６４）を得た。
実施例２９ ３−０−（＜−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）フェニル）ブチリル〕グリ実施例２８で得
られた化合物９０ｍｇ、グリシン１５ｍｇ　ｓ　”−二
トキシカルボニル−２−エトキシ−１゜２−ジ℃ドロキ
ノリンｓｏ　ｍｇおよびトリエチルアミｙ２５ｍｇを２
　ｍｌのＤＭＦに加え、８０℃で１時間撹拌した。反応
液を５０ｍ１のジイソプロピルエーテルに加え、−晩装
置して得られた沈澱物を５０１１１１の酢酸エチルに溶
かし、０．２規定塩酸で洗った′のち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製して、標題化合物ａ５
ｍｇ　（収率３６冬）を得た。
実施例３０ ３−０−（ｐ−（ＮｔＮ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノメチル）ベンゾイル〕コールＲｐ−メトキシベンジ
ルエステル ｐ−Ｃｙ＊　Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノメチ
ル〕安息香ｐ２８０ｍｇおよびコール酸ｐ−メトキシペ
ンジルエステルｓ３ｏｍｇを用いて実施例７と同様に反
応処理して、標題化合物１５０１ｆ１ｇ（収率１８％）
を得た。
！！施例３１ ３−０−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル例３
０で得られた化合物　Ｚｏｏ　ｍｇを実施例８と同様に
反応処理して、標題化合物６０　ｍｇ（収！７１％）を
得た。
実施例３２ ３−０−［ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノメチル）ベンゾイル〕ウルソデオキｐ　−（Ｎｔ　
”−ビス（２−クロロエチル）アミノメチル〕安息香酸
２８０　！ｎｇを１ｍユのチオニルクロリド中で５時間
加熱還流したのち、チオニルクロリドを減圧で留去した
。残渣１４ｎユのジクロロメタンに溶かし、５２０　ｍ
ｇのウルソデオキシコール酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルと実施例７と同様に反応処理して、標巨化合物１ｓ
ｏ　ｍｇ　（収出２３％）を得た。
実施例３３ ３−０−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノメチル）ベンゾイル〕ウルンデオキシコール酸 実施例３２で得られた化合物１θＯ口ｇを実施例８と同
様に反応処理して、標題化合＋Ｊ７ｏｍｇ（収率８３係
〕を得た。
実施例３４ ３−０−［：Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ
アセチル〕ケノデオキシコールＭｐ−メトキシベンジル
エステル Ｎ　、　Ｎ−ビス（２−クロロエチル）グリシンｏ、ｓ
ｇ、ケノデオキシコールＦ２　ｐ−メトキシベンジルエ
ステル１．ｏｓｇ、ジシクロへキシルカルボジイミド０
．６　ｇおよび）ｊ−メチルイミダゾール０．３ｇｆ５
ｍｌ　のジクロロメタンに加え、室温で２０時間撹拌し
た。析出した結晶なＰ取したのち、Ｆ液に１００　ｍｌ
のクロロホルムを加え、１％炭酸水素ナトリウム溶液で
洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精ギして、標題化合物３２０　ｍｇ　（収率
２２幅〕を得た。
実施例３５ ３−０−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル〕笑施例あ
で得られた化合物ｚｏｏ　ｍｇを実施例８と同様に反応
処理して標題化合物ｘｓｓｍｇ（収率９４％］を得た。
実施例３６ ３−０−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノア
セチル〕デオキシコール酸ベンジルニスデオキシコール
酸ベンジルエステル５．０ｇおよびピリジン１．０ｇを
２５ｎユのジクロロメタンに溶かし、水冷下、撹拌しな
がら、ブロモアセチルプロミド２．０ｇを滴下し、室温
にもどして１時間撹拌した。５０　ｍｌのクロロホルム
を加え、水、０．５規定塩酸および水の順に洗ったのち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶旗を留去して得ら
れな残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製して、３−０−ブロモアセチル−デオキシコール醒
ベンジルエステル２．６　ｇ　ＶＩＭ、−（ｍＰ　：　
１２４〜１２５℃、アセトニトリルより再結晶）。
この２．０ｇを６ｍユ　のアセトンに加え、Ｎ、Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）アミン２．８ｇを加えて、室
温で１６時間撹拌した。酢酸エチル２５！ＯＸを加え、
水％　０．２規定塩酸および水の順に洗ったのち、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し
て、標題化合物１．ｓ　ｇ（収率４２憾）を得た。
実施例３７ ３−０−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル〕実施例３
６で得られた化合物１．０ｇを、４００ｍ１Ｊの５％パ
ラジウム炭素を用いて１０ｍ１のテトラヒドロフラン中
で水素添加後、触媒を汗取し、Ｐ液を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
して、種類化合物５２０ｍｇ（収率６０％）を得た。
実施例３８ ３−０−［：Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）コール
醸４．１ｇおよびピリジン０．８ｇを３０　ｍｌのＤＭ
Ｆに溶かし、水冷下、撹拌しながらブロモアセチルプロ
ミド２．２ｇを滴下した。５０゛Ｃで１時間撹拌したの
ち、反応液を２００ｍユの水に加え、析出物をＰ取した
。析出物を６０ｎユの酢酸エチル罠溶かして水洗したの
ち、無水ＦＡ酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られた残渣な、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離特集して、３−０−ブロモアセチルコールＤ３．
２ｇを得た。
この３．０ｇを３０ｍ１のアセトンに溶かし、ＮｌＮ−
ビス（２−クロロエチル）アミン１．７ｇを加えて室温
で４８時間撹拌したのち、溶Ｗを留去して得られた残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分！ａ精製
して、標題化合物２．２　ｇ、　（収車３９％）を得た
。クロロホルム−ジイソプロピルエーテルより再結晶し
た。ｍｐ：ｘｏ３〜１０５”Ｃ０実施例３９ ３−０−ＣＮ、Ｎ−ビス（２−クロ”ロエチ゛ル）アミ
ノアセチル〕グリココール酸ベンジルエステル 実施例３８で得られた゛化合物１．２ｇ、グリシンベン
ジルエステルｐ−トリエンスルホンｅ塩０−９ｇ。
トリエチルアミン０．３　ｇおよびジシクロへキシルカ
ルボジイミド０．４４　ｇを１０℃ユの°酢酸エチルに
加え、室温で１６時間撹拌したのち、析出物をｒ取し、
Ｐ液に４０已の酢酸エチルを加え、０．５規定塩酸、お
よび２％炭炭水水素ナトリウム水溶液）弔に洗ったのち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得ら
れた残督をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分Ｍ
ｎ製して、標題化合物８５０ｚｇ（収率５５％）を得た
。
実施例４０ ３−０−（）Ｊ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ
アセチル〕グリココール酸 実施例３９で得られた化合物８００　ｍｇを、３００　
ｍｇの５％パラジウム炭素を用（・て２０館のエタノー
ル中水素添加後、触媒をｒ取して得られたＰ液を溶媒留
去し、減圧下で乾固して、標９什金物６５０ｍｇ　（収
率９３％）を得た。
実施例４１ ３−０−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ウルツデ
オキシコール酸４．Ｏｇを用いて実施例３８と同様に反
応処理して、３−０−プロモアセチルウルツデオキシコ
ール酸２．１ｇを得た。
この１．０ｇを、実施例謔の１４スケールで同様に反応
処理して、種間化合物ｓｏｏ　ｒｒ＋ｇ　（収車２９％
）を得た。酢酸エチル−ｎ−へキサンより再結晶したａ
　　ｍｐ　：　１３１５〜１３７℃。
実施例４２ ３−０−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−りｅ＋ｏ−ｎ−プロピル
）アミノアセチル〕ウルソデオキ゛シコール酸 実ｔｌＡ例４１で得た３　−ｏ　−’ブロモアセチルウ
ルソデオキシコール醇１．０ｇを５ｍ工のアセトンに溶
かし、２．０ｇのＮ、Ｎ−ビス（２−りｔ＝ｔｏ−ｎ−
プロピル）アミン（ラセミ体とメゾ体の当ｉｌ金物）を
加えて室温で１６時間撹拌後、クロロホルム５０　ｍｌ
を加え、水、０．２規定ｉｆｆ、および水の庸罠洗った
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分１！ＰｆｌＪ　Ｈして、標題化合物７７３　ｍｇ（収
率２６％）を得た。
実施例４３ ３−０−　［４−（Ｎ　、　ｉＪ−ビス（２−クロロエ
チル）アミノ）ブチリル〕デオキシコール酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル ４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ〕酪酸
５００　ｍｇを１　ｓｌのオキザリルクロリドに加え、
４０℃で１時間撹拌したのち、減圧下で過−剰のオキザ
リルクロリドを留去し、乾固させた。残渣を４ｍユのジ
クロロメタンに溶かし、デオキシコール′Ｍｐ−メトキ
シベンジルエステル１．０　ｇおよびピリジン０．２　
ｇを溶かした４　ｍｌのジクロｎメタン溶液に撹拌しな
がら加えた。１５分後、５０　ｍｌのクロロホルムを加
え、水および２係炭ワ水゛素ナトリウム水溶液で洗った
のち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得ろ−れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製して、標題化合物４１０　ｐｇ　（収率２９
４）を得た。
実施例４４ ３−０−（４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル例４
３で得られた化合物２５０　ｍｇ　を実施例８と同様に
反応処理して、標題化合物１５０・Ｘ：１ｇ　　（収率
７２チ〕を得た。
実施例４５ ３−０−（４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）ブチリル〕ケノデオキシコール酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル ケノデオキシコール酸ｐ−メトキシベンジルエステル１
．０ｇを用いて実施例４３と同様に反応処理して、標題
化合物３００　ｍｇ　（収率２１％）を得た。
実施例４６ ３−０−（４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエ実施例４
５で得られた化合物１ｓｏ　ｍｇ　ｆｆ＊施例８と同様
に反応処理して、標題化合物９０　ｍｇ　（収率７２％
）を得た。
実施例４７ ３−０−（６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチルコア
ミノ）カプロイル〕コールＷ１ｐ−メトキシベンジルエ
ステル ６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル〕アミノ〕カフ
ロン酸５００１！Ｉｇを１　ｍｌのチオニルクロリドに
加え、１時間加熱還流したのち、減圧下で過剰のチオニ
ルクロリドを留去し、残渣を４ｍユのジクロロメタンに
！！！濁させ、コール酸ｐ−メトキシベンジルエステル
１．０ｇおよびピリジン０．４　ｇを溶かした５ｍｌの
ジクロロメタン溶液に加工、１５分後、実施例４３と同
様に処理して、標題化合物３５０　ｍｇ　（収率２４壬
）を得た。
実施例４８ ３−０−［６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエ実施例４
７で得られた化合物２５０１１０ｇを実施例８と同様に
反応処理して、標題化合物１８０ｍｇ（収率８５％）を
得た。
実施例４９ ３−０−（６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチルコア
ミノ）カプロイル〕ウルソデオキシコール酸Ｐ−メトキ
シベンジルエステル ウルソデオキシコール酸ｐ−メトキシベンジルエステＡ
−１，０ｇを用い、て実施例４７と同様に反応処理して
、標題化合物３００　ｍｇ　（収車２０　％　）を得た
。
実施例５０ ３−０−（６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノンカプロイル〕ウルソデオキシコー実施例４９で得
た化合物２５０　ｍｇを実施例８と同様に反応処理して
、標題化合物１５５　！ｎに＜　（収率５２壬）を得た
。
実施例５１ ３−０−［ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）フェニルアセチル〕タウロウルソデオキシコール
酸 ３−Ｏ−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）フェニルアセチル〕ウルツデオキシ”’−ｋＷｌ
　５００　ｍｇ、タウリン２８０！１１１ｇ、、トリエ
チルアミン３００　！１１に＜および１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン７０
０ｍｇを４　ｍｌ　ｆ）　ＤＭＦ　Ｋ加え、８０℃で２
時間撹拌したのち、反応液を１５０！！１１のジイソプ
ロピルエーテルに加えた、生じた沈澱を０．２規定塩酸
で洗ったのち、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製して、標題化合物１ｓｓｔｏＦ、（収
率２７係）を得た。
実施例５２ ３−０−（ｐ−（ＮｊＮ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノカルボニルオキシ）ベンゾイル〕ココールｅｐ−メ
ト＊ジベンジルエステル５３０　ＺＯｇおよびｐ−Ｃｘ
、ｘ−ビス（２−クロロエチル）アミノカルボニルオキ
シ安息香ａ　３１０　ｍｇを用〜・て実施例７と同様に
反応処理して、標題化合物２３５　ｍｇ　（収率２９優
〕を得た。
実施例５３ ３−０−（ｐ−（ＩＪ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノカルボニルオキシ）ベンゾイルココ実施例５２で
得られた化合物ｘｓｏｍｇｆＬ−実施例８と同様に反応
処理して、標題化合物１０５ｍｇ（収率８２壬）を得た
。
実施例５４ ３−０−（ｐ−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ア
ミノカルボニルオキシ）フェニルアセチル〕コール酸ベ
ンジルエステル コール酸ベンジルエステル５００　ｍｇ、　ｐ　−［Ｎ
　。
Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノカルボニルオキシ
フフェニル酢ｒＲ３３０ｍｇを用〜・て実施例７と同様
に反応処理して、標題化合物３ｏｓｍｇ（収率３７憾）
を得た。
実施例５５ ３−０−（１）−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノカルボニルオキシ）フーニルアセチル〕コール酸 実施例シで得られた化合物２００２１ｏｇ　を用いて実
施例１８と同様に反応処理して、標題化合物１７５Ｊ（
収率９ｓ％）を得た、クロロホルムより結晶化した。　
ｍｐ　：　１４０〜１４３℃。
！！施例５６ ３−０−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）３−０−
（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノアセチル〕
コール酸５００２０ｇを用いて実施例５１と同様に反応
処理して、標題化合物３７０　ｍｇ（収率６２％）を得
た。
生理活性 実験例 （１）胆汁酸誘導体による殺癌細胞効果ＣＤＦ’　ｌマ
ウスにより継代維持されたＰ３８８マウス白血病細胞を
ＲＰＭ１１６４０培讐液（２０ｍＭ　肚ＰＩＬｓを含む
）で５　Ｘ　１０’　ｃｅｌユｓ　／　ｍｌ　ｙ）濃度
Ｋｐ濁させて、１ｍ１ずつ試験管に分注した。これに終
濃度５０μＭになるように検体を加え、３７℃で振盪（
１００往復７分）しながらインキユベートを行なりた。
２時間後、”Ｈ−−ｙ−ミシンヲ終濃度０．２５　μｏ
ｉ／ｍｌ　Ｋなるように加え、さらに１時間インキエベ
ートを行な（・、細胞に取り込まれた放射活性量を常法
に従って測定した。溶媒コントロール群に対する被検液
群の取り込み阻害室を第１表に示す。
第１表 臀吉富展薬＠）裏ナイトロジエンマスタードーＮ−オキ
シド塩醗塩。
第１表から明らかなように、本発明の胆汁酸誘導体は、
Ｐ３８８細胞の３Ｈ−チミジンの敗り込み罠おいて陰性
コントロールであるコール酸に比べてはるかに高い阻害
活性を有していた。
また、顕微鏡観察において細胞の変性、壊死９程度が３
Ｈ−チミジ７の取り込み阻害率とよく相関して〜・た。
（２）毒性 本発明胆汁酸誘導体（化合物３Ｂ　）　２００　ｍｇ　
／　ｋｇ（０，５％ＯＭＣ溶液で調製）を１ＯＲ系雄性
マウス一群４匹に経口的に単回投与し、３週間生死を観
察した。一方、上記被検物５００　ｍｇ　／　ｋｇをｌ
ＣＲ系雄性マウス一群８匹に腹腔内投与し、同様に３週
間生死を観察した。（・ずれも死亡例は一例も認められ
なかつた。
従りで、本発明胆汁酸誘導体は、一般に低毒性であると
言える。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下式で示される胆汁酸誘導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ＿１は水素原子ま
    たは低級アルキル基であり、Ｙは−（ＣＨ＿２）−＿ｎ
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中ｎは０〜５の整数を示す）であり、Ｒ＿２および
    Ｒ＿３はそれぞれ水素原子または水酸基であり、Ｒ＿４
    は水酸基、低級アルコキシ基、▲数式、化学式、表等が
    あります▼または−ＮＨ−（ＣＨ＿２）−＿ｍＲ＿６（
    式中、Ｒ＿５は水素原子または低級アルコキシ基を、Ｒ
    ＿６はカルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基また
    はスルホニル基、あるいはその塩を、ｍは１〜４の整数
    を、それぞれ示す。）であり、−−−−はα結合であり
    、■はαまたはβ結合である。〕 ２、下記の工程イ）、イ）〜ロ）、あるいはイ）〜ハ）
    からなることを特徴とする、下式で示される胆汁酸誘導
    体またはその塩の製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ＿１は水素原子ま
    たは低級アルキル基であり、Ｙは−（ＣＨ＿２）−＿ｎ
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中ｎは０〜５の整数を示す）であり、Ｒ＿２および
    Ｒ＿３はそれぞれ水素原子または水酸基であり、Ｒ＿４
    は水酸基、低級アルコキシ基、▲数式、化学式、表等が
    あります▼または−ＮＨ−（ＣＨ＿２）−＿ｍＲ＿６（
    式中、Ｒ＿５は水素原子または低級アルコキシ基を、Ｒ
    ＿６はカルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基また
    はスルホニル基、あるいはその塩を、ｍは１〜４の整数
    を、それぞれ示す。）であり、−−−−はα結合であり
    ■はαまたはβ結合である。〕 イ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素原子または
    水酸基であり、Ｒ＾１＿４は、低級アルコキシ基、また
    は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿５は
    水素原 子または低級アルコキシ基を示す。）であり、−−−−
    はα結合であり、■はαまたはβ結合である。〕 で表わされる胆汁酸誘導体を 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ＿１は水素原子ま
    たは低級アルキル基であり、Ｙは−（ＣＨ＿２）−＿ｎ
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ｎは０〜５
    の整数を示す ）である。〕 で表わされる化合物と反応させて、前記の式（ I ）で
    表わされる胆汁酸誘導体（たゞし、Ｒ＿４はＲ＾１＿４
    と同義である）を得ること。 ロ）上記工程イ）で得られる胆汁酸誘導体のうちＲ＿４
    が▲数式、化学式、表等があります▼で示される化合物
    を、酸 加水分解あるいは接触還元に付して、前記の式（ I ）
    で表わされる胆汁酸誘導体（ただし、Ｒ＿４は水酸基）
    を得ること。 ハ）上記工程ロ）で得られる胆汁酸誘導体を一般式 Ｈ＿２Ｎ−（ＣＨ＿２）−＿ｍＲ＿６（IV）〔式中、Ｒ
    ＿６はカルボキシ基、ベンジルオキシカルボニル基また
    はスルホニル基であり、ｍは１〜４の整数を示す。Ｒ＿
    ６は、塩の形でもよい。〕で表わされる化合物と反応さ
    せて、前記の式（ I ）の胆汁酸誘導体（ただし、Ｒ＿
    ４は−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＿６）を得ること。
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