MXPA06007852A

MXPA06007852A - Profarmacos di-esteroidales de estradiol.

Info

Publication number: MXPA06007852A
Application number: MXPA06007852A
Authority: MX
Inventors: John Alexander King; James Keown; James William Mcilroy; William Paul Armstrong; Anthony Mckervey; Austin Mcmordie
Original assignee: Warner Chilcott Co Inc
Priority date: 2004-01-15
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2007-01-31
Also published as: CN1906206A; US20050159399A1; IL176426A0; JP2007517877A; EP1709060A1; WO2005070949A1; US7067505B2; CA2553815A1

Abstract

La presente invencion es un profarmaco di-esteroidal de estradiol de conformidad con la formula (I) (ver formula (I)).

Description

PROFARMACOS DI-ESTEROIDALES DE ESTRADIOL Campo de la Invención Esta invención se dirige a un profármaco di-esteroidal de estradiol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también incluye unidades de dosis farmacéuticas del profármaco di-esteroidal y un método para formar el profármaco di-esteroidal de estradiol. Antecedentes de la Invención El 17ß-estradiol sin enlazar, es el estrógeno humano más activo, que se presenta naturalmente. Sin embargo, debido a la pobre absorción y amplio metabolismo de primer paso en el tracto gastrointestinal y en el hígado después de la absorción oral, generalmente no es oralmente activo. Varios métodos se han utilizado para aumentar esta actividad oral. Una forma icronizada (para proporcionar un área superficial creciente de fármaco para la absorción) de estradiol que tiene suficiente biodisponibilidad oral para ser activo está disponible. Alternativamente el estradiol se puede formular como un conjugado, por ejemplo, estrógenos equinos conjugados que son esencialmente metabolitos de estrógeno purificados a partir de la orina de yeguas embarazadas que contienen derivados de sulfato y de glucuronida (Martindale 32ed, 1999, Pharmaceutical Press) .

Ref .173932 Estos conjugados son oralmente activos como son hidrolizados por enzimas en el tracto gastrointestinal inferior al permitir absorción del estrógeno activo. Otra alternativa es . .la administración oral de esteres"* de estradiol. Tales compuestos son conocidos en la técnica para administración oral de estrógeno e incluye estradiol-3 , 17-diacetato , es radiol-17-acetato , es tradiol-3 , 17-valerato, estradiol-3-valerato y estradiol-17-valerato . Estos esteres hidrolizan rápidamente para liberar estradiol siguiendo administración oral. La patente de E.U.A. 3,916,002 para Taubert et al . , describe diversos esteres de esteroides androgénicos , estrogénicos y proges togénicos que tiene la fórmula R-0-C0- (CH2 ) n-C0-0-R en donde n es entre 2 y 8, y cada R es un radical esteroide monovalente. El radical esteroide se deriva de esteroides que tienen un substi uyente hidroxilo en uno de los átomos de carbono numerados 3, 36 ó 17. Se pueden producir por esterif icación de los dos radicales carboxilo de un ácido dicarboxílico con un alcohol esteroide que tiene un substituyente radical hidroxilo de átomos de carbono numerados 3, 36 o 17. Sin embargo, Taubert et al., no describen un profármaco novedoso diesteroidal de estradiol que se ligue en la posición 3'C de la porción del estradiol.

Un profármaco novedoso de estradiol que puede aumentar la actividad oral sería altamente ventajosa. Breve Descripción de la Invención La presente invención es un profármaco di-esteroidal de estradiol de conformidad con la fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) A -B D en donde A y D son independientemente -CO(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH2CH20)p- , en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico. La presente invención también incluye una unidad de dosis farmacéutica que comprende (a) un profármaco di-esteroidal de estradiol de conformidad con la fórmula I, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad preferida particularmente, un progestogeno se incluye en la unidad de dosis farmacéutica. La presente invención también incluye un método para formar un profármaco di-esteroidal de estradiol que tiene la estructura de la fórmula I, caracterizada por que comprende la etapa de hacer reaccionar estradiol y un agente de ligadura .bajo condiciones efectivas para formar el profármaco di-esteroidal de estradiol. Opcionalmente, el proceso puede incluir etapas de purificación adicional tales como cromatografía o recristalización. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para proporcionar anticoncepción. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un profármaco di-esteroidal de estradiol de la invención, para un periodo efectivo de tiempo . Todavía en otro aspecto de la invención, un método para proporcionar terapia de tratamiento de hormonas se proporciona. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad efectiva de un profármaco di-esteroídal de estradiol de la invención, para un periodo efectivo de tiempo . Descripción Detallada de la Invención Para los propósitos de la presente invención, un profármaco es una entidad la cual ya sea comprende una forma inactiva de un fármaco activo o incluye un grupo químico el cual le confiere características preferidas en el fármaco. Para los . propósitos de la presente invención, a temperatura ambiente se entiende que significa 25°C+/-5°C. En la presente invención, el profármaco di-esteroidal de estradiol tiene porciones de estradiol que se enlazan por un grupo ligador divalente R a la posición 3'C de la porción de estradiol. El grupo R ligador está preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de un grupo carbonato o un grupo dicarboxí lico que tiene una columna alifática de 2 hasta 10 átomos de carbonos los cuales pueden ser saturados o insaturados, rectos o ramificados, y los cuales opcionalmente puede ser substituidos por amino, hidroxilo o alquilo inferior. Como se usa en la presente el alquilo inferior es una cadena lineal o un grupo alifático ramificado que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono. En otra modalidad R puede ser un grupo dicarboxí lico que tiene una columna de polioxietileno . Todavía en una modalidad adicional el grupo ligador puede ser un péptido con un ácido carboxílico funcionando en cada extremo. En la presente invención, el profármaco di-esteroidal de estradiol de la invención tiene la estructura de la fórmula .- Fórmula I en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) A- -B- en donde A y D son independientemente -C0(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -O- (CH2CH20)p-, en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico. Debe ser aparente que cuando Y y X son un grupo carboxílico o sulfónico que el carbonilo o azufre de aquellos grupos se enlaza a Z. Así, en una modalidad preferida cuando Y y X son carbonilo luego R es Deberán ser aparentes además para una persona de habilidad ordinaria en el arte que la conformación estereoquímica de cada porción de estradiol en el profármaco di-esteroidal será dependiendo de la conformación estructural de R. En una modalidad preferida, R se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, R es Preferiblemente, el profármaco di-esteroidal de estradiol se selecciona del grupo que consiste de di- (3-estradiol) carbonato di- (3-estradiol) succinato, di- (3-estradiol) glutarato, di- (3-estradiol) aspartato, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Como se usa en la presente, la frase "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos libres y bases de un compuesto específico y no es biológicamente o de o ra manera indeseable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, etafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, alonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1, 4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, g-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos (mesilato) , propanosulfatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos y mandelatos . Una sal deseada puede ser preparada por cualquier método conocido en el arte, incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico, o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, ácido amino, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico o similares . En la presente invención la sal de clorohidrato es la sal preferida. Una unidad de dosis farmacéutica puede formularse para incluir el profármaco di-esteroidal de estradiol de la presente invención en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes útiles en la presente incluyen una variedad amplia de aditivos o ingredientes tales como por ejemplo, rellenos, diluyentes (sólidos y líquidos) , polímeros biocomparables (tales como organopolisiloxanos, poliuretanos y polimetilacrilatos) , penetradores de la piel y aumentadores de penetración, solubilizadores, lubricantes, estabilizadores, agentes de control de flujo, colorantes, me oradores de flujo, agentes de efervescencia, endulzantes, saborizantes, perfumes y similares. Otros esteroides, por ejemplo, los progestegenos pueden incluirse en la unidad de dosis farmacéutica. Los progestegenos ejemplares incluyen noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, 3- cetodesogestrel, gestodeno, acetato de medroxiprogesterona y similares. La unidad de dosis farmacéutica puede ser en una forma que se ingiere oralmente, tales como tabletas, cápsulas, tabletas o cápsulas masticables, trocitos, suspensiones líquidas, pildoras o formas de dosis de liberación sostenida. Alternativamente, la unidad de dosis farmacéutica puede ser un sistema de liberación transdermal . 0 en otra modalidad la unidad de dosis farmacéutica puede ser una composición tópica tal como gel, crema, ungüento, líquido o similares. O en una modalidad alternativa, la unidad de dosis farmacéutica puede designarse para administración vaginal, por ejemplo, un anillo vaginal . Los profármacos esteroidales de estradiol pueden sintetizarse usando los métodos descritos en la presente. Estos métodos pueden modificarse o se pueden emplear métodos de síntesis alternativa como se desee. Los métodos de síntesis típicamente empiezan con estradiol como el material de partida. Se deberá entender sin embargo, que donde se indica estradiol, los derivados de estradiol pueden usarse. En general, el profármaco di-esteroidal de estradiol de la invención se formo por hacer reaccionar el estradiol o un derivado del mismo y un agente de ligadura adecuado bajo condiciones efectivas para formar el profármaco di-esteroidal de estradiol . Un método para sintetizar un éster di-esteroidal de estradiol de esta invención es al reaccionar con estradiol o un derivado del mismo con un agente de ligadura de carbonato y un agente de acoplamiento en la presencia de una base. El compuesto resultante es di- (3-estradiol) carbonato . La reacción se detalla en el esquema de reacción 1. estradíoi d{-(3-estradioI) carbonato Esquema de reacción 1 En una modalidad preferida, bis (4-nitrofenil) carbonato (b-NPC) sirve como el agente de ligadura de carbonato y agente de acoplamiento, 4-dimetilamino piridina (DMAP) se selecciona como la base, y tetrahidrofurano (THF) se selecciona como el solvente. Otro método que puede usarse para sintetizar un profármaco di-esteroidal de estradiol de esta invención comprende hacer reaccionar estradiol o un derivado del mismo con un diácido alifático que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono, esto es., n es un entero desde 1 hasta 10, los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino. El diácido alifático es el agente de ligadura y puede ser por ejemplo, ácido succínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido fu árico, ácido maleico, ácido glutámico o ácido aspártico. En una modalidad, un agente de acoplamiento puede hacer reaccionar con un diácido en la presencia de un catalizador base como se muestra en el esquema de reacción 2.

Esquema de reacción 2 El esquema de reacción 2A muestra una modalidad preferida donde el agente de acoplamiento es clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida (EDCI) y los catalizadores base son 4-dimetilamino piridina (DMAP) y trietilamina. El solvente usado para llevar a cabo la reacción es preferiblemente cloroformo, aunque lo reconocerá alguien de habilidad en el arte, muchos otros solventes orgánicos pueden ser adecuados . dt-(3-é§iraíi jl) succinato <f»{3*$?íraaior) glutarato clorohidrato de 1-3- imetilaminopropil -3-etil carbodiimida (EDCI) Esquema de reacción 2A El compuesto profármaco de esta invención puede también ser sintetizado por hacer reaccionar estradiol o un derivado del mismo directamente con un agente de ligadura que tiene la fórmula -CO- -X- en donde G es un halógeno y Z y X se definen como se anota previamente. Por ejemplo, el agente de ligadura puede ser un cloruro de di-acilo, el cual se hace reaccionar con estradiol en la presencia de una base, como se detalla en el esquema de reacción 3. n=3 di-(3-estra tol) glutarats Esquema de reacción 3 donde n es un entero desde 1 hasta 10. Al utilizar el esquema de reacción 3, DMAP y trietilamina pueden emplearse como el catalizador base . Todavía otro método para formar el profármaco di-esteroidal de estradiol de la invención es con un aminoácido diácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico como el agente de ligadura. El esquema de reacción 4 se ejemplifica tal como un mecanismo de síntesis Di- ( 3-estradiol ) aspartato Esquema de reacción 4 El profármaco de di-esteroidal de estradiol puede sintetizarse donde el ácido tert-butoxicarbonil cisteico sirve como el agente de ligadura, como se detalla en el esquema de reacción 5.

Esquema de reacción 5 Alternativamente, el polietilen glicol puede hacerse reaccionar con anhídrido succínico para producir un agente de ligadura diácido que contiene las porciones de estradiol en la posición 3'C, como se detalla en el esquema de reacción 6. en donde n es un entero desde 1 hasta 700. preferiblemente n es 4 hasta 200, y más preferiblemente n es 4 hasta 60.

Esquema de Reacción 6 Sin embargo, el estradiol puede hacerse reaccionar con un dipéptido o cualquier longitud adecuada de péptido, la cual sirve como el agente de ligadura. El agente de ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos, tales como alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina y combinaciones de los mismos. Los grupos finales del péptido se derivan independientemente de ácido aspártico o ácido glutámico para formar el agente de ligadura divalente. Desde 2 hasta 15 aminoácidos pueden ligarse juntos para formar el ligador de péptido a los largo como los aminoácidos ligados juntos a el final son ácido aspártico, ácido glutámico o una combinación de los mismos. Preferiblemente, 2 hasta 12 aminoácidos se ligan juntos para formar el péptido. Más preferiblemente, 2 hasta 5 aminoácidos aminoácidos forman el péptido divalente. Por ejemplo, el dipéptido Gly-Asp-Boc con la función amina protegida con n-(tert butoxicarbonil) puede hacerse reaccionar con el grupo ligador, como se muestra en el esquema de reacción 7.

O Esquema de reacción 7 Preferiblemente, los agentes ligadores que se usaron para formar el profármaco di-esteroidal de estradiol de la invención son carbonato, H- -Y- -X- •H -CO- -X- en donde G es halógeno . Z puede . ser un grupo de péptido divalente . Los agentes de acoplamiento que pueden usarse en la síntesis del profármaco di-esteroidal de estradiol de la presente invención, pueden ser por ejemplo, b-NPC, EDCI, alternativas adecuadas o mezclas de los mismos. Los compuestos alternativos pueden usarse a lo largo completamente en el propósito comprometido. En las reacciones de síntesis descritas, una base puede usarse como un catalizador. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a DMAP, trietilamina o mezclas de los mismos . Los solventes que pueden usarse en las reaccionaes de síntesis son por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , cloroformo, diclorometano, y similares. Para incrementar la pureza del profármaco di-esteroidal de estradiol, el profármaco puede tratarse hasta una o más etapas de lavado y/o etapas de cristalización. La etapa de lavado puede usarse para enjuagar el precipitado que se forma por el profármaco di-esteroidal de estradiol. Como se describe, una o más etapas de lavado pueden usarse. Agua, hidróxido de sodio, o cualquier otra alternativa puede generalmente usarse para propósitos de lavados . Como se describe previamente, la pureza puede hacerse para incrementar por sujetar a una o más etapas de recristalización. La etapa de recristalización puede llevarse a cabo por diversos métodos y usando solventes adecuados tales como pero no se limitan a acetato de etilo, heptano o THF, o mezclas de los mismos. La etapa de secado en la síntesis puede conducirse por diversos métodos incluyen pero no limitan a, secado al aire, secado al vacío, secado al horno, filtración, y similares . El secado puede elevarse por usar un agente de secado tal como sulfato de magnesio para ayudar a secar el producto . El profármaco di-esteroidal de los compuestos de estradiol de la presente invención se caracteriza usando diversos métodos analíticos. Por ejemplo, la cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) se usó para estabilizar la pureza del producto sintetizado. aH y 13C resonancia magnética nuclear (RMN) , espectrometría de masas y espectroscopia infrarroja (IR) se usaron para verificar esa estructura. Sin embargo, el producto se caracteriza además por determinar el punto de fusión.

El producto di-esteroidal de estradiol de la presente invención puede usarse para proporcionar la anticoncepción. Una cantidad terapéuticamente efectiva del profármaco di- esteroidal de estradiol de la invención se administra a un paciente que necesite del mismo, por un periodo efectivo de tiempo. Preferiblemente, el profármaco di-esteroidal se administra en combinación con un progestogeno . El profármaco di-esteroidal de estradiol de la invención puede también usarse en proporcionar terapia para el tratamiento de hormonas. Tal como un método de tratamiento debería comprende la etapa de administrar a un paciente que necesita del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco di-esteoridal de estradiol de la invención, por un periodo efectivo de tiempo . Los profármacos de estradiol de la presente invención se administran en una "cantidad terapéuticamente efectiva". Esto se entiende que significa una cantidad eficiente de un compuesto o composición que posiblemente modifica los síntomas y/o condiciones a tratarse. La cantidad terapéuticamente efectiva puede fácilmente determinarse por aquellos de habilidad ordinaria en el arte, pero el curso depende durante diversos factores. Por ejemplo, deberá considerarse la condición y severidad de la condición comenzado con el tratamiento, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta y condición física del pacienta a tratarse, la duración del tratamiento, la naturaleza de terapia concurrente, el ingrediente activo particular se emplea, los excipientes particulares farmacéuticamente aceptables utilizados, el tiempo de administración, método de administración, relación de excreción, combinación de fármaco, y cualquiera otros factores relevantes. Típicamente, la cantidad del profármaco de estradiol de esta invención se administra en una bases diaria que tiene una potencia equivalente hasta alrededor de 0.025 hasta alrededor de 100 mcg de estradiol. Los profármacos de la invención son preferiblemente administrados oralmente o vaginalmente . Las formas de dosis preferidas son tabletas o anillos vaginales . Los modalidades específicas de la invención serán demostradas por referencia a los siguientes ejemplos. Esto deberá entenderse que estos ejemplos se describen únicamente a modo de mostrar la ilustración de la invención y no deberá tomarse a manera de limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Síntesis de Di- (3-Estradiol) carbonato Preparación El estradiol (37.5 g, 0.138 mol), b-NPC (21.0 g, 0.069 mol), DMAP (1.7 g, 0.0138 mol) y THF (400 mi) se agregaron' a un matraz de tres cuellos de fondo redondo 1L equipado con un agitador magnético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. 400 mL De diclorometano (DCM) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vació en 1 L de agua. El ácido clorhídrico 2M (50 mi) se agregó con agitación para extraer el compuesto. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido clorhídrico diluido (20 mi de ácido clorhídrico 2M en 1 L de agua) y además se lavó con hidróxido de sodio (4 x 1L) , luego con agua (2 x 1L) , se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se redujo hasta secarse. El di- (3-estradiol) carbonato resultante fue suspensión espesa en hexano y se filtró. Este proceso se repitió, y los precipitados se combinaron y permitieron hasta secarse al aire.

Método de recristalización El di- (3-estradiol) carbonato (13 g) y acetato de etilo (550 mL) se agregaron en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un condensador y agitador magnético. La mezcla se calentó a reflujo. La mezcla caliente se filtró. El filtrado se permitió enfriar y se recristalizó lentamente. El di- (3-estradiol) carbonato se aisló por filtración y permitió secarse al aire. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró 99.3% puro . El análisis estructural por 13C y 1H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. La espectroscopia de masa revela la formación del compuesto. El punto de fusión se encontró que es 192°C.

EJEMPLO 2 Síntesis de Di- (3-estradiol) succinato Preparación A un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un agitador magnético se le agregó estradiol (48.92 g; 0.18 mol), sulfato de magnesio (400g) y THF anhidro (1 L) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se filtró. La torta filtró se lavó con THF anhidro (100 mi) . El filtrado se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. A este matraz se le agregó Trietilamina (22.5 g, 0.22 mol) con agitación durante 10 minutos. Una solución de cloruro de succinilo (14.59 g, 94 mmol) en THF anhidro (250 mi) se agregó gota agota mientras se mantuvo la temperatura bajo 5°C. La mezcla de reacción se agitó luego durante 20 minutos a 0°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró luego y la torta filtro se lavó con THF (3 x 100 mL) . El filtrado se concentró in vacuo para llevar un residuo aceitoso. El material crudo se purificó por cromatografía de columna seca usando acetato de etilo: hexano (60:40). Las fracciones que contienen la mancha del producto se combinaron y concentraron para dar un polvo blanco . El compuesto se analizó por CLAR y se encontró 92.8% puro. El análisis estructural por 13C y aH RMN y espectroscopia infrarroja revela que se ha formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 210°C.

EJEMPLO 3 Síntesis de Di- (3-estradiol) glutarato Preparación A un matraz de fondo redondo de tres cuellos 2L equipado con un agitador magnético bajo nitrógeno se agregó estradiol (50.0 g, 0.18 mol), sulfato de magnesio (400 g) y THF anhidro (1 L) . La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se filtró bajo nitrógeno y la torta filtro se lavó con THF anhidro (100 mL) . El filtrado se colocó en un matraz de fondo redondo de tres cuellos 2L y se enfrió a 0°C (bajo nitrógeno) . A esto se le agregó Trietilamina (23.30 g, 0.23 mol) con agitación durante 10 minutos, DMAP (1.70 g, 13.9 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Una solución de cloruro de glutarilo (16.28 g, 96.3 mmol) en THF anhidro (250 mL) se agregó gota a gota mientras se mantuvo la temperatura bajo 5°C. La mezcla de reacción luego se agitó durante 1 hora a 0°C y luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró luego y la torta filtro se lavó con THF (3 x 200 mL) . El filtrado se concentró in vacuo para llegar a un sólido café/naranja. El material crudo se purificó por filtración a través de sílice (1.5 kg) usando acetato de etilo: hexano (50:50) como el eluyente. Las fracciones que contienen la mancha del producto se combinaron y concentraron. El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 92.0% pura. El análisis estructural por 13C y ^"H RMN y espectroscopia infrarroja revela que se había formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. El punto de fusión se encontró que es 204°C.

EJEMPLO 4 Síntesis de Di- (3-estradiol)aspartato Etapa de Preparación 1 A un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 1L equipado con un agitador magnético bajo nitrógeno se le cargó ácido N- (tert-butoxicarbonil) aspártico (9.44 g; 0.04 mol), y cloroformo (44Ú mi) con agitación. El EDC1 (27.60 g, 0.14 mol), y trietilamina (17.88 mi) se agregaron y agitaron durante 15 minutos. El estradiol (20.00 g; 0.07 mol) se cargó seguido por DMAP (2.24 g, 0.018 mol). La solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (400 mi) , y se lavó sucesivamente con una solución de ácido clorhídrico 2M (2 x 400 mi) , luego salmuera (400 mi) y finalmente solución de bicarbonato de sodio saturado (2 x 400 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco . El material crudo se purificó por columna seca en sílice usando un gradiente de elusión de Hexano:Acetato de etilo 70:30 hasta 60:40. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron para proporcionar un sólido blanco .

Etapa de Preparación 2 Desprotección de la reacción A un matraz de fondo redondo de tres cuellos 250 mi equipado con un agitador magnético bajo nitrógeno se cargó el di- (3-estradiol) aspartato (Boc protegido) (16 g; 0.02 mol) y ácido clorhídrico 4M en dioxano (80 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se concetró in vacuo, y el residuo se disolvió en diclorometano y luego se evaporó hasta secarse. Este residuo se hizo una mezcla espesa en éter de dietilo y el precipitado blanco resultante se filtró. El sólido luego se hizo una mezcla espesa en acetona caliente, se filtró, lavó con hexano y se secó para proporcionar un sólido blanco . El compuesto se analizó por CLAR y se encontró que es 77.7% pura. El análisis estructural por 13C y XH RMN y espectroscopia infrarroja revela que se ha formado 3'C hasta el profármaco de carbonato 3'C. Aunque la invención se ha descrito arriba con referencia a modalidades específicas de la misma, parece que pueden hacerse muchos cambios, modificaciones y variaciones sin salirse del concepto inventivo descrito en la presente. En consecuencia, se pretende abarcar todos estos cambios, modificaciones y variaciones que caen dentro del espíritu y alcance amplio de las reivindicaciones adjuntas. Todas las solicitudes de patente, patentes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un profármaco di-esteroidal de estradiol de conformidad con la fórmula: caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) -B- en donde A y D son independientemente -CO(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH2CH20)p- , en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido que tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico .
2. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, carácteriz'ado porque R es
3. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona del grupo que consiste de:
4. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es
5. El profármaco de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco se selecciona del grupo que consiste de di- (3-estradiol) carbonato, di- (3-estradiol) succinato, di- (3-estradiol) glutarato y di- (3-estradiol) aspartato .
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : (a) un profármaco di-esteroidal de estradiol que tiene la siguiente fórmula: en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X e Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ii) A- -B- -D en donde A y D son independientemente -C0(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -0- (CH2CH20)p-, en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácidos aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico . (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un método para sintetizar un profármaco di-esteroidal de estradiol que tiene la fórmula en donde R se selecciona del grupo que consiste de en donde X y Y son independientemente seleccionados de y Z es (i) una cadena lineal alifática que tiene 1 hasta 10 átomos de carbono los cuales pueden ser saturados o insaturados y opcionalmente pueden ser substituidos por uno o más grupos alquilo inferior, hidroxi o amino, (ü) A B D en donde A y D son independientemente -CO(CH2)f-, en donde f es 0 hasta 5, y B es -O- (CH2CH20)p- , en donde p es 1 hasta 700, o (iii) una ligadura de péptido que tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico, caracterizado porque comprende las etapas de: (A) proporcionar estradiol o un derivado del mismo; (B) mezclar el estradiol y un agente de ligadura, en donde el agente de ligadura se selecciona del grupo que consiste de : (a) un carbonato; (b) un diácido alifático que tiene una columna de 1 hasta 10 átomos dé carbono; (C) G CO Z X G en donde G es halógeno; (d) una ligadura de péptido que tiene 2 hasta 15 unidades de aminoácidos derivadas independientemente de aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, Usina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina o combinaciones de los mismos en donde los grupos finales del péptido son unidades de aminoácidos independientemente derivados de ácidos aspártico y ácido glutámico; (e) un ácido cisteico protegido con tert-butoxicarbonilo; y (f) un polietilen glicol y anhídrido succínico, (c) opcionalmente, al mezclar un agente de acoplamiento y/o una base, por ello se forma el profármaco di-esteroidal de estradiol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente de ligadura es un carbonato, H Y Z X -H 0 Q CO Z X G en donde G es un halógeno .
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste de: bis (4-nitrofenil) carbonato, clorohidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida y mezclas de los mismos .
10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque al menos una base se selecciona del grupo que consiste de: 4-dimetilamino piridina, tritetilamina, y mezclas de los mismos.
11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el profármaco es di- (3-estradiol) carbonato o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el profármaco se selecciona del grupo que consiste de: di- (3-estradiol) succinato, di- (3-estradiol) glutarato, di- (3-estradiol) aspartato y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Uso de un profármaco di-esteroidal de estradiol de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para proporcionar la anticoncepción.
14. Uso de un profármaco di-esteroidal de estradiol de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para proporcionar una terapia de tratamiento de hormonas a un paciente que necesita del mismo.