CN101237851B - 用于阴道给药的雌激素组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用于阴道给药的含有雌激素的药物凝胶组合物，以及其制备方法。

Description

用于阴道给药的雌激素组合物
发明领域
本发明针对于用于阴道给药的雌激素组合物，以及其制备和给予方法。
相关背景技术
常规的半固体雌激素阴道制剂包含两相乳化系统。这种常规的雌激素阴道制剂有重要的疏水性油或蜡成分，其存在于两相乳化系统的外相，或者更典型的是在其内相中，其中水构成了其它相。考虑到疏水相中雌激素的优先溶解度，那么在这种制剂被施用到阴道后其释放到上皮组织的利用度就可以被限制了。
常规阴道施用的雌激素制剂遭遇的另一个问题是，它们是油腻的和/或非常难于从施用者上彻底清除，特别是如果施用者仅用水洗的时候。
常规雌激素阴道制剂的重要疏水性油或蜡成分是产生这些问题的所在。包含雌激素的药物凝胶组合物作为阴道使用是有利的。在此使用的术语“凝胶”被理解为是被液体渗透的颗粒的半固体基质，其中结构相关的基质包含高比例的液体，通常是含水溶剂例如水。这种凝胶含有一个单相。在此使用的术语“半固体”被理解为指组合物本身的流变学性质，如此组合物就能在外加力下流动但是在应用到阴道上皮表面后仍保持在原位。
发明人不知道任何可商购的包含雌激素的阴道给药药物凝胶组合物。已知的局部给药药物凝胶组合物通常包含聚合物，例如，改性纤维素醚，天然胶或聚合物，其中聚合物包含侧基羧酸基团或其酯，或是具有侧基二羧酸酐，或其混合物。含水体系中的羧酸聚合物通常是从开始的约2.5到3.5的pH被中和到4.0或更高的pH，以便实现凝胶化。常规的中和剂包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、精氨酸、氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、PEG-15α-组丝古柯碱、二异丙醇胺或三异丙醇胺。然而，所有的聚合物凝胶组合物，其示例如上所述，将要求存在雌激素增溶剂以充分溶解低雌激素。出于这个原因，已知的局部给药药物凝胶组合物可以通常包含含醇成分，乙醇，作为雌激素增溶剂。
更具体的是，已知的局部，但不是用于阴道的药物凝胶组合物包含Estrogel
Figure 2006800290559_0
(Solvay，US)和Sandrena
Figure 2006800290559_1
(Organon，Netherlands)。Estrogel
Figure 2006800290559_2
是包含0.06％雌二醇的水-乙醇(hydro-ethanolic)凝胶；赋形剂是乙醇、卡波姆934和三乙醇胺，剩余是纯水。Sandrena
Figure 2006800290559_3
是另一个包含0.1％雌二醇的水-乙醇凝胶；其赋形剂是卡波姆934、氢氧化钠、丙二醇、乙醇和水线。很明显，这些药物凝胶组合物的基质是水和乙醇的混合物。乙醇意在提高雌激素在凝胶中的溶解度并有助于吸收到角质层中。尽管乙醇的存在对局部或皮肤制剂是有用的，但是它的存在对粘膜施用例如阴道组合物是起反作用的，因为它有刺激性并且也可以有干燥作用。
Nitto Denko Corp.和Teikoku Hormone Mfg.Co.的EP-B-435200涉及包含雌激素的用于局部给药但不是阴道给药的凝胶。该凝胶是使用例如钛或铝螯合物进行共价交联的。其没有公开或建议对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。
Laboratoire Innothera的EP-B-813412涉及包含雌二醇的含有聚合物的阴道凝胶，其中聚合物已经被常规的中和剂中和成凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并在无水或基本上无水的环境下将聚合物凝胶化。
Hexal AG的DE-A-19945522涉及局部给药的组合物。该组合物是含有聚合物作为增稠剂的水包油乳剂。该组合物被DE-A-19945522错误地记载为是凝胶。其没有公开或建议可以对凝胶化促进剂进行选择以便溶解雌激素并使聚合物凝胶化。
因此，非常期望得到没有常规阴道制剂和局部凝胶组合物缺陷的包含雌激素的阴道给药药物凝胶组合物。
发明总述
本发明针对于阴道给药的含有雌激素的药物凝胶组合物，其包含(a)至少一种雌激素，其量为组合物重量的约0.00001％到约2％；(b)至少一种氢键键合凝胶化聚合物；和(c)至少一种凝胶化促进剂，其量有效使雌激素基本上溶解并使聚合物凝胶化，其中至少部分雌激素在15℃下是溶解在组合物中的。令人期望的是由一个或多个适宜的氢键键合凝胶化聚合物形成凝胶，以便提高产品中药物的释放速率并得到更好的可水洗产品，其中聚合物在至少一种凝胶化促进剂的存在下能提高粘度，凝胶化促进剂能导致凝胶化并使至少一种雌激素基本上溶解。在优选的实施方案中，氢键键合凝胶聚合物以以下量存在，其足以形成在20℃下粘度为约50Pa·s到约1000Pa·s的凝胶。在另一个优选的实施方案中，至少50％，更优选至少60％，最优选至少90％的雌激素在15℃下是溶解的。
在本发明特定的实施方案中，至少一种雌激素是17β-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、和炔雌醇，及其任意的盐、酯和前药。在特定的实施方案中，至少一种氢键键合凝胶化促进剂是均聚物、共聚物或互聚物，其具有侧基的羧酸基团，具有侧基的二羧酸酐，或是都有(或其中任意的酯)。在特定的实施方案中，至少一种凝胶化促进剂是至少一种多元醇，至少一种聚二醇或其组合。在特定的实施方案中，凝胶化促进剂包含凝胶化促进剂的水性溶液。
本发明进一步针对制备用于阴道给药的包含雌激素的阴道给药药物凝胶组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0.00001％到约2％的雌激素，至少一种凝胶化促进剂或其水性溶液，和至少一种氢键键合凝胶化聚合物混合的步骤，以便形成药物凝胶组合物，其中凝胶化促进剂的量为有效使雌激素基本上溶解并使聚合物凝胶化，其中至少部分雌激素在15℃下是溶解在组合物中的。在优选的实施方案中，混合包括：(a)将雌激素溶解在凝胶化促进剂(或凝胶化促进剂的水性溶液)中以形成基本上溶解的雌激素制剂；和(b)将基本上溶解的雌激素制剂和氢键键合凝胶化聚合物组合以形成药物凝胶组合物。
本发明还针对于根据本发明的方法制成的药物凝胶组合物以及给予本发明药物凝胶组合物的方法。
附图简述
图1显示了乳化的水包油制剂和本发明用于阴道给药的包含溶解了的雌激素的药物凝胶组合物的累积药物释放。
图2显示了乳化的水包油制剂和本发明用于阴道给药的包含溶解了的雌激素的药物凝胶组合物的分数药物释放。
发明详述
不囿于任何理论，在此使用的“氢键键合凝胶化聚合物”指的是能参与和凝胶化促进剂官能基的氢键键合的聚合物。这种聚合物也可以通过中和而凝胶化，但是在本发明的组合物中，凝胶化通过氢键键合实现。在此使用的“氢键键合”指的是在氢和其它原子间，通常是氮或氧，形成非共价键。氢键键合不包括在键合原子间共用电子，因此，就不适合任意原子的化合价。
在此使用的“凝胶化促进剂”指的是这样的物质，其具有至少两个官能基，认为其能参与和凝胶化聚合物的氢键键合以实现聚合物链的开解和/或交联，并能作为雌激素的增溶剂。这种官能基包含羟基或乙氧基(定义为-O-或醚链)，或其混合物。术语“凝胶化促进剂”排除具有一个官能基的任何物质，其也可能参与氢键键合。这种被排除的物质包括乙醇。
本发明的第一个实施方案是包含雌激素的阴道给药药物凝胶制剂，其包含至少一种基本上溶解的雌激素，至少一种氢键键合凝胶化聚合物，和至少一种凝胶化促进剂。在此使用的“基本上溶解”指的是在15℃下至少部分雌激素是被溶解的；更具体为，至少50％，更优选至少60％，最优选至少90％的雌激素在15℃下是溶解的。单位％指的是％w/w，这样，“至少50％”要求至少一半重量的被添加雌激素在15℃下是溶解在组合物中的。对于本发明的第一到第四个实施方案，应该理解“溶解”指的是溶解在作为整体的组合物中，或是溶解在凝胶化促进剂或凝胶化促进剂的水性溶液中，或者两者都是。
测定雌激素在15℃下于组合物中的溶解比例的示例性方法基于的是15℃下凝胶化促进剂中雌激素的溶解度。15℃下凝胶化促进剂(或其水性溶液)中的雌激素的溶解度通过制备15℃下位于凝胶化促进剂中的雌激素饱和溶液来计算(计算三次)。这些饱和溶液的制备如下，将雌激素在15℃加入到凝胶化促进剂中直至达到饱和(即没有更多的雌激素溶解在凝胶化促进剂中)。然后将饱和溶液在15℃下放入振荡器中12小时，之后，如果需要，就加入更多的雌激素。最后，将饱和溶液在15℃下离心，并用HPLC对上清液进行分析以便测定凝胶化促进剂或其水性溶液中溶解的雌激素的量。15℃下组合物中雌激素的溶解度测定如下，首先在足以除去任何混悬的雌激素的离心条件下对组合物进行离心，然后用适宜的溶剂(例如乙醇)或溶剂混合物从上清液中提取雌激素。然后用HPLC分析溶剂提取物以便测定15℃下组合物中溶解的雌激素的量。
雌激素的适宜形式包括但不限于，17β-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、和炔雌醇，及其组合，及其任意的盐、酯和前药。其它适宜的雌激素包括以下文献中记载的雌激素：美国专利申请号11/009,617和11/009,618[代理人案卷号(Attorney Docket Nos)分别为02911.004500和02911.004400]，每个申请日为2004年12月10日，以及美国临时专利申请号60/698,865和60/698,866[代理人案卷号分别为02911.006500和02911.006900]，每个申请日为2005年7月12日。在此将各个申请的公开文件全部并入本为作为参考。雌激素在本发明药物组合物中的量为组合物重量的约0.00001％到约2％，更优选约0.0005％到约0.05％，还更加优选约0.00075％到约0.025％。
适用于本发明中的氢键键合凝胶化聚合物包括但不限于均聚物、共聚物和互聚物，其具有侧基的羧酸基团和/或具有侧基的二羧酸酐，或是它们任意的酯，例如聚丙烯酸衍生物或丙烯酸和长链烷基丙烯酸酯的共聚物(例如以商品名卡波谱
Figure 2006800290559_4
(Noveon，US)出售的物质)或是聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如商品名为Gantrez
Figure 2006800290559_5
(ISP，US)的可商购物质)及其组合。氢键键合凝胶化聚合物可以是交联或不交联的。尽管丙烯酸是最普通的主要单体，但是其它适宜的单体还包括具有羧基侧基基团或二羧酸酐的所有α-β不饱和单体(参见美国专利号5,349,030，在此通过参考的方式将其内容引入本文)。
本发明的药物凝胶组合物可以包含，作为氢键键合凝胶化聚合物的至少一种聚(丙烯)酸(卡波姆)或其混合物。轻度交联的聚(丙烯)酸聚合物，商业上可获的是粘度范围与卡波谱一样的是比较适宜的。交联度较高的聚(丙烯)酸聚合物，商业上可获得的是Noveon
Figure 2006800290559_7
，也是适宜的。前述聚合物的混合物也是适宜的。卡波谱
Figure 2006800290559_8
聚合物是优选的。同时很显然的是，许多这种聚合物都可以用在本发明中，具有3,000到15,000cP布氏粘度的卡波谱
Figure 2006800290559_9
聚合物(在25℃20rpm下使用0.5％(w/w)水性溶液测定)是优选的，适宜的例子是卡波谱
Figure 2006800290559_10
941NF、卡波谱
Figure 2006800290559_11
981NF、卡波谱971NF和卡波谱
Figure 2006800290559_13
ETD2050。卡波谱
Figure 2006800290559_14
974P是最优选的。
氢键键合凝胶化聚合物以一定量包含在药物凝胶组合物中，以便得到于20℃下约50Pa·s到约1000Pa·s的粘度，更优选于20℃下约80Pa·s到约300Pa·s。
本发明的凝胶化促进剂，理论上，通过提供官能基(羟基或醚链)而解开聚合物的链，从而有助于凝胶的形成，其中官能基能参与氢键键合凝胶化聚合物骨架上与羧酸基团的氢键键合。不囿于任何理论，凝胶化随后被认为通过直链的缠结或交联而出现，这取决于凝胶化聚合物的性质。根据本发明，凝胶化促进剂必须具有至少两个能参与和氢键键合凝胶化聚合物的氢键键合的官能基。因此适宜的凝胶化促进剂包括但不限于，多元醇、聚二醇及其组合。优选的凝胶化促进剂包括甘油、丙二醇和低分子量的在室温下保持液态的聚乙二醇，即聚乙二醇200到700，例如聚乙二醇400。
多元醇的实例包括但不限于，1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、1，2-己二醇、1，2，6-己三醇、3-甲基-1，5-戊二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1，5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇和丙二醇。此外，也能使用固态多元醇的溶液。
聚二醇的实例包括但不限于，丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇单乙醚、二甘醇二乙醚、二丙二醇、二丙二醇二甲醚、泊洛沙姆、甲基二甘醇、甲基三甘醇、甲基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚(triethyl glycol dimethyl ether)、三丙二醇和二醇-硅烷共聚物。在特定的优选实施方案中，凝胶化促进剂是聚乙二醇。在其它优选的实施方案中，凝胶化促进剂是泊洛沙姆，即聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。在其它优选的实施方案中，凝胶化促进剂选自丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400)、甘油。
本发明的药物凝胶组合物中存在至少一种凝胶化促进剂，其量为有效使氢键键合凝胶化聚合物凝胶化并基本上溶解雌激素。凝胶化促进剂可以包含上述物质之一，或是上述物质之一的含水溶液，或是它们的混合物。当凝胶化促进剂被形成含水溶液时，含水溶剂可以是水(最优选)或是一些水和能与水混合的溶剂的组合。
考虑到在本发明药物凝胶组合物中避免使用常规雌激素增溶剂的重要性，因此雌激素组合物基本上不含雌激素增溶剂例如乙醇。在此使用的术语“基本上不含”被理解为所述的雌激素增溶剂小于组合物重量的约0.05％，优选所述的雌激素增溶剂小于约0.005％，还更优选所述的雌激素增溶剂小于约0.001％。在特别的实施方案中，术语“基本上不含”可以被理解为基于组合物重量，乙醇小于约0.05％，优选乙醇小于约0.005％，还更优选乙醇小于约0.001％。所有的％单位都是w/w。
不希望囿于理论，据信氢键键合凝胶化聚合物与凝胶化促进剂形成了氢键，结果是不借助于常规中和剂而使基质变稠。如此得到的凝胶基质是澄清，或基本上澄清的透明基质。从使用者的角度讲，这是令人期望的。如此得到的凝胶基质本身是具有生物粘性的，更具体为具有粘膜粘附性，因为凝胶基质具有能保持在阴道上皮表面的性质，据信这通过聚合物与表面粘蛋白缠结和/或在凝胶基质聚合物与表面粘蛋白间形成非共价键来实现。这是局部给药所期望的。
本发明的药物凝胶组合物还可以包含其它适宜的活性成分，适宜的活性成分包括但不限于，其它的类固醇例如孕激素(例如，孕激素及其衍生物例如17-羟基孕激素酯类和19-去甲-17-羟基孕激素酯类、炔诺孕酮、诺孕酯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮及其酯类例如甲羟孕酮醋酸酯、norethesterone、炔诺酮、炔诺酮醋酸酯、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮等)或是雄激素(例如睾酮、其酯类、甲基-睾酮及其前药和组合)，量为临床有效的适宜量。
本发明的药物组合物还可以包含任何药学上可接受的赋形剂，如所期望的那样。当存在这种药学上可接受的赋形剂时，其以本领域普通技术人员易于测定的量存在。适宜的赋形剂包括但不限于，聚(乙烯醇)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、蜡(例如白软石蜡)，适宜的防腐剂包括但不限于，对-羟基苯甲酸酯化合物，缓冲剂(例如含有弱有机酸例如乳酸或醋酸的缓冲剂)及其组合。
第二个实施方案包含制备含有雌激素的阴道给药药物凝胶组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0.00001％到约2％的雌激素，至少一种凝胶化促进剂或其水性溶液，和至少一种氢键键合凝胶化聚合物混合的步骤，以便形成药物凝胶组合物，其中凝胶化促进剂的量为有效地基本上溶解雌激素并使聚合物凝胶化，其中至少部分雌激素在15℃下是溶解在组合物中的。各组分能使用任何适宜的方法进行混合。典型的是，在伴有剧烈搅动的适宜容器中完成任何一个混合步骤，即高剪切混合。根据本发明方法的优选实施方案，混合通过以下方法完成，将雌激素基本上溶解在凝胶化促进剂(或其水性溶液)中以便形成基本上溶解的雌激素制剂，然后将基本上溶解的雌激素制剂与氢键键合凝胶化聚合物组合以便形成药物凝胶组合物。
任选的额外步骤包括能加入一种或多种其它活性剂、药学上可接受的赋形剂和防腐剂的步骤。关于雌激素、氢键键合凝胶化聚合物和凝胶化促进剂的详细内容，即类型和含量，以及关于其它可能成分的详细内容，都在本发明的第一个实施方案中进行了说明。
本发明的其它实施方案针对的是根据本发明第二个实施方案的方法制备的药物凝胶组合物。
本发明的另一个实施方案针对的是用于女性的阴道给予雌激素的方法，其包含将本发明的药物凝胶组合物给予到女性阴道上皮组织的步骤。
目前本发明的具体实施方案将通过参考以下实施例的方式进行说明。我们应该理解，这些实施例仅是通过对本发明进行说明的方式而被公开，而不应该被认为是以限制本发明范围的方式。
实施例1
无水凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇制剂
制备包含下表1所列组分的单相药物凝胶组合物
表1
成分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
丙二醇 97.49
17β-雌二醇 0.01
将雌二醇加入到丙二醇的等分试样中。通过使用适宜混合器进行高剪切混合而使雌二醇溶解在丙二醇中。
剩余的丙二醇被放入真空额定混合容器中，其中容器内加入了雌二醇储备液。将卡波姆聚合物加入到涡流中，该涡流通过将雌二醇与丙二醇溶液快速混合而产生。快速混合(3000rpm)通过使用适宜的高剪切混合器来实现。约15分钟聚合物便分散了。分散后系统以流体状态存在，这防止了已分散的聚合物沉淀，该系统使用行星式混合器在～20rpm下进行混合。约60分钟后，系统开始凝胶化，将行星式混合器停止并抽真空。脱气后，取出样本用于生产条件下试验。这个试验包括测定储备液中雌二醇的测定值以及凝胶混合物中的含量均一性。测定结果见表2
表2
试验 限制％w/w雌二醇 结果％w/w雌二醇
储备液测定 1.9-2.1 1.984
含量均一性 0.0090-0.0110之间 0.0098*
*七个样本的平均值
然后将凝胶混合物转移到装填设备中。用具体量的凝胶填满铝管。填充管需要的压力约为2巴(bar)。然后将管卷曲为三折。测定凝胶对确定条件的对抗。该试验的结果参见表3。
表3
试验 限制 结果
外观 没有外来物质的澄清凝胶 符合
总药物分析 0.0090-0.0110％w/w之间记录所有的结果％w/w 0.0098％
相关物质 每个未知物都不大于1.0％：记录结果所有相关物质的总和不大于5.0％：记录结果 最高＝0.14％总和＝0.36％
可见，凝胶适应所有的限制条件。通过前述方法测定的丙二醇中雌二醇的溶解度为20mg/ml，在15℃下。因此在这个实施例中，雌二醇在15℃下100％都溶解在组合物中。
凝胶的粘度通过TA高级流变仪AR550在分级(stepped)流动模式下测定，时间常数为10秒。将样本置于一套40mm标准平行板中，板间距1000微米。应用切应力前将每个样本都平衡2分钟。将新鲜的样本用于每个重复的分析中。切应力从100提高到300Pa，粘度由幂律模型(Power Law Model)测定以得出流动流变图。所有测定均在20℃的可控温度下进行。重复读取三次，并计算平均粘度。使用这个方法得到实施例1药物凝胶组合物在20℃下粘度为137Pa.s。
实施例2
无水凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇制剂制备包含下表4所列组分的单相药物凝胶组合物
表4
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.000
丙二醇 97.998
17β-雌二醇 0.0015
将17β-雌二醇溶解在丙二醇储备液中，然后加入剩余的丙二醇。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为130Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。在该实施例中，雌二醇在15℃下100％溶解在组合物中。
实施例3
混合的凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇组合物制备包含下表5所列组分的单相药物凝胶组合物
表5
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
丙二醇 77.29
水 足量到100％
17β-雌二醇 0.01
Nipasept钠 0.20
将17β-雌二醇于20℃下溶解在丙二醇储备液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后加入Nipasept钠，作为抗菌防腐剂，并搅拌。然后，加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为164Pa.s的药物凝胶组合物，使用实施例1的方法测定。在该实施例中，雌二醇在15℃下100％溶解在组合物中。
实施例4
混合的凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇组合物制备包含下表6所列组分的单相药物凝胶组合物
表6
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
丙二醇 49.34
水(qs) 足量到100％
17β-雌二醇 0.00015
羟基苯甲酸甲酯 0.08
羟基苯甲酸丙酯 0.02
将17β-雌二醇于20℃下溶解在丙二醇储备液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后，加入羟基苯甲酸甲酯和丙酯，作为抗菌防腐剂，并搅拌。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为148Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。在该实施例中，雌二醇在15℃下100％溶解在组合物中。
实施例5
混合的凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇组合物制备包含下表7所列组分的单相药物凝胶组合物
表7
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.00
丙二醇 46.40
水 足量到100％
17β-雌二醇 0.0015
羟基苯甲酸甲酯 0.08
羟基苯甲酸丙酯 0.02
将17β-雌二醇于20℃下溶解在丙二醇储备液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后，加入羟基苯甲酸甲酯和丙酯，作为抗菌防腐剂，并搅拌。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为61Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。在该实施例中，雌二醇在15℃下100％溶解在组合物中。
实施例6
混合的凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇组合物制备包含下表8所列组分的单相药物凝胶组合物
表8
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
丙二醇 77.2985
水 足量到100％
17β-雌二醇 0.0015
Nipasept钠 0.20
将17β-雌二醇于20℃下溶解在丙二醇储备液中，然后加入剩余的丙二醇和水。然后，加入Nipasept钠，作为抗菌防腐剂，并搅拌。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为157Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。在该实施例中，雌二醇在15℃下100％溶解在组合物中。
实施例7
无水凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇组合物制备包含下表9所列组分的单相药物凝胶组合物
表9
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
甘油 97.49
17β-雌二醇 0.01
将17β-雌二醇溶解在甘油储备液中，然后加入剩余的甘油。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为731Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定，除了剪切力从300提高到700Pa)。
实施例8
无水凝胶化促进剂/卡波姆/雌二醇组合物制备包含下表10所列组分的单相药物凝胶组合物
表10
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
丙二醇-400 97.49
17β-雌二醇 0.01
将17β-雌二醇溶解在丙二醇-400储备液中，然后加入剩余的丙二醇-400，然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为71Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定)。
实施例9
无水凝胶化促进剂/卡波姆制剂制备包含下表11所列组分的单相药物凝胶组合物
表11
组分 ％w/w
卡波姆(卡波谱974P) 2.50
乙二醇 97.49
17β-雌二醇 0.01
将17β-雌二醇溶解在乙二醇储备液中，然后加入剩余的乙二醇。然后加入卡波姆并在高剪切力下混合直至出现凝胶化。得到在20℃下粘度为193.4Pa.s的药物凝胶组合物(使用实施例1的方法测定，除了剪切力从50提高到250Pa)。
稳定性试验
评价实施例2药物凝胶组合物在40℃±2℃和75％±5％相对湿度的贮存条件下贮存15个月的稳定性。组合物在具有膜(内部涂漆的IT404)的16×70mm铝管中进行评估，其中管被保存在特定的贮存条件下。在0个月、1个月、6个月和15个月时分析组合物中的活性成分(雌二醇)含量和总相关物质的含量。评价结果列于下表12中。
表12
时间(月)  雌二醇含量(％)  总相关物质的含量(％)
0  94.00  0.15
1  95.90  0.53
6  95.70  0.92
15  96.90  1.31
从结果中可见，在这些条件下贮存十五个月后，凝胶的实验值没有明显变化而且仍很好地在标签所示的90％到100％限度内。
比较释放研究
制备两个不同的17β-雌二醇阴道组合物用于研究活性成分的比较释放-组合物A(根据本发明的药物凝胶组合物)，以及组合物B(常规的水包油乳膏)。
表13
组合物     分散介质     ％(w/w)   卡波姆971PNF％w/w   E2％w/w
  BA     含水软膏丙二醇     98.0096.00   -2.00   2.002.00
组合物A通过将预期量的17β-雌二醇(E2)分散到96.00g丙二醇中而制备。缓慢搅拌该混合物并在300rpm的连续搅拌下(具有平叶片螺旋浆的Heidolph混合器)将2.00g聚(丙烯)酸(卡波谱
Figure 2006800290559_15
971PNF)缓慢筛入到涡流中。连续进行高剪切混合直至看不到任何聚合物的聚集物。在室温下连续搅拌15分钟直至得到半固体凝胶状态。将所得产品通过实验室均化器并在3000rpm下离心15分钟以除去所含空气。将产品包装成25g等份装入涂漆软膏管中。
用类似的方法，通过将预期量的17β-雌二醇(E2)加入到预先形成的水包油乳膏(含水软膏BP)系统中来制备组合物B。将组合物充分混合(10分钟)以使17β-雌二醇分散到分散介质中。不对组合物B进行离心，因为会存在使水包油乳液分离的危险。
对组合物A和B进行如下测试以比较它们的相对药物释放性：将5.00g试验组合物(分别为A或B)置于改良的穿孔纤维素袋中，然后用带子封口。然后在37℃下将袋子放在100ml 1％w/w的氯化苯甲烃铵溶液中并放入轨道振摇培育器中(Gallenkamp IOC，37℃，60RPM)。在1小时、4小时和24小时的时侯从氯化苯甲烃铵溶液中提取样本并使用以下方法经高效液相色谱(HPLC)分析。
柱：Symmetry ShieldTM RP18 5μm 4.6×150mm
流动相：50∶50 乙腈∶pH2.5磷酸盐缓冲液
流速：0.8ml/分钟
注入体积：20μl
波长：225nm
柱温：30℃
结果示于附图的图1(累积释放)和图2(分数释放)中。比常规水包油乳膏制剂(组合物B)相比，药物凝胶组合物A在24小时后的释放比其多约33％。
尽管已经参考具体实施方案对本发明进行了说明，但是很显然，可以作出许多改变、修饰和变化，而并不背离在此公开的本发明的构想。因此，预期落入附加权利要求精神和宽范围内的所有这种改变、修饰和变化都被包含在内。

Claims (17)

1.用于阴道给药的含有雌激素的药物组合物，其由下述成分构成：
(a)至少一种雌激素，其选自17β-雌二醇或其盐、酯或前药，其量为组合物重量的约0.00001％到约2％；
(b)至少一种氢键键合凝胶化聚合物，其是聚(丙烯)酸或其混合物；
(c)至少一种凝胶化促进剂，其选自多元醇、聚二醇、及其组合，其量有效使所述的聚合物凝胶化并使雌激素基本上溶解，其中至少50％的雌激素在15℃下是溶解在组合物中的；
(d)任选的至少一种选自孕激素类和雄激素类的其它活性成分；和
(e)任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中所述组合物基本上不含乙醇。
2.权利要求1的药物组合物，其中至少一种雌激素是17β-雌二醇。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中至少一种雌激素的量为组合物重量的约0.0005％到约0.05％。
4.权利要求1至3任意之一的药物组合物，其中至少一种雌激素的量为组合物重量的约0.00075％到约0.025％。
5.权利要求1至4任意之一的药物组合物，其中至少一种氢键键合凝胶化聚合物以足以形成在20℃下粘度为约50Pa·s到约1000Pa·s的凝胶的量存在。
6.权利要求1至5任意之一的药物组合物，进一步含有水。
7.权利要求1的药物组合物，其中多元醇选自1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、丁炔二醇、丁烯二醇、二甘醇、乙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、1，2-己二醇、1，2，6-己三醇、3-甲基-1，5-戊二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、1，9-壬二醇、1，5-戊二醇、聚(乙烯醇)、1，3-丙二醇、丙二醇、及其组合。
8.权利要求1的药物组合物，其中聚二醇选自丁基乙二醇、二甘醇丁基醚、丁基聚乙二醇、二甘醇单甲基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇单乙醚、二甘醇二乙醚、二丙二醇、二丙二醇二甲醚、泊洛沙姆、甲基二甘醇、甲基三甘醇、甲基四甘醇、聚(乙二醇)、聚(氧乙烯)烷基醚、聚(氧乙烯)烷基酯、聚(丙二醇)、四甘醇二甲醚、三甘醇、三乙基乙二醇二甲醚、三丙二醇、二醇-硅烷共聚物、及其组合。
9.权利要求1的药物组合物，其中聚二醇选自聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物、及其组合。
10.权利要求1至9任意之一的药物组合物，其中至少60％的雌激素在15℃下是溶解在所述组合物中的。
11.权利要求1至10任意之一的药物组合物，其中至少90％的雌激素在15℃下是溶解在所述组合物中的。
12.权利要求1的药物组合物，其中孕激素选自孕激素、17-羟基孕激素酯类、19-去甲-17-羟基孕激素酯类、炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟孕酮乙酸酯、norethesterone、炔诺酮、炔诺酮乙酸酯、左炔诺孕酮、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮、及其组合。
13.权利要求1的药物组合物，其中雄激素选自睾酮、其酯类、甲基-睾酮及其前药和其组合。
14.制备权利要求1-13任一项的用于阴道给药的含有雌激素的药物组合物的方法，其包含将至少一种含量为组合物重量的约0.00001％到约2％的雌激素、至少一种氢键键合凝胶化聚合物、和至少一种凝胶化促进剂混合的步骤，以便形成药物组合物，其中，所述至少一种雌激素选自17β-雌二醇或其盐、酯或前药，所述至少一种氢键键合凝胶化聚合物是聚(丙烯)酸或其混合物，所述凝胶化促进剂选自多元醇、聚二醇、及其组合，所述凝胶化促进剂的量使雌激素基本上溶解并使聚合物凝胶化，其中至少50％的雌激素在15℃下是溶解在组合物中的，其中所述组合物基本上不含乙醇。
15.权利要求14的方法，其中混合步骤包含(a)将雌激素基本上溶解在凝胶化促进剂或其水性溶液中以便形成基本上溶解的雌激素制剂，以及(b)将基本上溶解的雌激素制剂与氢键键合凝胶化聚合物组合以便形成药物组合物。
16.由下述步骤制备的药物组合物，
将至少一种含量为组合物重量的约0.00001％到约2％的雌激素、至少一种氢键键合凝胶化聚合物、和至少一种凝胶化促进剂混合的步骤，以便形成药物组合物，其中，所述至少一种雌激素选自17β-雌二醇或其盐、酯和前药，所述至少一种氢键键合凝胶化聚合物是聚(丙烯)酸或其混合物，所述凝胶化促进剂选自多元醇、聚二醇、及其组合，所述凝胶化促进剂的量使雌激素基本上溶解并使聚合物凝胶化，其中至少50％的雌激素在15℃下是溶解在组合物中的，其中所述组合物基本上不含乙醇，并且其中所述混合步骤包括(a)将所述雌激素基本上溶解在所述凝胶化促进剂或其水性溶液中，以形成基本上溶解的雌激素制剂；和(b)将所述基本上溶解的雌激素制剂和所述氢键键合凝胶化聚合物组合以形成药物组合物。
17.权利要求1至13和16的任意之一的药物组合物在制备用于给予到女性阴道上皮组织的药物中的应用。
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