JP4992181B2

JP4992181B2 - 外用剤組成物

Info

Publication number: JP4992181B2
Application number: JP2004380216A
Authority: JP
Inventors: 義憲西奥; 英機小比田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-12-28
Filing date: 2004-12-28
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2024-12-28
Also published as: JP2006182733A

Description

本発明は、外用剤組成物に関し、詳しくは塩酸テルビナフィンとポリオールを同時配合した時に生じる塩酸テルビナフィンの分解が抑制された外用抗真菌剤組成物に関する。

塩酸テルビナフィンは汎用されている抗真菌剤の一つであり、種々真菌症に有用であることが知られている。塩酸テルビナフィンは浅在性真菌症などの外用抗真菌剤として有用なものであるが、その性質は水に難溶性であり、可溶化等の製剤的工夫が必要となる。可溶化の手段としては、水、低級アルカノール（エタノール等）および水溶解性または水混和性非イオン表面活性剤を含み、アニオン系表面活性剤を含まないことを特徴とする技術（特許文献１）のように、エタノールと界面活性剤を用いる方法が開示されている。しかしながら、界面活性剤とアルコールの系で可溶化する方法は、皮膚刺激性の懸念があり、塩酸テルビナフィンの可溶化方法としては十分とはいえない。また、一般的な手法としてｐＨの調節により可溶化・安定化する手段もあるが、塩酸テルビナフィンと併用する薬物の溶解性および安定性の問題から、限られたｐＨ幅以外での可溶化・安定化は難しかった。

また、従来塩酸テルビナフィンおよびブチルヒドロキシトルエンを配合する処方は知られている（特許文献２，３）が、本願発明の構成は知られていない。

特許第2651311号特開平０５−８５９２９号特開平０５−１４８１３６号

本発明者らは塩酸テルビナフィンの可溶化のために、１,３-ブチレングリコールやポリエチレングリコールなどのポリオールを配合する検討を行った。しかし、塩酸テルビナフィンをポリオールにより可溶化すると塩酸テルビナフィンが分解して、経時的な塩酸テルビナフィンの含量が低下することがわかった。

本発明は、難溶性の塩酸テルビナフィンを安定に溶解した外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために種々検討した結果、塩酸テルビナフィン、ポリオール、ジブチルヒドロキシトルエンおよび有機酸を同時に配合することにより、塩酸テルビナフィンの分解が抑制され、安定な状態で溶解できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、塩酸テルビナフィン、ポリオール、ジブチルヒドロキシトルエンおよび有機酸を配合したことを特徴とする外用組成物である。

本発明において、塩酸テルビナフィンの配合量は、製剤全体（エアゾールの場合は原液中）の０．２〜２質量％であり、好ましくは０．５〜１．５質量％である。０．２質量％未満であると薬効が不十分になり、２質量％を超えて配合すると、安定に溶解した状態を保つのが難しくなるからである。

本発明において、配合するポリオールの種類としては、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリンなどがあげられる。ポリオールの配合量は、多量に配合しすぎると、皮膚塗布時にべたつき、使用感が非常に悪くなるため、通常、製剤全体（エアゾールの場合は原液中）の５〜３０質量％であり、好ましくは１０〜２５質量％である。また、２種類以上のポリオールを混合して用いることもできる。本発明でテルビナフィン１質量部に対するポリオールの配合量は2.5〜30.0質量部が好ましい。

有機酸の種類としては、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、酒石酸などがあげられ、好ましくはクエン酸、乳酸、リンゴ酸またはエリソルビン酸である。

有機酸の配合量は０．０１〜５．０質量％であり、好ましくは０．０５〜３．０質量％である。また、２種類以上の有機酸を混合して用いることもできる。本発明でテルビナフィン１質量部に対する有機酸の配合量は0.01〜5.0質量部が好ましい。

ジブチルヒドロキシトルエンの配合量は０．０１〜３．０質量％であり、好ましくは、０．０５〜１．０質量％である。本発明ではテルビナフィン１質量部に対するジブチルヒドロキシトルエンの配合量は0.01〜3.0質量部が好ましい。

本発明で用いる溶媒は通常の外用剤に使用されるものを用いることができるが塩酸テルビナフィンの溶解性と皮膚刺激性の点から含水エタノールが最も好ましい。

本発明の組成物は、必要に応じて通常の添加剤などを混合して常法により、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、クリーム剤、水性ゲル剤、エアゾール剤などの外用製剤とすることができる。

本発明により塩酸テルビナフィンが安定に溶解することができた。

以下実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。

（ローション）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
ｌ-メントール１．０ｇ
ポリエチレングリコール４００１０．０ｇ
エタノール６０．０ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ
クエン酸２．０ｇ
精製水全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。

（ローション）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
リドカイン２．０ｇ
塩化デカリニウム０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
ｌ-メントール１．０ｇ
１，３-ブチレングリコール２０．０ｇ
エタノール５０．０ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ
乳酸２．０ｇ
精製水全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。

塩酸テルビナフィン１．０ｇ
リドカイン２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
ｌ-メントール１．０ｇ
１，３-ブチレングリコール５．０ｇ
エタノール６０．０ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ
乳酸２．０ｇ
精製水全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した。

（ゲル剤）
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
リドカイン２．０ｇ
１，３-ブチレングリコール１５．０ｇ
カルボキシビニルポリマー１．０ｇ
ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ
エタノール４５．０ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ
乳酸２．０ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
精製水全１００ｇ
水、１，３-ブチレングリコールにカルボキシビニルポリマーを溶解し、室温で放置し、カルボキシビニルポリマーを膨潤させた。これにエタノール、ジブチルヒドロキシトルエン、塩酸テルビナフィン、リドカイン、乳酸およびＥＤＴＡ−２Ｎａを添加した。さらにジイソプロパノールアミンを加え、製剤のｐＨを約８に調整し、ゲルを製造した。

（エアゾール剤）
原液：
塩酸テルビナフィン１．０ｇ
塩化ベンザルコニウム０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．５ｇ
１，３ブチレングリコール２０．０ｇ
エタノール５０．０ｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．０５ｇ
乳酸２．０ｇ
ジイソプロパノールアミン適量
精製水全１００ｍＬ
噴射剤：
ＤＭＥ１００ｍＬ
エタノール、精製水の基剤に他の原液成分を溶解後、ジイソプロパノールアミンにて製剤のｐＨを約８に調整し、原液を製造した。容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填してエアゾール剤を製造した。

試験例１
塩酸テルビナフィンの安定性試験
（試験方法）
下記の処方で調製した溶液をガラスアンプルに充填し、塩酸テルビナフィンの安定性を５０℃、２ヶ月の過酷試験で評価した。塩酸テルビナフィンの定量値は液体クロマトグラフを用いて測定し、試験開始時の定量値を１００％として、算出した。処方を表１−１〜表１−３に、結果を図１〜３にそれぞれ示した。

図１から明らかなように、塩酸テルビナフィンの含量はポリオール配合により低下した。しかし、そこにジブチルヒドロキシトルエンとエリソルビン酸を同時に配合することにより、改善が認められ、わずかな低下に留まった。この効果は、ジブチルヒドロキシトルエン、エリソルビン酸それぞれ単独では効果が十分ではなかった。

次に、図２および３に示したとおり、有機酸の種類を増やし、塩酸テルビナフィンの安定化効果を確認した結果、１，３−ブチレングリコールおよびポリエチレングリコール４００配合による塩酸テルビナフィンの不安定化は、有機酸（クエン酸、乳酸、リンゴ酸）とジブチルヒドロキシトルエンを同時に配合することにより、大きく改善した。なお、いずれのサンプルもｐＨは調整しており、ｐＨ調節による安定化ではないことは明らかである。

本発明により塩酸テルビナフィンを安定に溶解することが可能になったので外用医薬品として有用である。

塩酸テルビナフィンの残存率を対初期値で示した図であり、縦軸に５０℃２ヶ月後の対試験開始時の残存率、横軸に試験サンプルを示した。塩酸テルビナフィンの残存率を対初期値で示した図であり、縦軸に５０℃２ヶ月後の対試験開始時の残存率、横軸に試験サンプルを示した。塩酸テルビナフィンの残存率を対初期値で示した図であり、縦軸に５０℃２ヶ月後の対試験開始時の残存率、横軸に試験サンプルを示した。

Claims

ａ）塩酸テルビナフィン、ｂ）ポリエチレングリコールおよび１，３−ブチレングリコールから選ばれる１種または２種であるポリオール、ｃ）ジブチルヒドロキシトルエン、およびｄ）有機酸を配合したことを特徴とする外用組成物。
有機酸がクエン酸、乳酸、リンゴ酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸、グルコン酸および酒石酸から選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の外用組成物。
ポリオールの配合量が組成物全体の５〜３０質量％である請求項１または２に記載の外用組成物。
有機酸の配合量が組成物全体の０．０１〜５．０質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
ジブチルヒドロキシトルエンの配合量が組成物全体の０．０１〜３．０質量％である請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
溶媒として含水エタノールを含有することを特徴とする請求項１〜５に記載の外用組成物。
塩酸テルビナフィンの配合量が組成物全体の０．２〜２質量％である請求項１〜６のいずれかに記載の外用組成物。