JP4784051B2 - 容器への吸着を防止した外用抗真菌組成物 - Google Patents

Description

本発明は、塩酸テルビナフィンの容器への吸着を抑制した外用抗真菌液剤に関する。

塩酸テルビナフィンは、その優れた薬理効果から汎用されている抗真菌剤の一つであり、浅在性真菌症などの治療剤として使用されている。塩酸テルビナフィンは酸性の水には溶解しやすいが、弱酸性〜アルカリ性の水には難溶で、ポリオレフィン、エチレン-酢酸ビニル共重合体製の樹脂容器に吸着しやすい性質を有している。この様な塩酸テルビナフィンを抗真菌製剤に調製するには、薬物が容器に吸着することにより発生する薬物濃度低下の課題を解決する必要がある。

従来、塩酸テルビナフィン配合液剤は液性を酸性（ｐＨ３位）にして溶解性を高めることにより、薬物の容器への吸着を防止している。しかし、製剤の液性を酸性領域にすると、安定性の面からその他に配合できる成分が限られたものになるため、中性付近で塩酸テルビナフィンを配合した製剤が求められていた。

従来、容器への吸着を起こしやすい薬物の安定性を向上させるためにポリエチレンテレフタレート性容器を使用する技術が開示されている（特許文献１）。しかし、ポリエチレンテレフタレート樹脂は硬いためキャップ部位のシーリング材などにはポリエチレンテレフタレートが使えず、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレンなどの柔らかい樹脂を使用する必要があった。

特開平１１−０４６８４９号

本発明者らは塩酸テルビナフィン配合製剤に、柔らかく使いやすい樹脂であるポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレンなどの樹脂製容器を用いることを検討した。しかし、中性付近の液性の場合、それらの樹脂には塩酸テルビナフィンが吸着してしまい、薬物の溶液中での含有率が低下してしまうことがわかった。

本発明は、弱酸性〜アルカリ性の水に難溶で、かつ樹脂製容器に吸着しやすい性質を有する塩酸テルビナフィンを樹脂容器に充填した抗真菌製剤として提供することを目的とする。

本発明者らは、弱酸性〜アルカリ性では樹脂製容器に吸着しやすく、かつ、水に難溶な塩酸テルビナフィンを抗真菌製剤に調製する方法について鋭意研究を行った。その結果、抗真菌液剤にポリオールおよび低級アルコールを配合することにより、塩酸テルビナフィンの樹脂製容器への吸着を顕著に抑制できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は
１．塩酸テルビナフィン、低級アルコール及びポリオールを含み、ｐＨが５〜９である組成物が、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリプロピレン製の容器に充填されていることを特徴とする外用抗真菌製剤。
２．ポリオールがポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリンからなる群から選ばれる１種または２種以上である１に記載の外用抗真菌製剤。
３．低級アルコールがエタノールである、１または２に記載の外用抗真菌製剤。
４．ポリオールの配合量が組成物全体の１０〜３０質量％である１〜３のいずれかに記載の外用抗真菌製剤。
５．塩酸テルビナフィンの配合量が組成物全体の０．０１〜２質量％である１〜４のいずれかに記載の外用抗真菌製剤。
６．低級アルコールおよびポリオールを配合することによる、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリプロピレン製の容器への塩酸テルビナフィンの吸着を抑制する方法。
７．エタノールおよびポリオールを配合することによる、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリプロピレン製の容器への塩酸テルビナフィンの吸着を抑制する方法。
である。

本発明において塩酸テルビナフィンの配合量は組成物中の０．００１〜３質量％であり、好ましくは０．０１〜２質量％である。

本発明で用いるポリオールとは、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリンなどがあげられる。ポリオールの配合量は、通常、組成物全体（エアゾールの場合は原液中）の１０〜３０質量％であり、好ましくは１０〜２０質量％である。ポリオールを多量に配合しすぎると、皮膚塗布時にべたつき、使用感が非常に悪くなり、少ないと塩酸テルビナフィンの樹脂容器への吸着防止効果が不十分だからである。

本発明で低級アルコールとは炭素原子数２〜４の外用剤に配合しても安全なアルコール成分であり、好ましいものとして、エタノールおよびイソプロパノールがあげられ、最も好ましいものとしてエタノールをあげることができる。

本発明で、樹脂製容器の材質は、柔らかく薬物が吸着しやすいものであり、具体的にはポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリプロピレンである。これらの樹脂は高密度樹脂であっても、低密度樹脂であってもよい。また、本発明の効果は、容器の一部にこれらの樹脂を使用したものでも効果を示す。

本発明では、必要に応じて通常の添加剤などを組成物中に混合して、常法により、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、水性ゲル剤などの外用組成物とすることができる。また、容器内の一部でポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体またはポリプロピレンを使用しているエアゾール剤などとすることもできる。

本発明では組成物のｐＨは５〜９である必要がある。これよりもｐＨが低ければ、本発明によらなくとも薬物が容器に吸着せず、ｐＨが高いと容器への塩酸テルビナフィン吸着を防止する効果が不十分になるからである。ここで、ｐＨ調整剤としては、クエン酸、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンなどがあげられる。

本発明では必要に応じて組成物中に油性成分（アジピン酸ジイソプロピル、ステアリルアルコール、セタノール、スクワラン、中鎖トリグリセライドなど）、高分子（カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、エチルセルロースなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンなど）、安定化剤（ＥＤＴＡ−２Ｎａなど）などを配合することができる。

本発明により、塩酸テルビナフィンの容器への吸着を防止することができた。

以下、実施例、調製例および試験例により本発明を詳細に説明する。

（ローション）
塩酸テルビナフィン １．０ｇ
リドカイン ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
１，３ブチレングリコール １０．０ｇ
エタノール ６０．０ｇ
精製水 全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した後，ポリエチレン樹脂容器に充填した。

（ローション）
塩酸テルビナフィン １．０ｇ
リドカイン ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
１，３ブチレングリコール ２０．０ｇ
エタノール ５０．０ｇ
精製水 全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した後，ポリプロピレン樹脂容器に充填した。

（ローション）
塩酸テルビナフィン １．０ｇ
リドカイン ２．０ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．０５ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
ポリエチレングリコール４００ ２０．０ｇ
エタノール ５０．０ｇ
精製水 全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した後，ポリプロピレン樹脂容器に充填した。

（ローション）
塩酸テルビナフィン １．０ｇ
リドカイン ２．０ｇ
塩化デカリニウム ０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
プロピレングリコール ２０．０ｇ
エタノール ５０．０ｇ
精製水 全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した後，エチレン-酢酸ビニル共重合体樹脂容器に充填した。

（ローション）
塩酸テルビナフィン １．０ｇ
リドカイン ２．０ｇ
塩化デカリニウム ０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
１，３ブチレングリコール ２０．０ｇ
エタノール ６０．０ｇ
精製水 全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した後，ポリエチレン樹脂容器に充填した。

（ローション）
塩酸テルビナフィン １．０ｇ
リドカイン ２．０ｇ
塩化ベンゼトニウム ０．１ｇ
グリチルリチン酸二カリウム ０．５ｇ
ｌ−メントール １．０ｇ
１，３ブチレングリコール １０．０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０．０ｇ
エタノール ５０．０ｇ
精製水 全１００ｇ
上記処方で、常法によりローション剤を製造した後，ポリエチレン樹脂容器に充填した。

調製例１
塩酸テルビナフィン ０．０１ｇ
ポリエチレングリコール４００ ２５ｇ
ＮａＯＨ 適量（ｐＨ５）
エタノール ５０ｍＬ
水 全１００ｍＬ
上記処方で、常法により液剤を調製した（ＮａＯＨ水溶液でｐＨ５に調整した）。

調製例２
塩酸テルビナフィン ０．０１ｇ
ポリエチレングリコール４００ ２５ｇ
ＮａＯＨ 適量（ｐＨ８）
エタノール ５０ｍＬ
水 全１００ｍＬ
上記処方で、常法により液剤を調製した（ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整した）。

比較例１
塩酸テルビナフィン ０．０１ｇ
エタノール ５０ｍＬ
精製水 全１００ｍＬ
上記処方で、常法により液剤を調製した。

比較例２
塩酸テルビナフィン ０．０１ｇ
ＮａＯＨ 適量（ｐＨ８）
エタノール ５０ｍＬ
水 全１００ｍＬ
上記処方で、常法により液剤を調製した（ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調整した）。

試験例
塩酸テルビナフィンの樹脂ビーズへの吸着試験
＜試験方法＞ガラスバイアル（２０ｍＬ）に調製例１，２及び比較例１，２の溶液１０ｍＬ及び樹脂ビーズ（ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体）約１ｇを充填し、４０℃で２週間保存した。比較として各処方の溶液において樹脂ビーズなしのサンプルを充填し、４０℃で２週間保存した。溶液中の塩酸テルビナフィンの残存量を高速液体クロマトグラフィー法（以下、ＨＰＬＣ法）にて測定し、各処方の対ビーズなしで残存率を評価した。結果を表１に示した。

表から明らかなように、ポリエチレン製、エチレン-酢酸ビニル共重合体製のいずれの樹脂においても、ポリオールを配合していない比較例１および２に比べて、ポリオールを配合した調製例１または調製例２の方が溶液中の塩酸テルビナフィンの残存率が高く、塩酸テルビナフィンの樹脂製容器への吸着が顕著に抑制された。

本発明により、塩酸テルビナフィン配合液剤の容器選択の余地が広がったので、医薬品製剤に応用可能である。

Claims (5)

1. 塩酸テルビナフィン、エタノール及びポリオールを含み、ｐＨが５〜９である組成物が、ポリエチレンまたはエチレン−酢酸ビニル共重合体の容器に充填されていることを特徴とする外用抗真菌製剤。
2. ポリオールがポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリンからなる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１に記載の外用抗真菌製剤。
3. ポリオールの配合量が組成物全体の１０〜３０質量％である請求項１〜２のいずれかに記載の外用抗真菌製剤。
4. 塩酸テルビナフィンの配合量が組成物全体の０．０１〜２質量％である請求項１〜３のいずれかに記載の外用抗真菌製剤。
5. エタノールおよびポリオールを配合することによる、ポリエチレンまたはエチレン-酢酸ビニル共重合体の容器への塩酸テルビナフィンの吸着を抑制する方法。