JP2018024621A - パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供すること、及び、エデト酸又はその塩に依存することなくパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を安定化する方法を提供すること。【解決手段】パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、並びに（１）アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤、（２）パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物、或いは（３）グリコールを含む、医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びその安定化方法に関する。

癌に対する化学療法として、シスプラチン等の抗悪性腫瘍薬が投与されると、神経伝達物質である５−ＨＴ_３（セロトニン、５−ヒドロキシトリプタミン）が分泌されることにより、悪心及び嘔吐が引き起こされる。この悪心及び嘔吐を予防又は治療するために、パロノセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン及びインジセトロン等の様々な種類の５−ＨＴ_３受容体アンタゴニストを用いることが知られている。

その中でも、パロノセトロンは、選択的かつ強力な拮抗作用を示す５−ＨＴ_３受容体アンタゴニストであり、ヒトにおいて約４０時間という長い半減期を示すことが知られている。パロノセトロンは常温で白色又は灰白色の固体の物質であり、ＩＵＰＡＣ名は（３ａＳ）−２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである。パロノセトロンは以下の構造式を有する。

また、パロノセトロンは塩酸塩の形態で製剤化されている。

ところで、特許文献１には、キレート剤（抗酸化剤）としてＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸）を所定の条件で使用することにより、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を安定化することが報告されている。

また、特許文献２には、所定量のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤の担体としてマンニトールを含むものを使用することにより、少なくとも２４か月の貯蔵安定性を有する製剤を提供することが提案されている。

特許第５４６１７６３号公報 特許第５５５１６５８号公報

しかし、エデト酸又はその塩は腎臓に負担をかけるため、腎機能障害のある患者に使用することができないという問題があった。そこで、エデト酸又はその塩以外の手段によるパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩の安定化方法が求められていた。

また、エデト酸又はその塩を含む従来の製剤は、特に光に曝露した場合にパロノセトロンの類縁物質が増加してしまい、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を十分に安定化することができない場合があった。

さらに、担体としてマンニトール等の糖類を含む従来の製剤においても、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分に安定化させることができない場合があった。

本発明は、上記従来技術の課題を解決すべくなされたものであり、エデト酸又はその塩に依存することなく、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供すること、及び、エデト酸又はその塩に依存することなくパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を安定化する方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、エデト酸又はその塩及びマンニトール等の糖類を使用する場合に比べて、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分安定化可能な医薬組成物及びその安定化方法を提供することをも目的とする。

本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、予期しないことに、特定の種類の抗酸化剤、特定量以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物、或いはグリコールを使用することで、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を製剤中で十分に安定化させることができることを見出し本発明に到達した。

本発明の目的は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、並びにアミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤を含む、医薬組成物によって達成される。前記医薬組成物は、グリコールをさらに含んでもよい。

前記カルボン酸は、ヒドロキシカルボン酸であることが好ましく、酒石酸であることがより好ましい。

前記アミノ酸は、グリシン又はメチオニンであることが好ましい。

本発明の目的はまた、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物を含む、医薬組成物によっても達成される。前記医薬組成物は、グリコールをさらに含んでもよい。

本発明の目的はまた、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及びグリコールを含む、医薬組成物によっても達成される。

前記グリコールは、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールであることが好ましい。

前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩は、パロノセトロン塩酸塩であることが好ましい。

前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。

本発明の医薬組成物は、４．０〜９．０のｐＨを有することが好ましい。

本発明の医薬組成物は、好ましくは静脈投与用である。

また、本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤を添加することを特徴とする、安定化方法にも関する。前記医薬組成物は、グリコールをさらに含んでもよい。

前記カルボン酸は、ヒドロキシカルボン酸であることが好ましく、酒石酸であることがより好ましい。

前記アミノ酸は、グリシン又はメチオニンであることが好ましい。

更に、本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物を添加することを特徴とする、安定化方法にも関する。前記医薬組成物は、グリコールをさらに含んでもよい。

更に、本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、グリコールを添加することを特徴とする、安定化方法にも関する。

前記グリコールは、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールであることが好ましい。

前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩は、パロノセトロン塩酸塩であることが好ましい。

前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。

前記医薬組成物は、４．０〜９．０のｐＨを有することが好ましい。

前記医薬組成物は、好ましくは静脈投与用である。

本発明によれば、
（１）アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤、
（２）パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物、或いは
（３）グリコール
を用いることによって、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することができる。

本発明では、エデト酸又はその塩に依存することなく、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することができる。また、腎臓に大きな負担をかけることがないため、より多くの患者に使用することができる。

また、本発明は、エデト酸又はその塩及びマンニトール等を使用する場合に比べて、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分安定化可能である。特に、本発明は、光照射後もパロノセトロンの類縁物質が大きく増加することなく、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を十分安定化することができる。

本発明の医薬組成物及び安定化方法では、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を安定に含む製剤を提供することができ、当該製剤は長期に亘って安定に保存乃至使用可能である。

本発明の医薬組成物は、活性成分として、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む。パロノセトロンはそれ自体公知の化合物であり、例えば特開平３−１７６４８６号公報などに記載されている。

パロノセトロンは溶液中で経時により酸化、分解又は変性して不純物を含む場合があり、例えば２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩（Ｓ−ＤＨ）、（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン塩酸塩（Ｒ，Ｓ−パロ）、及びＳ体のパロノセトロンのＮ−オキシド（Ｓ−Ｎ−オキシド）などを生じる。すなわち、溶液中に溶解した状態でこれらの化合物の濃度が増加することは、パロノセトロンが酸化、分解又は変性していることを意味する。

なお、Ｓ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの具体的な構造式は、以下のとおりである。

本発明において、薬学的に許容される塩とは、所望の薬理活性を示す塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩などの無機酸塩、並びに酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸塩）、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びムコン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。本発明のパロノセトロンの薬学的に許容される塩としては、無機酸塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。また、水和物であってもよい。

本発明の医薬組成物に含まれるパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は特に限定されないが、上限としては、パロノセトロンに換算して医薬組成物中の５ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、１ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．５ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。そして、下限としては、パロノセトロンに換算して医薬組成物中の０．００１ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、０．００５ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．０１ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤を含む。

本発明において使用される抗酸化剤としてのアミノ酸又はその塩は特に限定されないが、グリシン、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、ヒスチジン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、セリン、グルタミン、グルタミン酸、チロシン及びプロリン又はこれらの塩などが挙げられる。好ましくは、グリシン及びメチオニン又はこれらの塩が使用される。また、医薬品に使用することができれば、構造異性体については特に限定されない。例えばメチオニン又はその塩についてはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体を使用することができ、好ましくはＬ体を使用することができる。

本発明において使用される抗酸化剤としての１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩は特に限定されないが、ヒドロキシカルボン酸、すなわち、１個又は２個のカルボキシル基及び１個以上のヒドロキシ基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩であることが好ましい。このようなカルボン酸又はその塩としては、酒石酸、グリコール酸、乳酸、タルトロン酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、メバロン酸、パントイン酸及びリシノール酸又はこれらの塩などが挙げられる。２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩が好ましく、酒石酸又はその塩が特に好ましい。また、医薬品に使用することができれば、構造異性体については特に限定されない。例えば酒石酸又はその塩についてはＤ体、Ｌ体又はその混合物を使用することができ、好ましくはＬ体を使用することができる。

本発明の医薬組成物に含まれるアミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤の量は特に限定されないが、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１モル以上であることが好ましく、１．５モル以上であることがより好ましく、２モル以上であることが特に好ましい。また、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１０モル以下であることが好ましく、８モル以下であることがより好ましく、５モル以下であることが特に好ましい。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上、好ましくは１６モル以上、より好ましくは１７モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物を含む。

さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、等張化剤をさらに含んでもよい。等張化剤としてはグリコールが好ましく、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールがより好ましく、プロピレングリコールが最も好ましい。等張化剤の量は特に限定されないが、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１００モル以上であることが好ましく、２００モル以上であることがより好ましく、３００モル以上であることがさらに好ましく、４００モル以上であることが特に好ましい。また、等張化剤の量は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１０００モル以下であることが好ましく、８００モル以下であることがより好ましく、６００モル以下であることがさらに好ましく、５００モル以下であることが特に好ましい。

なお、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物、並びにグリコールからなる群から選択される１種以上を同時に含むこともできる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤、並びにグリコールを含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物、及びグリコールを含む。

本発明の医薬組成物は、好ましくは水を含む。本発明の医薬組成物に含まれる水は特に限定されず、例えば注射用水を用いることができる。本発明の医薬組成物は、好ましくは各成分が水に完全に溶解された水溶液の形態である。

本発明の医薬組成物は、好ましくは水性であり、より好ましくは上記成分が完全に溶解された水溶液の形態である。本発明の医薬組成物のｐＨは特に限定されないが、上限としては、９．０であることが好ましく、８．０であることがより好ましく、７．５であることが特に好ましく、７．３であることが最も好ましい。そして、下限としては、４．０であることが好ましく、６．０であることがより好ましく、６．５であることが特に好ましく、６．７であることが最も好ましい。

本発明の医薬組成物は、パロノセトロンの作用を阻害しない限り、希釈剤、抗菌剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤などの添加剤をさらに含むことができる。

本発明の医薬組成物は、非経口投与用、特に静脈内投与用であることが好ましい。

本発明の医薬組成物の調製方法は特に限定されず、例えば水に、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される１種以上の抗酸化剤を加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、水にクエン酸若しくはその塩又はその水和物を加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、水にグリコールを加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。このように調製したパロノセトロン製剤は異物等を除去するために濾過することができる。また、滅菌が必要な場合は、滅菌操作を常法で行うことができる。具体的には高圧蒸気滅菌、濾過滅菌等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、その用途に合わせて適宜容器を選定することができ、容器の種類については特に限定されない。また、注射に適用する製剤の場合は、密封状態を担保することができれば、その容器の種類は特に限定されない。具体的にはアンプル、バイアル、バッグ、シリンジ等に充填することができる。また、これらの容器の材質についても特に限定されないが、具体的には、ガラス、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等が挙げられる。

一実施形態において、本発明の医薬組成物はバイアル製剤として使用され、バイアル本体の材質は特に限定されないが、好ましくはガラス又はシクロオレフィンポリマーを使用することができる。バイアルは塩化ブチルゴムなどのゴム栓で密封し、アルミニウムなどからなるキャップで蓋をすることが好ましい。ゴム栓は、パロノセトロンに対して不活性な物質でコーティングされていてもよい。

さらに、バイアル中の医薬組成物とゴム栓の間の空間を、パロノセトロンに対して不活性なガスで置換することが好ましい。パロノセトロンに対して不活性なガスとしては、例えば窒素が挙げられる。

別の実施形態において、本発明の医薬組成物は輸液バッグ製剤として使用され、輸液バッグの材質も特に限定されず、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、シクロオレフィンポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体などのバッグを使用することができる。また、複数の材料を積層した構造を有するシートから製造されたバッグを使用することもできる。

輸液バッグはイソプレンなどのゴム栓で密封することが好ましい。ゴム栓は、パロノセトロンに対して不活性な物質でコーティングされていてもよい。

さらに、輸液バッグ中の医薬組成物とゴム栓の間の空間を、パロノセトロンに対して不活性なガスで置換することが好ましい。パロノセトロンに対して不活性なガスとしては、例えば窒素が挙げられる。

また、バイアル、輸液バッグについては更に別の資材で包装をすることができる。その包装の材質については特に限定されない。また、当該包装には乾燥剤、脱酸素剤等を同封することもできる。

また、本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤を添加することを特徴とする、安定化方法にも関する。

別の実施形態において、本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物を添加することを特徴とする、安定化方法に関する。

さらに別の実施形態において、本発明は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、グリコールを添加することを特徴とする、安定化方法に関する。

本発明の医薬組成物は、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤に伴う急性及び遅発性の悪心、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するために使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、室温において溶液の状態で保存しても、パロノセトロンの析出、酸化、分解及び変性が起きることなく、高い安定性を示す。特に、本発明の医薬組成物は、光を照射してもパロノセトロンの析出、酸化、分解及び変性が起きにくいため、従来の製剤と比較して光安定性を大きく向上させることができる。

一実施形態において、本発明は、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、６．０〜８．０、好ましくは６．５〜７．５、より好ましくは６．７〜７．３のｐＨを有する、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するための医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は公知の方法によって、ヒト等の哺乳動物に投与することができる。本発明の医薬組成物は非経口投与によって投与されることが好ましい。本発明の医薬組成物は注射用であることがより好ましく、直接静脈内に投与するための注射用又は点滴により静脈内に投与するための注射用であることがさらにより好ましい。本発明の医薬組成物は、水溶液の形態の注射液であることがさらに好ましく、静脈内投与用注射液であることが特に好ましい。本発明の医薬組成物は、場合により他の投与成分と一緒に静脈内に投与することができる。

本発明の医薬組成物が輸液バッグ中に封入される場合、本発明の医薬組成物は、点滴によって静脈内に投与されてもよい。この場合において、本発明の医薬組成物は、さらに塩化ナトリウムを含んでもよい。

また、本発明の医薬組成物は、強い悪心、嘔吐を生じるシスプラチン等の抗悪性腫瘍剤を投与する前に１回、３０秒以上の時間をかけて投与することができる。

以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。

以下の実施例においては、抗酸化剤として、クエン酸水和物（和光純薬工業（株）製）、グリシン（和光純薬工業（株）製）、Ｌ−メチオニン（和光純薬工業（株）製）及び酒石酸（和光純薬工業（株）製）を使用した。また、比較例として、同様に抗酸化剤であるエデト酸ナトリウム水和物（和光純薬工業（株）製）及びチオグリコール酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を使用した。

１．ｐＨ５．０における抗酸化剤の比較
（１）組成物の調製
（実施例１）
塩化ナトリウム４５００ｍｇ、クエン酸ナトリウム水和物１８５ｍｇ、クエン酸水和物７８ｍｇ、及びグリシン５ｍｇを注射用水に加え、室温で撹拌して全ての成分を完全に溶解させて水溶液とした。この水溶液に８．４ｍｇのパロノセトロン塩酸塩（パロノセトロンとして７．５ｍｇ）を加え、室温で撹拌して完全に溶解させた。完全に溶解されたことを確認した後、必要に応じてｐＨ５になるように水酸化ナトリウムでｐＨを調整した後、注射用水で５００ｍＬに調製し、組成物１を製造した。組成物１のｐＨは５．０であった。

（実施例２）
グリシン５ｍｇの代わりにＬ−メチオニン９ｍｇを使用した以外は、実施例１と同様の方法で組成物２を製造した。また、組成物２のｐＨは５．０であった。

（実施例３）
グリシン５ｍｇの代わりに酒石酸１０ｍｇを使用した以外は、実施例１と同様の方法で組成物３を製造した。また、組成物３のｐＨは５．０であった。

（実施例４）
グリシン５ｍｇを使用せず、クエン酸水和物の量を９２ｍｇに変更した以外は、実施例１と同様の方法で組成物４を製造した。また、組成物４のｐＨは５．０であった。

（比較例１）
グリシン５ｍｇの代わりにエデト酸ナトリウム水和物２５ｍｇを使用した以外は、実施例１と同様の方法で比較組成物１を製造した。また、比較組成物１のｐＨは５．０であった。

（比較例２）
グリシン５ｍｇの代わりにチオグリコール酸ナトリウム８ｍｇを使用した以外は、実施例１と同様の方法で比較組成物２を製造した。また、比較組成物２のｐＨは５．０であった。

（２）安定性試験
上記１．（１）で調製した各組成物をＣＯＰ／ＰＰ製のバッグに５０ｍＬ分注した注射用製剤を、７０℃で８日間保存して、各組成物中のＳ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量を測定した。測定は液体クロマトグラフィーを使用して行った。結果を以下の表１に示す。なお、表中の数値（％）は、組成物中に含まれるパロノセトロンの質量を１００％とした場合の割合（％）である。

表１から明らかなように、抗酸化剤としてチオグリコール酸ナトリウムを含む比較組成物２と比べると、本発明の組成物１から４では、パロノセトロンの酸化又は分解生成物である、Ｓ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドのそれぞれの含有量、並びに総類縁物質の含有量が開始時及び７０℃で８日間保存した後において少なかった。また、本発明の組成物１から４は、類縁物質の発生量の点で、エデト酸ナトリウム水和物を含む比較組成物１と同等の効果を発揮した。

一方、抗酸化剤としてチオグリコール酸ナトリウムを使用した比較組成物２では、従来品である比較組成物１に対して、Ｓ−ＤＨ及び総類縁物質の含有量が多く、安定性に劣った。

２．ｐＨ７．０における抗酸化剤の比較
（１）組成物の調製
（実施例５）
ｐＨを７．０に調整した以外は、実施例１と同様の方法で組成物５を製造した。

（実施例６）
ｐＨを７．０に調整した以外は、実施例３と同様の方法で組成物６を製造した。

（実施例７）
ｐＨを７．０に調整した以外は、実施例４と同様の方法で組成物７を製造した。

（２）安定性試験
上記２．（１）で調製した各組成物をＣＯＰ／ＰＰ製のバッグに５０ｍＬ分注した注射用製剤を、７０℃で８日間保存して、各組成物中のＳ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量を測定した。測定は液体クロマトグラフィーを使用して行った。結果を以下の表２に示す。なお、表中の数値（％）は、組成物中に含まれるパロノセトロンの質量を１００％とした場合の割合（％）である。

表２から明らかなように、ｐＨを７．０とした組成物５から７では、７０℃で８日間保存した後の総類縁物質の量が、ｐＨを５．０とした組成物１、３及び４の場合よりも少なく、経時的により安定であった。

３．等張化剤の比較
（１）組成物の調製
（実施例８）
プロピレングリコール８６７ｍｇ（（株）ＡＤＥＫＡ製）、クエン酸ナトリウム水和物１８５ｍｇ、クエン酸水和物７８ｍｇ、グリシン５ｍｇを注射用水に加え、室温で撹拌して全ての成分を完全に溶解させて水溶液とした。この水溶液に８．４ｍｇのパロノセトロン塩酸塩（パロノセトロンとして７．５ｍｇ）を加え、室温で撹拌して完全に溶解させた。完全に溶解されたことを確認した後、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを７．０に調整し、その後注射用水を加えて５０ｍＬに調製し、組成物８を製造した。

（実施例９）
グリシン５ｍｇの代わりに酒石酸１０ｍｇを使用した以外は、実施例８と同様の方法で組成物９を製造した。

（実施例１０）
グリシン５ｍｇを使用せず、クエン酸水和物の量を９２ｍｇに変更した以外は、実施例８と同様の方法で組成物１０を製造した。

（比較例３）
プロピレングリコール８６７ｍｇの代わりにＤ−ソルビトール２７０２ｍｇを使用した以外は、実施例８と同様の方法で比較組成物３を製造した。

（比較例４）
プロピレングリコール８６７ｍｇの代わりにＤ−ソルビトール２７０２ｍｇを使用した以外は、実施例９と同様の方法で比較組成物４を製造した。

（比較例５）
プロピレングリコール８６７ｍｇの代わりにＤ−ソルビトール２７０２ｍｇを使用した以外は、実施例１０と同様の方法で比較組成物５を製造した。

（２）安定性試験
上記３．（１）で調製した各組成物を、各々５ｍL毎にガラスバイアル中に分注し、そのバイアル製剤を７０℃で８日間保存して、各組成物中のＳ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量を測定した。測定は液体クロマトグラフィーを使用して行った。結果を以下の表３に示す。なお、表中の数値（％）は、組成物中に含まれるパロノセトロンの質量を１００％とした場合の割合（％）である。

表３から明らかなように、等張化剤としてプロピレングリコールを含む本発明の組成物８から１０は、Ｄ−ソルビトールを含む比較組成物３から５に対して、パロノセトロンの酸化又は分解生成物であるＳ−Ｎ−オキシドの含有量が開始時及び７０℃で８日間保存した後において少なかった。

一方、等張化剤としてＤ−ソルビトールを使用した比較組成物３から５は、本発明の組成物５から７に対して、Ｓ−Ｎ−オキシドの含有量が開始時及び７０℃で８日間保存した後において多く、安定性に劣った。

（３）光安定性試験 また、組成物８から１０について光安定性試験を実施した。

上記３．（１）で調製した各組成物を、各々５ｍL毎にガラスバイアル中に分注し、そのバイアル製剤を蛍光灯で１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの光を照射させた。そして、各組成物中のＳ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量を測定した。測定は液体クロマトグラフィーを使用して行った。結果を以下の表４に示す。なお、表中の数値（％）は、パロノセトロンを１００％とした場合の割合（％）である。

表４から明らかなように、等張化剤としてプロピレングリコールを含む本発明の組成物８から１０は、光を照射させても類縁物質の増加を抑えられることが確認された。

本発明の水性医薬組成物は、抗悪性腫瘍剤に伴う急性及び遅発性の悪心、嘔吐の抑制、減少、予防又は治療に使用可能なパロノセトロンを含む医薬組成物の安定性を向上させることができるため、有用である。

Claims (25)

1. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、並びに
   アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤
   を含む、医薬組成物。
2. 前記カルボン酸が、ヒドロキシカルボン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記カルボン酸が、酒石酸である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記アミノ酸が、グリシン又はメチオニンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び
   前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物
   を含む、医薬組成物。
6. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び
   グリコール
   を含む、医薬組成物。
7. グリコールをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記グリコールが、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールである、請求項６又は７に記載の医薬組成物。
9. 前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩が、パロノセトロン塩酸塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬである、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. ４．０〜９．０のｐＨを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
12. 静脈投与用である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、アミノ酸又はその塩、及び１個又は２個のカルボキシル基を有し、硫黄原子を有しないカルボン酸又はその塩からなる群から選択される、１種以上の抗酸化剤を添加することを特徴とする、安定化方法。
14. 前記カルボン酸が、ヒドロキシカルボン酸である、請求項１３に記載の安定化方法。
15. 前記カルボン酸が、酒石酸である、請求項１３又は１４に記載の安定化方法。
16. 前記アミノ酸が、グリシン又はメチオニンである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の安定化方法。
17. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して１５モル以上のクエン酸若しくはその塩又はその水和物を添加することを特徴とする、安定化方法。
18. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の安定化方法であって、グリコールを添加することを特徴とする、安定化方法。
19. 前記医薬組成物が、グリコールをさらに含む、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の安定化方法。
20. 前記グリコールが、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールである、請求項１８又は１９に記載の安定化方法。
21. 前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩が、パロノセトロン塩酸塩である、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の安定化方法。
22. 前記医薬組成物中における、前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬである、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の安定化方法。
23. 前記医薬組成物が、４．０〜９．０のｐＨを有する、請求項１３から２２のいずれか一項に記載の安定化方法。
24. 前記医薬組成物が静脈投与用である、請求項１３から２３のいずれか一項に記載の安定化方法。
25. ０．０１〜５ｍｇ／ｍＬのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、６．０〜８．０のｐＨを有する、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するための医薬組成物。