JP3296589B2

JP3296589B2 - インドメタシン外用剤

Info

Publication number: JP3296589B2
Application number: JP12661092A
Authority: JP
Inventors: 善雄大野; 浩子山本
Original assignee: 埼玉第一製薬株式会社
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 2002-07-02
Anticipated expiration: 2017-07-02
Also published as: JPH05286857A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は有効成分としてインド
メタシンを含有する外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】インドメタシンは、強力でしかも安全性
の高い消炎鎮痛剤として知られている。しかし、このイ
ンドメタシンは水にも一般の油性溶剤にも溶け難い。こ
のため、主として薬効成分の皮膚からの吸収を意図する
外用剤の領域においては、インドメタシンが基剤中に溶
解した状態で施用できるようにするため、製剤化に当
り、高濃度のエタノ−ルを加えて溶解するなどの方法が
行なわれてきた。

【０００３】しかしながら、外用剤である軟膏剤、貼付
剤等では、処方中にエタノ−ルを配合しても、製造工程
中でエタノ−ルは揮散してしまい、その揮散を防止する
ことは困難である。また、外用液剤、エアゾ−ル剤のよ
うに大量のエタノ−ルを配合することが可能な剤型の外
用剤の場合においても、保存中はインドメタシンは安定
に溶解しているが、皮膚面に適用すると、エタノ−ルは
直ちに蒸発し、その蒸発後にはインドメタシンの結晶が
析出し、大部分は落屑となって皮膚表面から剥落する
か、こすれて衣服に付着してしまい、薬効の発現に至ら
ない結果に終る。また、インドメタシンを水溶性アルカ
リで中和して塩にすれば水に溶解するが、安定性が悪く
なる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のような問題点を
解決するために、従来、更に種々の方法が提案されてい
る。しかし、これらの方法は、濃厚エタノ−ルを使用す
る場合を別とすれば、いずれも油性溶剤と界面活性剤と
少量のエタノ−ルとのきわどいバランスの上にインドメ
タシンを辛うじて溶解しており、どちらかと言えば既存
技術を寄せ集めて経験と勘による試行錯誤の結果たどり
ついたという色合いが濃く、有効成分たるインドメタシ
ンの溶解性、吸収性及び安定性あるいは製造の容易性等
の点で充分満足できるものは現われていない。

【０００５】この発明は、前記事情に着目してなされた
もので、その目的は、インドメタシンが均質に溶解した
状態で含有され、安定で、長期間変質せず、また製造の
容易なインドメタシン外用剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段および作用】この発明は、
前記目的を達成するため、インドメタシンと、重量比で
インドメタシンの０．１倍以上の親油性アミンと、親油
性アミンの存在下にインドメタシンを溶解するラウリル
アルコール、ジメチルオクタノール、オレイルアルコー
ル、イソステアリルアルコール、２-ヘキシルデカノー
ル、２-オクチルドデカノール、リモネン、ピネン、テ
ルピネオール、メントン、カルヴォン、酢酸メンチル、
レモン油、ハッカ油、ユーカリ油、オレイン酸エチル、
ジオレイン酸プロピレングリコールエステル型のノニオ
ン系界面活性剤、天然油脂、ブチルセロソルブ、エーテ
ル型のノニオン系界面活性剤から選ばれる１種または２
種以上の油性溶剤とを外用剤中に含有させたことにあ
る。

【０００７】本発明者等は、インドメタシンが酸性基を
有しており、ナトリウム、エタノ−ルアミン等の水溶性
塩基と塩形成を行って水に可溶となることに着目し、水
溶性塩基の代りに親油性の塩基を添加し、これと付加さ
せることによってインドメタシンを特定の油性溶剤中に
溶解し、このインドメタシンを含む油性溶液を種々の外
用剤の基剤に混合して均一に分散することにより、広範
囲にわたる各種剤型の外用剤を調製することに成功し、
この発明を完成した。

【０００８】この発明においては、インドメタシン及び
親油性アミンと該油性溶剤との混合比、あるいはインド
メタシンを溶解した油性溶液と外用剤基剤との混合比を
変えることによって、所望する含量のインドメタシンが
溶解した各種剤型の外用剤を自由に設計することができ
る。

【０００９】この発明において、インドメタシンは親油
性アミン及び特定の油性溶剤と共に配合され、油性溶液
に溶解した状態で外用剤中に含有される。このインドメ
タシンの含有量は、患者の種類、症状、当該外用剤の適
用される患部の部位等に応じ適宜選択することができる
が、実用上必要かつ充分な薬効を得るための量として
は、重量規準で外用剤（支持体、容器等を含まない薬
剤）全量の０．１〜１０％であるのが好ましい。

【００１０】前記親油性アミンは、炭素数が６〜３６の
脂肪族第一級、第二級又は第三級アミンをいい、この発
明においてはその１種又は２種以上を用いることができ
る。このような親油性アミンとしては、例えば、オクチ
ルアミン、ラウリルアミン、オレイルアミン、Ｎ‐メチ
ルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルステアリルアミ
ン、トリラウリルアミン等があり、これらは側鎖を有し
ていてもよい。また親油性である限り、他の官能基を有
するものも含まれる。

【００１１】インドメタシンと親油性アミンを特定の油
性溶剤に添加すると、インドメタシンは親油性アミンと
結び付いて該油性溶剤中に溶解する。この場合、インド
メタシンを確実に溶解させるために、親油性アミンは重
量比でインドメタシンの０．１倍以上、好ましくは０．
２〜５倍を添加する。用いるアミンの分子量にもよる
が、０．１倍未満であると、少量のエタノ−ルを添加す
るなど他の手段を併用してもインドメタシンが完全に溶
解しないおそれがある。

【００１２】さらに、この発明において用いる油性溶剤
としては、それ自身はインドメタシンを溶解しなくて
も、親油性アミンを加えることによって、インドメタシ
ンに対する溶解度が大きく上昇し、かつインドメタシン
を安定して溶解し経時的にインドメタシンが結晶として
析出することのないものを用いる。このような油性溶剤
として好適なものは、具体的には、次のようなものが挙
げられ、本発明ではこれらの油性溶剤の中の１種または
２種以上を用いる。

【００１３】（１）高級アルコールであるラウリルアル
コ−ル、ジメチルオクタノ−ル、オレイルアルコ−ル、
イソステアリルアルコ−ル、２‐ヘキシルデカノ−ル、
２‐オクチルドデカノ−ル。（２）テルペン化合物であるリモネン、ピネン、テルピ
ネオ−ル、メントン、カルヴォン、酢酸メンチル及びそ
れらの天然の混合体であるレモン油、ハッカ油、ユ−カ
リ油。

【００１４】（３）高級脂肪酸エステルであるオレイン
酸エチル、ジオレイン酸プロピレングリコ−ル及びエス
テル型のノニオン系界面活性剤、並びに天然油脂。（４）エ−テル化合物のブチルセロソルブ、エ−テル型
のノニオン系界面活性剤。

【００１５】これらの油性溶剤は、一般に常温では水と
全面的には混和しない。しかし、たとえ混和しても、系
中に水が加わることによってそれまで溶解していたイン
ドメタシンを析出させることがない。また、ブチルセロ
ソルブは水相中に微少量の塩類を添加することによっ
て、容易に水相から分離する。

【００１６】これらの油性溶剤は、親油性アミンの存在
下にインドメタシンを溶解することができる量を配合す
る。この量は、インドメタシンと親油性アミンの分子量
比、外用剤の剤型等により左右されるが、一般的には重
量比でインドメタシンの配合量の０．２〜１００倍が適
当である。

【００１７】この発明においては、配合されたインドメ
タシンは親油性アミンと結びつき前記油性溶剤に溶解し
て外用剤中に含有される。つまり、インドメタシンは、
結晶状態ではなく油性溶液に確実かつ安定に溶解した状
態で外用剤中に分散しており、その結果、容易かつ確実
に皮膚のバリヤ層を通過して吸収されることになる。し
かも、インドメタシンが溶解している溶液は油性溶液で
あるので、水性溶液に比し、インドメタシンの安定性が
よい。

【００１８】また、この発明の外用剤ではインドメタシ
ンを溶解するためにエタノ−ルを配合することを必要と
しないため、エタノ−ルの配合が困難な軟膏剤、坐剤、
貼付剤等では勿論のこと、一般の外用液剤、エアゾ−ル
剤等においてエタノ−ルを配合する場合も、その配合量
を、インドメタシン可溶化上の必要に伴う物理的制約か
ら離れて、もっぱら皮膚吸収性、使用感等の薬剤学的見
地からのみ決定するすることができる。

【００１９】この発明の外用剤では、インドメタシン、
親油性アミン及び前記油性溶剤のほかに、さらに外用剤
の剤型等に対応して、経皮吸収促進剤、界面活性剤、保
湿剤、緩衝剤、増粘剤、保存剤、安定剤、その他一般的
に基剤成分として用いられているもの又は用い得るもの
を任意に選択して配合することができる。

【００２０】例えば、外用剤としてのパップ剤では、グ
リセリン、プロピレングリコ−ル等の多価アルコ−ル、
ゼラチン等の天然高分子、カルボキシビニルポリマ−等
の合成高分子、ポリブデン等の粘着性付与剤、カオリン
等の保形剤、その他防腐剤、ゲル化剤等を基剤成分とし
て用いることが多いが、この発明でもこれらの公知の成
分を用いることができ、また必要に応じて、インドメタ
シン以外の有効成分を添加することもできる。

【００２１】この発明の外用剤を調製する方法は特に限
定されず、例えばインドメタシンと親油性アミンを予め
前記油性溶剤中に溶解してから、この油性溶液を外用剤
の基剤中に添加してもよく、またインドメタシンと親油
性アミンと前記油性溶剤とをそれぞれ別個に基剤中に投
入して、投入後インドメタシンが親油性アミンと共に前
記油性溶剤に溶解するようにしてもよい。

【００２２】また、この発明の外用剤の剤型は、例えば
外用液剤、エアゾ−ル剤、軟膏剤、坐剤及び含水パップ
剤、プラスタ−剤のような貼付剤等どのような剤型のも
のであってもよい。そして、いずれの剤型も、その剤型
とするための方法は公知の方法を用いることができる。

【００２３】すなわち、外用液剤の場合は、界面活性剤
の使い方いかんによって乳液タイプのものから透明な可
溶化タイプのものまで調製でき、エアゾ−ル剤は基剤の
組成成分を適宜選択することにより飛散型のものからム
−ス型のものまで調製することができる。

【００２４】軟膏剤の場合は、インドメタシンと親油性
アミンを前記油性溶剤に溶解した油性溶液を、例えば他
の油性基剤中に練り込むことによって油性軟膏とするこ
とができるが、適当量の水を加え、かつ界面活性剤を巧
妙に使えばＯ／Ｗ型あるいはＷ／Ｏ型の軟膏剤を調製す
ることもできる。また、坐剤は軟膏剤の延長線上にある
ものとして、基剤の硬さをやや硬めとし、その融点を体
温によって溶解するように調節すればよい。

【００２５】さらに、貼付剤としては、例えばインドメ
タシンの溶解した前記油性溶液を含水パップ剤の基剤と
混練することによって、含水パップ剤を調製することが
できる。また、ゴム又はプラスチック系の基剤と混練す
ることによってプラスタ−剤等を調製することができ
る。

【００２６】

【実施例】次に実施例を述べるが、この発明は実施例に
限定されるものではなく、採用する親油性アミンの安全
性、油性溶剤の経皮吸収促進効果等をも考慮しながら、
各剤型に応じた広範な組合せを可能とするものである。

【００２７】［実施例１］Ｄ‐リモネン２８ｇ中にＮ、Ｎ‐ジメチルステアリルア
ミン１２ｇ、インドメタシン１０ｇを溶かし、透明な油
性溶液とする。別に、プロピレングリコ−ル２０ｇ、ニ
ッコ−ルＢＣ２０ＴＸ６ｇ、ニッコ−ルＳＯ‐１０１
４ｇ、エタノ−ル５０ｇ、水８６０ｇを混合して外用液
剤の基剤を調製し、この基剤中に上記インドメタシンを
溶かした油性溶液をホモジナイザ−で激しく撹拌しなが
ら加えた後、塗布用スポンジ付きプラスチック容器に１
００ｍｌずつ分注して、インドメタシン外用液剤を得
る。

【００２８】［実施例２］ハッカ油３５．３ｇ中にトリラウリルアミン１４．７
ｇ、インドメタシン１０ｇを溶かし、透明な油性溶液と
する。この油性溶液に、ニッコ−ルＨＣＯ−６０を４０
ｇ加え、さらにホモジナイザ−で激しく撹拌しながら水
９００ｇを少量ずつ加えてゆき、エアゾ−ル原液とす
る。上記エアゾ−ル原液４０ｇをエアゾ−ル用アルミ缶
に入れ、ジメチルエ−テル３０％、ｎ‐ブタン７０％か
ら成る噴射剤１６０ｇを圧入し、噴射ノズルを装置し、
密封して外用剤としてのエアゾ−ル剤を得る。

【００２９】［実施例３］オレイルアルコ−ル４６．５ｇ、Ｎ、Ｎ‐ジメチルステ
アリルアミン２８．５ｇ、インドメタシン２５ｇをソル
ビタン脂肪酸エステル５０ｇ、グリセリン脂肪酸エステ
ル８５０ｇと共に混合し、７０℃に加温融解し攪拌した
のち、熱時、砲弾型の型枠中に分注し、外部から冷却し
て、外用剤としての坐剤を得る。

【００３０】［実施例４］オクチルドデカノ−ル７０．２ｇ中にモノラウリルアミ
ン７．８ｇ、インドメタシン５ｇを溶かし、透明な油性
溶液とする。別に、ゼラチン５０ｇ、ポリアクリル酸ナ
トリウム１５ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル３ｇ、グ
リセリン２００ｇ、ポリソルベ−ト８０１０ｇ、モノ
ステアリン酸ソルビタン５ｇ、酸化チタン５ｇ、カオリ
ン１００ｇ及び適量の乳酸ならびに適量の水を６０℃で
混練し、ｐＨ６．０のパップ剤基剤を調製する。

【００３１】上記基剤中に、前記インドメタシンを溶か
した油性溶液を加え、６０℃で均一に混練したのち、不
織布上に１０００ｃｍ当り１００ｇの割合で展延し、膏
体面をポリプロピレンフィルムで覆い、冷後１４ｃｍ×
１０ｃｍの大きさに裁断し、これを５枚重ねてラミネ−
トフィルム製の袋に入れ、袋の口をヒ−トシ−ルしてイ
ンドメタシン外用剤としてのパップ剤を得る。

【００３２】［実施例５］ブチルセロソルブ３８．４ｇ中にトリラウリルアミン
６．６ｇ、インドメタシン５ｇを溶かし、透明な油性溶
液とする。別に、エチレン酢ビ共重合体５００ｇ、エス
テルガム３５０ｇ、ニッコ−ルＮＰ‐２７５ｇ、ニッ
コ−ルＢＢ‐１０２５ｇを混合し、１５０℃で加温、
混練し、プラスタ−剤の基剤を調製する。

【００３３】上記基剤中に、前記インドメタシンを溶か
した油性溶液を加え、１２０℃で均一に混練したのち、
熱時シリコン離型紙上に０．２ｍｍの厚さに塗布し、そ
の上にポリエチレンフィルムを覆せ、冷後５ｃｍ×７ｃ
ｍの大きさに裁断し、５枚重ねてアルミラミネ−トフィ
ルム製の袋に入れ、袋の口をヒ−トシ−ルして、インド
メタシン外用剤としてのプラスタ−剤を得る。

【００３４】実施例１〜４で得た各インドメタシン外用
剤について、製剤中に不溶のインドメタシンの結晶が存
在するかどうかを確認するため、それぞれ少量づつ取っ
て顕微鏡で観察した。比較のため、いずれも親油性アミ
ンを用いず、親油性アミンを加えないことによる減量分
は実施例１〜４の各製剤にそれぞれ用いた油性溶剤を追
加配合した以外は実施例１〜４と同様に調製した各剤型
の外用剤を用意し、これらを比較例１〜４とし、比較例
１〜４についても同様に顕微鏡観察を行った。観察の結
果を表１に示す。

【００３５】

【表１】

【００３６】また、図１は実施例１の顕微鏡写真、図２
は比較例１の顕微鏡写真の各概要図で、１は不溶の結晶
である。表１及び図１ならびに図２から、比較例１〜４
ではいずれも相互に共通した形状の結晶が認められるの
に対し、実施例１〜４の各インドメタシン外用剤には結
晶の存在が認められないこと、従って実施例１〜４では
インドメタシンが完全に溶解していることがわかる。

【００３７】念のため、顕微鏡観察により結晶の混在が
認められた比較例１〜４の各外用剤について、各製剤ご
とに、その結晶の存在を損はないように下記方法で結晶
を取り出し、精製したのちＫＢｒ法で赤外吸収スペクト
ルを測定した。同時に、日本薬局方インドメタシン標準
品についても、ＫＢｒ法で赤外吸収スペクトルを測定
し、参考とした。

【００３８】結晶の取出し方法：（１）比較例１の外
用液剤については、よく振り混ぜて、その液５０ｍｌを
遠沈管にとり、３０００ＲＰＭで２０分間遠心分離し
た。上澄液を捨て、沈殿を風乾したのち２５％エタノ−
ルから再結晶して精製した。

【００３９】（２）比較例２のエアゾ−ル剤について
は、缶の上部に微細な孔をあけて噴射剤をおだやかに揮
散させた。残った原液を取り出し、よく振り混ぜたの
ち、その５０ｍｌを遠沈管にとり、その後は比較例１と
同様にして精製した。

【００４０】（３）比較例３の坐剤については、坐剤
５０ｇを４５℃の温水１００ｍｌ中に入れて分散し、遠
沈管に分注して３０００ＲＰＭで２０分間遠心分離し
た。沈殿を集め、風乾したのち２５％エタノ−ルから再
結晶して精製した。

【００４１】（４）比較例４については、貼付剤の基
布面から膏体５０ｇを掻き取り、水２００ｍｌ中に入
れ、ＥＤＴＡを０．５ｇ加え、７０℃で３時間加温し
た。冷後、液中に酢酸を加えてＰＨ３．５としたのち、
遠沈管に分注して３０００ＲＰＭで２０分間遠心分離し
た。沈殿を集め、風乾したのち２５％エタノ−ルから再
結晶して精製した。

【００４２】図３〜６は、それぞれ比較例１〜４から前
記のようにして取り出した結晶の赤外吸収スペクトルで
あり、また図７は日本薬局方インドメタシン標準品の赤
外吸収スペクトルである。図３〜６のスペクトルはいず
れも図７のスペクトルに合致している。このことから、
比較例１〜４の各外用剤にはインドメタシンが不溶解の
まま結晶として混在していることがわかる。

【００４３】

【発明の効果】以上説明したように、この発明によれ
ば、インドメタシンは完全に溶解した状態で製剤中に含
有されているので、その経皮吸収性が確実に保証され
る。またインドメタシンが油性溶剤中に溶解しているた
め安定性が良く、しかも製造上加熱工程のある軟膏剤、
貼付剤等の外用剤にも容易に適用できるうえ、さらに例
えばエアゾ−ル剤等ではアルコ−ルの含有量を減じ冷涼
感を増すことができるなどの効果がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の外用剤の顕微鏡写真の概要図。

【図２】比較例１の外用剤の顕微鏡写真の概要図。

【図３】比較例１の外用剤に存在した結晶の赤外吸収ス
ペクトル。

【図４】比較例２の外用剤に存在した結晶の赤外吸収ス
ペクトル。

【図５】比較例３の外用剤に存在した結晶の赤外吸収ス
ペクトル。

【図６】比較例４の外用剤に存在した結晶の赤外吸収ス
ペクトル。

【図７】日本薬局方インドメタシン標準品の赤外吸収ス
ペクトル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/405 A61K 47/10 A61K 47/18 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】インドメタシンと、重量比でインドメタ
シンの０.１〜５倍の親油性第二級アミン及び／または
親油性第三級アミンと、ラウリルアルコール、ジメチル
オクタノール、オレイルアルコール、イソステアリルア
ルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデ
カノール、リモネンまたはハッカ油から選ばれる１種ま
たは２種以上の油性溶剤とを含有することを特徴とする
インドメタシン外用剤。
【請求項２】インドメタシンの含有量は、重量基準で
外用剤全量の０.１〜１０％であることを特徴とする請
求項１記載のインドメタシン。
【請求項３】親油アミンは、炭素数６〜３６の脂肪族
第二級または第三級アミンのうちの１種または２種以上
であることを特徴とする請求項１記載のインドメタシン
外用剤。