JP3226940B2 - 経皮投与製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は，トリエチレングリコー
ルに対する溶解度が相対的に高い薬物の経皮透過性に優
れた経皮投与製剤に関する。更に詳しくは，トリエチレ
ングリコールに対する溶解度が相対的に高い薬物と，ト
リエチレングコールと，テルペン類とを配合した経皮投
与製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】経皮治療システム（Transdermal Therap
eutic System；ＴＴＳ）は，薬動力学あるいはドラッグ
デリバリーシステムの思想と製剤技術の進歩とを背景に
経皮投与による全身治療を可能にする技術として提案さ
れ，投薬や投薬中止の簡便さ，効力の持続性，副作用発
現の軽減，肝臓内初回通過による不活化の回避などの利
点から種々の薬物で試みられており，スコポラミン，ニ
トログリセリン，クロニジン，硝酸イソソルビットでは
既に上市されている。

【０００３】一般に動物の表皮組織は異物の侵入を阻止
するバリアー機構を備えており，薬物の経皮吸収は使用
される薬物，基剤，皮膚の三者間の相互作用によって定
まってくることはよく知られている。従って，ＴＴＳの
製剤設計は，用いられる薬物の経皮吸収に関する幾つか
の諸問題を解決して達成されるが，中でも経皮吸収の律
速段階である角質層透過過程の薬物の透過速度を高める
こと，この高められた薬物の経皮透過性をそこなうこと
なく系としてまとめ上げることが的確な投与コントロー
ル下で的確な薬効を発現させる上で肝要である。また，
筋肉組織への直接の作用を目的とした経皮投与製剤の場
合には，皮下脂肪層の透過性に配慮することも肝要であ
る。

【０００４】従来，特定のテルペンが特定の薬物の経皮
吸収促進剤となしうることは公知である。中でも，ハッ
カ油がフルルビプロフェンの経皮吸収を高めることが特
開昭６３−２２７５２４号公報に示されている。同様の
ことは特開昭６４−４０４２０号公報にも例示されてい
る。また，メントールがジクロフェナックナトリウムの
経皮吸収促進剤の一つとして使用しうることも報告され
ている（日本薬剤学会第５年会講演要旨集第６２−６３
頁，１９８９年９月２６日）。

【０００５】また，リナロール，ファルネソールなどの
テルペンアルコールやセスキテルペンアルコールなどの
特定のテルペンと，低級アルコールと，水との組成物が
種々の薬物の経皮吸収を高め，製剤化を可能にする組合
せであることも知られている（特開昭６１ー２４９９３
４号公報）。永井らはインドメタシン，ケトプロフェン
やジクロフェナックナトリウムの経皮吸収促進剤として
種々のテルペンについて検討しており，そのビヒクルと
してエタノールの含水ゲルを用いている［DrugDesign a
nd Delivery, ４，３１３（１９８９），日本薬学会第
１０９年会講演要旨集，第１３１頁（１９８９），第１
６回，Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact.
Mater., 第１８１−１８２頁（１９８９），前記日本
薬剤学会第５年会講演要旨集］。

【０００６】さらに，特定のインドメタシンやジアゼパ
ムにあっては，ｐ−メンタン，α−テルピネン，ピネ
ン，ミルセンの特定のテルペンと，低級アルコール，グ
リコール類およびピロリドン類の溶解剤とを配合した外
皮投与用組成物がこれらの薬剤の経皮吸収を高めること
が，特開昭６３−２２５３１６号公報に開示されてい
る。このグリコール類としては，プロピレングリコー
ル，エチレングリコールなどの如きアルキレングリコー
ル（アルキレン部分は炭素数２または３のものが好まし
い）が好適なものであると例示されている。

【０００７】また，特開平１−１８６８２４号公報には
特定の天然精油と，親水性溶媒とを特定配合比で含有す
る外皮投与用組成物がケトプロフェンやロラゼパムなど
の経皮吸収を高めるものであり，この親水性溶媒として
はメタノール，エタノール，ｎ−プロパノール，イソプ
ロパノール，プロピレングリコール，エチレングリコー
ル，ヘキシレングリコール，グリセリン，ポリエチレン
グリコールが列挙され，エタノールが特に好ましいと説
示している。

【０００８】さらに，Barry らは，５−フルオロウラシ
ルの皮膚透過性に及ぼすテルペン類それ自体及びこれら
にプロピレングリコール（ＰＧ）とを組合せたときの影
響などを検討し，特にＰＧと組合せると相乗的透過促進
効果を示したと報告している［第１６回，Proceed. Int
ern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 第３３−
３４頁（１９８９）］。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】テルペン類は，他の優
れた合成経皮吸収促進剤よりも刺激性が少なく，安全性
の高い経皮吸収促進剤となりうる可能性がある（前記永
井らの発表）が，ビヒクルのないそれ単独の製剤では実
用上の経皮吸収促進効果を示すまでには至っていない。
従って，前記した特開昭６３−２２７５２４号や同６４
−４０４２０号に限らず，スイス特許公開第６４１３４
６号や英国特許公開第２１３３６９０号などに開示され
た特定のテルペン類による特定薬物の経皮吸収促進効果
あるいは特開平１−２２８９２０号に開示された特定構
造のテルペンによる経皮吸収促進効果もビヒクルのない
製剤では充分とはいえない。

【００１０】一方，特定テルペンについてエイゾン（ネ
ルソン社の商品名），ＤＭＳＯなど他の経皮吸収促進剤
とを組合せて吸収促進能を高めようとする試みもなされ
ている（特開昭６１−３３１２９号，特開昭６０−６９
０１５号や特開昭６１−１２９１４０号）が，薬物や基
剤の種類によってはテルペン類による吸収促進能を低下
させる場合がある。

【００１１】従って，専ら前記の含水エタノールや経皮
吸収促進能を高める共溶媒としてのプロピレングリコー
ルが，経皮吸収促進能を有効に発揮させて，かつ製剤化
を可能にするビヒクルとして採用されているのが実状で
ある。

【００１２】しかしながら，前記永井らとBarry らの報
告に見られる如く，薬物やビヒクルの相違によるテルペ
ンの種類によって透過促進能が全く異なってくる。ま
た，含水エタノールでは適用できる薬物が限定されるば
かりでなく，溶解性に劣る場合が多く，また経皮吸収促
進能を充分に発揮するまでには至っておらず，実用的Ｔ
ＴＳの製剤を設計する上で充分とはいえなかった。

【００１３】また，プロピレングリコールにおいても，
薬物によっては溶解能が不十分なため，経皮投与製剤に
はプロピレングリコールを多量に用いる必要があった。
しかし，これを多量に用いては経皮投与製剤殊にＴＴＳ
の製剤は，経時的に不安定になり系としてまとめること
が困難であるばかりでなく，プロピレングリコールは皮
膚刺激性が強く安全性の面においても問題があった。

【００１４】

【課題を解決するための手段】このような技術水準下，
安全性の高いテルペン類が有する薬物の経皮吸収促進能
を有効に発揮させ，経時的に安定で，安全性に優れ，か
つ投与コントロールが可能なＴＴＳの系としてまとめう
る製剤の開発を目的として鋭意研究したところ，プロピ
レングリコールに代え当該ＴＴＳの製剤あるいは従来の
貼付剤の分野で汎用されている１，３−ブチレングリコ
ール（ブタンジオール）を用いてはテルペン類の経皮吸
収促進効果をプロピレングリコールを用いたときよりむ
しろ減弱させることを確認した。

【００１５】さらに鋭意研究の結果，意外にもトリエチ
レングリコールが，テルペン類による経皮吸収促進能
を，プロピレングリコールと同等又はそれ以上の割合で
相乗的に高めるばかりでなく，プロピレングリコールよ
りも経時的安定性や安全性に優れており，この性質がト
リエチルグリコールに対する溶解度がプロピレングリコ
ールや１，３−ブチレングリコールの汎用グリコールに
比較して相対的に高い薬物に共通しており，かつ非水系
は勿論ＴＴＳ製剤とするための含水系においても有効な
ビヒクルであることを知見して本発明を完成させるに至
った。

【００１６】すなわち，本発明はトリエチレングリコー
ルに対する溶解度が相対的に高い薬物と，トリエチレン
グリコールとテルペン類とを配合したことを特徴とする
経皮投与製剤を構成とし，その提供を目的とするもので
ある。トリエチレングリコールは，他の多価アルコール
と同様特定薬物の溶解剤となりうること，ミノキシジル
などの経皮投与製剤に配合されることは既に公知であ
る。

【００１７】しかし，テルペン類の吸収促進能を発揮さ
せるビヒクルとしては前記のとおりグリコール類との一
般的記載のある特許文献はあるものの例示も具体例も示
されてはいない。また，経皮投与製剤の分野において汎
用されているプロピレングリコールや１，３−ブチレン
グリコールなどに比較して薬物溶解性が顕著に優れてい
るばかりでなく，経時的に安定で安全性が高く，またプ
ロピレングリコールと同等又はそれ以上で，１，３−ブ
チレングリコールよりも顕著にテルペン類による吸収促
進能を相乗的に高めるビヒクルとして有用であったこと
は全く予想外のことであった。

【００１８】なお，本発明組成物の経皮吸収促進効果に
ついては骨格筋弛緩剤であるダントロレンナトリウム，
非ステロイド系抗炎症剤であるインドメタシン，ケトプ
ロフェンで確認された。

【００１９】ダントロレンナトリウムは，他の多くの末
梢性筋弛緩剤と異なり，神経系を介さずに直接骨格の興
奮収縮連関期のカルシウム遊離を阻害することにより筋
弛緩作用を発現する薬剤であり，既に使用に供されてい
る。しかし，現在の投与経路は経口あるいは注射であ
り，薬剤の作用が患部以外の全身に及ぶことから，種々
の副作用が報告されている。従って，局所性筋緊張疾患
に対しては全身的投与は好ましくなく，主として薬剤が
疾患部位である筋肉内に移行するようにしたＴＴＳの製
剤開発が要望されていた。しかしながらダントロレンナ
トリウムは極めて皮膚吸収が悪く，ＴＴＳの製剤開発に
当たって，ダントロレンナトリウムの皮膚透過性を大巾
に改善するための経皮吸収促進剤と経皮投与系に適した
基剤との組成物を開発する必要があった。

【００２０】なお，このダントロレンナトリウムとハッ
カ油などのテルペンとトリエチレングリコールとの系に
さらに前記エイゾン（ネルソン社の商品名）を配合する
ときは，ダントロレンナトリウムの経皮透過性をむしろ
減弱させることが確認されている。

【００２１】また，非ステロイド系抗炎症剤については
多くの公知文献に見られる如く，副作用を軽減する全身
治療目的のＴＴＳ製剤化が要望されているものである。

【００２２】以下，本発明の経皮投与製剤につき詳述す
る。本発明において，トリエチレングリコールに対する
溶解度が相対的に高い薬物とは，本発明の組成によって
ＴＴＳの利点を利用する経皮投与製剤化の目的が達成す
るものであって，トリエチレングリコールに実用的溶解
性を示す薬物であり，当該経皮投与製剤の分野において
汎用されているグリコール類であるプロピレングリコー
ルや１，３−ブチレングリコールと比較して溶解度が高
いものをいう。

【００２３】具体的にはプロピレングリコール及び１，
３−ブチレングリコールに対する溶解度に比較して，ト
リエチレングリコールに対する溶解度が１．５倍以上，
好ましくは２倍以上のものをいう。なお，薬物はその治
療目的が局所的であると全身的であるとを問わない。か
かる性質を有する薬物としては，前記ダントロレンナト
リウム，インドメタシン，ケトプロフェン，ジクロフェ
ナックナトリウム，フルルビプロフェンなどが挙げられ
るが，これらのものに限定されない。なお，フマル酸ケ
トチフェンやアテノロールのトリエチレングリコールに
対する溶解度はプロピレングリコールのそれよりも劣っ
ており，従ってＴＴＳ製剤化に不向きであることを確認
している。

【００２４】これらの薬物は，この系の作用効果を損な
わない範囲内で他の薬剤との合剤とすることを妨げるも
のではない。薬物の使用量は膏体全量に対し０．１〜１
０重量％，好ましくは０．２〜５重量％であり，これに
よりＴＴＳ製剤としての的確な薬効をコントロール下に
発揮させることができる。

【００２５】また，本発明においてテルペン類とは，ト
リエチレングリコールの系の中でトリエチレングリコー
ルに対する溶解度が相対的に高い薬物の経皮吸収促進能
を示すテルペン類であれば特に制限はない。このような
性質を示すテルペン類としてはモノテルペンアルコー
ル，セスキテルペンアルコール，酸素原子を含まない分
子式（Ｃ₅ Ｈ₈ ）を有するテルペンやこれらのテルペン
を含む天然精油が挙げられる。

【００２６】モノテルペンアルコールとしては，具体的
には例えばシトロネロール，ゲラニオール，ネロール，
リナロール，メントール，テルピオール，カルベオー
ル，ツイルアルコール，ピノカンフェオール，β−フェ
ンチルアルコール，シネオール，ジメチルオクタノー
ル，ヒドロキシシトロネロール，テトラヒドロリナロー
ル，ムゴール，ミルセノールやこれらの光学異性体など
の立体異性体が，

【００２７】セスキテルペンアルコールとしては具体的
には例えばファルネソール，ネロリドール，ランセオー
ル，サンタロール，イソプレゴール，ノボール，ボルニ
ルメトキシシクロヘキサノール，ベチベノールやこれら
の光学異性体などの立体異性体が，

【００２８】酸素原子を含まない分子式（Ｃ₅ Ｈ₈ ）_n
を有するテルペンとしては，ｎが１の半テルペン，ｎが
２のテルペン，ｎが３のセスキテルペン，ｎが４のジテ
ルペン，ｎが５のセスターテルペン，ｎが６のトリテル
ペン，ｎが８以上のポリテルペンなどが挙げられ，具体
的には例えば非環式のミルセン，オシメン，単環式のリ
モネン，テルピノレン，フェランドレン，テルピネン，
シルベストレン，オスマン，二環式のツェン，サビネ
ン，カレン，α−ピネン，フェンチェン，カンフェル，
サンテン，更にＣ₁₅以上のものとしてビサボレン，ジン
ギベレン，クルクメン，カジネン，α−セリネン，α−
チャミグレン，カンフィレン，サンタレン，α−カンホ
レン，リミュエン，カウレン，フィログラデンなどが挙
げられる。

【００２９】また，天然精油としては，ベイ油，レモン
葉油，ホップ油，メボウキ油，ゴシュヒ果実油，橙皮
油，ミカン油，夏ミカン油，オレンジ油，ハッカ油，針
葉油，ショウノウ油，サンショウ油，コリアンダー油，
マニラ エレミ油，ジンジャグラス油，ユーカリ油，水
茴香油，ヘノボシ油，コエンドロ油，樟午油，キンモク
セイ油，サビナ油，テレビン油，扁柏油，橙花油，シベ
リア針葉油，オガルカヤ油，吉草油，白檀油，マルバハ
ッカ精油，ミルラ精油，レモン油，ショウガ根茎精油，
ウコン精油，杉油，ヒノキ油，セレリー種子精油，タイ
ワンヒノキ油，五味子精油，チョウジ油，ケイ皮油，ゼ
ラニウム油，ラベンダー油，ローズマリー油，ペッパー
油，イランイラン油，カナンガ油，シソ油，パンチュリ
油，ベチバー油，スペアミント油，アニス油などが挙げ
られる。

【００３０】これらのテルペン類は単独であるいは混合
して用いてもよい。これらのテルペン類の中でも，ハッ
カ油，オレンジ油，テレビン油，やｌ−メントールが特
に優れており，とりわけ従来テルペン類の中でも優れて
いると認められているリモネンやそれを９０％以上含ん
でいるオレンジ油よりもハッカ油やｌ−メントールが顕
著に優れており，これらのものが至適なものとして挙げ
られる。テルペン類の使用量は，その種類によっても異
なるが製剤全体に対し０．１〜２０重量％，特に０．５
〜１５重量％が有利である。

【００３１】トリエチレングリコールの使用量は薬物や
他の基剤や溶媒などとの組合せによっても異なるが，薬
物を溶解して本発明発明の目的を達成する量であり，製
剤全体に対し１〜９８重量％，とりわけできるだけ少量
でこの経皮投与製剤の系で薬物を溶解しうるのが好まし
く，液剤では５〜７０重量％，貼付剤などでは２〜５０
重量％が好適である。また，脂肪層の透過促進を目的と
してエタノールまたはイソプロパノールを配合する時
は，トリエチレングリコールの使用量は液剤で１〜２０
重量％が好適である。

【００３２】本発明にいう経皮投与製剤は，ＴＴＳの製
剤形態としての貼付剤が最も好適であるが，経皮吸収促
進効果に優れた安全性の高い皮膚適用製剤としての有用
性を備えており，従来の貼付剤，ゲル軟膏などを含む軟
膏，乳剤や液剤などの経皮投与製剤であってもよい。

【００３３】ＴＴＳの製剤形態としての貼付剤は，通常
支持体と，薬物を放出しうる態様の感圧接着剤層（薬物
を感圧接着剤層に混和する場合，層を分ける場合，特殊
な形態の薬剤放出部を含む場合などがある），及びこの
感圧接着剤層を保護する剥離フィルムからなっている。
簡略化のために，薬剤混和型感圧接着剤層の貼付剤につ
いて説明すれば，感圧接着剤層には，治療目的とするト
リエチレングリコールに対する溶解度が相対的に高い薬
剤，トリエチレングリコール及びテルペン類と，他の貼
付基剤とを混和し，膏体とする。

【００３４】貼付基剤は，薬物を均質に混和可能で，常
温で感圧接着性があり，貼付した際薬物が放出され，か
つ本発明組成物により促進される薬物の経皮吸収を損な
わずに経時的に安定して系としてまとめ上げうる基剤で
あればよく，本発明組成物の作用を減殺する基剤以外の
全ての一般用貼付基剤が挙げられる。

【００３５】粘着成分としては，具体的には天然ゴム，
スチレン−ブタジェンゴム（ＳＢＲ），ポリイソプレン
ゴム，ポリイソブチレンゴム，スチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ），スチレン−ブタ
ジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ），シリコ
ンゴム（オルガノポリシロキサンゴム），（メタ）アク
リル酸−（メタ）アクリル酸エステル共重合体などのア
クリル系共重合体等の天然又は合成ゴムなどが，またア
クリル酸デンプンなど高吸水性高分子やポリアクリル酸
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ），カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ），
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ），ポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ），メチルビニルエーテル無水マレイン酸共
重合体，アルギン酸ナトリウム，アルギン酸プロピレン
グリコールエステル，ペクチン，ザンタンガム，キサン
タンガム，ローカストビーンガム，グアーガム，アラビ
アノガラクタン，ヒアルロン酸ナトリウムなどの親水性
高分子が挙げられる。

【００３６】ゴムなどは，ラテックスエマルジョンとし
て使用しうる。また，これらの粘着成分，高吸水性高分
子や親水性高分子は適宜組合せて用いることができる。
これらに必要により加えられる成分としては，ゼラチン
などの泥状化剤；カオリン，ベントナイト，酸化亜鉛，
酸化チタン，塩化カルシウム，塩化亜鉛などの粉末賦形
剤；クィントン（商品名，日本ゼオン社），アルコン
（商品名，荒川化学社）などの石油樹脂，ロジン，水添
ロジン，エステルガムなどの樹脂等の粘着付与成分；ポ
リブテン，流動パラフィン，イソプロピルミリステート
の如き高級脂肪酸エステル類，シリコンオイルや各種植
物油等の軟化剤；グリセリルモノステアレートなどのグ
リセリル脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウレート（例えば日光ケミカルズ社：ＴＬ−１
０），ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート
（例えば日光ケミカルズ社：ＴＳ−１０）などのポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル，ソルビタンモ
ノステアレート（日光ケミカルズ社：ＳＳ−１０）など
のソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤；メチルパ
ラベン，エチルパラベン，プロピルパラベン，ブチルパ
ラベン，ソルビン酸，ソルビン酸の塩類，ブチルヒドロ
キシアニソール（ＢＨＡ），ジブチルヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ），ノルジヒドログアイアレチン酸，グアヤ
コールエステル類等の防腐乃至酸化（老化）防止剤；酢
酸，コハク酸，クエン酸，リンゴ酸，フマル酸，マレイ
ン酸，酒石酸などの有機酸等のｐＨ調整剤（それ自身貼
付基剤として有用な特性もある）；塩化アルミニウム，
硫酸アルミニウム，ミョウバン，アルミニウムアラント
イネート等の三価金属イオンを生成する塩などの収斂
剤：アルカリ土類金属塩などの保湿剤；着香料；薬剤の
溶剤；水などが挙げられる。

【００３７】本発明のトリエチレングリコールは，吸収
促進を高める溶解剤として作用する他それ自身保湿効果
を発揮するが，本発明の目的を損なわない範囲内で他の
多価アルコール例えばマンニトール，ソルビトール，グ
リセリン ジグリセリン，トリグリセリンなどを保湿剤
として，また薬物を溶解する他の溶媒例えばダントロレ
ンナトリウムにおいては Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン，エタノール，イソプロパノール，ベンジルアルコー
ル，フェネチルアルコール，マクロゴールや前記保湿剤
としても作用するグリセリン類などを加えることを妨げ
るものではない。

【００３８】なお，本発明においては，エタノールおよ
びイソプロパノールが，薬剤の皮下脂肪層の透過を促進
する作用を有していることを確認している。したがっ
て，局所の筋肉部位で薬効を発現することを目的とする
経皮剤の場合，エタノールおよび／またはイソプロパノ
ールの配合により，治療効果を一層高めることができ
る。

【００３９】また，テルペン類が最も好ましい経皮吸収
促進剤ではあるが，エイゾン（商品名，ネルソン社）の
ように本発明組成物の経皮吸収を低下させるものでなけ
れば，好ましくは経皮吸収を相加または相乗的に促進す
るものであれば，他の経皮吸収促進剤を使用することは
可能である。そのような経皮吸収促進剤としてはジエチ
ルセバケート，アジピン酸ジイソプロピルなどの二塩基
酸ジエチルやミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エ
ステルなどが挙げられる。

【００４０】これらの基剤の使用量は，薬剤，トリエチ
レングリコール，テルペン類の使用量や基剤の種類，本
発明の作用効果を考慮して定められるが，製剤（この場
合膏体）全体に対し約３０〜９７重量％，好ましくは６
０〜９２重量％である。もちろんパップ剤などの含水系
貼付剤と，テープ剤などの貼付剤とでは基剤の種類や使
用量が大巾に異なることはいうまでもない。また，ＴＴ
Ｓの製剤の貼付系としては含水系のものが有利である。

【００４１】本発明貼付剤を製造するには，薬物，トリ
エチレングリコール，テルペン類，その他基剤の各成分
を均一に練合し，練合物を支持体に展延し，必要により
乾燥し，剥離フィルムを貼合し，適宜の大きさに裁断
し，包装する。均一な膏体の調製を容易にするため用い
られる薬剤，基剤，経皮吸収促進組成物の各成分の物理
化学的性状を考慮して，その添加練合順序を適宜設定
し，あるいは加温，超音波処理することは自由である。

【００４２】パップ剤あるいはテープ製剤をエマルジョ
ン法で製造するに際して，粘着成分のゴム類などは予め
ラテックスエマルジョンとして調製し，添加練合するこ
とができる。展延は，製造された膏体を支持体あるいは
剥離フィルムに適宜の温度を保持するかあるいは加熱し
て所定の厚さに均一に塗布するなど常法に従って行なわ
れる。乾燥は，溶媒法，あるいはエマルジョン法によっ
て含水量の少いテープ製剤などを製造する際に行なわ
れ，溶媒あるいは水を揮散させる。次いで膏体を支持体
に展延したときはその膏体上に剥離フィルムを貼合し，
膏体を剥離フィルム上に展延したときは，展延膏体上に
支持体を貼合する。

【００４３】支持体は布，不織布，プラスチックフィル
ムなどが用いられ，殊にネルや不織布が好ましい。ま
た，剥離フィルムは剥離処理を施したセロファンやポリ
エチレンフィルムなどのプラスチックフィルムが好適に
用いられる。他の外用剤，例えばマクロゴール等を基剤
とする軟膏，カルボキシビニルポリマーを基剤とするゲ
ル剤（ヒドロゲルあるいは親水性ゲル軟膏），水，油性
成分，乳化剤を基剤とする乳剤や液剤も，常法に従って
製剤化することができる。

【００４４】例えば，液剤は，トリエチレングリコール
に対する溶解度が相対的に高い薬物とテルペン類と，必
要に応じて加えられる他の薬剤や基剤とを，トリエチレ
ングリコール又はこれに他の溶媒を加えたもので溶解
し，好ましくはさらに脂肪層透過促進剤であるエタノー
ルやイソプロパノールを加えて均一に溶解して調製す
る。これを外用液剤容器に所定量毎分注して包装する。

【００４５】

【発明の効果】本発明の経皮投与製剤はトリエチレング
リコールに対する溶解度が相対的に高い薬物の経皮透過
性に優れ，実用的ＴＴＳの製剤化を可能にするものであ
り，ＴＴＳの製剤として的確な投与コントロール下で的
確な薬効を発現させるのに必要な薬物の体内吸収を達成
するものとして有用である。また，本発明の組成物は従
前の貼付剤，ゲル軟膏などの軟膏，乳剤，液剤などの経
皮吸収性に優れた経皮投与製剤としても有用である。

【００４６】殊に本発明のテルペン類を経皮吸収促進剤
とする経皮投与製剤は従来公知のプロピレングリコール
よりも溶解性，安全性に優れている。

【００４７】また，テルペン類のうち，ハッカ油やｌ−
メントールを用いるときは，従来最も優れたテルペン類
のうちの一つとして認識されていたリモネンやそれを９
０％以上含んでいるオレンジ油より優れた経皮透過性を
示したことは，全く予想外のことであった。また，エタ
ノールやイソプロパノールなどを使用する時は，真皮層
下の脂肪層を透過する性質に優れ，筋肉への送達を目的
とする経皮投与製剤とする上で極めて有用である。本発
明のかかる作用効果は以下の試験法で確認されたもので
ある。

【００４８】試験例 １． トリエチレングリコールに対する各薬物の溶解度試験− ［試験方法］トリエチレングリコール（ＴＥＧ）を約５
ｍｌ採り，この液に各薬物を過剰となるように溶解させ
た（超音波分散及び加温処理）後，室温まで放冷し，過
剰量を析出させた。次に遠心分離処理を行い，更に上澄
液はフィルター濾過を行った。得られた濾液についてモ
ル吸光度法にて溶解度を算出した。 ［結果］ 溶解度（ｍｇ／ｍｌ）

【００４９】

【表１】

【００５０】試験例 ２．経皮吸収試験として In-vit
ro 実験にて評価を行った。薬物はインドメタシン及び
ケトプロフェンを用いた。またＴＥＧ／テルペン類系溶
液におけるテルペン類の一例としてハッカ油を用いた。 ［ドナー側溶液組成］

【００５１】

【表２】

【００５２】［試験方法］ウィスター，系雄性ラット
（７週令，体重１９０〜２１０ｇ）の腹部に剪毛処理を
施し，同部位の皮膚を直径２ｃｍにて裁断し，この皮膚
を２チャンバー型拡散セルに装着した。ドナー側にＴＥ
Ｇ／ハッカ油（５％）および対照としてＴＥＧのみを溶
媒とする薬物溶液（上記溶液組成参照）を，またアクセ
プター側にリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を注入し，アク
セプター側より定時毎にサンプルを採取した。得られた
サンプル中の薬物含有量は，液体クロマトグラフ法によ
り定量を行った。 ［結果］ ２−１）インドメタシン

【００５３】

【表３】

【００５４】２−２）ケトプロフェン

【００５５】

【表４】

【００５６】試験例 ３．試験例２と同様な試験方法で
ダントロレンナトリウム（ＤＮ）／各種テルペン／ＴＥ
Ｇ液剤の皮膚透過量を測定した。テルペン類としてハッ
カ油，オレンジ油，テレビン油及びｌ−メントールの吸
収促進効果を，含水系において評価を行った。 ［液の処方］

【００５７】

【表５】

【００５８】［結果］ＤＮの単位面積当たりの累積透過
量，Flux 及びLag timeを示す。

【００５９】

【表６】

【００６０】

【表７】

【００６１】試験例 ４．試験例２と同様な試験方法で
ＤＮ／ハッカ油／ＴＥＧからなる実施例１４および実施
例１５で得られたＰＶＡゲルの皮膚透過量を測定した。
なお，対照としては実施例１５の成分処方において，ハ
ッカ油に代えエイゾン（商品名，ネルソン）１０％を用
い，実施例１５の方法で得たゲルを用いた。 ［結果］ＤＮの単位面積当りの累積透過量，Flux，Lag
timeは以下の通りである。

【００６２】

【表８】

【００６３】

【表９】

【００６４】試験例 ５．ダントロレンナトリウム／ハ
ッカ油／ＴＥＧ／アルコール類から成る下記成分処方の
試験法を用い，脂肪層込みのブタ皮膚透過性を評価し
た。

【００６５】

【表１０】

【００６６】なお，試験液の調製は，各成分を約６０℃
で加熱溶解し，これに精製水１０ｇを混合し超音波にて
均一に分散して行ったものである。 ［試験方法］冷凍保存した生後２ケ月のブタ皮膚（ＬＷ
Ｄ，雄または雌）の腹部皮膚（約２ｍｍの厚さの皮下組
織込みの皮膚）を用時解凍し，これをフランツ型拡散セ
ルに装着した。ドナー側に試験液を，またアクセプター
側に等張化１０ｍＭのリン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ
４．５）を注入し，アクセプター側より定時的にサンプ
ルを採取した。得られたサンプル中の薬物皮膚透過量を
液体クロマトグラフ法により求めた。 ［結果］

【００６７】

【表１１】

【００６８】［総括］以上の結果，試験例１によれば，
実験に供した薬物のインドメタシン，ケトプロフェン，
フルルビプロフェン，ジクロフェナックナトリウムやダ
ントロレンナトリウムは，当該経皮投与製剤の分野にお
いて保湿，溶解補助剤として汎用され，またテルペン類
の経皮吸収性を相乗的に高めるビヒクルとしても公知の
プロピレングリコールや同様に汎用されている１，３−
ブチレングリコールに比較して，トリエチレングリコー
ルの方が遥かに高い薬物溶解性を示すことは明らかであ
り，製剤化に好適であることが示された。

【００６９】また，試験例２の結果より明らかなよう
に，トリエチレングリコールに可溶なインドメタシンや
ケトプロフェンがハッカ油などのテルペン類を含まない
対照に比し，トリエチレングリコールをビヒクルとする
系において顕著な経皮透過性を示すものである。さら
に，試験例３によれば，実験に供したテルペン類はトリ
エチレングリコールと組合せた系においていずれも優れ
た薬物の経皮透過性を示すが，中でもハッカ油やｌ−メ
ントールが顕著な透過性を示すことが明らかである。

【００７０】またさらに，試験例４の結果は，従来優れ
た経皮吸収促進剤として公知のエイゾン（商品名，ネル
ソン社）よりも，トリエチレングリコールを加えたＰＶ
Ａゲル製剤の系においてハッカ油の方が優れた経皮透過
性を示すことは明らかである。なお，エイゾンとテルペ
ン類とを配合すると，ダントロレンナトリウムの経皮透
過性をむしろ低下させることが確認された。また，高吸
水性高分子，ソルビトールなどの糖アルコールを基剤と
して用いると系のまとまりに良くなることも確認され
た。つぎに，試験例５の結果から検討すると，エタノー
ル，イソプロパノールを配合する場合は，皮下組織込み
の皮膚について，薬物透過性が著しく増大する。この知
見は，ＤＮのように筋肉部位で薬効を発現する薬物（筋
弛緩剤，筋肉増強剤など）の経皮投与剤の処方設計に際
して有用である。

【００７１】

【実施例】以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説
明する。実施例は，下表に示される成分処方からなる本
発明経皮投与製剤について説明したものである。

【００７２】

【表１２】

【００７３】

【表１３】

【００７４】

【表１４】

【００７５】実施例１． （天然ゴムパップ基剤，イン
ドメタシン） ゼラチン５．０部及びメトキシエチレン無水マレイン酸
共重合体１．５部を精製水適量に加え，加温して溶解し
た後，カオリン２０．０部及び酸化亜鉛０．５部を加え
て混和する。これにポリアクリル酸ナトリウム２．５
部，カルボキシメチルセルロースナトリウム１．０部及
び濃グリセリン１５．０部の混和物をかき混ぜながら注
ぎ込み，混和物Ａとする。別にポリブテン５．０部，流
動パラフィン７．０部及び非イオン性界面活性剤１．０
部を加温して溶かし，これにインドメタシン１．０部を
トリエチレングリコール１０．０部及びテレビン油１
０．０部の混合物に溶解した溶液を加え，更に天然ゴム
ラテックス７．０部を加えて，混和物Ｂとする。混和物
Ａに混和物Ｂを加えて，均等に混和し膏体とし，これを
不織布に均一な厚さで塗布し，塗布面にプラスチックフ
ィルムを貼り合わせ適当な大きさに裁断してパップ剤を
得る。 実施例２．についても同様。

【００７６】実施例３．（水溶性高分子パップ基剤，ダ
ントロレンナトリウム） ポリアクリル酸ナトリウム４．０部，メトキシエチレン
無水マレイン酸共重合体１．０部，カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム１．０部，ゼラチン２．０部，濃グ
リセリン１０．０部，Ｄ−ソルビトール液３０．０部，
カオリン１５．０部，アルミニウム化合物１．０部及び
精製水適量を５０℃で溶解及び練合して水溶性高分子か
らなる膏体を調製する。これに有効成分としてダントロ
レンナトリウム２．０部をトリエチレングリコール１
０．０部に溶解し，ハッカ油５．０部を添加した溶液及
び非イオン性界面活性剤１．０部を加え，４０℃で撹拌
しながら混合物を調製して膏体とし，これを不織布に均
一な厚さで塗布し，塗布面にプラスチックフィルムを貼
り合わせ適当な大きさに裁断してパップ剤を得る。 実施例４．〜６．についても同様。

【００７７】実施例７．（ゴム系プラスター基剤，ジク
ロフェナックナトリウム） ポリブテン１８．０部，テルペン樹脂２８．５部及び流
動パラフィン５．０部を加温して溶解した後，有効成分
としてジクロフェナックナトリウム１．０部をトリエチ
レングリコール１０．０部及びオレンジ油１０．０の混
合物に溶解した溶液を，ジブチルヒドロキシトルエン
０．５部と共に加えて混和する。これに合成ゴムＳＢＲ
ラテックス１７．０部（固形分）及び天然ゴムラテック
ス１０．０部（固形分）を加えて均等に混和して膏体と
し，これを剥離ライナー上に塗布し，温風にて乾燥し
た。これに不織布またはプラスチックフィルムを貼り合
わせて転写してプラスターを得る。

【００７８】実施例８．（アクリル系プラスター基剤，
ダントロレンナトリウム） メタアクリル酸・アクリル酸ブチルコポリマー８２．５
部（固形分）に有効成分としてダントロレンナトリウム
２．０部をトリエチレングリコール１０．０部に溶解
し，ハッカ油５．０部を添加した溶液をジブチルヒドロ
キシトルエン０．５部と共に加えて均等に混和して膏体
とし，これを剥離ライナー上に塗布し温風にて乾燥し
た。これにプラスチックフィルムを貼り合わせて転写し
てプラスターを得る。 実施例９．〜１１．についても同様。

【００７９】実施例１３．（ＳＩＳ系プラスター基剤，
ケトプロフェン） スチレン・イソプレン・スチレン共重合体２２．０部，
流動パラフィン４０．２部及びテルペン樹脂２７．５部
をＮ₂ ガス気流中１３０〜１７０℃で加熱溶解した後こ
の溶融物を冷却した。この溶融物に有効成分としてケト
プロフェン０．３部をトリエチレングリコール５．０部
に溶解し，この溶液にｌ−メントール５．０部を溶解さ
せたものを加えて均一に混合して膏体とし，これをプラ
スチックフィルムに塗布してプラスターを得る。 実施例１２．についても同様。

【００８０】実施例１４．精製水にＰＶＡ，ＣａＣｌ
₂ ，ＺｎＣｌ₂ ，アクリル酸デンプン及びソルビトール
を加え加温溶解（１１０℃）後，室温まで放冷した後Ｄ
ＮのＴＥＧ溶液及びハッカ油を加え，−２０℃で１５時
間凍結して，ＰＶＡゲル剤を得た。 実施例１５．アクリル酸デンプン及びソルビトールを除
いた他は実施例１４と同様にしてＰＶＡゲル剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 齋藤 勝実 静岡県焼津市三ヶ名368−２ (72)発明者 沢井 義弘 富山県射水郡小杉町戸破後宝1203−１ 救急薬品工業株式会社内 (72)発明者 高柳 均 富山県射水郡小杉町戸破後宝1203−１ 救急薬品工業株式会社内 (72)発明者 摺出寺 一喜 富山県射水郡小杉町戸破後宝1203−１ 救急薬品工業株式会社内 (72)発明者 永田 清則 富山県射水郡小杉町戸破後宝1203−１ 救急薬品工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−152413（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−203613（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/10,47/46,9/70

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トリエチレングリコールに対する溶解度
   が１，３−ブチレングリコール及びプロピレングリコー
   ルに対する溶解度に比較して２倍以上の薬物であるダン
   トロレンナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェ
   ン、フルルビプロフェンまたはジクロフェナックナトリ
   ウムとトリエチレングリコールと、テルペン類とを配合
   したことを特徴とする経皮投与製剤。
2. 【請求項２】 膏体重量に対し、トリエチレングリコー
   ルに対する溶解度が１，３−ブチレングリコール及びプ
   ロピレングリコールに対する溶解度に比較して２倍以上
   の薬物０．１乃至１０重量％、トリエチレングリコール
   １乃至９８重量％、テルペン類０．１乃至２０重量％を
   配合してなる請求項１記載の経皮投与製剤。
3. 【請求項３】 トリエチレングリコールに対する溶解度
   が１，３−ブチレングリコール及びプロピレングリコー
   ルに対する溶解度に比較して２倍以上の薬物であるダン
   トロレンナトリウム、インドメタシン、ケトプロフェ
   ン、フルルビプロフェンまたはジクロフェナックナトリ
   ウムとトリエチレングリコールと、テルペン類と、エタ
   ノールおよび／またはイソプロパノールとを配合したこ
   とを特徴とする経皮投与製剤。
4. 【請求項４】 膏体重量に対し、トリエチレングリコー
   ルに対する溶解度が１，３−ブチレングリコール及びプ
   ロピレングリコールに対する溶解度に比較して２倍以上
   の薬物０．１乃至１０重量％、トリエチレングリコール
   １乃至２０重量％、テルペン類０．１乃至２０重量％、
   エタノールおよび／またはイソプロパノール１乃至２０
   重量％を配合してなる請求項３記載の経皮投与製剤。
5. 【請求項５】 テルペン類がハッカ油、メントール、オ
   レンジ油、テレピン油である請求項１、２、３又は４記
   載の経皮投与製剤。