KR20190049529A

KR20190049529A - 조성물

Info

Publication number: KR20190049529A
Application number: KR1020180129977A
Authority: KR
Inventors: 히로아키 고바야시
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2019-05-09
Also published as: TW201922240A; JP7260992B2; JP2019081755A; TWI825037B

Abstract

액상 또는 반고 형상의 조성물 중의, 인도메타신의 안정성을 개선하는 새로운 수단의 제공.
다음의 성분 (A) 및 (B) :
(A) 인도메타신 또는 그 염 ;
(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;
을 함유하는, 액상 또는 반고 형상의 조성물.

Description

조성물 {COMPOSITION}

본 발명은, 인도메타신을 함유하는 조성물 등에 관한 것이다.

인도메타신은, 비스테로이드성 소염 진통제 (NSAID) 의 일종으로 (비특허문헌 1), 우수한 소염 진통 효과를 발휘한다.

그 때문에, 외용 소염 진통제의 유효 성분으로서 널리 이용되고 있으며, 지금까지 변형성 관절증, 근육통, 외상 후의 종창·동통 등의 질환 및 증상의 소염·진통 등을 효능 효과로 하는 인도메타신을 사용한 외용제가 개발·출시되어 있다.

인도메타신을 외용 소염 진통제의 유효 성분으로서 이용하는 경우, 로션제, 겔제나 크림제 등의 도포제, 혹은 퍼프제, 테이프제 등의 첩부제와 같이, 액상 혹은 반고 (半固) 형상의 조성물로서 이용하는 것이, 환부의 형상에 따라 조성물을 유연하게 도포·첩부시켜, 조성물의 환부와의 확실한 접촉에 의해 지속적인 약물 흡수를 가능하게 하는 관점에서 바람직하다.

그러나, 인도메타신을 액상 또는 반고 형상의 조성물에 배합하는 경우, 시간 경과적으로 함량 저하 등이 발생하여, 안정성이 문제가 되는 것이 알려져 있다. 지금까지 이러한 안정성을 개선하는 수단으로서 여러 가지 수단이 제안되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 11 등).

그런데, 아르니카 등의 국화과 토끼 국화속의 식물이나 그 추출물에는 소염 작용이 있다고 여겨지고 있다. 그러나, 인도메타신과 조합하여 액상 또는 반고 형상의 조성물로 하는 것이나, 그로 인해 인도메타신의 안정성이 어떻게 될지에 대해서는 지금까지 일절 보고 등이 되어 있지 않다.

일본 공개특허공보 평05-255083호 일본 공개특허공보 평05-271077호 일본 공개특허공보 평05-286856호 일본 공개특허공보 평05-286857호 일본 공개특허공보 평08-113537호 일본 공개특허공보 평10-158165호 일본 공개특허공보 2000-72672호 일본 공개특허공보 2001-302502호 일본 공개특허공보 2002-29970호 일본 공개특허공보 2002-29971호 일본 공개특허공보 2002-145775호

제 17 개정 일본 약국방 해설서 주식회사 히로카와 서점 제 C-740 ∼ 745 페이지

따라서, 본 발명의 과제는, 액상 또는 반고 형상의 조성물 중의, 인도메타신의 안정성을 개선하는 새로운 수단을 제공하는 것이다.

그래서 본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 인도메타신 또는 그 염 (본 명세서에 있어서, 「성분 (A)」라고 칭하는 경우가 있다) 을 함유하는 액상 또는 반고 형상의 조성물에, 추가로 아르니카 팅크로 대표되는 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 (본 명세서에 있어서, 「성분 (B)」라고 칭하는 경우가 있다) 을 함유시킴으로써, 인도메타신의 시간 경과적인 함량 저하를 억제할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 다음의 성분 (A) 및 (B) :

(A) 인도메타신 또는 그 염 ;

(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;

을 함유하는, 액상 또는 반고 형상의 조성물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 다음의 성분 (A) :

(A) 인도메타신 또는 그 염 ;

을 함유하는 액상 또는 반고 형상의 조성물에, 다음의 성분 (B) :

(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;

을 함유시키는 공정을 포함하는, 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염의 안정화 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 액상 또는 반고 형상의 조성물 중의, 인도메타신의 시간 경과적인 함량 저하를 억제할 수 있다. 따라서, 안정성이 우수한, 인도메타신 또는 그 염을 함유하는 의약을 제공할 수 있다.

먼저, 「조성물」의 양태의 발명에 대하여 이하에 설명한다.

＜성분 (A)＞

본 발명에 있어서, 「인도메타신 또는 그 염」에는, 인도메타신 그 이외에, 인도메타신의 약학상 허용되는 염, 나아가서는 인도메타신이나 그 약학상 허용되는 염과 물이나 알코올 등과의 용매화물도 포함된다. 이것들은 공지된 화합물이며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 이외에, 시판되는 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 인도메타신 또는 그 염으로는, 인도메타신 (화학명 : [1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]아세트산) 이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염의 함유량은 특별히 한정되지 않고, 원하는 소염 진통 효과에 따라 적절히 검토하여 결정하면 된다. 본 발명에 있어서는, 인도메타신 또는 그 염을 조성물 전체 질량 (또한, 본 명세서에 있어서 「조성물 전체 질량」이란, 특히 퍼프제나 테이프제 등의 첩부제의 경우에는 고체 (膏體)) 전체 질량을, 에어졸제의 경우에는 분사제를 제외한 약액 전체 질량을 각각 의미한다) 에 대해, 인도메타신의 프리체 환산으로 0.1 ∼ 10 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 5 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 3 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

＜성분 (B)＞

본 발명에 있어서, 「토끼 국화속의 식물」이란, 국화과 토끼 국화속 (아르니카속) 에 속하는 식물체를 의미하며, 당해 속에 속하는 것이면 구체적인 종은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 이하의 학명의 식물 : 아르니카 몬타나 (Arnica montana) (아르니카), 아르니카 차미소니스 (Arnica chamissonis), 아르니카 풀겐스 (Arnica fulgens), 아르니카 코르디폴리아 (Arnica cordifolia) (환엽 아르니카), 아르니카 라티폴리아 (Arnica latifolia) (광엽 아르니카), 아르니카 롱지폴리아 (Arnica longifolia) (장엽 아르니카), 아르니카 사찰리넨시스 (Arnica sachalinensis) 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 아르니카로서, 단일한 종의 식물을 사용해도 되고, 복수의 상이한 종의 식물을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 있어서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 아르니카 몬타나 (Arnica montana) (아르니카) 를 사용하는 것이 바람직하다. 또, 본 발명에 있어서, 토끼 국화속의 식물의 사용 부위는 특별히 한정되지 않고, 그 전초 (全草) 혹은 일부 (꽃, 꽃봉오리, 잎, 줄기, 뿌리 등) 또는 그것들의 2 종 이상의 조합을 사용할 수 있다. 이 중에서도, 사용 부위로는 꽃이 바람직하다.

토끼 국화속의 식물은 필요에 따라 그 형태를 조절할 수 있고, 소편 (小片), 소괴 (小塊) 로 절단 혹은 분쇄, 또는 분말로 분쇄할 수 있다. 또, 조성물의 제조시의 취급의 편의 등을 고려하여, 토끼 국화속의 식물에 어떠한 추출 처리를 실시한 것 (본 명세서에 있어서 「토끼 국화속의 식물의 추출물」이라고 칭한다) 을 사용해도 된다.

또한, 「토끼 국화속의 식물의 추출물」에는, 추출 처리에 추가하여, 가열, 건조, 분쇄 등의 가공 처리를 실시한 것도 포함된다. 구체적으로는, 토끼 국화속의 식물을 필요에 따라 적당한 크기로 한 후에, 적당한 침출액 (추출 용매) 을 첨가하여 침출한 액이나, 당해 침출액을 농축한 액 (연조 엑기스, 팅크 등), 또한 이것들을 건조시킨 것 (건조 엑기스 등) 등도 본 발명의 「토끼 국화속의 식물의 추출물」에 포함된다.

토끼 국화속의 식물의 추출물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 제 17 개정 일본 약국방 제제 총칙의 「엑기스제」, 「침제·전제」, 「팅크제」, 「유동 엑기스제」의 항의 기재 등, 공지된 식물 추출물의 제조 방법을 참고로 하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 예를 들어, 토끼 국화속의 식물을 필요에 따라 절단, 가열, 건조, 분쇄하거나 한 후, 적당한 추출 용매를 첨가하여 추출을 실시함으로써 제조할 수 있다. 얻어진 추출물은, 필요에 따라 추가로 농축, 건조시키거나 해도 된다.

상기 추출 용매로는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류 ; 디에틸에테르 등의 에테르류 ; 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류 ; 아세트산에틸 등의 에스테르류 ; 아세토니트릴 등의 니트릴류 ; 펜탄, 헥산, 시클로펜탄, 시클로헥산 등의 알칸류 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로게노알칸류 ; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 ; 디메틸술폭사이드 ; 물 (열수를 포함한다) 등을 들 수 있다. 이것들은 각각 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 알코올류로는, 저급 1 가 알코올 (바람직하게는 탄소수 1 ∼ 6 의 1 가 알코올), 저급 다가 알코올 (바람직하게는 탄소수 2 ∼ 6 의 다가 알코올) 이 바람직하다.

추출 용매로는, 물, 에탄올 등의 저급 1 가 알코올, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등의 저급 다가 알코올 또는 이들 2 종 이상의 혼액이 바람직하고, 물, 저급 1 가 알코올 또는 이것들의 혼액이 보다 바람직하고, 물, 에탄올 또는 이것들의 혼액이 특히 바람직하다.

추출 조작은 특별히 한정되지 않고, 식물로부터의 추출 조작에 이용되는 공지된 방법을 적절히 채용할 수 있고, 구체적으로는 예를 들어, 추출 용매로의 침지 (냉침, 온침, 퍼컬레이션 등), 초임계 유체나 아임계 유체를 사용한 추출 등을 들 수 있다. 또한, 추출 효율을 올리기 위해, 교반이나 추출 용매 중에서 호모게나이저해도 된다.

추출 온도는 특별히 한정되지 않고, 사용하는 추출 용매, 추출 조작 등에 따라 상이하지만, 5 ℃ 정도 내지 추출 용매의 비점 이하의 온도로 하는 것이 바람직하다.

추출 시간은 특별히 한정되지 않고, 사용하는 추출 용매, 추출 조작 등에 따라 상이하지만, 1 시간 ∼ 14 일 정도로 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서, 「토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물」로는, 아르니카 (아르니카 몬타나 (Arnica montana)) 또는 그 추출물이 바람직하다. 아르니카의 추출물로는, 아르니카 팅크, 아르니카 엑기스를 들 수 있다. 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물로는, 아르니카 팅크 및 아르니카 엑기스 (연조 엑기스, 건조 엑기스) 에서 선택되는 1 종 이상의 아르니카의 추출물이 보다 바람직하고, 아르니카 팅크, 의약 부외품 원료 규격 2006 에 수재된 아르니카 엑기스가 더욱 바람직하고, 아르니카 팅크가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물로는, 시판품을 사용할 수 있고, 구체적인 시판품으로는 예를 들어, 아르니카 팅크 (알프스 약품 공업 (주)), 아르니카 엑기스 (마루젠 제약 (주)), 파르코렉스 아르니카 (이치마루 파르코스 (주)), 아르니카 엑기스, 아르니카 팅크 (이상, 니혼 분말 약품 (주)) 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에 있어서의 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물을 조성물 전체 질량에 대해, 0.001 ∼ 6 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.003 ∼ 4 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.005 ∼ 2 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또, 토끼 국화속의 식물의 추출물의 함유량을 원생약량으로 환산한 경우에는, 조성물 전체 질량에 대해 원생약 환산량으로 0.003 ∼ 1.5 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.007 ∼ 0.6 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.03 ∼ 0.3 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

특히, 토끼 국화속의 식물로서 아르니카를 사용하는 경우에 있어서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 조성물 전체 질량에 대해 아르니카 또는 그 추출물을 0.01 ∼ 5 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 3 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.2 ∼ 1 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 아르니카의 추출물의 함유량을 원생약량으로 환산한 경우에는, 조성물 전체 질량에 대해 원생약 환산량으로 0.01 ∼ 1 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 0.5 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.04 ∼ 0.2 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염과 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물의 함유비는 특별히 한정되지 않지만, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 인도메타신 또는 그 염을 그 프리체 환산으로 1 질량부에 대해, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물을 0.001 ∼ 6 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.003 ∼ 4 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.005 ∼ 2 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또, 토끼 국화속의 식물의 추출물의 함유량을 원생약량으로 환산한 경우에는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 인도메타신 또는 그 염을 그 프리체 환산으로 1 질량부에 대해, 토끼 국화속의 식물의 추출물을 원생약 환산량으로 0.003 ∼ 1.5 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.007 ∼ 0.6 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.01 ∼ 0.2 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

특히, 토끼 국화속의 식물로서 아르니카를 사용하는 경우에 있어서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 인도메타신 또는 그 염을 그 프리체 환산으로 1 질량부에 대해, 아르니카 또는 그 추출물을 0.01 ∼ 5 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 3 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 1 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 아르니카의 추출물의 함유량을 원생약량으로 환산한 경우에는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 인도메타신 또는 그 염을 그 프리체 환산으로 1 질량부에 대해, 아르니카의 추출물을 0.01 ∼ 1 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 0.5 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.04 ∼ 0.2 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

＜성분 (C)＞

본 발명에 있어서는, 인도메타신의 안정성을 더욱 개선시키는 관점에서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에, 추가로 멘톨 등의 테르펜류 (본 명세서에 있어서, 「성분 (C)」라고 칭하는 경우가 있다) 를 함유시키는 것이 바람직하다. 후기 시험예에 나타내는 바와 같이, 단독으로는 오히려 인도메타신의 안정성을 악화시키는 테르펜류가, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물과 조합한 경우에는 인도메타신의 안정성을 더욱 개선시키는 것이 분명해졌다. 또한, 외용 소염 진통제를 적용하는 환부는 염증에 의해 열이 나는 경우가 많아, 냉각감이나 청량감을 갖는 테르펜류를 조성물 중에 함유시키면 양호한 사용감이 얻어진다는 이점도 있다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에 임의로 배합될 수 있는 「테르펜류」란, 테르펜 탄화수소 이외에, 테르펜알코올, 테르펜알데히드, 테르펜케톤, 테르펜옥사이드, 테르펜락톤 등을 포함하는 총칭 (테르페노이드) 을 의미하며, 그 구조는 특별히 한정되는 것이 아니고, 모노테르펜, 세스퀴테르펜 또는 그것들의 유도체 등을 들 수 있다. 또, 고리형이어도 되고 사슬형이어도 된다.

이와 같은 테르펜류로는, 구체적으로는 예를 들어, 이소보르네올, 이론, 오시멘, 카르베올, 카르보타나세톤, 카르보멘톤, 카르본, 카렌, 카론, 캄펜, 캄퍼, 게라니올, 사비넨, 사프라날, 시클로시트랄, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬산, 시트로넬롤, 시네올, 시멘, 실베스트렌, 티몰, 이소투졸, 투존, 테르피네올, 테르피넨, 테르피노렌, 트리시클렌, 네롤, 피넨, 피노캄페올, 피놀, 피페리테논, 펠란드랄, 펠란드렌, 펜첸, 펜틸알코올, 페릴릴알코올, 페릴알데히드, 보르네올, 미르센, 멘톨, 멘톤, 요놀, 요논, 리날로올, 리모넨 등을 들 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 이들 테르펜류에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 특별히 지정하지 않는 한 어느 이성체도 포함된다. 즉, 본 명세서에 있어서, 테르펜류의 성분명으로서 특정한 광학 이성체를 지정하지 않는 한, 이러한 성분 표기는 각종 광학 이성체 단독 및 그것들의 임의의 비율의 혼합물 전부를 포함하고, 단일한 광학 이성체여도 되고 각종 광학 이성체의 임의의 비율의 혼합물이어도 된다 (예를 들어, 「멘톨」이라는 기재는 dl-멘톨, d-멘톨, l-멘톨 중 어느 것도 포함하는 것이다).

상기 테르펜류 중에서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 고리형의 테르페노이드가 바람직하고, 고리형의 모노테르페노이드가 보다 바람직하고, 단고리형 또는 2 고리형의 모노테르페노이드가 더욱 바람직하고, p-멘탄 골격을 갖는 모노테르페노이드 (예를 들어, 시멘, 티몰, 테르피넨, 테르피노렌, 펠란드렌, 리모넨 등의, p-멘탄의 불포화 유도체 ; 카르베올, 테르피네올, 멘톨 등의 p-멘탄 골격을 갖는 모노테르펜알코올 ; 카르본, 멘톤 등의, p-멘탄 골격을 갖는 모노테르펜케톤 ; 페릴알데히드 등의, p-멘탄 골격을 갖는 모노테르펜알데히드 ; 시네올 등의, p-멘탄 골격을 갖는 모노테르펜에테르 등) 또는 보르난 골격을 갖는 모노테르페노이드 (예를 들어, 보르네올 등의 보르난 골격을 갖는 모노테르펜 알코올 ; 캄퍼 등의, 보르난 골격을 갖는 모노테르펜케톤 등) 가 더욱 바람직하고, 시네올, 티몰, 테르피네올, 멘톨, 리모넨, 캄퍼 및 보르네올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 더욱 바람직하고, 시네올, 캄퍼, 티몰, 보르네올 및 멘톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 보다 더 바람직하고, 멘톨이 보다 더 바람직하고, l-멘톨 및 dl-멘톨로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 특히 바람직하다.

또한, 테르펜류를 액상 또는 반고 형상의 조성물에 함유시키는 경우, 테르펜류를 그대로 사용하는 것 이외에, 테르펜류를 포함하는 정유를 사용해도 된다.

이와 같은 정유로는, 예를 들어, 아니스유, 일랑일랑유, 이리스유, 회향유, 오렌지유, 카낭가유, 카모마일유, 카야푸트유, 카라웨이유, 쿠베브유, 그레이프후르츠유, 계피유, 코리앤더유, 사프란유, 산초유, 차조유, 시트리오도라유, 시트로넬라유, 생강유, 소두구유, 장뇌유, 진저그래스유, 스피어민트유, 서양 박하유, 제라늄유, 대회향유, 정향유, 테레빈유, 등피유, 네롤리유, 바질유, 박하유, 팔마로사유, 피멘토유, 페티그레인유, 베이유, 페니로얄유, 헤노포디유, 베르가모트유, 보아드로즈유, 방장유, 마조람유, 만다린유, 멜리사유, 유칼리유, 라임유, 라벤더유, 리날로에유, 레몬유, 레몬그래스유, 로즈유, 로즈메리유, 로만 카모마일유 등을 들 수 있으며, 이것들을 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다.

이들 중에서도, 일랑일랑유, 회향유, 오렌지유, 카모마일유, 계피유, 차조유, 시트로넬라유, 생강유, 장뇌유, 서양 박하유, 제라늄유, 정향유, 테레빈유, 등피유, 네롤리유, 박하유, 팔마로사유, 베르가모트유, 유칼리유, 라벤더유, 리날로에유, 레몬유, 로즈유, 로즈메리유, 로만 카모마일유 등이 바람직하고, 장뇌유, 서양 박하유, 테레빈유, 박하유, 유칼리유가 보다 바람직하고, 박하유가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물 중의 테르펜류의 함유량은 특별히 한정되지 않고, 적절히 검토하여 결정하면 되지만, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 테르펜류를 조성물 전체 질량에 대해 0.01 ∼ 15 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 10 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 8 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

특히, 테르펜류로서 멘톨을 사용하는 경우에 있어서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 멘톨을 조성물 전체 질량에 대해 0.1 ∼ 10 질량％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.3 ∼ 8 질량％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 6 질량％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에 함유되는 인도메타신 또는 그 염과 테르펜류의 함유비는 특별히 한정되지 않고, 적절히 검토하여 결정하면 되지만, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 인도메타신 또는 그 염을 그 프리체 환산으로 1 질량부에 대해, 테르펜류를 0.01 ∼ 14 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 11 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.3 ∼ 8 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

특히, 테르펜류로서 멘톨을 사용하는 경우에 있어서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 인도메타신 또는 그 염을 그 프리체 환산으로 1 질량부에 대해, 멘톨을 0.1 ∼ 12 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.2 ∼ 9 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.4 ∼ 7 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에 함유되는 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물과 테르펜류의 함유비는 특별히 한정되지 않고, 적절히 검토하여 결정하면 되지만, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 1 질량부에 대해, 테르펜류를 0.01 ∼ 80 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.3 ∼ 60 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.5 ∼ 40 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또, 토끼 국화속의 식물의 추출물의 함유량을 원생약량으로 환산한 경우에는, 토끼 국화속의 식물의 추출물을 원생약 환산량으로 1 질량부에 대해, 테르펜류를 0.1 ∼ 300 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.5 ∼ 225 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 2 ∼ 175 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

특히, 테르펜류로서 멘톨을 사용하는 경우에 있어서는, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 1 질량부에 대해, 멘톨을 0.1 ∼ 70 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.2 ∼ 50 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.4 ∼ 30 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또, 토끼 국화속의 식물의 추출물의 함유량을 원생약량으로 환산한 경우에는, 토끼 국화속의 식물의 추출물을 원생약 환산량으로 1 질량부에 대해, 멘톨을 1 ∼ 250 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 5 ∼ 200 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 150 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

＜액상 또는 반고 형상의 조성물＞

본 발명에 있어서, 「액상 또는 반고 형상의 조성물」의 성상은 특별히 한정되지 않고, 용액, 콜로이드 용액 (졸 (현탁액이나 유탁액)), 겔 등 중 어느 것이어도 된다. 또, 용매 혹은 기제의 종류·성질 등은 특별히 한정되지 않고, 친수성이어도 되고 유성 등의 소수성이어도 되고, 나아가서는 상이한 복수 종의 용매·기제를 적절히 혼합·유화하거나 하여 사용해도 된다. 이러한 용매·기제로는, 구체적으로는 예를 들어, 후기하는 첨가물로서 예시된 성분 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서는, 조성물의 사용감의 관점에서, 액상 또는 반고 형상의 조성물이, 물을 함유하는 것이 바람직하다 (또한, 본 명세서에 있어서, 물을 함유하는 조성물을 「함수 조성물」이라고 칭한다). 외용 소염 진통제를 적용하는 환부는 염증에 의해 열이 나는 경우가 많아, 조성물 중에 물을 함유시키면 냉각 효과에 의해 양호한 사용감이 얻어진다. 그러나, 조성물 중에 물을 함유시킨 경우에는 인도메타신이 가수 분해에 의해 분해되기 쉬워지기 때문에, 그 안정성이 특히 문제가 된다. 그러한 바, 후기하는 시험예에 나타내는 바와 같이, 본 발명에 있어서는, 액상 또는 반고 형상의 조성물이 함수 조성물인 경우에 있어서도 인도메타신의 안정성이 현저하게 개선된다는 우수한 효과를 갖는다.

여기서, 조성물 중의 물의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 조성물의 사용감, 인도메타신의 안정화의 관점에서, 조성물 전체 질량에 대해 1 질량％ 이상인 것이 바람직하고, 5 질량％ 이상인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 90 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 20 ∼ 70 질량％ 인 것이 보다 더 바람직하고, 30 ∼ 50 질량％ 인 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서는, 조성물의 사용감의 관점에서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에, 알코올을 함유시켜도 된다. 알코올로는, 저급 알코올이 바람직하다. 여기서, 당해 「저급 알코올」이란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬상 또는 분기사슬상의 1 가의 알코올을 의미하며, 구체적으로는 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등을 들 수 있고, 이것들을 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 저급 알코올로는, 에탄올, 이소프로판올 및 이것들의 혼합물이 바람직하다.

조성물 중의 알코올의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 조성물의 사용감의 관점에서, 조성물 전체 질량에 대해 5 질량％ 이상인 것이 바람직하고, 10 ∼ 90 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 15 ∼ 70 질량％ 인 것이 더욱 바람직하고, 20 ∼ 60 질량％ 인 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명의 조성물이 함수 조성물인 경우, 조성물의 pH (25 ℃) 로는, 3 ∼ 7 이 바람직하고, 4 ∼ 6 이 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에는, 의약 성분으로서, 상기 이외의 약물, 예를 들어, 진통 성분, 항염증 성분, 항히스타민 성분, 살균 성분, 수렴·보호 성분, 혈행 촉진 성분, 온감 성분, 국소 마취 성분, 진해제, 노스카핀류, 기관지 확장제, 거담제, 최면 진정제, 비타민류, 위점막 보호제, 제산제, 항콜린제, 생약류, 한방 처방 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 함유하고 있어도 된다.

진통 성분으로는, 예를 들어, 아스피린, 아스피린 알루미늄, 아세트아미노펜, 이소프로필안티피린, 이부프로펜, 에텐자미드, 사자피린, 살리실아미드, 살리실산, 살리실산에틸렌글리콜, 살리실산글리콜, 살리실산나트륨, 살리실산메틸, 티아라미드염산염, 락틸페네티딘, 록소프로펜 등을 들 수 있다.

항염증 성분으로는, 예를 들어, 구아이아줄렌술폰산나트륨, 글리시리진산 및 그 유도체 그리고 그것들의 염류 (예를 들어, 글리시리진산이칼륨, 글리시리진산모노암모늄 등), 글리시레틴산, 세아푸로제, 세미알칼리프로테이나아제, 세라펩타아제, 프록타아제, 프로나아제, 브로멜라인 등을 들 수 있다.

항히스타민 성분으로는, 예를 들어, 아젤라스틴염산염, 알리메마진타르타르산염, 이소티펜딜염산염, 이프로헵틴염산염, 에바스틴, 에피나스틴염산염, 에메다스틴푸마르산염, 옥사토마이드, 카르비녹사민디페닐디술폰산염, 카르비녹사민말레산염, 클레마스틴푸마르산염, d-클로르페닐라민말레산염, dl-클로르페닐라민말레산염, 케토티펜푸마르산염, 디페테롤염산염, 디페테롤인산염, 디페닐피랄린염산염, 디페닐피랄린테오클산염, 디펜하이드라민염산염, 디펜하이드라민살리실산염, 디펜하이드라민탄닌산염, 세티리진산염산염, 트리프롤리딘염산염, 트리펠레나민염산염, 톤질아민염산염, 펙소페나딘, 페네타진염산염, 프로메타진염산염, 프로메타진메틸렌이살리실산염, 베포타스틴베실산염, 호모클로르시클리진염산염, 메퀴타진, 메트딜라진염산 염, 메브하이드롤린나파디실산염 등을 들 수 있다.

살균 성분으로는, 예를 들어, 염화벤잘코늄 등을 들 수 있다. 수렴·보호 성분으로는, 예를 들어, 산화아연 등을 들 수 있다. 혈행 촉진 성분으로는, 토코페롤, 아세트산토코페롤, 니코틴산벤질, 헤파린 유사 물질, 폴리에틸렌술폰산나트륨 등을 들 수 있다. 온감 성분으로는, 예를 들어, 노난산바닐릴아미드, 캡사이신, 고추, 고추 연조 엑기스, 고추 건조 엑기스 등을 들 수 있다. 국소 마취 성분으로는, 예를 들어, 리도카인, 벨라도나 엑기스 등을 들 수 있다.

진해제로는, 예를 들어, 알로클라미드염산염, 에프라지논염산염, 카르베타펜탄시트르산염, 클로페라스틴염산염, 클로페라스틴펜디조산염, 디부네이트나트륨, 디메모르판인산염, 티페피딘시트르산염, 티페피딘히벤즈산염 등을 들 수 있다.

노스카핀류로는, 예를 들어, 노스카핀염산염, 노스카핀 등을 들 수 있다.

기관지 확장제로는, 예를 들어, 트리메트퀴놀염산염, 페닐레프린염산염, 메톡시페나민염산염 등을 들 수 있다.

거담제로는, 예를 들어, 암모니아·회향정, 염화암모늄 등을 들 수 있다.

최면 진정제로는, 예를 들어, 알릴이소프로필아세틸우레아나 브로모발레릴우레아 등을 들 수 있다.

비타민류로는, 예를 들어, 비타민 B₁, 비타민 B₂, 비타민 B₅, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 비타민 C, 헤스페리딘 및 그 유도체 그리고 그것들의 염류 등 (예를 들어, 티아민, 티아민 염화물 염산염, 티아민 질화물, 디세티아민염산염, 세토티아민염산염, 푸르술티아민, 푸르술티아민염산염, 옥토티아민, 시코티아민, 티아민디술파이드, 비스이브티아민, 비스벤티아민, 푸로술티아민, 벤포티아민, 리보플라빈, 리보플라빈인산에스테르, 리보플라빈부티르산에스테르, 인산리보플라빈나트륨, 판텐올, 판테틴, 판토텐산나트륨, 피리독신염산염, 피리독살인산에스테르, 시아노코발라민, 메코발라민, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, 헤스페리딘 등) 을 들 수 있다.

위점막 보호제로는, 예를 들어, 게파르나트, 세트락세이트염산염, 소파르콘, 테프레논, 메틸메티오닌술포늄클로라이드 등을 들 수 있다.

제산제로는, 예를 들어, 아미노아세트산, 규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 산화마그네슘, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄 겔, 건조 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄·탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨의 공침 생성물, 수산화알루미늄·탄산칼슘·탄산마그네슘의 공침 생성물, 수산화마그네슘, 수산화마그네슘·황산알루미늄칼륨의 공침 생성물, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 침강 탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 오징어뼈, 석결명, 보레이 등을 들 수 있다.

항콜린제로는, 예를 들어, 옥시펜사이클리민염산염, 디사이클로민염산염, 메틱센염산염, 티페피듐브롬화물, 메틸베나크티듐브롬화물, 피렌제핀염산염, 요오드화이소프로파미드, 요오드화디페닐피페리디노메틸디옥소란 등을 들 수 있다.

생약류로는, 예를 들어, 예덕 나무, 아선약, 음양곽, 회향, 울금, 연호색, 황금, 황정, 황백, 앵피, 황련, 원지, 아출, 녹자초, 카모마일, 괄루인, 도라지, 행인, 구기자, 구기자 잎, 형개, 계피, 결명자, 겐티아나, 이질풀, 홍화, 향부자, 우황, 오미자, 세신, 산치자, 산초, 자완, 지골피, 자근, 작약, 사향, 사진, 차전자, 차전초, 수담 (웅담을 포함한다), 생강, 지룡, 신이, 칠엽수, 석산, 세네가, 천궁, 전호, 센부리 (쓴풀), 창출, 상백피, 소엽, 대산, 죽절인삼, 진피, 당귀, 토근, 남천실, 인삼, 패모, 맥문동, 반하, 번홍화, 반비, 백지, 백출, 복령, 목탄피, 양매피, 녹용 등의 생약 및 이것들의 추출물 (엑기스, 팅크, 건조 엑기스 등) 등을 들 수 있다.

한방 처방으로는, 예를 들어, 계지탕, 향소산, 시호계지탕, 소자호탕, 맥문동탕, 반하후박탕 등을 들 수 있다.

또, 본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물에는, 그 제형, 투여 방법 등에 따라 의약품 분야, 화장품 분야 등에 있어서 사용되는 첨가물을 배합해도 된다. 이러한 첨가물로는, 예를 들어, 겔화제, 다가 알코올, 유지류, 유화제, 가용화제, pH 조정제, 항산화제, 연화제, 증점제, 보습제, 방부제, 안정화제, 경피 흡수 촉진제, 교미제·감미제, 점착제, 점착 부여 수지, 충전제, 가교제, 기제 등을 들 수 있다.

겔화제로는, 예를 들어, 카르복시비닐폴리머 등의 아크릴산계 고분자 ; 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등의 수용성 혹은 수팽윤성의 셀룰로오스계 고분자 ; 폴리비닐알코올 ; 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

다가 알코올로는, 예를 들어, 글리세린, 농글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 마크로골, 폴리프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.

유지류로는, 예를 들어, 스쿠알란, 파라핀, 유동 파라핀, 경질 유동 파라핀, 바셀린, 겔화탄화수소 등의 탄화수소류 ; 미리스트산이소프로필, 미리스트산옥틸도데실 등의 지방산 에스테르류 ; 베헤닐알코올, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올 등의 고급 알코올류 ; 베헤닌산, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산 등의 고급 지방산 ; 카르나우바 납, 경랍, 셀락, 호호바유, 밀랍, 화이트 밀랍, 몬탄 납, 라놀린, 정제 라놀린, 환원 라놀린 등의 왁스류 ; 실리콘유 등을 들 수 있다.

유화제로는, 예를 들어, 프로필렌글리콜모노 지방산 에스테르, 에틸렌글리콜모노 지방산 에스테르, 글리세린모노 지방산 에스테르, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르, 메틸글루코시드 지방산 에스테르, 알킬폴리글루코시드, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 등의 다가 알코올 지방산 에스테르 또는 다가 알코올알킬에테르 ; 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르, 폴리옥시에틸렌피토스테롤, 폴리옥시에틸렌피토스탄올, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르 등의 폴리옥시에틸렌에테르 ; 폴리옥시에틸렌 모노 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜디 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌메틸글루코시드 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 식물유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등의 에테르에스테르 등의 비이온성 계면 활성제 ; 라우릴황산나트륨, 세틸황산나트륨 등의 이온성 계면 활성제 ; 옥틸도데칸올 등의 고급 알코올 등을 들 수 있다.

가용화제로는, 예를 들어, 상기 유화제로서 예시한 비이온성 계면 활성제 또는 이온성 계면 활성제에 추가하여, 글리세린, 유동 파라핀, 크로타미톤, 마크로골 등을 들 수 있다.

pH 조정제로는, 예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨, 무수 시트르산, 말산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 타르타르산나트륨, 락트산, 락트산칼슘, 락트산나트륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 빙초산 등의 유기산 또는 그 염 ; 염산, 황산, 인산, 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기산 또는 그 염 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등의 수산화알칼리 ; 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민 등의 아민류 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 예를 들어, 아황산나트륨, 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르빈산, 염산시스테인, 시트르산, 토코페롤, 아세트산토코페롤, 대두레시틴, 갈산프로필 등을 들 수 있다.

연화제로는, 예를 들어, 알란토인, 아몬드유, 올리브유, 글리세린, 유동 파라핀, 스쿠알란, 스쿠알렌, 정제 라놀린, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 유채씨유, 피마자유, 프로필렌글리콜, 폴리부텐 등을 들 수 있다.

증점제로는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 콜로이드성 규산알루미늄, 잔탄검, 로카스트빈검, 트라간트검, 구아검, 젤라틴, 아라비아 고무, 알긴산, 알부민 등을 들 수 있다.

보습제로는, 히알루론산나트륨, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 우레아, 자당, 에리트리톨, 소르비톨, 정제수 등을 들 수 있다.

방부제로는, 예를 들어, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산이소프로필, 파라옥시벤조산부틸, 파라옥시벤조산이소부틸, 파라옥시벤조산벤질, 벤조산나트륨, 벤조산, 벤조산벤질, 염화벤잘코늄, 염화세틸피리디늄, 염화벤제토늄, 아미노에틸술폰산 등을 들 수 있다.

안정화제로는, 예를 들어, 아디프산, 아스코르브산, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 염화나트륨, 경화유, 시스테인, 벤질알코올, 디부틸하이드록시톨루엔, 경질 무수 규산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등을 들 수 있다.

경피 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 아디프산디이소프로필 등의 지방산 에스테르류를 들 수 있다.

교미제·감미제로는, 예를 들어, 아세술팜칼륨, 스테비아, 소마틴, 수크랄로오스, 파노오스, 트레할로오스, 에리트리톨, 락티톨, 환원 팔라티노오스, 커플링 슈거, 프락토 올리고당, 갈락토 올리고당, 유과 (乳菓) 올리고당, 이소말토 올리고당, 팔라티노오스 올리고당, 라피노오스, 아스파탐, 과당, 자일리톨, 흑설탕, 사카린 혹은 그 염, 소르비톨, 젖당, 백당, 벌꿀, 포도당, 말티톨, 말토오스, 만니톨, 물엿 등을 들 수 있다.

점착제로는, 예를 들어, 아크릴산·아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산에스테르·아세트산비닐 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·비닐피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체 용액, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액, 아크릴산메틸·아크릴산2-에틸헥실 공중합체 수지 에멀션, 아크릴 수지 알칸올아민 용액, 메타크릴산·아크릴산n-부틸 코폴리머, 아크릴산실크피브로인 공중합 수지, 아크릴산 전분 300, 아크릴산 전분 1000, 아크릴산부틸·메타크릴산2-에틸헥실·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·메타크릴산2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산에틸·메타크릴산2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산이소노닐·메타크릴산2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산에틸·메타크릴산3-하이드록시프로필·메타크릴산2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산에틸·메타크릴산3-하이드록시프로필·디아세톤아크릴아미드 공중합체 등의 아크릴계 점착제 ; 시스이소프렌 고무, 스티렌이소프렌 고무, 시스폴리이소프렌 고무, 하이시스폴리이소프렌 고무, 스티렌부타디엔 고무, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·부타디엔·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 클로로프렌 고무, 폴리부텐, 천연 고무 라텍스, SBR 합성 라텍스 등의 합성 고무계 점착제 이외에, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, N-비닐아세트아미드·아크릴산나트륨 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 아라비아고무 등에 더하여, 이것들을 알루미늄, 아연, 마그네슘, 칼슘 등의 금속염으로 가교한 것 등의 퍼프제 기제를 들 수 있다.

점착 부여 수지로는, 예를 들어, 로진, 수소 첨가 로진 글리세린에스테르, 에스테르검, 말레인화 로진글리세린에스테르, 테르펜 수지, 석유 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 등을 들 수 있다.

충전제로는, 예를 들어, 카올린, 산화아연, 산화알루미늄, 산화티탄, 산화마그네슘, 산화철, 스테아르산아연, 탤크, 탄산칼슘, 실리카 등을 들 수 있다.

가교제로는, 예를 들어, 건조 수산화알루미늄 겔, 수산화알루미늄마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트 등을 들 수 있다.

기제로는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스, 카라기난, 카르멜로오스나트륨, 한천, 잔탄검, 벤토나이트, 몬모릴나이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 팔미트산덱스트린, 미리스트산덱스트린 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물이 적용되는 제형은 특별히 한정되는 것이 아니고, 그 이용 목적 등에 따라, 예를 들어, 제 17 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 제형에서 적절히 선택할 수 있다. 이러한 제형으로는, 구체적으로는 예를 들어, 피부 등에 적용하는 제제 (외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제 등), 경구 투여하는 제제 (경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등) 등의, 제 17 개정 일본 약국방 제제 총칙에 기재된 제형을 들 수 있다. 또한, 외용 액제로는 예를 들어, 리니먼트제, 로션제 등이, 스프레이제로는 예를 들어, 외용 에어졸제, 펌프 스프레이제 등이, 첩부제로는 예를 들어, 테이프제, 퍼프제 등을 들 수 있다. 또한, 액상 또는 반고 형상의 조성물을 구체적인 제형으로서 제제화하는 경우에 있어서는, 제형에 따라 적절히 액상 또는 반고 형상의 조성물을 용기 (예를 들어, 보틀상 용기, 튜브상 용기, 시트상 용기, 스프레이제용 용기 등) 에 수용하거나, 액상 또는 반고 형상의 조성물을 지지체에 전연 (展延) 하여 성형하거나, 분사제와 혼합한 다음 에어졸 캔에 수용하는 등, 각 제형에 대해 공지된 수단을 적용하면 된다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물의 제형으로는, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제 및 첩부제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인 것이 바람직하고, 리니먼트제, 로션제, 외용 에어졸제, 펌프 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 테이프제 및 퍼프제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인 것이 보다 바람직하고, 로션제, 연고제, 크림제, 겔제 및 퍼프제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 배합하는 성분의 종류나 양, 조성물의 성상, 제형, 투여 경로나 용도 등에 따라, 예를 들어 제 17 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물의 투여 방법·적용 방법은 특별히 한정되지 않고, 경구 및 경피, 경질 (經膣) 등의 비경구를 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 액상 또는 반고 형상의 조성물의 특성 (환부의 형상에 따라 조성물을 유연하게 도포·첨부시켜, 조성물의 환부와의 확실한 접촉에 의해 지속적인 약물 흡수를 가능하게 하는 관점) 으로부터, 비경구가 바람직하고, 경피 투여가 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 액상 또는 반고 형상의 조성물은, NSAID 의 일종인 인도메타신 또는 그 염을 함유하는 것으로부터, 의료용 의약품이나 OTC 의약품으로서 사용할 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 외용 소염 진통제 ; 해열 진통약 등의 내복약 등으로서 유용하다.

다음으로, 「방법」의 양태의 발명에 대하여 이하에 설명한다.

본 발명은, 다음의 성분 (A) :

(A) 인도메타신 또는 그 염 ;

(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;

을 함유시키는 공정을 포함하는, 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염의 안정화 방법 (바람직하게는 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염의 함량 저하의 억제 방법) 에 관한 것이기도 하다.

이러한 양태의 발명에 있어서, 성분 (A) 를 배합하는 공정, 성분 (B) 를 배합하는 공정의 순서는 특별히 한정되지 않고, 성분 (A) 및 (B) 를 함유하는 액상 또는 반고 형상의 조성물이 직접적 또는 간접적으로 작출되면 된다.

또한, 이러한 양태의 발명에 있어서, 각종 문언의 의의, 각 성분의 배합량 등은 모두 상기한 본 발명의 「조성물」에 대하여 설명한 것과 동일하다.

본 명세서는, 이상의 실시형태에 관련하여, 예를 들어 이하에 예시되는 발명을 개시하지만, 이들에 전혀 한정되는 것은 아니다.

[1] 다음의 성분 (A) 및 (B) :

(A) 인도메타신 또는 그 염 ;

(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;

을 함유하는, 액상 또는 반고 형상의 조성물.

[2] 성분 (A) 가, 인도메타신인, [1] 에 기재된 조성물.

[3] 성분 (B) 가, 아르니카 몬타나 (Arnica montana), 아르니카 차미소니스 (Arnica chamissonis), 아르니카 풀겐스 (Arnica fulgens), 아르니카 코르디폴리아 (Arnica cordifolia), 아르니카 라티폴리아 (Arnica latifolia), 아르니카 롱지폴리아 (Arnica longifolia) 및 아르니카 사찰리넨시스 (Arnica sachalinensis) 그리고 그것들의 추출물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [1] 또는 [2] 에 기재된 조성물.

[4] 성분 (B) 가, 아르니카 또는 그 추출물인, [1] 또는 [2] 에 기재된 조성물.

[5] 성분 (B) 가, 아르니카, 아르니카 팅크 및 아르니카 엑기스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [1] 또는 [2] 에 기재된 조성물.

[6] 함수 조성물인, [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[7] 추가로 저급 알코올을 함유하는, [1] ∼ [6] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[8] 저급 알코올이, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [7] 에 기재된 조성물.

[9] 추가로 다음의 성분 (C) :

(C) 테르펜류 ;

를 함유하는, [1] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[10] 성분 (C) 가, 이소보르네올, 이론, 오시멘, 카르베올, 카르보타나세톤, 카르보멘톤, 카르본, 카렌, 카론, 캄펜, 캄퍼, 게라니올, 사비넨, 사프라날, 시클로시트랄, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬산, 시트로넬롤, 시네올, 시멘, 실베스트렌, 티몰, 이소투졸, 투존, 테르피네올, 테르피넨, 테르피노렌, 트리시클렌, 네롤, 피넨, 피노캄페올, 피놀, 피페리테논, 펠란드랄, 펠란드렌, 펜첸, 펜틸알코올, 페릴릴알코올, 페릴알데히드, 보르네올, 미르센, 멘톨, 멘톤, 요놀, 요논, 리날로올 및 리모넨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [9] 에 기재된 조성물.

[11] 성분 (C) 가, 멘톨인, [9] 에 기재된 조성물.

[12] 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제, 경구 액제, 시럽제 및 경구 젤리제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[13] 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제 및 첩부제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[14] 리니먼트제, 로션제, 외용 에어졸제, 펌프 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 테이프제 및 퍼프제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[15] 로션제, 연고제, 크림제, 겔제 및 퍼프제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 조성물.

[16] 다음의 성분 (A) :

(A) 인도메타신 또는 그 염 ;

(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;

을 함유시키는 공정을 포함하는, 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염의 안정화 방법 (바람직하게는 조성물 중의 인도메타신 또는 그 염의 함량 저하의 억제 방법).

[17] 성분 (A) 가, 인도메타신인, [16] 에 기재된 방법.

[18] 성분 (B) 가, 아르니카 몬타나 (Arnica montana), 아르니카 차미소니스 (Arnica chamissonis), 아르니카 풀겐스 (Arnica fulgens), 아르니카 코르디폴리아 (Arnica cordifolia), 아르니카 라티폴리아 (Arnica latifolia), 아르니카 롱지폴리아 (Arnica longifolia) 및 아르니카 사찰리넨시스 (Arnica sachalinensis) 그리고 그것들의 추출물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [16] 또는 [17] 에 기재된 방법.

[19] 성분 (B) 가, 아르니카 또는 그 추출물인, [16] 또는 [17] 에 기재된 방법.

[20] 성분 (B) 가, 아르니카, 아르니카 팅크 및 아르니카 엑기스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [16] 또는 [17] 에 기재된 방법.

[21] 조성물이, 함수 조성물인, [16] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[22] 조성물이, 저급 알코올을 추가로 함유하는 것인, [16] ∼ [21] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[23] 저급 알코올이, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [22] 에 기재된 방법.

[24] 추가로 다음의 성분 (C) :

(C) 테르펜류 ;

를 함유시키는 공정을 포함하는, [16] ∼ [23] 중 어느 하나에 기재된 방법 (이러한 양태의 발명에 있어서, 성분 (A) 를 배합하는 공정, 성분 (B) 를 배합하는 공정, 성분 (C) 를 배합하는 공정의 순서는 특별히 한정되지 않고, 성분 (A), 성분 (B) 및 성분 (C) 를 함유하는 액상 또는 반고 형상의 조성물이 직접적으로 또는 간접적으로 작출되면 된다).

[25] 성분 (C) 가, 이소보르네올, 이론, 오시멘, 카르베올, 카르보타나세톤, 카르보멘톤, 카르본, 카렌, 카론, 캄펜, 캄퍼, 게라니올, 사비넨, 사프라날, 시클로시트랄, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬산, 시트로넬롤, 시네올, 시멘, 실베스트렌, 티몰, 이소투졸, 투존, 테르피네올, 테르피넨, 테르피노렌, 트리시클렌, 네롤, 피넨, 피노캄페올, 피놀, 피페리테논, 펠란드랄, 펠란드렌, 펜첸, 펜틸알코올, 페릴릴알코올, 페릴알데히드, 보르네올, 미르센, 멘톨, 멘톤, 요놀, 요논, 리날로올 및 리모넨으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, [24] 에 기재된 방법.

[26] 성분 (C) 가, 멘톨인, [24] 에 기재된 방법.

실시예

이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 전혀 한정되는 것은 아니다.

[시험예 1] 보존 시험

전체량 100 g 당 표 1 에 나타내는 성분 및 분량을 함유하는 액상의 조성물을 조제하였다.

얻어진 각종 조성물을 각각 유리병에 넣고, 이하의 4 조건 (조건 1 : 50 ℃ 에서 2 주간, 조건 2 : 50 ℃ 에서 1 개월간, 조건 3 : 60 ℃ 에서 2 주간, 조건 4 : 60 ℃ 에서 1 개월간) 에서 어두운 곳 보존하였다. 보존 전후의 조성물 중의, 인도메타신의 함량을, HPLC 장치를 사용하여 내표준법에 의해 정량하였다. 얻어진 측정값으로부터, 각종 조성물의 각 보존 조건에서의 보존 후에 있어서의 인도메타신의 함량을, 시험 개시시에 있어서의 함량을 100 ％ 로 하였을 때의 상대값 (잔존율 : ％) 으로 하여 평가하였다. 그리고, 얻어진 각 보존 조건에 있어서의 인도메타신의 잔존율로부터, 열역학적 해석에 의해, 25 ℃ 에서 36 개월간 보존한 경우의 인도메타신의 잔존율을 산출하였다.

결과를 표 1 에 나타낸다.

표 1 에 기재된 결과에 나타내는 바와 같이, 아르니카 팅크를 배합하고 있지 않은 비교예 1 의 조성물에서는 25 ℃, 36 개월 보존 후의 인도메타신의 잔존율은 75.5 ％ 로, 인도메타신의 함량이 크게 저하되어 있는 데에 반해, 아르니카 팅크를 배합한 실시예 1 의 조성물에서는 잔존율이 94.2 ％ 로, 인도메타신의 함량 저하가 억제되어 있었다.

이상의 시험 결과로부터, 인도메타신 또는 그 염을 함유하는 액상 또는 반고 형상의 조성물에, 추가로 아르니카 팅크로 대표되는 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물을 함유시킴으로써, 인도메타신의 시간 경과적인 함량 저하가 억제되는 것이 분명해졌다.

또, 아르니카 팅크를 배합하지 않고, l-멘톨만 배합한 비교예 2 의 조성물에서는 25 ℃, 36 개월 보존 후의 인도메타신의 잔존율은 60.1 ％ 로, 아르니카 팅크, l-멘톨을 함께 배합하지 않은 비교예 1 의 조성물 (75.5 ％) 과 비교해도 더욱 인도메타신의 함량이 크게 저하되어 있어, l-멘톨만의 배합에서는 인도메타신의 함량을 보다 저하시키는 것이 분명해졌다.

한편, 아르니카 팅크와 l-멘톨을 조합하여 배합한 실시예 2 의 조성물에서는 25 ℃, 36 개월 보존 후의 인도메타신의 잔존율은 95.7 ％ 로, 아르니카 팅크만 배합한 실시예 1 의 조성물 (94.2 ％) 과 비교해도 한층 더 인도메타신의 시간 경과적인 함량 저하가 억제되는 것이 분명해졌다.

이상의 시험 결과로부터, l-멘톨로 대표되는 테르펜류는, 그것 단독으로는 인도메타신의 함량을 저하시킴에도 불구하고, 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물과 조합하여 인도메타신 또는 그 염을 함유하는 액상 또는 반고 형상의 조성물에 함유시킨 경우에는, 인도메타신의 시간 경과적인 함량 저하를 한층 더 억제하는 것이 분명해졌다.

이하에, 의약 제제의 제조예를 나타낸다.

제조예 1 (로션제)

통상적인 방법에 의해, 하기 표 2 ∼ 3 에 기재된 성분 및 분량 (g) 을 전체량 100 ㎖ 중에 함유하는 액상의 조성물 (처방예 1 ∼ 8) 을 제조하고, 이 조성물을, 폴리프로필렌제의 용기 본체의 구부 (口部) 에 스펀지상의 폴리우레탄제 도포 부재를 장착한 보틀 용기에 수용하여, 각각 제조예 1-1 ∼ 1-8 의 의약 제제 (로션제) 로 하였다.

제조예 2 (겔제)

통상적인 방법에 의해, 하기 표 4 ∼ 5 에 기재된 성분 및 분량 (g) 을 전체량 100 ㎖ 중에 함유하는 반고 형상의 조성물 (처방예 9 ∼ 16) 을 제조하였다. 저밀도 폴리에틸렌제의 필름을 최내층으로 하여 그 외측 (중간층) 에 알루미늄박, 또한 그 외측에 저밀도 폴리에틸렌제의 필름을 적층한 라미네이트 필름제의 튜브 용기 (라미네이트 튜브) 를 준비하고, 이 용기에 상기 반고 형상의 조성물을 수용하여, 각각 제조예 2-1 ∼ 2-8 의 의약 제제 (겔제) 로 하였다.

제조예 3 (연고제)

통상적인 방법에 의해, 하기 표 6 ∼ 7 에 기재된 성분 및 분량 (g) 을 전체량 100 g 중에 함유하는 반고 형상의 조성물 (처방예 17 ∼ 24) 을 제조하였다. 고밀도 폴리에틸렌제의 필름을 최내층으로 하여 그 외측 (중간층) 에 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 필름, 또한 그 외측에 고밀도 폴리에틸렌제의 필름을 적층한 라미네이트 필름제의 튜브 용기 (라미네이트 튜브) 를 준비하고, 이 용기에 상기 반고 형상의 조성물을 수용하여, 각각 제조예 3-1 ∼ 3-8 의 의약 제제 (연고제) 로 하였다.

제조예 4 (크림제)

통상적인 방법에 의해, 하기 표 8 ∼ 9 에 기재된 성분 및 분량 (g) 을 전체량 100 ㎖ 중에 함유하는 반고 형상의 조성물 (처방예 25 ∼ 32) 을 제조하였다. 저밀도 폴리에틸렌제의 필름을 최내층으로 하여 그 외측 (중간층) 에 나일론제의 필름, 또한 그 외측에 저밀도 폴리에틸렌제의 필름을 적층한 라미네이트 필름제의 튜브 용기 (라미네이트 튜브) 를 준비하고, 이 용기에 상기 반고 형상의 조성물을 수용하여, 각각 제조예 4-1 ∼ 4-8 의 의약 제제 (크림제) 로 하였다.

제조예 5 (퍼프제)

통상적인 방법에 의해, 하기 표 10 ∼ 11 에 기재된 성분 및 분량 (g) 을 전체량 100 g 중에 함유하는 반고 형상의 조성물 (처방예 33 ∼ 40) 을 제조하여, PET 필름 상에 균일하게 도공하고, 폴리에스테르제의 부직포와 첩합 (貼合) 하여 점착 시트를 제조하였다. 이 점착 시트를, 70 ㎜ × 100 ㎜ 로 재단하고 알루미늄 포재로 수용하여, 각각 제조예 5-1 ∼ 5-8 의 의약 제제 (퍼프제) 로 하였다.

제조예 6 (테이프제)

통상적인 방법에 의해, 하기 표 12 ∼ 13 에 기재된 성분 및 분량 (g) 을 전체량 100 g 중에 함유하는 반고 형상의 조성물 (처방예 41 ∼ 48) 을 제조하여, PET 필름 상에 균일하게 도공하고, 폴리에스테르제의 부직포와 첩합하여 점착 시트를 제조하였다. 이 점착 시트를, 70 ㎜ × 100 ㎜ 로 재단하고 알루미늄 포재로 수용하여, 각각 제조예 6-1 ∼ 6-8 의 의약 제제 (테이프제) 로 하였다.

제조예 7 ∼ 12

제조예 1 의 각종 로션제, 제조예 2 의 각종 겔제, 제조예 3 의 각종 연고제, 제조예 4 의 각종 크림제, 제조예 5 의 각종 퍼프제, 제조예 6 의 각종 테이프 제에 있어서, 아르니카 팅크 대신에 동량의 원생약 환산량의 아르니카 엑기스 (아르니카의 70 ％ 메탄올제 엑기스) 를 사용한 것 이외에는 동일한 방법에 의해, 제조예 7 의 각종 로션제, 제조예 8 의 각종 겔제, 제조예 9 의 각종 연고제, 제조예 10 의 각종 크림제, 제조예 11 의 각종 퍼프제, 제조예 12 의 각종 테이프제를 제조하였다.

본 발명에 의하면, 액상 또는 반고 형상의 조성물 중의, 인도메타신의 시간 경과적인 함량 저하를 억제할 수 있다. 따라서, 안정성이 우수한, 인도메타신 또는 그 염을 함유하는 의약을 제공할 수 있어, 의약품 산업 등에 있어서 바람직하게 이용할 수 있다.

Claims

다음의 성분 (A) 및 (B) :
(A) 인도메타신 또는 그 염 ;
(B) 토끼 국화속의 식물 또는 그 추출물 ;
을 함유하는, 액상 또는 반고 형상의 조성물.
제 1 항에 있어서,
성분 (B) 가, 아르니카 또는 그 추출물인, 액상 또는 반고 형상의 조성물.
제 1 항에 있어서,
성분 (B) 가, 아르니카, 아르니카 팅크 또는 아르니카 엑기스인, 액상 또는 반고 형상의 조성물.
제 1 항에 있어서,
함수 조성물인, 액상 또는 반고 형상의 조성물.
제 1 항에 있어서,
추가로 다음의 성분 (C) :
(C) 테르펜류 ;
를 함유하는, 액상 또는 반고 형상의 조성물.
제 5 항에 있어서,
성분 (C) 가 멘톨인, 액상 또는 반고 형상의 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
리니먼트제, 로션제, 외용 에어졸제, 펌프 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 테이프제, 퍼프제, 경구 액제, 시럽제 및 경구 젤리제로 이루어지는 군에서 선택되는 제형인, 액상 또는 반고 형상의 조성물.