CN113423394A - 泥罨剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种泥罨剂,其在支持体上具备膏体层,所述膏体层含有酮洛芬或其药学上可接受的盐、丙二醇、l‑薄荷醇和水,所述膏体层中的丙二醇的质量为酮洛芬的质量的3倍以下,l‑薄荷醇的含量以所述膏体层的总质量为基准,为0.1~0.5质量%。
Description
技术领域
本发明涉及一种泥罨剂及其制造方法。
现有技术
泥罨剂是在布料等支持体上延展含有药剂的膏体层而制造的一种贴剂,一般具备以下特征:含有大量水分,膏体层具有厚度,对皮肤的刺激少。然而,泥罨剂在贴附后随着时间的经过,往往附着力下降,正在研究开发一种即使长时间持续应用,附着力也不易下降的泥罨剂(专利文献1~4)。
专利文献1中公开了通过向含有聚丙烯酸部分中和物的泥罨剂中配合聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯),可抑制附着力的下降。特别是在专利文献2中公开了当向膏体层中进一步配合聚丙烯酸时,能够得到成型性和保型性均优异的泥罨剂。另外,泥罨剂由于在含水膏体层中含有药物,因而与贴剂相比,药物的皮肤透过性有下降的倾向(例如专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2006/090782号
专利文献2:国际公开第2015/025935号
专利文献3:国际公开第2015/129808号
专利文献4:日本特开平10-95728号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明人等在研究开发一种含有酮洛芬作为有效成分的泥罨剂时,发现,在泥罨剂的保存过程中,一部分酮洛芬容易因酯交换等而转换为其酯类似物。因此,本发明的目的在于,提供其中酮洛芬的保存稳定性优异的泥罨剂。
另外,本发明人等发现,贴附含有聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)的泥罨剂1天后,膏体层的剥离强度变高,在剥离时,可能会产生疼痛。因此,本发明的另一目的在于,提供一种即使贴附1天后,附着力也不会下降,且剥离强度不易增强的泥罨剂。
解决课题的手段
[1]泥罨剂,其在支持体上具备膏体层,所述膏体层含有酮洛芬或其药学上可接受的盐、丙二醇、l-薄荷醇和水,所述膏体层中的丙二醇的质量为酮洛芬的质量的3倍以下,l-薄荷醇的含量以所述膏体层的总质量为基准,为0.1~0.5质量%。
[2]泥罨剂,其中,膏体层还含有聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)中的至少1种。
[3]如[1]或[2]所述的泥罨剂,其中,膏体层还含有脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯中的至少1种。
[4]如[3]所述的泥罨剂,其中,将剥离衬垫剥离后,在温度25℃、相对湿度55%的环境下静置24小时后的、在频率15Hz、测定温度32℃的条件下的膏体层的损耗弹性模量为3000~7000Pa。
[5]如[3]或[4]所述的泥罨剂,其中,脂肪酸烷基酯包含选自月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯中的至少1种。
[6]如[3]至[5]任一项所述的泥罨剂,其中,二羧酸亚烷基酯包含己二酸二异丙酯。
[7]酮洛芬的稳定化方法,其中,在支持体上具备含有酮洛芬或其药学上可接受的盐的膏体层的泥罨剂中,向上述膏体层中加入酮洛芬的质量的3倍以下的质量的丙二醇。
[8]泥罨剂,其在支持体上具备膏体层,且
在上述膏体层的与支持体相反侧的面上还具备剥离衬垫,
膏体层含有生理活性物质,水,以及聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)中的至少1种,以及脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯中的至少1种,
将剥离衬垫剥离后,在温度25℃、相对湿度55%的环境下静置24小时后的、在频率15Hz、测定温度32℃的条件下的膏体层的损耗弹性模量为3000~7000Pa。
[9]如[8]所述的泥罨剂,其中,生理活性物质为酮洛芬或其药学上可接受的盐。
[10]如[8]或[9]所述的泥罨剂,其还含有脂肪酸烷基酯或二羧酸亚烷基酯。
[11]如[8]至[10]任一项所述的泥罨剂,其中,脂肪酸烷基酯包含选自月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯中的至少1种。
[12]如[8]至[11]任一项所述的泥罨剂,其中,二羧酸亚烷基酯包含己二酸二异丙酯。
[13]如[8]至[12]任一项所述的泥罨剂,其还含有丙二醇。
[14]如[13]所述的泥罨剂,其中,丙二醇的质量为生理活性物质的质量的3倍以下。
发明效果
根据本发明,可提供一种其中酮洛芬的保存稳定性优异的泥罨剂。通过提高酮洛芬的保存稳定性,可进一步延长泥罨剂作为药品的使用期限,从稳定供给药品、减轻使用者的经济负担、和减轻环境负荷等的观点考虑,也能够有益。
本说明书中,“优异的酮洛芬的保存稳定性”是指酮洛芬的酯的生成量较少,例如,当在60℃下保存2周后,膏体层中的酮洛芬的酯类似物的含量以刚制备好泥罨剂后的酮洛芬的含量为基准,为2.1%以下,优选为1.9%以下时,可判断酮洛芬的保存稳定性优异。当酮洛芬的酯类似物的含量为2.1%以下时,制造后即使经过2年,也可作为药品发挥由酮洛芬产生的充分的治疗效果。
根据本发明,可提供一种不仅附着性优异,而且即使贴附1天后附着力也不会下降,且剥离强度不易增强的泥罨剂。
本说明书中,“附着性优异”是指在探针粘性试验中,使规定的圆柱状探针与贴剂的粘合面短时间接触后,剥离时的力(剥离强度)的测定值为0.2N以上,或者是指:在斜面滚球法粘性试验中,在以倾斜角为30°的方式设置的倾斜板上以支持体面与倾斜板接触的方式配置泥罨剂,将剥离衬垫剥离,在距支持体的上端100mm的位置放置直径9/32英寸以上的尺寸的滚球时,该滚球在膏体层上停止。将从支持体的上端至配置滚球的距离称为助跑道。探针粘性试验可根据日本药典第17版的记载实施。斜面滚球法粘性试验可根据JIS Z0237:2009或日本药典第17版的记载实施。
本说明书中,“剥离强度的增强”是指与泥罨剂制造完成时的膏体层的剥离强度的数值相比,在规定环境下保管后的膏体层的剥离强度的数值增加。
本说明书中,作为损耗弹性模量的测定条件的高频区域是指15~50Hz的范围。根据粘合手册第3版(日本胶带工业协会,2005年发行),与剥离或触粘等破坏过程相关的频率为102rad/s(约16Hz),指触粘、PolykenTM探针触粘、环形触粘等的接触过程为10~10-1rad/s(约0.016~1.6Hz),保持力试验中的剪切变形过程为10-2rad/s(约0.0016Hz)。
具体实施方式
以下,详细说明本发明的优选实施方式。
本发明的第一实施方式是一种泥罨剂,其在支持体上具备膏体层,膏体层含有酮洛芬或其药学上可接受的盐、丙二醇、l-薄荷醇和水,膏体层中的丙二醇的质量为酮洛芬的质量的3倍以下,l-薄荷醇的含量以所述膏体层的总质量为基准,为0.1~0.5质量%。
支持体只要是能够支持含有水的膏体即可,可使用本领域技术人员周知的支持体。作为支持体,例如可举出:织布(包括编织布)、无纺布、树脂膜、发泡片材和纸。在使用织布、无纺布或树脂膜作为支持体时,作为其材料,例如可举出:聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯等聚烯烃,聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯,人造丝,聚氨酯和棉,它们可以单独使用1种,也可以组合使用2种以上。作为支持体的材料,更优选为聚酯。
支持体优选为无纺布或织布,特别优选为具有规定的拉伸回复率(拉伸弹性模量)的无纺布或织布。本说明书中,“拉伸回复率”是指根据JIS L1096:2010的记载测定的值,是指“定负荷时的拉伸弹性模量”或“定率拉伸时的拉伸弹性模量”。例如,“50%拉伸回复率”是指以拉伸率为50%的方式拉伸(定率拉伸)时的拉伸弹性模量,“50%拉伸时的负荷”是指以拉伸率为50%的方式拉伸所需的负荷(定负荷)。通过使用具有规定的拉伸回复率的无纺布或织布,在贴附在关节等可动部位时,支持体可根据贴附部位的活动而伸缩,因而是优选的。
当支持体为无纺布时,例如,该无纺布的50%拉伸回复率为60~99%,优选为65~95%,更优选为70~90%。另外,该无纺布的50%拉伸时的负荷例如优选:纵向(长轴方向)为1~5N/2.5cm,横向(短轴方向)为0.1~3N/2.5cm。适宜的支持体的单位面积重量例如为80~120g/m2,优选为90~110g/m2。适宜的支持体的厚度例如为0.5~2mm。另外,支持体的硬挺度(硬挺度的测定方法基于JIS L1096:2010的A法(45°悬臂法))例如可设定:纵向(长轴方向)为20~40mm,横向(短轴方向)为10~35mm,优选:纵向(长轴方向)为25~35mm,横向(短轴方向)为15~30mm。
作为支持体的无纺布的厚度优选为0.5~2mm。作为支持体的无纺布的单位面积重量优选为80~150g/m2。
用作支持体的编织布例如也包括将编圈通过圆形编织、纵编织、横编织等进行集合而加工成布状的编织布。优选为将聚酯系、尼龙系、聚丙烯系、人造丝系等材料的1种或2种以上组合而成的编织布,其中更优选为与药物的相互作用少的聚对苯二甲酸乙二醇酯制的编织布。
特别是当支持体为织布时,该织布的50%拉伸回复率例如为60~99%,优选为65~95%,更优选为70~90%。另外,50%拉伸时的负荷例如优选:纵向(长轴方向)为1~5N/2.5cm、横向(短轴方向)为0.1~3N/2.5cm。支持体的硬挺度例如可设定:纵向(长轴方向)为10~30mm,横向(短轴方向)为10~30mm,优选:纵向(长轴方向)为15~25mm,横向(短轴方向)为15~25mm。
作为支持体的织布的厚度优选为0.5~2mm。
特别是当为单位面积重量为80~150g/m2的聚对苯二甲酸乙二醇酯织布时,延展时,膏体中含有的水更不易通过织布的网眼渗出,而且织布与膏体之间的投锚性(锚固性)更优异。
另外,聚对苯二甲酸乙二醇酯织布优选纵向(长轴方向)模量为2~12N/5cm,横向(短轴方向)模量为2~8N/5cm(模量的测定方法基于JIS L1018:1999)。当为低于2N/5cm的模量时,在延展膏体时,织布伸长,粘合剂渗入网眼,有时作为泥罨剂的功能下降。另外,当为高于12N/5cm(纵向)或8N/5cm(横向)的模量时,伸缩性较差,应用于可动部位时,有时难以追随皮肤的伸展。
膏体层含有酮洛芬或其药学上可接受的盐、丙二醇和水。
酮洛芬是化学式(1)表示的化合物,存在R-型和S-型2种光学异构体。在本实施方式中,可使用任一种光学异构体的酮洛芬,也可以以任意比率混合使用2种光学异构体。
[化1]
作为酮洛芬的药学上可接受的盐,可举出:钠盐、钾盐、钙盐等无机盐;单乙醇胺、二乙醇胺等胺盐等。
膏体层中的酮洛芬的含量以整个膏体层的质量为基准,为1.5~2.5质量%,优选为1.8~2.2质量%。予以说明,在膏体层含有酮洛芬的药学上可接受的盐的情况下,将该盐的质量换算为酮洛芬的质量。
丙二醇的提高酮洛芬的皮肤透过性的效果特别优异。膏体层中的丙二醇的含量以质量为基准,为酮洛芬的含量的3倍以下,也可以为0.5~3倍、0.7~3倍、1~3倍、0.5~2.5倍、0.7~2.5倍、1~2.5倍、或1.5~2.5倍。
膏体层中的丙二醇的含量以膏体层的总质量为基准,可以为1.5~6.5质量%、2.5~6.5质量%、或3~6质量%。
膏体层中的水的含量以膏体层的总质量为基准,可以为30~60质量%,也可以为35~50质量%。
膏体层还可以含有脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯中的至少1种。脂肪酸烷基酯只要是由脂肪酸与烷基醇(烷醇)合成的酯即可。烷基醇例如可以是碳数为1~10的烷基醇。本说明书中,脂肪酸是指碳数为8~18的饱和或不饱和烷基羧酸。作为脂肪酸烷基酯,例如可举出:辛酸烷基酯、癸酸烷基酯、月桂酸烷基酯、肉豆蔻酸烷基酯、棕榈酸烷基酯、棕榈油酸烷基酯、硬脂酸烷基酯、油酸烷基酯等。优选的脂肪酸烷基酯为月桂酸己酯或肉豆蔻酸异丙酯。脂肪酸烷基酯可以单独使用1种或组合使用2种以上。通过含有脂肪酸烷基酯,能够提高酮洛芬的皮肤透过性。通过含有脂肪酸烷基酯,可将损耗弹性模量调整至规定范围,可提高生理活性物质的皮肤透过性。
膏体层中的脂肪酸烷基酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为1~20质量%,优选为1~15质量%或2~13质量%。特别是月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为0.5~15质量%或0.5~10质量%,优选为0.5~5.0质量%或1.0~3.5质量%。当月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的含量为0.5~5.0质量%时,酮洛芬的皮肤透过性特别优异,更容易将损耗弹性模量调整至规定范围,生理活性物质的皮肤透过性也优异。
二羧酸亚烷基酯只要是由亚烷基二羧酸与直链或支链状烷基醇合成的酯即可。烷基醇例如可以是碳数为1~10的烷基醇。本说明书中,亚烷基二羧酸是碳数为1~8的亚烷基的两端具有羧基的化合物。作为这样的亚烷基二羧酸,例如可举出:乙二酸(草酸)、丙二酸、丁二酸(琥珀酸)、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸。二羧酸亚烷基酯的具体例为:己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯。二羧酸亚烷基酯可以单独使用1种或组合使用2种以上。另外,也可以将上述的脂肪酸烷基酯与二羧酸亚烷基酯组合。
膏体层中的二羧酸亚烷基酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为1~20质量%,优选为1~15质量%或2~13质量%。特别是己二酸二异丙酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为0.5~10质量%,优选为0.5~5.0质量%或1.0~3.5质量%。当己二酸二异丙酯的含量为0.5~5.0质量%时,更容易将损耗弹性模量调整至规定范围,生理活性物质的皮肤透过性特别优异。
脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯的总含量以膏体层的总质量为基准,可以为1~10质量%。
膏体层还可以含有聚丙烯酸中和物。聚丙烯酸中和物可以为聚丙烯酸完全中和物,也可以为聚丙烯酸部分中和物,也可以为它们的混合物。作为聚丙烯酸中和物,可举出聚丙烯酸盐,例如,可使用钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。
作为聚丙烯酸中和物,从初始附着力和经时附着力均高的观点考虑,优选为聚丙烯酸部分中和物。聚丙烯酸部分中和物是在1个聚合物链中源自丙烯酸的结构单元与源自丙烯酸盐的结构单元以任意比率存在的聚丙烯酸部分中和物。作为聚丙烯酸部分中和物,优选使用1个聚合物链中的羧基中的50摩尔%被中和的聚丙烯酸部分中和物。
膏体层中的聚丙烯酸中和物的含量以膏体层的总质量为基准,优选为1~6质量%,更优选为2~6质量%。当聚丙烯酸中和物的含量为1质量%以上时,膏体层的附着力充分高,不易脱落。当聚丙烯酸中和物的含量为6质量%以下时,膏体层的成型性和保型性提高。
膏体层还可以含有聚丙烯酸。通过含有聚丙烯酸,能够将附着力的维持性能保持得较高,并且提高泥罨剂的保型性。聚丙烯酸的含量以膏体层的质量为基准,优选为1~5质量%。当聚丙烯酸的含量为1质量%以上时,膏体层的成型性和保型性提高。当聚丙烯酸的含量为5质量%以下时,膏体层的硬度不易变高,与皮肤的密合性变高。通过含有聚丙烯酸中和物和聚丙烯酸这两者,能够均衡地提高泥罨剂的粘合性、成型性、保型性和硬度。
膏体层还可以含有聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)或聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)。聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)是丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己酯的共聚物。聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)是甲基丙烯酸和丙烯酸正丁酯的共聚物。各单体的含有比例没有特别限定。
聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)或聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)也可以是分散在水、含水有机溶剂等任意溶剂中的乳液(水性乳液)的形态。作为聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)的水性乳液,例如可举出:ニカゾールTS-620(商品名,日本电石工业株式会社制)。作为聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)的水性乳液,例如可举出:プライマルN-580NF(商品名,Rohm and Haas公司制)、ウルトラゾールW-50(商品名,アイカ工业株式会社制)。在制备泥罨剂用膏体液时,通过将这些共聚物以水性乳液的形态与其他成分混合,这些聚合物容易在整个膏体液中分散。通过使这些共聚物分散在整个膏体层中,能够得到更显著的附着力降低的抑制效果,即使贴附更长时间后,也能够发挥充分的附着力。
聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)或聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)的含量以膏体层的总质量为基准,按固体成分计,可以为2.75~15.75质量%,优选为3.3~13.86质量%、5.5~12.6质量%或5.5~11.34质量%。
聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)或聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)的水性乳液的含量以膏体层的总质量为基准,可以为5~25质量%(按固体成分计为2.75~15.75质量%),优选为6~22质量%(按固体成分计为3.3~13.86质量%)、10~20质量%(按固体成分计为5.5~12.6质量%)或10~18质量%(按固体成分计为5.5~11.34质量%)。例如在ニカゾールTS-620中,水性乳液中包含按固体成分计为55~63%的聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)。在使用上述聚合物的水性乳液制造泥罨剂时,上述膏体层中的水的含量也包含作为水性乳液的介质而添加的水的量。
在膏体层中还可以添加其他药剂、植物来源成分、动物来源成分、水溶性聚合物、助增剂、交联剂、保湿剂、清凉剂、稳定剂、无机粉体、着色料、着香剂、pH值调节剂等作为其他成分。
其他药剂是酮洛芬以外的生理活性物质,只要具有经皮吸收性即可。作为其他药剂,例如可举出:联苯乙酸、氟比洛芬、双氯芬酸、双氯芬酸钠、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、吲哚美辛、酮洛芬等非甾体抗炎药或它们的酯;苯海拉明等抗组胺药;阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、洛索洛芬钠等镇痛药;利多卡因等局部麻醉药、氯化琥珀胆碱等肌肉松弛药;克霉唑等抗真菌药;可乐定等降压药;硝酸甘油、硝酸异山梨酯等血管舒张剂;维生素A、维生素E(生育酚)、醋酸生育酚、维生素K、辛硫胺、核黄素丁酸酯等维生素类;前列腺素类、东莨菪碱、芬太尼、l-薄荷醇、辣椒提取物、香草壬酰胺等。在部分生理活性物质中存在R-型和S-型这2种光学异构体。本实施方式中使用的生理活性物质可以为任一种光学异构体,也可以为以任意比率混合2种光学异构体而得到的物质。
作为生理活性物质的药学上可接受的盐,可举出:钠盐、钾盐、钙盐等无机盐;单乙醇胺、二乙醇胺等胺盐等。
植物来源成分只要是从植物的至少一部分(例如叶、根、皮、果实)中提取出的成分或其水解物即可,例如可例示:玫瑰果提取物、橙提取物、橙汁、草莓提取物、猕猴桃提取物、小黄瓜提取物、栀子提取物、柚子提取物、山楂提取物、山椒提取物、西洋山楂提取物、欧洲葱提取物、大枣提取物、龙贡果提取物、西红柿提取物、葡萄提取物、丝瓜提取物、莱姆汁、苹果提取物、苹果汁、柠檬提取物、柠檬汁等水果来源成分;尿囊素、卵磷脂、氨基酸类、曲酸、芦荟和甘草等来自各种中药材的提取成分等。另外,植物来源成分可以为:明日叶提取物、鳄梨提取物、土常山提取物、蜀葵提取物、山金车花提取物、银杏提取物、茴香提取物、姜黄提取物、乌龙茶提取物、黄岑提取物、黄柏提取物、大麦提取物、水田芥提取物、海藻提取物、水解弹力蛋白、水解小麦粉末、母菊提取物、茵陈蒿提取物、甘草提取物、玫瑰茄(Karkade)提取物、鸟苷、山白竹提取物、核桃提取物、铁线莲提取物、牛蒡提取物、雏菊提取物、越橘提取物、柴胡提取物、鼠尾草提取物、肥皂草提取物、小竹提取物、山楂提取物、香菇提取物、地黄提取物、紫草根提取物、椴树提取物、绣线菊提取物、菖蒲根提取物、白桦提取物、笔头菜提取物、忍冬提取物、常春藤提取物、山楂提取物、接骨木提取物、欧蓍草提取物、薄荷提取物、锦葵提取物、当药提取物、大枣提取物、百里香提取物、丁香提取物、白茅提取物、陈皮提取物、橙皮提取物、鱼腥草提取物、纳豆提取物、人参提取物、野蔷薇提取物、木槿提取物、麦门冬提取物、荷兰芹提取物、墙草提取物、延命草提取物、没药醇、款冬花提取物、款冬花的根茎提取物、茯苓提取物、假叶树提取物、蜂胶、薄荷提取物、菩提树提取物、啤酒花提取物、松树提取物、七叶树提取物、观音莲提取物、无患子提取物、桃叶提取物、矢车菊提取物、桉树提取物、柚子提取物、艾草提取物、熏衣草提取物、莴苣提取物、紫云英提取物、玫瑰提取物、迷迭香提取物、罗马洋甘菊提取物等。
动物来源成分只要是从动物的至少一部分(例如胎盘、脐带)提取出的成分或其水解物、或者动物产生的成分即可,例如可举出:胎盘提取物、脐带提取物、水溶性胎盘提取物、水解蚕丝、蜂蜜、蜂王浆提取物、酵母提取物。
作为水溶性聚合物,只要可保持泥罨剂中的水分,就没有特别限制,可使用本领域技术人员通常已知的水溶性聚合物。作为水溶性聚合物,例如可举出:明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、角叉菜胶,可以单独使用1种或组合使用2种以上。作为水溶性聚合物,优选为羧甲基纤维素钠、明胶或聚乙烯醇。水溶性聚合物的含量以膏体层的质量为基准,优选为3~10质量%。
作为助溶剂,只要可溶解药物,就没有特别限制,例如可举出:克罗米通;N-甲基吡咯烷酮;聚乙二醇(PEG)、聚丁二醇等聚亚烷基二醇;单硬脂酸聚乙二醇酯等氧亚烷基脂肪酸酯;聚山梨酯80等聚氧亚烷基山梨糖醇酐脂肪酸酯;聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂。这些助溶剂可以单独使用1种或组合使用2种以上。助溶剂的含量以膏体层的质量为基准,优选为0.1~10质量%。
交联剂是用于调整聚丙烯酸中和物彼此之间的交联反应、以及聚丙烯酸中和物与任意添加的聚丙烯酸之间的交联反应的进展程度的成分,可使用业界通常使用的交联剂。作为交联剂,例如可举出铝化合物。交联剂的含量以膏体层的质量为基准,优选为0.01~6质量%。当交联剂的含量在该范围内时,能够得到对皮肤的追随性更优异的泥罨剂。
作为保湿剂,只要可抑制水分随着时间经过从膏体层蒸发,就没有特别限制。作为保湿剂,例如可举出:浓甘油、山梨醇、乙二醇、1,4-丁二醇、聚乙二醇、液体石蜡等多元醇。这些保湿剂可以单独使用1种或组合使用2种以上。作为保湿剂,优选为浓甘油。保湿剂的含量以膏体层的质量为基准,优选为20~40质量%。
作为清凉剂,例如可举出:麝香草酚、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、l-异胡薄荷醇、薄荷油等。优选的清凉剂为l-薄荷醇。清凉剂的含量以膏体层的总质量为基准,优选为0.5~3质量%。另外,l-薄荷醇的含量以膏体层的总质量为基准,优选为0.1~0.5质量%,更优选为0.2~0.4质量%。当l-薄荷醇的含量为0.1质量%以上时,可以为泥罨剂的使用者带来充分的冷却感。另外,当l-薄荷醇的含量为0.5质量%以下时,酮洛芬的保存稳定性更优异。
作为稳定剂,例如可举出:羟基苯甲酮、二丁羟基甲苯(BHT)、依地酸钠、UV吸收剂(例如二苯甲酰基甲烷衍生物)等。稳定剂的含量以膏体层的质量为基准,优选为0.5~3质量%。
膏体层的质量可以为214~1000g/m2,也可以为400~1000g/m2,还可以为400~650g/m2。优选的是,通过设为400~650g/m2,服贴感变得良好,可提高更长时间的附着性。当膏体层的质量在上述范围时,可减小泥罨剂整体的厚度,容易追随皮肤,而且贴附时,与周边部的阶梯差减小,因此倾向于不易剥离。
膏体层的pH值优选为4~8,更优选为4.5~6。通过将pH值设定为4以上,对皮肤的刺激性减小,通过将pH值设定为8以下,可提高泥罨剂的成型性和保型性。特别是当支持体为织布、尤其是编织布时,在形成膏体层时存在渗出的情况,但当pH值为5~6.5时,倾向于渗出得到抑制。予以说明,pH值例如可根据日本药典一般试验法的pH值测定法,使用玻璃复合电极,将样品用纯化水稀释至20倍来测定。
泥罨剂也可以具备剥离衬垫。剥离衬垫层压在膏体层的与支持体相反侧的面上。当具备剥离衬垫时,存在以下倾向:保管时可抑制膏体层的水含量下降,可减少尘土等在膏体层上的附着。
作为剥离衬垫的材料,没有特别限定,可使用本领域技术人员通常已知的材料的衬垫。在使用织布、无纺布、编织布或树脂膜作为支持体时,作为剥离衬垫的材料,例如可举出:聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、人造丝、聚氨酯,可以单独使用1种或组合使用2种以上。作为剥离衬垫的材料,优选为聚丙烯膜。
泥罨剂也可在袋的内部保管。通过在袋的内部保管,可抑制膏体层的水含量下降,可减少尘土等在膏体层上的附着。
泥罨剂例如可以通过如下方法制造:将酮洛芬、丙二醇和水混合,添加上述任意成分得到膏体液,将该膏体液均匀地延展在剥离衬垫上,再在其上层压支持体。
本发明的一个方面还包括酮洛芬的稳定化方法,其中,在支持体上具备含有酮洛芬或其药学上可接受的盐的膏体层的泥罨剂中,在上述膏体层中含有酮洛芬的质量的3倍以下的质量的丙二醇。
本发明的第二实施方式是一种泥罨剂,其在支持体上具备膏体层,且在上述膏体层的与支持体相反侧的面上还具备剥离衬垫,膏体层含有生理活性物质、水、以及聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)中的至少1种、以及脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯中的至少1种,将剥离衬垫剥离后,在温度25℃、相对湿度55%的环境下静置24小时后,在频率15Hz、测定温度32℃的条件下,膏体层的损耗弹性模量为3000~7000Pa。
本发明人等发现,贴附含有聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)的泥罨剂1天后,膏体层的剥离强度变高,剥离时可能会产生疼痛。本发明人等进一步研究的结果发现,当向含有聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)的泥罨剂中加入脂肪酸烷基酯或二羧酸酯时,可在不损害附着力的情况下抑制剥离强度的增强。本发明人等认为,当向含有聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)或聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)的泥罨剂中加入脂肪酸烷基酯或二羧酸亚烷基酯时,膏体层的高频区域(特别是15Hz)的损耗弹性模量(G")为规定值,可抑制剥离强度的增强。
本实施方式的泥罨剂的支持体可使用第一实施方式中所述的支持体。
本实施方式的泥罨剂的膏体层含有生理活性物质、水、以及聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)中的至少1种、以及脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯中的至少1种。
生理活性物质不限定于酮洛芬或其药学上可接受的盐,只要具有经皮吸收性即可。作为本实施方式中使用的生理活性物质,可使用第一实施方式中所述的酮洛芬或其药学上可接受的盐以及这些以外的生理活性物质。生理活性物质可以单独使用1种或混合使用2种以上。优选的生理活性物质为酮洛芬。
膏体层中的生理活性物质的含量以整个膏体层的质量为基准,为1.5~2.5质量%,优选为1.8~2.2质量%。予以说明,在膏体层含有生理活性物质的药学上可接受的盐的情况下,关于各成分的含有比,将该盐的质量换算为生理活性物质(游离体)的质量来计算。
膏体层中的水的含量以膏体层的总质量为基准,可以为30~60质量%,也可以为35~50质量%。
聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)或聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)可使用第一实施方式中所述的物质。
聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)的总含量以膏体层的总质量为基准,按固体成分计,可以为2.75~15.75质量%,优选为3.3~13.86质量%、5.5~12.6质量%或5.5~11.34质量%。
聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)的水性乳液的总含量以膏体层的总质量为基准,可以为5~25质量%(按固体成分计为2.75~15.75质量%),优选为6~22质量%(按固体成分计为3.3~13.86质量%)、10~20质量%(按固体成分计为5.5~12.6质量%)或10~18质量%(按固体成分计为5.5~11.34质量%)。例如在ニカゾールTS-620中,水性乳液中包含按固体成分计为55~63%的聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)。在使用上述聚合物的水性乳液制造泥罨剂时,上述膏体层中的水的含量也包含作为水性乳液的介质添加的水的量。
脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯可使用第一实施方式中所述的物质。
脂肪酸烷基酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为1~20质量%,优选为1~15质量%或2~13质量%。特别是月桂酸己酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为0.5~10质量%,优选为0.5~5.0质量%或1.0~3.5质量%。当月桂酸己酯、肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯的含量为0.5~5.0质量%时,更容易将损耗弹性模量调整至规定范围,生理活性物质的皮肤透过性特别优异。
二羧酸亚烷基酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为1~20质量%,优选为1~15质量%或2~13质量%。特别是己二酸二异丙酯的含量以膏体层的总质量为基准,可以为0.5~10质量%,优选为0.5~5.0质量%或1.0~3.5质量%。当己二酸二异丙酯的含量为0.5~5.0质量%时,更容易将损耗弹性模量调整至规定范围,生理活性物质的皮肤透过性特别优异。
脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯的总含量以膏体层的总质量为基准,可以为1~10质量%。
膏体层还可以含有丙二醇。丙二醇提高生理活性物质的皮肤透过性的效果优异。特别是当生理活性物质为酮洛芬时,由丙二醇带来的提高皮肤透过性的效果更显著。
膏体层中的丙二醇的含量以质量为基准,为生理活性物质的含量的3倍以下,也可以为0.5~3倍、0.7~3倍、1~3倍、0.5~2.5倍、0.7~2.5倍、1~2.5倍、或1.5~2.5倍。
膏体层还可以含有聚丙烯酸中和物。聚丙烯酸中和物可以为聚丙烯酸完全中和物,也可以为聚丙烯酸部分中和物,还可以为它们的混合物。作为聚丙烯酸中和物,可举出聚丙烯酸盐,例如,可使用钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。
作为聚丙烯酸中和物,从初始附着力和经时附着力均高的观点考虑,优选为聚丙烯酸部分中和物。聚丙烯酸部分中和物是在1个聚合物链中源自丙烯酸的结构单元与源自丙烯酸盐的结构单元以任意比率存在的聚丙烯酸部分中和物。作为聚丙烯酸部分中和物,优选使用1个聚合物链中的羧基中的50摩尔%被中和的聚丙烯酸部分中和物。
膏体层中的聚丙烯酸中和物的含量以膏体层的总质量为基准,优选为1~6质量%,更优选为2~6质量%。当聚丙烯酸中和物的含量为1质量%以上时,膏体层的附着力充分高,不易脱落。当聚丙烯酸中和物的含量为6质量%以下时,膏体层的成型性和保型性提高。
膏体层还可以含有聚丙烯酸。通过含有聚丙烯酸,能够将附着力的维持性能保持得较高,并且提高泥罨剂的保型性。聚丙烯酸的含量以膏体层的质量为基准,优选为1~5质量%。当聚丙烯酸的含量为1质量%以上时,膏体层的成型性和保型性提高。当聚丙烯酸的含量为5质量%以下时,膏体层的硬度不易变高,与皮肤的密合性变高。通过含有聚丙烯酸中和物和聚丙烯酸这两者,能够均衡地提高泥罨剂的粘合性、成型性、保型性和硬度。
在膏体层中还可以添加植物来源成分、动物来源成分、水溶性聚合物、助溶剂、交联剂、保湿剂、清凉剂、稳定剂、无机粉体、着色料、着香剂、pH值调节剂等作为其他成分。这些成分可使用第一实施方式中所述的物质。
膏体层的质量可以为214~1000g/m2,也可以为400~1000g/m2,还可以为400~650g/m2。优选的是,通过设为400~650g/m2,服贴感变得良好,可提高更长时间的附着性。当膏体层的质量在上述范围时,可减小泥罨剂整体的厚度,容易追随皮肤,而且贴附时,与周边部的阶梯差减小,因此倾向于不易剥离。
膏体层的pH值优选为4~8,更优选为4.5~6。通过将pH值设定为4以上,对皮肤的刺激性减小,通过将pH值设定为8以下,可提高泥罨剂的成型性和保型性。特别是当支持体为织布、尤其是编织布时,在形成膏体层时存在渗出的情况,但当pH值为5~6.5时,倾向于渗出得到抑制。予以说明,pH值例如可根据日本药典一般试验法的pH值测定法,使用玻璃复合电极,将样品用纯化水稀释至20倍来测定。
泥罨剂也可以具备剥离衬垫。剥离衬垫层压在膏体层的与支持体相反侧的面上。当具备剥离衬垫时,存在以下倾向:保管时可抑制膏体层的水含量下降,可减少尘土等在膏体层上的附着。
作为剥离衬垫的材料,没有特别限定,可使用本领域技术人员通常已知的材料的衬垫。在使用织布、无纺布、编织布或树脂膜作为支持体时,作为剥离衬垫的材料,例如可举出:聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、人造丝、聚氨酯,可以单独使用1种或组合使用2种以上。作为剥离衬垫的材料,优选为聚丙烯膜。
泥罨剂也可在袋的内部保管。通过在袋的内部保管,可抑制膏体层的水含量下降,可减少尘土等在膏体层上的附着。
泥罨剂例如可通过如下方法制造:将生理活性物质、水、以及聚(丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯)和聚(甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯)中的至少1种、以及脂肪酸烷基酯和二羧酸亚烷基酯中的至少1种混合,添加上述任意成分得到膏体液,将该膏体液均匀地延展在剥离衬垫上,再在其上层压支持体。
在本实施方式的泥罨剂中,将剥离衬垫剥离后,在温度25℃、相对湿度55%的环境下静置24小时后,当在频率15Hz、测定温度32℃的条件下进行粘弹性试验时,膏体层的损耗弹性模量为3000~7000Pa,优选为5000~7000Pa。泥罨剂可通过将膏体液延展在支持体后,再层压剥离衬垫来制造。另外,泥罨剂也可以通过将膏体液延展在剥离衬垫上,再层压支持体来制造。上述损耗弹性模量优选为通过上述方法制造泥罨剂后,将剥离衬垫剥离后,在温度25℃、相对湿度55%的环境下静置24小时后测定的数值。
实施例
以下,使用实施例和试验例详细说明本发明,但本发明不受实施例的限制。另外,表1、表3和表5中记载的数字只要没有特别说明,则表示质量%。
实施例1~4和比较例1~6
(1)泥罨剂的制造
将表1中所述的各成分以一定时间混合而得到膏体液。将得到的膏体液均匀地延展在剥离衬垫上至每1片泥罨剂(140mm×100mm)的膏体质量为6g的方式,然后,立即层压编织布(支持体),制造泥罨剂。
[表1]
(2)保存稳定性的评价
将得到的泥罨剂在60℃下保存2周。将保存后的泥罨剂剪裁至贴附面积为35cm2(5cm×7cm),然后去除剥离衬垫,用30mL甲醇萃取膏体层,得到样品溶液。通过高效液相色谱法(HPLC)法,基于峰面积,计算出样品溶液中的酮洛芬的含量和酮洛芬的酯(酮洛芬的甘油酯、丙二醇酯、薄荷醇酯、或乙基己酯)的总含量。
结果示于表2。酮洛芬的酯的总量以将制造泥罨剂时的酮洛芬的量设为100时的相对值(摩尔%)来计算。各实施例中的酮洛芬的量以制造泥罨剂时的酮洛芬的含量为基准,均为95%以上。另一方面,关于酮洛芬的酯的量,在比较例1~6中为2.2%以上,在实施例1~4中小于2.1%。含有月桂酸己酯的实施例3和实施例4的泥罨剂中的酯的总量更低。
[表2]
实施例5~10和比较例7~13
(1)泥罨剂的制造
将表3中所述的各成分以一定时间混合而得到膏体液。将得到的膏体液均匀地延展在剥离衬垫上至每1片泥罨剂(140mm×100mm)的膏体质量为6g,然后,立即层压编织布(支持体),制造泥罨剂。
[表3]
(2)保存稳定性的评价
根据上述方法,通过高效液相色谱法(HPLC)法,基于峰面积,计算出样品溶液中的酮洛芬的含量和酮洛芬的酯的总含量。
结果示于表4。各实施例中的酮洛芬的量以制造泥罨剂时的酮洛芬的含量为基准,均为95%以上。另一方面,关于酮洛芬的酯的量,在比较例7~13中为2.29%以上,但在实施例5~10中小于2.1%。
[表4]
实施例11和比较例14~15
(1)泥罨剂的制造
将表5中所述的各成分以一定时间混合而得到膏体液。将得到的膏体液均匀地延展在剥离衬垫上至每1片泥罨剂(140mm×100mm)的膏体质量为6g,然后,立即层压编织布(支持体),制造泥罨剂。
[表5]
实施例6 | 比较例14 | 比较例15 | 实施例11 | |
酮洛芬 | 2 | 2 | 2 | 2 |
l-薄荷醇 | 0.3 | 0.7 | 1 | 0.3 |
明胶 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
聚丙烯酸部分中和物 | 5 | 5 | 5 | 5 |
聚乙烯醇 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
聚丙烯酸 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
浓甘油 | 20 | 20 | 20 | 20 |
丙二醇 | 5 | 5 | 5 | 5 |
ニカゾールTS-620 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 |
月桂酸己酯 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | - |
肉豆蔻酸异丙酯 | - | - | - | 2.5 |
纯化水 | 39.945 | 39.545 | 39.245 | 39.945 |
其他成分 | 6.255 | 6.255 | 6.255 | 6.255 |
合计 | 100 | 100 | 100 | 100 |
(2)保存稳定性的评价
根据上述方法,通过高效液相色谱法(HPLC)法,基于峰面积,计算出样品溶液中的酮洛芬的含量和酮洛芬的酯的总含量。
结果示于表6。在比较例14~15中,酮洛芬的酯的总量为2.5%以上。另外,在实施例11中为2%以下。
[表6]
实施例6 | 比较例14 | 比较例15 | 实施例11 | |
酯的总量[%] | 1.82 | 2.59 | 2.52 | 2.00 |
参考例1~7
(1)泥罨剂的制造
将表7中所述的各成分以一定时间混合而得到膏体液。将得到的膏体液均匀地延展在剥离衬垫上至每1片泥罨剂(140mm×100mm)的膏体质量为6g,然后,立即层压编织布(支持体),制造泥罨剂。
[表7]
参考例1 | 参考例2 | 参考例3 | 参考例4 | 参考例5 | 参考例6 | 参考例7 | |
酮洛芬 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
L-薄荷醇 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
明胶 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
聚丙烯酸部分中和物 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
聚乙烯醇 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
聚丙烯酸 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
甘油 | 15.0 | 18.5 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
丙二醇 | 15.0 | 5.0 | 5.0 | 7.5 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
ニカゾールTS-620 | 16.7 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 | 12.5 |
月桂酸己酯 | - | - | 2.5 | 1.5 | - | - | - |
肉豆蔻酸异丙酯 | - | - | - | - | 2.5 | - | - |
棕榈酸异丙酯 | - | - | - | - | - | 2.5 | - |
己二酸二异丙酯 | - | - | - | - | - | - | 2.5 |
其他成分 | 6.255 | 6.255 | 6.255 | 6.255 | 6.255 | 6.255 | 6.255 |
纯化水 | 33.275 | 43.945 | 39.945 | 38.445 | 39.945 | 39.945 | 39.945 |
合计 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
(2)评价
试验1:探针粘性试验
从各泥罨剂中去除剥离衬垫,在以下试验条件下评价探针粘性。另外,假定贴附在皮肤24小时后的附着力,将所制造的泥罨剂在去除剥离衬垫的状态下,在温度25℃、相对湿度55%的条件下静置24小时后,同样地实施探针粘性试验。
[试验条件]
装置:探针粘性测试仪(テスター产业株式会社制)
探针:Bakelite探针
接触速度:1cm/秒
接触时间:1秒
保持环:黄铜制20g
试验2:滚球粘性试验
从各泥罨剂(大小:50mm×100mm)中去除剥离衬垫,根据JIS Z0237:2009中所述的方法,实施滚球粘性试验。以泥罨剂的膏体面(贴附在皮肤上的面)为上表面的方式将泥罨剂配置在球滚动装置的倾斜板上。倾斜板的倾斜角度为30°。在距膏体层的上端(上侧的边)100mm(助跑道)的位置(起始位置)配置具有规定直径的球时,球在倾斜板上滚动,评价其是否在膏体层上停留5秒以上。配置的球的尺寸为从直径1/32英寸的球每次增大1/32英寸的合计32种,最大的球的直径为1英寸(32/32英寸)。记录未通过膏体层上而停止的球中直径最大的球的直径。
试验3:180°剥离强度试验
将所制造的泥罨剂以宽度为2.5cm的方式切割成矩形,贴附在试验板上。用辊压接泥罨剂后,在以下试验条件下进行定速剥离。测定剥离泥罨剂所需的负荷(剥离强度)。
另外,为了推测贴附在皮肤的24小时后剥离时的疼痛的强弱,从所制造的泥罨剂中去除剥离衬垫,在用辊压接在试验板的状态下,在温度25℃、相对湿度55%的条件下静置24小时后,同样地实施180°剥离强度试验。
[试验条件]
装置:Tensilon型拉伸试验机(商品名:RTA-100,A&D株式会社制)
试验板:PTFE(聚四氟乙烯)板
剥离速度:300mm/分钟
试验4:粘弹性试验
假定贴附在皮肤24小时后的附着力,将所制造的泥罨剂在去除剥离衬垫的状态下,在温度25℃、相对湿度55%的条件下静置24小时后,在以下测定条件下测定损耗弹性模量。记录得到的损耗弹性模量中频率15Hz下的损耗弹性模量。
[测定条件]
装置:流变仪HAAKE MARS-III(Thermo Fisher Scientific公司制)
样品部:直径20mm的平行平板
间隙间隔:1mm
样品量:0.7g
温度:32℃
频率:0.01~100Hz
应变:1%
结果示于表8。在参考例3~7的泥罨剂中,与参考例1~2的泥罨剂相比,即使静置24小时后,也显著抑制剥离强度的增加。另一方面,关于探针粘性值,在参考例1~2与参考例3~7之间未见较大的差异,附着力得到维持。参考例1在0.1~100Hz的区域,损耗角正切(tanδ)值高于其他泥罨剂。参考例2在0.01~100Hz的区域,储能模量(G')高于其他泥罨剂。
[表8]
参考例8~11
代替酮洛芬,使用双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸或氟比洛芬,除此以外,与参考例1同样地制造泥罨剂(参考例8~11)。参考例8~11的泥罨剂在试验1~4中均显示出良好的结果。
Claims (3)
1.泥罨剂,其在支持体上具备膏体层,
所述膏体层含有酮洛芬或其药学上可接受的盐、丙二醇、l-薄荷醇和水,
所述膏体层中的丙二醇的质量为酮洛芬的质量的3倍以下,
l-薄荷醇的含量以所述膏体层的总质量为基准,为0.1~0.5质量%。
2.权利要求1所述的泥罨剂,其中,所述膏体层还含有脂肪酸烷基酯。
3.酮洛芬的稳定化方法,其中,在支持体上具备含有酮洛芬的膏体层的泥罨剂中,在所述膏体层中含有酮洛芬的质量的3倍以下的质量的丙二醇。
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