WO2020166665A1 - パップ剤 - Google Patents

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WO2020166665A1
WO2020166665A1 PCT/JP2020/005599 JP2020005599W WO2020166665A1 WO 2020166665 A1 WO2020166665 A1 WO 2020166665A1 JP 2020005599 W JP2020005599 W JP 2020005599W WO 2020166665 A1 WO2020166665 A1 WO 2020166665A1
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WO
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mass
plaster layer
poultice
extract
ketoprofen
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PCT/JP2020/005599
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達也 坂倉
聡志 木村
誠一郎 水流
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久光製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a poultice and a method for producing the same.
  • a poultice is a type of patch produced by spreading a plaster layer containing a drug on a support such as cloth, and generally contains a large amount of water, and the plaster layer has a large thickness, and the skin It has the feature that there is little irritation.
  • the adhesiveness of the poultices often decreases with the lapse of time after application, and the development of a poultice that does not easily decrease even after being applied for a long time is under study (Patent Document 1). ⁇ 4).
  • Patent Document 1 discloses that a decrease in adhesive force can be suppressed by blending a poultice containing a partially neutralized polyacrylic acid with poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate).
  • Patent Document 2 discloses that when a polyacrylic acid is further added to the plaster layer, a poultice having excellent moldability and shape retention can be obtained.
  • the medicine for the poultice is contained in the hydrous plaster layer, the skin permeability of the medicine tends to be lower than that for the tape preparation (for example, Patent Document 3).
  • an object of the present invention is to provide a poultice which has excellent storage stability of ketoprofen.
  • Another object of the present invention is to provide a poultice that does not reduce the adhesive strength and does not easily increase the peel strength even after being applied for one day.
  • a poultice comprising a plaster layer on a support, wherein the plaster layer contains ketoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, propylene glycol, 1-menthol, and water, A poultice in which the mass of propylene glycol in the body layer is 3 times or less the mass of ketoprofen, and the content of 1-menthol is 0.1 to 0.5 mass% based on the total mass of the plaster layer. .. [2] A poultice that the plaster layer further contains at least one of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate).
  • a poultice which comprises a plaster layer on a support, Further comprising a release liner on the surface opposite to the support for the plaster layer,
  • the plaster layer comprises a physiologically active substance, water, at least one of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate), a fatty acid alkyl ester and an alkylene dicarboxylic acid ester.
  • the loss elastic modulus of the plaster layer after standing for 24 hours in an environment of a temperature of 25° C. and a relative humidity of 55% is 3000 to 7000 Pa at a frequency of 15 Hz and a measurement temperature of 32° C.
  • poultice There is a poultice.
  • the present invention it is possible to provide a poultice having excellent storage stability of ketoprofen.
  • By improving the storage stability of ketoprofen it is possible to extend the expiration date of the poultice as a drug, and to provide a stable supply of the drug, reduce the financial burden on the user, and reduce the environmental load. Can also be beneficial.
  • “excellent storage stability of ketoprofen” means that the production amount of ketoprofen ester is small, and for example, after storage at 60° C. for 2 weeks, the ketoprofen ester analog in the plaster layer is stored. It can be judged that the storage stability of ketoprofen is excellent when the content of is 2.5% or less, preferably 1.9% or less based on the content of ketoprofen immediately after the preparation of the poultice. If the content of the ester analog of ketoprofen is 2.1% or less, the therapeutic effect of ketoprofen sufficient as a drug can be exhibited even after 2 years from the production.
  • the present invention it is possible to provide a poultice that is not only excellent in adhesiveness, but also does not decrease in adhesive strength even after being applied for one day, and the peel strength is not easily enhanced.
  • excellent in adhesiveness means a force (peel strength) at the time of peeling after a cylindrical probe defined on the adhesive surface of the patch is contacted for a short time in the probe tack test.
  • the measured value is 0.2 N or more, or in the tilting ball tack test, the poultice is placed on the tilting plate installed so that the tilt angle is 30° so that the support surface is in contact with the tilting plate. It means that when the release liner is peeled off and a ball having a diameter of 9/32 inch or more is placed at a position 100 mm from the upper end of the support, the ball stops on the plaster layer. The distance from the upper end of the support to the ball placement is called the runway.
  • the probe tack test can be carried out as described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the tilting ball tack test can be performed according to JIS Z0237:2009 or the description of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • “enhancement of peel strength” refers to the peel strength of the plaster layer compared to the numerical value of the peel strength of the plaster layer at the time when the production of the poultice is completed, and the peel strength of the plaster layer after storage in a predetermined environment. It means that the strength value is increasing.
  • the high frequency region which is a condition for measuring loss elastic modulus, means a range of 15 to 50 Hz.
  • the frequency relating to the destruction process such as peeling and tacking is 10 2 rad/s (about 16 Hz), and finger tacking and polyken probe tacking.
  • 10 to 10 -1 rad/s (about 0.016 to 1.6 Hz) for contact process such as loop tack, and 10 -2 rad/s (about 0.0016 Hz) for shear deformation process in holding force test. is there.
  • a first embodiment of the present invention is a poultice comprising a plaster layer on a support, wherein the plaster layer comprises ketoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, propylene glycol, 1-menthol and water. And the mass of propylene glycol in the plaster layer is not more than 3 times the mass of ketoprofen, and the content of l-menthol is 0.1 to 0.5 mass% based on the total mass of the plaster layer. There is a poultice.
  • the support may be any support that can support a plaster containing water, and those well known to those skilled in the art can be used.
  • the support include woven fabric (including knitted fabric), non-woven fabric, resin film, foamed sheet, and paper.
  • woven fabric including knitted fabric
  • non-woven fabric resin film
  • foamed sheet foamed sheet
  • paper examples of the material thereof include polyolefins such as polyethylene, polypropylene and polybutylene, polyesters such as polyethylene terephthalate, rayon, polyurethane and cotton.
  • the seeds may be used alone or in combination of two or more. Polyester is more preferable as the material for the support.
  • the support is preferably a non-woven fabric or a woven fabric, and particularly preferably a non-woven fabric or a woven fabric having a predetermined elongation recovery rate (elongation elastic modulus).
  • elongation recovery rate is a value measured according to JIS L1096:2010 and means “elongation elastic modulus at constant load” or “elongation elastic modulus at constant rate elongation”.
  • elongation recovery rate is the elongation elastic modulus when the elongation rate is 50% (extension rate)
  • “50% elongation load” is the elongation rate of 50%.
  • the 50% elongation recovery rate of the nonwoven fabric is 60 to 99%, preferably 65 to 95%, and more preferably 70 to 90%.
  • the load at 50% elongation of the nonwoven fabric is, for example, 1 to 5 N/2.5 cm in the longitudinal direction (long axis direction) and 0.1 to 3 N/2.5 cm in the transverse direction (minor axis direction). Is preferred.
  • a suitable basis weight of the support is, for example, 80 to 120 g/m 2 , and preferably 90 to 110 g/m 2 .
  • a suitable support thickness is, for example, 0.5 to 2 mm.
  • the bending resistance of the support (the measuring method of the bending resistance is according to JIS L1096:2010 A method (45° cantilever method)) is, for example, 20 to 40 mm in the longitudinal direction (long axis direction), and in the lateral direction ( The length may be 10 to 35 mm in the minor axis direction, preferably 25 to 35 mm in the longitudinal direction (long axis direction) and 15 to 30 mm in the lateral direction (minor axis direction).
  • the thickness of the nonwoven fabric as the support is preferably 0.5 to 2 mm.
  • the basis weight of the nonwoven fabric as the support is preferably 80 to 150 g/m 2 .
  • the knitted fabric used as the support includes, for example, knitted fabrics in which the stitches are gathered by circular knitting, warp (vertical) knitting, weft (horizontal) knitting, etc. and processed into a cloth shape.
  • a knitted fabric made of one or a combination of two or more materials such as polyester-based, nylon-based, polypropylene-based and rayon-based materials is preferable, and among them, a knitted fabric made of polyethylene terephthalate, which has less interaction with a drug, is more preferable.
  • the 50% elongation recovery rate of the woven fabric is, for example, 60 to 99%, preferably 65 to 95%, and more preferably 70 to 90%. preferable.
  • the load at 50% elongation is preferably, for example, 1 to 5 N/2.5 cm in the longitudinal direction (long axis direction) and 0.1 to 3 N/2.5 cm in the lateral direction (minor axis direction).
  • the bending resistance of the support may be, for example, 10 to 30 mm in the longitudinal direction (long axis direction) and 10 to 30 mm in the lateral direction (minor axis direction), preferably 15 to 25 mm in the longitudinal direction (long axis direction). It is 15 to 25 mm in the lateral direction (short axis direction).
  • the thickness of the woven fabric as the support is preferably 0.5 to 2 mm.
  • the water contained in the plaster becomes less likely to exude through the mesh of the woven fabric during spreading, and The anchoring property between them is more excellent.
  • the polyethylene terephthalate woven fabric preferably has a longitudinal (long axis direction) modulus of 2 to 12 N/5 cm and a transverse direction (minor axis direction) modulus of 2 to 8 N/5 cm (the modulus measuring method is JIS L1018). : 1999.).
  • the modulus is lower than 2 N/5 cm, the woven fabric may be stretched when the plaster is spread, and the adhesive may permeate the mesh and the function as a poultice may be deteriorated.
  • the modulus is higher than 12 N/5 cm (longitudinal direction) or 8 N/5 cm (horizontal direction)
  • the elasticity is poor, and it may be difficult to follow the expansion of the skin when applied to a movable part.
  • the plaster layer contains ketoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, propylene glycol, and water.
  • Ketoprofen is a compound represented by the chemical formula (1) and has two optical isomers of R-form and S-form.
  • any one of the optical isomers of ketoprofen may be used, or two types of optical isomers may be mixed and used at an arbitrary ratio.
  • ketoprofen examples include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt and calcium salt; amine salts such as monoethanolamine and diethanolamine.
  • the content of ketoprofen in the plaster layer is 1.5 to 2.5% by mass, preferably 1.8 to 2.2% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the plaster layer contains a pharmaceutically acceptable salt of ketoprofen, the mass of the salt is converted into the mass of ketoprofen.
  • Propylene glycol is particularly effective in improving the skin permeability of ketoprofen.
  • the content of propylene glycol in the plaster layer is 3 times or less the content of ketoprofen on a mass basis, and is 0.5 to 3 times, 0.7 to 3 times, 1 to 3 times, 0.5 to 2 times. It may be 0.5 times, 0.7 to 2.5 times, 1 to 2.5 times, or 1.5 to 2.5 times.
  • the content of propylene glycol in the plaster layer is 1.5 to 6.5 mass%, 2.5 to 6.5 mass%, or 3 to 6 mass% based on the total mass of the plaster layer. Good.
  • the water content in the plaster layer may be 30 to 60 mass% or 35 to 50 mass% based on the total mass of the plaster layer.
  • the plaster layer may further contain at least one of fatty acid alkyl ester and alkylenedicarboxylic acid ester.
  • the fatty acid alkyl ester may be an ester synthesized from a fatty acid and an alkyl alcohol (alkanol).
  • the alkyl alcohol can be, for example, an alkyl alcohol having 1 to 10 carbon atoms.
  • fatty acid means a saturated or unsaturated alkylcarboxylic acid having 8 to 18 carbon atoms.
  • fatty acid alkyl ester examples include caprylic acid alkyl ester, capric acid alkyl ester, lauric acid alkyl ester, myristic acid alkyl ester, palmitic acid alkyl ester, palmitoleic acid alkyl ester, stearic acid alkyl ester, and oleic acid alkyl ester.
  • a preferred fatty acid alkyl ester is hexyl laurate or isopropyl myristate.
  • the fatty acid alkyl ester may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the fatty acid alkyl ester in the plaster layer may be 1 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass or 2 to 13% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of hexyl laurate, isopropyl myristate or isopropyl palmitate may be 0.5 to 15% by mass or 0.5 to 10% by mass, based on the total mass of the plaster layer, It is preferably 5 to 5.0% by mass or 1.0 to 3.5% by mass.
  • the skin permeability of ketoprofen is particularly excellent, and the loss elastic modulus can be easily adjusted within a predetermined range, The skin permeability of physiologically active substances is also excellent.
  • the alkylene dicarboxylic acid ester may be an ester synthesized from an alkylene dicarboxylic acid and a linear or branched alkyl alcohol.
  • the alkyl alcohol can be, for example, an alkyl alcohol having 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkylenedicarboxylic acid is a compound having a carboxy group at both ends of an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms.
  • alkylenedicarboxylic acid examples include ethanedioic acid (oxalic acid), propanedioic acid (malonic acid), butanedioic acid (succinic acid), pentanedioic acid (glutaric acid), hexanedioic acid (adipic acid). , Heptanedioic acid (pimelic acid), octanedioic acid (suberic acid), nonanedioic acid (azelaic acid), and decanedioic acid (sebacic acid).
  • alkylenedicarboxylic acid ester examples include diethyl adipate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, and diisopropyl sebacate.
  • the alkylenedicarboxylic acid ester may be used alone or in combination of two or more. Further, the above-mentioned fatty acid alkyl ester and alkylenedicarboxylic acid ester may be combined.
  • the content of the alkylenedicarboxylic acid ester in the plaster layer may be 1 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass or 2 to 13% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of diisopropyl adipate may be 0.5 to 10% by mass, based on the total mass of the plaster layer, 0.5 to 5.0% by mass or 1.0 to 3.5% by mass. % Is preferable.
  • the content of diisopropyl adipate is 0.5 to 5.0% by mass, the loss elastic modulus can be easily adjusted within a predetermined range, and the skin permeability of the physiologically active substance is particularly excellent.
  • the total content of the fatty acid alkyl ester and the alkylenedicarboxylic acid ester may be 1 to 10 mass% based on the total mass of the plaster layer.
  • the plaster layer may further contain a polyacrylic acid neutralized product.
  • the polyacrylic acid neutralized product may be a polyacrylic acid completely neutralized product, a polyacrylic acid partially neutralized product, or a mixture thereof.
  • Examples of the neutralized product of polyacrylic acid include polyacrylic acid salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, and ammonium salt.
  • a partially neutralized product of polyacrylic acid is preferable because both the initial adhesive force and the adhesive force with time increase.
  • the partially neutralized polyacrylic acid is one in which a structural unit derived from acrylic acid and a structural unit derived from an acrylate are present in one polymer chain at an arbitrary ratio.
  • As the partially neutralized polyacrylic acid it is preferable to use one in which 50 mol% of the carboxy groups in one polymer chain are neutralized.
  • the content of the polyacrylic acid neutralized product in the plaster layer is preferably 1 to 6% by mass, and more preferably 2 to 6% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of the polyacrylic acid neutralized product is 1% by mass or more, the adhesive force of the plaster layer becomes sufficiently high and it becomes difficult to drop it.
  • the content of the polyacrylic acid neutralized product is 6% by mass or less, the moldability and shape retention of the plaster layer are improved.
  • the plaster layer may further contain polyacrylic acid.
  • polyacrylic acid By containing polyacrylic acid, the performance of maintaining the adhesive force is kept high and the shape retention of the poultice is improved.
  • the content of polyacrylic acid is preferably 1 to 5 mass% based on the mass of the plaster layer. When the content of polyacrylic acid is 1% by mass or more, the moldability and shape retention of the plaster layer are improved. When the content of polyacrylic acid is 5% by mass or less, the hardness of the plaster layer is unlikely to be high and the adhesion to the skin is high.
  • the adhesiveness, moldability, shape retention, and hardness of the poultice are improved in a well-balanced manner.
  • the plaster layer may further contain poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) or poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate).
  • Poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) is a copolymer of methyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate.
  • Poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) is a copolymer of methacrylic acid and n-butyl acrylate.
  • the content ratio of each monomer is not particularly limited.
  • Poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) or poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) is in the form of an emulsion (aqueous emulsion) dispersed in any solvent such as water or a water-containing organic solvent.
  • aqueous emulsion of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) include Nicazole TS-620 (trade name, manufactured by Nippon Carbide Industry Co., Ltd.).
  • aqueous emulsion of poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) for example, Primal N-580NF (trade name, manufactured by Rohm and Haas Co., Ltd.), Ultrasol W-50 (trade name, manufactured by Aika Kogyo Co., Ltd.) Is mentioned.
  • Primal N-580NF trade name, manufactured by Rohm and Haas Co., Ltd.
  • Ultrasol W-50 trade name, manufactured by Aika Kogyo Co., Ltd.
  • the content of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) or poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) is 2.75 to 15.75 mass as solid content based on the total mass of the plaster layer. %, preferably 3.3 to 13.86% by mass, 5.5 to 12.6% by mass or 5.5 to 11.34% by mass.
  • the content of the poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) or poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) aqueous emulsion is 5 to 25 mass% (solid content based on the total mass of the plaster layer). May be 2.75 to 15.75% by mass, 6 to 22% by mass (3.3 to 13.86% by mass as solid content), 10 to 20% by mass (5.5 to 12 as solid content) It is preferably 0.6% by mass) or 10 to 18% by mass (5.5 to 11.34% by mass as solid content).
  • Nicazole TS-620 contains 55-63% poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) as solids in the aqueous emulsion.
  • the content of water in the plaster layer described above also includes the amount of water added as a medium of the aqueous emulsion.
  • ingredients in the plaster layer are other agents, plant-derived ingredients, animal-derived ingredients, water-soluble polymers, solubilizing agents, cross-linking agents, humectants, cooling agents, stabilizers, inorganic powders, colorings. Ingredients, flavoring agents, pH adjusters and the like may be added.
  • ketoprofen may be physiologically active substances other than ketoprofen, as long as they have transdermal absorbability.
  • agents include, for example, nonsteroidal anti-inflammatory agents such as felbinac, flurbiprofen, diclofenac, diclofenac sodium, methyl salicylate, glycol salicylate, indomethacin, ketoprofen or their esters, antihistamines such as diphenhydramine, aspirin, acetoline.
  • Analgesics such as aminophen, ibuprofen, loxoprofen sodium, local anesthetics such as lidocaine, muscle relaxants such as suxamethonium chloride, antifungal agents such as clotrimazole, antihypertensive agents such as clonidine, blood vessels such as nitroglycerin and isosorbide nitrate.
  • Expanders vitamin A, vitamin E (tocopherol), tocopherol acetate, vitamin K, octothiacin, riboflavin butyrate and other vitamins, prostaglandins, scopolamine, fentanyl, 1-menthol, capsicum extract, nonyl vanillylamide, etc. Can be mentioned.
  • Some physiologically active substances have two optical isomers, R-form and S-form.
  • the physiologically active substance used in the present embodiment may be any one optical isomer, or may be a mixture of two types of optical isomers at an arbitrary ratio.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of physiologically active substances include inorganic salts such as sodium salts, potassium salts and calcium salts; amine salts such as monoethanolamine and diethanolamine.
  • the plant-derived component may be a component or a hydrolyzate thereof extracted from at least a part of the plant (for example, leaves, roots, skins, fruits), and examples thereof include ages extract, orange extract, orange juice, and raspberry extract, Kiwi extract, cucumber extract, gardenia extract, grapefruit extract, hawthorn extract, hawthorn extract, hawthorn extract, hazelnut extract, turmeric extract, duke extract, tomato extract, grape extract, loofah extract, lime juice, apple extract, apple juice, Examples include fruit-derived components such as lemon extract and lemon juice, extracted components from various crude drugs such as allantoin, lecithin, amino acids, kojic acid, aloe and licorice.
  • plant-derived ingredients acitaba extract, avocado extract, armchair extract, artea extract, arnica extract, ginkgo extract, fennel extract, turmeric extract, oolong tea extract, sardine extract, sardine extract, barley extract, Dutch mustard extract, seaweed extract, Hydrolyzed elastin, hydrolyzed wheat powder, chamomile extract, sagebrush extract, licorice extract, carkade extract, guanosine, kumazasa extract, walnut extract, clematis extract, burdock extract, comfrey extract, cowberry extract, psycho extract, salvia extract, saponsou Extract, sasa extract, hawthorn extract, shiitake extract, sage extract, shikon extract, linden extract, sycamore extract, ginseng root extract, birch extract, horsetail extract, honeysuckle extract, honeysuckle extract, hawthorn extract, samweed extract, stiletto extract, t
  • Mint extract mallow extract, senburi extract, turmeric extract, thyme extract, clove extract, chigaya extract, chimpi extract, spruce extract, dokudami extract, natto extract, carrot extract, nobara extract, hibiscus extract, bakumondou extract, parsley extract, parietaria extract.
  • Hikiokoshi extract bisabolol, coltsfoot extract, fukinoto extract, butterbur extract, butcher bloom extract, propolis, peppermint extract, bodige extract, hops extract, pine extract, horse chestnut extract, sphagnum extract, sucrose extract, peach leaf extract, cornflower extract, eucalyptus extract.
  • Yuzu extract, mugwort extract lavender extract, lettuce extract, lotus root extract, rose extract, rosemary extract, Roman chamomile extract and the like.
  • the animal-derived component may be a component extracted from at least a part of the animal (eg, placenta, umbilical cord) or a hydrolyzate thereof, or a component produced by the animal.
  • a component extracted from at least a part of the animal eg, placenta, umbilical cord
  • a hydrolyzate thereof e.g., a component produced by the animal.
  • the water-soluble polymer is not particularly limited as long as it can retain the water content in the poultice, and those generally known to those skilled in the art can be used.
  • Examples of the water-soluble polymer include gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose (carmellose sodium), methyl cellulose, and carrageenan, and one kind may be used alone. You may use it in combination of 2 or more types.
  • carmellose sodium, gelatin or polyvinyl alcohol is preferable.
  • the content of the water-soluble polymer is preferably 3 to 10% by mass based on the mass of the plaster layer.
  • the solubilizing agent is not particularly limited as long as it can dissolve the drug, and examples thereof include crotamiton; N-methylpyrrolidone; polyalkylene glycols such as polyethylene glycol (PEG) and polybutylene glycol; polyethylene glycol monostearate. Oxyalkylene fatty acid ester; polyoxyalkylene sorbitan fatty acid ester such as polysorbate 80; and surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil. These solubilizing agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the solubilizing agent is preferably 0.1 to 10 mass% based on the mass of the plaster layer.
  • the cross-linking agent is a component for adjusting the degree of progress of the cross-linking reaction between the polyacrylic acid neutralized products and the cross-linking reaction between the polyacrylic acid neutralized product and the polyacrylic acid optionally added, and is generally used in the art. You can use what is commonly used.
  • Examples of the crosslinking agent include aluminum compounds.
  • the content of the crosslinking agent is preferably 0.01 to 6 mass% based on the mass of the plaster layer. When the content of the cross-linking agent is within the range, a poultice that is more excellent in following the skin can be obtained.
  • the moisturizer is not particularly limited as long as it can suppress the evaporation of water from the plaster layer over time.
  • the humectant include concentrated glycerin, sorbitol, ethylene glycol, 1,4-butanediol, polyethylene glycol, polyhydric alcohol such as liquid paraffin, and the like. These moisturizers may be used alone or in combination of two or more. Concentrated glycerin is preferred as the moisturizer.
  • the content of the humectant is preferably 20 to 40% by mass based on the mass of the plaster layer.
  • cooling agent examples include thymol, 1-menthol, dl-menthol, 1-isopulegol, peppermint oil and the like.
  • a preferred cooling agent is 1-menthol.
  • the content of the cooling agent is preferably 0.5 to 3% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of 1-menthol is preferably 0.1 to 0.5% by mass, more preferably 0.2 to 0.4% by mass, based on the total mass of the plaster layer. ..
  • the content of 1-menthol is 0.1% by mass or more, the user of the poultice can be provided with a sufficient cooling sensation.
  • the content of 1-menthol is 0.5% by mass or less, the storage stability of ketoprofen is more excellent.
  • stabilizers examples include oxybenzone, dibutylhydroxytoluene (BHT), sodium edetate, UV absorbers (eg, dibenzoylmethane derivative), and the like.
  • the content of the stabilizer is preferably 0.5 to 3% by mass based on the mass of the plaster layer.
  • the mass of the plaster layer may be 214 to 1000 g/m 2 , may be 400 to 1000 g/m 2 , and may be 400 to 650 g/m 2 .
  • the amount is 400 to 650 g/m 2 , the fit is improved and the adhesiveness for a longer period can be improved. If the mass of the plaster layer is in the above range, it is possible to reduce the thickness of the entire poultice, and easily follow the skin, and further, since the step with the peripheral portion becomes small when applied, it tends to be difficult to peel off. It is in.
  • the pH of the plaster layer is preferably 4 to 8, and more preferably 4.5 to 6.
  • the pH of the plaster layer is preferably 4 to 8, and more preferably 4.5 to 6.
  • the poultice may have a release liner.
  • the release liner is laminated on the surface opposite to the support with respect to the plaster layer. When the release liner is provided, it is possible to prevent the water content of the plaster layer from decreasing during storage and to reduce the adhesion of dust or the like to the plaster layer.
  • the material of the release liner is not particularly limited, and a liner of a material generally known to those skilled in the art can be used.
  • a liner of a material generally known to those skilled in the art can be used.
  • examples of the material of the release liner include polyethylene, polypropylene, polybutylene, polyethylene terephthalate, rayon and polyurethane. Alternatively, two or more kinds may be used in combination.
  • a polypropylene film is preferable as a material for the release liner.
  • the poultice may be stored inside the pouch. By being stored inside the pouch, it is possible to suppress a decrease in the water content of the plaster layer and reduce the adhesion of dust or the like to the plaster layer.
  • a poultice is, for example, a mixture of ketoprofen, propylene glycol, and water, and the above-mentioned optional components are added to obtain a plaster solution, which is spread evenly on a release liner, and a support is provided thereon. Can be manufactured by stacking.
  • the present invention relates to a poultice comprising a plaster layer containing ketoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof on a support, wherein the plaster layer has a propylene glycol content of 3 times or less the mass of ketoprofen. It also has an aspect of a method for stabilizing ketoprofen containing
  • a second embodiment of the present invention is a poultice which comprises a plaster layer on a support, further comprising a release liner on the surface of the plaster layer opposite to the support, wherein the plaster layer is physiological.
  • An active substance water, at least one of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate), and at least one fatty acid alkyl ester and alkylene dicarboxylic acid ester.
  • the loss elastic modulus of the plaster layer after standing for 24 hours in an environment of a temperature of 25° C. and a relative humidity of 55% is 3000 at a frequency of 15 Hz and a measurement temperature of 32° C. It is a poultice that is up to 7,000 Pa.
  • the present inventors have found that after applying a poultice containing poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) for 1 day, the peel strength of the plaster layer becomes high and pain may occur at the time of peeling. .. As a result of further investigations, the present inventors have found that when a fatty acid alkyl ester or dicarboxylic acid ester is added to a poultice containing poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate), the peel strength is improved without impairing the adhesive force. It was found that the enhancement can be suppressed.
  • the present inventors have found that when a fatty acid alkyl ester or alkylenedicarboxylic acid ester is added to a poultice containing poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) or poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) It is considered that the loss elastic modulus (G′′) in the high frequency region (especially 15 Hz) of the layer becomes a predetermined value, and the increase in peel strength can be suppressed.
  • G′′ loss elastic modulus
  • the support for the poultice according to this embodiment the one described in the first embodiment can be used.
  • the plaster layer of the poultice according to the present embodiment contains a physiologically active substance, water, and at least one of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate), At least one of a fatty acid alkyl ester and an alkylene dicarboxylic acid ester is contained.
  • the physiologically active substance is not limited to ketoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be any substance having transdermal absorbability.
  • the ketoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in the first embodiment and physiologically active substances other than these can be used.
  • the physiologically active substances may be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred bioactive substance is ketoprofen.
  • the content of the physiologically active substance in the plaster layer is 1.5 to 2.5% by mass, preferably 1.8 to 2.2% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the plaster layer contains a pharmaceutically acceptable salt of a physiologically active substance
  • the content ratio of each component is calculated by converting the mass of the salt into the mass of the physiologically active substance (free form). ..
  • the water content in the plaster layer may be 30 to 60 mass% or 35 to 50 mass% based on the total mass of the plaster layer.
  • poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) or poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) those described in the first embodiment can be used.
  • the total content of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) is 2.75 to 15.75 as solid content based on the total mass of the plaster layer. It may be mass %, preferably 3.3 to 13.86 mass %, 5.5 to 12.6 mass% or 5.5 to 11.34 mass %.
  • the total content of the aqueous emulsion of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate) is 5 to 25% by mass (solids) based on the total mass of the plaster layer.
  • the amount may be 2.75 to 15.75% by mass, 6 to 22% by mass (3.3 to 13.86% by mass as solid content), 10 to 20% by mass (5.5 to 5% as solid content). It is preferably 12.6% by mass) or 10 to 18% by mass (5.5 to 11.34% by mass as solid content).
  • Nicazole TS-620 contains 55-63% poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) as solids in the aqueous emulsion.
  • the content of water in the plaster layer described above also includes the amount of water added as a medium of the aqueous emulsion.
  • fatty acid alkyl ester and alkylene dicarboxylic acid ester those described in the first embodiment can be used.
  • the content of the fatty acid alkyl ester may be 1 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass or 2 to 13% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of hexyl laurate may be 0.5 to 10% by mass, based on the total mass of the plaster layer, 0.5 to 5.0% by mass or 1.0 to 3.5% by mass. % Is preferable.
  • the loss elastic modulus can be easily adjusted within a predetermined range, and the skin permeability of the physiologically active substance is particularly high. Excel.
  • the content of the alkylenedicarboxylic acid ester may be 1 to 20% by mass, preferably 1 to 15% by mass or 2 to 13% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of diisopropyl adipate may be 0.5 to 10% by mass, based on the total mass of the plaster layer, 0.5 to 5.0% by mass or 1.0 to 3.5% by mass. % Is preferable.
  • the content of diisopropyl adipate is 0.5 to 5.0% by mass, the loss elastic modulus can be easily adjusted within a predetermined range, and the skin permeability of the physiologically active substance is particularly excellent.
  • the total content of the fatty acid alkyl ester and the alkylenedicarboxylic acid ester may be 1 to 10 mass% based on the total mass of the plaster layer.
  • the plaster layer may further contain propylene glycol.
  • Propylene glycol has an excellent effect of improving the skin permeability of physiologically active substances.
  • the physiologically active substance is ketoprofen
  • the effect of improving the skin permeability by propylene glycol becomes more remarkable.
  • the content of propylene glycol in the plaster layer is 3 times or less the content of the physiologically active substance on a mass basis, and is 0.5 to 3 times, 0.7 to 3 times, 1 to 3 times, 0.5. It may be up to 2.5 times, 0.7 to 2.5 times, 1 to 2.5 times, or 1.5 to 2.5 times.
  • the plaster layer may further contain a polyacrylic acid neutralized product.
  • the polyacrylic acid neutralized product may be a polyacrylic acid completely neutralized product, a polyacrylic acid partially neutralized product, or a mixture thereof.
  • Examples of the neutralized product of polyacrylic acid include polyacrylic acid salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, and ammonium salt.
  • a partially neutralized product of polyacrylic acid is preferable because both the initial adhesive force and the adhesive force with time increase.
  • the partially neutralized polyacrylic acid is one in which a structural unit derived from acrylic acid and a structural unit derived from an acrylate are present in one polymer chain at an arbitrary ratio.
  • As the partially neutralized polyacrylic acid it is preferable to use one in which 50 mol% of the carboxy groups in one polymer chain are neutralized.
  • the content of the polyacrylic acid neutralized product in the plaster layer is preferably 1 to 6% by mass, and more preferably 2 to 6% by mass, based on the total mass of the plaster layer.
  • the content of the polyacrylic acid neutralized product is 1% by mass or more, the adhesive force of the plaster layer becomes sufficiently high and it becomes difficult to drop it.
  • the content of the polyacrylic acid neutralized product is 6% by mass or less, the moldability and shape retention of the plaster layer are improved.
  • the plaster layer may further contain polyacrylic acid.
  • polyacrylic acid By containing polyacrylic acid, the performance of maintaining the adhesive force is kept high and the shape retention of the poultice is improved.
  • the content of polyacrylic acid is preferably 1 to 5 mass% based on the mass of the plaster layer. When the content of polyacrylic acid is 1% by mass or more, the moldability and shape retention of the plaster layer are improved. When the content of polyacrylic acid is 5% by mass or less, the hardness of the plaster layer is unlikely to be high and the adhesion to the skin is high.
  • the adhesiveness, moldability, shape retention, and hardness of the poultice are improved in a well-balanced manner.
  • plaster layer Other components of the plaster layer are plant-derived components, animal-derived components, water-soluble polymers, solubilizing agents, cross-linking agents, moisturizers, refreshing agents, stabilizers, inorganic powders, coloring agents, and flavoring agents. , A pH adjuster and the like may be added. As these components, those described in the first embodiment can be used.
  • the mass of the plaster layer may be 214 to 1000 g/m 2 , may be 400 to 1000 g/m 2 , and may be 400 to 650 g/m 2 .
  • the amount is 400 to 650 g/m 2 , the fit is improved and the adhesiveness for a longer period can be improved. If the mass of the plaster layer is in the above range, it is possible to reduce the thickness of the whole poultice, easily follow the skin, and further, since the step with the peripheral portion becomes small when applied, it tends to be difficult to peel off. It is in.
  • the pH of the plaster layer is preferably 4 to 8, and more preferably 4.5 to 6.
  • the pH of the plaster layer is preferably 4 to 8, and more preferably 4.5 to 6.
  • the poultice has a release liner on the surface opposite to the support with respect to the plaster layer.
  • the release liner is provided, it is possible to prevent the water content of the plaster layer from decreasing during storage and to reduce the adhesion of dust or the like to the plaster layer.
  • the material of the release liner is not particularly limited, and a liner of a material generally known to those skilled in the art can be used.
  • a liner of a material generally known to those skilled in the art can be used.
  • examples of the material of the release liner include polyethylene, polypropylene, polybutylene, polyethylene terephthalate, rayon and polyurethane. Alternatively, two or more kinds may be used in combination.
  • a polypropylene film is preferable as a material for the release liner.
  • the poultice may be stored inside the pouch. By being stored inside the pouch, it is possible to suppress a decrease in the water content of the plaster layer and reduce the adhesion of dust or the like to the plaster layer.
  • poultices include physiologically active substances, water, at least one of poly(methyl acrylate/2-ethylhexyl acrylate) and poly(methacrylic acid/n-butyl acrylate), fatty acid alkyl ester and alkylenedicarboxylic acid. It is produced by mixing at least one of the esters, adding the above-mentioned optional components to obtain a paste solution, uniformly spreading the paste solution on a release liner, and laminating a support thereon. be able to.
  • the viscoelasticity test is performed under the conditions of a frequency of 15 Hz and a measurement temperature of 32° C., after standing for 24 hours in an environment of a temperature of 25° C. and a relative humidity of 55%.
  • the loss modulus of the plaster layer is 3000 to 7000 Pa, preferably 5000 to 7000 Pa.
  • a poultice can be produced by spreading a plaster solution on a support and then laminating a release liner.
  • the poultice may be produced by spreading a plaster solution on a release liner and laminating a support.
  • the loss elastic modulus is preferably a numerical value measured after the release agent was peeled off after the poultice was produced by the above method, and the mixture was allowed to stand for 24 hours in an environment of a temperature of 25° C. and a relative humidity of 55%. ..
  • Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 6 (1) Production of poultices The components shown in Table 1 were mixed for a certain period of time to obtain a plaster solution. The obtained plaster solution was spread evenly on a release liner so that the plaster mass per sheet (140 mm ⁇ 100 mm) of poultice was 6 g, and then immediately knitted fabric (support) was laminated. To produce a poultice.
  • the results are shown in Table 2.
  • the total amount of ketoprofen ester was calculated as a relative value (mol %) when the amount of ketoprofen at the time of producing the poultice was 100.
  • the amount of ketoprofen in each example was 95% or more based on the content of ketoprofen at the time of producing the poultice.
  • the amount of ketoprofen ester was 2.2% or more in Comparative Examples 1 to 6, but less than 2.1% in Examples 1 to 4.
  • the poultices of Examples 3 and 4 containing hexyl laurate had a lower total amount of ester.
  • Examples 5-10 and Comparative Examples 7-13 (1) Preparation of poultices The components shown in Table 3 were mixed for a certain period of time to obtain a plaster solution. The obtained plaster solution was spread evenly on a release liner so that the plaster mass per sheet (140 mm ⁇ 100 mm) of poultice was 6 g, and then immediately knitted fabric (support) was laminated. To produce a poultice.
  • the results are shown in Table 4.
  • the amount of ketoprofen in each example was 95% or more based on the content of ketoprofen at the time of producing the poultice.
  • the amount of ketoprofen ester was 2.29% or more in Comparative Examples 7 to 13, but less than 2.1% in Examples 5 to 10.
  • Example 11 and Comparative Examples 14 to 15 (1) Preparation of poultices The components shown in Table 5 were mixed for a certain period of time to obtain a plaster solution. The obtained plaster solution was spread evenly on a release liner so that the plaster mass per sheet (140 mm ⁇ 100 mm) of poultice was 6 g, and then immediately knitted fabric (support) was laminated. To produce a poultice.
  • Reference Examples 1-7 (1) Production of poultices The components shown in Table 7 were mixed for a certain period of time to obtain a plaster solution. The obtained plaster solution was spread evenly on a release liner so that the plaster mass per sheet (140 mm ⁇ 100 mm) of the poultice was 6 g, and then immediately knitted fabric (support) was laminated. , Manufactured a poultice.
  • Evaluation test 1 probe tack test
  • the release liner was removed from each poultice and the probe tack was evaluated under the following test conditions. In addition, assuming the adhesive force 24 hours after being applied to the skin, the produced poultice is left standing for 24 hours at a temperature of 25° C. and a relative humidity of 55% with the release liner removed, Similarly, a probe tack test was performed. [Test conditions] Device: Probe Tack Tester (made by Tester Sangyo Co., Ltd.) Probe: Bakelite probe Contact speed: 1 cm/sec Contact time: 1 sec Retaining ring: Brass 20 g
  • Test 2 Ball tack test The release liner was removed from each poultice (size: 50 mm x 100 mm), and a ball tack test was carried out according to the method described in JIS Z0237:2009.
  • the poultice was placed on the inclined plate of the ball rolling device so that the plaster surface of the poultice (the surface to be attached to the skin) was the upper surface.
  • the inclination angle of the inclined plate is 30°.
  • the sizes of the balls to be arranged are 32 types, which are increased by 1/32 inch from a ball having a diameter of 1/32 inch, and the diameter of the largest ball is 1 inch (32/32 inch). Of the balls that stopped without passing over the plaster layer, the diameter of the ball with the largest diameter was recorded.
  • Test 3 180° peel strength test The produced poultice was cut into a rectangle having a width of 2.5 cm and attached to a test plate. After pressing the poultice with a roller, it was peeled off at a constant speed under the following test conditions. The load (peel strength) required to peel off the poultice was measured. In addition, in order to estimate the strength of the pain when peeling 24 hours after being applied to the skin, the release liner was removed from the manufactured poultice, and the test plate was pressure-bonded with a roller at a temperature of 25° C. After standing for 24 hours under the condition of a humidity of 55%, a 180° peel strength test was conducted in the same manner. [Test conditions] Equipment: Tensilon type tensile tester (trade name: RTA-100, manufactured by A&D Co., Ltd.) Test plate: PTFE plate Peeling speed: 300 mm/min
  • Test 4 Viscoelasticity test Assuming the adhesive force 24 hours after being applied to the skin, the manufactured poultice was left static for 24 hours at a temperature of 25°C and a relative humidity of 55% with the release liner removed. After placing, the loss elastic modulus was measured under the following measurement conditions. Among the obtained loss elastic moduli, the loss elastic moduli at a frequency of 15 Hz were recorded. [Measurement condition] Equipment: Rheometer HAAKE MARS-III (made by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) Sample part: 20 mm diameter parallel plate, Gap interval: 1 mm Sample amount: 0.7g Temperature: 32 °C Frequency: 0.01-100Hz Distortion: 1%
  • Reference Examples 8-11 A poultice (Reference Examples 8 to 11) was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that sodium diclofenac, indomethacin, felbinac or flurbiprofen was used instead of ketoprofen. The poultices of Reference Examples 8 to 11 all showed good results in Tests 1 to 4.

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Abstract

本発明は、支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、上記膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、ｌ－メントール、及び水を含有し、上記膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、ｌ－メントールの含有量が上記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤を提供する。

Description

パップ剤
　本発明は、パップ剤及びその製造方法に関する。
　パップ剤は、布等の支持体上に薬剤を含む膏体層を展延して製造される貼付剤の一種であり、一般に、水分を多く含んでおり、膏体層に厚みがあり、皮膚への刺激が少ないという特徴を備える。また、パップ剤は貼付してから時間の経過に伴い、付着力が低下することが多く、長時間適用し続けても付着力が低下しにくいパップ剤の開発が検討されている（特許文献１～４）。
　特許文献１では、ポリアクリル酸部分中和物を含有するパップ剤に、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を配合することにより、付着力の低下を抑制できることを開示している。特に特許文献２では、膏体層中に更にポリアクリル酸を配合すると、成型性及び保型性にも優れたパップ剤が得られることを開示している。また、パップ剤は、薬物が含水膏体層中に含有していることから、テープ剤と比較して、薬物の皮膚透過性が低下する傾向がある（例えば、特許文献３）。
国際公開第２００６／０９０７８２号 国際公開第２０１５／０２５９３５号 国際公開第２０１５／１２９８０８号 特開平１０－９５７２８号公報
　本発明者らは、ケトプロフェンを有効成分として含有するパップ剤の開発を検討する中で、パップ剤を保存中に、ケトプロフェンの一部がエステル交換等によってそのエステル類縁体へと変換されやすいことを見出した。そこで、本発明は、ケトプロフェンの保存安定性に優れたパップ剤を提供することを目的とする。
　また、本発明者らは、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を含有するパップ剤を１日貼付した後、膏体層のピール強度が高くなり、剥離時に痛みが生じ得ることを見出した。そこで、本発明の他の目的は、１日貼付した後であっても、付着力が低下することなく、ピール強度が増強されにくいパップ剤を提供することにある。
［１］　支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、上記膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、ｌ－メントール、及び水を含有し、上記膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、ｌ－メントールの含有量が上記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤。
［２］　膏体層が、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つをさらに含有するパップ剤。
［３］　膏体層が、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つをさらに含有する、［１］又は［２］に記載のパップ剤。
［４］　剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後の、膏体層の損失弾性率が周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件において、３０００～７０００Ｐａである、［３］に記載のパップ剤。
［５］　脂肪酸アルキルエステルが、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［３］又は［４］に記載のパップ剤。
［６］　アルキレンジカルボン酸エステルが、アジピン酸ジイソプロピルを含む、［３］～［５］のいずれかに記載のパップ剤。
［７］　支持体上に、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する膏体層を備えるパップ剤において、上記膏体層中に、ケトプロフェンの質量の３倍以下の質量のプロピレングリコールを加える、ケトプロフェンの安定化方法。
［８］　支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、
　上記膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを更に備え、
　膏体層が生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つと、を含有し、
　剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後の、膏体層の損失弾性率が周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件において、３０００～７０００Ｐａである、パップ剤。
［９］　生理活性物質が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩である、［８］に記載のパップ剤。
［１０］　脂肪酸アルキルエステル又はアルキレンジカルボン酸エステルをさらに含有する、［８］又は［９］に記載のパップ剤。
［１１］　脂肪酸アルキルエステルが、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル及びパルミチン酸イソプロピルからなる群より選択される少なくとも１種を含む、［８］～［１０］のいずれかに記載のパップ剤。
［１２］　アルキレンジカルボン酸エステルが、アジピン酸ジイソプロピルを含む、［８］～［１１］のいずれかに記載のパップ剤。
［１３］　プロピレングリコールをさらに含有する、［８］～［１２］のいずれかに記載のパップ剤。
［１４］　プロピレングリコールの質量が、生理活性物質の質量の３倍以下である、［１３］に記載のパップ剤。
　本発明によれば、ケトプロフェンの保存安定性が優れるパップ剤を提供することができる。ケトプロフェンの保存安定性が向上することにより、パップ剤の医薬品としての使用期限をより長くすることができ、医薬品の安定的供給、使用者の経済的負担の軽減、及び環境負荷の軽減等の観点からも、有益であり得る。
　本明細書において、「優れたケトプロフェンの保存安定性」とは、ケトプロフェンのエステルの生成量が少ないことを意味し、例えば、６０℃、２週間保存した後、膏体層におけるケトプロフェンのエステル類縁体の含有量が、パップ剤を調製した直後のケトプロフェンの含有量を基準として２．１％以下、好ましくは１．９％以下であると、ケトプロフェンの保存安定性が優れると判断できる。ケトプロフェンのエステル類縁体の含有量が２．１％以下であると、製造後２年を経過しても、医薬品として十分なケトプロフェンによる治療効果を発揮することができる。
　本発明によれば、付着性に優れるだけでなく、１日貼付した後であっても付着力が低下することなく、ピール強度が増強されにくいパップ剤を提供することができる。
　本明細書において、「付着性に優れる」とは、プローブタック試験において、貼付剤の粘着面に規定された円柱状のプローブを短時間接触させた後、剥離するときの力（ピール強度）の測定値が０．２Ｎ以上であること、または、傾斜式ボールタック試験において、傾斜角が３０°となるように設置した傾斜板上にパップ剤を支持体面が傾斜板に接するように配置して、剥離ライナーを剥離し、支持体の上端から１００ｍｍの位置に直径９／３２インチ以上のサイズのボールを置いたときに、当該ボールが膏体層上で停止することを意味する。支持体の上端からボールを配置するまでの距離を助走路という。プローブタック試験は、第十七改正日本薬局方の記載にしたがって実施することができる。傾斜式ボールタック試験は、ＪＩＳ　Ｚ０２３７：２００９または第十七改正日本薬局方の記載にしたがって実施することができる。
　本明細書において、「ピール強度の増強」とは、パップ剤の製造が完了した時点における膏体層のピール強度の数値と比較して、所定の環境下で保管した後の膏体層のピール強度の数値が増加していることを意味する。
　本明細書において、損失弾性率の測定条件である高周波数領域とは、１５～５０Ｈｚの範囲を意味する。粘着ハンドブック第３版（日本粘着テープ工業会、２００５年発刊）によれば、剥離やタック等の破壊過程に関する周波数は、１０２ｒａｄ／ｓ（約１６Ｈｚ）であり、指タック、ポリケンプローブタック、ループタック等の接触過程は、１０～１０－１ｒａｄ／ｓ（約０．０１６～１．６Ｈｚ）、保持力試験における剪断変形過程は、１０－２ｒａｄ／ｓ（約０．００１６Ｈｚ）である。
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
　本発明の第一実施形態は、支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、ｌ－メントール、及び水を含有し、膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、ｌ－メントールの含有量が前記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤である。
　支持体は、水を含有する膏体を支持可能なものであればよく、当業者に周知のものを使用することができる。支持体としては、例えば、織布（編布を含む）、不織布、樹脂フィルム、発泡シート及び紙が挙げられる。支持体として織布、不織布又は樹脂フィルムを使用する場合、その素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、レーヨン、ポリウレタン及び綿が挙げられ、これらは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。支持体の素材としては、ポリエステルがより好ましい。
　支持体は、不織布又は織布が好ましく、所定の伸長回復率（伸長弾性率）を有する不織布又は織布が特に好ましい。本明細書において、「伸長回復率」とは、ＪＩＳ　Ｌ１０９６：２０１０に記載にしたがって測定される値であり、「定荷重時伸長弾性率」又は「定率伸長時伸長弾性率」を意味する。例えば、「５０％伸長回復率」とは、伸び率が５０％となるように伸長（定率伸長）した時の伸長弾性率であり、「５０％伸長時荷重」とは、伸び率が５０％となるように伸長するのに要する荷重（定荷重）である。所定の伸長回復率を有する不織布又は織布を用いることで、関節等の可動部に貼付した際に、貼付部位の動きに応じて、支持体が伸縮するため、好ましい。
　支持体が不織布である場合、例えば、その不織布の５０％伸長回復率は、６０～９９％であり、６５～９５％であることが好ましく、７０～９０％であることがより好ましい。また、その不織布の５０％伸長時荷重は、例えば、縦方向（長軸方向）１～５Ｎ／２．５ｃｍであり、横方向（短軸方向）０．１～３Ｎ／２．５ｃｍであることが好ましい。好適な支持体の目付は、例えば、８０～１２０ｇ／ｍ２であり、９０～１１０ｇ／ｍ２であることが好ましい。好適な支持体の厚みは、例えば、０．５～２ｍｍである。また、支持体の剛軟度（剛軟度の測定方法はＪＩＳ　Ｌ１０９６：２０１０のＡ法（４５°カンチレバー法）による。）は、例えば、縦方向（長軸方向）２０～４０ｍｍ、横方向（短軸方向）１０～３５ｍｍとすることができ、好ましくは縦方向（長軸方向）２５～３５ｍｍ、横方向（短軸方向）１５～３０ｍｍである。
　支持体としての不織布の厚みは、０．５～２ｍｍであると好ましい。支持体としての不織布の目付は、８０～１５０ｇ／ｍ２であると好ましい。
　支持体として使用される編布には、例えば編目を丸編み、経（タテ）編み、緯（ヨコ）編み等により集合させて布状に加工した編布も包含される。ポリエステル系、ナイロン系、ポリプロピレン系、レーヨン系等の材料を１種または２種以上組み合わせてなる編布が好ましく、中でも薬物との相互作用が少ない、ポリエチレンテレフタレート製の編布がより好ましい。
　特に、支持体が織布である場合、その織布の５０％伸長回復率は、例えば、６０～９９％であり、６５～９５％であることが好ましく、７０～９０％であることがより好ましい。また、５０％伸長時荷重は、例えば、縦方向（長軸方向）１～５Ｎ／２．５ｃｍであり、横方向（短軸方向）０．１～３Ｎ／２．５ｃｍであることが好ましい。支持体の剛軟度は、例えば、縦方向（長軸方向）１０～３０ｍｍ、横方向（短軸方向）１０～３０ｍｍとすることができ、好ましくは縦方向（長軸方向）１５～２５ｍｍ、横方向（短軸方向）１５～２５ｍｍである。
　支持体としての織布の厚みは、０．５～２ｍｍであると好ましい。
　特に、目付けが８０～１５０ｇ／ｍ２であるポリエチレンテレフタレート織布であると、展延時に、膏体に含有される水が織布の網目を通してより染み出しにくくなり、かつ織布と膏体の間の投錨性がより優れる。
　また、ポリエチレンテレフタレート織布は、縦方向（長軸方向）モジュラスが２～１２Ｎ／５ｃｍ、横方向（短軸方向）モジュラスが２～８Ｎ／５ｃｍであるのが好ましい（モジュラスの測定方法はＪＩＳ　Ｌ１０１８：１９９９による。）。２Ｎ／５ｃｍより低いモジュラスであると膏体を展延する際に織布が延びて網目に粘着剤が染み込み、パップ剤としての機能が低下する場合がある。また、１２Ｎ／５ｃｍ（縦方向）または８Ｎ／５ｃｍ（横方向）より高いモジュラスであると伸縮性が劣り、可動部へ適用した際に皮膚の伸張に追随しにくくなる場合がある。
　膏体層は、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、及び水を含有する。
　ケトプロフェンは、化学式（１）で表される化合物であり、Ｒ－体及びＳ－体の２種の光学異性体が存在する。本実施形態において、いずれか１つの光学異性体のケトプロフェンを使用してもよく、２種類の光学異性体を任意の割合で混合して使用してもよい。
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　ケトプロフェンの薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等のアミン塩などが挙げられる。
　膏体層におけるケトプロフェンの含有量は、膏体層全体の質量を基準として、１．５～２．５質量％であり、１．８～２．２質量％であることが好ましい。なお、膏体層がケトプロフェンの薬学的に許容可能な塩を含有する場合には、当該塩の質量をケトプロフェンの質量に換算する。
　プロピレングリコールは、ケトプロフェンの皮膚透過性を向上させる効果に特に優れる。膏体層におけるプロピレングリコールの含有量は、質量基準で、ケトプロフェンの含有量の３倍以下であり、０．５～３倍、０．７～３倍、１～３倍、０．５～２．５倍、０．７～２．５倍、１～２．５倍、又は１．５～２．５倍であってもよい。
　膏体層におけるプロピレングリコールの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１．５～６．５質量％、２．５～６．５質量％、又は３～６質量％であってもよい。
　膏体層における水の含有量は、膏体層の全質量を基準として、３０～６０質量％であってもよく、３５～５０質量％であってもよい。
　膏体層は、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つをさらに含有してもよい。脂肪酸アルキルエステルは、脂肪酸とアルキルアルコール（アルカノール）から合成されるエステルであればよい。アルキルアルコールは、例えば、炭素原子数が１～１０であるアルキルアルコールであり得る。本明細書において、脂肪酸とは、炭素原子数が８～１８である飽和又は不飽和アルキルカルボン酸を意味する。脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、カプリル酸アルキルエステル、カプリン酸アルキルエステル、ラウリン酸アルキルエステル、ミリスチン酸アルキルエステル、パルミチン酸アルキルエステル、パルミトレイン酸アルキルエステル、ステアリン酸アルキルエステル、オレイン酸アルキルエステル等が挙げられる。好ましい脂肪酸アルキルエステルは、ラウリン酸ヘキシル又はミリスチン酸イソプロピルである。脂肪酸アルキルエステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。脂肪酸アルキルエステルを含有することにより、ケトプロフェンの皮膚透過性が向上し得る。脂肪酸アルキルエステルを含有することにより、損失弾性率を所定の範囲に調整でき、生理活性物質の皮膚透過性が向上し得る。
　膏体層における脂肪酸アルキルエステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１５質量％又は０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、ケトプロフェンの皮膚透過性が特に優れ、損失弾性率を所定の範囲により調整しやすくなり、生理活性物質の皮膚透過性も優れる。
　アルキレンジカルボン酸エステルは、アルキレンジカルボン酸と直鎖状又は分枝状アルキルアルコールから合成されるエステルであればよい。アルキルアルコールは、例えば、炭素原子数が１～１０であるアルキルアルコールであり得る。本明細書において、アルキレンジカルボン酸は、炭素原子数が１～８であるアルキレン基の両末端にカルボキシ基を有する化合物である。このようなアルキレンジカルボン酸としては、例えば、エタン二酸（シュウ酸）、プロパン二酸（マロン酸）、ブタン二酸（コハク酸）、ペンタン二酸（グルタル酸）、ヘキサン二酸（アジピン酸）、ヘプタン二酸（ピメリン酸）、オクタン二酸（スベリン酸）、ノナン二酸（アゼライン酸）、デカン二酸（セバシン酸）が挙げられる。アルキレンジカルボン酸エステルの具体例は、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピルである。アルキレンジカルボン酸エステルは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、上述の脂肪酸アルキルエステルとアルキレンジカルボン酸エステルとを組合せてもよい。
　膏体層におけるアルキレンジカルボン酸エステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、アジピン酸ジイソプロピルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。アジピン酸ジイソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、損失弾性率を所定の範囲により調整しやすくなり、生理活性物質の皮膚透過性が特に優れる。
　脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの総含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～１０質量％であってよい。
　膏体層は、ポリアクリル酸中和物をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸中和物は、ポリアクリル酸完全中和物であっても、ポリアクリル酸部分中和物であっても、これらの混合物であってもよい。ポリアクリル酸中和物としては、ポリアクリル酸塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を用いることができる。
　ポリアクリル酸中和物としては、初期的な付着力も経時的な付着力も高くなることから、ポリアクリル酸部分中和物が好ましい。ポリアクリル酸部分中和物は、１つのポリマー鎖において、アクリル酸に由来する構造単位とアクリル酸塩に由来する構造単位が任意の割合で存在しているものである。ポリアクリル酸部分中和物としては、１つのポリマー鎖中のカルボキシ基のうち、５０モル％が中和されたものを用いることが好ましい。
　膏体層におけるポリアクリル酸中和物の含有量は、膏体層の全質量を基準として１～６質量％であることが好ましく、２～６質量％であることがより好ましい。ポリアクリル酸中和物の含有量が１質量％以上であると、膏体層の付着力が十分に高くなり、脱落しにくくなる。ポリアクリル酸中和物の含有量が６質量％以下であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。
　膏体層は、ポリアクリル酸をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸を含有することにより、付着力の維持性能を高く保つと共にパップ剤の保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量は、膏体層の質量を基準として、１～５質量％であることが好ましい。ポリアクリル酸の含有量が１質量％以上であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量が５質量％以下であると、膏体層の硬度が高くなりにくく、皮膚への密着性が高くなる。ポリアクリル酸中和物とポリアクリル酸の両方を含有することにより、パップ剤の粘着性、成型性、保型性、及び硬度がバランス良く向上される。
　膏体層は、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）をさらに含有してもよい。ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）は、アクリル酸メチル及びアクリル酸２－エチルヘキシルの共重合体である。ポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、メタクリル酸及びアクリル酸ｎ－ブチルの共重合体である。各モノマーの含有比は、特に限定されない。
　ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、水、含水有機溶媒等の任意の溶媒に分散されたエマルジョン（水性エマルジョン）の形態であってもよい。ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）の水性エマルジョンとしては、例えば、ニカゾールＴＳ－６２０（商品名、日本カーバイド工業株式会社製）が挙げられる。ポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンとしては、例えば、プライマルＮ－５８０ＮＦ（商品名、ロームアンドハース株式会社製）、ウルトラゾールＷ－５０（商品名、アイカ工業株式会社製）が挙げられる。パップ剤用の膏体液を調製するにあたり、これらのコポリマーを水性エマルジョンの形態で他の成分と混合することにより、これらのポリマーが膏体液の全体にわたって分散しやすくなる。これらのコポリマーが膏体層の全体に分散することにより、より顕著な付着力低下の抑制効果が得られ、より長時間貼付した後であっても十分な付着力が発揮され得る。
　ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の含有量は、膏体層の全質量を基準として、固形分として２．７５～１５．７５質量％であってよく、３．３～１３．８６質量％、５．５～１２．６質量％又は５．５～１１．３４質量％であることが好ましい。
　ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンの含有量は、膏体層の全質量を基準として、５～２５質量％（固形分として２．７５～１５．７５質量％）であってよく、６～２２質量％（固形分として３．３～１３．８６質量％）、１０～２０質量％（固形分として５．５～１２．６質量％）又は１０～１８質量％（固形分として５．５～１１．３４質量％）であることが好ましい。例えば、ニカゾールＴＳ－６２０では、水性エマルジョン中に固形分として５５～６３％のポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）が含まれる。上記ポリマーの水性エマルジョンを使用してパップ剤を製造する場合、上述した膏体層における水の含有量には、水性エマルジョンの媒体として加えられた水の量も含まれる。
　膏体層には、その他の成分として、他の薬剤、植物由来成分、動物由来成分、水溶性ポリマー、溶解補助剤、架橋剤、保湿剤、清涼化剤、安定化剤、無機粉体、着色料、着香料、ｐＨ調整剤等を添加してもよい。
　他の薬剤は、ケトプロフェン以外の生理活性物質であり、経皮吸収性を有するものであればよい。他の薬剤としては、例えば、フェルビナク、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、ケトプロフェン等の非ステロイド系抗炎症剤またはこれらのエステル、ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム等の鎮痛剤、リドカイン等の局所麻酔剤、塩化スキサメトニウム等の筋弛緩剤、クロトリマゾール等の抗真菌剤、クロニジン等の降圧剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、ビタミンＡ、ビタミンＥ（トコフェロール）、トコフェロール酢酸エステル、ビタミンＫ、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン類、プロスタグランジン類、スコポラミン、フェンタニール、ｌ－メントール、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどが挙げられる。一部の生理活性物質には、Ｒ－体及びＳ－体の２種の光学異性体が存在する。本実施形態において使用する生理活性物質は、いずれか１つの光学異性体であってもよく、２種類の光学異性体を任意の割合で混合したものであってもよい。
　生理活性物質の薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン等のアミン塩などが挙げられる。
　植物由来成分は、植物の少なくとも一部（例えば、葉、根、皮、果実）から抽出された成分又はその加水分解物であればよく、例えば、エイジツエキス、オレンジエキス、オレンジ果汁、キイチゴエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、クチナシエキス、グレープフルーツエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウネズエキス、タイソウエキス、デュークエキス、トマトエキス、ブドウエキス、ヘチマエキス、ライム果汁、リンゴエキス、リンゴ果汁、レモンエキス、レモン果汁等の果物由来成分、アラントイン、レシチン、アミノ酸類、コウジ酸、アロエおよびカンゾウ等の各種生薬からの抽出成分などが例示される。また、植物由来成分は、アシタバエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オオムギエキス、オランダカラシエキス、海藻エキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、カモミラエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、カルカデエキス、グアノシン、クマザサエキス、クルミエキス、クレマティスエキス、ゴボウエキス、コンフリーエキス、コケモモエキス、サイコエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、スイカズラエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、ゼニアオイエキス、センブリエキス、タイソウエキス、タイムエキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、パセリエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、プロポリス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、モモ葉エキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユズエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、レタスエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス等であってもよい。
　動物由来成分は、動物の少なくとも一部（例えば、胎盤、臍帯）から抽出された成分もしくはその加水分解物、又は動物が生産した成分であればよく、例えば、胎盤抽出物、臍帯抽出物、水溶性プラセンタエキス、加水分解シルク、蜂蜜、ローヤルゼリーエキス、酵母エキスが挙げられる。
　水溶性ポリマーとしては、パップ剤中の水分を保持できるものであれば、特に制限はなく、当業者に一般的に知られたものを用いることができる。水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、メチルセルロース、カラギーナンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。水溶性ポリマーとしては、カルメロースナトリウム、ゼラチン又はポリビニルアルコールが好ましい。水溶性ポリマーの含有量は、膏体層の質量を基準として、３～１０質量％であることが好ましい。
　溶解補助剤としては、薬物を溶解できるものであれば、特に制限はなく、例えば、クロタミトン；Ｎ－メチルピロリドン；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリブチレングリコール等のポリアルキレングリコール；モノステアリン酸ポリエチレングリコール等のオキシアルキレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤を挙げることができる。これらの溶解補助剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。溶解補助剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．１～１０質量％であることが好ましい。
　架橋剤は、ポリアクリル酸中和物同士の架橋反応、及びポリアクリル酸中和物と任意に添加するポリアクリル酸との架橋反応の進行度を調整するための成分であり、当業界で一般的に使用されているものを使用できる。架橋剤としては、例えば、アルミニウム化合物が挙げられる。架橋剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．０１～６質量％であることが好ましい。架橋剤の含有量が当該範囲内であると、皮膚への追従性がより優れたパップ剤が得られる。
　保湿剤としては、時間の経過に伴う膏体層からの水分の蒸発を抑制できるものであれば、特に制限はない。保湿剤としては、例えば、濃グリセリン、ソルビトール、エチレングリコール、１，４－ブタンジオール、ポリエチレングリコール、流動パラフィン等の多価アルコールが挙げられる。これらの保湿剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組も合わせて用いてもよい。保湿剤としては、濃グリセリンが好ましい。保湿剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、２０～４０質量％であることが好ましい。
　清涼化剤としては、例えば、チモール、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、ｌ－イソプレゴール、ハッカ油等を挙げることができる。好ましい清涼化剤は、ｌ－メントールである。清涼化剤の含有量は、膏体層の全質量を基準として、０．５～３質量％であることが好ましい。また、ｌ－メントールの含有量は、膏体層の全質量を基準として、０．１～０．５質量％であることが好ましく、０．２～０．４質量％であることがより好ましい。ｌ－メントールの含有量が０．１質量％以上であれば、パップ剤の使用者に十分な冷却感を与えることができる。また、ｌ－メントールの含有量が０．５質量％以下であると、ケトプロフェンの保存安定性がより優れる。
　安定化剤としては、例えば、オキシベンゾン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エデト酸ナトリウム、ＵＶ吸収剤（例えば、ジベンゾイルメタン誘導体）等が挙げられる。安定化剤の含有量は、膏体層の質量を基準として、０．５～３質量％であることが好ましい。
　膏体層の質量は、２１４～１０００ｇ／ｍ２であってもよく、４００～１０００ｇ／ｍ２であってもよく、４００～６５０ｇ／ｍ２であってもよい。好ましくは、４００～６５０ｇ／ｍ２とすることにより、フィット感が良くなり、より長期間の付着性を向上することができる。膏体層の質量が上記範囲であれば、パップ剤全体の厚みを小さくすることができ、皮膚に追従しやすく、さらに、貼付した際に周縁部との段差が小さくなるため、剥離しにくい傾向にある。
　膏体層のｐＨは４～８であることが好ましく、４．５～６であることがより好ましい。ｐＨを４以上にすることで、皮膚への刺激性が少なくなり、ｐＨを８以下にすることにより、パップ剤の成型性及び保型性を向上させることができる。特に、支持体が織布、特に編布の場合には、膏体層を形成する際に染み出しを生じることがあるが、ｐＨが５～６．５である場合には染み出しが抑制される傾向にある。なお、ｐＨは、例えば、日本薬局方　一般試験法のｐＨ測定法に準じ、ガラス複合電極を用い、試料を精製水で２０倍に希釈して測定することができる。
　パップ剤は、剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、膏体層に対して、支持体と反対側の面に積層されている。剥離ライナーを備えていると、保管時において、膏体層の水含有量が低下するのを抑制でき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる傾向がある。
　剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られている素材のライナーを用いることができる。支持体として織布、不織布、編布又は樹脂フィルムを使用する場合、剥離ライナーの素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レーヨン、ポリウレタンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。剥離ライナーの素材としては、ポリプロピレンフィルムが好ましい。
　パップ剤は、パウチの内部で保管されていてもよい。パウチの内部に保管されることで、膏体層の水含有量の低下を抑制することでき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる。
　パップ剤は、例えば、ケトプロフェン、プロピレングリコール、及び水を混合し、上述した任意成分を添加して膏体液を得て、この膏体液を剥離ライナー上に均一に展延し、その上に支持体を積層することにより、製造することができる。
　本発明は、支持体上に、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する膏体層を備えるパップ剤において、上記膏体層中に、ケトプロフェンの質量の３倍以下の質量のプロピレングリコールを含有する、ケトプロフェンの安定化方法という側面も有する。
　本発明の第二実施形態は、支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、上記膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを更に備え、膏体層が生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つと、を含有し、剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後の、膏体層の損失弾性率が周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件において、３０００～７０００Ｐａである、パップ剤である。
　本発明者らは、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を含有するパップ剤を１日貼付した後、膏体層のピール強度が高くなり、剥離時に痛みが生じ得ることを見出した。本発明者らは、さらに検討した結果、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）を含有するパップ剤に脂肪酸アルキルエステル又はジカルボン酸エステルを加えると、付着力を損なうことなく、ピール強度の増強を抑制できることを見出した。本発明者らは、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）を含有するパップ剤に脂肪酸アルキルエステル又はアルキレンジカルボン酸エステルを加えると、膏体層の高周波数領域（特に１５Ｈｚ）における損失弾性率（Ｇ”）が所定の値となり、ピール強度の増強を抑制できると考えている。
　本実施形態に係るパップ剤の支持体は、第一実施形態に記載したものを使用できる。
　本実施形態に係るパップ剤の膏体層は、生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つと、を含有する。
　生理活性物質は、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩に限定されず、経皮吸収性を有するものであればよい。本実施形態で使用される生理活性物質としては、第一実施形態に記載したケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩及びこれら以外の生理活性物質を使用することができる。生理活性物質は、１種単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。好ましい生理活性物質は、ケトプロフェンである。
　膏体層における生理活性物質の含有量は、膏体層全体の質量を基準として、１．５～２．５質量％であり、１．８～２．２質量％であることが好ましい。なお、膏体層が生理活性物質の薬学的に許容可能な塩を含有する場合、各成分の含有比については、当該塩の質量を生理活性物質（フリー体）の質量に換算して計算する。
　膏体層における水の含有量は、膏体層の全質量を基準として、３０～６０質量％であってもよく、３５～５０質量％であってもよい。
　ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）又はポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）は、第一実施形態に記載したものを使用できる。
　ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の総含有量は、膏体層の全質量を基準として、固形分として２．７５～１５．７５質量％であってよく、３．３～１３．８６質量％、５．５～１２．６質量％又は５．５～１１．３４質量％であることが好ましい。
　ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の水性エマルジョンの総含有量は、膏体層の全質量を基準として、５～２５質量％（固形分として２．７５～１５．７５質量％）であってよく、６～２２質量％（固形分として３．３～１３．８６質量％）、１０～２０質量％（固形分として５．５～１２．６質量％）又は１０～１８質量％（固形分として５．５～１１．３４質量％）であることが好ましい。例えば、ニカゾールＴＳ－６２０では、水性エマルジョン中に固形分として５５～６３％のポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）が含まれる。上記ポリマーの水性エマルジョンを使用してパップ剤を製造する場合、上述した膏体層における水の含有量には、水性エマルジョンの媒体として加えられた水の量も含まれる。
　脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルは、第一実施形態に記載したものを使用できる。
　脂肪酸アルキルエステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、ラウリン酸ヘキシルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、損失弾性率を所定の範囲により調整しやすくなり、生理活性物質の皮膚透過性が特に優れる。
　アルキレンジカルボン酸エステルの含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～２０質量％であってよく、１～１５質量％又は２～１３質量％であることが好ましい。特に、アジピン酸ジイソプロピルの含有量が、膏体層の全質量を基準として、０．５～１０質量％であってよく、０．５～５．０質量％又は１．０～３．５質量％であることが好ましい。アジピン酸ジイソプロピルの含有量が０．５～５．０質量％であると、損失弾性率を所定の範囲により調整しやすくなり、生理活性物質の皮膚透過性が特に優れる。
　脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの総含有量は、膏体層の全質量を基準として、１～１０質量％であってよい。
　膏体層は、プロピレングリコールをさらに含有してもよい。プロピレングリコールは、生理活性物質の皮膚透過性を向上させる効果に優れる。特に生理活性物質がケトプロフェンであると、プロピレングリコールによる皮膚透過性を向上させる効果がより顕著となる。
　膏体層におけるプロピレングリコールの含有量は、質量基準で、生理活性物質の含有量の３倍以下であり、０．５～３倍、０．７～３倍、１～３倍、０．５～２．５倍、０．７～２．５倍、１～２．５倍、又は１．５～２．５倍であってもよい。
　膏体層は、ポリアクリル酸中和物をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸中和物は、ポリアクリル酸完全中和物であっても、ポリアクリル酸部分中和物であっても、これらの混合物であってもよい。ポリアクリル酸中和物としては、ポリアクリル酸塩が挙げられ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等を用いることができる。
　ポリアクリル酸中和物としては、初期的な付着力も経時的な付着力も高くなることから、ポリアクリル酸部分中和物が好ましい。ポリアクリル酸部分中和物は、１つのポリマー鎖において、アクリル酸に由来する構造単位とアクリル酸塩に由来する構造単位が任意の割合で存在しているものである。ポリアクリル酸部分中和物としては、１つのポリマー鎖中のカルボキシ基のうち、５０モル％が中和されたものを用いることが好ましい。
　膏体層におけるポリアクリル酸中和物の含有量は、膏体層の全質量を基準として１～６質量％であることが好ましく、２～６質量％であることがより好ましい。ポリアクリル酸中和物の含有量が１質量％以上であると、膏体層の付着力が十分に高くなり、脱落しにくくなる。ポリアクリル酸中和物の含有量が６質量％以下であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。
　膏体層は、ポリアクリル酸をさらに含有してもよい。ポリアクリル酸を含有することにより、付着力の維持性能を高く保つと共にパップ剤の保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量は、膏体層の質量を基準として、１～５質量％であることが好ましい。ポリアクリル酸の含有量が１質量％以上であると、膏体層の成型性及び保型性が向上する。ポリアクリル酸の含有量が５質量％以下であると、膏体層の硬度が高くなりにくく、皮膚への密着性が高くなる。ポリアクリル酸中和物とポリアクリル酸の両方を含有することにより、パップ剤の粘着性、成型性、保型性、及び硬度がバランス良く向上される。
　膏体層には、その他の成分として、植物由来成分、動物由来成分、水溶性ポリマー、溶解補助剤、架橋剤、保湿剤、清涼化剤、安定化剤、無機粉体、着色料、着香料、ｐＨ調整剤等を添加してもよい。これらの成分は、第一実施形態に記載したものを使用できる。
　膏体層の質量は、２１４～１０００ｇ／ｍ２であってもよく、４００～１０００ｇ／ｍ２であってもよく、４００～６５０ｇ／ｍ２であってもよい。好ましくは、４００～６５０ｇ／ｍ２とすることにより、フィット感が良くなり、より長期間の付着性を向上することができる。膏体層の質量が上記範囲であれば、パップ剤全体の厚みを小さくすることができ、皮膚に追従しやすく、さらに、貼付した際に周縁部との段差が小さくなるため、剥離しにくい傾向にある。
　膏体層のｐＨは４～８であることが好ましく、４．５～６であることがより好ましい。ｐＨを４以上にすることで、皮膚への刺激性が少なくなり、ｐＨを８以下にすることにより、パップ剤の成型性及び保型性を向上させることができる。特に、支持体が織布、特に編布の場合には、膏体層を形成する際に染み出しを生じることがあるが、ｐＨが５～６．５である場合には染み出しが抑制される傾向にある。なお、ｐＨは、例えば、日本薬局方　一般試験法のｐＨ測定法に準じ、ガラス複合電極を用い、試料を精製水で２０倍に希釈して測定することができる。
　パップ剤は、膏体層に対して支持体と反対側の面に剥離ライナーを備える。剥離ライナーを備えていると、保管時において、膏体層の水含有量が低下するのを抑制でき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる傾向がある。
　剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られている素材のライナーを用いることができる。支持体として織布、不織布、編布又は樹脂フィルムを使用する場合、剥離ライナーの素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、レーヨン、ポリウレタンが挙げられ、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。剥離ライナーの素材としては、ポリプロピレンフィルムが好ましい。
　パップ剤は、パウチの内部で保管されていてもよい。パウチの内部に保管されることで、膏体層の水含有量の低下を抑制することでき、膏体層へのゴミ等の付着を低減することができる。
　パップ剤は、例えば、生理活性物質と、水と、ポリ（アクリル酸メチル／アクリル酸２－エチルヘキシル）及びポリ（メタクリル酸／アクリル酸ｎ－ブチル）の少なくとも１つと、脂肪酸アルキルエステル及びアルキレンジカルボン酸エステルの少なくとも１つとを混合し、上述した任意成分を添加して膏体液を得て、この膏体液を剥離ライナー上に均一に展延し、その上に支持体を積層することにより、製造することができる。
　本実施形態に係るパップ剤は、剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後、周波数１５Ｈｚ、測定温度３２℃の条件で粘弾性試験を行うと、膏体層の損失弾性率が３０００～７０００Ｐａであり、好ましくは５０００～７０００Ｐａである。パップ剤は、支持体に膏体液を展延した後、剥離ライナーを積層することにより製造することができる。また、パップ剤は、剥離ライナーに膏体液を展延し、支持体を積層することにより製造してもよい。上記損失弾性率は、上記方法によりパップ剤を製造した後、剥離ライナーを剥がしてから、温度２５℃、相対湿度５５％の環境下で２４時間静置した後に測定された数値であることが好ましい。
　以下に、本発明を実施例及び試験例を用いて、詳細に説明するが、本発明は実施例によって制限されるものではない。また、表１、表３及び表５に記載の数字は、特に記載のない限り、質量％を表す。
実施例１～４及び比較例１～６
（１）パップ剤の製造
　表１に記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液を、パップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（２）保存安定性の評価
　得られたパップ剤を６０℃、２週間保存した。保存後のパップ剤を貼付面積が３５ｃｍ２（５ｃｍ×７ｃｍ）となるように裁断した後、剥離ライナーを除去し、膏体層をメタノール３０ｍＬで抽出し、試料溶液を得た。試料溶液中のケトプロフェンの含有量及びケトプロフェンのエステル（ケトプロフェンのグリセリン、プロピレングリコール、メントール、又はエチルヘキシルのエステル）の総含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ピークエリアに基づいて算出した。
　結果を表２に示す。ケトプロフェンのエステルの総量は、パップ剤の製造時のケトプロフェンの量を１００としたときの相対値（モル％）で計算した。各実施例におけるケトプロフェンの量は、パップ剤の製造時のケトプロフェンの含有量を基準として、いずれも９５％以上であった。一方、ケトプロフェンのエステルの量については、比較例１～６では２．２％以上であったが、実施例１～４では２．１％未満であった。ラウリン酸ヘキシルを含有する実施例３及び実施例４のパップ剤は、エステルの総量がさらに低かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例５～１０及び比較例７～１３
（１）パップ剤の製造
　表３に記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液を、パップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（２）保存安定性の評価
　上述の方法にしたがい、試料溶液中のケトプロフェンの含有量及びケトプロフェンのエステルの総含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ピークエリアに基づいて算出した。
　結果を表４に示す。各実施例におけるケトプロフェンの量は、パップ剤の製造時のケトプロフェンの含有量を基準として、いずれも９５％以上であった。一方、ケトプロフェンのエステルの量については、比較例７～１３では２．２９％以上であったが、実施例５～１０では２．１％未満であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例１１及び比較例１４～１５
（１）パップ剤の製造
　表５に記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液を、パップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（２）保存安定性の評価
　上述の方法にしたがい、試料溶液中のケトプロフェンの含有量及びケトプロフェンのエステルの総含有量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、ピークエリアに基づいて算出した。
　結果を表６に示す。比較例１４～１５では、ケトプロフェンのエステルの総量が２．５％以上であった。また、実施例１１では、２％以下であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
参考例１～７
（１）パップ剤の製造
　表７の記載の各成分を一定時間、混合して膏体液を得た。得られた膏体液をパップ剤１枚（１４０ｍｍ×１００ｍｍ）当たりの膏体質量が６ｇとなるように、剥離ライナー上に均一に展延し、その後、直ちに編布（支持体）を積層して、パップ剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（２）評価
試験１：プローブタック試験
　各パップ剤から剥離ライナーを除去し、以下の試験条件でプローブタックを評価した。また、皮膚に貼付してから２４時間後の付着力を想定して、製造したパップ剤を、剥離ライナーを除去した状態で温度２５℃、相対湿度５５％の条件で２４時間静置した後、同様にプローブタック試験を実施した。
［試験条件］
　装置：プローブタックテスター（テスター産業株式会社製）
　プローブ：ベークライトプローブ
　接触速度：１ｃｍ／秒
　接触時間：１秒
　保持リング：真鍮製２０ｇ
試験２：ボールタック試験
　各パップ剤（大きさ：５０ｍｍ×１００ｍｍ）から剥離ライナーを除去し、ＪＩＳ　Ｚ０２３７：２００９に記載の方法に準拠してボールタック試験を実施した。パップ剤の膏体面（皮膚へ貼付する面）が上面になるようにパップ剤を球転装置の傾斜板に配置した。傾斜板の傾斜角は３０°である。膏体層の上端（上側の辺）から１００ｍｍ（助走路）の位置（スタート位置）に、所定の直径を有するボールを配置した場合、ボールが傾斜板上を転がり、膏体層上に５秒間以上留まるかどうかを評価した。配置するボールのサイズは、直径１／３２インチのボールから１／３２インチずつ大きくなる３２種類であり、最も大きいボールの直径は１インチ（３２／３２インチ）である。膏体層上を通過せずに停止したボールのうち、直径が最も大きいボールの直径を記録した。
試験３：１８０°ピール強度試験
　製造したパップ剤を幅２．５ｃｍとなるように矩形に切断し、試験板に貼付した。パップ剤をローラーで圧着した後、以下の試験条件で定速剥離した。パップ剤の剥離に要する荷重（ピール強度）を測定した。
　また、皮膚に貼付してから２４時間後に剥離する場合の痛みの強弱を推測するために、製造したパップ剤から剥離ライナーを除去して、試験板にローラーで圧着した状態で温度２５℃、相対湿度５５％の条件で２４時間静置した後、同様に１８０°ピール強度試験を実施した。
［試験条件］
　装置：テンシロン型引張試験機（商品名：ＲＴＡ－１００、株式会社エー・アンド・デイ社製）
　試験板：ＰＴＦＥ板
　剥離速度：３００ｍｍ／分
試験４：粘弾性試験
　皮膚に貼付してから２４時間後の付着力を想定して、製造したパップ剤を、剥離ライナーを除去した状態で温度２５℃、相対湿度５５％の条件で２４時間静置した後、以下の測定条件で損失弾性率を測定した。得られた損失弾性率のうち、周波数１５Ｈｚにおける損失弾性率を記録した。
［測定条件］
　装置：レオメーターＨＡＡＫＥ　ＭＡＲＳ－ＩＩＩ（サーモフィッシャー・サイエンティフィック株式会社製）
　試料部：直径２０ｍｍの平行平板
　ギャップ間隔：１ｍｍ
　試料量：０．７ｇ
　温度：３２℃
　周波数：０．０１～１００Ｈｚ
　歪：１％
　結果を表８に示す。参考例３～７のパップ剤では、参考例１～２のパップ剤と比べて、２４時間静置した後であってもピール強度の増加が顕著に抑制されていた。一方、プローブタック値については、参考例１～２と参考例３～７の間で大きな違いは見られず、付着力が維持された。参考例１は、０．１～１００Ｈｚの領域において、損失正接（ｔａｎδ）の値が他のパップ剤よりも高かった。参考例２は、０．０１～１００Ｈｚの領域において、貯蔵弾性率（Ｇ’）が他のパップ剤よりも高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
参考例８～１１
　ケトプロフェンに代えて、ジクロフェナクナトリウム、インドメタシン、フェルビナク又はフルルビプロフェンを使用した以外は、参考例１と同様にして、パップ剤（参考例８～１１）を製造した。参考例８～１１のパップ剤はいずれも、試験１～４において良好な結果を示した。

Claims (3)

  1. 　支持体上に膏体層を備えるパップ剤であって、
    　前記膏体層が、ケトプロフェン又はその薬学的に許容可能な塩、プロピレングリコール、ｌ－メントール、及び水を含有し、
    　前記膏体層におけるプロピレングリコールの質量が、ケトプロフェンの質量の３倍以下であり、
    　ｌ－メントールの含有量が前記膏体層の全質量を基準として０．１～０．５質量％である、パップ剤。
  2. 　前記膏体層が、脂肪酸アルキルエステルをさらに含有する、請求項１に記載のパップ剤。
  3. 　支持体上に、ケトプロフェンを含有する膏体層を備えるパップ剤において、
    　前記膏体層中に、ケトプロフェンの質量の３倍以下の質量のプロピレングリコールを含有する、ケトプロフェンの安定化方法。
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