PL214858B1 - Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej - Google Patents

Abstract

Wynalazek dotyczy środka leczniczego na bazie co najmniej jednego wrażliwego na utlenianie gestagenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w postaci półstałej do podawania przezskórnego. Środek leczniczy zawiera kwas askorbinowy, jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną i/lub sól oraz odznacza się doskonałą trwałością. W szczególności opisano odpowiednie żele zawierające połączenie octanu noretysteronu i estradiolu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej. Środek leczniczy znajduje zastosowanie przede wszystkim w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie menopauzy lub po menopauzie.

Zmniejszające się wytwarzanie estradiolu przez jajniki w okresie przekwitania i po okresie przekwitania, względnie po usunięciu jajników prowadzi do różnego rodzaju dolegliwości. Leczenie tych dolegliwości zazwyczaj polega na zastępczym podawaniu estrogenu, przy czym przy długotrwałym stosowaniu w okresie przekwitania preparatów zawierających estrogen, w przypadku kobiet z nie usuniętą macicą dodatkowo powinno się podawać kolejno lub ciągle gestagen. Dostępne są odpowiednie złożone preparaty przeznaczone do terapii doustnej (EP-A 0136011).

Środki lecznicze do nosa, zawierające progestogen lub też estrogen lub gestagen opisano w US-A 5955454 i DE-A 19925290.

Do stosowania w terapii przezskórnej dostępne są przede wszystkim plastry zawierające substancję czynną (np. EP-A 0573133 i GB-A 2208147). Wadą plastrów jest ich stosunkowo zła tolerancja miejscowa. U niektórych kobiet ciągle występuje tak zwana alergia na plastry. W tym przypadku półstałe preparaty, takie jak żele, mają wyraźne zalety.

W publikacji JP 4 182 415 opisano środek leczniczy zawierający etynyloestradiol i glukozyd kwasu askorbinowego. Publikacja ta nie dotyczy jednak środka leczniczego zawierającego gestageny wrażliwe na działanie utleniająco-redukujące kwasu askorbinowego.

Przykładowo w EP-A 0811381 opisano żel do przezskórnego podawania estrogenów, gestagenów i ich mieszanin. Zaproponowano stosowanie połączenia alkoholu laurylowego i eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, dla osiągnięcia odpowiedniego transdermalnego przenikania estradiolu i octanu noretysteronu. Zgodnie z publikacją WO 90/11064, zamiast alkoholu laurylowego stosuje się określone estry, takie jak monolaurynian glikolu propylenowego, laurynian metylu i tym podobne estry. Żele do miejscowego stosowania 19-norprogesteronów opisano w WO 99/48477.

W przypadku tego rodzaju półstałych postaci leku zawierających niektóre zwykle stosowane hormony płciowe, zwłaszcza noretysteron lub jego pochodne, a także inne gestageny o podobnej budowie, istnieje problem związany z rozkładem substancji czynnej wskutek utleniania, co w przypadku stałych postaci leku (np. DE-A 44 12 464) nie ma praktycznie żadnego znaczenia. Dotychczas formułowanie półstałych, zawierających noretysteron i spełniających wymagania preparatów farmaceutycznych prowadziło więc do umiarkowanie zadowalających rezultatów, w przeciwieństwie do stałych preparatów, takich jak tabletki.

Istniała zatem potrzeba opracowania półstałego środka leczniczego o wymaganej trwałości, zawierającego wrażliwe na utlenianie gestageny, zwłaszcza noretysteron lub jego pochodne. Istniała również potrzeba opracowania dobrze tolerowanych preparatów, czyli np. preparatów zawierających możliwie mało niższych alkoholi, a zwłaszcza etanolu.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że środki lecznicze o wymaganych właściwościach można otrzymać z użyciem kwasu askorbinowego i jego soli.

Wynalazek dotyczy środka leczniczego na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w postaci półstałej do podawania przezskórnego, przy czym zawartość noretysteronu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych i zawartość estradiolu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych, przy czym środek ten zawiera kwas askorbinowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01 - 1,5% wagowych.

Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera co najmniej jeden środek chelatujący.

Korzystniejszy jest środek leczniczy, który jako środek chelatujący zawiera EDTA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Korzystniejszy jest środek leczniczy, który zawiera środek chelatujący w ilości 0,01 - 1% wagowych.

Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera co najmniej jeden środek solubilizujący.

Korzystniejszy jest środek leczniczy, który jako środek solubilizujący zawiera eter mono-C1-C4-alkilowy glikolu dietylenowego lub dimetyloizosorbit.

Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera etanol w ilości poniżej 50% wagowych.

Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera octan noretysteronu.

Korzystny jest środek leczniczy, który ma postać żelu.

PL 214 858 B1

Część środka leczniczego stanowiącą lub zawierającą kwas askorbinowy i jego sole określa się również jako składnik dostarczający kwas askorbinowy i może ona stanowić pojedynczą substancję, ale także mieszaninę dwu lub większej liczby różnych substancji.

Kwas askorbinowy lub jego sól, stosowane zgodnie z wynalazkiem, wykazują działanie przeciwutleniające, a w szczególności działanie stabilizujące na substancje wrażliwe na działanie tlenu i można je również wprowadzać do półstałych środków leczniczych.

Określenie „kwas askorbinowy oznacza 5-[1,2-dihydroksyetylo]-3,4-dihydroksy-5H-furan-2-on o wzorze (I)

Do tych soli kwasu askorbinowego należą zwłaszcza odpowiednie sole addycyjne z zasadami. Do soli addycyjnych z zasadami należą sole z zasadami nieorganicznymi, np. wodorotlenkami albo węglanami metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub metali przejściowych, albo sole z zasadami organicznymi, np. zasadowymi aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna, z amoniakiem, aminami, np. metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, trietyloaminą, etyloaminą, dietyloaminą, etylenodiaminą, etanoloaminą, dietanoloaminą, trietanoloaminą, 1-amino-2-propanolem, 3-amino-1-propanolem lub heksametylenotetraaminą, nasyconymi cyklicznie aminami o 4 - 6 atomach węgla w pierścieniu, takimi jak piperydyna, piperazyna, pirolidyna i morfolina, oraz z innymi zasadami organicznymi, np. N-metyloglukaminą, kreatyną i trometaminą, jak również z czwartorzędowymi związkami amoniowymi, takimi jak jon amonowy, tetrametyloamoniowy i tym podobne jony.

Korzystne są sole z zasadami nieorganicznymi, takie jak np. sole Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr i Fe, oraz sole z jonem amonowym lub czwartorzędowymi związkami amoniowymi.

Kwas askorbinowy i jego sole stanowią dobrze rozpuszczalne w wodzie postacie kwasu askorbinowego.

Przydatne mogą być również pochodne kwasu askorbinowego, zwłaszcza estry kwasu askorbinowego, np. ester o wzorze (II)

₁ w którym R¹ oznacza grupę alifatyczną lub aromatyczną o 1 - 30 atomach węgla. Można tu wymienić laurynian askorbylu, mirystynian askorbylu, palmitynian askorbylu, oleinian askorbylu i stearynian askorbylu. Korzystnymi estrami są palmitynian askorbylu i stearynian askorbylu. Ponadto przydane są również askorbylo-2-fosforany.

Wybrane tutaj postacie związków o wzorze (I) i (II) obejmują izomeryczne postacie tych związków. W szczególności należy wymienić izomery geometryczne i przestrzenne, takie jak izomery cis/trans, enancjomery lub diastereoizomery, jak również tautomery, które w danym przypadku sprowadzają się przede wszystkim do struktury enolowej. Oprócz zasadniczo czystych izomerów, do związków o wzorze (I) należą również mieszaniny izomerów, np. mieszaniny stereoizomerów. Oprócz korzystnych izomerów L, należy wymienić również np. kwas izoaskorbinowy lub pochodne kwasu izoaskorbinowego. Korzystne są izomery L.

Środki lecznicze według wynalazku zawierają kwas askorbinowy w ilości wystarczającej dla zapewnienia wymaganej trwałości środków leczniczych. W odniesieniu do zawartości substancji czynnej trwałość w sensie wynalazku oznacza spadek zawartości gestagenu, a konkretnie noretysteronu, mniejszy niż 10% wag., korzystnie mniejszy niż 5% wag., w przeliczeniu na początkową ilość substancji czynnej, w okresie 36 miesięcy i w temperaturze pokojowej (około 25°C). Zgodnie ze szczególną cechą wynalazku, zawartość produktów rozkładu wskutek utleniania, takich jak 6-hydroksy- lub 6-keto-pochodne, np. 6α- i 6e-hydroksynoretysteron lub 6-keto-noretysteron, albo ich odpowiednie pochodne, powinna wynosić mniej niż około 2% wag., korzystnie mniej niż 1% wag., zwłaszcza mniej niż 0,5% wag., w przeliczeniu na początkową ilość substancji czynnej.

PL 214 858 B1

Zazwyczaj środki lecznicze według wynalazku zawierają 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,1 - 1% wag., kwasu askorbinowego, np. 0,2% wag. kwasu L-askorbinowego. Sole kwasu askorbinowego stosuje się w odpowiednich ilościach.

Środki lecznicze według wynalazku, oprócz kwasu askorbinowego lub soli kwasu askorbinowego mogą dodatkowo zawierać co najmniej jeden inny przeciwutleniacz.

Inne przeciwutleniacze stanowią związki wybrane w szczególności z grupy obejmującej aminokwasy (np. glicynę, histydynę, lizynę, tyrozynę, tryptofan) i ich pochodne, peptydy, takie jak D,L-karnozyna, D-karnozyna, L-karnozyna i ich pochodne (np. anseryna), karotenoidy, karoteny (np. α-karoten, β-karoten, likopen) i ich pochodne, kwas chlorogenowy i jego pochodne, aurotioglukozę, propylotiouracyl i inne tiole (np. tioredoksynę, glutation, cysteinę, cystynę, cystaminę i ich estry glikozylowe, N-acetylowe, metylowe, etylowe, propylowe, amylowe, butylowe oraz laurylowe, palmitoilowe, oleilowe, γ-linoleilowe, cholesterylowe i glicerylowe) i ich sole, tiodipropionian dilaurylu, tiodipropionian distearylu, kwas tiodipropionowy i ich pochodne (estry, etery, peptydy, lipidy, nukleotydy, nukleozydy i sole), jak również związki sulfoksyiminowe (np. butioninosulfoksyiminy, homocysteinosulfoksyiminę, butioninosulfony, penta-, heksa-, heptationinosulfoksyiminę) w bardzo małych tolerowanych dawkach (np. rzędu pmoli do mmoli/kg), α,β-nienasycone kwasy karboksylowe (np. kwas fumarowy), kwasy α-hydroksylowe (np. kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy), kwas huminowy, kwas żółciowy, ekstrakt żółciowy, bilirubinę, biliwerdynę, EDTA, EGTA i ich pochodne, np. galusan propylu, nienasycone kwasy tłuszczowe i ich pochodne (np. kwas γ-linolenowy, kwas linolowy, kwas oleinowy), kwas foliowy i jego pochodne, ubichinon i ubichinol i ich pochodne, tokoferole i ich pochodne (np. octan witaminy E), witaminę A i jej pochodne (palmitynian witaminy A), jak również benzoesan koniferylu z żywicy benzoesowej, kwas rutynowy i jego pochodne, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, żywiczny kwas nordihydrogwajakowy, kwas nordihydrogwajaretowy, trihydroksybutyrofenon, kwas moczowy i jego pochodne, mannozę i jej pochodne, olej sezamowy, sezamolinę, stylbeny i ich pochodne (np. tlenek stylbenu, tlenek transstylbenu) oraz pochodne (sole, estry, etery, cukry, nukleotydy, nukleozydy, peptydy i lipidy) wymienionych przeciwutleniaczy, nadające się do stosowania zgodnie z wynalazkiem.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest połączenie kwasu askorbinowego lub soli kwasu askorbinowego z co najmniej jednym środkiem chelatującym.

Korzystne środki chelatujące mogą kompleksować metale ciężkie. W szczególności można tu wymienić kwasy aminowielokarboksylowe, np. kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), kwas N-hydroksyetylenodiaminotrioctowy (HEDTA), kwas nitrilotrioctowy lub ich sole. Korzystnie stosuje się EDTA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. sól disodową.

Gdy środki lecznicze według wynalazku zawierają środki chelatujące, to zwykle zawartość co najmniej jednego środka chelatującego wynosi 0,01 - 1% wag., korzystnie 0,05 - 0,5% wag., np. około 0,1% wag. EDTA 2Na.

W szczególności środki lecznicze mogą dodatkowo zawierać również α-tokoferol lub jego pochodne i/lub przede wszystkim kwas fumarowy. Ponadto użytecznymi dodatkami są także aminokwasy, a zwłaszcza lizyna, i/lub siarczan magnezu lub glinu, w połączeniu z kwasem askorbinowym lub jego solami.

Określenie „α-tokoferol oznacza tu 2-[4,8,12-trimetylotridecylo]-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-ol o wzorze (III)

zwany również witaminą E.

Do pochodnych α-tokoferolu należą w szczególności estry α-tokoferolu, np. ester o wzorze (IV)

PL 214 858 B1

₂ w którym R² oznacza grupę alifatyczną lub aromatyczną o 1 - 30 atomach węgla. Przykładowo można wymienić estry α-tokoferolu i kwasów tłuszczowych, takie jak estry kwasu linolowego, oleinowego, linolenowego, palmitynowego, mirystynowego, octan α-tokoferolu, wodorobursztynian a-tokoferolu i fosforan a-tokoferolu.

Gdy środki lecznicze zawierają inne przeciwutleniacze, to zwykle zawartość co najmniej jednego innego przeciwutleniacza wynosi 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,05 - 1% wag., a zwłaszcza około 0,1% wag. lizyny i/lub kwasu fumarowego.

Do gestagenów wrażliwych na utlenianie należą przede wszystkim gestageny o podstawowym szkielecie steroidowym nienasyconym w pozycji 4, 5, o wzorze (V)

Można tu wymienić zwłaszcza allilestrenol (17a-allilo-4-estren-17-ol) o wzorze (Va)

dezogestrel (13-etylo-11-metyleno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) o wzorze (Vb)

gestoden (13-etylo-173-hydroksy-18,19-dinor-4,15-pregnadien-20-yn-3-on) o wzorze (Vc)

hydroksyprogesteron (17a-hydroksypregn-4-eno-3,20-dion) o wzorze (Vd)

PL 214 858 B1

linestrenol (19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) o wzorze (Ve)

norgestrel ((±)-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on) i lewonorgestrel ((-)-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on) o wzorze (Vf)

Zgodnie z wynalazkiem środek leczniczy zawiera noretysteron (17-hydroksy-19-nor-17a-pregn-

zwany również 17-etynylo-19-nortesteronem, noretyndronem lub norpregneminolonem.

Do stosowanych zgodnie z wynalazkiem pochodnych norysteronu należą zwłaszcza jego estry, które mogą być podawane przezskórnie. Należą do nich przede wszystkim octany, enantany, heksaniany, walerianiany i inne farmaceutycznie dopuszczalne estry z grupami C2-C10-alkanoilowymi, związanymi głównie z grupą hydroksylową w pozycji 17. Szczególnie korzystny jest octan noretysteronu, czyli octan 173-hydroksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-onu o wzorze (Vg1)

zwany również octanem 17a-etynylo-19-nortestosteronu.

PL 214 858 B1

Jako inny ester noretysteronu można wymienić enantan noretysteronu.

Środki lecznicze według wynalazku zawierają skuteczną ilość noretysteronu. W zależności od żądanego dawkowania zawartość noretysteronu zwykle wynosi 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,1 0,5% wag.. Pochodne noretysteronu dodaje się w odpowiednich ilościach, np. około 0,186% wag. octanu noretysteronu (co odpowiada 0,163% wag. noretysteronu).

Szczególnie korzystna postać wynalazku dotyczy środka leczniczego, w którym gestagen, zwłaszcza octan noretysteronu, jest w postaci rozpuszczonej.

Środek leczniczy według wynalazku zawiera połączenie substancji czynnych .

Zgodnie z wynalazkiem środki lecznicze według wynalazku oprócz noretysteronu lub jego pochodnych zawierają estrogen do podawania przezskórnego, a konkretnie estradiol i jego pochodne.

Określenie estradiol oznacza w niniejszym opisie 3,17β-dihydroksy-Δ¹’²’⁵’⁽¹⁰⁾-estratrien o wzorze (VI)

Estradiol stosuje się zwykle w postaci bezwodnej lub w postaci półhydratu.

Do stosowanych zgodnie wynalazkiem pochodnych estradiolu należą zwłaszcza estry estradilu, np. estry o wzorze (VIII)

w którym R³ i R⁴ niezależnie oznaczają grupę alifatyczną lub aromatyczną o 1 - 30 atomach węgla. Przykładowo można wymienić 3-benzoesan estradiolu, 17-cypionian estradiolu, 3,17-dipropionian estradiolu, 17-undekanian estradiolu i 17-walerianian estradiolu.

Środki lecznicze według wynalazku zawierają skuteczną ilość estradiolu w połączeniu z noretysteronem. Zwykle zawartość estradiolu wynosi 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,02 - 0,5% wag., np. około 0,06% wag. Pochodne estradiolu stosuje się w odpowiednich ilościach.

Szczególnie korzystną postać wynalazku stanowi środek leczniczy według wynalazku na bazie octanu noretysteronu i estradiolu.

Środki lecznicze według wynalazku należą do półstałych postaci leków. Półstały w sensie wynalazku ma ogólnie przyjęte znaczenie podawane w stosowanych farmakopeach i monografiach. W szczególności są to rozsmarowywalne preparaty, których mazista konsystencja powinna być zachowana w temperaturze pokojowej, to znaczy zwykle około 20 - 25°C.

Rozsmarowywalne środki lecznicze według wynalazku na skórę można podzielić pod względem dermatologicznym na maści, kremy, żele i pasty, przy czym z farmaceutycznego punktu widzenia określenie „maść może odnosić się do wszystkich rozsmarowalnych preparatów przeznaczonych do stosowania dermatologicznego, czyli na skórę lub błonę śluzową.

Półstałe środki lecznicze według wynalazku zawierają proste lub złożone podłoże, w którym noretysteron lub jego pochodne są rozpuszczone lub zdyspergowane. Podłoża mogą składać się z naturalnych lub syntetycznych substancji, mogą być układami jedno- lub wielofazowymi i w zależności od rodzaju podłoża mogą wykazywać właściwości hydrofilowe lub hydrofobowe (lipofilowe).

Maści stanowią zgodne z wynalazkiem półstałe postacie środków leczniczych zawierające jednorodne podłoże, w którym mogą być rozpuszczone i/lub zdyspergowane substancje stałe lub ciekłe.

Kremy stanowią zgodne z wynalazkiem wielofazowe preparaty, składające się z fazy lipofilowej i fazy wodnej.

PL 214 858 B1

Żele są oparte na zżelowanych cieczach, które można otrzymać z użyciem odpowiednich środków spęczniających (środków żelujących).

Pasty stanowią zgodne z wynalazkiem półstałe preparaty, których podłoża zawierają znaczną ilość drobno zdyspergowanego proszku.

Odpowiednie podłoża można formułować np. z użyciem węglowodorów, zwłaszcza wazeliny, triglicerydów, np. ciekłych tłuszczów, takich jak olej arachidowy, oliwa, olej słonecznikowy i olej rycynowy, oraz rozsmarowalnych tłuszczów, takich jak smalec. Oprócz tych naturalnych tłuszczów stosuje się także tłuszcze uwodornione, takie jak uwodorniony olej rycynowy, oraz tłuszcze syntetyczne; glikole polietylenowe (makrogole) o małej do średniej masie cząsteczkowej, zazwyczaj w zakresie 200 5000, np. glikol polietylenowy 300, 400, 1500 lub 4000, a zwłaszcza ich mieszaniny; podłoża wchłaniające wodę, określane także jako podłoża absorpcyjne, np. Iipofilowe podłoża wchłaniające wodę, takie jak lanolina (wosk z wełny owczej), oraz hydrofilowe podłoża wchłaniające wodę, takie jak emulgujący alkohol cetylostearylowy; środki żelujące, np. nieorganiczne lub organiczne środki tworzące hydrożele; woda i inne hydrofilowe rozpuszczalniki, takie jak alkohole o krótkim łańcuchu, np. etanol.

Zgodnie z korzystną postacią wynalazku półstałe środki lecznicze według wynalazku formułuje się jako żel, zwłaszcza jako hydrożel.

Są to rozsmarowywalne preparaty, zwłaszcza zawierające fazę hydrofilową.

Fazę hydrofilową zazwyczaj tworzy się z rozpuszczalników, zwłaszcza wody i ewentualnie rozpuszczalników hydrofilowych, np. alkoholi o krótkim łańcuchu, takich jak etanol, albo glikoli polietylenowych o małej do średniej masie cząsteczkowej. Udział fazy hydrofilowej zwykle wynosi 50 - 99% wag., korzystnie 70 - 95% wag, np. około 50% wag. wody i 40% wag. etanolu. Środek leczniczy korzystnie zawiera możliwie mało alkoholi o krótkim łańcuchu, zwłaszcza etanolu. Korzystna jest zawartość poniżej 50% wag.

Jako środki żelujące nadają się na przykład:

a) nieorganiczne środki żelujące, takie jak

- wysoce zdyspergowany ditlenek krzemu oraz jego mieszaniny z tlenkiem glinu;

- glinokrzemian magnezu, np. bentonit;

b) organiczne środki żelujące, takie jak

- substancje naturalne, zwłaszcza żelatyna, polisacharydy (np. skrobia, pektyna, tragakant, alginian, żywica ksantanowa);

- półsyntetyczne środki żelujące, zwłaszcza etery celulozy (np. metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy), pochodne skrobi, pochodne pektyny;

- całkowicie syntetyczne środki żelujące, takie jak polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon, blokowy polimer tlenek etylenu-tlenek propylenu, polimery karboksywinylowe, jak również polimery i kopolimery kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego.

Jako środek żelujący zazwyczaj korzystnie stosuje się polimery kwasu akrylowego (oznaczenie CTFA: karbomer), albo wyżej wspomniane pochodne celulozy.

Ilość środka żelującego zazwyczaj dobiera się, aby można było otrzymać żel o żądanych właściwościach reologicznych. Tak więc żele mogą być elastyczne (liożele), albo mogą nadawać się do formowania plastycznego. Zazwyczaj stosuje się 0,1 - 10% wag., korzystnie 0,5 - 5% wag., środka żelującego, np. około 1,4% wag. karbomeru.

Półstałe środki lecznicze według wynalazku, a zwłaszcza żele, oprócz rozpuszczalników mogą zawierać ponadto jeden lub większą liczbę środków solubilizujących. Jedną z funkcji odpowiedniego środka solubilizującego może być zwiększanie przezskórnego wchłaniania substancji czynnej. Użyteczne środki solubilizujące mogą być zatem wybrane z grupy środków zwiększających przenikanie. Przykładowo można wymienić jedno- lub wielowodorotlenowe alkohole, takie jak alkohol benzylowy, glikol etylenowy, glikol propylenowy, gliceryna i sorbit, jak również ich etery i estry, np. eter monoalkilowy glikolu dietylenowego o 1 - 4 atomach węgla w grupie alkilowej, a zwłaszcza eter monoetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloizosorbit lub oktanian glicerylu. Odpowiednie są również oksyetylenowane glicerydy, takie jak np. gliceryd PEG-6 kwasu oktanowego/dekanowego. Odpowiednie są także środki emulgujące, takie jak np. polisorbat, ester kwasu tłuszczowego i sorbiatanu lub stearynian glikolu polietylenowego 400. W przypadku stosowania tego rozpuszczalnika udział alkoholu o krótkim łańcuchu może być stosunkowo mały.

PL 214 858 B1

Gdy środki lecznicze według wynalazku zawierają środki solubilizujące, to zwykle ich zawartość wynosi 0,5 - 20% wag., korzystnie 1 - 10% wag., np. około 5% wag. eteru monoetylowego glikolu dietylenowego.

Ponadto półstałe środki lecznicze według wynalazku mogą zawierać inne odpowiednie dodatki, takie jak środki zobojętniające, np. trietanoloaminę, wodorotlenek sodu, bufor Tris; środki konserwujące; olejki do pielęgnacji ciała, substancje chroniące skórę i środki do pielęgnacji skóry.

Zgodnie z korzystną postacią wynalazku środki lecznicze zawierają

- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,186%, octanu noretysteronu lub biologicznie równoważną ilość pochodnej noretysteronu;

- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,06% wag., estradiolu lub biologicznie równoważną ilość pochodnej estradiolu;

- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,2% wag., kwasu askorbinowego lub odpowiednią pod względem działania redoks ilość jego soli.

W ramach wyżej opisanej postaci wynalazku środki lecznicze mogą korzystnie zawierać:

- 0,01 - 1,0% wag., zwłaszcza około 0,1% wag., EDTA lub odpowiednią pod względem tworzenia chelatów ilość innego środka chelatującego, i/lub

- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,1% wag., lizyny i/lub kwasu fumarowego lub odpowiednią pod względem działania redoks ilość jej/jego pochodnej i/lub soli.

W ramach wyżej opisanej postaci wynalazku hydrożele zawierają

- 0,1 - 10% wag., zwłaszcza około 1,4% wag., karbomeru lub odpowiednią pod względem tworzenia żelu ilość innego środka żelującego; oraz

- 50 - 99% wag., zwłaszcza około 90% wag., mieszaniny wodno-etanolowej lub odpowiednią ilość hydrofilowego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.

Korzystnie, w ramach wyżej opisanej postaci wynalazku, wspomniane hydrożele mogą zawierać

- 0,5 - 20% wag., zwłaszcza około 5% wag., eteru monoetylowego glikolu dietylenowego lub odpowiednią pod względem działania solubilizującego ilość innego środka solubilizującego, i/lub

- 0,1 - 5% wag., zwłaszcza około 1,6% wag., trietanoloaminy lub odpowiednią pod względem zasadowości ilość innego środka zobojętniającego;

przy czym udział etanolu korzystnie jest mniejszy niż 50% wag., a zwłaszcza mniejszy niż 45% wag.

Środki lecznicze wytwarza się w znany sposób. Potrzebne do tego substancje wyjściowe są znane z literatury.

Środek leczniczy według wynalazku zwykle podaje się przez jednokrotne lub wielokrotne nakładanie i wcieranie w skórę lub błonę śluzową, np. w ramię, udo lub podbrzusze, półstałego preparatu w ilości odpowiadającej żądanej dawce. Zazwyczaj stężenie substancji czynnej w preparacie jest tak dobrane, aby dziennie nakładać około 0,5 - 5 g żelu.

Środki lecznicze według wynalazku stosuje się zwłaszcza w ramach hormonalnej terapii zastępczej, zwłaszcza w leczeniu dolegliwości występujących przy zmniejszającym się wytwarzaniu estradiolu przez jajniki w okresie przekwitania i po okresie przekwitania, względnie po usunięciu jajników (zespół klimakteryczny, np. uderzenia gorąca, nocne pocenie się, objawy atroficzne w układzie moczowo-płciowym). Środek leczniczy można stosować w ramach terapii kolejnej lub ciągłej.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, dane w % wagowych podano w przeliczeniu na całkowitą masę środka leczniczego (preparatu) .

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1. Żel estradiol/octan noretysteronu

Żel wytworzono w znany sposób z użyciem składników podanych w tabeli 1.

T a b e l a 1

Składnik	Ilość [g]
1	2
Estradiol ‘/2 H2O	0,62
Octan noretysteronu	1,86
EDTA 2Na	1,00
Kwas askorbinowy	2,00

PL 214 858 B1 cd. tabeli 1

1	2
Karbomer	14,00
Trietanoloamina	16,00
Eter monoetylowy glikolu dietylenowego	50,00
Etanol 96%	417,00
Woda oczyszczona	497,52
	1000,00

P r z y k ł a d 2. Porównanie trwałości

Żel A porównywalny z żelem z przykładu 1, ale dodatkowo zawierający a-tokoferol, poddano próbie trwałości (około 22 miesiące w temperaturze pokojowej). Określono stopień rozkładu substancji czynnej i porównano go ze stopniem rozkładu w przypadku odpowiedniego żelu B, nie zawierającego jednak kwasu askorbinowego, ale zawierającego a-tokoferol i przechowywanego przez około 18 miesięcy w temperaturze pokojowej. Wyniki podano w tabeli 2.

T a b e l a 2

Produkty rozkładu	Żel A	Żel B
Octan 6α-, 6p-hydroksynoretysteronu	0,24%	1,83%
Octan 6-ketonoretysteronu	0,05%	1,71%
Łącznie	0,90%	6,37%

Widoczne jest, że trwałość substancji czynnej w żelu stanowiącym środek leczniczy według wynalazku była znacznie lepsza niż w przypadku porównywalnego żelu zawierającego tylko a-tokoferol, ale nie zawierającego kwasu askorbinowego.

Claims (9)

1. Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w postaci półstałej do podawania przezskórnego, przy czym zawartość noretysteronu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych i zawartość estradiolu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych, znamienny tym, że zawiera kwas askorbinowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01 - 1,5% wagowych.

2. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden środek chelatujący.

3. Środek leczniczy według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek chelatujący zawiera EDTA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

4. Środek leczniczy według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera środek chelatujący w ilości 0,01 - 1% wagowych.

5. Środek leczniczy według zastrz. 1-4, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden środek solubilizujący.

6. Środek leczniczy według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek solubilizujący zawiera eter mono-C1-C4-alkilowy glikolu dietylenowego lub dimetyloizosorbit.

7. Środek leczniczy według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości poniżej 50% wagowych.

8. Środek leczniczy według zastrz. 1-7, znamienny tym, że zawiera octan noretysteronu.

9. Środek leczniczy według zastrz. 1-8, znamienny tym, że ma postać żelu.