PL214858B1 - Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej - Google Patents
Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnejInfo
- Publication number
- PL214858B1 PL214858B1 PL359235A PL35923503A PL214858B1 PL 214858 B1 PL214858 B1 PL 214858B1 PL 359235 A PL359235 A PL 359235A PL 35923503 A PL35923503 A PL 35923503A PL 214858 B1 PL214858 B1 PL 214858B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- norethisterone
- medicament
- acid
- derivatives
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 14
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 19
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 abstract description 22
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- -1 ascorbic acid glucoside Chemical class 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 13
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 7
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 2
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019276 ascorbyl stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003575 estradiol acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- GFUSEGGPVQNTTK-WLCXVKOPSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,6-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC(=O)C2=C1 GFUSEGGPVQNTTK-WLCXVKOPSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethoxy)butan-2-ol Chemical compound CCC(O)COCCO FXRJDJNKKJZYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000318 19-norprogesterones Chemical class 0.000 description 1
- JPZCDEGIGWAGOI-UHFFFAOYSA-N 2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)CCC2=C1 JPZCDEGIGWAGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLJLWLQPBRDLN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-ethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 ZYLJLWLQPBRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 description 1
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 108010085443 Anserine Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAAPRQODJPXAHC-UHFFFAOYSA-N Coniferyl benzoate Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CCOC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LAAPRQODJPXAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N Didodecyl thiobispropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003508 Dilauryl thiodipropionate Substances 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002656 Distearyl thiodipropionate Substances 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N Estradiol dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N L-anserine Natural products CN1C=NC(CC(NC(=O)CCN)C(O)=O)=C1 SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 1
- APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N Norethindrone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N 0.000 description 1
- ACDWEXJEIXTNFA-YOPRQAFKSA-N O[C@]1(C(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O.OC1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCC(C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)=O)C)C)C(C)=O Chemical compound O[C@]1(C(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O.OC1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@]4(CCC(C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C1)=O)C)C)C(C)=O ACDWEXJEIXTNFA-YOPRQAFKSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000210053 Potentilla elegans Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N Retinol hexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARCJQKUWGAZPFX-KBPBESRZSA-N S-trans-stilbene oxide Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](O2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ARCJQKUWGAZPFX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N [(2r)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C JUIUXBHZFNHITF-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- JPBAVLUULZJFFO-JENHRLMUSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O JPBAVLUULZJFFO-JENHRLMUSA-N 0.000 description 1
- DWKSHXDVQRZSII-SUMWQHHRSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O DWKSHXDVQRZSII-SUMWQHHRSA-N 0.000 description 1
- MSKSZMDNKAEBSG-HNAYVOBHSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O MSKSZMDNKAEBSG-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- NVEXGWVOAPQSMX-VIHHZYQKSA-N [(6r,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-6-hydroxy-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1([C@H](O)C2)=CC(=O)CC[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]2(C)CC1 NVEXGWVOAPQSMX-VIHHZYQKSA-N 0.000 description 1
- VWZKIXMSPWEBCV-KYPKCDLESA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-3,6-dioxo-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C(=O)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VWZKIXMSPWEBCV-KYPKCDLESA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H aluminium sulfate (anhydrous) Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O DIZPMCHEQGEION-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N anserine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](NC(=O)CC[NH3+])C([O-])=O MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 description 1
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 description 1
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 description 1
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- LAAPRQODJPXAHC-AATRIKPKSA-N coniferyl benzoate Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\COC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 LAAPRQODJPXAHC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019304 dilauryl thiodipropionate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N distearyl thiodipropionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC PWWSSIYVTQUJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019305 distearyl thiodipropionate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002082 norethindrone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229960002662 propylthiouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000008522 spreadable oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- ARCJQKUWGAZPFX-UHFFFAOYSA-N stilbene oxide Chemical compound O1C(C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 ARCJQKUWGAZPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040064 ubiquinol Drugs 0.000 description 1
- QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N ubiquinol-10 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC QNTNKSLOFHEFPK-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007934 α,β-unsaturated carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy środka leczniczego na bazie co najmniej jednego wrażliwego na utlenianie gestagenu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w postaci półstałej do podawania przezskórnego. Środek leczniczy zawiera kwas askorbinowy, jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną i/lub sól oraz odznacza się doskonałą trwałością. W szczególności opisano odpowiednie żele zawierające połączenie octanu noretysteronu i estradiolu.
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej. Środek leczniczy znajduje zastosowanie przede wszystkim w hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie menopauzy lub po menopauzie.
Zmniejszające się wytwarzanie estradiolu przez jajniki w okresie przekwitania i po okresie przekwitania, względnie po usunięciu jajników prowadzi do różnego rodzaju dolegliwości. Leczenie tych dolegliwości zazwyczaj polega na zastępczym podawaniu estrogenu, przy czym przy długotrwałym stosowaniu w okresie przekwitania preparatów zawierających estrogen, w przypadku kobiet z nie usuniętą macicą dodatkowo powinno się podawać kolejno lub ciągle gestagen. Dostępne są odpowiednie złożone preparaty przeznaczone do terapii doustnej (EP-A 0136011).
Środki lecznicze do nosa, zawierające progestogen lub też estrogen lub gestagen opisano w US-A 5955454 i DE-A 19925290.
Do stosowania w terapii przezskórnej dostępne są przede wszystkim plastry zawierające substancję czynną (np. EP-A 0573133 i GB-A 2208147). Wadą plastrów jest ich stosunkowo zła tolerancja miejscowa. U niektórych kobiet ciągle występuje tak zwana alergia na plastry. W tym przypadku półstałe preparaty, takie jak żele, mają wyraźne zalety.
W publikacji JP 4 182 415 opisano środek leczniczy zawierający etynyloestradiol i glukozyd kwasu askorbinowego. Publikacja ta nie dotyczy jednak środka leczniczego zawierającego gestageny wrażliwe na działanie utleniająco-redukujące kwasu askorbinowego.
Przykładowo w EP-A 0811381 opisano żel do przezskórnego podawania estrogenów, gestagenów i ich mieszanin. Zaproponowano stosowanie połączenia alkoholu laurylowego i eteru monoetylowego glikolu dietylenowego, dla osiągnięcia odpowiedniego transdermalnego przenikania estradiolu i octanu noretysteronu. Zgodnie z publikacją WO 90/11064, zamiast alkoholu laurylowego stosuje się określone estry, takie jak monolaurynian glikolu propylenowego, laurynian metylu i tym podobne estry. Żele do miejscowego stosowania 19-norprogesteronów opisano w WO 99/48477.
W przypadku tego rodzaju półstałych postaci leku zawierających niektóre zwykle stosowane hormony płciowe, zwłaszcza noretysteron lub jego pochodne, a także inne gestageny o podobnej budowie, istnieje problem związany z rozkładem substancji czynnej wskutek utleniania, co w przypadku stałych postaci leku (np. DE-A 44 12 464) nie ma praktycznie żadnego znaczenia. Dotychczas formułowanie półstałych, zawierających noretysteron i spełniających wymagania preparatów farmaceutycznych prowadziło więc do umiarkowanie zadowalających rezultatów, w przeciwieństwie do stałych preparatów, takich jak tabletki.
Istniała zatem potrzeba opracowania półstałego środka leczniczego o wymaganej trwałości, zawierającego wrażliwe na utlenianie gestageny, zwłaszcza noretysteron lub jego pochodne. Istniała również potrzeba opracowania dobrze tolerowanych preparatów, czyli np. preparatów zawierających możliwie mało niższych alkoholi, a zwłaszcza etanolu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że środki lecznicze o wymaganych właściwościach można otrzymać z użyciem kwasu askorbinowego i jego soli.
Wynalazek dotyczy środka leczniczego na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w postaci półstałej do podawania przezskórnego, przy czym zawartość noretysteronu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych i zawartość estradiolu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych, przy czym środek ten zawiera kwas askorbinowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01 - 1,5% wagowych.
Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera co najmniej jeden środek chelatujący.
Korzystniejszy jest środek leczniczy, który jako środek chelatujący zawiera EDTA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystniejszy jest środek leczniczy, który zawiera środek chelatujący w ilości 0,01 - 1% wagowych.
Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera co najmniej jeden środek solubilizujący.
Korzystniejszy jest środek leczniczy, który jako środek solubilizujący zawiera eter mono-C1-C4-alkilowy glikolu dietylenowego lub dimetyloizosorbit.
Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera etanol w ilości poniżej 50% wagowych.
Korzystny jest środek leczniczy, który zawiera octan noretysteronu.
Korzystny jest środek leczniczy, który ma postać żelu.
PL 214 858 B1
Część środka leczniczego stanowiącą lub zawierającą kwas askorbinowy i jego sole określa się również jako składnik dostarczający kwas askorbinowy i może ona stanowić pojedynczą substancję, ale także mieszaninę dwu lub większej liczby różnych substancji.
Kwas askorbinowy lub jego sól, stosowane zgodnie z wynalazkiem, wykazują działanie przeciwutleniające, a w szczególności działanie stabilizujące na substancje wrażliwe na działanie tlenu i można je również wprowadzać do półstałych środków leczniczych.
Określenie „kwas askorbinowy oznacza 5-[1,2-dihydroksyetylo]-3,4-dihydroksy-5H-furan-2-on o wzorze (I)
Do tych soli kwasu askorbinowego należą zwłaszcza odpowiednie sole addycyjne z zasadami. Do soli addycyjnych z zasadami należą sole z zasadami nieorganicznymi, np. wodorotlenkami albo węglanami metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych lub metali przejściowych, albo sole z zasadami organicznymi, np. zasadowymi aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna, z amoniakiem, aminami, np. metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, trietyloaminą, etyloaminą, dietyloaminą, etylenodiaminą, etanoloaminą, dietanoloaminą, trietanoloaminą, 1-amino-2-propanolem, 3-amino-1-propanolem lub heksametylenotetraaminą, nasyconymi cyklicznie aminami o 4 - 6 atomach węgla w pierścieniu, takimi jak piperydyna, piperazyna, pirolidyna i morfolina, oraz z innymi zasadami organicznymi, np. N-metyloglukaminą, kreatyną i trometaminą, jak również z czwartorzędowymi związkami amoniowymi, takimi jak jon amonowy, tetrametyloamoniowy i tym podobne jony.
Korzystne są sole z zasadami nieorganicznymi, takie jak np. sole Na, K, Mg, Ca, Zn, Cr i Fe, oraz sole z jonem amonowym lub czwartorzędowymi związkami amoniowymi.
Kwas askorbinowy i jego sole stanowią dobrze rozpuszczalne w wodzie postacie kwasu askorbinowego.
Przydatne mogą być również pochodne kwasu askorbinowego, zwłaszcza estry kwasu askorbinowego, np. ester o wzorze (II)
1 w którym R1 oznacza grupę alifatyczną lub aromatyczną o 1 - 30 atomach węgla. Można tu wymienić laurynian askorbylu, mirystynian askorbylu, palmitynian askorbylu, oleinian askorbylu i stearynian askorbylu. Korzystnymi estrami są palmitynian askorbylu i stearynian askorbylu. Ponadto przydane są również askorbylo-2-fosforany.
Wybrane tutaj postacie związków o wzorze (I) i (II) obejmują izomeryczne postacie tych związków. W szczególności należy wymienić izomery geometryczne i przestrzenne, takie jak izomery cis/trans, enancjomery lub diastereoizomery, jak również tautomery, które w danym przypadku sprowadzają się przede wszystkim do struktury enolowej. Oprócz zasadniczo czystych izomerów, do związków o wzorze (I) należą również mieszaniny izomerów, np. mieszaniny stereoizomerów. Oprócz korzystnych izomerów L, należy wymienić również np. kwas izoaskorbinowy lub pochodne kwasu izoaskorbinowego. Korzystne są izomery L.
Środki lecznicze według wynalazku zawierają kwas askorbinowy w ilości wystarczającej dla zapewnienia wymaganej trwałości środków leczniczych. W odniesieniu do zawartości substancji czynnej trwałość w sensie wynalazku oznacza spadek zawartości gestagenu, a konkretnie noretysteronu, mniejszy niż 10% wag., korzystnie mniejszy niż 5% wag., w przeliczeniu na początkową ilość substancji czynnej, w okresie 36 miesięcy i w temperaturze pokojowej (około 25°C). Zgodnie ze szczególną cechą wynalazku, zawartość produktów rozkładu wskutek utleniania, takich jak 6-hydroksy- lub 6-keto-pochodne, np. 6α- i 6e-hydroksynoretysteron lub 6-keto-noretysteron, albo ich odpowiednie pochodne, powinna wynosić mniej niż około 2% wag., korzystnie mniej niż 1% wag., zwłaszcza mniej niż 0,5% wag., w przeliczeniu na początkową ilość substancji czynnej.
PL 214 858 B1
Zazwyczaj środki lecznicze według wynalazku zawierają 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,1 - 1% wag., kwasu askorbinowego, np. 0,2% wag. kwasu L-askorbinowego. Sole kwasu askorbinowego stosuje się w odpowiednich ilościach.
Środki lecznicze według wynalazku, oprócz kwasu askorbinowego lub soli kwasu askorbinowego mogą dodatkowo zawierać co najmniej jeden inny przeciwutleniacz.
Inne przeciwutleniacze stanowią związki wybrane w szczególności z grupy obejmującej aminokwasy (np. glicynę, histydynę, lizynę, tyrozynę, tryptofan) i ich pochodne, peptydy, takie jak D,L-karnozyna, D-karnozyna, L-karnozyna i ich pochodne (np. anseryna), karotenoidy, karoteny (np. α-karoten, β-karoten, likopen) i ich pochodne, kwas chlorogenowy i jego pochodne, aurotioglukozę, propylotiouracyl i inne tiole (np. tioredoksynę, glutation, cysteinę, cystynę, cystaminę i ich estry glikozylowe, N-acetylowe, metylowe, etylowe, propylowe, amylowe, butylowe oraz laurylowe, palmitoilowe, oleilowe, γ-linoleilowe, cholesterylowe i glicerylowe) i ich sole, tiodipropionian dilaurylu, tiodipropionian distearylu, kwas tiodipropionowy i ich pochodne (estry, etery, peptydy, lipidy, nukleotydy, nukleozydy i sole), jak również związki sulfoksyiminowe (np. butioninosulfoksyiminy, homocysteinosulfoksyiminę, butioninosulfony, penta-, heksa-, heptationinosulfoksyiminę) w bardzo małych tolerowanych dawkach (np. rzędu pmoli do mmoli/kg), α,β-nienasycone kwasy karboksylowe (np. kwas fumarowy), kwasy α-hydroksylowe (np. kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy), kwas huminowy, kwas żółciowy, ekstrakt żółciowy, bilirubinę, biliwerdynę, EDTA, EGTA i ich pochodne, np. galusan propylu, nienasycone kwasy tłuszczowe i ich pochodne (np. kwas γ-linolenowy, kwas linolowy, kwas oleinowy), kwas foliowy i jego pochodne, ubichinon i ubichinol i ich pochodne, tokoferole i ich pochodne (np. octan witaminy E), witaminę A i jej pochodne (palmitynian witaminy A), jak również benzoesan koniferylu z żywicy benzoesowej, kwas rutynowy i jego pochodne, butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, żywiczny kwas nordihydrogwajakowy, kwas nordihydrogwajaretowy, trihydroksybutyrofenon, kwas moczowy i jego pochodne, mannozę i jej pochodne, olej sezamowy, sezamolinę, stylbeny i ich pochodne (np. tlenek stylbenu, tlenek transstylbenu) oraz pochodne (sole, estry, etery, cukry, nukleotydy, nukleozydy, peptydy i lipidy) wymienionych przeciwutleniaczy, nadające się do stosowania zgodnie z wynalazkiem.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne jest połączenie kwasu askorbinowego lub soli kwasu askorbinowego z co najmniej jednym środkiem chelatującym.
Korzystne środki chelatujące mogą kompleksować metale ciężkie. W szczególności można tu wymienić kwasy aminowielokarboksylowe, np. kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), kwas dietylenotriaminopentaoctowy (DTPA), kwas N-hydroksyetylenodiaminotrioctowy (HEDTA), kwas nitrilotrioctowy lub ich sole. Korzystnie stosuje się EDTA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, np. sól disodową.
Gdy środki lecznicze według wynalazku zawierają środki chelatujące, to zwykle zawartość co najmniej jednego środka chelatującego wynosi 0,01 - 1% wag., korzystnie 0,05 - 0,5% wag., np. około 0,1% wag. EDTA 2Na.
W szczególności środki lecznicze mogą dodatkowo zawierać również α-tokoferol lub jego pochodne i/lub przede wszystkim kwas fumarowy. Ponadto użytecznymi dodatkami są także aminokwasy, a zwłaszcza lizyna, i/lub siarczan magnezu lub glinu, w połączeniu z kwasem askorbinowym lub jego solami.
Określenie „α-tokoferol oznacza tu 2-[4,8,12-trimetylotridecylo]-3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-6-ol o wzorze (III)
zwany również witaminą E.
Do pochodnych α-tokoferolu należą w szczególności estry α-tokoferolu, np. ester o wzorze (IV)
PL 214 858 B1
2 w którym R2 oznacza grupę alifatyczną lub aromatyczną o 1 - 30 atomach węgla. Przykładowo można wymienić estry α-tokoferolu i kwasów tłuszczowych, takie jak estry kwasu linolowego, oleinowego, linolenowego, palmitynowego, mirystynowego, octan α-tokoferolu, wodorobursztynian a-tokoferolu i fosforan a-tokoferolu.
Gdy środki lecznicze zawierają inne przeciwutleniacze, to zwykle zawartość co najmniej jednego innego przeciwutleniacza wynosi 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,05 - 1% wag., a zwłaszcza około 0,1% wag. lizyny i/lub kwasu fumarowego.
Do gestagenów wrażliwych na utlenianie należą przede wszystkim gestageny o podstawowym szkielecie steroidowym nienasyconym w pozycji 4, 5, o wzorze (V)
Można tu wymienić zwłaszcza allilestrenol (17a-allilo-4-estren-17-ol) o wzorze (Va)
dezogestrel (13-etylo-11-metyleno-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) o wzorze (Vb)
gestoden (13-etylo-173-hydroksy-18,19-dinor-4,15-pregnadien-20-yn-3-on) o wzorze (Vc)
hydroksyprogesteron (17a-hydroksypregn-4-eno-3,20-dion) o wzorze (Vd)
PL 214 858 B1
linestrenol (19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) o wzorze (Ve)
norgestrel ((±)-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on) i lewonorgestrel ((-)-13-etylo-17-hydroksy-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-on) o wzorze (Vf)
Zgodnie z wynalazkiem środek leczniczy zawiera noretysteron (17-hydroksy-19-nor-17a-pregn-
zwany również 17-etynylo-19-nortesteronem, noretyndronem lub norpregneminolonem.
Do stosowanych zgodnie z wynalazkiem pochodnych norysteronu należą zwłaszcza jego estry, które mogą być podawane przezskórnie. Należą do nich przede wszystkim octany, enantany, heksaniany, walerianiany i inne farmaceutycznie dopuszczalne estry z grupami C2-C10-alkanoilowymi, związanymi głównie z grupą hydroksylową w pozycji 17. Szczególnie korzystny jest octan noretysteronu, czyli octan 173-hydroksy-19-nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-onu o wzorze (Vg1)
zwany również octanem 17a-etynylo-19-nortestosteronu.
PL 214 858 B1
Jako inny ester noretysteronu można wymienić enantan noretysteronu.
Środki lecznicze według wynalazku zawierają skuteczną ilość noretysteronu. W zależności od żądanego dawkowania zawartość noretysteronu zwykle wynosi 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,1 0,5% wag.. Pochodne noretysteronu dodaje się w odpowiednich ilościach, np. około 0,186% wag. octanu noretysteronu (co odpowiada 0,163% wag. noretysteronu).
Szczególnie korzystna postać wynalazku dotyczy środka leczniczego, w którym gestagen, zwłaszcza octan noretysteronu, jest w postaci rozpuszczonej.
Środek leczniczy według wynalazku zawiera połączenie substancji czynnych .
Zgodnie z wynalazkiem środki lecznicze według wynalazku oprócz noretysteronu lub jego pochodnych zawierają estrogen do podawania przezskórnego, a konkretnie estradiol i jego pochodne.
Określenie estradiol oznacza w niniejszym opisie 3,17β-dihydroksy-Δ1’2’5’(10)-estratrien o wzorze (VI)
Estradiol stosuje się zwykle w postaci bezwodnej lub w postaci półhydratu.
Do stosowanych zgodnie wynalazkiem pochodnych estradiolu należą zwłaszcza estry estradilu, np. estry o wzorze (VIII)
w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają grupę alifatyczną lub aromatyczną o 1 - 30 atomach węgla. Przykładowo można wymienić 3-benzoesan estradiolu, 17-cypionian estradiolu, 3,17-dipropionian estradiolu, 17-undekanian estradiolu i 17-walerianian estradiolu.
Środki lecznicze według wynalazku zawierają skuteczną ilość estradiolu w połączeniu z noretysteronem. Zwykle zawartość estradiolu wynosi 0,01 - 1,5% wag., korzystnie 0,02 - 0,5% wag., np. około 0,06% wag. Pochodne estradiolu stosuje się w odpowiednich ilościach.
Szczególnie korzystną postać wynalazku stanowi środek leczniczy według wynalazku na bazie octanu noretysteronu i estradiolu.
Środki lecznicze według wynalazku należą do półstałych postaci leków. Półstały w sensie wynalazku ma ogólnie przyjęte znaczenie podawane w stosowanych farmakopeach i monografiach. W szczególności są to rozsmarowywalne preparaty, których mazista konsystencja powinna być zachowana w temperaturze pokojowej, to znaczy zwykle około 20 - 25°C.
Rozsmarowywalne środki lecznicze według wynalazku na skórę można podzielić pod względem dermatologicznym na maści, kremy, żele i pasty, przy czym z farmaceutycznego punktu widzenia określenie „maść może odnosić się do wszystkich rozsmarowalnych preparatów przeznaczonych do stosowania dermatologicznego, czyli na skórę lub błonę śluzową.
Półstałe środki lecznicze według wynalazku zawierają proste lub złożone podłoże, w którym noretysteron lub jego pochodne są rozpuszczone lub zdyspergowane. Podłoża mogą składać się z naturalnych lub syntetycznych substancji, mogą być układami jedno- lub wielofazowymi i w zależności od rodzaju podłoża mogą wykazywać właściwości hydrofilowe lub hydrofobowe (lipofilowe).
Maści stanowią zgodne z wynalazkiem półstałe postacie środków leczniczych zawierające jednorodne podłoże, w którym mogą być rozpuszczone i/lub zdyspergowane substancje stałe lub ciekłe.
Kremy stanowią zgodne z wynalazkiem wielofazowe preparaty, składające się z fazy lipofilowej i fazy wodnej.
PL 214 858 B1
Żele są oparte na zżelowanych cieczach, które można otrzymać z użyciem odpowiednich środków spęczniających (środków żelujących).
Pasty stanowią zgodne z wynalazkiem półstałe preparaty, których podłoża zawierają znaczną ilość drobno zdyspergowanego proszku.
Odpowiednie podłoża można formułować np. z użyciem węglowodorów, zwłaszcza wazeliny, triglicerydów, np. ciekłych tłuszczów, takich jak olej arachidowy, oliwa, olej słonecznikowy i olej rycynowy, oraz rozsmarowalnych tłuszczów, takich jak smalec. Oprócz tych naturalnych tłuszczów stosuje się także tłuszcze uwodornione, takie jak uwodorniony olej rycynowy, oraz tłuszcze syntetyczne; glikole polietylenowe (makrogole) o małej do średniej masie cząsteczkowej, zazwyczaj w zakresie 200 5000, np. glikol polietylenowy 300, 400, 1500 lub 4000, a zwłaszcza ich mieszaniny; podłoża wchłaniające wodę, określane także jako podłoża absorpcyjne, np. Iipofilowe podłoża wchłaniające wodę, takie jak lanolina (wosk z wełny owczej), oraz hydrofilowe podłoża wchłaniające wodę, takie jak emulgujący alkohol cetylostearylowy; środki żelujące, np. nieorganiczne lub organiczne środki tworzące hydrożele; woda i inne hydrofilowe rozpuszczalniki, takie jak alkohole o krótkim łańcuchu, np. etanol.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku półstałe środki lecznicze według wynalazku formułuje się jako żel, zwłaszcza jako hydrożel.
Są to rozsmarowywalne preparaty, zwłaszcza zawierające fazę hydrofilową.
Fazę hydrofilową zazwyczaj tworzy się z rozpuszczalników, zwłaszcza wody i ewentualnie rozpuszczalników hydrofilowych, np. alkoholi o krótkim łańcuchu, takich jak etanol, albo glikoli polietylenowych o małej do średniej masie cząsteczkowej. Udział fazy hydrofilowej zwykle wynosi 50 - 99% wag., korzystnie 70 - 95% wag, np. około 50% wag. wody i 40% wag. etanolu. Środek leczniczy korzystnie zawiera możliwie mało alkoholi o krótkim łańcuchu, zwłaszcza etanolu. Korzystna jest zawartość poniżej 50% wag.
Jako środki żelujące nadają się na przykład:
a) nieorganiczne środki żelujące, takie jak
- wysoce zdyspergowany ditlenek krzemu oraz jego mieszaniny z tlenkiem glinu;
- glinokrzemian magnezu, np. bentonit;
b) organiczne środki żelujące, takie jak
- substancje naturalne, zwłaszcza żelatyna, polisacharydy (np. skrobia, pektyna, tragakant, alginian, żywica ksantanowa);
- półsyntetyczne środki żelujące, zwłaszcza etery celulozy (np. metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy), pochodne skrobi, pochodne pektyny;
- całkowicie syntetyczne środki żelujące, takie jak polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon, blokowy polimer tlenek etylenu-tlenek propylenu, polimery karboksywinylowe, jak również polimery i kopolimery kwasu akrylowego lub kwasu metakrylowego.
Jako środek żelujący zazwyczaj korzystnie stosuje się polimery kwasu akrylowego (oznaczenie CTFA: karbomer), albo wyżej wspomniane pochodne celulozy.
Ilość środka żelującego zazwyczaj dobiera się, aby można było otrzymać żel o żądanych właściwościach reologicznych. Tak więc żele mogą być elastyczne (liożele), albo mogą nadawać się do formowania plastycznego. Zazwyczaj stosuje się 0,1 - 10% wag., korzystnie 0,5 - 5% wag., środka żelującego, np. około 1,4% wag. karbomeru.
Półstałe środki lecznicze według wynalazku, a zwłaszcza żele, oprócz rozpuszczalników mogą zawierać ponadto jeden lub większą liczbę środków solubilizujących. Jedną z funkcji odpowiedniego środka solubilizującego może być zwiększanie przezskórnego wchłaniania substancji czynnej. Użyteczne środki solubilizujące mogą być zatem wybrane z grupy środków zwiększających przenikanie. Przykładowo można wymienić jedno- lub wielowodorotlenowe alkohole, takie jak alkohol benzylowy, glikol etylenowy, glikol propylenowy, gliceryna i sorbit, jak również ich etery i estry, np. eter monoalkilowy glikolu dietylenowego o 1 - 4 atomach węgla w grupie alkilowej, a zwłaszcza eter monoetylowy glikolu dietylenowego, dimetyloizosorbit lub oktanian glicerylu. Odpowiednie są również oksyetylenowane glicerydy, takie jak np. gliceryd PEG-6 kwasu oktanowego/dekanowego. Odpowiednie są także środki emulgujące, takie jak np. polisorbat, ester kwasu tłuszczowego i sorbiatanu lub stearynian glikolu polietylenowego 400. W przypadku stosowania tego rozpuszczalnika udział alkoholu o krótkim łańcuchu może być stosunkowo mały.
PL 214 858 B1
Gdy środki lecznicze według wynalazku zawierają środki solubilizujące, to zwykle ich zawartość wynosi 0,5 - 20% wag., korzystnie 1 - 10% wag., np. około 5% wag. eteru monoetylowego glikolu dietylenowego.
Ponadto półstałe środki lecznicze według wynalazku mogą zawierać inne odpowiednie dodatki, takie jak środki zobojętniające, np. trietanoloaminę, wodorotlenek sodu, bufor Tris; środki konserwujące; olejki do pielęgnacji ciała, substancje chroniące skórę i środki do pielęgnacji skóry.
Zgodnie z korzystną postacią wynalazku środki lecznicze zawierają
- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,186%, octanu noretysteronu lub biologicznie równoważną ilość pochodnej noretysteronu;
- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,06% wag., estradiolu lub biologicznie równoważną ilość pochodnej estradiolu;
- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,2% wag., kwasu askorbinowego lub odpowiednią pod względem działania redoks ilość jego soli.
W ramach wyżej opisanej postaci wynalazku środki lecznicze mogą korzystnie zawierać:
- 0,01 - 1,0% wag., zwłaszcza około 0,1% wag., EDTA lub odpowiednią pod względem tworzenia chelatów ilość innego środka chelatującego, i/lub
- 0,01 - 1,5% wag., zwłaszcza około 0,1% wag., lizyny i/lub kwasu fumarowego lub odpowiednią pod względem działania redoks ilość jej/jego pochodnej i/lub soli.
W ramach wyżej opisanej postaci wynalazku hydrożele zawierają
- 0,1 - 10% wag., zwłaszcza około 1,4% wag., karbomeru lub odpowiednią pod względem tworzenia żelu ilość innego środka żelującego; oraz
- 50 - 99% wag., zwłaszcza około 90% wag., mieszaniny wodno-etanolowej lub odpowiednią ilość hydrofilowego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.
Korzystnie, w ramach wyżej opisanej postaci wynalazku, wspomniane hydrożele mogą zawierać
- 0,5 - 20% wag., zwłaszcza około 5% wag., eteru monoetylowego glikolu dietylenowego lub odpowiednią pod względem działania solubilizującego ilość innego środka solubilizującego, i/lub
- 0,1 - 5% wag., zwłaszcza około 1,6% wag., trietanoloaminy lub odpowiednią pod względem zasadowości ilość innego środka zobojętniającego;
przy czym udział etanolu korzystnie jest mniejszy niż 50% wag., a zwłaszcza mniejszy niż 45% wag.
Środki lecznicze wytwarza się w znany sposób. Potrzebne do tego substancje wyjściowe są znane z literatury.
Środek leczniczy według wynalazku zwykle podaje się przez jednokrotne lub wielokrotne nakładanie i wcieranie w skórę lub błonę śluzową, np. w ramię, udo lub podbrzusze, półstałego preparatu w ilości odpowiadającej żądanej dawce. Zazwyczaj stężenie substancji czynnej w preparacie jest tak dobrane, aby dziennie nakładać około 0,5 - 5 g żelu.
Środki lecznicze według wynalazku stosuje się zwłaszcza w ramach hormonalnej terapii zastępczej, zwłaszcza w leczeniu dolegliwości występujących przy zmniejszającym się wytwarzaniu estradiolu przez jajniki w okresie przekwitania i po okresie przekwitania, względnie po usunięciu jajników (zespół klimakteryczny, np. uderzenia gorąca, nocne pocenie się, objawy atroficzne w układzie moczowo-płciowym). Środek leczniczy można stosować w ramach terapii kolejnej lub ciągłej.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, dane w % wagowych podano w przeliczeniu na całkowitą masę środka leczniczego (preparatu) .
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1. Żel estradiol/octan noretysteronu
Żel wytworzono w znany sposób z użyciem składników podanych w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Składnik | Ilość [g] |
| 1 | 2 |
| Estradiol ‘/2 H2O | 0,62 |
| Octan noretysteronu | 1,86 |
| EDTA 2Na | 1,00 |
| Kwas askorbinowy | 2,00 |
PL 214 858 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| Karbomer | 14,00 |
| Trietanoloamina | 16,00 |
| Eter monoetylowy glikolu dietylenowego | 50,00 |
| Etanol 96% | 417,00 |
| Woda oczyszczona | 497,52 |
| 1000,00 |
P r z y k ł a d 2. Porównanie trwałości
Żel A porównywalny z żelem z przykładu 1, ale dodatkowo zawierający a-tokoferol, poddano próbie trwałości (około 22 miesiące w temperaturze pokojowej). Określono stopień rozkładu substancji czynnej i porównano go ze stopniem rozkładu w przypadku odpowiedniego żelu B, nie zawierającego jednak kwasu askorbinowego, ale zawierającego a-tokoferol i przechowywanego przez około 18 miesięcy w temperaturze pokojowej. Wyniki podano w tabeli 2.
T a b e l a 2
| Produkty rozkładu | Żel A | Żel B |
| Octan 6α-, 6p-hydroksynoretysteronu | 0,24% | 1,83% |
| Octan 6-ketonoretysteronu | 0,05% | 1,71% |
| Łącznie | 0,90% | 6,37% |
Widoczne jest, że trwałość substancji czynnej w żelu stanowiącym środek leczniczy według wynalazku była znacznie lepsza niż w przypadku porównywalnego żelu zawierającego tylko a-tokoferol, ale nie zawierającego kwasu askorbinowego.
Claims (9)
1. Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w postaci półstałej do podawania przezskórnego, przy czym zawartość noretysteronu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych i zawartość estradiolu wynosi 0,01 - 1,5% wagowych, znamienny tym, że zawiera kwas askorbinowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości 0,01 - 1,5% wagowych.
2. Środek leczniczy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden środek chelatujący.
3. Środek leczniczy według zastrz. 2, znamienny tym, że jako środek chelatujący zawiera EDTA lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
4. Środek leczniczy według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera środek chelatujący w ilości 0,01 - 1% wagowych.
5. Środek leczniczy według zastrz. 1-4, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden środek solubilizujący.
6. Środek leczniczy według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek solubilizujący zawiera eter mono-C1-C4-alkilowy glikolu dietylenowego lub dimetyloizosorbit.
7. Środek leczniczy według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że zawiera etanol w ilości poniżej 50% wagowych.
8. Środek leczniczy według zastrz. 1-7, znamienny tym, że zawiera octan noretysteronu.
9. Środek leczniczy według zastrz. 1-8, znamienny tym, że ma postać żelu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL359235A PL214858B1 (pl) | 2003-03-19 | 2003-03-19 | Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL359235A PL214858B1 (pl) | 2003-03-19 | 2003-03-19 | Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359235A1 PL359235A1 (pl) | 2004-09-20 |
| PL214858B1 true PL214858B1 (pl) | 2013-09-30 |
Family
ID=33308652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359235A PL214858B1 (pl) | 2003-03-19 | 2003-03-19 | Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL214858B1 (pl) |
-
2003
- 2003-03-19 PL PL359235A patent/PL214858B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL359235A1 (pl) | 2004-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030109507A1 (en) | Medicaments based on progestins for dermal use | |
| EP0811381B1 (en) | A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof | |
| US10912783B2 (en) | Formulations for solubilizing hormones | |
| KR100802366B1 (ko) | 풀베스트란트 제제 | |
| US10098894B2 (en) | Transdermal cream | |
| JP5727925B2 (ja) | 脂質組成物 | |
| US10532059B2 (en) | Steroid hormone pharmaceutical composition | |
| US20170281646A1 (en) | Steroid hormone pharmaceutical composition | |
| ZA200301686B (en) | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women. | |
| KR20100057031A (ko) | 경피 흡수 제제 | |
| KR20030048021A (ko) | 여성의 테스토스테론 및 관련된 스테로이드의 농도를증가시키는 방법 | |
| RS53182B (sr) | Transdermalni sistem dostave hormona bez upotrebe pojačivača penetracije | |
| CN1780610B (zh) | 用于经皮给予活性成分的水凝胶形式的药物组合物 | |
| PL214858B1 (pl) | Środek leczniczy na bazie noretysteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej i estradiolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej | |
| HUP0300750A2 (hu) | Gesztagéneken alapuló gyógyszerkészítmények dermális alkalmazáshoz | |
| KR100481459B1 (ko) | 에스트로겐,프로게스틴또는이의혼합물의경피투여용조성물 | |
| CA2919648C (en) | Natural solubilizer agent comprising a synergistic blend of heptyl glucoside and olive oil glycereth-8 esters for transdermal compositions | |
| JPH04334327A (ja) | 吸収促進組成物 | |
| SA01210722B1 (ar) | تكوين صيدلي يحتوي على فولفسترانت fulvestrant |