CN101237889A - 用于阴道给药的雌激素组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于阴道给药的含有雌激素的药物凝胶组合物，以及其制备方法。

Description

用于阴道给药的雌激素组合物
发明背景
技术领域
本发明涉及用于阴道给药的雌激素组合物，其中一部分雌激素处于混悬状态，本发明还涉及制备和给予它们的方法。
背景技术
常规的雌激素阴道制剂包含两相乳化系统。这种常规的雌激素阴道制剂具有明显疏水的油或蜡成分，其作为两相乳化系统的外相，更典型地，作为内相存在，其中水构成另一相。如果考虑到雌激素在疏水相中的优先溶解性，其在这种制剂阴道施用后释放到阴道上皮组织中的有效性因此可能受到限制。
用于阴道使用的常规雌激素制剂遇到的另一问题是它们可能较为油腻和/或极难完全从涂药器上除去，特别是如果仅用水洗涂药器。
常规雌激素阴道制剂的显著疏水性油或蜡组分导致这两种问题。用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物可利于阴道使用。此处所用术语“凝胶”可理解为被液体渗透的颗粒的半-固体混悬液，其中结构粘附基质含有较高比例的液体，通常是含水溶剂如水和/或与水混溶的溶剂。这种凝胶包含单相。此处所用术语“半-固体”理解为组合物本身的流变性质，如此一来，组合物将在所施加的压力下流动，但在施用于阴道上皮表面之后仍然留在原位。
本发明人不知晓用于阴道给药的含雌激素的任何可商业得到的药物凝胶组合物。用于局部给药的已知药物凝胶组合物通常含有醇性组分，乙醇，作为雌激素增溶剂。乙醇通常被用作渗透增强剂，特别是在透皮制剂中，并由于组织疏水组分的增溶而对皮肤和上皮组织产生干燥作用。更具体而言，用于局部给药，而不用于阴道给药的已知药物凝胶组合物包括Estrogel(Solvay，US)和Sandrena(Organon，Netherlands)。Estrogel是一种含0.06％雌二醇的水-乙醇凝胶；赋形剂是乙醇、Carbomer 934和三乙醇胺，平衡是纯化水。Sandrena是含有0.1％雌二醇的另一种水-醇凝胶；其赋形剂是Carbomer 934、氢氧化钠、丙二醇、乙醇和水。很明显，这些药物凝胶组合物的基质是水和乙醇的混合物(在Sandrena中是水和乙醇和丙二醇的混合物)。乙醇是为了增加雌激素在凝胶中的溶解度并帮助吸收到角质层中。乙醇的存在可用于局部或皮肤组合物中，它的存在在粘膜应用如阴道组合物中是产生相反效果的，由于它是刺激性的且还可具有干燥作用，其对于想要使用这种产品的那些人而言是更不希望的(外阴和阴道萎缩的绝经后的妇女)。
因此，十分需要没有常规阴道制剂和局部凝胶组合物的缺陷的用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物。
发明概述
本发明涉及一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物，包含(a)占组合物重量约0.00028％-约1％的至少一种雌激素；(b)至少一种凝胶化聚合物；和(c)至少一种含水溶剂，其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。
在本发明的特定实施方案中，至少一种雌激素以占组合物重量约0.0007％-约0.05％的量存在。在本发明其它优选实施方案中，包含在组合物中的至少50％，更优选至少60％，且最优选至少90％的雌激素在15℃下处于混悬状态。
至少一种雌激素优选自17β-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、和炔雌醇，及其盐类、酯类和前药。至少一种凝胶化聚合物优选自纤维素衍生物、树胶、和具有侧基羧酸或它们的酯、和/或具有侧基二羧酸酐基的中和的均聚物、共聚物和互聚物。至少一种含水溶剂优选水，单独或与至少一种与水混溶的溶剂混合。
本发明还涉及一种制备用于阴道给药的药物凝胶组合物的方法，包括将占组合物重量约0.00028％-约1％的至少一种雌激素与至少一种含水溶剂和至少一种凝胶化聚合物混合，从而形成药物凝胶组合物的步骤，其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。在优选实施方案中，混合步骤包括(a)将雌激素混合于含水溶剂中，从而形成雌激素混悬液；和(b)将雌激素混悬液与凝胶化聚合物混合，从而形成药物凝胶组合物。
本发明还涉及按照本发明方法制备的药物凝胶组合物和给予本发明药物凝胶组合物的方法。
附图简述
图1举例说明乳化的水包油制剂和本发明用于阴道给药的含混悬雌激素的药物凝胶组合物的累积雌二醇释放。
图2举例说明乳化的水包油制剂和本发明用于阴道给药的含混悬雌激素的药物凝胶组合物的分数雌二醇释放。
发明详述
本发明第一个实施方案是一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物，包含至少一种雌激素；至少一种凝胶化聚合物；和至少一种含水溶剂，其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。
任何形式的雌激素均可用于本发明的目的。雌激素的这种适宜形式包括，不限于，17β-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮、炔雌醇及其组合，和其盐、酯(如17β-雌二醇-3-乙酸酯)或前药。其它适宜的雌激素包括在美国专利申请Nos.11/009,617和11/009,618[分别为Attorney Docket Nos.02911.004500和02911.004400]，它们各自于2004年12月10日提交，和美国临时专利申请Nos.60/698,865和60/698,866[分别为Attorney Docket Nos.02911.006500和02911.006900]中描述的那些，它们各自于2005年7月12日提交。这些申请中每一篇的内容均整体引入此处作为参考。雌激素以占组合物重量约0.00028％-约1％，更优选约0.0007％-约0.05％的总量包括在本发明的药物凝胶组合物中。
重要地是，本发明药物凝胶组合物中的一大部分雌激素均在15℃下处于混悬状态。优选，至少50％雌激素在15℃下处于混悬状态。更优选，至少60％雌激素在15℃下处于混悬状态，且最优选至少90％雌激素在15℃下处于混悬状态。单位％是指％w/w，如此一来，“至少50％”是指组合物中所加入的雌激素重量的至少一半在15℃下处于混悬状态。就本发明第1-4个实施方案中的任意一个而言，应理解“混悬”可指作为整体在组合物中混悬或在至少一个含水溶剂中混悬中的任一个或两者。
测定混悬液中雌激素部分的示例方法涉及15℃下雌激素在含水溶剂中的溶解度。溶解度是通过15℃下制备雌激素溶于含水溶剂中的饱和溶液而计算的(一式三份)。这些饱和溶液是通过15℃下向含水溶剂中加入雌激素直到饱和而获得的(即，不再有雌激素溶于含水溶剂中)。然后15℃下将饱和溶液放置于振动器中12小时，之后如果需要，加入更多雌激素。最后，15℃下离心该饱和溶液，并通过HPLC分析上清液，以测定溶于含水溶剂中的雌激素的量。混悬于含水溶剂中的雌激素部分是通过从所加入的原始量中减去溶于含水溶剂中的量而测定的。组合物中溶解的雌激素的量是通过首先在足以除去任意混悬雌激素的离心条件下将组合物离心，然后使用适当溶剂(如乙醇)或溶剂混合物提取上清液中的雌激素而测量的。然后通过HPLC分析溶剂提取物，从而测定组合物中溶解的雌激素的量。混悬于组合物中的雌激素部分是通过从所加入的原始量中减去溶于上清液中的量而测定的。
令人吃惊的是，尽管已知雌激素在水中的溶解度较低，但现在发现本发明的组合物可以临床有效量有效递送雌激素。不受理论束缚，据信通过使大部分雌激素组分在组合物内维持混悬状态，固体药物可作为组合物内的贮器发挥作用，从而代替组合物内溶解的药物而被释放到阴道液体中；依次，维持阴道液体的药物饱和，并观察到药物从组合物中基本上线性释放。这与使用常规乳化雌激素阴道制剂或其它局部雌激素凝胶制剂观察到的释放机理形成对照，其中所述其它局部雌激素凝胶制剂具有至少一种非-水组分，其作为雌激素增溶剂发挥作用，在组合物的含水和非-水相之间分配，从热力学方面支持药物留存于非水相中，由此延迟释放到阴道液体中。
考虑到本发明组合物中混悬雌激素的重要性，所述药物组合物基本上没有雌激素增溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等。此处所用术语“基本上没有”理解为少于组合物重量约0.045％的所述雌激素增溶剂，优选少于约0.005％的所述雌激素增溶剂，更优选少于约0.001％的所述雌激素增溶剂。在特定实施方案中，术语“基本上没有”可理解为少于组合物重量约0.05％的乙醇，优选少于约0.005％的乙醇，更优选少于约0.001％的乙醇。所有％单位是w/w。
适用于本发明中的凝胶化聚合物包括本领域已知的药物凝胶化剂。那些包括，不限于，纤维素衍生物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，树胶如黄原胶，具有侧基羧酸基或它们的酯类、和/或具有侧基二羧酸酐的中和的均聚物、共聚物和互聚物(例如，商品名为Carbopol(Noveon，US)的那些)或聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如，以商品名为Gantrez(ISP，US)出售的那些)及其组合。凝胶化聚合物以20℃下产生约50Pa·s-约1000Pa·s粘度，且更优选20℃下产生约80Pa·s-约300Pa·s粘度的量包括在本发明的药物组合物中。
本发明的含水溶剂优选水或缓冲水溶液。然而，可与水组合使用的其它与水混溶的溶剂包括可维持雌激素被混悬的能力的任意溶剂一换句话说，不需要使至少一种雌激素的溶解度增加太多的与水混溶的溶剂。含水溶剂以有效使凝胶化聚合物凝胶化的量存在于本发明的半-固体药物组合物中。含水溶剂的适宜用量可很容易地由本领域技术人员确定。
本发明药物组合物还可含有其它适宜的活性成分。适宜的活性成分包括，不限于，其它甾族化合物如孕激素(例如，孕激素及其衍生物如17-羟基孕激素酯类和19-去甲-17-羟基孕激素酯类、炔诺孕酮、诺孕酯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮及其酯如甲羟孕酮乙酸酯、norethesterone、炔诺酮、炔诺酮乙酸酯、左炔诺孕酮、去氧孕烯，3-酮去氧孕烯、孕二烯酮等)或雄激素(如睾酮、其酯类、甲基-睾酮及其前药和组合)，其用量适于临床功效。
根据需要，本发明的药物组合物还可含有任意药学上可接受的赋形剂。当存在时，所包括的这种药学上可接受的赋形剂的用量可很容易地由本领域技术人员确定。适宜的赋形剂包括，不限于聚(乙烯醇)、蜡(如白软石蜡)，适宜的防腐剂包括，不限于，对-羟基苯甲酸盐化合物，缓冲液(例如，含弱有机酸如乳酸或乙酸的那些缓冲液)及其组合。
本发明的第二个实施方案涉及一种制备用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物的方法，包括将占组合物重量约0.00028％-约1％的至少一种雌激素与至少一种含水溶剂和至少一种凝胶化聚合物混合，从而形成药物凝胶组合物的步骤，其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。所述成分可使用任意适宜的方式混合。通常，任意的混合步骤是在带搅拌的适宜容器中进行的。根据本发明方法的优选实施方案，首先将雌激素混悬于含水溶剂中，然后将雌激素混悬液与至少一种凝胶化聚合物混合。
任选的附加步骤包括加入一种或多种其它活性成分和药学上可接受的赋形剂的那些。关于雌激素、凝胶化聚合物和含水溶剂，即类型和用量、混悬％等的详细描述，以及关于其它可能成分的详细描述在本发明的第一个实施方案中给出。
本发明的其它实施方案涉及按照本发明第二个实施方案的方法制备的药物凝胶组合物。
本发明另一实施方案涉及一种用于女性的雌激素阴道给药的方法，包括将本发明的药物凝胶组合物给予女性阴道上皮组织的步骤。
本发明其它实施方案涉及与本发明第一个实施方案的那些具有相同组成，但用于局部给药的药物凝胶组合物。“局部给药”是指给予到任意人或动物的任意可接近的肌体表面上，例如，皮肤或粘膜上皮上，且特别是指外部施用于皮肤表面上。
本发明另一实施方案涉及与第一个实施方案的那些具有相似组成，但使用了不同于雌激素的活性成分且用于阴道或局部给药的药物凝胶组合物。所述活性成分可以是任意的药理学活性成分，通常是具有预防、治疗或化妆活性的那些。
本发明的具体实施方案将通过下列实施例加以证实。应理解所公开的这些实施例仅仅用于举例说明本发明，不应被认为是以任意方式限制本发明的范围。
实施例1
制备含有下面表1所示组分的药物凝胶组合物。
表1
成分 ％w/w
羟乙基纤维素(Natrosol，250 HHX-Pharm) 3.00
水 足量至100
17β-雌二醇 0.01
对羟基苯甲酸甲酯 0.08
对羟基苯甲酸丙酯 0.02
20℃持续搅拌下，将17β-雌二醇混悬于水中。然后，加入羟乙基纤维素。得到20℃下具有166Pa·s粘度的单相凝胶化系统。15℃下约98％的雌激素处于混悬状态。
上面的凝胶粘度是使用阶梯流动模式的TA Advanced RheometerAR550，以10秒的恒定时间测定的。将样品装载于一组40mm的标准平行板之间，板间隙1000微米。在施加剪切应力之前，使样品平衡2分钟。每次重复分析均使用新鲜的样品。将剪切应力从100Pa增加至300Pa，通过将Power Law Model应用于所得流变图而测定粘度。所有分析是在20℃的可控温度下进行的。进行三次记录，计算平均粘度。
实施例2
制备含有下面表2所示组分的药物凝胶组合物。
表2.
  成分   ％w/w
  羟乙基纤维素(Natrosol，250 HHX-Pharm)   3.000
  水   足量至100
  17β-雌二醇   0.0015
  对羟基苯甲酸甲酯   0.080
  对羟基苯甲酸丙酯   0.020
20℃持续搅拌下，将17β-雌二醇混悬于水中。然后，加入羟乙基纤维素。得到20℃下具有130Pa·s粘度的单相凝胶化系统(使用实施例1的方法测定)。15℃下约86％的雌激素处于混悬状态。
比较实施例1
按照表3所示制备两种不同的雌激素水包油乳化膏剂(膏剂A和B)。膏剂C是不含雌激素的对照组。
表3
 组合物  乳化软膏*(％w/w)  雌二醇(％w/w)  纯化水(％w/w)  5g中总的雌二醇(μg)
 A  50.0  0.010  49.990  500
 B  50.0  0.001  49.999  50
 C(对照)  50.0  0  50.0  0
*30％w/w乳化蜡BP、50％w/w白软石蜡、20％w/w液体石蜡BP，由Pinewood Healthcare，Clonmel，Ireland提供。
膏剂A、B和C均是两-相系统且大致具有与本发明实施例1和2的单相凝胶相同的粘稠度。
比较释放试验
4℃下，将比较实施例1的各膏剂和实施例1和2的本发明各凝胶在涂漆软膏试管中贮存24小时。将5.00g各膏剂和各凝胶放在相应改进的带孔纤维包中，然后用带密封。然后37℃下，将包放在100ml 1％w/w苯扎氯铵溶液中，并放在轨道摇动培养箱(Gallenkamp IOC，37℃，60RPM)中。在1小时、4小时和24小时的时候，从苯扎氯铵溶液中取出样品，并使用下列方法，通过高效液相色谱(HPLC)加以分析：
柱：Symmetry ShieldTM RP18 5μm 4.6×150mm
流动相：50∶50乙腈∶pH2.5磷酸盐缓冲液
流速：0.8ml/min
注射体积：20μl
波长：225nm
柱温：30℃
各试验样品的雌二醇释放结果在下面表4和5中表示。
表4.雌二醇释放(μg)
 时间  膏剂A  实施例1  对照膏剂C
 5g剂量中雌二醇的总量(μg)  500  500  0
 1  22.76  9.42  0
 4  54.50  92.93  0
 24  157.23  340.54  0
表5.雌二醇释放(μg)
 时间  膏剂B  实施例2  对照膏剂C
 5g剂量中雌二醇的总量(μg)  50  50  0
 1  0  0  0
 4  5.08  6.71  0
 24  14.57  29.85  0
从上面图4可以看出，膏剂A较之本发明实施例1的相应药物凝胶组合物释放明显更少的雌二醇。同样，上面表5显示膏剂B较之本发明实施例2的相应药物凝胶组合物释放明显更少的雌二醇。该点可通过参考图1进一步加以证实，所述图1绘制了各试验样品的累积雌二醇释放。此外，图2中绘制了作为总药物载量的分数药物释放。从该图可以很容易地看出本发明的药物凝胶组合物较之它们基于膏剂基质的等价物在24小时的时间内释放的雌二醇大于100％。
虽然上面已经参考具体实施方案描述了本发明，但在不背离此处公开的本发明概念的前提下进行各种改变、改进和变化是显而易见的。因此，所有这种改变、改进和变化均落在所附权利要求的精神和宽阔的范围之内。

Claims (18)

1.一种用于阴道给药的含雌激素的药物凝胶组合物：包含
(a)占组合物重量约0.00028％-约1％的至少一种雌激素；
(b)至少一种凝胶化聚合物；和
(c)至少一种含水溶剂；其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。
2.权利要求1的药物凝胶组合物，其中至少一种雌激素选自17β-雌二醇、美雌醇、轭合雌激素类USP、雌酮和炔雌醇，及其盐类、酯类、和前药。
3.权利要求1或2的药物凝胶组合物，其中至少一种雌激素的量占组合物重量约0.0007％-约0.05％。
4.权利要求1-3任意一项的药物凝胶组合物，其中至少一种凝胶化聚合物选自纤维素衍生物、树胶、和具有侧基羧酸基或它们的酯类、和/或具有侧基二羧酐基的中和的均聚物、共聚物和互聚物。
5.权利要求1-4任意一项的药物凝胶组合物，其中至少一种凝胶化聚合物以足以形成20℃下粘度为约50-约1000Pa·s的凝胶的量存在。
6.权利要求1-5任意一项的药物凝胶组合物，其中含水溶剂是水。
7.权利要求1-6任意一项的药物凝胶组合物，其中组合物中至少50％的雌激素在15℃下处于混悬状态。
8.权利要求1-7任意一项的药物凝胶组合物，其中组合物中至少60％的雌激素在15℃下处于混悬状态。
9.权利要求1-8任意一项的药物凝胶组合物，其中组合物中至少90％的雌激素在15℃下处于混悬状态。
10.权利要求1-9任意一项的药物凝胶组合物，其中组合物基本上没有雌激素增溶剂。
11.权利要求1-10任意一项的药物凝胶组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1-11任意一项的药物凝胶组合物，进一步包含选自孕激素类和雄激素类的至少一种活性成分。
13.权利要求12的药物凝胶组合物，其中孕激素选自孕激素、17-羟基孕激素酯类、19-去甲-17-羟基孕激素酯类、炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、地美孕酮、屈螺酮、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、甲羟孕酮乙酸酯、norethesterone、炔诺酮、炔诺酮乙酸酯、左炔诺孕酮、3-酮去氧孕烯、孕二烯酮及其组合。
14.权利要求12的药物凝胶组合物，其中雄激素选自睾酮、其酯类、甲基-睾酮、其前药及其组合。
15.一种制备用于阴道使用的药物凝胶组合物的方法，包括将占组合物重量约0.00028％-约1％的至少一种雌激素与至少一种含水溶剂和至少一种凝胶化聚合物混合，从而形成药物凝胶组合物的步骤，其中组合物中部分雌激素在15℃下处于混悬状态。
16.权利要求15的方法，其中混合步骤包括(a)将至少一种雌激素与至少一种含水溶剂混合，从而形成雌激素混悬液，和(b)将雌激素混悬液与至少一种凝胶化聚合物混合，从而形成药物凝胶组合物。
17.一种按照权利要求15或16的方法制备的药物凝胶组合物。
18.一种用于女性的雌激素阴道给药的方法，包括将权利要求1-14和17任意一项的药物凝胶组合物给予女性阴道上皮组织的步骤。
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