WO2007072923A1 - ステロイドの経時的安定性が改善された外用製剤 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an external preparation containing a steroid and having a good feeling of use with improved steroid stability over time. More specifically, the present invention relates to an external preparation containing a steroid and containing a benzoate-based local anesthetic and oxycarboxylic acid, thereby improving the steroid stability over time and improving the steroid stability over time.
  • the base contains 0. 005-0. 05 weight 0/0 of the steroid, a NOP agent containing 15 weight 0/0 following Kurota mittens and a surfactant as a stabilizer, the amount of said crotamiton is blended amount of the steroid
  • a steroid-containing cataplasm containing 200 to 3000 times the weight of the surfactant and 1/20 to 1/5 times the compounding amount of the crotamiton (Patent Document 3);
  • An anhydrous external preparation composition (Patent Document 4) containing an amount of an acrylic acid polymer effective for an inflammatory drug and its stability is known.
  • anhydrous external preparation thread and product may not have a feeling of use because, for example, it does not contain moisture, and the formulation does not spread well.
  • Patent Document 1 JP 2002-356430 A
  • Patent Document 2 JP 2001-247463 A
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-26299
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-233772
  • An object of the present invention is to provide an external preparation containing a steroid, wherein the stability over time of the steroid is improved and the usability is good.
  • the present invention is as follows.
  • Oxycarboxylic acid strength The preparation for external use according to any one of (1) to (4), which is citrate or malic acid.
  • the steroid is not limited to those having an anti-inflammatory action (adrenocortical steroid), and can be incorporated into an external preparation as long as it can be stabilized by a benzoate local anesthetic and oxycarboxylic acid.
  • All steroids are included, but in the present invention, corticosteroids are preferred. Specific examples of such steroids include hydrocortisone, amsinodo, predo-zolone, methylpredo-zolone, diflucortron, dexamethasone, betamethasone, diflorazone, difluprednate, triamcinolone, triamcino lonacetodo, harcinodo.
  • ester steroids that form esters with organic acids, specifically, dexamethasone acetate, prednisolone acetate, hydrocortisone acetate, betamethasone valerate, prednisolone acetate valerate and the like are preferred.
  • Dexamethasone acetate is particularly preferred.
  • steroids may be used alone or in combination of two or more.
  • the external preparation of the present invention has an advantageous effect when the stability over time is sufficiently improved even for steroids, especially when hydrolysis occurs and the stability of V is low, and ester-based steroids are sufficiently stable over time. Have.
  • the compounding amount of the steroid in the total amount of the external preparation is not particularly limited, but is usually 0.001 to 1% by mass, preferably 0.005 to 0.5% by mass, and particularly preferably 0.01- 0.5% by mass is desirable from the viewpoint of pharmacological effects and safety of steroids.
  • the benzoate-based local anesthetic in the present invention is a known component having an anesthetic action. To date, the improvement of steroid stability over time in an external preparation as in the present invention has been known. It is not done.
  • benzoic acid ester system Specific examples of local anesthetics include, but are not limited to, lidocaine, lidocaine hydrochloride, dibu force hydrochloride, procaine hydrochloride, and the like. Even components that are not currently known can be used as long as they can stabilize steroids with oxycarboxylic acids. In the present invention, lidocaine is particularly preferable. In the present invention
  • Benzoate-based local anesthetics may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the benzoate local anesthetic in the total amount of the external preparation is not particularly limited, but is usually 0.01 to 4% by mass, preferably 0.05 to 2%. Mass. / 0 , particularly preferably 0.1 to 1% by mass, is also desirable from the viewpoint of steroid stabilization and anesthetic action.
  • the term “oxycarboxylic acid” refers to an organic compound having a carboxyl group and a hydroxyl group in one molecule.
  • the oxycarboxylic acid may be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the salt include sodium salt, potassium salt, calcium salt and the like.
  • Specific examples of the oxycarboxylic acid include, but are not limited to, lactic acid, citrate, malic acid, and the like.
  • cuenic acid or phosphonic acid is particularly preferred.
  • the organic carboxylic acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount of oxycarboxylic acid in the total amount of the external preparation is not particularly limited, but is usually 0.001 to 2% by mass, preferably 0.01 to 1% by mass, and particularly preferably. 0.1 to 0. be 5 mass 0/0, the viewpoint force of stability I spoon steroid also desirable.
  • each benzoate ester Local anesthetic is preferably 0.01 to 4000, more preferably ⁇ 0.1 to 400, particularly preferably ⁇ or 0.2 to 100, talented norebon acid strength is preferably ⁇ or 0.00 1 to 2000, and more.
  • the viewpoint power of the stability over time of the steroid is particularly preferable when it is preferably 0.02 to 200, particularly preferably 0.2 to 50.
  • the dosage form of the external preparation is not particularly limited as long as the stability of the steroid is required, such as an external preparation containing water.
  • examples include reaming agents, gels, ointments and patches.
  • a liquid agent, a cream agent, or a gel agent is particularly preferable from the viewpoint of the feeling of use of the preparation.
  • the stability of the steroid in the external preparation of the present invention is presumed mainly due to the inhibition of hydrolysis of steroids, particularly ester steroids. Therefore, in a preferred embodiment of the external preparation of the present invention, 0.1 to 99% by weight, preferably 5 to 95% by weight, particularly preferably 10 to 90% by weight of water is preferably used relative to the total amount of the external preparation. Including.
  • the pH of the external preparation is usually 3 to 8, preferably 4 to 7.
  • dexamethasone acetate may become unstable when the pH of an external preparation is lower than 3 or higher than the pH strength.
  • a more preferable pH for dexamethasone acetate is 5 to 6.5.
  • the external preparation has a pH lower than 3, or a pH higher than 8, it may irritate the skin.
  • an antihistamine can be further added.
  • the antihistamine is a known component having an antipruritic action, and an immediate antipruritic action can be obtained by combining with an external preparation in the present invention.
  • Specific examples of the antihistamine include, but are not limited to, for example, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine, chlorfelamine maleate, isotipezil hydrochloride, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. In the present invention, diphenhydramine and diphenhydramine hydrochloride are particularly preferable.
  • the compounding amount of the antihistamine in the total amount of the external preparation is not particularly limited, but is usually 0.1 to 4% by mass, preferably 0.5 to 3% by mass, particularly Preferably, the amount of 0.75 to 2% by mass is also desirable from the viewpoint of antipruritic action.
  • the external preparation of the present invention may further contain a lower alcohol.
  • a lower alcohol By blending a lower alcohol in the present invention, the skin permeability of steroid is improved. In addition, the heat of vaporization gives a feeling of cooling as the lower alcohol is volatilized.
  • the lower alcohol include ethanol, n-propanol, and isopropanol. In the present invention, ethanol and isopropanol are preferred! /.
  • the blending amount of the lower alcohol is not particularly limited, but is usually 0.1 to 70% by mass, preferably 5 to 60% by mass, and particularly preferably 10 to 50% by mass. 0.1% by mass or less In this case, sufficient cooling cannot be given to the skin, and if it exceeds 70% by mass, irritation to the skin may increase.
  • the external preparation of the present invention can contain active ingredients other than steroids, antihistamines, benzoate local anesthetics, moisturizers, preservatives, stabilizers, wetting agents, and the like. It is.
  • Active ingredients other than steroids, antihistamines and benzoate local anesthetics include anti-inflammatory agents such as potassium salt or ammonium salt of glycyrrhizic acid, and whitening agents such as ascorbic acid or ascorbic acid derivatives. Etc.
  • humectant examples include cellulose derivatives, xanthan gum, carmellose sodium, pectin, hyaluronic acid, sodium alginate, carrageenan and the like.
  • preservative examples include paraoxybenzoates, salt benzalkonium, and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyl-sol, edetic acid and the like.
  • wetting agent examples include polyhydric alcohols such as propylene glycol, 1,3-butylene glycol, isopropylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the external preparation of the present invention can be easily produced by a method known to those skilled in the art.
  • the external preparation of the present invention can be produced by dissolving each component in an appropriate solvent and mixing them.
  • the preparation for external use of the present invention can treat or alleviate symptoms of diseases or symptoms to which steroids or steroids and antihistamines are suitably applied, for example, skin disorders exhibiting various symptoms such as itching and redness. Used as a purpose. In use, an appropriate amount of the external preparation of the present invention is applied to the affected area.
  • Example 1 To 45 g ethanol, add 0.025 g dexamethasone acetate and 0.5 g lidocaine And dissolved in an ethanol solution. Subsequently, 2 g of diphenhydramine hydrochloride and 0.25 g of citrate were added to 30 g of purified water and stirred to obtain an aqueous solution. Thereafter, the aqueous solution and the ethanol solution were mixed, and purified water was added and the total amount of lOOmL was obtained to obtain a solution of Example 1 (pH 6.0).
  • Example 1 An ethanol solution containing no lidocaine in the preparation of Example 1 was prepared, mixed with an aqueous solution prepared in the same manner as in Example 1, and stirred. Thereafter, sodium citrate was added to adjust the pH to 6.0. Purified water was added to the solution, and the total amount of lOOmL was obtained to obtain the solution of Comparative Example 1.
  • Example 2 An aqueous solution in which phosphoric acid was added instead of citrate in the preparation of Example 1 was prepared and mixed with an ethanol solution obtained in the same manner as in Example 1. Disodium hydrogen phosphate was added to the mixture to adjust the pH to 6.0. Purified water was added to the solution to make a total volume of lOOmL to obtain the liquid of Comparative Example 2.
  • the residual rate of dexamethasone acetate after 2 weeks storage at 60 ° C was less than 90% in Comparative Example 1 and Comparative Example 2 Example 1 was about 95%, and the stability of dexamethasone acetate was significantly improved.
  • the preparation of Example 1 was quick-drying and showed a good feeling during use.
  • the residual ratio of dexamethasone acetate (content after storage at 60 ° C for 10 days Z content immediately after preparation X 100) was 96.6%, indicating that the stability of dexamethasone acetate was significantly improved.
  • HPLC was used to measure the content of dexamethasone acetate.
  • Lidocaine 0.5 w / v%
  • Dexamethasone acetate, 1 menthol, dl-camphor and lidocaine were added to ethanol and dissolved to obtain an ethanol solution.
  • diphenhydramine hydrochloride and citrate were added to purified water and stirred to obtain an aqueous solution. Thereafter, the aqueous solution and the ethanol solution were mixed to obtain a liquid for external use.
  • Lidocaine 0.5 w / v%
  • Lidocaine 0.5 mass 0/0
  • a carboxybule polymer was added to form a gel phase.
  • hydrocortisone acetate and lidocaine were dissolved in ethanol to form an ethanol phase.
  • the gel phase and the ethanol phase were mixed, diisopropanolamine was added to adjust the pH to 6, and an external gel was obtained.
  • Lidocaine 0.5 w / v%
  • Dexamethasone acetate and lidocaine were added to isopropanol and dissolved to give an isopropanol V-solution.
  • the purified water was mixed with dibuhydrochloride-in and citrate and stirred to obtain an aqueous solution. Thereafter, the aqueous solution and the isopropanol solution were mixed to obtain a liquid for external use.
  • Lidocaine 0.5 w / v%
  • Dexamethasone acetate and lidocaine were added to a mixed solution of propylene glycol and Macrogol 400 and heated to dissolve to obtain a polyhydric alcohol solution.
  • diphenhydramine hydrochloride and citrate were added to purified water and stirred to obtain an aqueous solution. Thereafter, the aqueous solution and the polyhydric alcohol solution were mixed to obtain an external solution.
  • Polysorbate 60 2. 0% by mass
  • Betamethasone valerate, diisopropyl adipate, polysorbate 20, and polysorbate 60 were added to medium-chain fatty acid triglyceride and dissolved by heating to 75 ° C.
  • diphenhydrochloride After dissolving doramin, lidocaine hydrochloride, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, macrogol 400 and citrate in water and stirring this until the previous solution is uniformly emulsified, sodium citrate is added.
  • the pH was adjusted to 5.5 to obtain an external cream.
  • the present invention provides an external preparation containing a steroid, which is improved in the steroid stability over time and has a good feeling of use, and is useful in the pharmaceutical field and the like.

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Abstract

　ステロイドを含有する外用製剤に、さらに安息香酸エステル系局所麻酔剤、及びオキシカルボン酸を含有させることにより、ステロイドの経時的安定性が改善され、使用感の良好な外用製剤を提供する。

Description

明 細 書
ステロイドの経時的安定性が改善された外用製剤
技術分野
[0001] 本発明は、ステロイドを含有する外用製剤において、ステロイドの経時的安定性が 改善された使用感の良好な外用製剤に関する。より詳細には、ステロイドを含有する 外用製剤において、さらに安息香酸エステル系局所麻酔剤、及びォキシカルボン酸 を含有することにより、ステロイドの経時的安定性が改善された使用感の良好な外用 製剤に関する。
背景技術
[0002] 従来より、ステロイド骨格を有する化合物が医薬品の有効成分として汎用されてい る。例えば、虫さされに伴う炎症、皮膚炎などの炎症性皮膚疾患の治療においては 抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイドを含有する外用製剤が用いられている。この ような外用製剤に用いられる副腎皮質ステロイドとしては、例えばヒドロコルチゾンや デキサメタゾンなどが挙げられる。また、ステロイドを含有する外用製剤としては、例え ば吉草酸酢酸プレドニゾロン及び抗ヒスタミン剤の組合せを含む皮膚外用剤（特許文 献 1)などが知られている。しかしながら、従来より提供されているステロイドを含有す る外用製剤にぉ 、ては、ステロイドの経時的な安定性が必ずしも十分では無力つた。
[0003] ステロイドの製剤中における安定性の改善に関する先行技術として、例えばステロ イドと、グリセリンと、極性油を含有する皮膚外用剤 (特許文献 2)、基剤中に、有効成 分として 0. 005-0. 05重量0 /0のステロイド、安定化剤として 15重量0 /0以下のクロタ ミトン及び界面活性剤を含有するノップ剤であって、前記クロタミトンの配合量が前記 ステロイドの配合量の 200〜3000重量倍であり、かつ、前記界面活性剤の配合量 が前記クロタミトンの配合量の 1/20〜 1/5重量倍であるステロイド含有パップ剤（ 特許文献 3)、及び、ステロイド系抗炎症薬およびその安定ィヒに有効な量のアクリル 酸重合物を含有する無水の外用剤組成物（特許文献 4)が知られている。しかしなが ら極性油を配合すると、極性油と水が分離する場合がある。また、クロタミトンは皮膚 刺激の原因となり、使用感を悪ィ匕せしめることがあるため多量の配合は好ましくなぐ また、無水の外用剤糸且成物においては、例えば水分を含まないため製剤ののびが悪 いなど、使用感が好ましくない場合がある。
特許文献 1：特開 2002— 356430号公報
特許文献 2：特開 2001 - 247463号公報
特許文献 3：特開 2000— 26299号公報
特許文献 4：特開 2001— 233772号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 上述のとおり、ステロイドを含有する外用製剤において、ステロイドの経時的安定性 が十分に改善され、かつ、使用感の良好な外用製剤は現在までに知られていなかつ た。
[0005] 本発明の目的は、ステロイドを含有する外用製剤において、ステロイドの経時的安 定性が改善され、使用感の良好な外用製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] そこで、本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、外用製剤に
、さらに安息香酸エステル系局所麻酔剤、及びォキシカルボン酸を配合することによ り、外用製剤中におけるステロイドの経時的安定性が顕著に改善され、使用感が良 好な外用製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
[0007] (1)ステロイドを含有する外用製剤において、さらに安息香酸エステル系局所麻酔剤
、及びォキシカルボン酸を含有する外用製剤。
(2)ステロイド力 エステル系ステロイドである（1)に記載の外用製剤。
(3)ステロイドが、酢酸デキサメタゾンである（1)又は（2)に記載の外用製剤。
(4)安息香酸エステル系局所麻酔剤が、リドカインである（1)〜（3)に記載の外用製 剤。
(5)ォキシカルボン酸力 クェン酸又はリンゴ酸である（1)〜 (4)に記載の外用製剤。
(6)さらに抗ヒスタミン薬を含有する（1)〜（5)に記載の外用製剤。
(7)抗ヒスタミン薬が、塩酸ジフ ンヒドラミンである（6)に記載の外用製剤。 (8)さらに低級アルコールを含有する（1)〜（7)に記載の外用製剤。
(9)液剤、クリーム剤、又はゲル剤である（1)〜（8)に記載の外用製剤。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明においてステロイドは、抗炎症作用を有するもの（副腎皮質ステロイド）に限 定されず、安息香酸エステル系局所麻酔剤及びォキシカルボン酸により安定ィ匕され 得る限り、外用製剤に配合され得るステロイドを全て包含するが、本発明においては 副腎皮質ステロイドが好まし 、。このようなステロイドは具体的には例えばヒドロコルチ ゾン、アムシノ -ド、プレド-ゾロン、メチルプレド-ゾロン、ジフルコルトロン、デキサメ タゾン、ベタメタゾン、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロン、トリアムシノ ロンァセト -ド、ハルシノ -ド、フルメタゾン、ブテソ -ド、モメタゾン、フルオシノロン、 フルオメトロン、フルドキシコルチド、アルクロメタゾン、クロべタゾール、デプロドン、ベ クロメタゾン、クロべタゾン及びこれらのエステル、ケタール、ァセタール及びへミアセ タール誘導体などが挙げられる力 これらに限定されるものではない。
[0009] 本発明にお ヽては、有機酸とのエステルを形成したエステル系ステロイド、具体的 には例えば酢酸デキサメタゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、吉草酸 ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロンなどが好ましぐ酢酸デキサメタゾンが特に 好ましい。本発明において、ステロイドは単独でも 2種以上を組み合わせて用いても 良い。
[0010] 本発明の外用製剤は、ステロイドの中でも特に加水分解が生じやすぐ安定性の低 V、エステル系ステロイドに対しても経時的安定性を十分に改善すると!/ヽぅ有利な効果 を有する。
本発明において外用製剤全量におけるステロイドの配合量は、特に限定されるもの ではないが、通常 0. 001〜1質量％、好ましくは 0. 005-0. 5質量％、特に好ましく は 0. 01-0. 5質量％であることが、ステロイドの薬理効果及び安全性の観点から望 ましい。
[0011] 本発明における安息香酸エステル系局所麻酔剤は、麻酔作用を有する公知の成 分である力 本発明におけるような外用製剤中におけるステロイドの経時的安定性の 向上に関しては、現在までに知られていない。本発明において安息香酸エステル系 局所麻酔剤としては、具体的にはリドカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブ力イン、塩酸プ ロカインなどが挙げられる力 これらに限定されるものではない。また、現在知られて いない成分であっても、ォキシカルボン酸とともにステロイドを安定ィ匕し得るものであ れば、用いることができる。本発明においては特にリドカインが好ましい。本発明にお
Vヽて、安息香酸エステル系局所麻酔剤は単独でも 2種以上を組み合わせて用いても 良い。
[0012] 本発明にお ヽて外用製剤全量における安息香酸エステル系局所麻酔剤の配合量 は、特に限定されるものではないが、通常 0. 01〜4質量％、好ましくは 0. 05〜2質 量。 /0、特に好ましくは 0. 1〜1質量％とすることが、ステロイドの安定化および麻酔作 用の観点力も望ましい。
[0013] 本発明にお 、てォキシカルボン酸とは有機化合物の 1分子内にカルボキシル基と 水酸基とをもつものを示す。本発明において、ォキシカルボン酸は、その薬理学的に 許容される塩であってもよい。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等 が挙げられる。ォキシカルボン酸として、具体的には乳酸、クェン酸、リンゴ酸などが 挙げられる力 これらに限定されるものではない。本発明においては、クェン酸又はリ ンゴ酸が特に好ましい。本発明において、有機カルボン酸は単独でも 2種以上を組 み合わせて用いても良い。
[0014] 本発明において外用製剤全量におけるォキシカルボン酸の配合量は、特に限定さ れるものではないが、通常 0. 001〜2質量％、好ましくは 0. 01〜1質量％、特に好 ましくは 0. 1〜0. 5質量0 /0とすることが、ステロイドの安定ィ匕の観点力も望ましい。
[0015] 本発明の外用製剤全量におけるステロイド、安息香酸エステル系局所麻酔剤、ォ キシカルボン酸の配合量の相対比率は特に制限は無 、が、ステロイドを 1とした場合 に、それぞれ安息香酸エステル系局所麻酔剤が好ましくは 0. 01〜4000、より好ま しく ίま 0. 1〜400、特に好ましく ίま 0. 2〜100、才キシ力ノレボン酸力好ましく ίま 0. 00 1〜2000、より好ましくは 0. 02〜200、特に好ましくは 0. 2〜50であると、特にステ ロイドの経時的安定性の観点力も好まし 、。
[0016] 本発明において外用製剤の剤型は、例えば水を含有する外用製剤など、ステロイ ドの安定性が求められるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、液剤、ク リーム剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤などが挙げられる。本発明においては、特に液剤 、クリーム剤、又はゲル剤が製剤の使用感の観点から好ましい。
[0017] また、本発明の外用製剤におけるステロイドの安定性は、主としてステロイド、特に エステル系ステロイドの加水分解の抑制に起因すると推定される。したがって、本発 明の外用製剤の好適な実施形態では、外用製剤全量に対し、好ましくは 0. 1〜99 質量％、好ましくは 5〜95質量％、特に好ましくは 10〜90質量％の水を含む。
[0018] 本発明において外用製剤の pHは、通常 3〜8、好ましくは 4〜7の範囲内であること が好ましい。例えば酢酸デキサメタゾンは、外用製剤の pHが 3より低いか、又は pH 力 ¾より高いと、不安定になる場合があることが知られている。安定性の観点から、酢 酸デキサメタゾンにとつてより好ましい pHは 5〜6. 5である。また、外用製剤の pHが 3 より低い場合、又は pHが 8より高い場合、皮膚に刺激を与える場合がある。
[0019] 本発明の外用製剤においては、さらに抗ヒスタミン薬を配合することができる。抗ヒ スタミン薬は、鎮痒作用を有する公知の成分であり、本発明における外用製剤に配 合することにより、即効性の鎮痒作用が得られる。抗ヒスタミン薬としては、具体的に は例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ-ラミン、 塩酸イソチペンジルなどが挙げられる力 これらに限定されるものではない。これらは 単独でも 2種以上を組み合わせて用いても良い。本発明においては、ジフェンヒドラミ ン、塩酸ジフェンヒドラミンが特に好ましい。
[0020] 本発明にお ヽて外用製剤全量における抗ヒスタミン薬の配合量は、特に限定される ものではないが、通常 0. 1〜4質量％、好ましくは 0. 5〜3質量％、特に好ましくは 0 . 75〜2質量％とすることが、鎮痒作用の観点力も望ましい。
[0021] 本発明の外用製剤においては、さらに低級アルコールを配合することができる。低 級アルコールを本発明に配合することにより、ステロイドの皮膚浸透性が向上する。ま た、気化熱により、低級アルコールの揮散と共に冷却感が付与される。低級アルコー ルとしては、エタノール、 n-プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられ、本発明 にお 、てはエタノール、及びイソプロパノールが好まし！/、。
[0022] 低級アルコールの配合量は特に限定されるものではないが、通常 0. 1〜70質量％ 、好ましくは 5〜60質量％、特に好ましくは 10〜50質量％である。 0. 1質量％以下 では皮膚に充分な冷却感を与えることができず、 70質量％より多いと皮膚への刺激 性が強くなることがある。
[0023] さらに、本発明における外用製剤においては、ステロイド、抗ヒスタミン薬、安息香酸 エステル系局所麻酔剤以外の有効成分、保湿剤、保存剤、安定化剤及び湿潤剤等 を含有することが可能である。
[0024] ステロイド、抗ヒスタミン薬、安息香酸エステル系局所麻酔剤以外の有効成分として は、グリチルリチン酸のカリウム塩或いはアンモ-ゥム塩等の抗炎症剤、ァスコルビン 酸またはァスコルビン酸誘導体等の美白剤などが挙げられる。
[0025] 保湿剤としては、セルロース誘導体類、キサンタンガム、カルメロースナトリウム、ぺ クチン、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン等が挙げられる。
保存剤としては、パラォキシ安息香酸エステル類、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム等があげ られる。
[0026] 安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシト ルェン、ブチルヒドロキシァ-ソール、ェデト酸等が挙げられる。
湿潤剤としては、プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、イソプロピレン グリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが挙げられる。
[0027] 本発明の外用製剤は、当業者が公知の方法により、容易に製造することができる。
例えば、外用製剤として液剤を製造する場合、各成分をそれぞれ適切な溶媒に溶解 した後混合することにより、本発明の外用製剤を製造できる。
[0028] 本発明の外用製剤は、ステロイド、又はステロイド及び抗ヒスタミン薬が好適に適用 される疾患又は症状、例えば、かゆみ、赤みなどの諸症状を呈した皮膚疾患部の治 療、症状緩和を目的として使用される。使用の際は、本発明の外用製剤の適量を患 部に塗布する。
実施例
[0029] 以下、本発明を実施例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも のではない。
[0030] 〔実施例 1〕
45gのエタノールに、 0. 025gの酢酸デキサメタゾンおよび 0. 5gのリドカインを加え 、溶解させてエタノール溶液とした。続いて 30gの精製水に 2gの塩酸ジフェンヒドラミ ンおよび 0. 25gのクェン酸をカ卩えて攪拌して水溶液とした。その後、前記水溶液とェ タノール溶液と混合し、精製水をカロえ全量 lOOmLとして実施例 1の液剤を得た (pH 6. 0)。
[0031] 〔比較例 1〕
実施例 1の製剤においてリドカインを無配合としたエタノール溶液を調製し、実施例 1と同様の方法で製した水溶液と混合して攪拌した。その後クェン酸ナトリウムを添カロ して pHを 6. 0とした。その溶液に精製水をカロえ全量 lOOmLとして比較例 1の液剤を 得た。
[0032] 〔比較例 2〕
実施例 1の製剤においてクェン酸のかわりにリン酸を加えた水溶液を調製し、実施 例 1と同様の方法で得たエタノール溶液と混合した。混合液にリン酸水素ニナトリウム を加えて pHを 6. 0とした。その溶液に精製水を加え全量 lOOmLとして比較例 2の液 剤を得た。
[0033] 〔試験例 1〕
実施例 比較例 1および比較例 2のサンプルの調製直後と、 60°C2週間保存後の pHを測定した。また、サンプルの調製直後と、 60°C2週間保存後の酢酸デキサメタ ゾンの含量を HPLCにて分離、測定することにより、 60°C2週間保存後の酢酸デキサ メタゾンの残存率を算出した。結果を表 1に示す。
[0034] [表 1]
表 1
Figure imgf000009_0001
[0035] 実施例 安息香酸エステル系局所麻酔剤であるリドカインを含有しない比較例 1、 およびォキシカルボン酸であるクェン酸を含有しな 、比較例 2にお!/、て、 60°C2週保 存後の pHは、各製剤調製直後の pHと同等となった。また、 60°C2週保存後の酢酸 デキサメタゾンの残存率 (60°C2週間保存後の含量 Z調製直後の含量 X 100)は、 比較例 1および比較例 2で 90%を下回った力 実施例 1では約 95%であり、酢酸デ キサメタゾンの安定性が著しく向上した。また、実施例 1の製剤は速乾性を有し、良好 な使用感を示した。
[0036] 〔実施例 2〕
45gのエタノールに 0. 025gの酢酸デキサメタゾンおよび 0. 5gのリドカインを加え、 溶解させてエタノール溶液とした。続いて 30gの精製水に 2gの塩酸ジフェンヒドラミン および 0. 32gのリンゴ酸をカ卩えて攪拌して水溶液とした。その後水溶液とエタノール 溶液と混合し、精製水を加え全量 lOOmLとして実施例 2の液剤を得た (pH6. 06)。 60°C10日間保存後の pHは 6. 09であった。また、酢酸デキサメタゾンの残存率（60 °C10日間保存後の含量 Z調製直後の含量 X 100)は 96. 6%であり、酢酸デキサメ タゾンの安定性が著しく向上した。なお、酢酸デキサメタゾンの含量の測定には試験 例 1と同様に HPLCを用 、た。
〔製造例 1〕（液剤）
酢酸デキサメタゾン 0. 025w/v%
塩酸ジフェンヒドラミン 2. Ow/v%
リドカイン 0. 5w/v%
1 メントール 3. 0w/v%
dl—力ンフノレ 2. 0w/v%
クェン酸 0. 3w/v%
エタノーノレ 30w/v%
精製水
合計 lOOmL
エタノールに酢酸デキサメタゾン、 1 メントール、 dl—カンフルおよびリドカインを加 え、溶解させてエタノール溶液とした。また、精製水に塩酸ジフェンヒドラミンおよびク ェン酸を加えて攪拌して水溶液とした。その後、前記水溶液とエタノール溶液とを混 合して外用液剤を得た。
〔製造例 2〕（液剤）
酢酸プレドニゾロン 0. 5w/v%
リドカイン 0. 5w/v%
クェン酸 0. 3w/v%
エタノーノレ 30w/v%
精製水
合計 lOOmL
エタノールに酢酸プレドニゾロンおよびリドカインをカ卩え、溶解させてエタノール溶 液とした。また、精製水にクェン酸を加えて攪拌して水溶液とした。その後、前記水溶 液とエタノール溶液とを混合して外用液剤を得た。 [0039] 〔製造例 3〕（ゲル剤）
酢酸ヒドロコルチゾン 0. 5質量％
塩酸ジフェンヒドラミン 1. 0質量0 /0
リドカイン 0. 5質量0 /0
クェン酸 0. 3質量％
エタノール 30質量％
カノレボキシビニノレポリマー 1. 2質量％
ジイソプロパノールァミン適量 (PH調節）
精製水
合計 lOOg
塩酸ジフェンヒドラミン、クェン酸を水に溶解させた後にカルボキシビュルポリマーを 加えてゲル相とした。別容器にて酢酸ヒドロコルチゾン、リドカインをエタノールに溶解 してエタノール相とした。ゲル相とエタノール相を混合し、ジイソプロパノールアミンを 加えて pHを 6に調節して外用ゲル剤を得た。
[0040] 〔製造例 4〕（液剤）
酢酸デキサメタゾン 0. 025w/v%
塩酸ジブ力イン 0. 5w/v%
リドカイン 0. 5w/v%
クェン酸 0. 3w/v%
イソプロパノール 30w/v%
精製水
合計 lOOmL
イソプロパノールに酢酸デキサメタゾンおよびリドカインをカ卩え、溶解させてイソプロ ノ V—ル溶液とした。また、精製水に塩酸ジブ力インおよびクェン酸をカ卩えて攪拌し て水溶液とした。その後、前記水溶液とイソプロパノール溶液とを混合して外用液剤 を得た。
[0041] 〔製造例 5〕（液剤）
酢酸デキサメタゾン 0. 025w/v% 塩酸ジフェンヒドラミン 2. Ow/v%
リドカイン 0. 5w/v%
クェン酸 0. 3w/v%
プロピレングリコール 5. Ow/v%
マクロゴーノレ 400 10w/v%
精製水
合計 lOOmL
プロピレングリコール及びマクロゴール 400の混合液に酢酸デキサメタゾンおよびリ ドカインを加え、加温して溶解させて多価アルコール溶液とした。また、精製水に塩 酸ジフェンヒドラミンおよびクェン酸を加えて攪拌して水溶液とした。その後、前記水 溶液と多価アルコール溶液とを混合して外用液剤を得た。
〔製造例 6〕（クリーム剤）
吉草酸べタメタゾン 0. 012質量％
塩酸ジフェンヒドラミン 2. 0質量0 /0
塩酸リドカイン 0. 5質量％
クェン酸 0. 1質量％
クェン酸ナトリウム 適量 (pH調節）
アジピン酸ジイソプロピル 3. 0質量0 /0
中鎖脂肪酸トリグリセリド 10. 0質量％
ポリソノレべート 20 5. 0質量0 /0
ポリソルベート 60 2. 0質量％
プロピレングリコール 10. 0質量0 /0
1, 3—ブチレングリコール 5. 0質量0 /0
マクロゴール 400 10質量％
精製水 適量
合計 100g
中鎖脂肪酸トリグリセリドに吉草酸ベタメタゾン、アジピン酸ジイソプロピル、ポリソル ペート 20、ポリソルベート 60を加え、 75°Cに加温して溶解した。次に、塩酸ジフェンヒ ドラミン、塩酸リドカイン、プロピレングリコール、 1, 3—ブチレングリコール、マクロゴ ール 400およびクェン酸を水に溶解し、これと先の溶解液とを均一に乳化するまで撹 拌した後に、クェン酸ナトリウムを加えて pHを 5. 5に調節して外用クリーム剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明は、ステロイドを含有する外用製剤であって、ステロイドの経時的安定性が 改善された、使用感の良好な外用製剤を提供するものであり、医薬分野等において 有用である。

Claims

請求の範囲
[1] ステロイドを含有する外用製剤において、さらに安息香酸エステル系局所麻酔剤、 及びォキシカルボン酸を含有する外用製剤。
[2] ステロイドが、エステル系ステロイドである請求項 1に記載の外用製剤。
[3] ステロイドが、酢酸デキサメタゾンである請求項 1又は 2に記載の外用製剤。
[4] 安息香酸エステル系局所麻酔剤が、リドカインである請求項 1〜3のいずれか一項 に記載の外用製剤。
[5] ォキシカルボン酸が、クェン酸又はリンゴ酸である請求項 1〜4のいずれか一項に 記載の外用製剤。
[6] さらに抗ヒスタミン薬を含有する請求項 1〜5のいずれか一項に記載の外用製剤。
[7] 抗ヒスタミン薬が、塩酸ジフェンヒドラミンである請求項 6に記載の外用製剤。
[8] さらに低級アルコールを含有する請求項 1〜7のいずれか一項に記載の外用製剤
[9] 液剤、クリーム剤、又はゲル剤である請求項 1〜8の ヽずれか一項に記載の外用製 剤。
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