JP7133309B2 - 乳化クリーム製剤 - Google Patents

Description

本発明は、乳化クリーム製剤に関する。より具体的には、本発明は、肌に塗布した場合の伸びやべたつき感、肌への浸透性といった使用感に優れた乳化クリーム製剤に関する。

皮膚の痛み、かゆみ、ほてり等を伴う皮膚疾患の治療等を目的とした製剤として、プレドニゾロン又はその誘導体を含む外用剤が知られている。プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル等のプレドニゾロン及びその誘導体は、外用副腎皮質ホルモン剤として知られ、かゆみ止めや湿疹治療の目的で外用のクリーム剤に配合して使用されている。

また、リドカイン及びその塩は、世界で最も使用されている局所麻酔薬であり、作用発現が速いことから様々な部位に使用される公知の薬剤である。局所麻酔の目的で、リドカイン及びその塩をクリーム剤やテープ剤に配合したものが知られている。

このようなプレドニゾロン及びその誘導体とリドカインを含む外用剤が知られている。例えば、特許文献１には、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びリドカイン等の塩基性局所麻酔薬を配合してなる、外用剤が開示されている。

また、ジフェンヒドラミン塩酸塩等のジフェンヒドラミン類は、鼻水、くしゃみ、目や皮膚のかゆみなどのアレルギー症状を引き起こすヒスタミンの作用を抑制し得ることが知られ、抗ヒスタミン剤として使用されている。例えば、特許文献２には、有効成分として、吉草酸酢酸プレドニゾロンと、ジフェンヒドラミン及びその塩類等の抗ヒスタミン剤とを含む、湿疹、皮膚炎、虫さされ、かゆみ、あせも、かぶれ及びじんましん等に対する治療効果を有する皮膚外用剤が開示されている。

このように、プレドニゾロン類、リドカイン類、ジフェンヒドラミン類は、外用剤において有効成分として広く利用されている。

特開２００１－７２６０３号公報 特開２００２－３５６４３０号公報

しかしながら、プレドニゾロン類とリドカイン類にジフェンヒドラミン類を配合すると、特に乳化クリーム製剤の場合、クリームを皮膚に塗布した場合にクリームの伸びが悪く均一に塗布するのが難しかったり、べたついて不快感が生ずる等の問題があった。

また、外用配合剤においては、リドカインの配合量は一般的に２重量％程度とされているが、プレドニゾロンとリドカインを含む乳化クリーム製剤において、リドカインの配合量を増大させると、クリームの伸びやべたつき感などの使用感が顕著に低下するという問題があった。また、肌への浸透性が悪くなるといった問題もあった。

本発明は、前記現状に鑑みて、皮膚に塗布した場合の伸びやべたつき感、肌への浸透性といった使用感に優れた、プレドニゾロン類とリドカイン類とジフェンヒドラミン類を含む乳化クリーム製剤を提供することを目的とする。

本発明者は、前記課題を解決するために鋭意研究を行ったところ、プレドニゾロン類、リドカイン類、及びジフェンヒドラミン類を含み、所定範囲の光透過率の増加速度を有する乳化クリーム製剤とすることにより、当該乳化クリーム製剤の使用感が優れたものとなり得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．（Ａ）プレドニゾロン、及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類、（Ｂ）リドカイン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のリドカイン類、並びに（Ｃ）ジフェンヒドラミン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のジフェンヒドラミン類、を含有し、遠心沈降式粒度分布測定装置を用いて、以下の条件で光透過率を経時的に測定した際に、光透過率の増加速度が０．０８％／時間以下である、乳化クリーム製剤。
（測定条件）
測定セル：縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ
サンプル充填量：１．２９６ｍｌ
測定時間：２４時間
測定温度：４３℃
遠心力：２３００ｘｇ
測定面：測定セル内の底部から０～２１ｍｍ
光源：８７０ｎｍの近赤外光
項２．前記リドカイン類の含有量が、３重量％以上である、項１に記載の乳化クリーム製剤。
項３．前記プレドニゾロン類が、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルである、項１又は２に記載の乳化クリーム製剤。
項４．前記ジフェンヒドラミン類が、ジフェンヒドラミン塩酸塩である、項１～３のいずれかに記載の乳化クリーム製剤。

本発明によれば、肌へ塗布した場合の伸びやべたつき感、肌への浸透性といった使用感に優れた、プレドニゾロン類、リドカイン類、及びジフェンヒドラミン類を含む乳化クリーム製剤を提供することができる。本発明では、特にリドカイン類を３重量％以上と、比較的多量に配合した場合であっても、優れた使用感を有する乳化クリーム製剤を提供することができる。

乳化クリーム製剤
本発明の乳化クリーム製剤は、（Ａ）プレドニゾロン、及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類、（Ｂ）リドカイン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のリドカイン類、並びに（Ｃ）ジフェンヒドラミン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のジフェンヒドラミン類、を含有し、遠心沈降式粒度分布測定装置を用いて、以下の測定条件で光透過率を経時的に測定した際に、光透過率の増加速度が０．０８％／時間以下であることを特徴とする。
（測定条件）
測定セル：縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ
サンプル充填量：１．２９６ｍｌ
測定時間：２４時間
測定温度：４３℃
遠心力：２３００ｘｇ
測定面：測定セル内の底部から０～２１ｍｍ
光源：８７０ｎｍの近赤外光
以下、本発明の乳化クリーム製剤について詳述する。

（Ａ）プレドニゾロン類
本発明の乳化クリーム製剤は、プレドニゾロン、及びその薬学的に許容される誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類（以下、「（Ａ）成分」とも表記する。）を含有する。

プレドニゾロンは、外用副腎皮質ホルモン剤として、公知の薬剤である。また、プレドニゾロンの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンコハク酸エステル等のプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２～７）とのエステル体；メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロンコハク酸エステル等のメチルプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２～７）とのエステル体等が挙げられる。

プレドニゾロン類の中でも、好ましくはプレドニゾロン、プレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２～７）とのエステル体、更に好ましくはプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２～７）とのエステル体、特に好ましくはプレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルが挙げられる。

本発明の乳化クリーム製剤において、プレドニゾロン及び／又はその誘導体の中から、１種の化合物を選択して単独で使用してもよく、また２種以上の化合物を組み合わせて使用してもよい。

本発明の乳化クリーム製剤における（Ａ）成分の含有量としては、使用感が良好である限り特に制限されないが、一般に０．０１～１０重量％、好ましくは０．０５～１０重量％、より好ましくは０．０５～５重量％が挙げられる。

（Ｂ）リドカイン類
本発明の乳化クリーム製剤はまた、リドカイン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のリドカイン類（以下、「（Ｂ）成分」とも表記する。）を含有する。

リドカインとは、局所麻酔効果を有することが知られており、キシロカインとも称される公知の薬剤である。また、リドカインの塩については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、塩酸塩等の無機酸塩が挙げられる。

本発明の乳化クリーム製剤における有効成分として、リドカイン及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リドカイン及びその塩の中でも、好ましくはリドカイン及び塩酸リドカインが挙げられる。

本発明の乳化クリーム製剤における（Ｂ）成分の含有量としては、使用感が良好である限り特に制限されないが、一般的に０．５～１０重量％、好ましくは３重量％以上、より好ましくは３～１０重量％、更に好ましくは３～８重量％が挙げられる。

また本発明の乳化クリーム製剤において、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の含有割合としては、使用感が良好である限り特に制限されないが、（Ａ）成分１００重量部に対して、（Ｂ）成分が好ましくは５～１０００００重量部、より好ましくは１０～８００００重量部、更に好ましくは１００～３００００重量部が挙げられる。

（Ｃ）ジフェンヒドラミン類
本発明の乳化クリーム製剤はまた、ジフェンヒドラミン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のジフェンヒドラミン類（以下、「（Ｃ）成分」とも表記する。）を含有する。

ジフェンヒドラミンとは、抗ヒスタミン剤として公知の薬剤である。ジフェンヒドラミンの塩については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、塩酸塩等の無機酸塩が挙げられる。

本発明の乳化クリーム製剤における有効成分として、ジフェンヒドラミン及びその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ジフェンヒドラミン及びその塩の中でも、好ましくはジフェンヒドラミン、及びジフェンヒドラミン塩酸塩が挙げられる。

本発明の乳化クリーム製剤における（Ｃ）成分の含有量としては、使用感が良好である限り特に限定されないが、一般に０．５～１０重量％、好ましくは０．５～５重量％、より好ましくは１～５重量％が挙げられる。

また本発明の乳化クリーム製剤において、（Ａ）成分と（Ｃ）成分の含有割合としては、（Ａ）成分１００重量部に対して、（Ｃ）成分が通常５～１０００００重量部、好ましくは１０～５００００重量部、より好ましくは１００～２００００重量部である。

油性成分
油性成分としては、動物油、植物油、合成油等の起源や、固形油、半固形油、液体油、揮発性油等の性状を問わず、例えば、炭化水素類、油脂類、高級アルコール類、ロウ類、硬化油類、エステル油類、シリコン油類、脂肪酸類、フッ素系油類、ラノリン誘導体類、油性ゲル化剤類、油溶性紫外線吸収剤類等が挙げられる。油性成分として、具体的には、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ポリイソブチレン、ポリブテン、パラフィンワックス、セレシンワックス、マイクロクリスタリンワックス、フィッシャトロプスワックス等の炭化水素類；オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油等の油脂類；ミツロウ、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、ゲイロウ、モクロウ、モンタンワックス等のロウ類；２－エチルヘキサン酸セチル、イソステアリン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリオクタン酸セチル、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、トリイソステアリン酸ジグリセリル、トリベヘン酸グリセリル、ロジン酸ペンタエリトリットエステル、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、コレステロール脂肪酸エステル、Ｎ－ラウロイル－Ｌ－グルタミン酸ジ（コレステリル・ベヘニル・オクチルドデシル）、マカデミアンナッツ脂肪酸フィトステリル等のエステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジエンポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン等のシリコン油類；ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール類；パーフルオロポリエーテル、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン等のフッ素系油類；ラノリン、酢酸ラノリン、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラノリンアルコール等のラノリン誘導体類；デキストリン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、デンプン脂肪酸エステル、１２－ヒドロキシステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム等の油性ゲル化剤類；パラアミノ安息香酸エチル、パラメトキシケイ皮酸－２－エチルヘキシル、４－ｔｅｒｔ－ブチル－４’－メトキシジベンゾイルメタン、オクチルトリアゾン、ビスエチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、メチレンビスベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、オキシベンゾン等の油溶性紫外線吸収剤類等が挙げられる。これらの油性成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の乳化クリーム製剤における油性成分の含有量については、乳化クリーム製剤の乳化タイプ、使用する油性成分の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１～５９．９重量％、好ましくは５～５４．９重量％、更に好ましくは１０～４９．９重量％が挙げられる。

水
本発明の乳化クリーム製剤には、水相の基剤成分として水が含まれる。本発明の乳化組成物における水の含有量について、乳化クリーム製剤の乳化タイプ、用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、４０～９８．９重量％、好ましくは４５～９４．９重量％、更に好ましくは５０～８９．９重量％が挙げられる。

界面活性剤
本発明の乳化クリーム製剤は、乳化形態に調製するために界面活性剤が含まれていることが好ましい。本発明で使用される界面活性剤としては、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられ、乳化タイプに応じて適宜選択することができるが、なかでも、ノニオン性界面活性剤が好ましい。

非イオン性界面活性剤としては、具体的には、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ－２－エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’－オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ－ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ－ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ－ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ－ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ－ソルビタンテトラオレエート等）；ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ－ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ－ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ－ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ－ソルビットモノステアレート等）；ＰＯＥ－グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ－グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ－グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ－グリセリントリイソステアレート等のＰＯＥ－モノオレエート等）；ＰＯＥ－脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ－ジステアレート、ＰＯＥ－モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ＰＯＥ－アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ－ラウリルエーテル、ＰＯＥ－オレイルエーテル、ＰＯＥ－ステアリルエーテル、ＰＯＥ－ベヘニルエーテル、ＰＯＥ－２－オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ－コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；ＰＯＥ・ＰＯＰ－アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ・ＰＯＰ－セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ－２－デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ－モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ－水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰ－グリセリンエーテル等）；テトラＰＯＥ・テトラＰＯＰ－エチレンジアミン縮合物類（例えば、テトロニック等）；ＰＯＥ－ヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体（例えば、ＰＯＥ－ヒマシ油、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ＰＯＥ－硬化ヒマシ油マレイン酸等）；アルカノールアミド（例えば、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等）；ショ糖脂肪酸エステル；アルキルエトキシジメチルアミンオキシド；トリオレイルリン酸等が挙げられる。

アニオン性界面活性剤としては、具体的には、脂肪酸セッケン（例えば、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）；高級アルキル硫酸エステル塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等）；アルキルエーテル硫酸エステル塩（例えば、ＰＯＥ－ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥ－ラウリル硫酸ナトリウム等）；Ｎ－アシルサルコシン酸（例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム等）；高級脂肪酸アミドスルホン酸塩（例えば、Ｎ－ミリストイル－Ｎ－メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリンナトリウム、ラウリルメチルタウリンナトリウム等）；スルホコハク酸塩（例えば、ジ－２－エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等）；アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼンスルホン酸等）；高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩（例えば、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等）；Ｎ－アシルグルタミン酸塩（例えば、Ｎ－ラウロイルグルタミン酸モノナトリウム、Ｎ－ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ－ミリストイル－Ｌ－グルタミン酸モノナトリウム等）；ＰＯＥ－アルキルエーテルカルボン酸；ＰＯＥ－アルキルアリルエーテルカルボン酸塩；α－オレフィンスルホン酸塩；ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム；Ｎ－パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、具体的には、アルキルトリメチルアンモニウム塩（例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等）；アルキルピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム等）；塩化ジステアリルジメチルアンモニウムジアルキルジメチルアンモニウム塩；塩化ポリ（Ｎ，Ｎ’－ジメチル－３，５－メチレンピペリジニウム）；アルキル四級アンモニウム塩；アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩；アルキルイソキノリニウム塩；ジアルキルモリホニウム塩；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。

両性界面活性剤としては、例えば、イミダゾリン系両性界面活性剤（例えば、２－ウンデシル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－（ヒドロキシエチルカルボキシメチル）－２－イミダゾリンナトリウム、２－ココイル－２－イミダゾリニウムヒドロキサイド－１－カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）；ベタイン系界面活性剤（例えば、２－ヘプタデシル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アミドアミン型両性界面活性剤、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）等が挙げられる。

これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

本発明の乳化クリーム製剤における界面活性剤の含有量については、乳化クリーム製剤の乳化タイプ、使用する界面活性剤の種類等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～２０重量％、好ましくは１～１５重量％、更に好ましくは２～１０重量％が挙げられる。

他の配合成分
本発明の乳化クリーム製剤は、前述した成分以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、鎮痒剤（マレイン酸クロルフェニラミン、クロタミトン等）、局所麻酔剤（ジブカイン、アミノ安息香酸メチル、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ウフェナマート、イブプロフェンピコノール、スプロフェン、ベンダザック、スプロフェン、ブフェキサマク等）、殺菌剤（ベンザルコニウム塩化物、デカリニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、クロルヘキシジン塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進剤（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ等）、ムコ多糖類（へパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。

また、本発明の乳化クリーム製剤は、必要に応じて、前述した成分以外に、製剤化等に必要とされる他の基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８－シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガム、ローカストビーン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、カラギーナン等）、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、１，２－ペンタンジオール等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ－ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アスパラギン酸、ＤＬ－アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。

製剤物性
本発明の乳化クリーム製剤は、遠心沈降式粒度分布測定装置を用いて、以下の測定条件で光透過率を経時的に測定した際に、光透過率の増加速度が０．０８％／時間以下である。
（測定条件）
測定セル：縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ
サンプル充填量：１．２９６ｍｌ
測定時間：２４時間
測定温度：４３℃
遠心力：２３００ｘｇ
測定面：測定セル内の底部から０～２１ｍｍ
光源：８７０ｎｍの近赤外光

本発明の乳化クリーム製剤は、特定範囲の光透過率の増加速度を有するので、肌へ塗布した場合のクリームのなじみ、べたつきといった使用感に優れるものである。
遠心沈降式粒度分布測定装置では、遠心分離しながら、乳化クリーム製剤が入ったセルの全面に波長８７０ｎｍの近赤外光を照射して、当該セル全面における近赤外光の透過率を測定することができる。乳化クリーム製剤は、遠心分離すると、乳化状態から徐々に油相と水相に分離される。その分離の様子は、乳化クリーム製剤に含まれる成分の粒子分布、粒径、粒子結合力の状態と関連する。そのため、遠心沈降式粒度分布測定装置により測定される光透過率は、乳化クリーム製剤の性状と関連があると考えられた。本発明は、遠心沈降式粒度分布測定装置により測定される光透過率により、乳化クリーム製剤の使用感を評価し得るとの知見を得、更に、成分（Ａ）～（Ｃ）を含む乳化クリーム製剤においては、１時間当たりの光透過率の増加速度が特定範囲であると当該乳化クリーム製剤の使用感が良好となり得るとの知見を得て完成したものである。本発明の乳化クリーム製剤において、使用感がより一層優れる点で、前記光透過率の増加速度としては、好ましくは０．０５％／時間以下が挙げられる。前記光透過率の増加速度の下限値については、特に制限されないが、例えば、－０．０１％／時間以上、又は０．００００％／時間以上が挙げられる。このような光透過率の増加速度を充足させる乳化クリーム製剤を得るには、水相と油相を混合して乳化させる際の温度条件を後述する範囲に設定すればよい。

前記光透過率の増加速度（％／時間）は、遠心沈降式粒度分布測定装置を用いて、乳化クリーム製剤の光透過率を２４時間経時的に測定した際の、１時間当たりの光透過率の増加速度であり、下記に示す方法で求めることができる。具体的には、測定セル内に、乳化クリーム製剤を充填し、下記の測定条件で、遠心沈降式粒度分布測定装置により光透過率を２４時間計測する。光透過率は、乳化クリーム製剤が入ったセルの全面に近赤外光が照射され、乳化クリーム製剤が入ったセルの面全体における光透過率の平均値として測定される。例えば、縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍの直方体のセルに乳化クリーム製剤を１．２９６ｍｌ充填した場合、セルの底（下部）から０～２１ｍｍの範囲に８７０ｎｍの近赤外光を照射し、照射された部分（すなわちセルの底から０～２１ｍｍの範囲）全体の光透過率の平均値が経時的に得られる。
（測定条件）
測定セル：縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ
サンプル充填量：１．２９６ｍｌ
測定時間：２４時間
測定温度：４３℃
遠心力：２３００ｘｇ
測定面：測定セル内の底部から０～２１ｍｍ
光源：８７０ｎｍの近赤外光

次いで、２４時間後の光透過率と測定開始時の光透過率との差を、測定時間の２４時間で除することにより、１時間当たりの光透過率の増加速度（％／ｈ）を求める。

本発明において使用される遠心沈降式粒度分布測定装置としては、例えば、粒度分布・分散安定性分析装置（ＬＵＭｉＳｉｚｅｒ（登録商標）、日本ルフト株式会社製）等が挙げられる。測定セルは、遠心沈降式粒度分布測定装置に附属のものを用いてもよい。

乳化タイプ・製品形態
本発明の乳化クリーム製剤は、油中水型又は水中油型のいずれであってもよいが、好ましくは水中油型が挙げられる。水中油型の場合であれば、肌に塗布した場合に、より一層伸びが良好となり、肌への浸透性も良好となる。

本発明の乳化クリーム製剤が水中油型である場合の粘度としては、使用する水性又は油性成分の種類や量等に応じて異なるが、例えば、２５℃における粘度として、好ましくは５０００～１００００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１００００～７０００００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１００００～５５００００ｍＰａ・ｓである。なお、２５℃における粘度は、Ｂ型粘度計（ブルックフィールド製中粘度用）を用いて、スピンドルＴ－Ｅにて２０ｒｐｍで測定した、測定開始後１分の値である。

本発明の乳化クリーム製剤は、皮膚外用医薬品、化粧料等の外用組成物として使用されることが好ましい。本発明の乳化クリーム製剤は、プレドニゾロン類、リドカイン類、及びジフェンヒドラミン類を含むので、これらの化合物が有効成分として使用される公知の用途に広く適用することができる。例えば、プレドニゾロン類は、外用副腎皮質ホルモン剤として知られ、かゆみ止めや湿疹治療に有効であるので、本発明の乳化クリーム製剤は、皮膚の痛み、かゆみ、ほてり等を伴う皮膚疾患の治療等の目的で使用することができる。また、ジフェンヒドラミン類は、抗ヒスタミン剤として知られ、アレルギー反応による皮膚のかゆみ、赤み等に有効であるので、本発明の乳化クリーム製剤は、アレルギー反応による皮膚のかゆみ、赤みの改善等の目的で使用することができる。

本発明の乳化クリーム製剤の用量については、特に制限されず、用途、用法に応じて適宜設定すればよい。

製造方法
本発明の乳化クリーム製剤は、公知の製造方法に従って製造することができる。具体的には、配合する成分を、水溶性成分と脂溶性成分に分けて、水溶性成分を含む水相と、脂溶性成分を含む油相をそれぞれ調製し、得られた水相と油相を混合し、ホモジナイザー等の乳化手法によって乳化させることにより、乳化クリーム製剤を製造することができる。

水相は、前述した（Ａ）～（Ｃ）成分、界面活性剤、及び他の配合成分のうち水に溶解し得る成分を適宜選択し、水相基剤と混合して調製することができる。油相は、前述した（Ａ）～（Ｃ）成分、界面活性剤、及び他の配合成分のうち脂溶性の成分を適宜選択し、油性成分と混合して調製することができる。例えば、（Ｃ）成分がジフェンヒドラミンである場合、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、界面活性剤及び油性成分を含む油相と、水相基剤を含む水相をそれぞれ調製するとよい。（Ｃ）成分がジフェンヒドラミン塩酸塩である場合、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、界面活性剤及び油性成分を含む油相と、（Ｃ）成分及び水相基剤を含む水相をそれぞれ調製するとよい。油相及び水相の調製においては、含まれる成分がそれぞれ基剤に溶解するよう、必要に応じて加熱してもよい。加熱温度としては、特に制限されず、各成分が溶解し得る温度に適宜設定すればよいが、通常、油相の場合５０～９０℃、水相の場合５０～９０℃が挙げられる。

油相と水相をそれぞれ調製した後、得られた油相と水相とを混合して乳化手法によって乳化させる。油相と水相とを混合する方法としては、特に限定されず、乳化タイプ、用途等に応じて公知の方法から適宜選択するとよい。乳化手法としては、特に限定されず、ホモジナイザーを用いて混合する等、公知の乳化方法を用いればよい。

水相と油相を混合して、乳化手法によって乳化させる場合の温度としては、好ましくは５０～９５℃、より好ましくは５５～９０℃、更に好ましくは６０～８５℃である。水相と油相の混合を前述の温度範囲で行うことにより、前述した所定範囲の光透過率の増加速度を有する乳化クリーム製剤を製造することができる。

次に、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。

実験例１
表１に記載の処方に従って、油相成分及び水相成分をそれぞれ混合し、８０℃以上に加熱して溶解させた後、表２に記載の温度（４０℃、６０℃、８０℃）で油相と水相を混合した。その後、攪拌機「３連乳化機」（日光ケミカル社製）にて、２００ｒｐｍで３分間乳化した。撹拌しながら室温まで冷却することにより、水中油型（Ｏ／Ｗ型）の乳化クリーム製剤を得た。

＜光透過率の測定＞
得られた乳化クリーム製剤を、セル（縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ、日本ルフト株式会社製）に１．２９６ｍｌ入れ、粒度分布・分散安定性分析装置「ＬＵＭｉＳｉｚｅｒ」（日本ルフト株式会社製）を使用して、下記の条件にて、波長８７０ｎｍの近赤外光の光透過率を測定した。
（測定条件）
測定セル：縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ
サンプル充填量：１．２９６ｍｌ
測定時間：２４時間
測定温度：４３℃
遠心力：２３００ｘｇ
測定面：測定セル内の底部から０～２１ｍｍ
光源：８７０ｎｍの近赤外光

そして、下記式（１）により、１時間当たりの光透過率の増加速度（％／時間）を求めた。
１時間当たりの光透過率の増加速度（％／時間）
＝（測定２４時間後の光透過率－測定開始時の光透過率）／２４ （１）

＜使用感の評価＞
前記で得られた乳化クリーム製剤の使用感について、下記の方法で評価した。乳化クリーム製剤を適量（約０．０５ｇ）とり肌に塗布したときの、使用感（なじみ、べたつき）を、１０名のパネルに比較例２を基準として評価してもらった。このとき、比較例２よりも使用感が悪化したと回答した人数により、以下の基準で判定を行った。
（判定基準）
５：９名以上１０名以下
４：７名以上８名以下
３：５名以上６名以下
２：３名以上４名以下
１：２名以下

結果を表２に示す。表２から、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルとリドカインを含む乳化クリーム製剤にジフェンヒドラミンを加えると、使用感の悪化が問題として生じるものの、当該乳化クリーム製剤の１時間あたりの光透過率の増加速度を０．０８％／時以下とすることで、飛躍的に使用感が改善されることが確認された。光透過率の増加速度は、乳化クリーム製剤中粒子の粒子径やその分散性、粒子の結合力等、総合的な粒子状態の影響を受ける。この粒子状態が使用感の改善に寄与したものと考察する。

処方例
表３に記載の処方に従って、油相成分及び水相成分をそれぞれ混合し、８０℃以上に加熱して溶解させた後、８０℃で油相と水相を混合して乳化を行った。次いで、撹拌しながら室温まで冷却することにより、水中油型（Ｏ／Ｗ型）の乳化クリーム製剤を得た。得られた乳化クリーム製剤は、いずれも、１時間あたりの光透過率の増加速度が０．０８％／時以下であり、優れた使用感を有していた。

Claims (4)

1. （Ａ）プレドニゾロン、プレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２～７）とのエステル体、メチルプレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンとモノ又はジカルボン酸（炭素数２～７）とのエステル体よりなる群から選択される少なくとも１種のプレドニゾロン類と、
   （Ｂ）リドカイン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のリドカイン類と、
   （Ｃ）ジフェンヒドラミン、及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選択される少なくとも１種のジフェンヒドラミン類と、
   セトステアリルアルコール、流動パラフィン、ワセリン、ジメチルポリシロキサン、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、及び１，３－ブチレングリコールとを含有し、
   遠心沈降式粒度分布測定装置を用いて、以下の条件で光透過率を経時的に測定した際に、光透過率の増加速度が０．０２３８～０．０２５８％／時間である、乳化クリーム製剤。
   （測定条件）
   測定セル：縦８ｍｍ×横２ｍｍ×高さ８１ｍｍ直方体、光路長２ｍｍ
   サンプル充填量：１．２９６ｍｌ
   測定時間：２４時間
   測定温度：４３℃
   遠心力：２３００ｘｇ
   測定面：測定セル内の底部から０～２１ｍｍ
   光源：８７０ｎｍの近赤外光
2. 前記リドカイン類の含有量が、３重量％以上である、請求項１に記載の乳化クリーム製剤。
3. 前記プレドニゾロン類が、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステルである、請求項１又は２に記載の乳化クリーム製剤。
4. 前記ジフェンヒドラミン類が、ジフェンヒドラミン塩酸塩である、請求項１～３のいずれかに記載の乳化クリーム製剤。