JP2018100266A - 懸濁型外用液剤 - Google Patents
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Abstract
Description
懸濁型外用液剤は、通常、水に不溶又は難水溶性の有効成分である薬物を長期間にわたって安定に分散させるための分散剤として、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウムなどの水溶性又は水膨潤性の高分子が添加されている。例えば、難水溶性の薬効成分と多価アルコール、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、清涼化剤を含有する水性懸濁剤(特許文献1)や、水不溶性又は難水溶性薬物、ならびにミクロゲル及び水溶性のイオン性ポリマーを含有する無菌性水性懸濁製剤(特許文献2)が知られている。
このような局所適用製剤は即効性があるため、対症療法的に用いられることが多いが、滞留性が劣るため十分な持続効果が得られていなかった。このため、持続的な効果が得られる製剤が望まれていた。
(1)(a)難水溶性薬物、 (b)結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも1種、(c)ジェランガム、及び(d)1価の金属塩及び1価の金属の水酸化物からなる群から選ばれる少なくとも1種を含有することを特徴とする懸濁型外用液剤、
(2)(a)難水溶性薬物が、ベクロメタゾンのエステル誘導体及びその塩、フルチカゾンのエステル誘導体及びその塩、プレドニゾロン、プレドニゾロンのエステル誘導体及びその塩、モメタゾンのエステル誘導体及びその塩、フルオロメトロン、及びトリアムシノロンアセトニドからなる群から選ばれる少なくとも1種である(1)に記載の懸濁型外用液剤、
(3)(d)1価の金属塩又は1価の金属の水酸化物に含まれる金属が、ナトリウム又はカリウムである、(1)に記載の懸濁型外用液剤、
(4)粘膜適用製剤である、(1)〜(3)の懸濁型外用液剤、
(5)点鼻剤である、(1)〜(4)のいずれかに記載の懸濁型外用液剤、
(6)チキソトロピー性を示す、(1)〜(5)のいずれかに記載の懸濁型外用液剤、
(7)用時振とう型製剤である、(1)〜(6)のいずれかに記載の懸濁型外用液剤、
(8)(b)結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群なら選ばれる少なくとも1種、(c)ジェランガム、及び(d)1価の金属塩及び1価の金属の水酸化物からなる群から選ばれる少なくとも1種を含有する液に、(a)分散させた難水溶性薬物を加える工程を含む、懸濁型外用液剤の製造方法、
である。
これら難水溶性薬物のうち、好ましいのはベクロメタゾンのエステル誘導体及び/又はその塩、フルチカゾンのエステル誘導体及び/又はその塩、プレドニゾロンのエステル誘導体及び/又はその塩、モメタゾンのエステル誘導体及び/又はその塩、フルオロメトロン、トリアムシノロンアセトニドである。このうち好ましいのは、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルオロメトロン、トリアムシノロンアセトニドであり、さらに好ましくはベクロメタゾンプロピオン酸エステルである。
難水溶性薬物の含有量は、医薬品として配合される一般的な量であり、具体的には、本発明の懸濁型外用液剤全体の0.01〜0.3重量%である。
これら1価の金属塩と1価の金属の水酸化物のうち、好ましいのはクエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、エデト酸ナトリウム、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムであり、さらに好ましくはクエン酸ナトリウムである。
本発明で用いる1価の金属塩と1価の金属の水酸化物の好ましい配合量は、懸濁型外用液剤全体の0.01〜5重量%であり、より好ましくは0.1〜1重量%である。
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル 0.1g
結晶セルロース・カルメロースナトリウム 2.0g
ジェランガム 0.025g
クエン酸ナトリウム 0.2g
ベンザルコニウム塩化物 0.015g
精製水 全100g
精製水60.0gに結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0gを加えてホモミキサーで8000rpm30分間攪拌して分散させ、精製水17.66gに溶解したジェランガム0.025g、クエン酸ナトリウム0.2gを加えて4500rpm15分間攪拌後、精製水20.0gに溶解したベンザルコニウム塩化物0.015g及び分散させたベクロメタゾンプロピオン酸エステル0.1gを加え、ホモミキサーで5000rpm10分間攪拌して懸濁液を得た。
実施例1の粘度をB型回転粘度計(TVB−10M/東機産業(株))にて2種類の条件で測定した。粘度は回転数6rpmのとき1637mPa・s(M2プローブ、1分後)、回転数60rpmのとき278mPa・s(M3プローブ、1分後)となった。回転数を上げる(加わるせん断力が大きくなる)ことで粘度が低下しており、実施例1がチキソトロピー性を示すことが確認できた。
実施例1、2、3、比較例1、3で調製した液剤8.5gを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを遠心機で1000rpm10分間遠心分離した後、上清を全て取り除いた。沈降物を50℃2日間乾燥させた後、沈降物の重量を測定した。ガラス管に充填したサンプル中の精製水以外の成分に対する沈降物の重量の割合を算出し、沈降率とした。なお比較例2は調製直後に製剤が2層に分離し、薬物を均一に分散できなかったため試験を実施しなかった。
実施例1、2、3、比較例1、3で調製した液剤8.5gを透明ガラス管に充填してサンプルとした。このサンプルを遠心機で1000rpm10分間遠心分離した後、懸濁剤を1g採取した。懸濁剤中の難水溶性薬物濃度を液体クロマトグラフィー(LC−2010CHT/島津製作所(株))を用いて測定した。遠心分離前の懸濁剤中の難水溶性薬物濃度を100%とし、これに対して遠心分離後の液剤上部の薬物濃度を算出した。なお比較例2は調製直後に製剤が2層に分離し、薬物を均一に分散できなかったため試験を実施しなかった。
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル 0.1g
結晶セルロース・カルメロースナトリウム 2.0g
ジェランガム 0.025g
クエン酸ナトリウム 0.2g
ベンザルコニウム塩化物 0.015g
ポリソルベート80 0.005g
グリセリン 0.4g
プロピレングリコール 0.4g
クエン酸 0.03g
メントール 0.004g
精製水 全100g
精製水59.5gに結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0gを加えてホモミキサーで8000rpm30分間攪拌して分散させ、精製水17.51gに溶解したジェランガム0.025g、クエン酸ナトリウム0.2gを加えて4500rpm15分間攪拌後、精製水19.8gに溶解したベンザルコニウム塩化物0.015g及び分散させたベクロメタゾンプロピオン酸エステル0.1gを加え、ホモミキサーで5000rpm10分間攪拌して懸濁液を得た。この懸濁液にポリソルベート80を0.005g、グリセリン0.4g、プロピレングリコール0.4g、クエン酸0.03g及びメントール0.004gを加えて溶解させた。
ベクロメタゾンプロピオン酸エステル 0.1g
結晶セルロース・カルメロースナトリウム 2.0g
ジェランガム 0.025g
クエン酸ナトリウム 0.2g
ベンザルコニウム塩化物 0.015g
ポリソルベート80 0.05g
グリセリン 3.0g
プロピレングリコール 15g
クエン酸 0.1g
メントール 0.01g
精製水 全100g
精製水60.0gに結晶セルロース・カルメロースナトリウム2.0gを加えてホモミキサーで8000rpm30分間攪拌して分散させ、精製水9.5gに溶解したジェランガム0.025g、クエン酸ナトリウム0.2gを加えて4500rpm15分間攪拌後、精製水10.0gに溶解したベンザルコニウム塩化物0.015g及び分散させたベクロメタゾンプロピオン酸エステル0.1gを加え、ホモミキサーで5000rpm10分間攪拌して懸濁液を得た。この懸濁液にポリソルベート80を0.05g、グリセリン3.0g、プロピレングリコール15g、クエン酸0.1g及びメントール0.01gを加えて溶解させた。
Claims (8)
- (a)難水溶性薬物、 (b)結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも1種、(c)ジェランガム、及び(d)1価の金属塩及び1価の金属の水酸化物からなる群から選ばれる少なくとも1種を含有することを特徴とする懸濁型外用液剤。
- (a)難水溶性薬物が、ベクロメタゾンのエステル誘導体及びその塩、フルチカゾンのエステル誘導体及びその塩、プレドニゾロン、プレドニゾロンのエステル誘導体及びその塩、モメタゾンのエステル誘導体及びその塩、フルオロメトロン、及びトリアムシノロンアセトニドからなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載の懸濁型外用液剤。
- (d)(d)1価の金属塩又は1価の金属の水酸化物に含まれる金属が、ナトリウム又はカリウムである、請求項1に記載の懸濁型外用液剤。
- 粘膜適用製剤である、請求項1〜3の懸濁型外用液剤。
- 点鼻剤である、請求項1〜4のいずれかに記載の懸濁型外用液剤。
- チキソトロピー性を示す、請求項1〜5のいずれかに記載の懸濁型外用液剤。
- 用時振とう型製剤である、請求項1〜6のいずれかに記載の懸濁型外用液剤。
- (b)結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩からなる群なら選ばれる少なくとも1種、(c)ジェランガム、及び(d)1価の金属塩及び1価の金属の水酸化物からなる群から選ばれる少なくとも1種を含有する液に、
(a)分散させた難水溶性薬物を加える工程を含む、懸濁型外用液剤の製造方法。
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