JPWO2019235616A1 - フルチカゾンフランカルボン酸エステル点鼻組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびカルボキシビニルポリマーを含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む均一な組成物ならびにその製造方法に関する。本発明はまた、アレルギー性鼻炎の治療のために使用しうる。

抗炎症作用を有するコルチコイドステロイドは、炎症性疾患、例えば皮膚炎、喘息および鼻炎の治療に広く使用される。コルチコイドステロイドの一種であるフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、皮膚または気道の炎症を低減するために局所的に使用されるグルココルチコイドであり、既にアレルギー性鼻炎の点鼻薬として市販されている（特許文献１）。

フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、水に極めて難溶性であり、溶解性を上げてアレルギー性鼻炎治療用の点鼻薬として調製しようとする場合、デリケートな粘膜への投与であることを考慮すれば刺激性の点からエタノール等の有機溶媒を含有させることは難しく、また溶解性を上げるための添加剤に関しても、粘膜刺激性の少ない安全な溶解補助剤の選択には一定の制限があり、結局のところ、点鼻薬としては水性懸濁液が開発され、既に市販されている（アラミスト点鼻液（登録商標））。

水性懸濁液で点鼻薬を開発するにあたっては、懸濁化剤の選択が重要で、その製剤特性に応じて検討される。すなわち、懸濁化剤により、懸濁安定性、再分散性、噴霧性能、粘膜滞留性（粘性）、鼻粘膜刺激性等の懸濁液の特性に大きな差が生じ得ると考えられ、懸濁化剤は点鼻薬としての効果や安定性などに少なからず影響を及ぼす（特許文献２）。

上記で述べた市販品のアラミスト点鼻液においては、懸濁化剤として結局のところ、結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）が使用されている。しかしながら、その懸濁分散性は必ずしも安定なものではなく、使用前に振とうすることが注意喚起されている。懸濁分散性に安定性がないということは、製剤的な安定性や噴霧性能に影響を与え、また使用前の振とうにより製剤の粘度が低下し、鼻腔内に噴霧投与後、低粘度のため鼻腔内に薬剤が留まりにくくなり、薬効への影響も懸念された。

ＷＯ ２００２／０１２２６５ 特許第４８３８４９３号

本発明は、水に難溶なフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含有する水性懸濁剤としての噴霧型点鼻薬に関して、懸濁分散状態が安定で使用時に振とうすることを要せず、噴霧投与後の鼻腔内での優れた滞留性を有する医薬組成物を開発することを目的とする。

本発明者らは上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、フルチカゾンフランカルボン酸エステルに、通常の懸濁化剤でなく、粘稠剤や増粘剤として用いられるカルボキシビニルポリマーを含有させることによって、これまでにない非常に安定した懸濁分散状態が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明の態様は、以下に示すとおりである。
［項１］フルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびカルボキシビニルポリマーを含む医薬組成物。

［項２］水性懸濁液である項１の医薬組成物。

［項３］カルボキシビニルポリマーが、０．１〜２％（重量／重量）の量で存在する、項１または２に記載の医薬組成物。

［項４］フルチカゾンフランカルボン酸エステルが、０．００５〜１％（重量／重量）の量で存在する、項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項５］更に１種以上の懸濁剤を含む、項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項６］懸濁剤がポリソルベート８０を含む、項５に記載の医薬組成物。

［項７］更に１種以上の防腐剤を含む、項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項８］防腐剤が塩化ベンザルコニウムを含む、項７の医薬組成物。

［項９］防腐剤がエデト酸二ナトリウムを含む、項７または８に記載の医薬組成物。

［項１０］更に１種以上の等張性調節剤を含む、項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項１１］等張性調節剤が塩化ナトリウムおよび／またはグリセリンを含む、項１０に記載の医薬組成物。

［項１２］等張性調節剤が、０．１〜１０％（重量／重量）の量で存在する、項１０または１１に記載の医薬組成物。

［項１３］等張であることを特徴とする、項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項１４］ｐＨが５〜７に調整されている、項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項１５］水酸化ナトリウムおよび／またはＬ−アルギニンを用いてｐＨを調整する、項１４に記載の医薬組成物。

［項１６］水性懸濁液の液滴粒子径が、３０〜１００μｍの平均粒子径を有する、項２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。

［項１７］懸濁剤がポリソルベート８０であり、防腐剤がエデト酸二ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムであり、等張化剤がグリセリンおよび塩化ナトリウムであり、ｐＨ調節剤がＬ−アルギニンおよび水酸化ナトリウムである、項１５または１６に記載の医薬組成物。

［項１８］項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、鼻腔内投与型スプレー点鼻製剤。

［項１９］フルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む水性懸濁液を、カルボキシビニルポリマーを添加することによって懸濁性を安定化する方法。

本発明により、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを含有する水性懸濁剤としての噴霧型点鼻薬において、懸濁性が極めて安定化され、使用前に振とうする必要がなくなった。また、使用前に振とうする必要がなくなったことから、振とうによって粘度低下するという問題がなくなり、薬剤が鼻腔内に噴霧投与後、鼻腔内に留まりやすくなり、薬効の点でも持続的で効果的な改善が期待できる。

フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、フラン−２−カルボン酸６α，９−ジフルオロ−１７β−［（フルオロメチルスルファニル）カルボニル］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−イルエステルであり、下記の構造を有し、アレルギー性鼻炎の治療に広く用いられている。本発明の製剤中に含まれるフルチカゾンフランカルボン酸エステルの量は、０．００５〜１％（重量／重量）で、好ましくは０．０２５〜０．１％である。

カルボキシビニルポリマーは、通常製剤で用いられるものであれば特に制限はない。好ましくは、カルボキシビニルポリマーは外部からせん断力を与えて粘度を調整したものがよく、その方法、効果についてはＷＯ ２００７／１２３１９３に記載されている。具体的には、高速回転型乳化装置、コロイドミル型乳化装置、高圧乳化装置、ロールミル型乳化装置、超音波式乳化装置、膜式乳化装置のような公知のせん断力を与える装置を用いることができる。特にホモミキサー型、櫛歯型および断続ジェット流発生型の高速回転型乳化装置が好ましい。カルボキシビニルポリマーの量は、０．１〜２％（重量／重量）で、好ましくは０．２５〜１．０％である。

本発明で用いる懸濁剤には、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、および／またはポオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられ、好ましくはポリソルベート８０である。ここで懸濁剤の量は、０．０１〜１％（重量／重量）で、好ましくは０．０２５〜０．５％である。

本発明で用いる防腐剤には、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールおよび／またはエデト酸二ナトリウムが挙げられ、好ましくは塩化ベンザルコニウムおよび／またはエデト酸二ナトリウムである。ここで防腐剤の量は、各々０．００５〜１％（重量／重量）で、好ましくは０．０１〜０．０２％である。

本発明の水性懸濁製剤は、等張、等張付近であることが望ましい。等張の調整には、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、グリセリンおよび／またはブドウ糖のような等張性調節剤が用いられる。ここで等張性調節剤の量は、各々０．１〜１０％（重量／重量）で、好ましくは０．１〜１．０％である。

本発明の水性懸濁製剤のｐＨは、弱酸性から中性付近、具体的にはｐＨ５〜７が好ましい。ｐＨの調整には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｌ−アルギニンなどが用いられ、好ましくは、水酸化ナトリウムおよび／またはＬ−アルギニンを用いて行う。

本発明の水性懸濁製剤の液滴粒子径は３０〜１００μｍ、好ましくは４０〜８０μｍの平均粒子径であることが好ましい。

本発明の鼻腔内投与型スプレー点鼻製剤は、通常の点鼻用スプレーや、ＷＯ ２００７／１２３１９３、ＷＯ ２００７／１２３２０７に記載されているような上方排圧エアレス式噴霧容器に充填されるような点鼻製剤を意図する。

以下に実施例、比較例および安定性試験を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。下記で作成した実施例および比較例の評価、並びに安定性試験の評価は、特に断りがない場合は、日本薬局方に準じて試験を実施した。

粘度測定は日局・一般試験法・粘度測定法 第２法回転粘度計法２．１．３．円すい−平板形回転粘度計（２０℃，毎分２．５回転）により試験を行ったが、測定方法の詳細は以下のとおりである。
〔測定方法〕
試験検体（被験製剤）１．１ｍＬをなるべく気泡が入らないように、あらかじめ２０℃に設定した円すい−平板計回転粘度計（コーンプレート型）のサンプルカップに入れ５分間放置した後、下記の条件で３分間剪断力を加えたときの粘度値を測定した。
〔測定条件〕
使用機器：東機産業株式会社 ＴＶＥ-２５形粘度計
測定レンジ：Ｒ（フルスケールトルク １４３７．４μＮ・ｍ）
剪断速度：９．５７５ｓ^-１（毎分２．５回転）
ローター：１°３４’×Ｒ２４

液滴粒子径は（平均液滴径、10〜100μm（％））は、製造した製剤を５５ｍｇ（＝５０μＬ）噴霧可能なポンプ付の点鼻デバイスに充填し、噴霧して、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて下記の条件により測定した。
〔測定条件〕
使用機器：マルバーンスプレーテック
読み取り距離：３０ｍｍ
噴射角度：４０°
押し出しスピード：１００ｍｍ／ｓ

実施例１
（製造方法）

カルボキシビニルポリマーを精製水に分散・混合・溶解し、次にＬ−アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを精製水に溶解した液を、先の溶液に加え、撹拌混合した。この液に、ベンザルコニウム塩化物を精製水に溶解した液を加え、撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿潤させ、そこにポリソルベート80と精製水を加え、均一に湿潤分散した液を調製した。このフルチカゾンフランカルボン酸エステル湿潤液を、先の撹拌混合されたカルボキシビニルポリマー液に投入し、混合撹拌し均一な点鼻内容物とした。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

実施例２
（製造方法）

精製水にＬ−アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを精製水に溶解した後、真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及びポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿潤させ、そこにポリソルベート80と精製水を加え、十分に湿潤させ、先の撹拌混合液に投入し、それを真空攪拌装置内で混合撹拌した。更に高速で剪断を加え、粘度が1250 mPa・sになるまで混合撹拌した。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

実施例３
（製造方法）

カルボキシビニルポリマーを精製水に分散・混合・溶解し、次にＬ−アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを精製水に溶解した液を、先の溶液に加え撹拌混合した。この液に、ベンザルコニウム塩化物を精製水に溶解した液を加え、撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿潤させ、そこにポリソルベート80と精製水を加え、十分に湿潤させ、先の撹拌混合液に投入し、それを真空攪拌装置内で混合撹拌した。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

実施例４
（製造方法）

精製水にＬ−アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを精製水に溶解した後、真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及びポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿潤させ、そこにポリソルベート80と精製水を加え、十分に湿潤させ、先の撹拌混合液に投入し、それを真空攪拌装置内で混合撹拌した。更に高速で剪断を加え、粘度が1000 mPa・sになるまで混合撹拌した。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

実施例５
（製造方法）

精製水にＬ−アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを精製水に溶解した後、真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及びポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿潤させ、そこにポリソルベート80と精製水を加え、十分に湿潤させ、先の撹拌混合液に投入し、それを真空攪拌装置内で混合撹拌した。更に高速で剪断を加え、粘度が1000 mPa・sになるまで混合撹拌した。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

比較例１（特許第4838493号に記載の実施例１）
（製造方法）

精製水にブドウ糖を溶かしてブドウ糖溶液を調製し、これにエデト酸ナトリウム水和物に溶解した後、撹拌しながらアビセルRC591を添加し、水和させ、懸濁物Ａとした。別に、50〜60℃にて精製水にポリソルベート80を溶かし、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを加え、懸濁物Ｂとした。懸濁物Ａと懸濁物Ｂを合わせ、撹拌した。これに、精製水に溶解した塩化ベンザルコニウム溶液を添加し、撹拌した。１Ｎ塩酸でｐＨを６．０に調整し、精製水を添加して重量を修正した。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

比較例２〜６
同様の方法にて、下記の各種懸濁剤を用いて製剤を調製した。

*1〜*5：各添加量は、十分な粘度得られる量まで添加した。

（評価）
得られた点鼻製剤の内容物の評価結果を以下に示す。

安定性試験１
実施例５、比較例１、製品であるアラミスト点鼻液27.5μg56噴霧用（以下「アラミスト点鼻液」と記載する）を用いて下記試験を実施した。
（試験方法）
各試験検体（被験製剤）を十分に混合攪拌し、均一状態を維持した状態で各試験検体中のフルチカゾンフランカルボン酸エステルの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、初期均一状態の含量とする（定量結果Ａ）。
次に、均一状態の各々の試験検体 12 gを13.5 mLガラス製スクリュー管に充填し、再度よく振盪し均一な状態とする。この試験検体をなりゆき室温で、24時間および１週間放置する。別に、調製してすぐの試験検体を遠心分離（5000 rpm、10分）する。
スクリュー管に充填して振とうする前後、24時間放置後、１週間放置後、並びに遠心分離処理後の試験検体について、外観およびフルチカゾンフランカルボン酸エステルの含量を測定した。含量測定は、まず各試験検体を上層３ｇ、中層４ｇ、残りの下層（３ｇ）に分別し、上層と下層から試験検体を精密に２ｇ秤取し、高速液体クロマトグラフィーでフルチカゾンフランカルボン酸エステルの含量を測定する（定量結果Ｂ）。懸濁安定性は、下記の式による懸濁安定性比率を求め、評価した。
懸濁安定性比率（％）＝（定量結果Ｂ）／（定量結果Ａ）×100

（試験結果）
〔外観の変化〕

〔懸濁安定性〕

安定性試験２
実施例４と比較例２〜６を用いて、測定間隔を密にして安定性試験１と同様の試験を実施した。結果を以下に示す。
〔外観の変化〕

〔懸濁安定性〕

Claims (19)

1. フルチカゾンフランカルボン酸エステルおよびカルボキシビニルポリマーを含む医薬組成物。
2. 水性懸濁液である請求項１の医薬組成物。
3. カルボキシビニルポリマーが、０．１〜２％（重量／重量）の量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. フルチカゾンフランカルボン酸エステルが、０．００５〜１％（重量／重量）の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 更に１種以上の懸濁剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 懸濁剤がポリソルベート８０を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
7. 更に１種以上の防腐剤を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 防腐剤が塩化ベンザルコニウムを含む、請求項７の医薬組成物。
9. 防腐剤がエデト酸二ナトリウムを含む、請求項７または８に記載の医薬組成物。
10. 更に１種以上の等張性調節剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 等張性調節剤が塩化ナトリウムおよび／またはグリセリンを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 等張性調節剤が、０．１〜１０％（重量／重量）の量で存在する、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
13. 等張であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
14. ｐＨが５〜７に調整されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
15. 水酸化ナトリウムおよび／またはＬ−アルギニンを用いてｐＨを調整する、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 水性懸濁液の液滴粒子径が、３０〜１００μｍの平均粒子径を有する、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. 懸濁剤がポリソルベート８０であり、防腐剤がエデト酸二ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムであり、等張化剤がグリセリンおよび塩化ナトリウムであり、ｐＨ調節剤がＬ−アルギニンおよび水酸化ナトリウムである、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
18. 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、鼻腔内投与型スプレー点鼻製剤。
19. フルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む水性懸濁液を、カルボキシビニルポリマーを添加することによって懸濁性を安定化する方法。