CN112423763A - 糠酸氟替卡松鼻制剂组合物 - Google Patents

糠酸氟替卡松鼻制剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含糠酸氟替卡松和羧基乙烯基聚合物的药物组合物。

Description

糠酸氟替卡松鼻制剂组合物
技术领域
本发明涉及包括糠酸氟替卡松的均质组合物，以及制备该组合物的方法。本发明还可以用于治疗过敏性鼻炎。
背景技术
具有抗炎活性的皮质类固醇被广泛用于治疗炎性疾病，诸如皮炎、哮喘和鼻炎。糠酸氟替卡松是一种皮质类固醇，是一种局部使用用于减轻皮肤或气道的炎症的糖皮质激素，已在公开市场上以滴鼻剂的形式出售，用于治疗过敏性鼻炎(专利文献1)。
糠酸氟替卡松微溶于水。为了增加糠酸氟替卡松的水溶性以制备用于治疗过敏性鼻炎的滴鼻剂，可能有效的是添加用于增加溶解度的诸如乙醇的有机溶剂或添加剂。然而，考虑到对脆弱的鼻粘膜施用，难以在滴鼻剂中使用诸如乙醇的刺激性有机溶剂，或者选择对鼻粘膜刺激性很小的安全增溶剂是有限的。毕竟，糠酸氟替卡松滴鼻剂被研制成水性悬浮液，并且该水性悬浮液已经在公开市场上出售(AllermistTM鼻喷雾剂)。
当滴鼻剂被研制为水性悬浮液时，选择其中使用的悬浮剂是重要的。应考虑制剂的特性来进行选择。即，悬浮剂的选择可能极大地影响悬浮特性，诸如悬浮稳定性、再分散性、喷雾性能、在粘膜上保持性(粘度)和鼻粘膜刺激性，并且对滴鼻剂的功效或稳定性也具有不小的影响(专利文献2)。
毕竟，在上述商品Allermist鼻喷雾剂中，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(carmellose sodium)已经被用作悬浮剂。然而，制剂的悬浮分散性不一定稳定，因此制剂含有在使用前摇动瓶子的提示。悬浮液分散性不稳定的事实意味着影响药物制剂的稳定性或喷雾性能。并且，通过在使用前摇动制剂，制剂的粘度降低，并且这种低粘度使得难以将制剂长时间保持在鼻腔中。因此，对药物功效的不利影响已引起越来越多的关注。
现有技术
[专利文献1]WO 2002/012265
[专利文献2]JP 4838493 B
发明内容
(技术问题)
目的之一是开发一种为药物组合物，其是作为水性悬浮液的鼻喷雾制剂，包含水溶性差的糠酸氟替卡松，因为悬浮分散状态稳定，所以该药物组合物在使用前无需摇动，并且在喷雾施用后在鼻腔中具有良好的保持。
(问题的解决方案)
对上述问题进行了深入研究，发现糠酸氟替卡松可以通过添加通常用作粘性剂或增稠剂且不属于一般悬浮剂的羧基乙烯基聚合物而变成非常稳定的前所未有的悬浮分散状态。基于新发现，完成了本发明。
本发明可以提供以下实施方式。
(条目1)一种药物组合物，其包含糠酸氟替卡松和羧基乙烯基聚合物。
(条目2)根据条目1的药物组合物，其为水性悬浮液。
(条目3)根据条目1或2的药物组合物，其包含0.1％(重量/重量)至2％(重量/重量)的羧基乙烯基聚合物。
(条目4)根据条目1至3中任一项的药物组合物，其包含0.005％(重量/重量)至1％(重量/重量)的糠酸氟替卡松。
(条目5)根据条目1至4中任一项的药物组合物，还包含至少一种悬浮剂。
(条目6)根据条目5的药物组合物，其中悬浮剂包括聚山梨酯80。
(条目7)根据条目1至6中任一项的药物组合物，还包含至少一种防腐剂。
(条目8)根据条目7的药物组合物，其中防腐剂包括苯扎氯铵。
(条目9)根据条目7或8的药物组合物，其中防腐剂包括乙二胺四乙酸二钠。
(条目10)根据条目1至9中任一项的药物组合物，还包含至少一种张度剂。
(条目11)根据条目10的药物组合物，其中张度剂包括氯化钠和/或甘油。
(条目12)根据条目10或11的药物组合物，其包含0.1％(重量/重量)至10％(重量/重量)的张度剂。
(条目13)根据条目1至12中任一项的药物组合物，等渗的。
(条目14)根据条目1至13中任一项的药物组合物，其中pH为5至7。
(条目15)根据条目14的药物组合物，其中pH是用氢氧化钠和/或L-精氨酸调节的。
(条目16)根据条目2至15中任一项的药物组合物，其中水性悬浮液的液体粒径具有30μm至100μm的平均粒径。
(条目17)根据条目15或16的药物组合物，其中悬浮剂包括聚山梨酯80，防腐剂包括乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵，张度剂包括甘油和氯化钠，并且pH调节剂包括L-精氨酸和氢氧化钠。
(条目18)一种鼻内给药的鼻喷雾制剂，包含条目1至17中任一项的药物组合物。
(条目19)一种通过添加羧基乙烯基聚合物来稳定包含糠酸氟替卡松的水性悬浮液的悬浮性的方法。
(本发明的效果)
由于本发明的发现，作为水性悬浮液的包含糠酸氟替卡松的鼻喷雾制剂的悬浮性已得到很大程度的稳定，并且在使用前无需摇动。另外，由于不需要在使用前摇动，因此消除了由于摇动引起的粘度降低的问题。因此，期望在将药物施用于鼻腔中之后将其长时间保持在鼻腔中，并且提高药物效力以使其可持续和有效。
具体实施方式
糠酸氟替卡松是6α,9-二氟-17β-[(氟甲硫基)羰基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17α-基呋喃-2-羧酸酯的通用名，其化学结构如下所示，其已广泛用于过敏性鼻炎的治疗。本发明的制剂中糠酸氟替卡松的含量为0.005％(重量/重量)至1％(重量/重量)，优选为0.025至0.1％。
Figure BDA0002809702560000041
本文使用的羧基乙烯基聚合物应不受限制，只要其是在医学制剂中通常使用的即可。优选地，其是粘度通过添加外部剪切力来调节的羧基乙烯基聚合物。改性的羧基乙烯基聚合物的调节方法和效果在WO2007/123193中公开。例如，外部剪切力可以用提供剪切力的已知装置来添加，已知装置诸如高速回转型乳化装置、胶体磨型乳化装置、高压乳化装置、辊磨型乳化装置、超声波型乳化装置和膜型乳化装置。特别地，优选均质混合器型、梳齿型、间歇喷射流发生型、高速回转型乳化装置。羧基乙烯基聚合物的含量为0.1％(重量/重量)至2％(重量/重量)，优选0.25％至1.0％。
本文使用的悬浮剂包括，例如，聚山梨酯80、聚乙二醇40硬脂酸酯和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油60，优选聚山梨酯80。悬浮剂的含量为0.01％(重量/重量)至1％(重量/重量)，优选为0.025％至0.5％。
本文所用的防腐剂包括例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇和/或乙二胺四乙酸二钠，优选苯扎氯铵和/或乙二胺四乙酸二钠。每种防腐剂的含量为0.005％(重量/重量)至1％(重量/重量)，优选0.01％至0.02％。
优选地，本发明的水性悬浮液是等渗的或约等渗的。等渗性可以用诸如氯化钠、硼酸、甘油和/或葡萄糖的张度剂来调节。每种张度剂的含量为0.1％(重量/重量)至10％(重量/重量)，优选0.1％至1.0％。
本发明的水性悬浮液优选具有中等酸性至约中性的pH，更具体地讲具有5至7的pH。可以用氢氧化钠、氢氧化钾、L-精氨酸等调节pH，优选氢氧化钠和/或L-精氨酸。
本发明的喷雾水性悬浮液的液体粒径优选为30μm至100μm、更优选为40μm至80μm的平均粒径。
本发明的用于鼻内施用的鼻喷雾制剂涉及在普通的鼻喷雾容器中或在WO 2007/123193和WO 2007/123207中公开的高压释放无气型喷雾容器中的鼻喷雾制剂。
实施例
在下文中，基于实施例、参考例和稳定性试验来举例说明本发明，但不限于此。除非另有说明，否则以下准备的实施例和参考例的评价以及稳定性试验是根据《日本药典》进行的。
粘度测量的进行是根据日本药典/通用试验/粘度测定方法II旋转粘度计法2.1.3的圆锥-平板型旋转粘度计(20℃，每分钟2.5转)，详细介绍如下。
(测量方法)
将1.1mL的测试样品(测试制剂)装入预先设定为20℃的圆锥-平板型旋转粘度计(锥形板型)的样品杯中，同时注意不要放入气泡。使样品静置5分钟，然后经受剪切力3分钟。随后，根据以下条件测量样品的粘度。
(测量条件)
仪器：东机产业株式会社TVE-25型粘度计
测量范围：R(满量程扭矩1437.4μN·m)
剪切速率：9.575s-1(每分钟2.5转)
转子：1°34’×R24
液体粒径(平均液体粒径10μm至100μm(％))是通过将制备的制剂填充到具有55mg(＝50μL)可喷雾泵的鼻喷雾装置中、喷雾该制剂并根据以下条件用激光衍射/散射粒径分布分析仪对喷雾的液体颗粒进行分析而测得的。
(测量条件)
仪器：Malvern SprayTec
读取距离：30mm
喷雾角度：40°
挤出速度：100mm/s
实施例1
(生产方法)
成分 量(重量％)
糠酸氟替卡松 0.05
羧基乙烯基聚合物 0.56
L-精氨酸 0.98
聚山梨酯80 0.1
乙二胺四乙酸二钠水合物 0.05
苯扎氯铵 0.01
浓缩甘油 1.0
氯化钠 0.5
纯净水 适量(96.75)
总计 100.0
将羧基乙烯基聚合物分散、混合并溶于纯净水中。向该溶液中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠水合物和氯化钠在纯净水中的溶液，并搅拌混合物。将苯扎氯铵在纯净水中的溶液加入到混合物中，并将混合物搅拌。单独地，将糠酸氟替卡松用浓缩甘油润湿，然后向其中加入聚山梨酯80和纯净水。将混合物均匀分散以制备糠酸氟替卡松的均匀湿溶液。将糠酸氟替卡松的湿溶液加入到上述制备好的包含羧基乙烯基聚合物的溶液中，并搅拌混合物以得到均匀的鼻制剂。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
Figure BDA0002809702560000061
实施例2
(生产方法)
成分 量(重量％)
糠酸氟替卡松 0.0275
羧基乙烯基聚合物 0.52
L-精氨酸 0.91
聚山梨酯80 0.1
乙二胺四乙酸二钠水合物 0.05
苯扎氯铵 0.01
氯化钠 0.25
乙醇 1.0
纯净水 适量(97.1325)
总计 100.0
将L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠水合物和氯化钠在纯净水中的溶液加入真空混合器中，然后向其中加入苯扎氯铵和聚山梨酯80在纯净水中的溶液，并搅拌混合物。单独地，在搅拌下将羧基乙烯基聚合物溶解在纯净水中，并将该溶液添加到真空混合器中的混合物中。将混合物在真空混合器中搅拌。单独地，将糠酸氟替卡松用浓缩甘油润湿，然后向其中加入聚山梨酯80和纯净水。在润湿混合物后，将糠酸氟替卡松的湿溶液加入到上述制备好的搅拌的混合物中。将混合物在真空混合器中搅拌。此外，在搅拌下使混合物经受高速剪切力以将粘度调节至1250mPa·s。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
Figure BDA0002809702560000071
Figure BDA0002809702560000081
实施例3
(生产方法)
成分 量(重量％)
糠酸氟替卡松 0.0275
羧基乙烯基聚合物 0.53
L-精氨酸 0.95
聚山梨酯80 0.1
乙二胺四乙酸二钠水合物 0.05
苯扎氯铵 0.01
浓缩甘油 1.0
氯化钠 0.5
纯净水 适量(96.8325)
总计 100.0
将羧基乙烯基聚合物分散、混合并溶于纯净水中。向该溶液中加入L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠水合物和氯化钠在纯净水中的溶液，并搅拌混合物。将苯扎氯铵在纯净水中的溶液加入到该混合物中，并将混合物搅拌。单独地，将糠酸氟替卡松用浓缩甘油润湿，然后向其中加入聚山梨酯80和纯净水。将混合物充分润湿。将糠酸氟替卡松的湿混合物添加到上述制备好的包含羧基乙烯基聚合物的混合物中，并将所得混合物在真空混合器中搅拌。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
Figure BDA0002809702560000082
Figure BDA0002809702560000091
实施例4
(生产方法)
成分 量(重量％)
糠酸氟替卡松 0.05
羧基乙烯基聚合物 0.53
L-精氨酸 0.2
聚山梨酯80 0.1
乙二胺四乙酸二钠水合物 0.05
苯扎氯铵 0.01
氯化钠 0.035
浓缩甘油 0.875
乙醇 0.8
纯净水 适量(97.1325)
总计 100.0
将L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠水合物和氯化钠在纯净水中的溶液加入真空混合器中，然后向其中加入苯扎氯铵和聚山梨酯80在纯净水中的溶液，并搅拌混合物。单独地，在搅拌下将羧基乙烯基聚合物溶解在纯净水中，并将该溶液添加到真空混合器中的混合物中。将混合物在真空混合器中搅拌。单独地，将糠酸氟替卡松用浓缩甘油润湿，然后向其中加入聚山梨酯80和纯净水。润湿混合物后，将糠酸氟替卡松的湿溶液加入到上述制备好的搅拌的混合物中。将混合物在真空混合器中搅拌。此外，在搅拌下使混合物经受高速剪切力以将粘度调节至1000mPa·s。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
Figure BDA0002809702560000092
Figure BDA0002809702560000101
实施例5
(生产方法)
成分 量(重量％)
糠酸氟替卡松 0.05
羧基乙烯基聚合物 0.35
L-精氨酸 0.50
聚山梨酯80 0.025
乙二胺四乙酸二钠水合物 0.015
苯扎氯铵 0.01
氯化钠 0.035
浓缩甘油 0.875
乙醇 0.5
纯净水 适量(97.64)
总计 100.0
将L-精氨酸、乙二胺四乙酸二钠水合物和氯化钠在纯净水中的溶液加入真空混合器中，然后向其中加入苯扎氯铵和聚山梨酯80在纯净水中的溶液，并搅拌混合物。单独地，在搅拌下将羧基乙烯基聚合物溶解在纯净水中，并将该溶液添加到真空混合器中的混合物中。将混合物在真空混合器中搅拌。单独地，将糠酸氟替卡松用浓缩甘油润湿，然后向其中加入聚山梨酯80和纯净水。润湿混合物后，将糠酸氟替卡松的湿溶液加入上述制备好的搅拌的混合物中。将混合物在真空混合器中搅拌。此外，在搅拌下使混合物经受高速剪切力以将粘度调节至1000m Pa·s。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
Figure BDA0002809702560000111
参考例1(根据JP 4838493B的实施例1)
(生产方法)
Figure BDA0002809702560000112
将葡萄糖溶解在纯净水中以制备葡萄糖溶液，并向其添加乙二胺四乙酸二钠水合物并溶解。在搅拌下将Avicel RC591添加到该溶液中以制备水合悬浮液A。单独地，将聚山梨酯80溶解于50℃至60℃的纯净水中，并向其中加入糠酸氟替卡松以制备悬浮液B。将悬浮液A和悬浮液B混合并搅拌。向悬浮液混合物中加入苯扎氯铵在纯净水中的溶液，并将得到的混合物搅拌。向混合物中加入1N盐酸以将pH调节至6.0。如上表所示，向其中添加纯净水以调节总重量。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
外观 白色不透明悬浮液
pH 6.0
粘度(mPa·s) 38
克分子渗透压浓度(mOs/L) 278
平均液体粒径(μm) 67
液体粒径10μm至100μm(％) 84.4
参考例2至6
以相同的方式，使用下表中所示的每种悬浮剂来制备每个参考例。
Figure BDA0002809702560000121
*1至*5：每个指示的量是为了获得足够的粘度而添加的每种悬浮剂的量。
(评价结果)
所得的鼻制剂的评价结果如下所示。
Figure BDA0002809702560000122
Figure BDA0002809702560000131
稳定性试验1
使用实施例5、参考例1和市售产品Allermist 27.5μg 56计量鼻喷雾剂(以下称为“Allermist鼻喷雾剂”)，进行以下测试。
(测试方法)
充分搅拌测试样品(测试制剂)，然后从测试样品中以均质状态取出测试样品。通过高效液相色谱法测定测试样品中糠酸氟替卡松的含量，以得到均质状态下的每个初始含量(含量A)。
然后，将12g均质状态的各测试样品放入13.5mL的玻璃螺旋盖瓶中，再次充分摇动至均质状态。瓶装的测试样品在环境温度下放置24小时或一周。单独地，将新鲜制备的测试样品离心(5000rpm，10分钟)。
在将样品放入螺旋盖瓶中并摇动之前、之后，静置24小时和一周后，以及将样品离心后，评估每种状态下样品的糠酸氟替卡松的外观和含量。在确定含量时，将每个测试样品分成上层(3g)、中层(4g)和剩余的下层(3g)。称取上层和下层各2g作为测试样品，并通过高效液相色谱法测定糠酸氟替卡松各自含量(含量B)。根据可以通过下式给出的悬浮稳定性比率来评估悬浮液稳定性。
悬浮稳定性比率(％)＝(含量B)/(含量A)x 100
(测试结果)
外观的变化
Figure BDA0002809702560000132
Figure BDA0002809702560000141
悬浮稳定性
Figure BDA0002809702560000142
稳定性测试2
使用实施例4和参考例2至6，进行了与稳定性试验1相同的试验，其中测定频率高于稳定性试验1的测定频率。结果如下所示。
外观的变化
Figure BDA0002809702560000143
Figure BDA0002809702560000151
Figure BDA0002809702560000161
悬浮液稳定性
Figure BDA0002809702560000171

Claims (19)

1.一种药物组合物，其包含糠酸氟替卡松和羧基乙烯基聚合物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是水性悬浮液。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.1％(重量/重量)至2％(重量/重量)的羧基乙烯基聚合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.005％(重量/重量)至1％(重量/重量)的糠酸氟替卡松。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含至少一种悬浮剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述悬浮剂包括聚山梨酯80。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含至少一种防腐剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述防腐剂包括苯扎氯铵。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中，所述防腐剂包括乙二胺四乙酸二钠。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含至少一种张度剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述张度剂包括氯化钠和/或甘油。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.1％(重量/重量)至10％(重量/重量)的张度剂。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是等渗的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中，pH为5至7。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述pH是用氢氧化钠和/或L-精氨酸调节的。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的药物组合物，其中，所述水性悬浮液的液体粒径具有30μm至100μm的平均粒径。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中，悬浮剂包括聚山梨酯80，防腐剂包括乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵，张度剂包括甘油和氯化钠，并且pH调节剂包括L-精氨酸和氢氧化钠。
18.一种用于鼻内给药的鼻喷雾制剂，其包括根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物。
19.一种通过添加羧基乙烯基聚合物来稳定包含糠酸氟替卡松的水性悬浮液的悬浮性的方法。
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