WO2021112242A1 - ステロイド化合物およびオロパタジンを含有する医薬組成物 - Google Patents

ステロイド化合物およびオロパタジンを含有する医薬組成物 Download PDF

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steroid compound
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泰造 上下
隆 宮崎
力 田中
福市 大澤
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東興薬品工業株式会社
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a uniform composition containing a steroid compound and olopatadine, in which the steroid compound is stably present in a suspended state and olopatadine is in a dissolved state, and a method for producing the same.
  • the present invention can also be used for the treatment of allergic rhinitis.
  • Steroid compounds with anti-inflammatory activity are widely used in the treatment of inflammatory diseases such as dermatitis, asthma and rhinitis.
  • beclomethasone propionate, fluticasone propionate, mometasone furancarboxylic acid ester and fluticasone furancarboxylic acid ester which are a type of steroid compound, are glucocorticoids used topically to reduce skin or airway inflammation. It is a steroid compound and is already commercially available as a nasal spray for allergic rhinitis (Patent Document 1).
  • steroid compounds are extremely sparingly soluble in water, and when prepared as nasal drops for the treatment of allergic rhinitis, they are irritating considering that they are administered to the delicate nasal mucosa. It is difficult to contain a large amount of organic solvent for the purpose of dissolving olopatadine, and even if other solubilizers are considered, there are certain restrictions on the selection of safe solubilizers with less mucosal irritation.
  • some nasal drops have been developed as an aqueous suspension in a weakly acidic region of pH 4.5 to 6.5 and are already on the market.
  • olopatadine has already been used as an antihistamine for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis
  • Patent Documents 2 and 3 disclose nasal drops of its hydrochloride, specifically.
  • Allergic or inflammatory disorders of the nose Disclosed are inventions relating to topical formulations used to treat and / or prevent.
  • PATANASE registered trademark
  • olopatadine hydrochloride nasal solution 0.6% is currently the only olopatadine nasal drop product commercially available for nasal use.
  • olopatazine hydrochloride equivalent to 0.6% olopatazine, 0.01% benzalconium chloride, and non-specific amounts of sodium dibasic phosphate, sodium edetate hydrate, sodium chloride.
  • Hydrochloric acid and / or sodium hydroxide for pH regulation
  • purified water but the pH is regulated to about 3.7, which is quite irritating to the intranasal mucosa.
  • PATANASE registered trademark
  • PATANOL registered trademark
  • the present invention prepares a nasal drop composition as a mixture of olopatadine and a steroid compound, and has a physiologically mild and suitable pH of 4.0 to 7.0, preferably 4.5 to 6.5, more preferably.
  • aqueous spray nasal drops in which steroid compounds are present in a stable suspension and olopatadine in a dissolved state even at higher concentrations in the 5.0-6.0 range. The purpose is.
  • carboxyvinyl which is not a usual dissolving agent or solubilizing agent, and is not a suspending agent, is added to a nasal drop composition containing a steroid compound and olopatadine.
  • carboxyvinyl which is not a usual dissolving agent or solubilizing agent, and is not a suspending agent.
  • Item 5 The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3, which is adjusted to 5.5, more preferably 5.0 to 6.0).
  • Olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is olopatadine hydrochloride, the concentration of olopatadine hydrochloride is 0.2% (weight / weight) or more, and olopatadine is present in a dissolved state in the composition.
  • Item 8 The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4.
  • Item 6 The medicament according to any one of Items 1 to 5, wherein the steroid compound has a concentration of 0.005 to 1% (weight / weight), and the steroid compound is present in a stable dispersed state in the composition. Composition.
  • Item 7 The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 6, wherein the steroid compound is any one of beclomethasone propionate, fluticasone propionate, mometasone furancarboxylic acid ester, or fluticasone furancarboxylic acid ester. Stuff.
  • Item 13 The pharmaceutical composition according to Item 12, wherein the suspending agent contains polysorbate 80.
  • Item 17 The pharmaceutical composition according to Item 16, wherein the stabilizer comprises sodium edetate hydrate.
  • Item 19 The pharmaceutical composition according to Item 18, wherein the tonicity agent comprises sodium chloride and / or glycerin.
  • Item 20 The pharmaceutical composition according to Item 18 or 19, wherein the tonicity agent is present at a concentration of 0.1 to 10% (weight / weight).
  • Item 22 The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 21, which has a viscosity of 250 to 2500 mPa ⁇ s (preferably 500 to 1500 mPa ⁇ s).
  • the pH regulator is sodium hydroxide
  • the neutralizer is L-arginine
  • the suspending agent is polysorbate 80
  • the preservative is benzalkonium chloride
  • the stabilizer is sodium edetate hydrate.
  • the pharmaceutical composition according to any one of Items 21 to 23, wherein the tonicity agent is glycerin and sodium chloride.
  • Item 25 The pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 24, wherein the pharmaceutical composition is an aqueous solution for nasal drops.
  • a method of dissolving olopatadine in the pH range of 5.0 to 6.0 by adding a carboxyvinyl polymer and an aqueous suspension containing a fluticasone furancarboxylic acid ester are prepared using a method of stabilizing suspension at the same time.
  • olopatadine is dissolved in a spray-type nasal spray as an aqueous suspension containing olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a steroid compound, and the suspension of the steroid compound is extremely stabilized. , No need to shake before use.
  • the pH of the drug is adjusted to 5.0 to 6.0, which is more physiologically acceptable as a nasal spray, and after the drug is sprayed into the nasal cavity, it becomes easier to stay in the nasal cavity, which is long-lasting and effective in terms of drug efficacy. Improvement can be expected.
  • the steroid compound is not particularly limited as long as it is a steroid compound having an anti-inflammatory effect, and examples thereof include beclomethasone propionate, fluticasone propionate, mometasone furancarboxylic acid ester, and fluticasone furancarboxylic acid ester, and fluticasone furan.
  • a carboxylic acid ester is preferred.
  • Fluticasone furancarboxylic acid ester is furan-2-carboxylic acid 6 ⁇ , 9-difluoro-17 ⁇ -[(fluoromethylsulfanyl) carbonyl] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene- It is a 17 ⁇ -yl ester, has the following structure, and is widely used for the treatment of allergic rhinitis.
  • the concentration of the steroid compound contained in the formulation of the present invention is 0.005 to 1% (weight / weight), preferably 0.01 to 0.1%.
  • Olopatadine is the formula: It is a compound having the above structure and has already been used as an antihistamine for the treatment of allergic rhinitis and allergic conjunctivitis.
  • olopatadine a composition for nasal drops is prepared using olopatadine or a salt thereof at the time of preparation, and olopatadine hydrochloride is preferably used.
  • concentration of olopatadine contained in the formulation of the present invention is 0.2% (weight / weight) or more, preferably 0.4 to 0.8% (weight / weight), more preferably 0.4 as olopatadine hydrochloride. ⁇ 0.7% (weight / weight).
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is not particularly limited as long as it does not have an adverse effect such as toxicity when used in humans and animals, and the acid addition salt includes hydrochloride, citrate, succinic acid, etc. Hydrobromide, ascorbate, flotaide, sulfate, acetate, valerate, oleate, palmitate, laurate, stearate, bicarbonate, borate, benzoic acid
  • Examples include salts, lactic acid, phosphates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, oxalates, maleic acid, fumaric acid, tartrates, glucoheptonic acid, lactobionates and lauryl sulfates.
  • the salt of the above include alkali metal salts such as sodium and potassium, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium.
  • composition of the present invention can be formulated, for example, for oral administration, parenteral administration or topical administration, particularly for topical administration.
  • Topical administration as used herein includes administration by application, insufflation and inhalation.
  • formulations for topical administration include ointments, lotions, creams, gels, sprays, aerosols, suppositories, eye drops, ear drops, nasal drops, intranasal spray formulations and the like.
  • a nasal drop composition for local administration into the nasal cavity there are a nasal drop agent, an intranasal administration type spray preparation, and the like.
  • the "composition for nasal drops” is an aqueous solution for nasal drops and is in a suspended state.
  • the carboxyvinyl polymer is not particularly limited as long as it is used in a normal preparation.
  • the carboxyvinyl polymer is preferably one in which a shearing force is applied from the outside to adjust the viscosity, and the method and effect thereof are described in WO 2007/123193.
  • a known shearing force such as a high-speed rotary emulsifying device, a colloid mill type emulsifying device, a high-pressure emulsifying device, a roll mill type emulsifying device, an ultrasonic emulsifying device, and a membrane emulsifying device. it can.
  • a homomixer type, a comb tooth type, and an intermittent jet flow generating type high-speed rotary emulsifying device are preferable.
  • the concentration of the carboxyvinyl polymer is 0.1 to 2% (weight / weight), preferably 0.25 to 1.0%.
  • suspending agent used in the present invention examples include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, and / or polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polysorbate 80 is preferable.
  • concentration of the suspending agent is 0.01 to 1% (weight / weight), preferably 0.025 to 0.5%.
  • Examples of the preservative used in the present invention include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and chlorobutanol, and benzalkonium chloride is preferable.
  • the concentration of the preservative is 0.005 to 1% (weight / weight), preferably 0.01 to 0.1%, respectively.
  • the stabilizer used in the present invention examples include sodium edetate hydrate.
  • the concentration of the stabilizer is 0.005 to 1% (weight / weight), preferably 0.01 to 0.1%, respectively.
  • the aqueous nasal drop composition of the present invention is preferably isotonic or near isotonic.
  • Isotonic agents such as sodium chloride, boric acid, glycerin and / or glucose are used to adjust the isotonicity.
  • concentration of the tonicity agent is 0.1 to 10% (weight / weight), preferably 0.1 to 1.0%, respectively.
  • the pH of the aqueous nasal drops composition of the present invention needs to be adjusted to 4.0 to 7.0 (preferably 4.5 to 6.5, more preferably 5.0 to 6.0).
  • 4.0 to 7.0 preferably 4.5 to 6.5, more preferably 5.0 to 6.0.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrochloric acid or the like is used as the pH adjusting agent, and sodium hydroxide is preferably used.
  • the pH of the present invention is adjusted by using L-arginine as a neutralizing agent.
  • the viscosity of the aqueous nasal drop composition of the present invention is usually 250 to 2500 mPa ⁇ s, preferably 500 to 1500 mPa ⁇ s.
  • the "dissolved state” means a state in which the target pharmaceutical component is completely dissolved
  • the “dispersed state” means a state in which the target pharmaceutical component does not precipitate crystals and is uniformly suspended.
  • the droplet diameter of the aqueous nasal drop composition of the present invention refers to the particle diameter of the droplet when sprayed, and the average droplet diameter thereof is preferably 30 to 100 ⁇ m, more preferably 40 to 80 ⁇ m. is there.
  • Form nasal drops refers to those for spraying into the nasal cavity with a device such as a spray type, and "composition for nasal drops” means a liquid preparation for spraying into the nasal cavity for administration.
  • composition for nasal drops means a liquid preparation for spraying into the nasal cavity for administration.
  • the viscosity was measured by the Japanese Pharmacopoeia, general test method, viscosity measurement method, rotational viscometer method, and the details of the measurement method are as follows.
  • ⁇ Measuring method Place 1.1 mL of the test sample (test product) in a sample cup of a cone-plate type rotational viscometer (cone plate type) set at 20 ° C in advance so as not to contain air bubbles, and leave it for 5 minutes, and then the following conditions. The viscosity value when the shearing force was applied for 3 minutes was measured.
  • ⁇ Measurement condition Equipment used: Toki Sangyo Co., Ltd.
  • the droplet particle size (average droplet diameter, 10 to 100 ⁇ m (%)) was measured using a laser diffraction type particle size distribution measuring device. ⁇ Measurement condition ⁇ Equipment used: Malvern Spray Tech Reading distance: 30 mm Injection angle: 40 ° Extrusion speed: 100 mm / s
  • Example 1 (Prescription) (Production method) After dissolving L-arginine, sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride in purified water, the mixed solution is put into a vacuum stirrer, and benzalconium chloride and half the amount of polysorbate 80 are further added to purified water. The dissolved solution was added, and the mixture was mixed and stirred. A solution prepared by mixing and dissolving a carboxyvinyl polymer in purified water was added thereto. They were mixed and stirred in a vacuum stirrer.
  • fluticazone furancarboxylic acid ester was moistened with concentrated glycerin, the other half of polysorbate 80 and purified water were added thereto, and the mixture was sufficiently stirred, poured into the above stirring mixture, and mixed and stirred in a vacuum stirring device. .. If necessary, the pH was adjusted to 5.5 with a sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid, and then shearing was added at a higher speed, and the mixture was mixed and stirred until the viscosity became 1000 mPa ⁇ s to obtain a uniform nasal drop composition.
  • Example 2 (prescription) (Production method) After dissolving L-arginine, sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride in purified water, the mixed solution is put into a vacuum stirrer, and benzalconium chloride and half the amount of polysorbate 80 are further added to purified water. The dissolved solution was added, and the mixture was mixed and stirred. A solution prepared by mixing and dissolving a carboxyvinyl polymer in purified water was added thereto. They were mixed and stirred in a vacuum stirrer.
  • fluticazone furancarboxylic acid ester was moistened with concentrated glycerin, the other half of polysorbate 80 and purified water were added thereto, and the mixture was sufficiently stirred, poured into the above stirring mixture, and mixed and stirred in a vacuum stirring device. .. If necessary, the pH was adjusted to 5.5 with a sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid, and then shearing was added at a higher speed, and the mixture was mixed and stirred until the viscosity became 1250 mPa ⁇ s to obtain a uniform nasal drop composition.
  • Example 3 (Prescription) (Production method) After dissolving L-arginine, sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride in purified water, the mixed solution is put into a vacuum stirrer, and benzalconium chloride and half the amount of polysorbate 80 are further added to purified water. The dissolved solution was added, and the mixture was mixed and stirred. A solution prepared by mixing and dissolving a carboxyvinyl polymer in purified water was added thereto. They were mixed and stirred in a vacuum stirrer.
  • fluticazone furancarboxylic acid ester was moistened with concentrated glycerin, the other half of polysorbate 80 and purified water were added thereto, and the mixture was sufficiently stirred, poured into the above stirring mixture, and mixed and stirred in a vacuum stirring device. .. If necessary, adjust the pH to 5.5 with sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid, add shear at a higher speed, mix and stir until the viscosity reaches 1000 mPa ⁇ s, and finally add ethanol, mix and stir to make it uniform.
  • the nasal drop composition was prepared.
  • Example 4 (Prescription) (Production method) After dissolving L-arginine, sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride in purified water, the mixed solution is put into a vacuum stirrer, and benzalconium chloride and half the amount of polysorbate 80 are further added to purified water. The dissolved solution was added, and the mixture was mixed and stirred. A solution prepared by mixing and dissolving a carboxyvinyl polymer in purified water was added thereto. They were mixed and stirred in a vacuum stirrer.
  • bechrometazone propionate was moistened with concentrated glycerin, the other half of polysorbate 80 and purified water were added thereto, and the mixture was sufficiently stirred, poured into the above stirring mixture, and mixed and stirred in a vacuum stirring device. If necessary, the pH was adjusted to pH 6.0 with a sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid, and then shearing was added at a higher speed to mix and stir until the viscosity became 1500 mPa ⁇ s to obtain a uniform nasal drop composition.
  • Example 5 (Prescription) (Production method) After dissolving L-arginine, sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride in purified water, the mixed solution is put into a vacuum stirrer, and benzalconium chloride and half the amount of polysorbate 80 are further added to purified water. The dissolved solution was added, and the mixture was mixed and stirred. A solution prepared by mixing and dissolving a carboxyvinyl polymer in purified water was added thereto. They were mixed and stirred in a vacuum stirrer.
  • fluticazone furancarboxylic acid ester was moistened with concentrated glycerin, the other half of polysorbate 80 and purified water were added thereto, and the mixture was sufficiently stirred, poured into the above stirring mixture, and mixed and stirred in a vacuum stirring device. .. If necessary, adjust the pH to 5.0 with sodium hydroxide solution or dilute hydrochloric acid, add shear at a higher speed, mix and stir until the viscosity reaches 1000 mPa ⁇ s, and finally add ethanol, mix and stir to make it uniform. The composition was nasal drops.
  • Example 6 (Prescription) (Production method) After dissolving L-arginine, sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride in purified water, the mixed solution is put into a vacuum stirrer, and benzalconium chloride and half the amount of polysorbate 80 are further added to purified water. The dissolved solution was added, and the mixture was mixed and stirred. A solution prepared by mixing and dissolving a carboxyvinyl polymer in purified water was added thereto. They were mixed and stirred in a vacuum stirrer.
  • Comparative Example 1 [Example 1 described in Japanese Patent No. 4838493] (Prescription) * : Mixture of crystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose (manufacturing method) Glucose was dissolved in purified water to prepare a glucose solution, and sodium edetate hydrate was dissolved therein, and then Avicel RC591 was added with stirring and hydrated to obtain suspension A. Separately, polysorbate 80 was dissolved in purified water at 50 to 60 ° C. to moisten the fluticasone furancarboxylic acid ester, and the other half of the polysorbate 80 and purified water were added thereto to prepare suspension B. Suspension A and suspension B were combined and stirred. Benzalkonium chloride dissolved in purified water was added thereto, and the mixture was stirred. After adjusting the pH to 6.0 with 1N hydrochloric acid, purified water was added to correct the weight.
  • Comparative Example 2 [Additional combination of olopatadine hydrochloride to Example 1 described in Japanese Patent No. 4838493] (Prescription) * : Mixture of crystalline cellulose and sodium carboxymethyl cellulose (manufacturing method) Glucose was dissolved in purified water to prepare a glucose solution, and sodium edetate hydrate and olopatadine hydrochloride were dissolved therein, and then Avicel RC591 was added with stirring to hydrate the suspension A. Separately, polysorbate 80 was dissolved in purified water at 50 to 60 ° C. to moisten the fluticasone furancarboxylic acid ester, and the other half of the polysorbate 80 and purified water were added thereto to prepare suspension B. Suspension A and suspension B were combined and stirred, to which benzalkonium chloride dissolved in purified water was added and stirred. After adjusting the pH to 6.0 with 1N hydrochloric acid, purified water was added to correct the weight.
  • Comparative Example 3 [Example 1 described in Japanese Patent No. 5149308] (Prescription) (Production method) Disodium hydrogen phosphate (anhydrous), sodium chloride, sodium edetate hydrate, benzalconium chloride and olopatadine hydrochloride were added with stirring of purified water. An appropriate amount of dilute hydrochloric acid was added for each appropriate time for dissolution of each component. After adding purified water, measuring the pH and adjusting to 3.7 with hydrochloric acid and sodium hydroxide as needed. Purified water was added to correct the weight.
  • ⁇ No crystals other than steroids were confirmed, no precipitated crystals, and it was judged that olopatadine was dissolved.
  • ⁇ In addition to steroids, precipitated crystals of 50 ⁇ m or more were confirmed, and it was determined that olopatadine was precipitated.
  • Example 7 Comparative Example 4, Comparative Example 5, and Comparative Example 6.
  • Test preparation Each test sample (test preparation) is sufficiently mixed and stirred, and the content of fluticasone furancarboxylic acid ester in each test sample is measured by high performance liquid chromatography while maintaining a uniform state, and the initial uniform state is completed (the initial uniform state is completed). Quantitative result A).
  • 12 g of each test sample in a uniform state is filled in a 13.5 mL glass screw tube and shaken well again to obtain a uniform state. Separately, the test sample is centrifuged (5000 rpm, 10 minutes).
  • olopatadine is stable as a pharmaceutical composition containing a steroid compound and an olopatadine free base or a pharmaceutically acceptable salt of an equivalent amount of olopatadine as a mixture at a physiologically acceptable pH, particularly as a nasal drop composition. Since it is dissolved and highly viscous, the suspension of the steroid compound is extremely stabilized, and it is no longer necessary to shake it before use. In addition, after the drug is sprayed into the nasal cavity, it becomes easier to stay in the nasal cavity, and continuous and effective improvement in terms of drug efficacy can be expected.

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Abstract

本発明は、ステロイド化合物とオロパタジンを含有する組成物であって、ステロイド化合物が懸濁状態、オロパタジンが溶解状態で安定に存在する均一な組成物ならびにその製造方法に関する。

Description

ステロイド化合物およびオロパタジンを含有する医薬組成物
　本発明は、ステロイド化合物とオロパタジンを含有する組成物であって、ステロイド化合物が懸濁状態、オロパタジンが溶解状態で安定に存在する均一な組成物ならびにその製造方法に関する。本発明はまた、アレルギー性鼻炎の治療のために使用しうる。
　抗炎症作用を有するステロイド化合物は、炎症性疾患、例えば皮膚炎、喘息および鼻炎の治療に広く使用される。例えば、ステロイド化合物の一種であるベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステルおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、皮膚または気道の炎症を低減するために局所的に使用されるグルココルチコイドステロイド化合物であり、既にアレルギー性鼻炎の点鼻薬として市販されている（特許文献１）。
　これらのステロイド化合物は、水に極めて難溶性であり、アレルギー性鼻炎治療用の点鼻液として調製しようとする場合、デリケートな鼻粘膜への投与であることを考慮すれば、刺激性の点からオロパタジンを溶解する目的で有機溶剤を多量に含有させることは難しく、また他の溶解補助剤を検討するとしても、粘膜刺激性の少ない安全な溶解補助剤の選択には一定の制限があり、結局のところ、点鼻薬としてはｐＨ４．５～６．５の弱酸性領域で水性懸濁液として開発され、既に市販されているものもある。
　しかしながら、安定な懸濁液とするにも課題が多く、懸濁化剤として広く用いられる結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）を用いても、その懸濁分散性は必ずしも安定でなく、使用前に振とうすることが注意喚起されているのが一般的である。
　一方、オロパタジンは抗ヒスタミン薬としてアレルギー性鼻炎やアレルギー性結膜炎の治療に既に用いられており、特許文献２および特許文献３にはその塩酸塩の点鼻液が開示されており、具体的にはオロパタジン遊離塩基として０．５４～０．６２％（ｗ／ｖ）含有し、ｐＨ３．６～３．８に調節していることを特徴としたオロパタジンの製剤で、鼻のアレルギー性または炎症性障害を治療および／または予防するために使用される局所製剤に関する発明が開示されている。
　特許文献２に基づいた製品として、ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）（オロパタジン塩酸塩鼻科用溶液）０．６％は、現在唯一鼻科用として市販されているオロパタジン点鼻製品である。そのラベル情報によれば、オロパタジン０．６％に相当するオロパタジン塩酸塩、ベンザルコニウム塩化物０．０１％、ならびに非特定量の二塩基性リン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、塩酸および／または水酸化ナトリウム（ｐＨ調節のため）および精製水を含有しているが、ｐＨは約３．７と鼻腔内粘膜にはかなり刺激的なｐＨに調節されている。
　また、ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）と同様の組成内容で、ｐＨを約７に調節した眼科用溶液の製品もＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）として市販されているが、その濃度はオロパタジンが中性付近では難溶なことから、オロパタジン遊離塩基に換算して０．１％とかなり低い値となっている。
　オロパタジンの難溶性については、特許文献２で詳細に検討されており、２種の「オロパタジンのｐＨ－可溶性プロファイルを示す図」が示され、ｐＨが５を超えた場合、オロパタジン遊離塩基に換算して０．２％以上に相当するオロパタジンは溶解しないことが示されている。
　よって、ステロイド化合物とオロパタジンを合剤として製剤化して点鼻用組成物を調製するとしても、それぞれの成分において、溶解性や懸濁性に課題があり、生理的に最適なｐＨで、最適な濃度で、且つ溶解性や懸濁性に満足のいくものを得ることは困難であった。
特許第４８３８４９３号 特許第５１４９３０８号 特許第６２０３９６７号
　本発明は、オロパタジンとステロイド化合物の合剤として点鼻液組成物を作成するにあたり、生理的に低刺激で好適なｐＨ４．０～７．０、好ましくは４．５～６．５、さらに好ましくは５．０～６．０の領域において、ステロイド化合物は安定な懸濁状態、オロパタジンは高めの濃度であっても溶解状態で存在する医薬組成物、特に水性噴霧型点鼻組成物を開発することを目的とする。
　本発明者らは上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、ステロイド化合物およびオロパタジンを有する点鼻組成物に、通常の溶解剤や溶解補助剤でなく、また懸濁化剤でない、カルボキシビニルポリマーを含有させることによって、ｐＨ５．０～６．０の範囲であっても、ステロイド化合物はこれまでにない非常に安定した懸濁分散状態であり、オロパタジンがこれまでにない安定な溶解状態を高濃度で維持できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明の態様は、以下に示すとおりである。
［項１］ステロイド化合物とオロパタジン又はその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物。
［項２］ステロイド化合物とオロパタジン塩酸塩とを含む項１に記載の医薬組成物。
［項３］粘稠剤としてカルボキシビニルポリマーを含む、項１または項２に記載の医薬組成物。
［項４］ステロイド化合物、オロパタジンまたはその薬学的に許容できる塩、およびカルボキシビニルポリマーを含む組成物であって、その組成物のｐＨが４．０～７．０（好ましくは４．５～６．５、更に好ましくは５．０～６．０）に調節されている項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項５］オロパタジンまたはその薬学的に許容できる塩がオロパタジン塩酸塩であり、オロパタジン塩酸塩として０．２％（重量／重量）以上の濃度であり、オロパタジンが組成物中溶解状態で存在する、項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項６］ステロイド化合物が０．００５～１％（重量／重量）の濃度であり、ステロイド化合物が組成物中安定な分散状態で存在する、項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項７］ステロイド化合物がベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、またはフルチカゾンフランカルボン酸エステルのいずれかである、項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項８］ステロイド化合物がフルチカゾンフランカルボン酸エステルである項７の医薬組成物。
［項９］カルボキシビニルポリマーが０．１～２％（重量／重量）の濃度で存在する、項１～８いずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１０］ｐＨを調整するために、ｐＨ調節剤として、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を用いる、項４～９いずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１１］ｐＨを調整するために、中和剤として、Ｌ－アルギニンを用いる、項４～１０いずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１２］更に１種以上の懸濁剤を含む、項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１３］懸濁剤がポリソルベート８０を含む、項１２に記載の医薬組成物。
［項１４］更に１種以上の防腐剤を含む、項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１５］防腐剤がベンザルコニウム塩化物を含む、項１４の医薬組成物。
［項１６］更に１種以上の安定化剤を含む、項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１７］安定化剤がエデト酸ナトリウム水和物を含む、項１６に記載の医薬組成物。
［項１８］更に１種以上の等張化剤を含む、項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項１９］等張化剤が塩化ナトリウムおよび／またはグリセリンを含む、項１８に記載の医薬組成物。
［項２０］等張化剤が、０．１～１０％（重量／重量）の濃度で存在する、項１８または１９に記載の医薬組成物。
［項２１］等張であることを特徴とする、項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項２２］粘度が２５０～２５００ｍＰａ・ｓ（好ましくは５００～１５００ｍＰａ・ｓ）である、項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項２３］噴霧した際、液滴径が３０～１００μｍの平均液滴径を有する、項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項２４］
　ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムであり、中和剤がＬ－アルギニンであり、懸濁剤がポリソルベート８０であり、防腐剤がベンザルコニウム塩化物であり、安定化剤がエデト酸ナトリウム水和物であり、等張化剤がグリセリンおよび塩化ナトリウムである項２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項２５］医薬組成物が点鼻用水性液剤である、項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項２６］
　項１～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、鼻腔内投与型スプレー用製剤。
［項２７］
　カルボキシビニルポリマーを添加することによってオロパタジンをｐＨ５．０～６．０の範囲で溶解する方法とフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む水性懸濁液を、懸濁性を安定化する方法を同時に用いて調製した医薬組成物。
　本発明により、オロパタジンまたはその薬学的に許容できる塩、およびステロイド化合物を含有する水性懸濁剤としての噴霧型点鼻薬において、オロパタジンが溶解しており、ステロイド化合物の懸濁性が極めて安定化され、使用前に振とうする必要がない。また、点鼻薬としてより生理的に許容しやすいｐＨ５．０～６．０に調節された、薬剤が鼻腔内に噴霧投与後、鼻腔内に留まりやすくなり、薬効の点でも持続的で効果的な改善が期待できる。
　ステロイド化合物としては、抗炎症作用を有するステロイド化合物であれば特に制限されないが、例えば、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステルおよびフルチカゾンフランカルボン酸エステルが挙げられ、フルチカゾンフランカルボン酸エステルが好ましい。フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、フラン－２－カルボン酸６α，９－ジフルオロ－１７β－［（フルオロメチルスルファニル）カルボニル］－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソアンドロスタ－１，４－ジエン－１７α－イルエステルであり、下記の構造を有し、アレルギー性鼻炎の治療に広く用いられている。本発明の製剤中に含まれるステロイド化合物の濃度は、０．００５～１％（重量／重量）の濃度で、好ましくは０．０１～０．１％の濃度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　オロパタジンは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 の構造を有する化合物であり、抗ヒスタミン薬として、アレルギー性鼻炎やアレルギー性結膜炎の治療に既に用いられている。
　オロパタジンとしては、調製時オロパタジンまたはその塩を用いて点鼻用組成物が調製されるが、好ましくはオロパタジン塩酸塩が用いられる。本発明の製剤中に含まれるオロパタジンの濃度は、オロパタジン塩酸塩として０．２％（重量／重量）以上、好ましくは０．４～０．８％（重量／重量）、より好ましくは０．４～０．７％（重量／重量）である。
　「薬学的に許容される塩」とは、ヒトや動物に使用するに際し、毒性等悪影響を与えなければ特に制限されることなく、酸付加塩としては、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸、臭化水素酸塩、アスコルビン酸塩、フロ酸塩、硫酸塩、酢酸塩、吉草酸エステル、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ラウリン酸塩、ステアリン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸、フマル酸、酒石酸塩、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、例えば経口投与、非経口投与または局所投与に、特には局所投与用に製剤化することができる。
　本明細書で使用される局所投与には、塗布、送気および吸入などによる投与がある。局所投与用の製剤の例には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、噴霧剤、エアゾール剤、坐剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、鼻腔内投与型スプレー製剤などがある。
　特に、鼻腔内への局所投与用の点鼻用組成物として、点鼻剤、鼻腔内投与型スプレー用製剤などがある。ここで「点鼻用組成物」は、点鼻用水性液剤であり、懸濁状態を呈している。
　カルボキシビニルポリマーは、通常製剤で用いられるものであれば特に制限はない。好ましくは、カルボキシビニルポリマーは外部からせん断力を与えて粘度を調整したものがよく、その方法、効果についてはＷＯ ２００７／１２３１９３に記載されている。具体的には、高速回転型乳化装置、コロイドミル型乳化装置、高圧乳化装置、ロールミル型乳化装置、超音波式乳化装置、膜式乳化装置のような公知のせん断力を与える装置を用いることができる。特にホモミキサー型、櫛歯型および断続ジェット流発生型の高速回転型乳化装置が好ましい。カルボキシビニルポリマーの濃度は、０．１～２％（重量／重量）で、好ましくは０．２５～１．０％である。
　本発明で用いる懸濁剤には、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、および／またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられ、好ましくはポリソルベート８０である。ここで懸濁剤の濃度は、０．０１～１％（重量／重量）で、好ましくは０．０２５～０．５％である。
　本発明で用いる防腐剤には、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、クロロブタノールが挙げられ、好ましくはベンザルコニウム塩化物である。ここで防腐剤の濃度は、各々０．００５～１％（重量／重量）で、好ましくは０．０１～０．１％である。
　本発明で用いる安定化剤には、エデト酸ナトリウム水和物が挙げられる。ここで安定化剤の濃度は、各々０．００５～１％（重量／重量）で、好ましくは０．０１～０．１％である。
　本発明の水性点鼻用組成物は、等張、等張付近であることが望ましい。等張の調整には、塩化ナトリウム、ホウ酸、グリセリンおよび／またはブドウ糖のような等張化剤が用いられる。ここで等張化剤の濃度は、各々０．１～１０％（重量／重量）で、好ましくは０．１～１．０％である。
　本発明の水性点鼻用組成物のｐＨは、４．０～７．０（好ましくは４．５～６．５、更に好ましくは５．０～６．０）に調整することが必要であり、ｐＨの調整には、ｐＨ調節剤として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸などが用いられ、好ましくは、水酸化ナトリウムを用いて行う。
　本発明のｐＨの調整にはさらに、中和剤としてＬ－アルギニンを用いて行う。
　本発明の水性点鼻組成物の粘度は、通常２５０～２５００ｍＰａ・ｓ、好ましくは５００～１５００ｍＰａ・ｓである。
　本発明において「溶解状態」とは対象となる医薬成分が完全に溶解している状態をいい、「分散状態」とは対象となる医薬成分が結晶を析出せず、均一に懸濁している状態をいう。
　本発明の水性点鼻用組成物の液滴径とは、噴霧した際の液滴の粒子径をいい、その平均液滴径は３０～１００μｍであることが好ましく、さらに好ましくは４０～８０μｍである。
　「点鼻用」とは、スプレー式などの装置により鼻腔内に噴霧して投与するためのものをいい、「点鼻用組成物」とは鼻腔内に噴霧して投与するための液体製剤をいう。
　本発明の鼻腔内投与型スプレー点鼻製剤は、通常の点鼻用スプレーや、ＷＯ ２００７／１２３１９３、ＷＯ ２００７／１２３２０７に記載されているような上方排圧エアレス式噴霧容器に充填されるような点鼻製剤を意図する。
　以下に実施例、比較例および安定性試験を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。下記で作成した実施例および比較例の評価、並びに安定性試験の評価は、特に断りがない場合は、日本薬局方に準じて試験を実施した。
　粘度測定は日局・一般試験法・粘度測定法回転粘度計法により試験を行ったが、測定方法の詳細は以下のとおりである。
〔測定方法〕
試験検体（被験製剤）１．１ｍＬをなるべく気泡が入らないように、あらかじめ２０℃に設定した円すい－平板形回転粘度計（コーンプレート型）のサンプルカップに入れ５分間放置した後、下記の条件で３分間剪断力を加えたときの粘度値を測定した。
〔測定条件〕
使用機器：東機産業株式会社 ＴＶＥ-２５形粘度計
測定レンジ：Ｒ（フルスケールトルク １４３７．４μＮ・ｍ）
剪断速度：９．５７５ｓ-１（毎分２．５回転）
ローター：１°３４’×Ｒ２４
　液滴粒子径は（平均液滴径、10～100μm（％））は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した。
〔測定条件〕
使用機器：マルバーンスプレーテック
読み取り距離：３０ｍｍ
噴射角度：４０°
押し出しスピード：１００ｍｍ／ｓ
　結晶の確認は、デジタルマイクロスコープを用いて測定した。
〔測定条件〕
使用機器：株式会社キーエンス　デジタルマイクロスコープＶＨＸ－７０００
倍率：５００倍
実施例１
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003

（製造方法）
　精製水にＬ－アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、その混合溶液を真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及び半量のポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート８０と精製水を加え、十分に撹拌し、先の撹拌混合液に投入しそれを真空撹拌装置内で混合撹拌した。必要があればｐＨを水酸化ナトリウム溶液または希塩酸でｐＨ５．５に調節した後、更に高速で剪断を付加し粘度が１０００ｍＰａ・ｓになるまで混合撹拌し、均一な点鼻組成物とした。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
実施例２（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005

（製造方法）
　精製水にＬ－アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、その混合溶液を真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及び半量のポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート８０と精製水を加え、十分に撹拌し、先の撹拌混合液に投入しそれを真空撹拌装置内で混合撹拌した。必要があればｐＨを水酸化ナトリウム溶液または希塩酸でｐＨ５．５に調節した後、更に高速で剪断を付加し粘度が１２５０ｍＰａ・ｓになるまで混合撹拌し、均一な点鼻組成物とした。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
実施例３
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

（製造方法）
　精製水にＬ－アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、その混合溶液を真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及び半量のポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート80と精製水を加え、十分に撹拌し、先の撹拌混合液に投入しそれを真空撹拌装置内で混合撹拌した。必要があればｐＨを水酸化ナトリウム溶液または希塩酸でｐＨ５．５に調節した後、更に高速で剪断を付加し粘度が１０００ｍＰａ・ｓになるまで混合撹拌し最後にエタノールを添加し、混合撹拌し均一な点鼻組成物とした。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
実施例４
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009

（製造方法）
　精製水にＬ－アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、その混合溶液を真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及び半量のポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、ベクロメタゾンプロピオン酸エステルを濃グリセリンに湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート８０と精製水を加え、十分に撹拌し、先の撹拌混合液に投入しそれを真空撹拌装置内で混合撹拌した。必要があればｐＨを水酸化ナトリウム溶液または希塩酸でｐＨ６．０に調節した後、更に高速で剪断を付加し粘度が１５００ｍＰａ・ｓになるまで混合撹拌し、均一な点鼻組成物とした。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
実施例５
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011

（製造方法）
　精製水にＬ－アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、その混合溶液を真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及び半量のポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート80と精製水を加え、十分に撹拌し、先の撹拌混合液に投入しそれを真空撹拌装置内で混合撹拌した。必要があればｐＨを水酸化ナトリウム溶液または希塩酸でｐＨ５．０に調節した後、更に高速で剪断を付加し粘度が１０００ｍＰａ・ｓになるまで混合撹拌し最後にエタノールを添加し、混合撹拌し均一な点鼻組成物とした。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
実施例６
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013

（製造方法）
　精製水にＬ－アルギニン、エデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、その混合溶液を真空撹拌装置に投入し、更に精製水にベンザルコニウム塩化物及び半量のポリソルベート80を加えて溶解した液を加え、混合撹拌した。これにあらかじめカルボキシビニルポリマーを精製水に混合溶解した液を投入した。それらを真空撹拌装置内で混合撹拌した。別に、モメタゾンフランカルボン酸エステルを濃グリセリンに湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート80と精製水を加え、十分に撹拌し、先の撹拌混合液に投入しそれを真空撹拌装置内で混合撹拌した。必要があればｐＨを水酸化ナトリウム溶液または希塩酸でｐＨ５．０に調節した後、更に高速で剪断を付加し粘度が１０００ｍＰａ・ｓになるまで混合撹拌し最後にエタノールを添加し、混合撹拌し均一な点鼻組成物とした。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
比較例１
〔特許第４８３８４９３号に記載の実施例１〕
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015

＊：結晶性セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物
（製造方法）
　精製水にブドウ糖を溶かしてブドウ糖溶液を調製し、これにエデト酸ナトリウム水和物を溶解した後、撹拌しながらアビセルRC591を添加し、水和させ、懸濁物Ａとした。別に、５０～６０℃にて精製水にポリソルベート８０を溶かし、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート８０と精製水を加え、懸濁物Ｂとした。懸濁物Ａと懸濁物Ｂを合わせ、撹拌した。これに、精製水に溶解したベンザルコニウム塩化物を添加し、撹拌した。１Ｎ塩酸でｐＨ６．０に調節した後、精製水を添加して重量を修正した。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
比較例２
〔特許第４８３８４９３号に記載の実施例１にオロパタジン塩酸塩を追加配合〕
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017

＊：結晶性セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物
（製造方法）
　精製水にブドウ糖を溶かしてブドウ糖溶液を調製し、これにエデト酸ナトリウム水和物及びオロパタジン塩酸塩を溶解した後、撹拌しながらアビセルRC591を添加し、水和させ、懸濁物Ａとした。別に、５０～６０℃にて精製水にポリソルベート８０を溶かし、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを湿らせ、そこに残り半量のポリソルベート８０と精製水を加え、懸濁物Ｂとした。懸濁物Ａと懸濁物Ｂを合わせ、撹拌したこれに、精製水に溶解したベンザルコニウム塩化物を添加し、撹拌した。１Ｎ塩酸でｐＨ６．０に調節した後、精製水を添加して重量を修正した。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
比較例３
〔特許第５１４９３０８号に記載の実施例１〕
（処方）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019

（製造方法）
　精製水を撹拌しながらリン酸水素二ナトリウム（無水）、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物およびオロパタジン塩酸塩を添加した。各成分の溶解のために、各適切な時間をとりながら希塩酸を適量添加した。精製水を添加し、ｐＨを測定し、必要に応じて塩酸および水酸化ナトリウムで３．７に調節した後。精製水を添加して重量を修正した。
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
実施例７～８、比較例４～７
　実施例１～６、比較例１～３と同様の方法にて、下記の各種点鼻組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
（評価）
　得られた点鼻組成物の内容物の評価結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022


Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
〔オロパタジン溶解安定性試験〕
　比較試験液検体
(1)　PatanaseTM（ロット番号：７ＦＰＳ１Ａ）〔濃度ｐＨ３．８〕
　　　製品容器から内容液を取り出し、ガラス容器に移し検体とした。
(2)　オロパタジン塩酸塩を精製水に溶解して、オロパタジン濃度が０．６％（ｗ／ｗ）となるようにした後、Ｌ－アルギニンでｐＨを３．８とした液（ガラス容器に保管）
(3)　オロパタジン塩酸塩を精製水に溶解して、オロパタジン濃度が０．６％（ｗ／ｗ）となるようにした後、水酸化ナトリウムでｐＨを３．８とした液（ガラス容器に保管）
(4)　オロパタジン塩酸塩を精製水に溶解して、オロパタジン濃度が０．６％（ｗ／ｗ）となるようにした後、Ｌ－アルギニンでｐＨを５．５とした液（ガラス容器に保管）
(5)　オロパタジン塩酸塩を精製水に溶解して、オロパタジン濃度が０．６％（ｗ／ｗ）となるようにした後、水酸化ナトリウムでｐＨを５．５とした液（ガラス容器に保管）
　（評価方法）
(1)～(5)に加えて、実施例１～実施例８、比較例１～比較例７の製剤もすべてガラス容器に充填し溶解安定性試験の検体とした。
（ｉ）肉眼で観察する。ステロイドの微細な分散懸濁結晶とは異なる大きなオロパタジンの結晶を確認する。判断がつきにくい場合は、加温し結晶が溶解等変化した場合は、当該結晶はオロパタジンと判断する。
○：ステロイド化合物を含まない(1)～(5)および比較例３については、澄明な溶解状態と確認した。ステロイド化合物を含む実施例１～８および比較例１～２、４～７については結晶が析出していない均一な懸濁状態と確認した。
×：結晶が析出していると確認した。
（ii）デジタルマイクロスコープ（ＶＨＸ－７０００）を用いて５００倍で確認するときステロイド以外の５０μｍ以上の析出した結晶があるかを確認する。結晶性セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムが存在し、オロパタジンの結晶と判断がつきにくい場合は、加温し結晶が溶解等変化した場合は、当該結晶はオロパタジンと判断する。
◎：ステロイド以外の結晶は確認されず、析出結晶はなく、オロパタジンは溶解していると判定した。
◆：ステロイド以外に５０μｍ以上の析出した結晶が確認され、オロパタジンが析出したと判定した。
（試験結果）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
〔フルチカゾンフランカルボン酸エステル懸濁安定性試験〕
　実施例７、比較例４、比較例５、比較例６を用いて下記試験を実施した。
（試験方法）
　各試験検体（被験製剤）を十分に混合撹拌し、均一状態を維持した状態で各試験検体中のフルチカゾンフランカルボン酸エステルの含量を高速液体クロマトグラフィーで測定し、初期均一状態の完了とする（定量結果Ａ）。
　次に、均一状態の各々の試験検体１２ｇを１３．５ｍＬガラス製スクリュー管に充填し、再度よく振とうし均一な状態とする。別に、試験検体を遠心分離（５０００ｒｐｍ、１０分）する。
　スクリュー管に充填して振とうする前後、室温で２４時間放置後、１週間放置後、並びに遠心分離処理後の試験検体について、外観およびフルチカゾンフランカルボン酸エステルの含量を測定した。含量測定は、まずは各試験検体を上層３ｇ、中層４ｇ、残りの下層（３ｇ）に分別し、上層と下層から試験検体を精密に２ｇ分取し、高速液体クロマトグラフィーでフルチカゾンフランカルボン酸エステルの含量を測定する（定量結果Ｂ）。懸濁安定性は、下記の式による懸濁安定性比率を求め評価した。
懸濁安定性比率（％）＝〔（定量結果Ｂ）／（定量結果Ａ）〕×１００
（試験結果：外観の変化）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025

　オロパタジンの結晶はすべてガラス製スクリュー管の器壁に付着する状態で確認された。
（試験結果：懸濁安定性）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　本発明により、生理的に許容しやすいｐＨでステロイド化合物とオロパタジン遊離塩基または当量のオロパタジンの薬学的に許容できる塩を合剤として配合した医薬組成物、特に点鼻用組成物として、オロパタジンが安定的に溶解しており、高粘性であることからステロイド化合物の懸濁性が極めて安定化され、使用前に振とうする必要がなくなった。また、薬剤が鼻腔内に噴霧投与後、鼻腔内に留まりやすくなり、薬効の点でも持続的で効果的な改善が期待できる。

Claims (29)

  1. 　ステロイド化合物とオロパタジン又はその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物。
  2. 　ステロイド化合物とオロパタジン塩酸塩とを含む請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　粘稠剤としてカルボキシビニルポリマーを含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 　ステロイド化合物、オロパタジンまたはその薬学的に許容できる塩、およびカルボキシビニルポリマーを含む組成物であって、その組成物のｐＨが４．０～７．０に調節されている請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　オロパタジンまたはその薬学的に許容できる塩がオロパタジン塩酸塩であり、オロパタジン塩酸塩として０．２％（重量／重量）以上の濃度であり、オロパタジンが組成物中溶解状態で存在する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　ステロイド化合物が０．００５～１％（重量／重量）の濃度であり、ステロイド化合物が組成物中安定な分散状態で存在する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　ステロイド化合物がベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、またはフルチカゾンフランカルボン酸エステルのいずれかである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　ステロイド化合物がフルチカゾンフランカルボン酸エステルである請求項７の医薬組成物。
  9. 　カルボキシビニルポリマーが０．１～２％（重量／重量）の濃度で存在する、請求項１～８いずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　ｐＨを調整するために、ｐＨ調節剤として、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を用いる、請求項４～９いずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　ｐＨを調整するために、中和剤として、Ｌ－アルギニンを用いる、請求項４～１０いずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 　更に１種以上の懸濁剤を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 　懸濁剤がポリソルベート８０を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　更に１種以上の防腐剤を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 　防腐剤がベンザルコニウム塩化物を含む、請求項１４の医薬組成物。
  16. 　更に１種以上の安定化剤を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 　安定化剤がエデト酸ナトリウム水和物を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　更に１種以上の等張化剤を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 　等張化剤が塩化ナトリウムおよび／またはグリセリンを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 　等張化剤が、０．１～１０％（重量／重量）の濃度で存在する、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
  21. 　等張であることを特徴とする、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 　粘度が２５０～２５００ｍＰａ・ｓである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. 　噴霧した際、液滴径が３０～１００μｍの平均液滴径を有する、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 　ｐＨ調節剤が水酸化ナトリウムであり、中和剤がＬ－アルギニンであり、懸濁剤がポリソルベート８０であり、防腐剤がベンザルコニウム塩化物であり、安定化剤がエデト酸ナトリウム水和物であり、等張化剤がグリセリンおよび塩化ナトリウムである請求項２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. 　ｐＨが４．５～６．５に調整されている、請求項４～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  26. 　ｐＨが５．０～６．０に調整されている、請求項４～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 　医薬組成物が点鼻用水性液剤である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  28. 　請求項１～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、鼻腔内投与型スプレー用製剤。
  29. 　カルボキシビニルポリマーを添加することによってオロパタジンをｐＨ５．０～６．０の範囲で溶解する方法とフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む水性懸濁液を、懸濁性を安定化する方法を同時に用いて調製した医薬組成物。
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