TW202133860A - 含有類固醇化合物及歐羅派特錠的醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含有類固醇化合物及歐羅派特錠的組成物以及其製造方法，該組成物為類固醇化合物以懸浮狀態，歐羅派特錠以溶解狀態穩定地存在的均勻組成物。

Description

含有類固醇化合物及歐羅派特錠的醫藥組成物
本發明係關於含有類固醇化合物及歐羅派特錠(olopatadine)的組成物以及其製造方法，該組成物為類固醇化合物以懸浮狀態，歐羅派特錠以溶解狀態穩定地存在的均勻組成物。又，本發明可使用於過敏性鼻炎之治療。
具有抗炎症作用的類固醇化合物廣泛地使用於炎症性疾病，例如皮膚炎、氣喘及鼻炎之治療。例如，屬於類固醇化合物之一的貝克每松(beclomethasone)丙酸酯、氟替卡松(fluticasone)丙酸酯、莫美他松(mometasone)呋喃羧酸酯及氟替卡松呋喃羧酸酯，係為了減低皮膚或呼吸道之炎症而局部地使用的糖性腎上腺皮質素(glucocorticoid)類固醇化合物，已作為過敏性鼻炎之點鼻藥市售(專利文獻1)。
此等類固醇化合物對於水為極難溶性，在欲調製為過敏性鼻炎治療用之點鼻液時，若考慮投予至脆弱的鼻黏膜，從刺激性之觀點而言，難以為了溶解歐羅派特錠之目的而大量地含有有機溶劑，又，即便檢討其他溶解輔助劑，要選擇黏膜刺激性少的安全溶解輔助劑亦有一定的限制，其結果，就點鼻藥而言，已有作為pH4.5至6.5之弱酸性區域的水性懸浮液被開發且市售者。
然而，在形成穩定懸浮液方面之課題多，即使採用廣泛作為懸浮化劑用之結晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(carmellose Na)，其懸浮分散性未必均穩定，一般來說須提醒在使用前搖勻。
另一方面，歐羅派特錠已作為抗組織胺藥而用於過敏性鼻炎或過敏性結膜炎之治療，在專利文獻2及專利文獻3中揭示其鹽酸鹽之點鼻液，具體而言，揭示一種有關治療及/或預防鼻之過敏性或炎症性障礙用之局部製劑的發明，該局部製劑為歐羅派特錠之製劑，其特徵為含有0.54至0.62%(w/v)之歐羅派特錠游離鹼，且調整為pH3.6至3.8。
就根據專利文獻2之製品而言，PATANASE(註冊商標)(歐羅派特錠鹽酸鹽鼻科用溶液)0.6%，為現今唯一作為鼻科用的市售歐羅派特錠點鼻製品。若依據其標籤情報，含有相當於0.6%之歐羅派特錠的歐羅派特錠鹽酸鹽、0.01%之氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、以及非特定量之二鹼性磷酸鈉、依地酸鈉(sodium edetate)水合物、氯化鈉、鹽酸及/或氫氧化鈉(用於pH調節)及精製水，然而pH係被調整為對鼻腔內黏膜相當刺激的pH約3.7。
又，已市售有PATANOL(註冊商標)，其係與PATANASE(註冊商標)之組成內容相同，且pH經調整為約7之眼科用溶液的製品，然而由於歐羅派特錠在中性附近難溶，其濃度換算為歐羅派特錠游離鹼，成為0.1%的低值。
關於歐羅派特錠之難溶性，在專利文獻2中被詳細地探討，展示2種「顯示歐羅派特錠之pH-可溶性曲線(profile)的圖」，在pH超過5時，顯示無法溶解以換算成歐羅派特錠游離鹼計相當於0.2%以上的歐羅派特錠。
因此，即使將類固醇化合物與歐羅派特錠製成合劑並製劑化而調製成點鼻用組成物，各個成分有溶解性或懸浮性之特題，難以得到生理上最適合之pH，最適合之濃度，且滿足溶解性或懸浮性者。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第4838493號
[專利文獻2]日本專利第5149308號
[專利文獻3]日本專利第6203967號
本發明之目的係在製造作為歐羅派特錠與類固醇化合物之合劑的點鼻液組成物時，開發一種於生理上低刺激之pH區域，較佳於pH4.0至7.0，更佳於4.5至6.5，進一步更佳於5.0至6.0之區域中，類固醇化合物為穩定懸浮狀態，歐羅派特錠即使為高濃度仍以溶解狀態存在的醫藥組成物，尤其是水性噴霧型點鼻組成物。
本發明人等鑑於上述課題，重覆專心研究的結果，發現在具有類固醇化合物及歐羅派特錠之點鼻組成物中，沒有通常的溶解劑或溶解輔助劑，且沒有懸浮化劑存在下，藉由含有羧乙烯聚合物，即使在pH5.0至6.0之範 圍，類固醇化合物可為迄今為止未有的極穩定懸浮分散的狀態，且歐羅派特錠以迄今為止未有的高濃度維持穩定的溶解狀態，進而完成本發明。
本發明之態樣，如下列所示。
[第1項]一種醫藥組成物，係包含類固醇化合物及歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽。
[第2項]如第1項記載之醫藥組成物，係包含類固醇化合物及歐羅派特錠鹽酸鹽。
[第3項]如第1項或第2項記載之醫藥組成物，係包含作為黏稠劑之羧乙烯聚合物。
[第4項]如第1至3項中任一項記載之醫藥組成物，係包含類固醇化合物、歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽、及羧乙烯聚合物的組成物，該組成物之pH係被調整為4.0至7.0(較佳為4.5至6.5，更佳為5.0至6.0)。
[第5項]如第1至4項中任一項記載之醫藥組成物，其中，歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽為歐羅派特錠鹽酸鹽，歐羅派特錠鹽酸鹽的濃度為0.2%(重量/重量)以上，且歐羅派特錠係以溶解狀態存在於組成物中。
[第6項]如第1至5項中任一項記載之醫藥組成物，其中，類固醇化合物之濃度為0.005至1%(重量/重量)，且類固醇化合物係以穩定分散的狀態存在於組成物中。
[第7項]如第1至6項中任一項記載之醫藥組成物，其中，類固醇化合物為貝克每松丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、莫美他松呋喃羧酸酯、或氟替卡松呋喃羧酸酯之任一者。
[第8項]如第7項之醫藥組成物，其中，類固醇化合物為氟替卡松呋喃羧酸酯。
[第9項]如第1至8項中任一項記載之醫藥組成物，其中，羧乙烯聚合物係以0.1至2%(重量/重量)之濃度存在。
[第10項]如第4至9項中任一項記載之醫藥組成物，係為了調整pH，使用氫氧化鈉及/或鹽酸作為pH調整劑。
[第11項]如第4至10項中任一項記載之醫藥組成物，係為了調整pH，使用L-精胺酸作為中和劑。
[第12項]如第1至11項中任一項記載之醫藥組成物，係更包含1種以上之懸浮劑。
[第13項]如第12項記載之醫藥組成物，其中，懸浮劑包含聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)。
[第14項]如第1至13項中任一項記載之醫藥組成物，係更包含1種以上之防腐劑。
[第15項]如第14項之醫藥組成物，其中，防腐劑包含氯化苄烷銨。
[第16項]如第1至15項中任一項記載之醫藥組成物，係更包含1種以上之穩定化劑。
[第17項]如第16項記載之醫藥組成物，其中，穩定化劑包含依地酸鈉水合物。
[第18項]如第1至17項中任一項記載之醫藥組成物，係更包含1種以上之等張劑。
[第19項]如第18項記載之醫藥組成物，其中，等張劑包含氯化鈉及/或甘油。
[第20項]如第18或19項記載之醫藥組成物，其中，等張劑係以0.1至10%(重量/重量)之濃度存在。
[第21項]如第1至20項中任一項記載之醫藥組成物，係等張者。
[第22項]如第1至21項中任一項記載之醫藥組成物，其黏度為250至2500mPa‧s(較佳為500至1500mPa‧s)。
[第23項]如第1至22項中任一項記載之醫藥組成物，係在噴霧時，具有液滴徑為30至100μm的平均液滴徑者。
[第24項]如第21至23項中任一項記載之醫藥組成物，其中，pH調整劑為氫氧化鈉，中和劑為L-精胺酸，懸浮劑為聚山梨醇酯80，防腐劑為氯化苄烷銨，穩定化劑為依地酸鈉水合物，等張劑為甘油及氯化鈉。
[第25項]如第1至24項中任一項記載之醫藥組成物，其中，醫藥組成物為點鼻用水性液劑。
[第26項]一種鼻腔內投予型噴霧用製劑，係包含第1至25項中任一項記載之醫藥組成物。
[第27項]一種醫藥組成物，係同時地使用下列方法調製而成者：藉由添加羧乙烯聚合物，使歐羅派特錠於pH5.0至6.0之範圍溶解的方法、及將包含氟替卡松呋喃羧酸酯之水性懸浮液進行懸浮性穩定化的方法。
依照本發明，在作為含有歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽、及類固醇化合物之水性懸浮劑的噴霧型點鼻藥中，歐羅派特錠呈溶解，類固醇化合物之懸浮性極穩定化，在使用前不必搖勻。又，就點鼻藥而言，調整為生理上更容易容許之pH5.0至6.0，對鼻腔內噴霧投予藥劑後，容易滯留於鼻腔內，從藥效之觀而言點，亦可期待持續且有效的改善。
類固醇化合物只要為具有抗炎症作用的類固醇化合物，則無特別限制，例如，可列舉貝克每松丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、莫美他松呋喃羧酸酯及氟替卡松呋喃羧酸酯，以氟替卡松呋喃羧酸酯為較佳。氟替卡松呋喃羧酸酯為呋喃-2-羧酸6 α,9-二氟-17 β-[(氟甲基氫硫基)羰基]-11 β-羥基-16 α-甲基-3-側氧基雄-1,4-二烯(androsta-1,4-diene)-17 α-基酯，具有下述結構，廣泛地使用於過敏性鼻炎之治療。本發明之製劑中所含的類固醇化合物之濃度為0.005至1%(重量/重量)，較佳為0.01至0.1%。
Figure 109142864-A0202-12-0007-1
歐羅派特錠為具有下式結構的化合物：
Figure 109142864-A0202-12-0008-2
 已作為抗組織胺藥，使用於過敏性鼻炎或過敏性結膜炎之治療。
就歐羅派特錠而言，調製時雖可使用歐羅派特錠或其鹽調製點鼻用組成物，但較佳為使用歐羅派特錠鹽酸鹽。本發明之製劑中所含的歐羅派特錠之濃度，就歐羅派特錠鹽酸鹽而言為0.2%(重量/重量)以上，較佳為0.4至0.8%(重量/重量)，更佳為0.4至0.7%(重量/重量)。
「藥學上可容許之鹽」使用於人類或動物時，只要不會帶來毒性等不良影響，則無特別限制，酸加成鹽可列舉：鹽酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸、氫溴酸鹽、抗壞血酸鹽、呋喃甲酸鹽(furoate)、硫酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖甲酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基硫酸鹽等；與鹼所形成之鹽可列舉鈉、鉀等鹼金屬鹽；鈣、鎂等鹼土金屬鹽。
本發明之醫藥組成物係可例如製劑化成經口投予、非經口投予或局部投予，特別是局部投予用。
本說明書中所使用的局部投予係可藉由塗佈、送氣及吸入等而投予。局部投予用製劑之例有：軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、噴霧劑、氣溶膠劑、栓劑、點眼劑、點耳劑、點鼻劑、鼻腔內投予型噴霧製劑等。
尤其是，鼻腔內之局部投予用的點鼻用組成物有點鼻劑、鼻腔內投予型噴霧用製劑等。在此，「點鼻用組成物」為點鼻用水性液劑，呈現懸浮狀態。
羧乙烯聚合物只要為通常製劑所用者，則無特別限制。羧乙烯聚合物較佳從外部賦予剪切力，調整其黏度，關於其方法、效果係記載於WO 2007/123193。具體而言，可使用如：高速旋轉型乳化裝置、膠體研磨型乳化裝置、高壓乳化裝置、輥磨型乳化裝置、超音波式乳化裝置、膜式乳化裝置等周知賦予剪切力的裝置。尤其是，以均質混合型、櫛齒型及間歇式射流產生型之高速旋轉型乳化裝置為較佳。羧乙烯聚合物之濃度為0.1至2%(重量/重量)，較佳為0.25至1.0%。
本發明中所使用之懸浮劑可列舉：聚山梨醇酸酯80(Polysorbate 80)、聚氧硬脂酸酯(Polyoxyl stearate)40、及/或聚氧伸乙基硬化蓖麻油60，較佳為聚山梨醇酸酯80。其中，懸浮劑之濃度為0.01至1%(重量/重量)，較佳為0.025至0.5%。
本發明中所用之防腐劑可列舉：氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、氯丁醇，較佳為氯化苄烷銨。在此，防腐劑之濃度分別為0.005至1%(重量/重量)，較佳為0.01至0.1%。
本發明中所用之穩定化劑可舉出依地酸鈉水合物。在此，穩定化劑之濃度分別為0.005至1%(重量/重量)，較佳為0.01至0.1%。
本發明之水性點鼻用組成物以等張、或接近於等張為較佳。等張之調整，可使用如氯化鈉、硼酸、甘油及/或葡萄糖之等張劑。在此，等張劑之濃度分別為0.1至10%(重量/重量)，較佳為0.1至1.0%。
本發明之水性點鼻用組成物之pH，必須調整為4.0至7.0(較佳為4.5至6.5，進一步更佳為5.0至6.0)，pH之調整中，可使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸等作為pH調整劑，較佳為使用氫氧化鈉進行。
本發明之pH之調整，進一步使用L-精胺酸作為中和劑來進行。
本發明之水性點鼻組成物的黏度通常為250至2500mPa‧s，較佳為500至1500mPa‧s。
在本發明中，「溶解狀態」意指成為對象之醫藥成分完全溶解的狀態，「分散的狀態」意指不使成為對象之醫藥成分析出結晶，均勻地懸浮的狀態。
本發明之水性點鼻用組成物的液滴徑，意指噴霧時之液滴的粒徑，其平均液滴徑以30至100μm為較佳，進一步更佳為40至80μm。
「點鼻用」意指藉由噴霧式等裝置，用以對鼻腔內噴霧投予者，「點鼻用組成物」意指用以對鼻腔內噴霧投予之液體製劑。
本發明之鼻腔內投予型噴霧點鼻製劑意圖為通常之點鼻用噴霧，或如WO 2007/123193、WO 2007/123207中記載的填充於上方排壓無空氣式噴霧容器的點鼻製劑。
[實施例]
以下，列舉實施例、比較例及穩定性試驗，更具體地說明本發明，然而此等並非限定本發明者。下述所作成之實施例及比較例之評估，以及穩定性試驗之評估，在無特別聲明的情況，係以日本藥典為基準進行試驗。
黏度測定係依照日本藥典/一般試驗法/黏度測定法旋轉黏度計法進行試驗，測定方法之詳細內容如下所述。
[測定方法]
以儘可能不摻入氣泡的方式，將1.1mL之試驗檢體(測驗製劑)置入預先設定為20℃之圓錐-平板型旋轉黏度計(錐板(cone plate)型)之樣品杯(sample cup)中並放置5分鐘後，依照下述條件測定施加3分鐘剪切力時的黏度值。
[測定條件]
使用機器：東機產業股份有限公司之TVE-25型黏度計
測定範圍：R(滿刻度扭力1437.4μN‧m)
剪切速度：9.575s-1(每分鐘2.5轉)
轉子：1°34’×R24
液滴粒徑(平均液滴徑：10至100μm(%))係使用雷射繞射式粒度分布測定裝置進行測定。
[測定條件]
使用機器：Malvern Spray Tech
讀取距離：30mm
噴射角度：40°
押出速度：100mm/s
結晶之確認係使用數位顯微鏡測定。
[測定條件]
使用機器：Kenyence股份有限公司之數位顯微鏡VHX-7000
倍率：500倍
實施例1
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0012-3
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中後，將其混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步於精製水中添加溶解有氯化苄烷銨及半量之聚山梨醇酸酯80的液體，並混合攪拌。在其中，投入預先將羧乙烯聚合物混合溶解於精製水的液體。將彼等於真空攪拌裝置內混合攪拌。另外，使氟替卡松呋喃羧酸酯於濃甘油中潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水並充分地攪拌，投入至先前之攪拌混合液中，並將其於真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，將pH以氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調整為pH5.5後，進一步以高速施加剪切，混合攪拌至黏度成為1000mPa‧s，製成的均勻點鼻組成物。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0013-4
實施例2(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0013-5
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中後，將其混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步於精製水中添加溶解有氯化苄烷銨及半量之聚山梨醇酸酯80的液體，並混合攪拌。在其中，投入預先將羧乙烯聚合物混合溶解於精製水的液體。將彼等於真空攪拌裝置內混合攪拌。另外，使氟替卡松呋喃羧酸酯於濃甘油中潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水並充分攪拌，投入至先前之攪拌混合液中，並將其於真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，將pH以氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調整為pH5.5後，進一步以高速施加剪切，混合攪拌至黏度成為1250mPa‧s，製成均勻的點鼻組成物。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0014-8
實施例3
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0014-9
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中後，將其混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步於精製水中加入溶解有氯化苄烷銨及半量之聚山梨醇酸酯80的液體，並混合攪拌。在其中，投入預先將羧乙烯聚合物混合溶解於精製水的液體。將彼等於真空攪拌裝置內混合攪拌。另外，使氟替卡松呋喃羧酸酯於濃甘油中潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80 及精製水並充分攪拌，投入至先前之攪拌混合液中，並將其於真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，將pH以氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調整為pH5.5後，進一步以高速施加剪切，混合攪拌至黏度成為1000mPa‧s，最後添加乙醇並混合攪拌，製成均勻的點鼻組成物。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0015-10
實施例4
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0015-11
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中後，將其混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步於精製水中加入溶解有氯化苄烷銨及 半量之聚山梨醇酸酯80的液體，並混合攪拌。在其中投入預先將羧乙烯聚合物混合溶解於精製水的液體。將彼等於真空攪拌裝置內混合攪拌。另外，使貝克每松丙酸酯於濃甘油中潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水並充分攪拌，投入至先前之攪拌混合液中，並將其於真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，將pH藉由氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調整為pH6.0後，進一步以高速施加剪切，混合攪拌至黏度成為1500mPa‧s，製成均勻的點鼻組成物。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0016-12
實施例5
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0016-13
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中後，將其混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步於精製水中添加溶解有氯化苄烷銨及半量之聚山梨醇酸酯80的液體，並混合攪拌。在其中，投入預先將羧乙烯聚合物混合溶解於精製水的液體。將彼等於真空攪拌裝置內混合攪拌。另外，使氟替卡松呋喃羧酸酯於濃甘油中潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水並充分攪拌，投入至先前之攪拌混合液中，並將其於真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，將pH藉由氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調整為pH5.0後，進一步以高速施加剪切，混合攪拌至至黏度成為1000mPa‧s，最後添加乙醇並混合攪拌，製成均勻的點鼻組成物。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0017-14
實施例6
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0018-15
(製造方法)
將L-精胺酸、依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水中後，將其混合溶液投入真空攪拌裝置中，進一步於精製水中添加溶解有氯化苄烷銨及半量之聚山梨醇酸酯80的液體，並混合攪拌。在其中，投入預先將羧乙烯聚合物混合溶解於精製水的液體。將彼等於真空攪拌裝置內混合攪拌。另外，使莫美他松呋喃羧酸酯於濃甘油中潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水並充分攪拌，投入至先前之攪拌混合液中，並將其於真空攪拌裝置內混合攪拌。因應所需，將pH藉由氫氧化鈉溶液或稀鹽酸調整為pH5.0後，進一步以高速施加剪切，混合攪拌至黏度成為1000mPa‧s，最後添加乙醇並混合攪拌，製成均勻的點鼻組成物。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0019-16
比較例1
[日本特許第4838493號記載之實施例1]
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0019-17
*：結晶性纖維素‧羧甲基纖維素鈉之混合物
(製造方法)
將葡萄糖溶解於精製水中調製葡萄糖溶液，將依地酸鈉水合物溶解於其中後，一邊攪拌一邊添加Avicel RC591，使其水合並製成懸浮物A。另外，於50至60℃，將聚山梨醇酸酯80溶解於精製水中，使氟替卡松呋喃羧酸酯潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水製成懸浮物B。將懸浮物A及懸浮物B合併並攪拌。在其中，添加溶解於精製水中的氯化苄烷銨並攪拌。藉由1N鹽酸調整為pH6.0後，添加精製水修正重量。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0020-18
比較例2
[在日本特許第4838493號記載之實施例1中追加調配歐羅派特錠鹽酸鹽]
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0020-19
*：結晶性纖維素‧羧甲基纖維素鈉之混合物
(製造方法)
將葡萄糖溶解於精製水中調製葡萄糖溶液，將依地酸鈉水合物及歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於其中後，一邊攪拌一邊添加Avicel RC591，使其水合製成懸浮物A。另外，於50至60℃將聚山梨醇酸酯80溶解於精製水中，使氟替卡松呋喃羧酸酯潤濕，在其中添加剩餘半量之聚山梨醇酸酯80及精製水製成懸浮物B。使懸浮物A及懸浮物B合併，攪拌並於其中添加溶解於精製水中的氯化苄烷銨並攪拌。藉由1N鹽酸調整為pH6.0後，添加精製水並修正重量。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0021-20
比較例3
[日本特許第5149308號記載之實施例1]
(處方)
Figure 109142864-A0202-12-0021-21
(製造方法)
一邊攪拌精製水，一邊添加磷酸氫二鈉(無水)、氯化鈉、依地酸鈉水合物、氯化苄烷銨及歐羅派特錠鹽酸鹽。為了各成分之溶解，分別安排適當時間，並適量添加稀鹽酸。添加精製水，測定pH，因應所需藉由鹽酸及氫氧化鈉調整為3.7後，添加精製水並修正重量。
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0022-22
實施例7至8、比較例4至7
依照與實施例1至6、比較例1至3同樣之方法，調製出下述各種點鼻組成物。
Figure 109142864-A0202-12-0022-23
(評估)
將所得到的點鼻組成物之內容物的評估結果示於下。
Figure 109142864-A0202-12-0022-24
Figure 109142864-A0202-12-0023-26
[歐羅派特錠溶解穩定性試驗]
比較試驗液檢體
(1)PatanaseTM(批號：7FPS1A)[濃度pH3.8]
從製品容器取出內容液，移至玻璃容器內作為檢體。
(2)將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水，以使歐羅派特錠濃度調成0.6%(w/w)後，藉由L-精胺酸將pH調成3.8的液體(於玻璃容器中保管)
(3)將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水，歐羅派特錠濃度調成0.6%(w/w)後，藉由氫氧化鈉將pH調成3.8的液體(於玻璃容器中保管)
(4)將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水，歐羅派特錠濃度調成0.6%(w/w)後，藉由L-精胺酸將pH調成5.5的液體(於玻璃容器中保管)
(5)將歐羅派特錠鹽酸鹽溶解於精製水，歐羅派特錠濃度調成0.6%(w/w)後，藉由氫氧化鈉將pH調成5.5的液體(於玻璃容器中保管)
(評估方法)
除了(1)至(5)外，實施例1至實施例8、比較例1至比較例7之製劑亦全部填充於玻璃容器內作為溶解穩定性試驗之檢體。
(i)以肉眼觀察。確認與類固醇之微細分散懸浮結晶相異的大歐羅派特錠之結晶。在難以判斷之情況，進行加溫使結晶產生溶解等變化時，判斷該結晶為歐羅派特錠。
○：關於不含類固醇化合物之(1)至(5)及比較例3，確認為澄清之溶解狀態。關於包含類固醇化合物之實施例1至8及比較例1至2、4至7，確認為結晶未析出的均勻懸浮狀態。
×：確認到結晶析出。
(ii)使用數位顯微鏡(VHX-7000)以500倍確認時，確認有無類固醇以外之50μm以上的析出結晶。在結晶性纖維素‧羧甲基纖維素鈉存在，難以判斷為歐羅派特錠之結晶的情況，進行加溫而使結晶產生溶解等變化時，判斷該結晶為歐羅派特錠。
◎：確認無類固醇以外之結晶，無析出結晶，判斷為歐羅派特錠溶解。
◆：類固醇以外確認到50μm以上的析出結晶，判定為歐羅派特錠析出。
(試驗結果)
Figure 109142864-A0202-12-0025-27
[氟替卡松呋喃羧酸酯懸浮穩定性試驗]
使用實施例7、比較例4、比較例5、比較例6實施下述試驗。
(試驗方法)
將各試驗檢體(測驗製劑)充分地混合攪拌，以維持均勻狀態之狀態，將各試驗檢體中之氟替卡松呋喃羧酸酯的含量藉由高效液體層析測定，作為初期均勻狀態之完成(定量結果A)。
繼而，將均勻狀態之各試驗檢體12g填充於13.5mL玻璃製螺旋管，再度充分地振動，成為均勻狀態。另外，將試驗檢體進行離心(5000rpm，10分鐘)。
針對填充於螺旋管並振動前後、在室溫放置24小時後、放置1週後、以及離心處理後之試驗檢體，確認外觀及測定氟替卡松呋喃羧酸酯的含量。含量測定，首先將各試驗檢體分為上層3g、中層4g、剩餘之下層(3g)，從上層及下層精密地分取2g之試驗檢體，藉由高效液體層析測定氟替卡松呋喃羧酸酯的含量(定量結果B)。懸浮穩定性係依照下述式，求取懸浮穩定性比率而評估。
懸浮穩定性比率(%)=[(定量結果B)/(定量結果A)]×100
(試驗結果：外觀變化)
Figure 109142864-A0202-12-0027-28
歐羅派特錠之結晶係以全部附著於玻璃製螺旋管之器壁的狀態被確認。
(試驗結果：懸浮穩定性)
Figure 109142864-A0202-12-0028-29
[產業上之可利用性]
依照本發明，以生理上易容許之pH，將類固醇化合物與歐羅派特錠游離鹼或相當量之歐羅派特錠的藥學上可容許之鹽調配成合劑的醫藥組成物，尤其是點鼻用組成物，係穩定地溶解歐羅派特錠且為高黏性，所以使類固醇化合物之懸浮性極穩定，使用前變得不需要搖勻。又，藥劑噴霧投予至鼻腔內後，變得容易滯留於鼻腔內，從藥效之觀點而言，亦可期待持續且有效的改善。

Claims (29)

  1. 一種醫藥組成物，係包含類固醇化合物及歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽。
  2. 如請求項1所述之醫藥組成物，係包含類固醇化合物及歐羅派特錠鹽酸鹽。
  3. 如請求項1或請求項2所述之醫藥組成物，係包含作為黏稠劑之羧乙烯聚合物。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之醫藥組成物，係包含類固醇化合物、歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽、及羧乙烯聚合物的組成物，該組成物之pH係調整為4.0至7.0。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之醫藥組成物，其中，歐羅派特錠或其藥學上可容許之鹽為歐羅派特錠鹽酸鹽，歐羅派特錠鹽酸鹽的濃度為0.2%(重量/重量)以上，且歐羅派特錠係以溶解狀態存在於組成物中。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之醫藥組成物，其中，類固醇化合物的濃度為0.005至1%(重量/重量)，且類固醇化合物係以穩定分散的狀態存在於組成物中。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之醫藥組成物，其中，類固醇化合物為貝克每松丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、莫美他松呋喃羧酸酯、或氟替卡松呋喃羧酸酯之任一者。
  8. 如請求項7所述之醫藥組成物，其中，類固醇化合物為氟替卡松呋喃羧酸酯。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之醫藥組成物，其中，羧乙烯聚合物係以0.1至2%(重量/重量)之濃度存在。
  10. 如請求項4至9中任一項所述之醫藥組成物，係為了調整pH，使用氫氧化鈉及/或鹽酸作為pH調整劑。
  11. 如請求項4至10中任一項所述之醫藥組成物，係為了調整pH，使用L-精胺酸作為中和劑。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之醫藥組成物，係更包含1種以上之懸浮劑。
  13. 如請求項12所述之醫藥組成物，其中，懸浮劑包含聚山梨醇酯80。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之醫藥組成物，係更包含1種以上之防腐劑。
  15. 如請求項14所述之醫藥組成物，其中，防腐劑包含氯化苄烷銨。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之醫藥組成物，係更包含1種以上之穩定化劑。
  17. 如請求項16所述之醫藥組成物，其中，穩定化劑包含依地酸鈉水合物。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之醫藥組成物，係更包含1種以上之等張劑。
  19. 如請求項18所述之醫藥組成物，其中，等張劑包含氯化鈉及/或甘油。
  20. 如請求項18或19所述之醫藥組成物，其中，等張劑係以0.1至10%(重量/重量)之濃度存在。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之醫藥組成物，係等張者。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之醫藥組成物，其中，黏度為250至2500mPa‧s。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之醫藥組成物，係在噴霧時，具有液滴徑為30至100μm之平均液滴徑。
  24. 如請求項21至23中任一項所述之醫藥組成物，其中，pH調整劑為氫氧化鈉，中和劑為L-精胺酸，懸浮劑為聚山梨醇酯80，防腐劑為氯化苄烷銨，穩定化劑為依地酸鈉水合物，等張劑為甘油及氯化鈉。
  25. 如請求項4至24中任一項所述之醫藥組成物，其中，pH係調整為4.5至6.5。
  26. 如請求項4至25中任一項所述之醫藥組成物，其中，pH係調整為5.0至6.0。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物為點鼻用水性液劑。
  28. 一種鼻腔內投予型噴霧用製劑，係包含請求項1至27中任一項所述之醫藥組成物。
  29. 一種醫藥組成物，係將下列方法同時地使用而調製成者：藉由添加羧乙烯聚合物，使歐羅派特錠於pH5.0至6.0之範圍溶解的方法、及將包含氟替卡松呋喃羧酸酯之水性懸浮液進行懸浮性穩定化的方法。
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