CN113398101B - 一种复方利多卡因凝胶贴剂 - Google Patents

一种复方利多卡因凝胶贴剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂，该凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：4‑8％盐酸利多卡因、4‑8％盐酸丙胺卡因、2‑5％骨架材料、5‑10％填充剂、20‑30％黏着剂、3‑9％增粘剂、1‑5％交联剂、2‑4％透皮吸收促进剂、30‑50％保湿剂、0.005‑0.02％防腐剂、0.005‑0.02％络合剂和0.5‑2％稳定剂。本发明的复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂质量稳定，治疗效果好，且制备工艺简单，可实现工业化生产。

Description

一种复方利多卡因凝胶贴剂
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种止痛凝胶贴剂。
背景技术
疼痛被列为人体“第五大生命体征”，是常见的人体不良体验。流行病学调查显示，慢性疼痛在成人中发病率为20％-60％，具有神经病理性特征的疼痛在人群中发病率为6.9％-10％，其中局部神经病理性疼痛占60％。慢性疼痛可导致工作能力下降，其伴随的情感障碍和睡眠障碍等对生活质量有严重影响。然而，疼痛的管理十分复杂，常常需要联合多种治疗措施，许多患者对疼痛治疗效果并不满意。神经病理性疼痛的治疗尤为不理想，患者病情常常反复，半数患者疼痛不能充分缓解。
带状疱疹为一种急性中枢神经系统感染，主要侵犯后根神经节，特征为受累根神经节的周围感觉抻经支配的皮肤区域出现疱疹和神经性灼痛。带状疱疹后神经痛(PHN)是指带状疱疹发病后，局部皮损痊愈而局部神经痛牵延不愈，持续数月或数年，或发展成难治的神经痛。PHN是带状疱疹最为常见的并发症，临床上可见有约9％-34％的带状疱疹患者发生PHN，且随着年龄的增加发生率在增加，因疼痛剧烈、持续时间长，严重影响人们正常的工作和生活。
利多卡因化学名为2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，其麻醉作用较强，为普鲁卡因的2倍，穿透力强，起效快，被认为是较理想的局麻药，用于各种麻醉，又用于治疗心律失常。
丙胺卡因常用于硬膜外、阻滞和浸润等各种手术麻醉。该药品药效比普鲁卡因好，作用强度及速度与利多卡因相似，但作用时间较长，毒性较小，因代谢快，蓄积性也较小。
利多卡因和丙胺卡因作为局麻药已应用于各类疼痛的治疗，国内外上市剂型多为注射液、凝胶剂和乳剂。然而注射剂给药不方便，病人的顺应性差，注射部位疼痛，且局部组织容易坏死；乳剂和凝胶剂给药剂量大，给药次数频繁，容易流失且污染衣物。因此，亟需开发一种可以工业化，制备工艺简单，治疗效果良好的复方利多卡因/丙胺卡因制剂。
经皮给药系统是指在完整的皮肤表面给药，使药物以恒定的速度通过皮肤各层进入体循环，产生全身或者局部作用，实现疾病治疗或者预防的一类新型制剂，是80年代发展起来的第三类制剂。
亲水性水凝胶贴剂作为药物透皮制剂的一种，除具有此类制剂的一般优点外，与传统贴膏剂相比，还具有其特有的优势：(1)亲水性水凝胶贴剂基质与水溶性、脂溶性药物相溶性好，基质载药量大，非常适合中药多组分、大剂量的用药特点，并且其吸收面积固定，给药剂量准确；(2)亲水性水凝胶贴剂易使皮肤角质层软化，有利于药物的透皮吸收；(3)亲水性水凝胶贴剂透气性、对皮肤粘着性、保温性均优于传统贴膏剂，因而具有使用舒适，对皮肤刺激性，可以反复揭贴和贴敷、不污染衣物、无残留、使用后揭贴无痛感等优点。除此以外，亲水性水凝胶贴剂生产工艺简单，适合工业化，自动化生产。
目前质量稳定可控且止痛效果良好的复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定，治疗效果好的复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂，该凝胶贴剂制备工艺简单，可实现工业化生产。
为实现上述目的，本发明第一方面提供一种复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：4-8％盐酸利多卡因、4-8％盐酸丙胺卡因、2-5％骨架材料、5-10％填充剂、20-30％黏着剂、3-9％增粘剂、1-5％交联剂、2-4％透皮吸收促进剂、30-50％保湿剂、0.005-0.02％防腐剂、0.005-0.02％络合剂和0.5-2％稳定剂，所述保湿剂由第一保湿剂和第二保湿剂组成。
优选的，所述骨架材料选自聚丙烯酸钠NP-600、聚丙烯酸钠NP-700或二者的混合物。更优选的，所述骨架材料为聚丙烯酸钠NP-700。
优选的，所述填充剂选自微粉硅胶、高岭土或二者的混合物。更优选的，所述填充剂为微粉硅胶。
优选的，所述黏着剂选自明胶、低聚果糖或二者的混合物。更优选的，所述黏着剂为低聚果糖。
优选的，所述低聚果糖选自菊苣来源低聚果糖、菊芋来源低聚果糖或蔗糖来源低聚果糖。更优选的，所述低聚果糖为菊苣来源低聚果糖。
优选的，所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K90或二者的混合物。更优选的，所述增粘剂为羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮K90的混合物。最优选的，所述增粘剂为重量比为1:2的羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮K90的混合物。
优选的，所述交联剂选自氢氧化钙、氢氧化铝或二者的混合物。更优选的，所述交联剂为氢氧化钙。
优选的，所述透皮吸收促进剂选自樟脑、桉叶油或二者的混合物。更优选的，所述透皮吸收促进剂为樟脑和桉叶油的混合物。最优选的，所述透皮吸收促进剂为重量比为1:1的樟脑和桉叶油的混合物。
优选的，所述第一保湿剂为D-山梨醇，所述第二保湿剂选自丙二醇、甘油或其混合物。更优选的，所述第一保湿剂为D-山梨醇，所述第二保湿剂为丙二醇和甘油的混合物。最优选的，所述保湿剂为重量比为15:4:1的D-山梨醇、丙二醇和甘油的混合物。
优选的，所述防腐剂选自羟苯乙酯、羟苯丙酯或二者的混合物。更优选的，所述防腐剂为羟苯乙酯。
优选的，所述络合剂选自依地酸二钠、依地酸钙钠或二者的混合物。更优选的，所述络合剂为依地酸二钠。
优选的，所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸或二者的混合物。更优选的，所述稳定剂为柠檬酸和苹果酸的混合物。最优选的，所述稳定剂为重量比为1:1的柠檬酸和苹果酸的混合物。
优选的，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：5％盐酸利多卡因、5％盐酸丙胺卡因、4％骨架材料、8％填充剂、24.98％黏着剂、6％增粘剂、2％交联剂、4％透皮吸收促进剂、40％保湿剂、0.01％防腐剂、0.01％络合剂和1％稳定剂。
优选的，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：4-8％盐酸利多卡因、4-8％盐酸丙胺卡因、2-5％聚丙烯酸钠NP-700、5-10％微粉硅胶、20-30％菊苣来源低聚果糖、1-3％羧甲基纤维素钠、2-6％聚乙烯吡咯烷酮K90、1-5％氢氧化钙、1-2％樟脑、1-2％桉叶油、25-35％D-山梨醇、6-10％丙二醇、1-3％甘油、0.005-0.02％羟苯乙酯、0.005-0.02％依地酸二钠、0.2-0.5％柠檬酸和0.2-0.5％苹果酸。
最优选的，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：5％盐酸利多卡因、5％盐酸丙胺卡因、4％聚丙烯酸钠NP-700、8％微粉硅胶、24.98％菊苣来源低聚果糖、2％羧甲基纤维素钠、4％聚乙烯吡咯烷酮K90、2％氢氧化钙、2％樟脑、2％桉叶油、30％D-山梨醇、8％丙二醇、2％甘油、0.01％羟苯乙酯、0.01％依地酸二钠、0.5％柠檬酸和0.5％苹果酸。
本发明的第二方面提供上述复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将处方量的黏着剂加入等重量水充分溶解，再将处方量的盐酸利多卡因、盐酸丙胺卡因、第一保湿剂、络合剂、交联剂、填充剂加入黏着剂水溶液中，得到A相溶液；
(2)将处方量的骨架材料、增粘剂、透皮吸收促进剂、防腐剂溶于第二保湿剂中，得到B相溶液；
(3)将A相溶液过80目筛，再与B相溶液混合，然后加入含稳定剂的10％水溶液，充分混匀，铺于无纺布上，50℃干燥6-8小时，将凝胶贴剂切割成单片，包装。
优选的，所述步骤(3)中干燥时间为8小时。
优选的，所述凝胶贴剂含有5mg/cm2盐酸利多卡因和5mg/cm2盐酸丙胺卡因。
优选的，每片凝胶贴剂的尺寸为70-140cm2。
本发明的第三方面提供上述复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂在制备治疗疼痛药物中的应用。
优选的，所述疼痛为神经痛。
优选的，所述神经痛为带状疱疹后神经痛。
本发明的第四方面提供透皮吸收促进剂用于提高上述复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂治疗疼痛效果方面的应用，所述透皮吸收促进剂选自樟脑、桉叶油或二者的混合物。
优选的，所述提高治疗疼痛效果是提高凝胶贴剂在体内的Cmax和AUC。
优选的，所述透皮吸收促进剂为樟脑和桉叶油的混合物。
更优选的，所述透皮吸收促进剂为重量比为1:1的樟脑和桉叶油的混合物。
最优选的，所述透皮吸收促进剂为占凝胶贴剂重量百分比为2％樟脑和2％桉叶油的混合物。
优选的，所述疼痛为神经痛。
优选的，所述神经痛为带状疱疹后神经痛。
本发明的第五方面提供稳定剂用于提高上述复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂的化学稳定性方面的应用，所述稳定剂选自柠檬酸、苹果酸或二者的混合物。
优选的，所述稳定剂为柠檬酸和苹果酸的混合物。
更优选的，所述稳定剂为重量比为1:1的柠檬酸和苹果酸的混合物。
最优选的，所述稳定剂为占凝胶贴剂重量百分比为0.5％柠檬酸和0.5％苹果酸的混合物。
优选的，所述提高化学稳定性为抑制盐酸利多卡因和/或盐酸丙胺卡因杂质的生成。
更优选的，所述提高化学稳定性为抑制盐酸利多卡因总杂质和杂质A的生成，所述杂质A为2,6-二甲基苯胺。
本发明具有积极有益的效果：
本发明的发明人在试验中意外发现，通过选择特定的透皮吸收促进剂(樟脑和/或桉叶油)，显著改善了凝胶贴剂中盐酸利多卡因和盐酸丙胺卡因的释放和体内吸收，提高了凝胶贴剂在临床的使用疗效。此外，通过选择特定的稳定剂(柠檬酸和/或苹果酸)，有效抑制了凝胶贴剂中盐酸利多卡因杂质(特别是杂质A)的生成，提高了凝胶贴剂在生产和储存过程中的稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P1
将24.98g菊苣来源低聚果糖加30ml的水充分溶解，再将5g盐酸利多卡因、5g盐酸丙胺卡因、30g D-山梨醇、0.01g依地酸二钠、2g氢氧化钙、8g微粉硅胶加入低聚果糖水溶液中，得到A相溶液；将4g聚丙烯酸钠NP-700、2g羧甲基纤维素钠、4g聚乙烯吡咯烷酮K90、2g樟脑、2g桉叶油、0.01g羟苯乙酯溶于由8g丙二醇和2g甘油组成的混合物中，得到B相溶液；将A相溶液过80目筛，再与B相溶液混合，然后加入含0.5g柠檬酸和0.5g苹果酸的10％水溶液，充分混匀，铺于无纺布上，50℃干燥8小时，切割成每片70cm2凝胶贴剂，该凝胶贴剂含有5mg/cm2盐酸利多卡因和5mg/cm2盐酸丙胺卡因，包装，即得本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P1。
实施例2本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P2
调整透皮吸收促进剂种类，将实施例1中2g樟脑和2g桉叶油的组合物替换成4g樟脑，其余处方和制备工艺与实施例1相同，即得本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P2。
实施例3本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P3
调整透皮吸收促进剂种类，将实施例1中2g樟脑和2g桉叶油的组合物替换成4g桉叶油，其余处方和制备工艺与实施例1相同，即得本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P3。
实施例4本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P4
调整稳定剂种类，将实施例1中0.5g柠檬酸和0.5g苹果酸的组合物替换成1g柠檬酸，其余处方和制备工艺与实施例1相同，即得本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P4。
实施例5本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P5
调整稳定剂种类，将实施例1中0.5g柠檬酸和0.5g苹果酸的组合物替换成1g苹果酸，其余处方和制备工艺与实施例1相同，即得本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂P5。
对比例1复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂C1
调整透皮吸收促进剂种类，将实施例1中2g樟脑和2g桉叶油的组合物替换成4g氮酮，其余处方和制备工艺与实施例1相同，即得复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂C1。
对比例2复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂C2
调整稳定剂种类，将实施例1中0.5g柠檬酸和0.5g苹果酸的组合物替换成1g酒石酸，其余处方和制备工艺与实施例1相同，即得复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂C2。
试验例1本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂体内药效研究
1、试验方法
取大耳白兔24只，体重2.0±0.2kg，随机分为四组，每组六只。试验组1-3分别使用实施例1-3制备的本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂，试验组4使用对比例1制备的复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂。给药前一天用脱毛剂将兔背脊柱两侧的毛脱去，脱毛面积约为25cm×15cm，同时给药前12h禁食不禁水。各试验的给药剂量均为70mg/kg盐酸利多卡因和70mg/kg盐酸丙胺卡因，贴片分贴于背脊柱两侧，于给药后30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h时分别取兔耳缘静脉血2mL，置肝素化试管中3000r·min-1离心10分钟得血浆样品。分别检测各时间点血浆样品中盐酸利多卡因和盐酸丙胺卡因的含量，计算各试验组贴剂中盐酸利多卡因和盐酸丙胺卡因的药动学参数Cmax和AUC。
2、试验结果
各试验组计算得到的盐酸利多卡因和盐酸丙胺卡因的药动学参数Cmax和AUC如下表1所示。
表1本发明复方凝胶贴剂体内药动学参数
Figure BDA0003188608490000071
由上表药动学数据可知，与对比例1(试验组4)相比，本发明实施例1-3(试验组1-3)贴剂在大耳白兔内体的药动学参数Cmax和AUC均显著升高，证实本发明选择的透皮吸收促进剂具有良好的促进盐酸利多卡因和盐酸丙胺卡因吸收效果，预期本发明贴剂临床使用药效显著。
试验例2本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂化学稳定性研究
1、试验方法
本试验设定4个试验组，其中试验组1-3分别使用实施例1和4-5制备的本发明复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂，试验组4使用对比例2制备的复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂。将上述4个试验组分别在60℃和75％RH条件下存放1周，取出后测定各试验组中盐酸利多卡因以及杂质A(2,6-二甲基苯胺)的含量，并计算盐酸利多卡因总杂质的含量。
2、试验结果
各试验组中盐酸利多卡因总杂质和杂质A含量如下表2所示。
表2本发明复方凝胶贴剂在高温·高湿下盐酸利多卡因杂质含量
试验组 总杂质含量(％) 杂质A含量(％)
试验组1 1.38％ 0.04％
试验组2 2.04％ 0.12％
试验组3 1.82％ 0.21％
试验组4 3.27％ 0.68％
由上表杂质含量数据可知，与对比例2(试验组4)相比，本发明实施例1和4-5(试验组1-3)贴剂在高温·高湿条件下存储后盐酸利多卡因的总杂和杂质A含量均显著降低，证实本发明选择的稳定剂可以有效抑制盐酸利多卡因杂质(特别是杂质A)的生成，预期本发明贴剂在生产和储存过程中的稳定性良好。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂，其特征在于，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：4-8%盐酸利多卡因、4-8%盐酸丙胺卡因、2-5%骨架材料、5-10%填充剂、20-30%黏着剂、3-9%增粘剂、1-5%交联剂、2-4%透皮吸收促进剂、30-50%保湿剂、0.005-0.02%防腐剂、0.005-0.02%络合剂和0.5-2%稳定剂，所述保湿剂由第一保湿剂和第二保湿剂组成，所述透皮吸收促进剂为重量比为1:1的樟脑和桉叶油的混合物，所述稳定剂为重量比为1:1的柠檬酸和苹果酸的混合物，所述第一保湿剂为D-山梨醇，所述第二保湿剂选自丙二醇、甘油或其混合物。
2.根据权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述增粘剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K90或二者的混合物。
3.根据权利要求2所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述增粘剂为羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮K90的混合物。
4.根据权利要求3所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述增粘剂为重量比为1:2的羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮K90的混合物。
5.根据权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述第一保湿剂为D-山梨醇，所述第二保湿剂为丙二醇和甘油的混合物。
6.根据权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述保湿剂为重量比为15:4:1的D-山梨醇、丙二醇和甘油的混合物。
7.根据权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：5%盐酸利多卡因、5%盐酸丙胺卡因、4%骨架材料、8%填充剂、24.98%黏着剂、6%增粘剂、2%交联剂、4%透皮吸收促进剂、40%保湿剂、0.01%防腐剂、0.01%络合剂和1%稳定剂。
8.根据权利要求1所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：4-8%盐酸利多卡因、4-8%盐酸丙胺卡因、2-5%聚丙烯酸钠NP-700、5-10%微粉硅胶、20-30%菊苣来源低聚果糖、1-3%羧甲基纤维素钠、2-6%聚乙烯吡咯烷酮K90、1-5%氢氧化钙、1-2%樟脑、1-2%桉叶油、25-35% D-山梨醇、6-10%丙二醇、1-3%甘油、0.005-0.02%羟苯乙酯、0.005-0.02%依地酸二钠、0.2-0.5%柠檬酸和0.2-0.5%苹果酸。
9.根据权利要求8所述的凝胶贴剂，其特征在于，所述凝胶贴剂由以下重量百分比的组分制成：5%盐酸利多卡因、5%盐酸丙胺卡因、4%聚丙烯酸钠NP-700、8%微粉硅胶、24.98%菊苣来源低聚果糖、2%羧甲基纤维素钠、4%聚乙烯吡咯烷酮K90、2%氢氧化钙、2%樟脑、2%桉叶油、30% D-山梨醇、8%丙二醇、2%甘油、0.01%羟苯乙酯、0.01%依地酸二钠、0.5%柠檬酸和0.5%苹果酸。
10.权利要求1-9任一项所述复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将处方量的黏着剂加入等重量水充分溶解，再将处方量的盐酸利多卡因、盐酸丙胺卡因、第一保湿剂、络合剂、交联剂、填充剂加入黏着剂水溶液中，得到A相溶液；
（2）将处方量的骨架材料、增粘剂、透皮吸收促进剂、防腐剂溶于第二保湿剂中，得到B相溶液；
（3）将A相溶液过80目筛，再与B相溶液混合，然后加入含稳定剂的10%水溶液，充分混匀，铺于无纺布上，50℃干燥6-8小时，将凝胶贴剂切割成单片，包装。
11.权利要求1-9任一项所述的复方利多卡因/丙胺卡因凝胶贴剂在制备治疗疼痛药物中的应用。
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