BRPI0617168A2 - dispositivos para liberação transdérmica dotados de o-desmetil venlafaxina (odv) ou seus sais - Google Patents

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BRPI0617168A2
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Abstract

<B>DISPOSITIVOS PARA LIBERAçãO TRANSDéRMICA DOTADOS DE 0-DESMETIL VENLAFAXINA (ODV) OU SEUS SAIS<D>A presente invenção refere-se a dispositivos de liberação trans-dérmica de fármaco (isto é, emplastros) que compreendem 0-desmetilvenlafaxina (ODV), um inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que, entre outras coisas, oferecem a vantagem de eliminar ou reduzir os efeitos colaterais associados com a administração oral de ODV. Também proporciona-se métodos para preparar e utilizar estes sistemas de liberação transdérmica para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, sintomas vasomotores e dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITIVOS PARA LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA DOTADOS DE O-DESMETIL VENLAFAXINA (ODV) OU SEUS SAIS".
Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica a prioridade de Pedido Provisório
No. 60/714.582 depositado em 7 de setembro de 2005 e intitulado lTrans-dermal Drug Delivery Devices Containing O-Desmetil Venlafaxina (ODV) or Its Salts". O Pedido Provisório está incorporado no presente relatório a guisa de referência em sua totalidade.
Antecedentes da Invenção
A venlafaxina (ou (±)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]-cicloexanol) pertence a uma classe relativamente nova de antidepressivos (Patente No. U.S. 4.761.501; JT. Pento, Drugs of the future, 1988, 13: 839-840). Seu sal de cloridrato está comercialmente disponível nos EUA sob o 15 nome comercial Effexor® e é atualmente indicado para o tratamento de depressão e distúrbios de ansiedade.
In vivo, a venlafaxina é extensivamente transformada por meio de uma via metabólica saturável em dois metabólitos menores, N-desmetil-venlafaxina e Ν,Ο-didesmetilvenlafaxina, e um metabólito biologicamente ativo maior, O-desmetilvenlafaxina (KJ. Klamerus et ah, J. Clin. Pharmacol., 1992, 32: 716- 724). A venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina (ODV) são estruturalmente não-relacionadas com outros fármacos antidepressivos, inclusive, antidepressivos tricíclicos (TCAs), inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) e inibidores 25 reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs). O mecanismo de ação antide-pressiva de venlafaxina e ODV em humanos está associado com sua poten-ciação de atividade neurotransmissora no sistema nervoso central; estes se mostraram inibidores potentes da recaptação de serotonina neuronal e nore-pinefrina e inibidores fracos de recaptação de dopamina. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina, ou "SSNRIs", isto é, compostos que exercem seu efeito antidepressivo através do mesmo mecanismo da venlafaxina, possuem, em geral, um início mais rápido de açãoterapêutica e são geralmente mais eficazes do que outros antidepressivos (J. S. Olver et al, CNS Drugs1 2001, 15: 941-954; M.E. Thase, J. Clin. Psy-chiatry, 64: 3-7; D.E. Stewart1 J. Clin. Psychiatry, 2003, 64: 12-16). Ademais, uma vez que a Venlafaxina e ODV não apresentam afinidade significativa com receptores muscarínicos, Ηΐ-histaminérgicos ou α1 -adrenérgicos, estas não estão associadas com os diversos efeitos anticolinérgicos, sedativos, e cardiovasculares observados com outros fármacos antidepressivos.
Comparada com a venlafaxina, a ODV possui diversas propriedades vantajosas. Além de ser mais solúvel do que a venlafaxina, foi divulgado que a ODV possui uma meia-vida de cerca de 10 horas, que é aproximadamente 2,5 vezes mais duradoura do que o composto original (KJ. Kla-merus et al, J. Clin. Pharmacol., 1992, 32: 716-724). Estudos in vitro sugerem que a ODV também é um inibidor mais potente de recaptação de nore-pinefrina e serotonina do que a venlafaxina (E. A. Muth et al, Drug Develop. Res., 1991, 23: 191-199). Todas estas vantagens são as mais importantes dadas onde ODV, como venlafaxina, pode encontrar aplicações no tratamento de outras condições que não depressão maior.
Por exemplo, a venlafaxina é conhecida por ser eficaz no tratamento de condições obsessivo-compulsivas, distúrbio de estresse póstraumático, síndrome do pânico, e outros distúrbios de ansiedade (T.T. Pleak and LJ. Gormly, Am. J. Psychiatry, 1995, 152: 1099; T.D. Geracioti, J. Clin. Psychiatry, 1995, 56: 408-410; J.A. Yaryura-Tobias and F.A. Neziroglu, Arch. Gen. Psychiatry, 1996, 53: 653-654; D. Denys et al, J. Clin. Psychopharma-col., 2003, 23: 568-575; R.H. Bradley et al, Am. J. Ther., 2003, 10: 318-323; M. Katzman, Expert Rev. Neurother., 2004, 4: 371-381). Antidepressivos, tal como venlafaxina, que bloqueiam a recaptação tanto da serotonina como da norepinefrina também foram usados para tratar síndromes da dor inclusive, porém sem caráter limitativo, dor associada com depressão maior ou um distúrbio de ansiedade (R.H. Bradley et al, Am. J. Ther., 2003, 10: 318-323); dor neuropática periférica (J.E. Sumpton and D.E. Moulin, Ann. Pharmaco-ther., 2001, 35: 557-559; T. Tasmuth et al, Eur. J. Pain, 2002, 6: 17-24; S. Guldiken et al, Diabetes Nutr. Metab., 2004, 17: 247-249); dor crônica (K.Taylor and Μ. Rowbowtham, West. J. Med., 1996, 165: 147-148; D.A. Son-gerand H. Schulte, Am. J. Psychiatry1 1996, 153: 737; P.T. Ninan, Depress. Anxiety, 2000, 12: 90-94); dor relacionada com câncer (J.P. Durand and F. Goldwasser, Anticancer Drugs, 2002, 13: 777-780; J.P. Durand et al, Anti-câncer Drugs, 2003, 14: 423-425; S.S. Reuben et al, J. Pain Symptom Ma-nag., 2004, 27: 133-139), e fibromialgía (M.M. Dwight et al, Psychosomatics, 1998, 39: 14-17; K. Sayar et al, Ann. Pharmacother., 2003, 37: 1561-1565). A venlafaxina também é considerada como uma alternativa não-hormonal promissora para alívio de sintomas vasomotores (VMS), inclusive, ondas de calor (CL. Loprinzi et al, J. Clin. Oncol., 1998, 16: 2377-2381; S.K. Quella et al, J. Urol., 1999, 162L 98-102; D.H. Barlow, Lancet, 2000, 356: 2025-2026; CL. Loprinzi et al, Lancet, 2000, 356: 2059-2063; D. Barton et al, Oncol. Nurs. Fórum, 2002, 29: 33-40; A.N. Wymenga and D.T. Sleijfer, Acta Oncol., 2002, 41: 269-275; CE. Schober and N.T. Ansani, Ann. Pharmacother., 2003, 37: 1703-1707), e succinato de ODV está atualmente em exames clínicos de Fase Ill para VMS.
Entretanto, a administração oral de venlafaxina está associada com efeitos colaterais, inclusive hipertensão prolongada, dor de cabeça, as-tenia, sudorese, sonolência, boca seca, vertigem, insônia, nervosismo, ansiedade, visão embaçada ou tremida, disfunção sexual (Physician's Desk Re-ference, 1999, 53rd Ed, pp. 3293- 3302; J. Sinclair et al, Rev. Contemp. Pharmacother., 1998, 9: 333-344), e, mais geralmente, efeitos colaterais gastrointestinais, tais como, náusea e vômito (R. Entsuah and R. Chitra, Psychopharmacol. Bull., 1997, 33: 671-676). Estes efeitos colaterais podem limitar de forma significativa o nível de dose, freqüência, e-duração de tratamento, e podem ainda impedir que o potencial de tais fármacos seja completamente realizado.
Há claramente a necessidade de novas estratégias para a administração de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina, tal como ODV. Os sistemas de entrega que são particularmente desejados poderiam permitir a administração de quantidades terapeuticamente eficazes de SSNRIs enquanto evita ou reduz a incidência, gravidade ou dura-ção dos efeitos colaterais indesejados geralmente associados com sua administração oral. Sumário da Invenção
A presente invenção se refere a sistemas e métodos para a adminístração simples, conveniente e não-invasivas de ODV ou seus sais. Mais especificamente, a presente invenção proporciona dispositivos de liberação transdérmica de fármaco (isto é, emplastros) que contém composições de ODV1 que oferecem a vantagem de prevenir o trato gastrointestinal e bio-transformação de primeira passagem hepática e metabolismo. Em particular, os emplastros transdérmicos inventivos permitem a entrega rápida de altas concentrações do fármaco em tecidos afetados, resultando em menos efeitos colaterais ou interações de fármaco-fármaco do que a administração o-ral. Os emplastros transdérmicos de ODV da presente invenção podem ser usados para o tratamento de uma grande variedade de doenças ou condições inclusive, porém sem caráter limitativo, distúrbio depressivo maior, distúrbios de ansiedade, sintomas vasomotores e dor.
Mais especificamente, em um aspecto, a presente invenção proporciona um emplastro transdérmico para a administração de uma composição tópica, sendo que a composição tópica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável. O veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável pode ser selecionado do grupo que consiste em trometano etanol, polietileno glicol, glicerina, propile-no glicol, acrilatos, Carbopol, água purificada, álcool benzil, álcool de cetila, ácido cítrico, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, álcool oleil, ceto-estearilsulfato de sódio, hidróxido de sódio, álcool estearila, petrolato branco, óleo mineral, carbonato de propileno, cera branca, parafina, e qualquer combinação destes. A composição tópica pode compreender, adicionalmente, pelo menos um intensificador de absorção, tal como, pentadecalactona, 1,3-30 dioxalanos, 1,3-dioxanos, ou qualquer combinação destes.
Em certas modalidades, a composição tópica do emplastro transdérmico inventivo compreende, adicionalmente, uma quantidade tera-peuticamente eficaz de pelo menos um agente farmacologicamente ativo adicional. O agente farmacologicamente ativo pode ser selecionado do grupo que consiste em analgésicos, anestésicos, relaxantes musculares, agentes reguladores de neurotransmissor, agentes nociceptivos, medicações pré-menstruais, agentes antimenopausa, agentes antienvelhecimento, agentes antiansiolíticos, agentes de distúrbio de humor, antidepressivos, agentes antibipolares, agentes antiesquizofrênicos, tranqüilizantes, agentes soporífe-ros, agentes antienxaqueca, produtos de redução de temperatura da pele, agentes anticâncer, alcalóides, agentes antimetastáticos, agentes de controIe de pressão sangüínea, hormônios, esteróides, agentes antiinflamatórios, agentes antiisquêmicos, agentes antiarrítmicos, vitaminas, minerais, agentes antiangiogênicos, agentes de cura de feridas, citocinas, fatores de crescimento, agentes anti-estamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, antibióticos, supressores de apetite, agentes dermatológicos, tais como, agentes de renovação da pele, protetor solar e emolientes, agentes de alteração de libido, laxantes, agentes antidiarréicos, agentes antipruriginosos, a-gentes antipiréticos, agentes imunoestimulantes, agentes adequados para o tratamento e profilaxia de doenças e condições associadas ou acompanhadas de dor e inflamação, e qualquer combinação destes.
Em certas modalidades, o emplastro transdérmico é um emplastro tipo reservatório, um emplastro tipo matriz ou um emplastro tipo fármaco em adesivo, e compreende, opcionalmente, uma tira removível.
Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, contida no emplastro transdérmico é entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, entre cerca de 25 mg e cerca de 250 mg, ou entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg, onde a quantidade é calculada baseada na quantidade de base livre de ODV. Em certas modalidades preferidas, a quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, é cerca de 100 mg.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar um distúrbio de depressão em um indivíduo, sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmico, conforme descrito acima,na superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar o distúrbio de depressão. O distúrbio de depressão pode ser distúrbio depressivo maior, depressão ém pacientes com câncer, depressão em pacientes com doença de Parkinson, depressão pós-infarto do miocárdio, depressão sintomática subsindrômica, depressão em mulheres estéreis, único episódio depressivo, depressão recorrente, depressão induzida por abuso infantil e, ou depressão pós-parto. Em certas modalidades, o período de tempo eficaz para tratar o distúrbio da depressão pode ser cerca de 1 semana a cerca de 1 mês.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar um distúrbio de ansiedade em um indivíduo, sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmico, conforme descrito acima, na superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar o distúrbio da ansiedade. O distúrbio da ansiedade pode ser distúrbio da ansiedade generalizada, fobias, agorafobia, fobia social, fobias simples, estresse pós-traumático, síndrome, distúrbio do estresse agudo, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbios alimentares, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, síndrome do pânico, síndrome pré-menstrual, ou distúrbio de déficit de atenção. Em certas modalidades, o período de tempo eficaz para tratar o distúrbio de ansiedade pode ser cerca de 1 semana a cerca de 1 mês.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar sintomas vasomotores em um indivíduo, sendo que o método compreende aplicar um esplastro transdérmico, conforme descrito acima, pa superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar os sintomas vasomotores. O indivíduo que sofre de sintomas vasomotores pode sentir ondas de calor. Em certas modalidades, o período de tempo eficaz para tratar sintomas vasomotores pode ser cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas.
Por exemplo, este método da invenção pode ser usado para tratar um paciente do sexo feminino que está sentindo sintomas vasomotores associados com menopausa natural, menopausa quimicamente induzida oumenopausa cirurgicamente induzida. Alternativa ou adicionalmente, o método inventivo pode ser usado para tratar um paciente do sexo feminino que está recebendo ou recebeu tratamento contra câncer de mama, tal como, por exemplo, um tratamento que compreende administração de tamoxifeno.
O método inventivo também pode ser usado para tratar um paciente do sexo masculino que está natural, química ou cirurgicamente na andropausa. Alternativa ou adicionalmente, o método pode ser usado para tratar um paciente do sexo masculino que está sendo ou foi tratado de câncer de próstata.
Ainda em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para tratar dor em um indivíduo, sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmico, conforme descrito acima, na superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar a dor. O emplastro transdérmico pode ser aplicado na superfície da pele adjacente ao local do corpo do indivíduo que está sentindo dor. Em certas modalidades, o período de tempo eficaz para tratar a dor pode ser cerca de 1 hora a cerca de 1 mês. A dor pode ser dor nociceptiva ou dor neuropática.
Estes e outros objetivos, vantagens e características da presente invenção tornar-se-ão óbvios para os versados na técnica a partir da leitura da seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas.
Definições
Ao longo do relatório descritivo, diversos termos que são empregados são definidos nos parágrafos a seguir.
Os termos "pessoa", "indivíduo" e "paciente" são usados aqui de forma intercambiável. Estes se referem a um vertebrado maior, de preferência, um ser humano ou outro mamífero (por exemplo, camundongos; ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, gado, porco, ovelha, cavalos, ou primatas).
Os termos "emplastro", "emplastro para pele"e "emplastro adesivo para pele" são usados aqui de forma intercambiável. Estes se referem a um dispositivo de entrega de fármaco que compreende, pelo menos, uma formulação tópica e uma camada de revestimento, de modo que, o emplastro possa ser aplicado sobre a área da pele que será tratada. De prefe-rência, um emplastro é projetado para aumentar a entrega de fármaco através do estrato córneo e na epiderme ou derme, para reduzir o tempo de resposta, promover absorção uniforme, e reduzir a remoção por atrito mecânico.
Os termos "formulação tópica" e "composição tópica" sãousados aqui de forma intercambiável. Estes se referem a uma composição formulada de modo que o(s) ingrediente(s) ativo(s) da composição possa(m) ser colocado(s) para aplicação a uma superfície da pele e a partir destes uma quantidade eficaz do(s) ingrediente(s) ativo(s) é liberada. Exemplos de formulações tópicas incluem, porém sem caráter limitativo, pomadas, cremes, géis, loções, pulverizadores, pastas, e similares. Em certas modalidades da presente invenção, um emplastro compreende uma composição tópica de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Uma composição tópica de ODV compreende, de preferência, pelo menos um veículo ou exci-piente fisiologicamente aceitável e uma quantidade eficaz de ODV ou um sal farmaceuticamente aceitável desta.
Os termos "pele" e "superfície da pele" são usados aqui de forma intercambiável. Estes incluem a superfície da pele de um indivíduo que compreende a epiderme bem como superfícies das mucosas às quais um dispositivo de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção pode ser aplicado. Exemplos de superfícies das mucosas incluem a mucosa das superfícies respiratórias, orais, vaginais, introital, labiais, e retais.
O termo "transdérmico" se refere à rota de administração que facilita a transferência do(s) ingrediente(s) ativo(s) de uma composição através de uma superfície da pele ou da mucosa e, opcionalmente, na corrente sangüínea.
Os termos "intensificador de penetração", "intensificador de permeação" e "intensificador de absorção" são usados aqui de forma intercambiável. Estes se referem a compostos ou substâncias que aumentam a permeabilidade de pele ou mucosa a um agente farmacologicamente ativo para aumentar a taxa na qual o agente penetra através da pele ou mucosa e entra na corrente sangüínea. Os intensificadores de absorção e seu uso emformulações tópicas são bem-conhecidos na técnica.
O termo uODVu se refere a O-desmetilvenlafaxina (ou 1-[2-(dimetil-amino)-l -4-fenil)etil]-cicloexanol), o metabólito maior de venlafaxina.
Conforme usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável de ODV" se refere a qualquer sal de ODV derivado de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, láctico, cítrico, cinâ-mico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandjálicò, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvi-co, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, e similares, que é não tóxico ao hospedeiro nas concentrações nas quais é administrado. De preferência, um sal farmaceuticamente aceitável de ODV possui atividade biológica similar ou maior do que ODV e/ou venlafaxina. Alternativa ou adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável de ODV apresenta propriedades desejadas para administração tópica (por exemplo, penetração percutânea/permucosa). O termo "sal farmaceuticamente aceitável de ODV" também inclui hidratos de sal farmaceuticamente aceitáveis de ODV (isto é, sais de ODV associados com moléculas de água).
Conforme usado aqui, o termo "veículo ou excipiente fisiologi-camente aceitável" se refere a um meio veículo ou um excipiente que não interfere na eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s) da composição e que não é excessivamente tóxico ao hospedeiro nas concentrações nas quais este é administrado. No contexto da presente invenção, um a veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável é, de preferência, adequado para formulação tópica. O termo inclui, porém sem caráter limitativo, solventes, meio de dispersão, agentes isotônicos, intensificadores de absorção percutânea/permucosa, e similares. O uso de tal meio e agentes para a formulação de substâncias farmaceuticamente ativas é bem-conhecido na técnica (vide, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", E. W. Martin, 18,h Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA, que está incorporado aqui a guisa de referência em sua totalidade).
O termo "tratamento" é usado aqui para caracterizar um método que visa (1) retardar ou prevenir o início de uma condição médica, doençaou distúrbio; (2) reduzir ou interromper o progresso, agravamento, ou piora dos sintomas da condição; (3) promover melhoras dos sintomas da condição; e/ou (4) curar a condição. O tratamento pode ser administrado antes do início da condição, para uma ação profilática ou preventiva, ou este pode ser administrado após o início da condição, para uma ação terapêutica.
Conforme usado aqui, o termo "quantidade terapeuticarhente eficat' se refere a uma quantidade suficiente para obter (em princípio, para um indivíduo de características comparáveis, tais como, espécie, tipo de corpo, tamanho, nível da doença ou distúrbio, grau ou tipo de sintomas, história de responsividade, e/ou saúde geral) uma resposta biológica ou médica pretendida ou benefício terapêutico em um tecido, sistema ou indivíduo. Por exemplo, uma resposta desejada pode incluir um ou mais entre: retardar ou prevenir o início de uma condição médica, doença ou distúrbio, reduzir ou interromper o progresso, agravamento, ou piora dos sintomas da condição, promover melhoras dos sintomas da condição, e curar a condição. Conforme será avaliado por um versado na técnica, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente deste, pode ser diferente dependendo da resposta desejada. Por exemplo, uma quantidade de ODV eficaz para tratar dor pode ser diferente de uma quantidade de ODV eficaz para tratar sintomas vasomotores ou depressão. Similarmente, uma quantidade de ODV eficaz para prevenir sintomas vasomotores pode ser diferente de uma quantidade de ODV eficaz para tratar sintomas vasomotores, e cada uma pode ser diferente das quantidades para prevenir ou tratar dor. Também será avaliado que uma quantidade de ODV eficaz para tratar uma condição local (poç exemplo, dor) pode ser diferente de uma quantidade de ODV eficaz para tratar uma condição onde a distribuição sistêmica de fármaco é desejada (por exemplo, depressão).
Ademais, quando as combinações de ODV e outros agentes terapêuticos forem administrados através de um emplastro da presente invenção, a quantidade de qualquer agente individual requerida na combinação pode ser diferente da quantidade requerida daquele agente para atingir seu efeito terapêutico separadamente. Em alguns casos, as sinergias entre osagentes terapêuticos usados em uma combinação podem reduzir as quantidades requeridas; em outros casos, as interações inibidoras podem aumentar as quantidades requeridas. Desta maneira, em geral, as quantidades te-rapeuticamente eficazes de uma combinação de agentes podem utilizar 5 quantidades absolutas diferentes dos agentes daquelas que constituem quantidades terapeuticamente eficazes dos agentes individualmente.
Conforme usado aqui, o termo "co-administràção" se refere à administração de múltiplas substâncias biologicamente ativas em um indivíduo, tanto de forma simultânea como seqüencial. O termo também se refere 10 à administração simultânea ou seqüencial de uma única substância biologicamente ativa em um indivíduo utilizando rotas de administração diferentes (por exemplo, de forma oral e tópica).
O termo "cerca de" usado aqui significa dentro de 10%, de preferência, dentro de 5%, e mais preferivelmente dentro de 1% de um dado 15 valor ou faixa. Alternativamente, o termo "cerca de" significa dentro de uma média de erro padrão aceitável, quando considerado por um versado na técnica.
O termo "ondas de Caloij' possui aqui seu significado entendido na técnica e se refere a um distúrbio episódico na temperatura do corpo que 20 consiste, tipicamente, em um rubor repentino da pele, geralmente acompanhado por transpi ração.
Os termos "sintomas vasomotores", "sintomas de instabilidade vasomotora" e "distúrbios vasomotores" são usados aqui de forma intercambiável e incluem, porém sem caráter limitativo, ondas quentes, insô-25 nia, distúrbios do sono, distúrbios de humor, irritabilidade, transpiração excessiva, sudorese noturna, fadiga, e similares, causados por disfunção ter-morreguladora.
Conforme usado aqui, o termo "dor" se refere a qualquer tipo de dor nociceptiva ou dor neuropática, seja centralizada ou localizada. O termo "depressão", como usado aqui, se refere a uma variedade de condições clínicas caracterizadas por baixa autoestima, culpa, autocrítica, introversão, melancolia, desespero, distúrbios do sono, distúrbiosalimentares, e/ou desânimo. O termo inclui, porém sem caráter limitativo, distúrbios depressivos, por exemplo, distúrbios depressivos de único episódio ou maiores recorrentes, e distúrbios distímicos, neurose depressiva, e depressão neurótica, depressão melancólica, inclusive, anorexia, perda de peso, e insônia e retardo psicomotor, depressão atípica (ou depressão reativa) inclusive aumento do apetite, hipersónia, agitação psicomotora ou irrita-bilidade, ansiedade e fobias, distúrbio afetivo sasonal, ou distúrbios bipolares ou depressão maníaca, por exemplo, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar Il e distúrbio ciclotímico. Outros distúrbios do humor incluídos dentro do termo "depressão" incluem distúrbio distímico de início precoce ou tardio com ou sem características atípicas; demência do tipo Alzheimer com humor deprimido; demência vascular com humor deprimido, distúrbios do humor induzidos por álcool, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inalantes, opióides, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias; distúrbio esquizoafetivo do tipo depressivo; e distúrbios de ajustamento com humor deprimido. O termo também inclui depressão em pacientes com câncer, depressão em pacientes com Parkinson, depressão pós-infarto do miocárdio, depressão associada com menopausa, depressão em mulheres estéreis, depressão pediátrica, depressão induzida por abuso infantil e depressão pós-parto.
Conforme usado aqui, o termo "ansiedade" inclui distúrbios de ansiedade, tais como, distúrbio do pânico com ou sem agorafobia, agorafo-bia sem história de distúrbio do pânico, fobias específicas, por exemplo, fobias específicas tipo animal, fobias sociais, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbios do estresse, inclusive, distúrbios do estresse pós-traumático e distúrbio do estresse agudo, e distúrbios de ansiedade generalizada. O termo "ansiedade generalizada" é tipicamente definido como um período prolongado (por exemplo, pelo menos seis meses) de ansiedade excessiva ou preocupação com sintomas na maioria dos dias daquele período. A ansiedade e preocupação são difíceis de controlar e podem ser acompanhadas por inquietação, sensação de fadiga, dificuldade de concentração, irritabilidade, tensão muscular, e distúrbio de sono. Descrição Detalhada de Certas Modalidades PreferidasConforme mencionado acima, a presente invenção proporciona dispositivos de liberação transdérmica de fármaco que compreendem ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que são úteis na prevenção, tratamento ou controle de uma variedade de doenças e condições, inclusive, depressão, distúrbios de ansiedade, sintomas vasomotores e dor.
I - ODV e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis Deste
Em certas modalidades, os dispositivos de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção compreendem ODV como ingrediente ativo. Em outras modalidades, o ingrediente ativo é um sal farmaceuticamente aceitável de ODV.
A base livre de ODV é um sólido incolor; sua preparação e características fisicoquímicas foram descritas nos Pedidos de Patente Internacional WO 00/32555 e WO 00/59851 (sendo que cada um está incorporado aqui a guisa de referência em sua totalidade).
ODV contém um átomo de carbono assimétrico. Conseqüentemente, nos emplastros transdérmicos da presente invenção, ODV pode estar presente como a mistura racêmica, como uma mistura não-equimolar das formas enantioméricas (+) e (-) de ODV, como o enantiômero estereoisome-ricamente puro (+) ou como o enantiômero estereoisomericamente puro (-). O termo "estereoisomericamente puro", como usado aqui, se refere a compostos que são compreendidos de uma proporção maior do isômero desejado do que a mistura racêmica. Um composto estereoisomericamente puro é, de preferência, constituído de pelo menos cerca de 90% do isômero desejado, mais preferivelmente, de pelo menos 95% do isômero desejado, ainda mais preferivelmente, mais que 97% do isômero desejado.
Os sais preferidos para uso na preparação de emplastros transdérmicos de acordo com a presente invenção são sais de adição farmaceuticamente aceitáveis de ODV. Estes sais podem ser preparados por métodos convencionais que são bem-conhecidos na técnica, por exemplo, ao reagir a base livre de ODV com uma quantidade equivalente de qualquer ácido que resulte na formação de um sal não-tóxico. Os ácidos adequados incluem ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, lácti-co, cítrico, cinâmico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, má-lico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, sali-cílico, benzóico, e similares.
Os sais de ODV usados na preparação de composições contidas nos emplastros transdérmicos da presente invenção podem ser cristalinos ou sob uma forma polimórfica ou amorfa. Os hidratos bem como formas ani-drosas dos sais também são abrangidos pela presente invenção.
Diversos sais de ODV foram preparados, inclusive o fumarato (Patente N0 U.S. 4.535.186) e succinatos (Patente N0 U.S. 6.673.838), que possuem características fisicoquímicas (por exemplo, solubilidade, estabilidade e higroscopia) e biológicas diferentes da base livre de ODV. Por exemplo, o succinato de ODV foi mostrado apresentando solubilidade, permeabilidade e biodisponibilidade aperfeiçoadas, e sua administração oral foi considerada para resultar em uma incidência de náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, dor de cabeça, indisposição vasovagal, e/ou trismo menor do que a administração oral de venlafaxina, ODV ou outros sais de ODV.
A seleção de um sal farmaceuticamente aceitável de ODV para a preparação de um dispositivo de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção pode ser facilmente realizada por um versado na técnica.
Il - Dispositivos de Liberação transdérmica de Fármaco
Um dispositivo de liberação transdérmica de fármaco de acordo com a presente invenção consiste, de preferência, em um emplastro que contém uma composição tópica de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, que deve ser aplicado a uma superfície da pele ou mucosa de um paciente.
Emplastro
Os emplastros transdérmicos proporcionados pela presente invenção podem ser do tipo reservatório ou membrana porosa ou de uma variedade de matrizes sólidas (Transdermal and Topical Drug Delivery Systems", T.K Ghosh et al (Eds), 1997, CRC Press, que está incorporado aqui a guisa de referência em sua totalidade).De preferência, os componentes de emplastro se parecem com as propriedades viscoelásticas da pele e se conformam à pele durante o movimento para impedir cisalhamento e delaminação indevidos. Em certas modalidades, o emplastro possui um formato geométrico específico de modo que este corresponda às condições da área de aplicação. Desta maneira, o formato do emplastro pode ser plano ou tridimensional, redondo, oval, quadrado, e possui formatos externos côncavos ou convexos. Alternativamente, o emplastro pode ser dividido pelo usuário em formatos correspondentes com ou sem meios auxiliares.
Um desenho de emplastro tipo reservatório é caracterizado por uma película base coberta com um adesivo, e um compartimento de reservatório que compreende a composição que será liberada (isto é, uma composição de ODV tópica), na forma de uma solução, suspensão ou forma se-misólida, que é separada da pele por meio de uma membrana semipermeá-vel (vide, por exemplo, Patente N0 U.S. 4.615.699, que está incorporada aqui a guisa de referência em sua totalidade). A camada base coberta com adesivo se estende em torno dos limiares do reservatório para proporcionar uma vedação concêntrica com a pele e prende o reservatório adjacente à pele.
Em certas modalidades preferidas, os dispositivos de liberação transdérmica de fármaco tipo reservatório da presente invenção são construídos de acordo com Crystal Reservoir Technology desenvolvida por Aveva Drug Delivery Systems (Miramar, FL). Crystal Reservoir Technology se baseia na sobre-saturação de um adesivo polimérico com o fármaco que será liberado (aqui ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta), forçando uma cristalização parcial do fármaco. A presença tanto de soluto molecular como formas de cristais sólidos permite uma concentração consideravelmente maior e fornecimento uniforme de fármaco em cada emplastro. À medida que a pele absorve o soluto molecular, os cristais se re-dissolvem para manter atividade termodinâmica máxima no local de contato. Modificando-se a concentração de cristais no soluto, diversos padrões de liberação de fármaco podem ser executados.
Em outras modalidades, os sistemas de liberação transdérmicade fármaco da presente invenção são emplastros tipo matriz. Um emplastro tipo matriz compreende geralmente uma matriz que contém a composição tópica, um revestimento de película base adesiva e, de preferência, uma tira removível. Em alguns casos, pode ser necessário incluir uma camada impermeável para reduzir a migração de fármaco para a película base (vide, por exemplo, a Patente N0 U.S. 4.336.243, que está incorporada aqui a guisa de referência em sua totalidade). A matriz é presa contra a pele através do revestimento adesivo. Exemplos de materiais de matriz adequados incluem, porém sem caráter limitativo, polímeros lipofílicos, tais como, cloreto de polivinila e polidimetilsiloxano, e polímeros hidrofílicos, tais como, polivinilpir-rolidona, álcool polivinila, hidrogéis baseados em gelatina, e misturas de po-livinilpirrolidona/óxido de polietileno.
Em certas modalidades preferidas, os dispositivos de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção são emplastros tipo matriz de 15 gel, tais como, emplastros Aveva Gel Matrix (Aveva Drug Delivery Systems, Miramar, FL), que não causam ruptura do estrato córneo durante a remoção, e portanto, podem ser removidos e reaplicados com mínima irritação à pele.
Alternativamente, os emplastros da presente invenção podem ser emplastros de fármaco em adesivo monolítico, que são caracterizados pela inclusão da composição tópica de ODV na camada adesiva de contato com a pele, uma película base, e de preferência, uma tira removível. Em emplastros de fármaco em adesivo, a camada adesiva possui duas funções: liberar o fármaco na superfície da pele e se aderir à matriz na pele. Um sistema de liberação de fármaco em adesivo não requer um revestimento adesivo e, desta maneira, o tamanho de emplastro é mipimizado. Também, os emplastros tipo fármaco em adesivo são finos e confortáveis (vide, por e-xemplo, a Patente N0 U.S. 4.751.087, que está incorporada aqui a guisa de referência em sua totalidade). Alternativamente, tais emplastros podem ser multilaminados e, adicionalmente, incorporam uma membrana semipermeável entre duas camadas de fármaco em adesivo distintas ou múltiplas camadas de fármaco em adesivo sob uma única película base.
As membranas semipermeáveis úteis com os emplastros tiporeservatório ou multilaminado da presente invenção, incluem películas finas não-porosas de acetato de vinil etileno ou películas microporosas finas de polietileno empregadas em emplastros de reservatório em estado sólido mi-crolaminado.
Os adesivos para uso com os emplastros tipo fármaco em adesivo são bem-conhecidos na técnica e a seleção é facilmente realizada por um versado na técnica. Três tipos básicos de adesivos comumente usados são poliisobutilenos, silicones, e acrílicos. Os adesivos adequados para uso na presente invenção funcionam, de preferência, sob uma grande faixa de condições, tais como, alta e baixa umidade, banho, suor, etc. De preferência, o adesivo é física e quimicamente compatível com a composição que compreende o(s) agente(s) ativo(s) (isto é, ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e qualquer outro agente farmacologicamente ativo adicional também presente na composição). De preferência, o adesivo é uma composição baseada em borracha natural ou sintética; um poliacrilato, tal como, polibutilacrilato, acrilato de polimetila, acrilato de poli-2-etilexila, polivinilace-tato; polidimetilsiloxano; ou hidrogéis (por exemplo, polivinilpirrolidona de alto peso molecular e óxido de polietileno oligomérico). Os adesivos preferidos são adesivos sensíveis à pressão (PSA) que são adequados para contato duradouro com a pele. Exemplos de tais PSA incluem adesivos Durotak® (por exemplo, Durotak® 2052, National Starch and Chemicals, Bridgewater, NJ). O adesivo pode conter um espessante, tal como, espessante de sílica (por exemplo, Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, NJ) ou um reticulador, tal como, acetailacetonato de alumínio.
Durante o armazenamento e antes do uso, um emplastro laminado inclui uma tira removível. Imediatamente antes do uso, esta camada é removida do dispositivo de modo que o sistema de liberação de fármaco possa ser aplicado/fixado à pele. De preferência, a tira removível é feita de um material impermeável ao fármaco e o veículo da composição que será liberado, e é um elemento descartável que serve apenas para proteger o emplastro antes da aplicação. As tiras removíveis adequadas incluem, porém sem caráter limitativo, películas de poliéster oclusivas, opacas, outransparentes com um revestimento fino de tira removível sensível à pressão (por exemplo, polímeros baseados em silicone, fluorsilicone e perfluorcarbo-no).
A camada base funciona como o elemento estrutural primário do sistema de liberação transdérmica de fármaco e proporciona o dispositivo com flexibilidade. O material usado para a camada base deveria ser inerte e impermeável aos componentes da composição que será liberada. A base é, de preferência, compreendida de um material elastomérico flexível que sen/e como um revestimento protetor para impedir a perda de fármaco e/ou veículo por meio da transmissão através do emplastro. Ademais, o material usado para a camada base deveria permitir que o dispositivo siga os contornos da pele e seja colocado de forma confortável em áreas da pele, tais como, articulações ou outros pontos de flexão, que são normalmente submetidos a esforço mecânico com pouca ou nenhuma probabilidade de o dispositivo se soltar da pele devido às diferenças na flexibilidade ou elasticidade da pele e do dispositivo. As películas base podem ser oclusivas ou permeáveis e são, de preferência, derivadas de polímeros sintéticos, tais como, poliéster de óleos de poliolefina, polietileno, cloreto de polivinilidina e poliuretano ou de materiais naturais tipo algodão, lã, e similares. As películas base oclusivas, tais como, poliésteres sintéticos, resultam em hidratação das camadas externas do estrato córneo, enquanto a base não-oclusiva permite que a área respire (isto é, promove transmissão de vapor de água a partir da superfície da pele).
As camadas adicionais tais como, por exemplo, camadas de tecido intermediárias e/οιι membranas de controle de taxa, também podem estar presentes em qualquer desenho de emplastro descrito acima. As camadas de tecido podem ser usadas para facilitar a fabricação do dispositivo, enquanto uma membrana de controle de taxa pode ser usada para controlar a taxa na qual o(s) componente(s) da composição se espalha (m) no dispositivo. Uma membrana de controle de taxa, se presente, será incluída no sistema no lado da pele de um ou mais reservatórios de fármaco. Os materiais usados para formar tal membrana são geralmente selecionados para limitaro fluxo de um ou mais componentes contidos na formulação tópica. Os materiais representativos úteis para membranas de controle de taxa incluem poliolefinas, tais como, polietileno e polipropileno, poliamidas, poliésters, co-polímero de acetato vinil etileno, copolímero metilacetato vinil etileno, copo-límero de poliacetato vinil etileno, poliisopreno, poliacrilonitrila, copolímero de propileno-etileno, e similares.
Conforme será ressaltado por um versado na técnica, os componentes da composição que serão liberados podem estar contidos em em-plastros separados, cada um aplicado à superfície do corpo do paciente. Alternativamente, o emplastro pode compreender dois ou mais segmentos de emplastro, sendo que cada um contém componentes diferentes da composição que será liberada que são montados imediatamente antes do uso (por exemplo, um pode conter ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e o outro pode conter um ou mais agentes farmacologicamente ativos adicionais). Alternativamente, um emplastro da presente invenção pode compreender dois ou mais reservatórios que contêm componentes diferentes que serão liberados
A construção de sistemas de liberação transdérmica conforme descrito acima é conhecida na técnica e inclui técnicas de revestimento e laminação convencionais (vide, por exemplo, "Transdermal Controlled Sys-temic Medications", Y. W. Chien (Ed)1 1987, Mareei Dekker, Inc.: New York, DE 33 15 272, DE 38 43 239, EP 261 402, e Patente N0 U.S. 3.598.122, sendo que cada um está incorporado aqui a guisa de referência em sua totalidade). Por exemplo, os sistemas de matriz adesiva da presente invenção, podem ser preparados ao espalhar uma mistura de fluido de adesivo e composição tópica de ODV na camada base, seguida por laminação da tira removível. Alternativamente, a mistura de adesivo pode ser espalhada sobre a tira removível, seguida por laminação da tira removível. Alternativamente, o reservatório de fármaco pode ser preparado na ausência da composição tópica que será liberada, e então carregada por remolhagem na composição de ODV.
Além de oferecer vantagens, tais como, taxa constante de admi-nistração, adaptação ao paciente aperfeiçoada, eliminação ou redução de efeitos colaterais e interações fármaco-fármaco, dosagem não-invasiva e ação reversível (simplesmente ao remover o emplastro), os sistemas de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção também permitem uma liberação controlada de quantidades específicas de ODV1 ou um sal farma-ceuticamente aceitável desta, durante um período específico de tempo. Os emplastros da presente invenção podem ser desenhados para liberação controlada de ODV durante duas horas, 24 horas, 48 horas, 1 semana, 1 mês, etc. dependendo do propósito pretendido do emplastro.
Composições Tópicas de ODV
As composições tópicas de ODV contidas nos dispositivos de liberação transdérmica da presente invenção são, de preferência, preparações de dosagem líquidas ou semi-sólidas. Por exemplo, as composições de ODV podem ser formuladas como soluções, dispersões, suspensões, emul-sões, misturas, loções, ungüentos, géis, pomadas, cremes, pastas, hidro-géis, e espumas. As composições tópicas de ODV podem ser preparadas de acordo com a prática farmacêutica geral (vide, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W. Martin, 18th Ed., 1990, Mack Publishing Co.: Easton, PA, e "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", J. Swarbrick, and J.C. Boylan (Eds.), Mareei Dekker, Inc: New York, 1988, cada um está incorporado aqui a guisa de referência em sua totalidade).
Uma composição tópica de ODV compreende geralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e pelo menos um veículo, veículo ou excipiente fisiologica-mente aceitável. Os veículos, veículos e/ou excipientes fisiologicamente a-ceitáveis adequados para incorporação nas composições de ODV podem ser rotineiramente selecionados para um uso particular por um versado na técnica. Tais veículos, veículos e/ou excipientes incluem, porém sem caráter limitativo, solventes, agentes de tamponamento, diluentes inertes ou cargas, agentes de suspensão, agentes dispersantes ou umectantes, conservantes, estabilizantes, agentes quelantes, agentes emulsificantes, agentes anties-pumantes, agentes de formação de gel, bases de pomada, intensificadoresde penetração, umectantes e emolientes.
Exemplos de solventes são água ou água purificada, álcoois (por exemplo, etanol, álcool de benzila), óleos vegetais, marinhos e minerais, po-Iietileno glicóis, propileno glicóis, glicerol, e polialquilsiloxanos líquidos. Os diluentes inertes ou cargas podem ser sacarose, sorbitol, açúcar, manitol, celulose macrocristalina, amidos, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, Iae-tose, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, ou fosfato de sódio. Exemplos de agentes de tamponamento incluem, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido hidrogenofosfórico, dietilamina, hidróxido de sódio e trometano (isto é, cloridrato de tris(hidroximetil)aminometano). Os agentes de suspensão adequados são, por exemplo, gomas naturalmente ocorrentes (por exemplo, goma acácia, arábica, xantana e tragacanto), celuloses (por exemplo, carbo-ximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, e hidroxipropilmetil-celulose), alginatos e quitosanas. Exemplos de agentes de dispersão ou umectantes são fosfatí-deos naturalmente ocorrentes (por exemplo, Iecitina ou Iecitina de soja), produtos de condensação de óxido de etileno com ácidos graxos ou com álcoois alifáticos de cadeia longa (por exemplo, estearato de polioxietileno, mo· nooleato de polióxi etileno sorbitol, e monooleato de polioxietileno sorbitano).
Conservantes podem ser adicionados a uma composição tópica para impedir a contaminação microbiana que pode afetar a estabilidade da formulação e causar infecção no paciente. Os exemplos adequados de con-servantes incluem parabenos (tais como, metila, etila, propila, p-hidro-xibenzoato, butila, isobutila, e isopropilparabeno), sorbato de potássio, ácido sórbico, ácido benzóico, benzoato de metila, fenoxietanol, bronopol, broni-dox, MDM hidantoína, butilcarbamato de iodopropinila, cloreto de benzalcó-nio, cetrimida e benzilálcool. Exemplos de agentes quelarites incluem EDTA de sódio e ácido cítrico.
Exemplos de agentes emulsificantes são gomas naturalmente ocorrentes, fosfatídeos naturalmente ocorrentes (por exemplo, Iecitina de soja, derivados de monooleato de sorbitano), ésteres de sorbitano, monogli-cerídeos, álcoois graxos (por exemplo, álcool de cetila, álcool oleíla), e ésteres de ácido graxo (por exemplo, triglicerídeos de ácidos graxos, sulfato decetoestearila de sódio). Os agentes antiespumantes geralmente facilitam a fabricação da composição, estes dissipam a espuma ao desestabilizar a interface ar-líquido e permitem que o líquido seja drenado de bolsas de ar. Exemplos de agentes antiespumantes incluem simeticona, dimeticona, eta-nol, e éter.
Exemplos de bases de gel ou agentes intensificadores de visco-sidade são parafina líquida, polietileno, óleos graxos, sílica coloidal ou alumínio, glicerol, propileno glicol, propileno carbonato, polímeros de carboxivi-nila, silicatos de magnésio-alumínio, polímeros hidrofílicós (tais como, por exemplo, amido ou derivados de celulose), hidrocolóides dilatáveis em água, carrageninas, hialuronatos, alginatos, e acrilatos. As bases de pomada adequadas para uso nas composições contidas nos dispositivos de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção podem ser hidrofóbicas ou hidrofílicas e incluem parafina, lanolina, polialquilsiloxanos líquidos, cetanol, palmitato de cetila, óleos vegetais, ésteres de sorbitano de ácidos graxos, polietileno glicóis e produtos de condensação entre ésteres de sorbitano de ácidos graxos, óxido de etileno (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano), polissorbatos, petrolato branco e cera branca.
Exemplos de umectantes são etanol, isopropanol glicerina, propileno glicol, sorbitol, ácido láctico, e uréia. Os emolientes adequados incluem colesterol e glicerol.
As composições tópicas de ODV podem, alternativa ou adicionalmente, compreendem outros tipos de excipientes inclusive, agentes es-pessantes, polímeros bioadesivos, e agentes intensificadores de permeação.
Os agentes espessantes são geralmente usados para aumentar a viscosidade e aperfeiçoar as propriedades bioadesivas de composições farmacêuticas ou cosméticas. Exemplos de agentes espessantes incluem, porém sem caráter limitativo, celuloses, polietileno glicol, óxido de polietileno, gomas naturalmente ocorrentes, gelatina, caraia, pectina, ácido algínico, povidona, e polímeros Carbopol®. Os polímeros bioadesivos são úteis para hidratar a pele aumentar sua permeabilidade. Os polímeros bioadesivos também podem funcionar como agentes espessantes. Exemplos de políme-ros bioadesivos incluem, porém sem caráter limitativo, pectina, ácido algíni-co, quitosana, polissorbatos, poli(etilenoglicol), oligossacarídeos e polissaca-rídeos, ésteres de celulose e éteres de celulose, e polímeros de celulose modificada.
Os agentes intensificadores de permeação são veículos que contêm agentes específicos que afetam a liberação de componentes ativos através da pele. Exemplos de agentes intensificadores dé permeação incluem álcoois (por exemplo, álcool de etila, álcool isopropila), formamida de dimetila, acetamida de dimetila, sulfóxido de dimetila, 1-dodecilazociloeptan-2-ona, N-decil-metilssulfóxido, ácido láctico, N,N-dietil-m-toluamida, pirroli-dona N-metila, nonano, ácido oléico, petrolato, polietileno glicol, propileno glicol, ácido salicílico, uréia, terpenos, e tricloroetanol. Outros exemplos incluem copolímeros de bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno), comercialmente conhecidos como poloxâmeros; óleos de mamona hidrogenados eto-xilados; polissorbatos, tais como Tween 20 ou Tween 80, cloreto de cetilpiri-dínio, betaínas e sulfobetaínas. Ainda outros exemplos de intensificadores de permeação adequados incluem pentadecalactona, 2-pirrolidina, 1-dode-cal-azacicloeptano-2-ona, tioglicolato de cálcio, hexanol, derivados de 1,3-dioxanos (isto é, 1,3-dioxacicloexanos) e 1,3-dioxalanos (isto é, 1,3-dioxa-ciclopentanos), 1-N-dodecil-2-pirrolidona-5-ácido carboxílico, ácido 2-pentil-2-oxo-pirrolidinaacético, ácido de 2-dodecil-2-oxo-1-pirrolidinaacético, e ácido de 1-azacicloeptan-2-ona-2-dodecilacético entre outros.
Em certas modalidades, as composições de ODV podem ser formuladas para proporcionar uma liberação controlada local de um ou mais componentes da composição. Qualquer veículo ou formulação de veículo farmaceuticamente aceitável adequado para administração local pode ser empregado. As formulações de liberação lenta conhecidas na técnica incluem peletes revestidos, formulações poliméricas (tais como, vesículas ou Ii-possomas), micropartículas (por exemplo, microesferas ou microcápsulas). Os métodos para a fabricação de peletes revestidos, lipossomas, microesferas e microcápsulas são bem-conhecidos na técnica.
Uma grande variedade de materiais biodegradáveis pode serusada para proporcionar liberação controlada de um ou mais componentes das composições de ODV. O material de liberação controlada deveria ser biocompatível e ser degradado, dissolvido ou absorvido in situ de maneira segura e farmaceuticamente aceitável de modo que o material seja removido do local de administração por meio de processos teciduais naturais e em período adequado de time (por exemplo, menos de um ano, de preferência menos de seis meses, e mais preferivelmente menos de um mês). O veículo de liberação controlada não deveria causar qualquer reação no tecido local indesejada, nem deve induzir toxicidade sistêmica ou local.
Os polímeros biodegradáveis de liberação controlada adequados para uso na formulação das composições tópicas de ODV podem compreender polilactídeos, poliglicolídeos, poli(lactídeo-co-glicolídeos), polianidri-dos, poliortoésteres, policaprolactonas, polissacarídeos, polifosfazenos, polímeros proteináceos e seus derivados solúveis (tais como, polipeptídeos sintéticos biodegradáveis por gelificação, colágeno alquilado, e elastina al-quilada), derivados solúveis de polissacarídeos, polipeptídeos, poliésteres, e poliortoésteres.
O perfil de liberação farmacocinético destas formulações pode ser de primeira ordem, ordem zero, bi- ou multifásico, para proporcionar o efeito terapêutico desejado (por exemplo, alívio de dor) durante o período de tempo desejado. Um perfil de liberação desejado pode ser obtido ao utilizar uma mistura de polímeros que possuem taxas de liberação diferentes e/ou carregamento de porcentagem diferente de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, e de agentes farmacologicamente ativos adicionais.
Ill- Agentes Biologicamente Ativos ou Terapêuticos Adicionais
As composições tópicas de ODV contidas nos emplastros trans-dérmicos da presente invenção podem ser administradas separadamente para tratar distúrbio depressivo maior, distúrbios de ansiedade, sintomas vasomotores ou dor, ou estas podem ser combinadas com um ou mais a-gentes farmacologicamente ativos. Mais especificamente, os dispositivos de liberação transdérmica de fármaco que são proporcionados aqui contêmuma composição de tópica conforme descrito acima compreendendo, adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um entre uma variedade de agentes farmacologicamente ativos. Conforme será avaliado por um versado na técnica, os agentes farmacologicamente ativos adicionais que serão combinados com uma composição de ODV serão selecionados baseados no propósito pretendido do emplastro.
Uma composição tópica de ODV pode compreender apenas um agente farmacologicamente ativo, ou, alternativamente, esta pode compreender diversos agentes ativos. Um agente farmacologicamente ativo pode apresentar uma única propriedade desejada ou mais de uma propriedade desejada.
Os agentes farmacologicamente ativos adequados para incorporação nas composições tópicas da presente invenção incluem, porém sem caráter limitativo, analgésicos, anestésicos, relaxantes musculares, agentes reguladores de neurotransmissor, agentes nociceptivos, medicações pré-menstruais, agentes antimenopausa, agentes antienvelhecimento, agentes antiansiolíticos, agentes de distúrbio de humor, antidepressivos, agentes antibipolares, agentes antiesquizofrênicos, tranqüilizantes, agentes soporífe-ros, agentes antienxaqueca, produtos de redução de temperatura da pele, agentes anticâncer, alcalóides, agentes antimetastáticos, agentes de controle de pressão sangüínea, hormônios, esteróides, agentes antiinflamatórios, agentes antiisquêmicos, agentes antiarrítmicos, vitaminas, minerais, agentes antiangiogênicos, agentes de cura de feridas, citocinas, fatores de crescimento, agentes anti-estamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, antibióticos, supressores de apetite, agentes dermatológicos, tais como, a-gentes de renovação da pele e emolientes, agentes de alteração de libido, laxantes, agentes antidiarréicos, agentes antipruriginosos, agentes antipiréti-cos, agentes imunoestimulantes, e outros agentes adequados para o tratamento e profilaxia de doenças e condições associadas ou acompanhadas de dor e inflamação. Exemplos específicos de agentes farmacologicamente a-dequados são proporcionados e discutidos abaixo.
Agentes para Alívio da DorEm certas modalidades da invenção, o(s) agente(s) farmacologi-camente ativo(s) adicional(is) possui/possuem atividade para alívio da dor. Alternativa ou adicionalmente, os agentes farmacologicamente ativos adicionais podem aliviar üm ou mais efeitos colaterais associados com o(s) agente(s) para alívio da dor contido(s) no emplastro, ou podem aliviar um ou mais sintomas ou condições associadas com a dor ou, de outra maneira, com relação ao indivíduo que sofre ou está suscetível à dor. ,
Há dois tipos de dor: dor nociceptiva e dor neuropática. A dor nociceptiva foi definida como uma resposta fisiológica apropriada a um estímulo doloroso. Esta foi causada por estimulação nociva de terminações nervosas periféricas (isto é, nociceptores), que, então, transmitem impulsos a-través de vias neurais intactas para os neurônios espinhais e, então, para o cérebro. A dor nociceptiva pode ocorrer como um resultado de inflamação, lesão, doença ou espasmo muscular. A dor neuropática foi definida como uma resposta inapropriada causada por uma lesão primaria no sistema nervoso. Esta é geralmente causada por dano às estruturas neurais, principalmente a nociceptores, que ficam extremamente sensíveis e podem gerar impulsos na ausência de estimulação. O dano nociceptor pode ocorrer devido a, por exemplo, trauma, infecção, distúrbio metabólico ou câncer. A dor neuropática é o fator principal no desenvolvimento de dor crônica, e pode estar associada com condições patológicas onde há uma redução no limiar de dor (isto é, alodinia), uma resposta aumentada a estímulos nocivos (hipe-ralgesia), ou uma duração de resposta aumentada (dor persistente).
A presente invenção proporciona dispositivos de liberação transdérmica de fármaco que contêm uma .composição tópica de ODV conforme descrito acima que compreende, adicionalmente, uma quantidade terapeuti-camente eficaz de pelo menos um agente para alívio de dor. Os aliviadores da dor adequados para incorporação nas composições tópicas de ODV incluem, porém sem caráter limitativo, substâncias, moléculas, agentes ou fármacos que, quando aplicados localmente, possuem um efeito analgésico, anestésico, entorpecedor, paralisante, relaxante, e/ou calmante temporário.
Os analgésicos adequados para uso na presente invenção in-cluem fármacos não-esteroidais, antiinflamatórios (NSAIDs). Os NSAIDs possuem atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória. Estes atuam de forma periférica para proporcionar seu efeito analgésico ao interferir na síntese de prostaglandina, através de inibição da ciclooxigenase (COX). Há diversos tipos de NSAIDs, inclusive aspirina e outros salicilatos. Exemplos incluem, porém sem caráter limitativo, ibuprofeno, naproxeno, sulindaco, diclo-fenaco, piroxicam, cetoprofeno, diflunisal, nabumetona, etodolac, oxaprozin e indometacina. A aspirina atua como um agente antiinflamatório quando administrada em altas doses, caso contrário atua apenas como um analgésico tipo acetaminofeno. O acetaminofeno possui efeitos analgésicos e antipi-réticos similares aos NSAIDs, porém não proporcionam um efeito antiinflamatório. Vários dos NSAIDs mais potentes foram desenvolvidos em produtos tópicos para aplicações locais em áreas doloridas do corpo.
Os analgésicos adequados para uso na presente invenção também incluem opióides. Conforme usado aqui, o termo "opióide" refere-se a qualquer agonista ou antagonista de receptores opióides, tais como, os receptores μ-, κ-, e δ-opióides e subtipos diferentes. Alguns opióides apresentam uma alta afinidade a um dos receptores opióides, embora outros intera-jam com mais de um receptor. Os opióides que podem ser usados na prática da presente invenção incluem todos os agonistas e antagonistas com atividade tipo morfina; os peptídeos opióides endógenos e sintéticos naturalmente ocorrentes; e opiatos (isto é, fármacos que são derivados de ópio, tais como, morfina, codeína e uma grande variedade de congêneres opióides semi-sintéticos derivados destes compostos e de tebaína, outro componente de ópio).
Exemplos de opióides adequados incluem, porém sem caráter limitativo, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, amifenazol, anileridina, benze-noacetamina, benzoilidrazona, benzilmorfina, benzitramida, nor-binaltorfi-mina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazoci-na, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diidrocodeína, diidrocodeína enol acetato, diidromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, diprenorfina, eptazocina, eto-eptazina, etilcetociclazocina, etilmetiltiambuteno, etonitazeno, etorfina, fenta-nila, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemido-na, levalorfan, levorfanol, lofentanil, loperamida, meperidina, meptazinol, me· tazocaína, metadona, metopon, morfina, morficeptina, mirofina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naltrindol, naloxona, naltrexona, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oxi-morfona, papaveretum, papaverina, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piperidina, pirtramida, proeptazina, promedol, pro-piram, propoxifeno, remifentanil, espiradolina, sufentanil, tilidina, trifluadom, e derivados ativos, pró-fármacos, análogos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes.
Exemplos de peptídeos opióides adequados incluem, porém sem caráter limitativo, [Leu5]encefalina, [Met5] encefalina, Dinorfina A, Dinor-fina B, a-Neoendorfina, β-Neoendorfina, Ph-Endorfina, Deltorfina II, Morficeptina, e derivados ativos, análogos, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes.
Uma vez que a sinergia é conhecida por ocorrer entre opióides de classes diferentes (J.U. Adams et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 266: 1261-1267; L. He and N.M. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285: 1181-1186; G.C. Rossi et at, Brain Res., 1994, 665: 85-93), em certas modalidades, as composições tópicas contidas nos emplastros inventivos compreendem ODV, ou um sal desta, conforme descrito acima e uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de dois ou mais analgésicos opióides.
Os opióides também são conhecidos por atuar em combinação com outras classes de fármacos (vide, por exemplo, Patente U.S. Nes 5.840.731 e 5:869.498; e WO 97/10815). Os fármacos adjuvantes podem ser usados para aumentar a eficácia analgésica de opióides, tratar sintomas concomitantes que exacerbam a dor, ou proporcionam analgesia independente para tipos específicos de dor. Os agentes que podem ser usados como fármacos adjuvantes incluem, porém sem caráter limitativo, anestésicos locais, antidepressivos, anticonvulsivos e corticosteróides.
Anestésicos, tais como, xilocaína, lidocaína ou benzocaína (ououtros fármacos, tais como, aqueles descritos abaixo) podem ser adicionados às composições tópicas de ODV inventivas para proporcionar um alívio da dor imediato, porém em curto prazo até a ODV e/ou outro analgésico se tornar completamente eficaz.
Anestésicos que são adequados para uso na prática da presente invenção incluem bloqueadores de canal de sódio. Os bloqueadores de canal de sódio impedem a geração e condução de impulsos nervosos ao reduzir ou prevenir o grande aumento transitório na permeabilidade de membranas excitáveis a íons de sódio, Na+. Exemplos de bloqueadores de canal de sódio incluem, porém sem caráter limitativo, ambucaína, amolanona, amilca-ína, benoxinato, benzocaína, betoxicaína, bifenamina, bupivacaína, butacaí-na, butambeno, butanilicaína, butetamina, butoxicaína, carticaína, cloropro-caína, cocaetileno, cocaína, ciclometicaína, dibucaína, dimetisoquina, dime-tocaína, diperodona, diclonina, ecogonidina, ecogonina, etidocaína, euproci-na, fenalcomina, formocaína, hexilcaína, hidroxiteteracaína, isobutil p-aminobenzoato, leucinocaína, levoxadrol, lidocaína, mepivacaína, meprilcaí-na, metabutoxicaína, cloreto de metila, mirtecaína, naepaína, octacaína, or-tocaína, oxetazaína, parentoxicaína, fenacaína, fenol, piperocaína, piridocaí-na, polidocanol, pramoxina, prilocaína, procaína, propanocaína, proparacaí-na, prõpipocaína, propoxicaína, pseudococaína, pirrocaína, ropivacaína, álcool salicila, tetracaína, tolicaína, trimecaína, zolamina, e derivados ativos, pró-fármacos, análogos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes.
Para aperfeiçoar a eficácia e tolerância da composição tópica, os anestésicos locais com farmacodinâmica e farmacocinética diferentes'podem ser combinados na composição. Conseqüentemente, em certas modalidades, a composição compreende ODV, ou um sal desta, conforme descrito acima, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de dois ou mais agentes anestésicos. Por exemplo, uma combinação preferida de agentes anestésicos é uma mistura eutética de lidocaína e prilocaína. Outra combinação preferida é uma mistura de lidocaína e tetracaína.
Em outras modalidades, a composição tópica de ODV compre-ende, adicionalmente, um quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que pode prolongar o efeito anestésico local e/ou aumentar a eficácia do(s) agente(s) anestésico(s) local(is) contido(s) na composição.
Foi descrito (vide, por exemplo, Patente U.S. N9S 5.922.340 e 6.046.187) que a co-administração de um glucocorticosteróide pode prolongar ou, de outra maneira, aumentar o efeito de anestésicos locais. Os gluco-corticosteróides que podem ser usados nas composições de ODV incluem dexametazona, cortisona, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, beclo-metasona, betametasona, flunisolida, fluocinolona, acetónida, fluocinonida, triamcinolona, e similares.
Os agentes vasoconstritores que atuam localmente também são conhecidos por proporcionar aumento eficaz de anestesia local, especialmente quando administrados através de liberação controlada. Os agentes vasoconstritores incluem, porém sem caráter limitativo, aminas catecol (por exemplo, epinefrina, norepinefrina e dopamina); metaraminol, fenilefrina, sumatriptan e análogos, agonistas a-1 e a-2 adrenérgicos, tais como, por exemplo, clonidina, guanfacina, guanabeno, e dopa (isto é, diidroxifenilalani-na), metildopa, efedrina, anfetamina, metanfetamina, metilfenidato, etilnore-pinefrina ritalina, pemolina, e outros agentes simpatomiméticos.
Outros fármacos adjuvantes que podem ser usados na presente invenção incluem antagonistas de receptor N-metil-D-aspartato ("NMDA") (tal como, cetamina), que são conhecidos por possuírem propriedades anes-tésicas locais. Além de cetamina, antagonistas de receptor NMDA incluem dextro-metorfano, dextrorfano, piroloquinolina quinona, ácido carboxílico cis-4-(fosfonometil)-2-piperidina, MK801, e memantina.
Agentes Antiinflamatórios
A inflamação é uma conseqüência natural de lesão tecidual em adulto e a tentativa inicial do corpo de se curar. Embora a resposta inflama-tória seja essencial para curar inflamação grava, prolongada pode perpetuar a dor. A presente invenção proporciona dispositivos de liberação transdérmica de fármaco que contêm composições tópicas de ODV que compreendem, adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos umagente antiinflamatório. Os agentes antiinflamatórios para uso na presente invenção são substâncias, moléculas, agentes ou fármacos que, quando aplicados topicamente, possuem uma atividade antiinflamatória (isto é, estes podem prevenir ou reduzir a duração e/ou gravidade da inflamação; prevenir ou reduzir a lesão nas células ou dano ao tecido causado por inflamação; e/ou proporcionar alívio de pelo menos uma das manifestações de inflamação, tais como, eritema, inchaço, isquemia tecidual, coceira, febre, e similares).
Os agentes antiinflamatórios adequados para uso na presente invenção podem ser selecionados a partir de uma grande variedade de a-gentes antiinflamatórios esteroidais e não-esteroidais.
Exemplos de NSAIDs podem se encontrados acima. Exemplos de agentes antiinflamatórios esteroidais incluem, porém sem caráter Iimitati-vo, dipropionato de aclometasona, flunisolida, fluticasona, budesonida, tri-amcinolona, acetonida de triamcinolina, diproprionato de beclometasona, valerato de betametasona, diproprionato de betametasona, hidrocortisona, cortisona, dexametasona, furoato de mometasona, prednisona, aceponato de metilprednisolona e prednisolona. Os esteróides são formas sintéticas de hormônios naturalmente ocorrentes produzidos pelas glândulas adrenais. Estes podem proporcionar uma redução rápida e poderosa de dor e inflamação ao interromper a produção de prostaglandina. A administração local de esteróides evita os efeitos colaterais que são geralmente associados com sua administração sistêmica inclusive elevação de açúcar no sangue, hipertensão, osteoporose, e ganho de peso.
Alternativa ou adicionalmente, os agentes antiinflamatórios podem ser selecionados a partir da grande variedade de substâncias, moléculas e fármacos que apresentam atividade antioxidante. Os antioxidantes são agentes que podem impedir ou reduzir dano oxidativo causado em tecidos por processos inflamatórios que envolvem a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Os antioxidantes adequados para incorporação nas composições tópicas de ODV da presente invenção são substâncias, moléculas ou fármacos que podem prevenir, inibir ou suprimir dano biológico as-sociado com espécies reativas de oxigênio. Estes incluem agentes que podem expulsar ROS; os agentes que podem limitar a produção de ROS por neutrófilos ativados ou macrófagos, por exemplo, ao inibir a explosão respiratória; os agentes que podem reduzir o número de neutrófilos ou macrófagos ligados ao local de inflamação; e agentes que executam sua atividade antioxidante através de qualquer combinação destes mecanismos de ação.
Os antioxidantes podem ser selecionados do grupo que consiste em vitamina A (retinal), vitamina B (3,4-dideidroretinol), vitamina C (ácido D-ascórbico, ácido L-ascórbico), a-caroteno, β-caroteno, γ-caroteno, δ-caroteno, vitamina E (a-tocoferol), β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol, toco-quinona, tocotrienol, hidróxi anisol butilado, cisteína, e derivados ativos, análogos, precursores, pró-fármacos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes.
Uma composição tópica de ODV antiinflamatória contida em um dispositivo de liberação transdérmica de fármaco da invenção pode compreender, adicionalmente, um agente antiprurítico tópico tal como mentol, e/ou uma descongestionante tal como óleo de eucalipto.
Agentes Anticâncer
Conforme já mencionado acima, o câncer está geralmente associado com a dor. Conseqüentemente, a presente invenção proporciona em-plastros transdérmiços que contêm composições tópicas de ODV que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente anticâncer. Estes emplastros transdérmiços podem ser, por exemplo, aplicados em um local cirúrgico do qual um tumor foi removido para aliviar a dor e prevenir o/ecrescimento de qualquer célula tumoral após o fechamento da ferida cirúrgica.
Os agentes anticâncer quimioterapêuticos adequados para incorporação nas composições tópicas de ODV são substâncias, moléculas, agentes ou fármacos que, quando aplicados de forma tópica, podem prevenir ou reduzir a proliferação de célula cancerígena, destruir células cancerígenas e/ou prevenir ou reduzir a metástase.
Exemplos de agentes anticâncer quimioterapêuticos incluem,porém sem caráter limitativo, alitretinoína, altretamina, bexaroteno, capecita-bina, carmustina com Polifeprosan 20 Implant (Gliadel Wafer), cisplatina, citarabina Iipossomal (DepoCyt)1 ciclofosfamida, daunorrubicina lipossomal, docetaxel, doxorrubicina lipossomal, epirubina, etoposídeo fosfato, 5fluorouracil, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicina, mesilato de imatinib (Gleevec), irinotecano, oxaliplatina, levamisol, navelbina, mitoguazona, mi-tomicina, mitoxantrona, paclitaxel, temozolamida, topotecano, triapina, trime-trexato, somatulina, valrubicina, e vinblastina.
Outros Agentes Farmacologicamente Ativos
Em outras modalidades da invenção, o agente farmacologica-mente ativo adicional é selecionado para sua capacidade de prevenir direta ou indiretamente, aliviar ou reduzir sintomas vasomotores.
Os sintomas vasomotores (VMS), que incluem ondas de calor e sudoreses noturnas, são os sintomas mais comuns associados com a me-nopausa, que ocorre em 60% a 80% de todas as mulheres após menopausa natural ou química ou cirurgicamente induzida (H.L. Judd et al, Obstet. Gy-necol., 1981, 58: 267-275). Uma onda de calor é caracterizada por uma resposta de dissipação de calor que consiste no começo repentino de suor da face, pescoço e peito, bem como vasodilatação periférica por supressão (R.R. Freedman, Am. J. Human Biol., 2001, 13: 453-464). As ondas de calor podem durar até 30 minutos e variar em sua freqüência de diversas vezes por semana a múltiplas ocorrências por dia. Geralmente vertigens* palpita-ções e diaforese acompanham tais episódios, que podem resultar em distúrbio do sono e interferem na qualidade de vida. Os sintomas vasomotores são geralmente mais graves em mulheres tratadas de câncer de mama, em particular naqueles pacientes que receberam o fármaco antiestrogênio, ta-moxifeno. Homens também podem sentir ondas de calor após a supressão de hormônio esteróide (androgênio), em casos de declínio de androgênio associado com a idade bem como em casos extremos de falta de hormônio associada com tratamento de câncer de próstata (H.H. Berendsen et al, Eur. J. Pharmacol., 2001, 419: 47-54). Até um terço destes pacientes com câncer de próstata sentem graves sintomas persistentes e freqüentes o suficientepara causar desconforto e incômodo significativos.
Naquelas modalidades onde os dispositivos de liberação trans-dérmica de fármaco da presente invenção devem ser usados no tratamento de sintomas vasomotores ou instabilidade vasomotora, a composição de ODV contida no dispositivo pode compreender, adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente farmacologicamente ativo selecionado para sua capacidade de prevenir, reduzir ou aliviar um ou mais sintomas vasomotores. Alternativa ou adicionalmente, um agente farmacologicamente ativo pode ser selecionado para sua capacidade de aliviar um ou mais outros sintomas ou condições associados com VMS ou, de outra maneira, com relação ao indivíduo que sofre de VMS.
Os tratamentos mais comumente usados para ondas de calor são, terapia de reposição hormonal (HRT; estrogênio e progesterona) e terapia de reposição de estrogênica (ERT). Conseqüentemente, em certas modalidades, as composições tópicas de ODV da presente invenção compreendem, adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um hormônio conhecido por ser útil no tratamento de sintomas vasomotores. Os hormônios adequados incluem estrogênios, progestinas, e an-drógenos.
O termo "estrogênio", como usado aqui, refere-se a qualquer substância, natural ou sintética, que exerce uma ação biológica ou farmaco-lógica principalmente por ligação a receptores de estrogênio. Exemplos de estrogênios adequados incluem, porém sem caráter limitativo, 17-p-estradiol, 17-a-estradiol, estriol, estrona, e fitoestrógenos. Estas substâncias podem ser derivadas ou modificadas para formar, por exemplo, estrogênios conjugados, estrogênios esterificados, etinil estradiol, etc. Também são adequados moduladores de receptor de estrogênio seletivo, tal como, raloxifeno e similares. Os hormônios estrogênicos incorporados nas composições tópicas de ODV podem estar presentes como sais (por exemplo, estrogênio em sulfato de sódio), isômeros, ou pró-fármacos. Exemplos de fitoestrógenos (isto é, estrogênios derivados de plantas) incluem isoflavonas, tais como, geniste-ína, diaszeína e equol.O termo "progestina", como usado aqui, refere-se a qualquer substância, natural ou sintética, que exerce uma ação biológica ou farmacológica principalmente por ligação a receptores de progestina. Exemplos de progestina adequados para uso nos emplastros da presente invenção incluem, porém sem caráter limitativo, progesterona, acetato medróxi-proges-terona, noretindrona, e acetato de noretindrona, ésteres, derivados, pró-fármacos e isômeros destes.
O termo "androgênio", como usado aqui, refere-se a um esterói-de, natural ou sintético, que exerce sua ação biológica ou farmacológica principalmente por ligação a receptores de androgênio. Exemplos de androgênios adequados para incorporação nas composições tópicas de ODV incluem, porém sem caráter limitativo, testosterona, metiltestosterona, andros-tenediona, adrenosterona, deidroepiandrosterona, oximetolona, fluoximeste-rona, metandrostenolona, testolactona, pregnenolona, 17a-metilnortestos-terona, noretandrolona, diidrotestosterona, danazol, androsterona, nandrolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona, mesterolona, propio-nato de testosterona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona, e enantato de testosterona, acetato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato de testosterona, decanoato de testosterona, caprato de testosterona, isocaprato de testosterona, bem como ésteres, derivados, pró-fármacos, e isômeros destes.
Embora tratamentos hormonais sejam muito eficazes para aliviar VMS, estes não são apropriados para todos os pacientes. Em particular, a terapia hormonal geralmente não é recomendada para pacientes com ou em risco de cânceres hormonalmente sensíveis (por exemplo, câncer de mama ou próstata). Ademais, os pacientes com história de coagulação ou graves enxaquecas são adversos à terapia hormonal, pois outros efeitos colaterais mediados por estrogênio (por exemplo, câncer uterino, sangramento vaginal, e trombose da veia) podem surgir. Conseqüentemente, em certas modalidades, os dispositivos de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção contêm uma composição tópica de ODV que compreende, adicionalmente, um ou mais agentes farmacologicamente ativos não-hormonais.Exemplos de agentes não-hormonais adequados para incorporação nas composições tópicas de ODV inventivas incluem, porém sem caráter Iimitati-vo, esterpides, agonistas α-adrenérgicos, e β-bloqueadores. Exemplos específicos incluem bellargal (isto é, uma combinação de fenobarbital, ergota-mina, e belladonna; T.B. Lebherz1 Obstet. Gynecol., 1969, 33: 795-799), clo-nidina (R.M. Goldberg et al, J. Clin. One, 1994, 12: 155-158; CL. Loprinzin et al, J. Urol., 1994, 151: 634-636), mirtazapina (M.D. Waldinger et al, Maturi-tas, 2000, 36: 165-168), trazadona (F. Pansini et al, Clin. Exp. Obstet. Gyne-col., 1995, 22: 341-344), gabapentina (T.J. Guttuso, Neurology, 2000, 54: 2161-2163), veraliprida (A. David, Am J Obstet. Gynecol, 1988, 158:1107-1115: P. Vercellini et al, Gynecol. Obstet. Invest., 1992, 34: 102-104), metil-dopa (M.G Hammond, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1984, 58: 1158-1160; O. Andersen, Acta Obstet. Gynecol. Seand., 1986, 65: 405-409; B.l. Nesheim, Eur. J. Clin. Pharmaeol., 1981, 20: 413-416.), bromocriptina (B. Scoccia etal, J. Clin. Endocrinol. Metab, 1988, 66: 868-871), e domperidona (L. Zichella et al, Maturitas, 1986, 8: 229-237).
Uma lista mais completa de compostos farmacologicamente ativos e substâncias adequadas para incorporação nas composições tópicas de ODV contidas em emplastros transdérmicos da presente invenção pode ser encontrada em "Physicians' Desk fíeference", 55th Ed., 2001 Medicai Economics Co., Inc.: Montvale, NJ, que está incorporada aqui a guisa de referência em sua totalidade. Para a maioria ou todos estes agentes, as do-sagens e regimes eficazes recomendados são conhecidos na técnica.
IV - Usos de Composições Tópicas de ODV
De acordo com a presente invenção, os emplastros transdérmicos proporcionados aqui são úteis para tratar uma variedade de doenças, distúrbios ou condições. Em particular, os emplastros transdérmicos inventivos podem ser usados para o tratamento de depressão e distúrbios de ansiedade e para a prevenção, tratamento ou controle de sintomas vasomotores e dor.
Em certas modalidades, os sistemas de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção são usados para tratar pacientes do sexofeminino que sofrem instabilidade vasomotora associada tanto com meno-pausa natural resultante de função ovariana em declínio relacionada com a idade como menopausa prematura ou artificialmente induzida relativa a uma ovariectomia, tratamento de câncer de mama, radiação de raio-x, etc. Em outras modalidades, os emplastros transdérmicos são usados para tratar pacientes do sexo masculino que sofrem sintomas vasomotores associados tanto com declínio de androgênio relacionado com a idade como falta de hormônio resultante de tratamento para câncer de próstata. Ainda em outras modalidades, os emplastros transdérmicos inventivos são usados para tratar qualquer indivíduo do sexo masculino ou feminino que sofre de VMS não associados com menopausa ou declínio de androgênio.
Alternativa ou adicionalmente, os dispositivos de liberação de fármaco da presente invenção podem ser usados para tratar qualquer variedade de tipos diferentes de dor experimentada por mamíferos, inclusive humanos. Por exemplo, os emplastros inventivos podem ser usados para tratar dor aguda (de curta duração) ou dor crônica (regularmente recorrente ou persistente), seja centralizada ou periférica.
Exemplos de dores que podem ser agudas ou crônicas e que podem ser tratadas de acordo com os métodos da presente invenção incluem dor inflamatória, dor musculoesquelética, dor óssea, dor lombossacro, dor no pescoço ou na parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dor neuropática, dor relacionada com câncer, dor causada por lesão ou cirurgia, tal como, dor de queimadura, ou cefaléias, tais como, enxaquecas ou cefaléias tensionais, ou combinações destas dores. Um versado na técnica irá reconhecer que estas dores podem se sobrepor. Por exemplo, uma dor causada por inflamação também pode ser visceral ou musculoesquelética em natureza.
Em certas modalidades, os emplastros transdérmicos da presente invenção são usados para tratar ou prevenir dor relacionada com ou induzida por uma das seguintes doenças, trauma ou condições: condições neu-ropáticas gerais, tais como, neuropatia periférica, dor fantasma, distrofia simpático-reflexo, causalgia, siringomielia, e cicatriz dolorosa; neuralgiasespecíficas em qualquer local do corpo, dor nas costas, neuropatia diabética, neuropatia alcoólica, neuropatia metabólica; neuropatia inflamatória; neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgias herpéticas, odontalgia traumática; odontalgia endodôntica; síndrome do desfiladeiro torácico; radiculopatias cervicais, torácicas ou lombares com compressão do nervo; câncer com invasão de nervo; lesões por amputação traumática; mastectomia, dor relacionada à toracotomia; lesão da medula espinhal; acidente vascular cerebral; aprisionamentos de nervo cutâneo-abdominal; tumores de tecidos neurais; aracnoidite; dor no coto; fibromialgia; entorses ou lesões regionais; dor mio-fascial; artropatia psoríatica; poliarterite nodosa; osteomielite; queimaduras que envolvem dano ao nervo; síndromes de dor relacionadas com AIDS; distúrbios do tecido conjuntivo, tais como, lúpus eritematoso, esclerose sistêmica, polimiosite, e dermatomiosite; e condições inflamatórias, tais como, inflamação aguda (por exemplo, trauma, cirurgia e infecção) ou inflamação crônica (por exemplo, artrite e gota).
Em outras modalidades, os dispositivos de liberação transdérmi-ca de fármaco da presente invenção são usados para o tratamento de doenças e condições do sistema nervoso central, em particular aquelas doenças e condições onde a serotonina e/ou norepinefrina está/estão envolvidas.
Por exemplo, os emplastros transdérmicos proporcionados pela presente invenção podem ser usados para tratar distúrbios de depressão inclusive, porém sem caráter limitativo, depressão em pacientes com câncer, depressão em pacientes com Parkinson, depressão do pós-infarto do mio-cárdio, depressão sintomática subsindrômica, depressão em mulheres estéreis, depressão pediátrica, depressão maior, único episódio depressivo, dé-pressão recorrente, depressão induzida por abuso infantil, e depressão pós-parto. Alternativa ou adicionalmente, os emplastros inventivos podem ser usados no tratamento de distúrbio de ansiedade generalizada, fobias, agora-fobia, fobia social e fobias simples, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio do estresse agudo, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbios ali-mentares, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, síndrome do pânico, síndrome pré-menstrual, ou distúrbio dedéficit de atenção. Os emplastros inventivos também podem ser úteis no tratamento de distúrbio de personalidade limítrofe, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbio de humor associado com distúrbios psicóticos, tais como, mania aguda e depressão associada com distúrbio bipolar, e distúrbios de humor associados com esquizofrenia.
Conforme será avaliado por um versado na técnica, as composições da presente invenção podem ser administradas separadamente, ou, alternativamente, estas podem ser administradas de forma serial ou em combinação com substâncias terapêuticas convencionais ou regimes usados no tratamento de sintomas vasomotores ou dor.
V - Dosagem e Administração
Um emplastro da presente invenção pode ser aplicado a uma superfície da pele ou mucosa adjacente a uma área do corpo que será tratada (por exemplo, área que está sofrendo a dor) para liberação local da composição de ODV e absorção mínima do(s) ingrediente(s) ativo(s) na corrente sangüínea do indivíduo (por exemplo, para evitar ou reduzir o efeito sistêmico). Alternativamente, a aplicação local de um emplastro da presente invenção a uma superfície da pele ou mucosa de um paciente pode resultar em absorção de pelo menos um ingrediente ativo da composição de ODV na corrente sangüínea do indivíduo para distribuição sistêmica de fármaco.
Dosagem
A dosagem das composições tópicas de ODV contidas nos dispositivos de liberação transdérmica de fármaco da presente invenção será tal que a quantidade de ODV (ou sal farmaceuticamente aceitável desta) liberada seja eficaz para seu propósito pretendido (por exemplo, previne, reduz ou alivia dor, ou alivia sintomas vasomotores). Conforme será avaliado por um versado na técnica, a dosagem será dependente da natureza da condição que será tratada (distúrbio de depressão maior, distúrbio de ansiedade, sintomas vasomotores ou dor), da gravidade da condição, da idade, peso e condição de saúde geral do paciente bem como da potência, biodis-ponibilidade, e meia-vida in vivo do(s) ingrediente(s) ativo(s) da composição tópica usada. Estes fatores são facilmente determináveis pelo médico res-ponsável durante a terapia. Alternativa ou adicionalmente, a dosagem que será administrada pode ser determinada a partir de estudos utilizando modelos animais para o tipo particular de condição que será tratada, e/ou de dados de animais ou humanos obtidos de agentes que são conhecidos por apresentar atividades farmacológicas similares. A dose total requerida para cada tratamento pode ser administrada por múltiplas doses ou uma única dose. O ajuste da dose para atingir eficácia máxima baseado nestes e outros métodos é bem-conhecido na técnica e está dentro das capacidades de médicos treinados. À medida que os estudos são realizados, informações adicionais irão surgir com relação aos níveis de dosagem apropriados e a duração de tratamento de sintomas vasomotores, tipos diferentes de dor, e outras condições que podem tirar proveito das composições tópicas inventivas.
Em certas modalidades, os emplastros da presente invenção são formulados de modo que a quantidade de ODV, ou sal farmaceutica-mente aceitável desta, que serão liberados é entre 5 mg e cerca de 500 mg de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, onde a quantidade é calculada baseada na quantidade de base livre de ODV. Por exemplo, o em-plastro pode conter entre cerca de 25 mg e cerca de 250 mg de ODV ou sal desta, ou cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ODV ou sal desta, ou cerca de 100 mg de ODV ou sal desta, como calculado baseado na quantidade de base livre de ODV.
A quantidade de agentes farmacologicamente ativos adicionais (por exemplo, agentes analgésicos ou antiinflamatórios) presente em um emplastro transdérmico da presente invenção pode variar dependendo da dosagem recomendada ou permitida pelo agente particular, bem como o tipo de condição tratada e a presença e natureza de outros ingredientes ativos na composição que será liberada. Em geral, a quantidade de um agente farmacologicamente ativo presente é a dosagem normal requerida para obter o resultado desejado através da administração tópica. Tais dosagens são tanto conhecidas como facilmente determinadas pelo versado na técnica farmacêutica e/ou médica.
AdministraçãoGeralmente, os emplastros transdérmicos proporcionados pela presente invenção são aplicados a uma área de superfície da pele ou muco-sa, de preferência, adjacente ao local de interesse (por exemplo, área do corpo que está sentindo dor, ou no pescoço inferior ou cabeça para aumentar a absorção de ODV ou seus sais próxima ao cérebro para o tratamento de depressão ou distúrbios de ansiedade). Em certas modalidades, o em-plastro é usado sem interrupção durante um período específico de tempo (por exemplo, até a maior parte da composição de ODV contida no emplas-tro ser liberada). Em outras modalidades, o emplastro é usado apenas quando necessário, por exemplo, na prevenção, tratamento ou controle de sintomas vasomotores ou dor. Outras Modalidades
Outras modalidades da invenção tornar-se-ão óbvias pelo versado na técnica a partir de uma consideração do relatório descritivo ou prática da invenção descrita aqui. Pretende-se que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados apenas como exemplificativos, sendo que o escopo real da invenção é indicado pelas seguintes reivindicações.

Claims (31)

1. Emplastro transdérmico para a administração de uma composição tópica, sendo que a composição tópica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de ODV1 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável.
2. Emplastro transdérmico, de acordo com, a reivindicação 1, em que a composição tópica compreende, adicionalmente, pelo menos um in-tensificador de absorção.
3. Emplastro transdérmico, de acordo com a reivindicação 2, em que o intensificador de absorção é selecionado do grupo que consiste em pentadecalactona, 1,3-dioxalanos, 1,3-dioxanos, e qualquer combinação dos mesmos.
4. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em trometano eta-nol, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, acrilatos, Carbopol, água purificada, álcool benzila, álcool de cetila, ácido cítrico, monoglicerídeos, digli-cerídeos, triglicerídeos, álcool oleíla, cetoestearilsulfato de sódio, hidróxido de sódio, álcool estearila, petrolato branco, óleo mineral, carbonato de propileno, cera branca, parafina, e qualquer combinação dos mesmos.
5. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a composição tópica compreende, adicionalmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente farmacologicamente ativo.
6. Emplastro transdérmico, de acordo com a reivindicação 5, em que pelo menos um agente farmacologicamente ativo é selecionado do grupo que consiste em analgésicos, anestésicos, relaxantes musculares, agentes reguladores de neurotransmissor, agentes nociceptivos, medicações pré-menstruais, agentes antimenopausa, agentes antienvelhecimento, agentes antiansiolíticos, agentes de distúrbio de humor, antidepressivos, agentes antibipolares, agentes antiesquizofrênicos, tranqüilizantes, agentes soporífe-ros, agentes antienxaqueca, produtos de redução de temperatura da pele, agentes anticâncer, alcalóides, agentes antimetastáticos, agentes de controle de pressão sangüínea, hormônios, esteróides, agentes antiinflamatórios, agentes antiisquêmicos, agentes antiarrítmicos, vitaminas, minerais, agentes antiangiogênicos, agentes de cura de feridas, citocinas, fatores de crescimento, agentes anti-estamínicos, agentes antibacterianos, agentes antivirais, antibióticos, supressores de apetite, agentes dermatológicos, tais como, a-gentes de renovação da pele, protetor solar e emolientes, agentes de alteração de libido, laxantes, agentes antidiarréicos, agentes antipruriginosos, a-gentes antipiréticos, agentes imunoestimulantes, agentes adequados para o tratamento e profilaxia de doenças e condições associadas ou acompanhadas de dor e inflamação, e qualquer combinação dos mesmos.
7. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o emplastro é um emplastro tipo reservatório.
8. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o emplastro é um emplastro tipo matriz.
9. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que o emplastro é um emplastro de fármaco em adesivo.
10. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, que compreende, adicionalmente uma tira removível.
11. Emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é entre cerca de 5 mg e cerca de 500 mg, entre cerca de 25 mg e cerca de 250 mg; ou entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg, em que a quantidade é calculada baseada na quantidade de base livre de ODV.
12. Emplastro transdérmico, de acordo com a reivindicação 11, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é cerca de 100 mg, em que a quantidade é calculada baseada na quantidade de base livre de ODV.
13. Método para tratar um distúrbio de depressão em um indiví-duo, sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar o distúrbio de depressão.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, em que o distúr-bio de depressão é selecionado do grupo que consiste em depressão maior, depressão em pacientes com câncer, depressão em pacientes com Parkin-son, depressão pós-infarto do miocárdio, depressão sintomática subsindrô-mica, depressão em mulheres estéreis, depressão pediátrica, único episódio depressivo, depressão recorrente, depressão induzida por abuso infantil e, ou depressão pós-parto.
15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que o período de tempo eficaz para tratar o distúrbio de depressão é cerca de 1 semana a cerca de 1 mês.
16. Método para tratar um distúrbio de ansiedade em um indivíduo, sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar o distúrbio de ansiedade.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, em que o distúrbio de ansiedade é selecionado do grupo que consiste em distúrbio da ansiedade generalizada, fobias, agorafobia, fobia social, fobias simples, estresse pós-traumático, síndrome, distúrbio do estresse agudo, distúrbio de personalidade esquiva, distúrbios alimentares, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obesidade, distúrbio obsessivo compulsivo, síndrome do pânico, síndrome pré-menstrual, e distúrbio de déficit de atenção.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que o período de tempo eficaz para tratar o distúrbio de ansiedade é cerca de 1 semana a cerca de 1 mês.
19. Método para tratar sintomas vasomotores em um indivíduo,sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, na superfície da peledo indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar os sintomas vasomotores.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que os sintomas vasomotores incluem ondas de calor.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em que operíodo de tempo eficaz para tratar os sintomas vasomotores é cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, em que o indivíduo é um paciente do sexo feminino, é os sintomas vasomotores estão associados com menopausa natural, menopausa quimica-mente induzida ou menopausa cirurgicamente induzida.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, em que o indivíduo é um paciente do sexo feminino que está recebendo ou recebeu tratamento contra câncer de mama.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que o tratamento para câncer de mama compreende administração de tamoxifeno.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, em que o indivíduo é um paciente do sexo masculino que está natural, química ou cirurgicamente na andropausa.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, em que o paciente do sexo masculino é ou foi tratado de câncer de próstata.
27. Método para tratar dor em um indivíduo, sendo que o método compreende aplicar um emplastro transdérmíco, como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 12, na superfície da pele do indivíduo durante um período de tempo eficaz para tratar a dor.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, em que o período de tempo eficaz para tratar a dor é cerca de 1 hora a cerca de 1 mês.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, em que o emplastro transdérmico é aplicado à superfície da pele adjacente ao local do corpo do indivíduo que está sentindo dor.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, em que a dor sentida pelo indivíduo é dor nociceptiva.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, em que a dor sentida pelo indivíduo é dor neuropática.
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