CN106943340A - 一种盐酸利多卡因凝胶 - Google Patents

Abstract

一种盐酸利多卡因凝胶，其特征是所述凝胶由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的盐酸利多卡因一水合物2～5％,壳聚糖1.5％‑2％，卡波姆940 0.3～0.5％，磷脂酰胆碱0.5‑1％，苹果酸0.2～0.4％，以及余量的水。

Description

一种盐酸利多卡因凝胶

技术领域

本发明涉及一种盐酸利多卡因凝胶。

背景技术

盐酸利多卡因属于酰胺类的局麻药，由于其具有作用快而强，时效长，穿透力大、价格低廉等优点，被认为是理想的局麻药。由于口服给药的生物利用度较低，多采用注射或局部给药方式，现有的盐酸利多卡因凝胶剂为2％浓度(以盐酸利多卡因一水合物计，CAS：6108-05-0Lidocaine Hydrochloride，LID)，可以作为局麻药应用于经尿道施行检查和治疗需局部麻醉者。但随着对盐酸利多卡因研究的伸入，人们发现其除了作为局麻药外还可以有多种用途，如可以鼻腔给药的形式用于治疗偏头痛，但由于盐酸利多卡因本身酸性较强，现有的盐酸利多卡因凝胶剂在用于前述用途时，存在着提供药物在鼻腔内保持时间短、起效较慢，以及药效持续时间短的缺陷，影响了盐酸利多卡因的应用。基于此，提供一种能够能够快速起效，并实现持续长时间稳定释药的氟比洛芬巴布剂成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决前述技术问题，本发明提供了一种盐酸利多卡因凝胶，其特征是所述凝胶由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的盐酸利多卡因一水合物2～5％,壳聚糖1.5％-2％，卡波姆940 0.3～0.5％，磷脂酰胆碱0.5-1％，苹果酸0.2～0.4％，以及余量的水。

所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于所述的盐酸利多卡因一水合物含量为3～5％。

所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于所述的壳聚糖含量为2％，卡波姆含量为0.3％。

所述的盐酸利多卡因凝胶以如下方法配制：

1)将盐酸利多卡因溶于少量水中，并加入处方量的磷脂酰胆碱溶解，

2)将苹果酸配制成为重量百分比浓度为1～3％的溶液，再将壳聚糖、卡波姆940加入苹果酸溶液中充分溶胀，然后将步骤1)得到的溶液缓慢加入并搅拌均匀。

在研究中发现，在凝胶基质的主要胶凝剂选用壳聚糖的基础上，通过优选辅料配方，加入卡波姆、磷脂酰胆碱和苹果酸，可以显著提高盐酸利多卡因凝胶的性能。能够在选用较高盐酸利多卡因浓度的基础上使其，既可以快速起效，又能够保持较为稳定药物释放速度。此外我们意外的发现，与常规的用于溶胀壳聚糖的乙酸相比，在处方中加入苹果酸可以显著的提高得到的凝胶在进行鼻腔给药时的起效速度，使其在用于鼻腔给药治疗偏头痛等用途时能够产生更好的治疗效果，本发明提供的凝胶处方中，采用了壳聚糖和卡波姆作为胶凝剂，可并加入了少量的磷脂酰胆碱，在实验中我们意外的发现，一定比例的壳聚糖和卡波姆配比后得到凝胶，不但胶体形态较好，而且在进行给药时实现较快的药物溶出速度，而加入磷脂酰胆碱和苹果酸除了能够进一步提高溶出速度以外，也能显著改善药物的释放曲线，尤其是当盐酸利多卡因含量较高时，可以实现持续稳定的释药。在处方筛选阶段，我们将乙酸替换为乳酸、酒石酸、苹果酸等多种常用的有机酸，意外的发现仅有当选用苹果酸时得到的凝胶在进行鼻腔给药时，能够显著降低凝胶的纤毛毒性，使其能够用于日常偏头痛等疾病的治疗。

具体实施方式

本发明实施例中的盐酸利多卡因凝胶以如下方法配制：

1)将盐酸利多卡因溶于少量水中，并加入处方量的磷脂酰胆碱溶解，

2)将苹果酸配制成为重量百分比浓度为1～3％的溶液，再将壳聚糖、卡波姆940加入苹果酸溶液中充分溶胀，然后将步骤1)得到的溶液缓慢加入并搅拌均匀。

所有实施例及对照例中，壳聚糖的脱乙酰度≥90％。

实施例1～3的配方见下表

对照例1～3中，胶凝剂仅为4％壳聚糖或0.5％卡波姆，配方见下表

对照例4～6中，分别不加入磷脂酰胆碱及将苹果酸替换为乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸，配方见下表

药理实施例1，体外透皮实验

采用改良Franz扩散池法，以离体3月龄大鼠腹部皮肤为屏障，用实施例1～3及对照例1～6制备得到的巴布贴剂进行进行体外透皮试验。具体实验方法为：

取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。将揭去保护层的巴布剂贴于皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(32±0.5)℃，搅拌速度为100rpm，分别于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小时吸取释放介质4ml，同时补加等量PBS液。计算累计吸收百分数(即累计透过的盐酸利多卡因占药物储库中盐酸利多卡因总量的百分比分数)结果如下表

上述结果表明，本发明提供的凝胶剂，在进行体外透皮吸收实验时，12h的累计药物透过率均高于90％，且药物释放率随时间增加速度较为均匀、，且在进一步实验中我们还发现，该辅料配方与盐酸利多卡因有关联性，当改变活性成分时，即使采用同样的辅料配方，也会无法产生本发明实施例制剂中的快速均匀释药效果。此外，通过实施例与对照例的对比可以看出本发明提供的凝胶剂其释药性能明显高于对照例，说明本发明提供的凝胶基质配方通过优选辅料可以提高盐酸利多卡因的释药性能。

药理实施例1，鼻粘膜毒性试验

以大鼠为实验动物。选取SD大鼠30只，随机分成9个实验组、1个阳性对照组和1个阴性对照组，，每组5只，实验组1～9的给药分组情况同药理实施例2，阳性对照组采用1％去氧胆酸钠溶液。阴性对照组采用生理盐水。

给药方法：单侧鼻腔每天给药一次，每次50μL。分别连续给药7天，在最后一次给药后的24h处死大鼠。剪开鼻腔，肉眼观察有无充血及水肿现象。其中，每组各取大鼠鼻1只，取给药侧鼻中隔粘膜，用生理盐水洗净血块及粘液，用2.5％戊二醛和1％锇酸双重固定，梯度浓度乙醇脱水，CO₂临界点干燥，离子溅射仪喷金，制备电镜标本进行扫描电镜观察。

采用实施例1～3药物的实验组1～3及采用对照例1～3的实验组4～6大鼠给药1周后，肉眼观察鼻腔粘膜，均无充血和水肿现象；扫描电镜观察结果表明，大鼠鼻粘膜表面纤毛浓密，排列有序，无脱落和倒伏现象，与生理盐水对照组无显著差异。阳性对照组大鼠鼻粘膜表面纤毛脱落严重，纤毛萎缩并成簇状分散，而对照组4～9大鼠鼻黏膜损伤轻微，上皮表面纤毛分布稠密，纤毛排列不规则，有倒伏现象，说明当同时加入磷脂酰胆碱和苹果酸可以克服现有的辅料产生的鼻粘膜毒性。

Claims (4)

1.一种盐酸利多卡因凝胶，其特征是所述凝胶由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的盐酸利多卡因一水合物2～5％,壳聚糖1.5％-2％，卡波姆940 0.3～0.5％，磷脂酰胆碱0.5-1％，苹果酸0.2～0.4％，以及余量的水。

2.如权利要求1所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于所述的盐酸利多卡因一水合物含量为3～5％。

3.如权利要求1或2所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于所述的壳聚糖含量为2％，卡波姆含量为0.3％。

4.如权利要求1所述的盐酸利多卡因凝胶，其特征在于以如下方法配制：

1)将盐酸利多卡因溶于少量水中，并加入处方量的磷脂酰胆碱溶解，

2)将苹果酸配制成为重量百分比浓度为1～3％的溶液，再将壳聚糖、卡波姆940加入苹果酸溶液中充分溶胀，然后将步骤1)得到的溶液缓慢加入并搅拌均匀。