CN109303918A - 可用于透皮给药的氰基丙烯酸酯及其组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医学领域和材料领域，特别涉及可用于透皮给药的氰基丙烯酸酯及其组合物。具体地，本发明涉及一种含有药物和氰基丙烯酸酯的组合物，以及包含所述组合物的透皮给药制剂。

Description

可用于透皮给药的氰基丙烯酸酯及其组合物

技术领域

本发明涉及生物医学领域和材料领域，具体涉及可用于透皮给药的氰基丙烯酸酯及其组合物，以及包含所述组合物的透皮给药制剂。

背景技术

透皮给药是指在皮肤表面给药，药物或透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环，达到有效血液浓度并转移至各组织或病变部位，或作用于皮肤或皮下组织，起到治疗或预防疾病的作用。透皮给药的优势在于：(1)避免口服给药产生的肝首过效应，减少胃肠刺激；(2)维持相对恒定的血药浓度，或达到局部给药目的，延长有效作用时间，减少用药次数；(3)可以通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个体内差异，且患者可以自主用药，也可随时停止用药。

目前常见的透皮给药制剂主要包括软膏、贴剂、凝胶等，但它们仍面临一些缺点，如，软膏剂常用的药物载体材料主要是凡士林、固体石蜡、羊油脂肪等，凝胶剂常用的是明胶、纤维素衍生物、液体石蜡等，这些半固体基质材料在使用过程中，由于机械性能差，无法对病患处形成有效的物理性保护屏障，病患处容易受到外界损伤及微生物的感染；防水性能差，患者无法正常接触生活用水；与皮肤的粘附能力较差，易被擦拭，无法保证材料与皮肤表面的持续接触，因此需反复给药，药物利用度低、患者顺从性较差。

因此，提供透皮给药的新制剂或新材料，解决现有制剂的不足，对疾病的定点缓释给药目的，具有实际应用价值。

氰基丙烯酸酯是一类能产生粘接特质的化合物，其结构中烯双键非常活泼，液态单体在阴离子条件下能快速发生分子间聚合成为固态高聚物。由于液态单体的流动性和可涂布性，聚合后的高聚物常以薄膜的形态呈现。除生活和工业粘接用途外，氰基丙烯酸酯可以用作生物医学材料，例如用作医用胶材料，或药物的纳米载体。

已有报道，将药物和氰基丙烯酸酯进行混合，赋予医用胶材料额外的性能。例如梁向党等人在氰基丙烯酸正丁酯医用胶中掺入抗菌药物三氯生，使医用胶具有抗菌性能(医疗卫生装备，2013，34(5期)：18-20)。Kimberly-ClarkHealth Care公司在氰基丙烯酸正辛酯医用胶中掺入碘，使其在涂抹粘接伤口后，能降低术后组织微生物的感染。专利CN02804592.0，CN200980147680.7等公开了类似的一些组合方式。

但是，现有技术并未提示，可以将氰基丙烯酸酯作为一类有效的药物透皮缓释材料，也没有关于药物从材料中释放的速率或透皮规律的研究。更重要的是，从理论上分析，目前常见的氰基丙烯酸酯单体，如氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸异辛酯，并不适合作为药物透皮给药材料。这是由于这些单体的疏水性强，其聚合物在皮肤、组织等表面会形成疏水性界面，并不利于水分子的接近和药物扩散。将这些烷基氰基丙烯酸酯作为药物载体，药物从中扩散出来的速率可能较慢，这会导致药物在一定时间范围内的累积释放量将大大受到限制，不具有实用性。

发明内容

本发明人通过大量的研究，创造性地发现了，氰基丙烯酸烷氧基酯作为药物载体应用时，对一些药物分子具有更快的药物释放和透皮吸收速率，有助于在单位时间内更完全地将药物从材料中释放出来。进一步地，发明人选择性地将一定结构的氰基丙烯酸酯与特定药物混合，制备了具有良好透皮速率和释放量的载药胶，由此提供了下述发明：

在一个方面，本发明提供了一种组合物，其含有药物和氰基丙烯酸酯，其中，所述氰基丙烯酸酯为1种氰基丙烯酸烷氧基酯或者多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯的组合，或者是1种或者多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯与1种或者多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷基酯的组合。

在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯具有如式(I)所示的结构：

其中，R选自：

(1)-R₁-O-R₂-O-R₃，其中，R₁、R₂各自独立地选自C_1-6亚烷基，R₃为C_1-6烷基；

(2)-(C₂H₄O)_nCH₃、-(C₂H₄O)_nC₂H₅、-(C₂H₄O)_nH，其中，n各自独立地选自1-500(例如1-10、10-100、100-200、200-300、300-400或400-500)之间的整数。

在某些实施方案中，R选自甲基化乙二醇基(-C₂H₄-O-CH₃)、甲基化一缩二乙二醇基(-C₂H₄-O-C₂H₄-O-CH₃)、甲基化聚乙二醇(即，甲基化PEG)链段。

在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯(以下称504ZT)或氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯(以下称507ZT)。二者结构式如下：

在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷基酯具有如式(II)所示的结构：

其中，R’选自：C_1-30直链或支链烷基，被酰氧基、卤代C_1-4烷基、卤素原子或氰基取代的C_1-30直链或支链烷基，C_2-30直链或支链烯基，C_2-30直链或支链炔基，5-10元环烷基，C_6-10芳基-C_1-4烷基，C_1-4烷基-C_6-10芳基，C_6-10芳基。

在某些实施方案中，所述C_1-30直链或支链烷基选自：C_1-4直链或支链烷基、C_4-8直链或支链烷基、C_1-8直链或支链烷基、C_1-10直链或支链烷基、C_1-20直链或支链烷基。

在某些实施方案中，所述C_2-30直链或支链烯基选自：C_2-4直链或支链烯基、C_4-8直链或支链烯基、C_2-8直链或支链烯基、C_2-10直链或支链烯基、C_2-20直链或支链烯基。

在某些实施方案中，所述C_2-30直链或支链炔基选自：C_2-4直链或支链炔基、C_4-8直链或支链炔基、C_2-8直链或支链炔基、C_2-10直链或支链炔基、C_2-20直链或支链炔基。

在某些实施方案中，所述卤素原子选自：氟、氯、溴、碘。

在某些实施方案中，所述卤代C_1-4烷基选自氟代C_1-4烷基或氯代C_1-4烷基。

在某些实施方案中，R’选自：甲基、乙基、正丁基、正辛基、2-异辛基。

在某些实施方案中，R’选自：正丁基、正辛基、2-异辛基。

在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：氰基丙烯酸正丁酯(以下称504)、氰基丙烯酸正辛酯(以下称508)、氰基丙烯酸异辛酯(以下称508-2)。三种单体的结构式如下：

在某些实施方案中，所述组合物所包含的氰基丙烯酸烷氧基酯占组合物中氰基丙烯酸酯的质量百分比为50％-100％(例如50％-55％、55％-60％、60％-65％、65％-70％、70％-75％、75％-80％、80％-85％、85％-90％、90％-95％、95％-100％、50％-60％、60％-70％、70％-80％、80％-90％、90％-100％、50％-75％、75％-100％或50％-100％)。

在某些实施方案中，所述组合物包含1种氰基丙烯酸烷氧基酯。在某些实施方案中，所述1种氰基丙烯酸烷氧基酯为504ZT或507ZT。

在某些实施方案中，所述组合物包含2种氰基丙烯酸烷氧基酯。在某些实施方案中，所述组合物中，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯的质量比为1:0.1至1:10(例如1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10)。在某些实施方案中，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯为504ZT和507ZT。

在某些实施方案中，所述组合物包含504ZT和507ZT，其中，504ZT和507ZT的质量比为1:0.5至1:2(例如1:0.5、1:1或1:2)。

在某些实施方案中，所述组合物包含1种氰基丙烯酸烷氧基酯和1种氰基丙烯酸烷基酯，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：504ZT、507ZT，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：504、508、508-2。

在某些实施方案中，所述组合物包含504ZT和504。

在某些实施方案中，所述组合物包含504ZT和508。

在某些实施方案中，所述组合物包含507ZT和504。

在某些实施方案中，所述组合物包含507ZT和508。

在某些实施方案中，所述组合物包含507ZT和508-2。

在某些实施方案中，所述组合物中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯与氰基丙烯酸烷基酯的质量比为1:1至10:1(例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1)。

任选地，所述组合物还包含1种或多种(例如2种或3种)双α-氰基丙烯酸二酯。

在某些实施方案中，所述双α-氰基丙烯酸二酯具有如式(III)所示的结构：

其中，W选自亚乙基、亚正丁基、亚正辛基和以下聚合物的链段：聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、含聚羟基酸和聚二醇类化合物的共聚物(如PLA-PEG-PLA嵌段共聚物、PGA-PEG-PGA嵌段共聚物)。

在某些实施方案中，所述聚乙二醇链段如下式所示：

其中，p选自0-100之间的整数，优选1-50(例如1-10、10-20、20-30、30-40或40-50)之间的整数。

本发明中，相同的负载材料对于不同的药物可能会有不同的药物释放速率，不同的负载材料对相同的药物也可能会有不同的药物释放速率。药物释放速率可能与材料的微观结构、材料的降解，以及材料和药物的相互作用等因素相关。本发明可以通过对氰基丙烯酸酯单体进行选择，调节材料的降解速率和药物释放速率，以满足不同治疗需要。

本发明的透皮给药制剂中，药物优选结构中不含有氨基、羟基等可以导致氰基丙烯酸酯发生聚合的官能团的药物分子。此外，可用于本发明组合物的药物优选地在氰基丙烯酸酯中具有合适的溶解性，并且与氰基丙烯酸酯之间具有合适的相互作用力，以使本发明的组合物具有符合临床治疗要求的有效的药物释放，进而可以产生实际的治疗效果。

本发明涉及的药物，包括但不限于抗晕药、抗肿瘤药(例如化疗药物)、消炎止痛药、镇静药、局部麻醉药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、免疫抑制剂、抗体、抗原、促凝血剂、止血剂及其任意组合。

本发明涉及的药物，包括但不限于多肽或蛋白(例如自然衍生蛋白或基因工程蛋白、糖蛋白或酯蛋白)、多糖、寡核苷酸及其任意组合。

在某些实施方案中，所述药物选自碘、三氯生、洛索洛芬、洛索洛芬钠、萘普生、冰片、丁酸氢化可的松、5-氟尿嘧啶、多柔比星及其任意组合。

在某些实施方案中，所述药物在组合物中的含量按照质量计为0.01％-20％，优选0.1％-10％(例如0.1％-5％，例如0.1％、0.25％、0.3125％、0.5％、0.625％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、2％或2.5％)。

本发明的组合物还可以含有助剂，例如合成助剂、反应性助剂、功能助剂、工艺助剂和/或稳定助剂。

可以将药物直接溶解在单体态的氰基丙烯酸酯液体中，得到本发明的组合物。任选地，可以使用搅拌、振荡、加热等方式促进组分间的混合。

本发明还涉及上述任一项组合物通过发生聚合反应得到的载药聚合物胶块。因此，本发明提供了一种组合物，其含有药物和聚氰基丙烯酸酯，其中，所述聚氰基丙烯酸酯选自：氰基丙烯酸烷氧基酯的均聚物，多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯的共聚物，氰基丙烯酸烷氧基酯与氰基丙烯酸烷基酯的共聚物(例如：1种氰基丙烯酸烷氧基酯与1种氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，1种氰基丙烯酸烷氧基酯与多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯与1种氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，或多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯与多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷基酯的共聚物)。

在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯具有如式(I)所示结构。在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷基酯具有如式(II)所示结构。在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：504ZT、507ZT。在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：504、508、508-2。

在某些实施方案中，所述组合物所包含的氰基丙烯酸烷氧基酯单元占组合物中聚氰基丙烯酸酯的质量百分比为50％-100％(例如50％-55％、55％-60％、60％-65％、65％-70％、70％-75％、75％-80％、80％-85％、85％-90％、90％-95％、95％-100％、50％-60％、60％-70％、70％-80％、80％-90％、90％-100％、50％-75％、75％-100％或50％-100％)。

在某些实施方案中，所述组合物包含氰基丙烯酸烷氧基酯的均聚物。在某些实施方案中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯为504ZT或507ZT。

在某些实施方案中，所述组合物包含2种氰基丙烯酸烷氧基酯的共聚物。在某些实施方案中，所述共聚物中，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯单元的质量比为1:0.1至1:10(例如1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10)。在某些实施方案中，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯分别为504ZT和507ZT。

在某些实施方案中，所述组合物包含504ZT与507ZT的共聚物，其中，504ZT单元和507ZT单元的质量比为1:0.5至1:2(例如1:0.5、1:1或1:2)。

在某些实施方案中，所述组合物包含1种氰基丙烯酸烷氧基酯与1种氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：504ZT、507ZT，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：504、508、508-2。

在某些实施方案中，所述组合物包含504ZT与504的共聚物。

在某些实施方案中，所述组合物包含504ZT与508的共聚物。

在某些实施方案中，所述组合物包含507ZT与504的共聚物。

在某些实施方案中，所述组合物包含507ZT与508的共聚物。

在某些实施方案中，所述组合物包含507ZT与508-2的共聚物。

在某些实施方案中，所述共聚物中，氰基丙烯酸烷氧基酯单元与氰基丙烯酸烷基酯单元的质量比为1:1至10:1(例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1)。

任选地，所述组合物还包含1种或多种(例如2种或3种)双α-氰基丙烯酸二酯单元。在某些实施方案中，所述双α-氰基丙烯酸二酯具有如式(III)所示的结构。

在某些实施方案中，所述药物选自抗晕药、抗肿瘤药(例如化疗药物)、消炎止痛药、镇静药、局部麻醉药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、免疫抑制剂、抗体、抗原、促凝血剂、止血剂及其任意组合。

在某些实施方案中，所述药物选自多肽或蛋白(例如自然衍生蛋白或基因工程蛋白、糖蛋白或酯蛋白)、多糖、寡核苷酸及其任意组合。

在某些实施方案中，所述药物选自碘、三氯生、洛索洛芬、洛索洛芬钠、萘普生、冰片、丁酸氢化可的松、5-氟尿嘧啶、多柔比星及其任意组合。

在某些实施方案中，所述药物在组合物中的含量按照质量计为0.01％-20％，优选0.1％-10％(例如0.1％-5％，例如0.1％、0.25％、0.3125％、0.5％、0.625％、0.75％、1％、1.25％、1.5％、2％或2.5％)。

在某些实施方案中，所述组合物还包含助剂，例如合成助剂、反应性助剂、功能助剂、工艺助剂和/或稳定助剂。

在某些实施方案中，所述组合物由如上任一项包含药物和氰基丙烯酸酯的组合物制得。

本发明还涉及包含如上任一项组合物的透皮给药制剂，包括但不限于贴剂和涂剂。

本发明还涉及如上任一项组合物用于制备透皮给药制剂的用途，所述透皮给药制剂用于预防和/或治疗所述组合物中所包含的药物所能够预防和/或治疗的疾病。

当所述组合物中的药物为皮肤科药物时，所述透皮给药制剂可用于皮肤科疾病的预防和/或治疗，例如皮肤皲裂、湿疹、真菌感染、细菌感染。

当所述组合物中的药物为消炎止痛药、镇静药或局部麻醉药时，所述透皮给药制剂可用于局部镇痛、局部麻醉等目的。

本发明还涉及一种预防和/或治疗疾病的方法，包括给有此需要的受试者施用有效量的如上任一项组合物，所述疾病为所述组合物中包含的药物所能够预防和/或治疗的疾病。在某些实施方案中，所述疾病为皮肤科疾病，例如皮肤皲裂、湿疹、真菌感染、细菌感染。在某些实施方案中，所述疾病为疼痛性疾病，例如急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和/或神经性疼痛。

本发明中，所述受试者优选为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，所述受试者为人。

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

本发明所述的“C_1-30直链或支链烷基”表示直链或支链的含有1-30个碳原子的烷基，包括例如“C_1-4直链或支链烷基”、“C_4-8直链或支链烷基”、“C_1-8直链或支链烷基”、“C_1-10直链或支链烷基”、“C_1-20直链或支链烷基”、“C_10-20直链或支链烷基”、“C_20-30直链或支链烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-异辛基等。

本发明所述的“C_1-4烷氧基”是指“C_1-4烷基-O-”，所述的“C_1-4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基。

本发明所述的“C_2-30直链或支链烯基”是指含有至少一个碳碳双键且碳原子数为2-30的直链或支链的烯基，包括例如“C_2-4直链或支链烯基”、“C_4-8直链或支链烯基”、“C_2-8直链或支链烯基”、“C_2-10直链或支链烯基”、“C_2-20直链或支链烯基”、“C_10-20直链或支链烯基”、“C_20-30直链或支链烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基等。

本发明所述的“C_2-30直链或支链炔基”是指含有至少一个碳碳三键且碳原子数为2-30的直链或支链的炔基，包括例如“C_2-4直链或支链炔基”、“C_4-8直链或支链炔基”、“C_2-8直链或支链炔基”、“C_2-10直链或支链炔基”、“C_2-20直链或支链炔基”、“C_10-20直链或支链炔基”、“C_20-30直链或支链炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基。

本发明所述的“C_1-30直链或支链亚烷基”是指直链或支链的含1-30个碳原子的烷烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C_1-4直链或支链亚烷基”、“C_4-8直链或支链亚烷基”、“C_1-8直链或支链亚烷基”、“C_1-10直链或支链亚烷基”、“C_1-20直链或支链亚烷基”、“C_10-20直链或支链亚烷基”、“C_20-30直链或支链亚烷基”等，具体实例包括但不限于：-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-等。

本发明所述的“C_2-30直链或支链亚烯基”是指直链或支链的含2-30个碳原子的烯烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C_2-4直链或支链亚烯基”、“C_4-8直链或支链亚烯基”、“C_2-8直链或支链亚烯基”、“C_2-10直链或支链亚烯基”、“C_2-20直链或支链亚烯基”、“C_10-20直链或支链亚烯基”、“C_20-30直链或支链亚烯基”等，具体实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH₂-、-CH₂CH＝CHCH₂-、-CH＝CHCH＝CH-、-CH₂CH₂CH＝CHCH₂-等。

本发明所述的“C_2-30直链或支链亚炔基”是指直链或支链的含2-30个碳原子的炔烃去除两个不在同一碳原子上的氢所衍生的基团，包括“C_2-4直链或支链亚炔基”、“C_4-8直链或支链亚炔基”、“C_2-8直链或支链亚炔基”、“C_2-10直链或支链亚炔基”、“C_2-20直链或支链亚炔基”、“C_10-20直链或支链亚炔基”、“C_20-30直链或支链亚炔基”等，具体实例包括但不限于：-C≡C-、-C≡CCH₂-、-H₂CC≡CCH₂-、-C≡CCH₂CH-、-H₂CC≡CCH₂CH-、-H₂CC≡CCH₂C≡C-等。

本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

本发明所述的“卤代”是指被“卤素原子”取代。

本发明所述的“助剂”是指胶黏剂生产过程和/或使用过程中的辅助原料。胶黏剂助剂包括但不限于：合成助剂、反应性助剂、功能助剂、工艺助剂和稳定助剂。

本发明所述的“合成助剂”主要包括在胶黏剂或其他具有胶黏性质的物质的合成和/或配制过程中，所使用的乳化剂、引发剂、阻聚剂、催化剂、溶剂、氧化剂、分散剂、扩链剂、调节剂、中和剂和终止剂等。

本发明所述的“反应性助剂”是指带有反应性基团的化合物，其能与胶黏剂或其他具有胶黏性质的物质中的基体聚合物反应，形成网状或交联结构，主要包括增韧剂、固化剂、交联剂、光引发剂、促进剂和反应型阻燃剂等。

本发明所述的“功能助剂”也称“改性助剂”，是指能改善胶黏剂或其他具有胶黏性质的物质的原有性能，或赋予其新的功能的助剂，主要包括增塑剂、偶联剂、增粘剂、发泡剂、着色剂、增强剂、填充剂、阻燃剂、软化剂、抗静电剂、遮味剂、增韧剂、促进剂和螯合剂等。

本发明所述的“工艺助剂”是指为了胶黏剂或其他具有胶黏性质的物质的配制和使用方便，并且保证其预期性能而使用的助剂，主要包括增稠剂、消泡剂、防冻剂、防粘剂、稀释剂、触变剂和防焦剂等。

本发明所述的“稳定助剂”是指能够防止胶黏剂或其他具有胶黏性质的物质在合成制备、储运和使用过程中老化变质，延长使用寿命和/或提高储存稳定性的助剂，主要包括抗氧剂、热稳定剂、光稳定剂、杀菌剂、防腐剂和金属离子钝化剂等。

发明的有益效果

将氰基丙烯酸酯类分子作为药物载体材料，采取直接涂抹或者喷洒的方式应用在人体皮肤、黏膜或组织，其具有的独特优势体现在：

1、氰基丙烯酸酯聚合后能形成固态覆盖性薄膜，该聚合物膜层具有良好的机械强度且紧密贴敷在机体和组织表面，其具有防水、防剐蹭、透气等特点，可以有效保护其中的药物，此外，聚合物膜层可以在4-8天逐渐自行从皮肤剥离和脱落，无需额外后处理。

2、氰基丙烯酸酯在聚合前为液态，因此应用灵活，不受施用部位的面积大小和位置等影响，对指缝等狭窄弯曲部位也可以有效涂抹应用。

3、氰基丙烯酸酯具有良好的生物相容性和病人依从性。多个氰基丙烯酸酯医用胶产品的上市也验证了这类材料在皮肤表面应用的安全性。

与仅包含烷基氰基丙烯酸酯的载药胶相比，本发明的包含氰基丙烯酸烷氧基酯的载药胶的药物释放速率更高，在一定的时间段内，能更为完全地将药物从材料中释放出来，同时，相比于乳膏类制剂，可以对药物起到明显的缓释作用。本发明的载药胶可以使药物以适宜的速率释放出来，可作为一类新型的药物透皮给药系统。

下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。

附图说明

图1为实施例2中，动物创面给药治疗24h后，创面处的抑菌情况，A图为空白10号胶组的结果，B图为负载10％三氯生的10号胶组的结果。A图中有菌落形成，说明空白对照组中的创面处仍然有大量的金黄色葡萄球菌，而B图中无菌落形成，说明负载10％三氯生的10号载药胶能够很好地在创面处释放三氯生并杀死细菌。

图2显示了负载不同浓度丁酸氢化可的松的10号载药胶的药物释放百分率-时间曲线。可以看到，三个浓度下的释放曲线均呈现了较为平缓的释放行为，并没有突释现象发生，说明10号胶对药物有很好的缓释和控释能力。

具体实施方式

下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。附图和实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。所用无水溶剂均为市售。

实施例1负载三氯生的载药胶的制备及药物透皮释放实验

将不同配方的氰基丙烯酸酯(单体结构如下所示)与三氯生混合(三氯生按照混合物总重量的10％添加)，所得载药胶为无色透明液态，具体配方参见表1-表3。将载药胶涂抹在皮肤表面，可在1分钟左右完全聚合，形成透明状胶膜。

动物透皮实验：取SD大鼠(250g左右)处死后，脱去其腹部毛发，取其腹部皮肤，放置于生理盐水中保存(-20℃)。测试前，将鼠皮切割为直径1.7cm的圆形区域。将30μL负载药物的载药胶滴在鼠皮表面，涂抹均匀，待其固化后，放入TK-6H1型透皮扩散仪装置上，接收液为30mL PBS溶液/无水乙醇(9/1)，转速为100r/min，温度为37.5℃。在1，2，3天后取样，测定药物从配方胶中释放出来并透过皮肤的量。测试结果见表1-表3。

表1单一氰基丙烯酸酯组分的载药胶的药物透皮释放量(单位：mg)

编号	配方	1d	2d	3d
					1号	504	0.201±0.017	0.354±0.033	0.415±0.100
5号	508	0.155±0.012	0.444±0.067	0.652±0.078
					4号	508-2	0.239±0.055	0.559±0.097	0.616±0.090
2号	504ZT	0.351±0.009	0.925±0.024	1.224±0.067
					3号	507ZT	1.328±0.053	2.345±0.095	2.982±0.125

可以看到，烷氧基的结构引入，明显增加了药物的释放量。药物释放速率507ZT快于504ZT，快于504、508、508-2。

表2含有504ZT的混合组分的载药胶的药物透皮释放量(单位：mg)

可以看到，在504中按质量比1:1混合504ZT的组方载药胶，未能明显增加药物透皮释放量(1号和6号)。在508中按质量比1:1混合504ZT的组方载药胶，也未能明显增加药物透皮释放量(5号和8号)。但是，将氰基丙烯酸烷氧基酯的比例增加到2:1时，均明显观察到了透皮释放量的提高(17、18号)。

表3含有507ZT的混合组分的载药胶的药物透皮释放量(mg)

可以看到，在504、508或508-2中按质量比2:1混合507ZT，能显著增加药物的透皮释放量(14号、19号、20号)，促进药物的透皮吸收。

综合表2、表3的数据可说明，并非任意比例的氰基丙烯酸烷氧基酯(504ZT和507ZT)与烷基氰基丙烯酸酯混合都能增加透皮吸收的速率，从一些结果中，甚至观察到速率减小的情况发生。

表4含有504ZT和507ZT的混合组分的载药胶的药物透皮释放量(mg)

可以看到，相对于单一组分的504胶，504ZT与507ZT的混合胶在质量比2:1-2:1范围内能显著增加药物的透皮吸收，并且可以通过调节单体质量比来改变药物释放速率。

实施例2负载三氯生的载药胶对于皮肤上细菌感染模型的抑菌实验

取100mg三氯生，加入到900mg 10号胶(504ZT/507ZT，质量比1:1)中，常温下震荡溶解，即可得到无色透明状的负载10％三氯生的10号载药胶。

取18只250g SD雄性大鼠，以10％水合氯醛溶液(30mg/kg)腹腔注射进行麻醉，脱毛使其背部皮肤完全裸露，在大鼠背部近臀部脊柱旁左侧处开一长2cm的切口，深达肌层，切除筋膜，造成出血。先在伤口内缓慢滴入0.1mL金黄色葡萄球菌菌液(10⁸菌落形成单位/mL)，再用无菌棉棒在切口创面处沿上下、左右的方向各涂擦一次。污染创面静置12h后，将创面染菌的大鼠平均分为三组，分别为阴性对照组(6只)，即创面处只涂抹生理盐水；空白10号胶组(6只)，即创面处以20μL 10号胶进行封闭；载药胶组(6只)，即创面处以20μL负载10％三氯生的10号载药胶进行封闭。治疗24h后，轻轻将空白10号胶组动物和载药胶组动物的创面处的胶膜切开。分别以无菌棉签在两组动物切口创面处沿上下、左右的方向各涂擦一次，并将棉签放入含有5mL生理盐水的离心管中，在37.5℃恒温振荡摇床中培养过夜。然后用灭菌的棉签蘸取培养的菌液，在管壁上旋转挤压几次，去掉过多的菌液。用拭子均匀涂布整个琼脂平板表面3次，每次将平板旋转60°，最后沿平皿周边绕两圈，保证涂布均匀。倒置琼脂平板，置入37℃±2℃恒温箱培养24h，观察平板表面是否有菌落形成。

实验结果如图1所示，A图为空白10号胶组的结果，B图为负载10％三氯生的10号载药胶组的结果。A图中有菌落形成，说明空白对照组中的创面处仍然有大量的金黄色葡萄球菌，而B图中无菌落形成，说明负载10％三氯生的10号载药胶能够很好地在创面处释放三氯生并杀死细菌。

实施例3负载丁酸氢化可的松的载药胶的制备及药物透皮释放实验

将不同配方的氰基丙烯酸酯，按照0.2％、1％、5％重量比例，添加丁酸氢化可的松，所得载药胶为无色透明液态，配方见表5-表6。将载药胶涂抹在皮肤表面，可在1分钟左右完全聚合，形成无色透明状胶膜。

取250g SD雄性大鼠，处死后，脱毛，取其腹部皮肤，将30μL载药胶体均匀涂抹于鼠皮表面(直径1.5cm圆形模型)，固化完全后置于TK-6H1型透皮扩散仪上，接收池中的溶液为30mL乙醇/PBS溶液(1/9)，分别于2h、4h、6h、12h、1d、2d、3d取样1mL并及时补加新鲜的接收液。以0.45μm的有机相滤膜过滤后于HPLC上测试丁酸氢化可的松含量。

10号、15号配方胶对丁酸氢化可的松的透皮释放情况如表5和表6所示。

表5负载5％丁酸氢化可的松的载药胶的药物释放百分率(％)

可以看到，10号胶和15号胶的释放量，明显高于单一组分的1号胶，也高于13号胶。

进一步地，对丁酸氢化可的松浓度为0.2％和1％的10号胶的药物释放情况进行测试，结果如表6所示。

表6负载不同浓度丁酸氢化可的松的10号胶的药物释放百分率(％)

可以看到，尽管载药浓度发生了变化，但10号载药胶仍然保持了较高的累计释放百分比。

图2显示了负载不同浓度丁酸氢化可的松的10号载药胶的药物释放百分率-时间曲线。可以看到，三个浓度下的释放曲线均呈现了较为平缓的释放行为，并没有突释现象发生，说明10号胶对药物有很好的缓释和控释能力。

另以市售0.1％丁酸氢化可的松乳膏进行对比实验，其透皮释放情况如下表所示。

可以看到，乳膏类制剂的透皮释放速率非常快，2小时左右已经释放了80％的量，出现了突释现象。

本实施例的结果说明：相比于乳膏类制剂，以氰基丙烯酸酯为透皮给药载体，可以起到明显的缓释作用。进一步地，与烷基氰基丙烯酸酯单一组分的载药胶相比，包含氰基丙烯酸烷氧基酯的载药胶的药物释放速率更高，在一定的时间段内，能更为完全地将药物从材料中释放出来。考虑到氰基丙烯酸酯聚合物胶膜在体表的停留时间一般为3-7天，本发明的载药胶更加适合于作为透皮给药载体。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (13)

1.一种组合物，其含有药物和氰基丙烯酸酯，其中，所述氰基丙烯酸酯为1种氰基丙烯酸烷氧基酯或者多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯的组合，或者是1种或者多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯与1种或者多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷基酯的组合。

2.权利要求1的组合物，其中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯具有如式(I)所示的结构：

其中，R选自：

(1)-R₁-O-R₂-O-R₃，其中，R₁、R₂各自独立地选自C_1-6亚烷基，R₃为C_1-6烷基；

(2)-(C₂H₄O)_nCH₃、-(C₂H₄O)_nC₂H₅、-(C₂H₄O)_nH，其中，n各自独立地选自1-500之间的整数；

优选地，R选自甲基化乙二醇基(-C₂H₄-O-CH₃)、甲基化一缩二乙二醇基(-C₂H₄-O-C₂H₄-O-CH₃)、甲基化聚乙二醇(即，甲基化PEG)链段；

优选地，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：氰基丙烯酸(甲氧乙基)酯或氰基丙烯酸(2-甲氧基乙氧基-乙基)酯。

3.权利要求1或2的组合物，其中，所述氰基丙烯酸烷基酯具有如式(II)所示的结构：

其中，R’选自：C_1-30直链或支链烷基，被酰氧基、卤代C_1-4烷基、卤素原子或氰基取代的C_1-30直链或支链烷基，C_2-30直链或支链烯基，C_2-30直链或支链炔基，5-10元环烷基，C_6-10芳基-C_1-4烷基，C_1-4烷基-C_6-10芳基，C_6-10芳基；

优选地，R’选自：甲基、乙基、正丁基、正辛基、2-异辛基；

优选地，R’选自：正丁基、正辛基、2-异辛基；

优选地，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、氰基丙烯酸异辛酯。

4.权利要求1-3任一项的组合物，其中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯占组合物中氰基丙烯酸酯的质量百分比为50％-100％。

5.权利要求1-4任一项的组合物，所述组合物包含1种氰基丙烯酸烷氧基酯；优选地，所述1种氰基丙烯酸烷氧基酯为504ZT或507ZT；

或者，所述组合物包含2种氰基丙烯酸烷氧基酯；

优选地，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯的质量比为1:0.1至1:10；

优选地，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯分别为504ZT和507ZT；

优选地，所述组合物包含504ZT和507ZT，其中，504ZT和507ZT的质量比为1:0.5至1:2。

6.权利要求1-4任一项的组合物，所述组合物包含1种氰基丙烯酸烷氧基酯和1种氰基丙烯酸烷基酯，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：504ZT、507ZT，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：504、508、508-2；

优选地，所述组合物具有以下特征中的一个：

(1)所述组合物包含504ZT和504；

(2)所述组合物包含504ZT和508；

(3)所述组合物包含507ZT和504；

(4)所述组合物包含507ZT和508；

(5)所述组合物包含507ZT和508-2；

优选地，所述组合物中，所述氰基丙烯酸烷氧基酯与氰基丙烯酸烷基酯的质量比为1:1至10:1。

7.权利要求1-6任一项的组合物，所述组合物还包含1种或多种(例如2种或3种)双α-氰基丙烯酸二酯；

优选地，所述双α-氰基丙烯酸二酯具有如式(III)所示的结构：

其中，W选自亚乙基、亚正丁基、亚正辛基和以下聚合物的链段：聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、含聚羟基酸和聚二醇类化合物的共聚物(如PLA-PEG-PLA嵌段共聚物、PGA-PEG-PGA嵌段共聚物)；

优选地，所述聚乙二醇链段如下式所示：

其中，p选自0-100之间的整数，优选1-50之间的整数。

8.一种组合物，其含有药物和聚氰基丙烯酸酯，其中，所述聚氰基丙烯酸酯选自：氰基丙烯酸烷氧基酯的均聚物，多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯的共聚物，氰基丙烯酸烷氧基酯与氰基丙烯酸烷基酯的共聚物(例如：1种氰基丙烯酸烷氧基酯与1种氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，1种氰基丙烯酸烷氧基酯与多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯与1种氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，或多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷氧基酯与多种(例如2种或者3种)氰基丙烯酸烷基酯的共聚物)；

优选地，所述氰基丙烯酸烷氧基酯具有如式(I)所示的结构；

优选地，所述氰基丙烯酸烷基酯具有如式(II)所示的结构；

优选地，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：504ZT、507ZT；

优选地，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：504、508、508-2；

优选地，所述组合物所包含的氰基丙烯酸烷氧基酯单元占组合物中聚氰基丙烯酸酯的质量百分比为50％-100％。

9.权利要求8的组合物，所述组合物包含氰基丙烯酸烷氧基酯的均聚物；优选地，所述氰基丙烯酸烷氧基酯为504ZT或507ZT；

或者，所述组合物包含2种氰基丙烯酸烷氧基酯的共聚物；

优选地，所述共聚物中，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯单元的质量比为1:0.1至1:10；

优选地，所述2种氰基丙烯酸烷氧基酯分别为504ZT和507ZT；

优选地，所述组合物包含504ZT与507ZT的共聚物，其中，504ZT单元和507ZT单元的质量比为1:0.5至1:2。

10.权利要求8的组合物，所述组合物包含1种氰基丙烯酸烷氧基酯与1种氰基丙烯酸烷基酯的共聚物，所述氰基丙烯酸烷氧基酯选自：504ZT、507ZT，所述氰基丙烯酸烷基酯选自：504、508、508-2；

优选地，所述组合物具有以下特征中的一个：

(1)所述组合物包含504ZT和504的共聚物；

(2)所述组合物包含504ZT和508的共聚物；

(3)所述组合物包含507ZT和504的共聚物；

(4)所述组合物包含507ZT和508的共聚物；

(5)所述组合物包含507ZT和508-2的共聚物；

优选地，所述共聚物中，氰基丙烯酸烷氧基酯单元与氰基丙烯酸烷基酯单元的质量比为1:1至10:1。

11.权利要求8-10任一项的组合物，所述组合物还包含1种或多种(例如2种或3种)双α-氰基丙烯酸二酯单元；

优选地，所述双α-氰基丙烯酸二酯具有如式(III)所示的结构；

优选地，所述组合物由权利要求1-7任一项的组合物制得。

12.权利要求1-11任一项的组合物，所述药物选自：抗晕药、抗肿瘤药(例如化疗药物)、消炎止痛药、镇静药、局部麻醉药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、免疫抑制剂、抗体、抗原、促凝血剂、止血剂及其任意组合；

优选地，所述药物选自多肽或蛋白(例如自然衍生蛋白或基因工程蛋白、糖蛋白或酯蛋白)、多糖、寡核苷酸及其任意组合；

优选地，所述药物选自碘、三氯生、洛索洛芬、洛索洛芬钠、萘普生、冰片、丁酸氢化可的松、5-氟尿嘧啶、多柔比星及其任意组合；

优选地，所述药物在组合物中的含量按照质量计为0.01％-20％，优选0.1％-10％；

优选地，所述组合物还含有助剂，例如合成助剂、反应性助剂、功能助剂、工艺助剂和/或稳定助剂。

13.权利要求1-12任一项的组合物用于制备透皮给药制剂的用途，所述透皮给药制剂用于预防和/或治疗所述组合物中所包含的药物所能够预防和/或治疗的疾病；

优选地，所述透皮给药制剂用于皮肤科疾病的预防和/或治疗，例如皮肤皲裂、湿疹、真菌感染、细菌感染；

优选地，所述透皮给药制剂用于局部镇痛或局部麻醉目的。